NO173015B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-piperidinyl-1,2-benzisoksazoler - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-piperidinyl-1,2-benzisoksazoler Download PDF

Info

Publication number
NO173015B
NO173015B NO894411A NO894411A NO173015B NO 173015 B NO173015 B NO 173015B NO 894411 A NO894411 A NO 894411A NO 894411 A NO894411 A NO 894411A NO 173015 B NO173015 B NO 173015B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
parts
piperidinyl
pyrido
Prior art date
Application number
NO894411A
Other languages
English (en)
Other versions
NO894411L (no
NO173015C (no
NO894411D0 (no
Inventor
Cornelus Gerardus Mari Janssen
Alfonsus Guilielmus Knaeps
Ludo Edmond Josephine Kennis
Jan Vandenberk
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO894411D0 publication Critical patent/NO894411D0/no
Publication of NO894411L publication Critical patent/NO894411L/no
Publication of NO173015B publication Critical patent/NO173015B/no
Publication of NO173015C publication Critical patent/NO173015C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Forbindelser med formelen. et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav, der. Alk er C_-alkandiyl;. er hydrogen, C-alkyl eller halogen;. 2 er C_-alkyl;. Rer hydroksy eller RC(-0)0-; og. 4 er Cg-alkyl.Forbindelsene med formel (I), deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former rapporteres å være potente antagonister for neurotransmittorer og spesielt av mediatorene serotonln og dopamin.Forbindelsenes fremstilling beskrives.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-piperidinyl-l,2-benzisoksazoler.
I EP-A-0 196 132 beskrives det et antall 3-piperidinyl-l,2-benzisoksazoler med antipsykotisk virkning.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skiller seg fra disse ved en spesifikke substitusjon på (2-C^_^-alkyl-6,7,8,9-tetra-hydro-4-okso-4H-pyrido[l, 2-a] -pyr imidin-3-yl )alkyl-substi-tuenten i 1-posisjon i piperidinyldelen.
Foreliggende oppfinnelse angår som antydet nye 3-piperidinyl-1,2-benzisoksazoler med formelen
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav, der
R<2> er C^-alkyl;
R<3> er hydroksy eller R<4->C(=0)0-; og
R4 er C.j_19-alkyl.
De mest interessante forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er 3-[2-[4-(6-fluor,1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperi-dinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksy-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de enantiomere former derav.
Fra formel (I) er det klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst et asymmetrisk karbonatom i strukturen, nemlig karbonatomet som bærer R<3->substituenten. Den absolutte konfigurasjon for dette sentrum kan antydes ved stereo-kjemiske angivelser R og S, idet disse tilsvarer de regler som er angitt i "Pure Appl. Chem.", 1976, 45, 11-30. Hvis ikke annet er sagt eller antydet, angir den kjemiske betegnelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former idet disse blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer med den prinsipielle molekylstruktur. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) ligger selvfølgelig innenfor oppfinnelsens ramme.
Forbindelsene med formel (I) kan ifølge oppfinnelsen generelt fremstilles ved N-alkylering av et 3-piperidinyl-l,2-benzisoksazol med formel (II) med et alkyleringsmiddel med formel (III) ved å følge kjente N-alkyleringsprosedyrer:
I formel (III) betyr W en egnet reaktiv, avspaltbar gruppe som for eksempel klor, brom eller jod; sulfonyloksy som metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy, benzensulfonyl-oksy, 4-metylbenzensulfonyloksy og lignende avspaltbare grupper. Nevnte N-alkyleringsreaksjon kan hensiktsmessig ved å blande reaktantene, eventuelt i reaksjonsinerte oppløs-ningsmidler som vann, et aromatisk oppløsningsmiddel som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen, klorbenzen, metoksybenzen og lignende; en C^_^-alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en ester som etylacetat, "y-butyrolakton og lignende; en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende; et dipolart aprotisk oppløsnings-middel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, pyridin, 1,3-dimetyl-3,4,5, 6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, 1,1,3,3-tetrametylurea, l-metyl-2-pyrrolidinon, nltrobenzen, acetonltrll og lignende; eller en blanding av slike oppløs-ningsmidler.
Tilsetningen av en egnet base som for eksempel et alkali-metall- eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, —hydroksyd, -oksyd, -karboksylat, -alkoksy, -hydrid eller —amid, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalsiumoksyd, natrium-acetat, natriummetoksyd, natriumhydrid, natriumamid og lignende, eller organiske baser som for eksempel et tertiært amin som N,N-dietyletanamin, N-( 1-metyletyl)-2-propanamin, 4-etylmorfolin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, pyridin og lignende, kan eventuelt benyttes for å fange opp syren som dannes under reaksjonens forløp. I enkelte tilfeller kan et jodsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid eller en krone-eter, for eksempel 1,4,7,10,13,16-heksaoksa-cyklooktadecan eller lignende, være hensiktsmessig. Omrøring og noe forhøyet temperatur kan øke reaksjonshastigheten, mer spesielt kan reaksjonen gjennomføres under tilbakeløpskoking av reaksjonsblandingen. I tillegg kan det være fordelaktig å gjennom en N-alkyleringen under en inert atmosfære som for eksempel under oksygenfri argon eller nitrogengass.
Alternativt kan N-alkyleringen gjennomføres ved å benytte kjente betingelser for faseoverføringskatalysereaksjoner. Disse betingelser omfatter omrøring av reaktantene med en egnet base og eventuelt under en inert atmosfære som angitt ovenfor i nærvær av en egnet faseoverføringskatalysator som for eksempel et trialkylfenylmetylammonium, tetraalkyl-ammonium, tetraalkylfosfonium, tetraarylfosfonium, halogenid, hydroksyd, hydrogensulfat og lignende katalysatorer. Noe forhøyede temperaturer kan være hensiktsmessig for å øke reaksjonshastigheten.
I denne og de følgende prepareringsruter kan reaksjons-produktene isoleres fra mediet og hvis ønskelig renses ytterligere i henhold til generelt anvendte metoder som for eksempel ekstrahering, krystallisering, triturering og kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) der R<3> er R<4->(C=0)-0, her representert ved (I-b), kan ifølge oppfinnelsen oppnås ved O-acylering av en forbindelse med formel (I-a) der R<3> er hydroksy, med en karboksylsyre med formelen (VI) eller et egnet reaktivt funksjonelt derivat derav som for eksempel et syrehalogenid, et symmetrisk eller blandet anhydrid, ester eller amid, acylazid og lignende derivater. Disse funksjonelle derivater kan fremstilles ved å følge kjente metoder, for eksempel ved å omsette karboksylsyren med formel (VI) med et halogeneringsmiddel som for eksempel tionylklorid, fosfortriklorid, fosforylklorid, oksalylklorid og lignende, eller ved å omsette karboksylsyren (VI) med et acylhalogenid som acetylklorid og lignende. Derivatene kan dannes in situ eller, hvis ønskelig, Isoleres og renses ytterligere før omsetning med forbindelsen med formel (I-a).
Alternativt kan forbindelsen med formel (I-a) og karboksylsyren med formel (VI) også fores tres i nærvær av et egnet middel i stand til å danne estre som for eksempel et dehydratiseringsmiddel, for eksempel dicykloheksylkarbodi-imid, 2-klor-l-metylpyridiniumjodid, fosforpentoksyd, 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol), 1,l'-sulfonyl-bis[lH-imidazol] og lignende.
O-acyleringsreaksjonene kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring av reaktantene, eventuelt i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel et halogenert hydrokarbon som diklormetan, triklormetan og lignende; et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen og lignende; en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; eller et dlpolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller pyridin og lignende. I enkelte tilfeller kan det være hensiktsmessig å benytte et overskudd av en av reagensene som oppløsningsmiddel. Vannet, syren, alkoholen eller aminet som settes fri under reaksjonen kan fjernes fra reaksjonsblandingen ved kjente prosedyrer som for eksempel azeotrop destillasjon, kompleksdannelse, salt-dannelse eller lignende. I enkelte tilfeller kan spesielt tilsetningen av en egnet base, for eksempel et tertiært amin som N,N-dietyl-etanamin, 4-etylmorfolin, pyridin eller N,N-dimetyl-4-aminopyridin, være hensiktsmessig. For videre å øke reaksjonshastigheten kan acyleringsreaksjonen fordelaktig gjennomføres med en noe forhøyet temperatur og spesielt ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Uttrykket "syreaddisjonssalt" slik det her benyttet omfatter også solvater som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne og disse solvater er ment å omfattes innenfor oppfinnelsens ramme. Eksempler på slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Enantiomere former av forbindelsene med formel (I-a)
kan ifølge oppfinnelsen oppnås ved omdanning av de racemiske blandinger av forbindelsene med formel (I-a) med et egnet oppløsningsmiddel som for eksempel en chiral syre som vin-, malin- eller mandelsyre, kamfersulfonsyre, 4,5-dihydro-lH-2-benzopyran-2-karboksylsyre og lignende, og de relative funksjonelle derivater derav, for eksempel syrehalogenidene, til en blanding av diastereomere salter eller forbindelser, spesielt estre; fysisk separering av blandingene av diastereomere salter eller forbindelser, for eksempel ved selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker som væskekromatografi eller lignende; og til slutt å omdanne de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomere former av forbindelsene med formel (I-a) ved hydrolyse i et surt eller basisk vandig medium, eventuelt ved forhøyet temperatur.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og kan som et resultat omdannes til sine terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer, for eksempel uorganiske syrer som salt-, hydrobrom-, svovel-, salpeter-, fosfor- og lignende syrer; eller organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksy-propan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion- , (Z)-2-butandion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l,2,3-propantri-karboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes til fri baseform ved behandling med alkali.
Noen av mellomproduktene og utgangsstoffene for bruk i de foregående fremstillingsruter er kjente forbindelser og andre er nye. Mellomproduktene med formel (II) og fremgangsmåtene for fremstilling av disse er kjent fra EP-Å-0 196 132.
Alkyleringsmidlene med formel (III) er nye og kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av tilsvarende forbindelser og skal beskrives nedenfor i større detalj.
Ved kondensering av et eventuelt beskyttet 2-aminopyridin-derivat (XI) med et oc-acyllakton (XII) i nærvær av et aktiveringsmiddel i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel kan det oppnås et mellomprodukt med formel (XIII).
I formlene (XI), (XIII) og ved' senere opptredener, betyr P hydrogen eller en beskyttende gruppe som lett kan fjernes, for eksempel en hydrogenolyserbar gruppe som fenylmetyl og lignende; en hydrolyserbar gruppe som metyl og lignende. Egnede aktiveringsmidler for kondensasjonsreaksjonen er karakteristisk halogeneringsmidler som fosforylklorid, fosforylbromid, fosfortriklorid, tionylklorid og lignende reagenser.
Den efterfølgende katalytiske hydrogenering av mellomproduktet (XIII) i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av hydrogen, eventuelt ved forhøyet temperatur og/eller trykk, med en katalysator som palladium-på-trekull og lignende, kan gi et beskyttet mellomprodukt (XIV) i det tilfellet P er en alkylgruppe som metyl; eller når på den annen side, P er hydrogen eller en hydrogenolyserbar gruppe som fenylmetyl, kan på den annen side et alkyleringsmiddel med formel (III-a) der R<3> er hydroksy, oppnås direkte.
Egnede oppløsningsmidler for den katalytiske hydrogenerings-reaksjon er vann, C^_^-alkanoler som metanol, etanol, 2-propanol og lignende; etre som 1,1'-oksybisetan, 1,4—dioksan, tetrahydrofuran, 2-metoksyetanol og lignende; halogenerte hydrokarboner som triklormetan og lignende; dipolare aprotiske oppløsningsmidler som N,N-dimetylformamid og lignende; estre som etylacetat, butylacetat og lignende;
eller en blanding av slike oppløsningsmidler.
Mellomproduktet (XIV) er P betyr en alkylgruppe kan få beskyttelsen fjernet til en reagens med formel (III-a) ved oppvarming av den førstnevnte med konsentrert hydrobrom-eller hydrojodsyre eller ved omsetning med Lewis-syrer, for eksempel bortrihalogenider, som bortrifluorid, bortriklorid eller spesielt bortribromid; jodtrimetylsilan; eller aluminiumklorid og lignende Lewis-syrer.
Forbindelsene med formel (I) og noen av mellomproduktene ifølge oppfinnelsen inneholder minst et asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og mellomproduktene kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysikalske metoder som selektiv krystallisering eller kromatografiteknikker, for eksempel motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved først å omdanne de racemiske blandinger med egnede oppløsningsmidler som for eksempel chirale syrer, til blandinger av diastereosalter eller forbindelser; derefter å separere blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved for eksempel selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, for eksempel væskekromatografi og lignende; og til slutt å omdanne de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan også oppnås fra de rene stereokjemi ske former av de egnede mellomprodukter og utgangsstoffer forutsatt at de inngripende reaksjoner skjer stereospesifikt. De rene og blandede stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, er potente antagonister av neurotransmittorer og spesielt av mediatorene serotonin og dopamin. Åntagonisering av disse mediatorer vil undertrykke eller bøte på et antall symptomer forbundet med fenomener indusert av frigivning og spesielt høy frigivning av disse mediatorer. Terapeutiske indikasjoner for å benytte de foreliggende forbindelser ligger hoved-sakelig på CNS-området, det gastrointestinale og kardiovasku-lære felt og forbundne områder. Forbindelsene med formel (I) er spesielt brukbare som antipsykotiske midler. Serotonin-antagonister er angitt effektive med henblikk på å bekjempe psykoser, aggressiv oppførsel, nervøsitet, depresjon og migrene. Dopamin-reseptorantagonister er kjent å ha neuro-leptiske egenskaper. Kombinerte serotonin-dopamin-antagonister er spesielt interessante da de synes å tilby lettelse av både positive og negative schizofenisymptomer. Videre synes de foreliggende forbindelser også å være brukbare terapeutiske midler for å bekjempe autisme. Terapeutiske anven-delser på det gastrointestinale området omfatter deres bruk som for eksempel anti-diarémidler, inhibitorer for gastro-oesofageal refluks og spesielt antiemetikk, for eksempel hos cancer-pasienter som får kjemoterapeutisk og strålings-behandling. Videre er serotonin en potent bronko- og vaso-konstriktor og således kan de foreliggende antagonister benyttes mot hypertensjon og vaskulære mangler. I tillegg er serotonin-antagonister forbundet med et antall andre egenskaper som undertrykkelse av apetitt og fremmelse av vekttap, noe som kan vise seg virkningsfullt ved bekjempelse av obesi; og videre å bøte på abstinens-symptomer hos avhengige som prøver å avbryte drikking eller røking.
Forbindelsene med formel (I) viser den ytterligere fordel av at de relativt langsomt fjernes fra legemet og således har en lang virkning. Dette kan for eksempel påvises ved å måle plasmanivåene efter oral administrering til hunder og ved den lengevarende antiemetiske virkning som utøves av forbindelsene på hunder som er utfordret med dopamin-antagonisten apomorfin. Spesielt har forbindelsene med formel (I) der R<3 >er en høyere alkylkarbonyloksyrest en lang virkningsvarighet. Således behøver forbindelsene med formel (I) kun å admini-streres ved relativt store intervaller, for eksempel intervaller på flere dager eller uker idet den aktuelle administreringstid avhenger av arten av forbindelsen med formel (I) som benyttes og betingelsene hos subjektet som behandles. Som en konsekvens tillater foreliggende forbindelser en mer effektiv terapi: den langsomme eliminering letter opprettholdelse av en stabil plasmakonsentrasjon på et ikke-toksiske effektivt nivå og reduksjonen i antall administreringer kan forventes å resultere i bedre toleranse hos subjektet som behandles med den foreskrevne medikering. De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er sagt, er alle deler på vektbasis.
EKSPERIMENTELL DEL
A. FREMSTILLING AV MELLOMFORBINDELSER
Eksempel 1
a) Til en omrørt blanding av 84 deler fosforylklorid og 540 deler metylbenzen ble det satt 20 deler 3-(fenylmetoksy)-2- pyridinamin. Blandingen ble omrørt ved 50°C og 22 deler 3- acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved 90°C. Ytterligere 22 deler 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 30 minutter ved 90°C. Oppløsningen ble satt hen over natten ved 90°C. Det hele ble helt i knust is og behandle med 25 #-ig ammoniumhydroksyd-oppløsning. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i 2-propanol. Produktet ble filtrert av, vasket med en blanding av 2-propanol og 1,1'-oksybisetan og tørket ved 50°C hvorved man oppnådde 20,5 deler tilsvarende 62, 3% 3-(2-kloretyl)-2-metyl-9-(fenyl-metoksy)-4H-pyrido[l,2-a)pyrimidin-4-on med smeltepunkt 141,1°C (mellomprodukt 1). b) En blanding av 3,3 deler 3-(2-kloretyl)-2-metyl-9-(fenylmetoksy)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on og 120 deler
metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2,0 deler 10 #-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet til tørr tilstand hvorved man oppnådde 2,4 deler tilsvarende 99$ 3-(2-kloretyl)-6,7,8, 9-tetrahydro-9-hydroksy-2-metyl-4H-
pyrido[l,2-a]-4-on som en oljeaktig rest (mellomprodukt 2).
Eksempel 2
a) En blanding av 17 deler 5-metoksy-2-pyridinamin, 61 deler fosforylklorid og 348 deler metylbenzen ble omrørt i 2
timer ved 60°C. 18 deler 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natten ved 90°C. Det hele ble helt i knust is og behandlet med ammoniumhydroksyd. produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i heksan:etylacetat i volumforholdet 50:50. Det utfelte produkt ble filtrert av og tørket og man oppnådde 10 deler tilsvarende 30,4% 3-(2-kloretyl)-7-metoksy-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 150°C (mellomprodukt 3). b) En blanding av 10 deler 3-(2-kloretyl)-7-metoksy-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 40 deler 2-propanol mettet
med hydrogenklorid og 160 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2,0 deler 10 #-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av over diatomejord og filtratet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble tatt opp i 80 deler 2-propanol og 2,2'-oksybispropan. Efter omrøring over natten ved romtemperatur ble det utfelte produkt filtrert av, vasket med en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 50°C og man oppnådde 7,5 deler tilsvarende 64,0% 3-(2-kloretyl)-6,7,8,9 -1etrahydro-7-metoksy-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on.monohydroklorid med smeltepunkt 170°C (mellomprodukt 4).
c) En blanding av 6 deler 3-(2-kloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 4,8
deler 6-fluor-3-(4-pIperidinyl )-l,2-benzisoksazol.mono-hydroklorid, 6,1 deler N-(1-metyletyl)-2-propanamin og 16
deler metanol ble omrørt over natten under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp 1 vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet hvorved man oppnådde 8,5 deler tilsvarende 100% 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-1-piper id inyl] etyl] -6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on som en oljeaktig rest (mellomprodukt 5).
B. SLUTTPRODUKTER
Eksempel 3
En blanding av 12,5 deler 3-(2-kloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksy-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 10,0 deler 6—fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol.monohydroklorid, 10 deler N-(1-metyletyl)-2-propanamin og 120 deler metanol ble omrørt over natten ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og den oljeaktige rest tatt opp i triklormetan og vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromato-graf! over silikagel, først ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 og så med triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanon. Efter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert av, vasket med en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan og omkrystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,6 deler tilsvarende 21,1% 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl] etyl] -6,7,8, 9-tetrahydro-9-hydroksy-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 179,8°C (produkt 1).
Eksempel 4
Til en omrørt oppløsning av 5,4 deler 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl )-l-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksy-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on og 1,6 deler N,N-dimetyl-4-pyridinamin i 39 deler diklormetan ble det dråpevis satt en oppløsning av 5,4 deler (+)-3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-2-karbonylklorid i 39 deler diklormetan. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med vann, en IN natriumhydroksydoppløsning og vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av acetonltril:ammoniakk-mettet vann i volumforholdet 50:50. To rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Hver rest ble saltet ut med natriumklorid og to diastereoisomere estre ble oppnådd. Den første isomer ble kombinert med 16 deler metanol, 1 del N-l-metyletyl )-2-propanamin og 1 del vann og det hele ble omrørt i 160 minutter ved 60°C. Blandingen ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,2 deler tilsvarende 3,6% ( + )-3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl )-l-piperidinyl] etyl-6 ,7,8, 9-tetrahydro-9-hydroksy-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 160,7°C,
[a]<D> = +15,42° (c = 0,5% i etanol). (Produkt 2)
Den andre isomer ble kombinert med 16 deler metanol, 1 del N-(1-metyletyl)-2-propanamin og 1 del vann og det hele ble omrørt i 160 minutter ved 60°C. Blandingen ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,2 deler tilsvarende 3,6% (-)-3-[2-[4 - (6-f luor-1,2-benzisoksazol-3-yl )-l-piperidinyl]etyl] - 6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksy-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on med smeltepunkt 156,9° C, [oc]<D> = 22,81° C (c = 0. 5% i etanol). (Produkt 3)
Eksempel 5
En blanding av 4,3 deler 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-1-piper idinyl] -etyl] -6 ,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksy-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on og 30 deler eddiksyre-anhydrid ble omrørt i 4 timer ved 50°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann og behandlet med en ammonium-hydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetantmetanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet under vakuum. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,0 deler tilsvarende 64,0% 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-ol.acetat(ester ) med smeltepunkt 143,6°C (Produkt 4).
På tilsvarende måte og ved å benytte butansyreanhydrid som acyleringsmiddel ble det også fremstilt [3-[2-[4-(6-fluor-1, 2-benzisoksazol-3-yl )-l-piper i dinyl] etyl] -6 ,7 ,8,9-tetra-hydro-2-metyl-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-yl]butanoat med smeltepunkt 112,9°C (Produkt 5).
Eksempel 6
Til en omrørt oppløsning av 1,2 deler 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksy-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 21 deler diklormetan og 5 deler vann ble det samtidig dråpevis satt en oppløsning av 1,1 decanoylklorid i 13 deler diklormetan og en oppløsning av 1 del natriumhydroksyd i 6 deler vann. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt I 2 timer ved romtemperatur. Ytterligere 1,1 deler decanoylklorid ble tilsatt og omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsalt i 2— propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,9 deler tilsvarende 45,9% [3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-yl]decanoat.dihydro-klorid med smeltepunkt 221,4°C (Produkt 6).
Eksempel 7
En blanding av 8,5 deler 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3- yl)-l-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 14 deler jodtrimetylsilan og 40 deler acetonitril ble omrørt over natten ved 70°C. Ytterligere 2,8 deler jodtrimetylsilan ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt en stund ved 90°C og så over natten ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble det hele fordampet. Resten ble tatt opp i etanol og det hele ble fordampet igjen. Resten ble tatt opp i vann og behandlet med en natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. Den ønskede fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble gjort fast i etanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,3 deler tilsvarende 3,7% 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl] etyl] -6 ,7,8, 9-tetrahydro-7-hydroksy-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 156,2°C (Produkt 7).
Ved å følge prosedyren ifølge eksempel 6 ble produkt 7 omdannet til [3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-6,7 ,8,9-tetrahydro-2-metyl-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-yl]decanoat (Produkt 8).
C. FARMAKOLOGISKE EKSEMPLER
Eksempel 8
Den antipsykotiske aktivitet av de angjeldende forbindelser påvises ved de forsøksdata som ble oppnådd ved minst en av to forskjellige prøveprosedyrer, nemlig den kombinerte apomorfin (APO)-, tryptamin (TRY)- og norepinefrin (NOR)-prøve I rotter samt apomorfinprøven i hunder. Den kombinerte APO-, TRY-, NOR-prøve er beskrevet i "Arch. int. Pharmacodyn.", 227, 238-253 (1977) og gir en empirisk bedømmelse av den relative spesifisitet med hvilken medikamenter kan påvirke spesielle neurotransmittersystemer sentralt (CNS) så vel som perifert. Spesielt viser prøven den antagonistiske virkning av de prøvede forbindelser med formel (I) på dopamin (ved å forhindre symptomene som kommer til syne med dopamin-agonisten apomorfin). på serotonin (ved å forhindre de sentrale og perifere symptomer (konvulsjoner; hyperemi) som kommer til syne ved serotonin eller tryptamin), og på norepinefrin (ved å forhindre eller forsinket død ved administrering av o^-agonisten norepinefrin).
Apomorfinprøven på hunder er beskrevet i "Arzneim.-Forsch."
(Drug Res.), 9, 765-767 (1959) og gir et mål på virknings-varigheten for de prøvede forbindelser.
Prøvene ble gjennomført ved å følge den prosedyre som er beskrevet i EP-A-0 196 132 og de oppnådde forsøksdata er oppsummert i tabell 1.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav, der
    R<2> er C^-alkyl;
    R<3> er hydroksy eller R<4->C(=0)0-; og
    R4 er C^g-alkyl;karakterisert veda) N-alkylering av et 3-piperidinyl-l,2-benzisoksazol med
    formelen
    med et alkyleringsmiddel med formel der R<2> og R<3> som angitt under formel (I) og W betyr en avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og ved forhøyet temperatur; b) O-acylerIng av en forbindelse med formelen:
    der R<2> er som angitt under formel (I), med en karboksylsyre med formelen
    eller et reaktivt funksjonelt derivat derav, der R<4> er som angitt under formel (I), i et reaksjonsinert oppløsnings-middel ; c) fremstilling av de enantiomere former av forbindelsene med
    formelen
    der R<2> er som angitt under formel (I), ved omdanning av de racemiske blandinger av forbindelsene med formel (I-a) med et oppløsningsmiddel til en blanding av diastereomere salter eller forbindelser, fysikalsk å separere blandingen av diastereomere salter eller forbindelser og omdanning av de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomere former av forbindelsene med formel (I-a); og, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til de terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en syre; eller omvendt, omdanning av syresaltene til fri base med alkali.
NO894411A 1988-11-07 1989-11-06 Analogifremgangsmaate til fremstilling av pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-piperidinyl-1,2-benzisoksazoler NO173015C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26785788A 1988-11-07 1988-11-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894411D0 NO894411D0 (no) 1989-11-06
NO894411L NO894411L (no) 1990-05-08
NO173015B true NO173015B (no) 1993-07-05
NO173015C NO173015C (no) 1993-10-13

Family

ID=23020416

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894411A NO173015C (no) 1988-11-07 1989-11-06 Analogifremgangsmaate til fremstilling av pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-piperidinyl-1,2-benzisoksazoler
NO2007017C NO2007017I2 (no) 1988-11-07 2007-12-21 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksy-2-metyl-4H-pyridol]1,2-a]pyrimidin-4-on(palperidone)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2007017C NO2007017I2 (no) 1988-11-07 2007-12-21 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksy-2-metyl-4H-pyridol]1,2-a]pyrimidin-4-on(palperidone)

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0368388B1 (no)
JP (1) JP2758045B2 (no)
KR (1) KR0146053B1 (no)
AT (1) ATE122349T1 (no)
AU (1) AU614437B2 (no)
CA (1) CA2000786C (no)
CL (1) CL43432B (no)
CY (2) CY1926A (no)
DE (2) DE68922577T2 (no)
DK (1) DK169923B1 (no)
ES (1) ES2075036T3 (no)
FI (1) FI92201C (no)
HK (1) HK131696A (no)
IE (1) IE66370B1 (no)
IL (1) IL92208A0 (no)
LU (1) LU91362I2 (no)
NL (1) NL300298I2 (no)
NO (2) NO173015C (no)
NZ (1) NZ231062A (no)
PT (1) PT92206B (no)
ZA (1) ZA898436B (no)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
AU672182B2 (en) * 1991-11-27 1996-09-26 Novo Nordisk A/S Piperidine derivatives and their use in treating psychosis
US5378714A (en) * 1991-11-27 1995-01-03 Novo Nordisk A/S Antipsychotic piperidine derivatives
ES2050069B1 (es) * 1992-07-10 1994-12-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona.
DK60793D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK60593D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
ES2236700T3 (es) 1993-11-19 2005-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2-benzazoles microencapsulados.
SI0730594T1 (en) * 1993-11-23 1999-12-31 Janssen Pharmaceutica N.V. 9-HYDROXY-PYRIDO (1,2-a)PYRIMIDIN-4-ONE ETHER DERIVATIVES
ES2085234B1 (es) * 1994-02-24 1997-01-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
TW487572B (en) * 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
ES2141671B1 (es) * 1997-12-26 2001-01-01 Vita Invest Sa Compuesto pirimidinico activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
US6500833B1 (en) 1998-05-18 2002-12-31 Sepracor Inc. (+)-Hydroxyrisperidone compositions and methods
WO1999059589A1 (en) * 1998-05-18 1999-11-25 Sepracor Inc. (-)-hydroxyrisperidone compositions and methods
WO2000010572A1 (en) * 1998-08-18 2000-03-02 Sepracor Inc. Use of hydroxyrisperidone for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of psychoses, emesis and symptoms of withdrawal from alcohol and nicotine
ES2197801B1 (es) 2002-03-05 2005-03-16 Ferrer Internacional,S.A Procedimiento de obtencion de la 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il) piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a ) pirimidin-4-ona.
KR20040025224A (ko) * 2002-09-18 2004-03-24 주식회사 대웅 2-(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-3-일)아세트알데히드 및 그 제조방법
CN100390146C (zh) 2002-11-13 2008-05-28 斯索恩有限公司 制备利培酮的方法和用于该方法的中间体
CN101014601B (zh) * 2004-09-09 2011-09-14 詹森药业有限公司 制备9-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及其晶体
US20070197591A1 (en) 2005-12-12 2007-08-23 Sandra Boom Use of paliperidone for the treatment of a mental disorder in a psychiatric patient with reduced hepatic function
US20080177067A1 (en) 2006-08-14 2008-07-24 Ben-Zion Dolitzky Crystal forms of 9-hydroxy-risperidone (paliperidone)
EP2133352A3 (en) * 2006-08-14 2010-01-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of 9-hydroxy-risperidone (paliperidone)
EP2133351A3 (en) * 2006-08-14 2010-01-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of 9-hydroxy-risperidone (paliperidone)
KR20090079189A (ko) * 2006-08-23 2009-07-21 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 Ｃｍｈｔｐ 및 이의 중간체의 합성 방법
US7820816B2 (en) 2006-08-23 2010-10-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of CMHTP and intermediates thereof
CN101600716A (zh) * 2007-01-08 2009-12-09 阿特维斯集团公司 用于制备9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐的改进方法
KR101244185B1 (ko) * 2007-04-19 2013-03-25 유씬 리 정신 장애 치료용 신규 화합물, 그의 제조 방법 및 용도
WO2009010988A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Natco Pharma Limited An improved, industrially viable process for the preparation of high purity paliperidone
WO2009015828A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Synthon B.V. Paliperidone derivatives
WO2009045489A2 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of cmhtp, a paliperidone intermediate
JP2010540676A (ja) * 2007-10-09 2010-12-24 シプラ・リミテッド パリペリドン及びその医薬として許容し得る塩の製造方法、並びに該方法に使用する中間体
EP2235009B1 (en) * 2007-12-10 2013-10-30 Synthon B.V. Synthesis of paliperidone
US20100311969A1 (en) * 2008-02-05 2010-12-09 Watson Pharma Private Limited Process For Preparation of Paliperidone
US20110087024A1 (en) * 2008-04-21 2011-04-14 Glenmark House process for the preparation of paliperidone intermediates
US8309717B2 (en) 2008-05-29 2012-11-13 Inke, S.A. Process to prepare paliperidone and intermediates thereof
EP2300467A4 (en) * 2008-06-16 2012-04-25 Msn Lab Ltd NEW AND IMPROVED METHODS FOR THE MANUFACTURE OF PALIPERIDONE
WO2010003703A2 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Synthon B.V. Paliperidone ketone
EP2321311B1 (en) * 2008-07-11 2012-09-19 Synthon B.V. Synthesis of paliperidone
SI22856A (sl) * 2008-07-31 2010-02-26 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Proces za pripravo paliperidona
EP2161019A1 (en) 2008-09-05 2010-03-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Prolonged release multiparticulate pharmaceutical composition comprising paliperidone
EP2199293A1 (en) 2008-12-22 2010-06-23 Chemo Ibérica, S.A. One-step process for preparing paliperidone and its oxalate salt
EP2202234A1 (en) 2008-12-24 2010-06-30 Laboratorios Lesvi, S.L. Purification of paliperidone
SI2275423T1 (sl) 2009-07-13 2012-06-29 Krka D.D., Novo Mesto Postopek za sintezo paliperidona
WO2011018246A2 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Synthon B.V. Controlled release paliperidone composition
EP2343296A1 (en) 2009-12-01 2011-07-13 Chemo Ibérica, S.A. A process for the purification of paliperidone
WO2011074017A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Alkem Laboratories Ltd. A novel process for the preparation of paliperidone
US8088594B2 (en) * 2010-03-16 2012-01-03 Saladax Biomedical Inc. Risperidone immunoassay
WO2012035554A1 (en) * 2010-09-14 2012-03-22 Megafine Pharma (P) Ltd. An improved process for the preparation of highly pure paliperidone
JP5916746B2 (ja) 2010-11-15 2016-05-11 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知障害を処置するためのピリダジン誘導体、組成物、および方法
CN102153552B (zh) * 2011-03-01 2012-08-22 吉林大学 两种帕潘立酮药物共晶及其制备方法
CN102206210B (zh) * 2011-04-01 2014-07-02 常州市第四制药厂有限公司 一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的生产方法
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN106068256B (zh) 2013-12-20 2020-10-23 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂*衍生物、组合物和方法
EP3310785A4 (en) 2015-06-19 2018-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2019162746A1 (en) * 2018-02-21 2019-08-29 Zenvision Pharma Llp Novel derivatives of paliperidone and process for the preparation thereof
CA3104478A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN116003404A (zh) * 2022-12-14 2023-04-25 杭州同舟生物技术有限公司 一种利培酮人工半抗原、人工抗原及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
AU4443689A (en) 1990-05-10
ATE122349T1 (de) 1995-05-15
CY2007025I1 (el) 2009-11-04
ZA898436B (en) 1991-07-31
CL43432B (es) 2005-06-03
DK551989A (da) 1990-05-08
JP2758045B2 (ja) 1998-05-25
NL300298I2 (nl) 2008-03-03
NO894411L (no) 1990-05-08
IL92208A0 (en) 1990-07-26
DE68922577T2 (de) 1995-09-28
PT92206B (pt) 1995-07-06
NO173015C (no) 1993-10-13
DE122007000081I1 (de) 2008-02-28
KR910009700A (ko) 1991-06-28
ES2075036T3 (es) 1995-10-01
CY2007025I2 (el) 2009-11-04
NO2007017I1 (no) 2008-01-14
EP0368388B1 (en) 1995-05-10
NL300298I1 (nl) 2007-12-03
IE66370B1 (en) 1995-12-27
DK169923B1 (da) 1995-04-03
KR0146053B1 (ko) 1998-08-17
EP0368388A3 (en) 1991-07-17
DK551989D0 (da) 1989-11-06
JPH02191276A (ja) 1990-07-27
LU91362I2 (fr) 2007-11-12
NO2007017I2 (no) 2010-01-25
NO894411D0 (no) 1989-11-06
EP0368388A2 (en) 1990-05-16
HK131696A (en) 1996-07-26
CA2000786C (en) 1999-01-26
FI92201C (fi) 1994-10-10
CY1926A (en) 1989-10-30
FI92201B (fi) 1994-06-30
IE893564L (en) 1990-05-07
AU614437B2 (en) 1991-08-29
DE122007000081I2 (de) 2010-01-28
NZ231062A (en) 1991-09-25
PT92206A (pt) 1990-05-31
CA2000786A1 (en) 1990-05-07
FI895261A0 (fi) 1989-11-06
DE68922577D1 (de) 1995-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173015B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-piperidinyl-1,2-benzisoksazoler
US5158952A (en) 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US6320048B1 (en) 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
CA2175372C (en) Novel 9-hydroxy-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one ether derivatives
FI96206C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,9-disubstituoitujen 3-/2-/4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-piperidinyyli/etyyli/-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi
JPH0613511B2 (ja) 新規１，２‐ベンズイソキサゾール‐３‐イル及び１，２‐ベンズイソチアゾール‐３‐イル誘導体
CS256366B2 (en) Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production
SK282407B6 (sk) N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán) karboxamidové deriváty
KR20100091959A (ko) 팔리페리돈 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체
EP0381422A1 (en) Tetrahydrobenzimidazole derivatives
NO823557L (no) 6-fluor-3-(3-(1-heterocyklo)propyl)-1,2-benzisoksazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske blandinger inneholdende disse og deres bruk som legemidler
KR100346802B1 (ko) 항앨러지성이미다조아제핀
NO174851B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv hydroksyalkylfuranylderivater
RU2024516C1 (ru) Способ получения производного тетрагидробензимидазола или его фармацевтически приемлемой соли
CA2301510A1 (en) 3-alkylpyrrolo[3,2-c]quinoline derivatives
CN117700411A (zh) 一种帕利哌酮关键中间体的合成方法
ZA200405939B (en) Process for preparing 3-(2-(4-(6-fluorobenzoÄdÜisoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidin-4-one
IE83250B1 (en) Tetrahydrobenzimidazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: INVEGA - SE VEDLAGTE PREPARATOMTALE; NAT. REG. NO/DATE: 06/06522-15 20070717

Spc suppl protection certif: 2007017

Filing date: 20071221

MK1K Patent expired
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: INVEGA - SE VEDLAGTE PREPARATOMTALE; NAT. REG. NO/DATE: 06/06522-15 20070717

Spc suppl protection certif: 2007017

Filing date: 20071221

Extension date: 20141106

SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2007017

Effective date: 20141106