CN101014601B - 制备9-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及其晶体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备基本上不含2-乙酰基丁内酯的结晶3-(2-氯-乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法。
Description
发明背景
本发明涉及制备基本上不含2-乙酰基丁内酯的结晶9-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法。该产物是用于制备9-羟基利哌利酮或paliperidone，以及9-羟基利哌利酮棕榈酸酯或paliperidone棕榈酸酯的新中间体。
以前描述的后一化合物的合成涉及3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备。在EP-0,368,388(US-5,158,952)中，该原料是通过以下方式在原位制得的：将3-苯基甲氧基-吡啶-2-胺与1.7当量2-乙酰基-丁内酯(3-乙酰基-4，5-二氢-2(3H)-呋喃酮)在甲苯中于磷酰氯存在下反应，在90℃搅拌5小时后，再加入1.7当量2-乙酰基丁内酯，之后把苄基氢解，同时伴随发生吡啶环还原成四氢吡啶环。所得3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作为油状物分离出来，在实验室中其进一步转化成paliperidone和paliperidone棕榈酸酯。
在化学开发期间，该方法改变了。将2-氨基-3-羟基吡啶与2-乙酰基-丁内酯在对甲苯磺酸存在下在二甲苯中反应以生成9-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；经证实，该产物在二甲苯中的溶解度不佳，导致在反应器的壁上形成沉积物，并且该反应混合物变色成黑色。
然后通过在二甲基甲酰胺中与亚硫酰氯反应来将该中间体产物转化成2-氯乙基衍生物。该反应的特征在于非常严重的气味妨碍，这可能是由于在前一步骤中留下的残余2-乙酰基丁内酯的反应而引起的，以及不可再现的产率和质量。
为了解决在上一段落中描述的问题，试验了用来进行2-氨基-3-羟基吡啶与2-乙酰基-丁内酯的反应的各种溶剂系统和酸。
所试验的溶剂系统是：
a)甲苯
b)2-乙酰基丁内酯，作为溶剂和试剂(非助溶剂)
c)丙二醇一甲醚(PGMME)
d)4-甲基-2-戊醇
e)二甲苯与4-甲基-2-戊醇的组合
f)二甲基乙酰胺
g)氯苯
h)乙酸
i)甘醇二甲醚
j)二甘醇二甲醚
所试验的酸是对甲苯磺酸和乙酸。
试验结果可总结如下：
1)溶剂系统
a)甲苯具有与二甲苯相同的问题，也就是说，反应产物在其中的溶解度非常不佳，并且沉积在反应器的壁上。
b)在没有助溶剂存在下的转化率在53％-77％之间变化。该方法的特征在于形成过度泡沫。
c)在PGMME中的转化率在36％-67％之间变化。
d)在4-甲基-2-戊醇中的转化率在59％-66％之间变化。
e)在二甲苯与4-甲基-2-戊醇的混合物中的转化率为约62％。
f)在二甲基乙酰胺中，转化率仅为38％。
g)在氯苯中的转化率介于55％-81％之间，当使用等摩尔量的两种试剂时，转化率较高，当使用过量2-乙酰基丁内酯时，转化率较低。值得注意的是，当氯苯是溶剂时，该反应混合物保持均匀。
h)在乙酸中，转化率仅为22％。
i)在甘醇二甲醚中不转化。
j)二甘醇二甲醚具有与二甲苯相同的问题，也就是说，反应产物在其中的溶解度非常不佳，并且沉积在反应器的壁上。
2)酸系统：对于乙酸系统，转化率比对甲苯磺酸系统低10％。
通过进一步优化反应条件，我们发现，在以下情况下可获得最佳结果：将1摩尔当量2-氨基-3-羟基吡啶与稍微过量(例如1.05摩尔当量)2-乙酰基丁内酯在约1.75L/mol当量的氯苯中于约0.03摩尔当量对甲苯磺酸一水合物存在下于125-135℃反应19小时，期间使用反向分水器来除去水分。
接下来评估三个不同的后处理操作：
k)将该反应混合物冷却至约80℃，加入0.25L/mol当量的2-丙醇，再加热至回流，让其自发冷却，收集所得晶体，
l)将该反应混合物冷却，并且收集所得晶体，和
m)将该反应混合物冷却至约80℃，加入0.25L/mol当量的PGMME，再加热至回流，让其自发冷却，收集所得晶体。
在操作1)中，经证实产物含有的残余2-乙酰基丁内酯和2-氨基-3-羟基吡啶比在操作k)和m)中获得的产物多。
最后，通过加入活性炭与过滤剂(dicalite speed plus)的混合物来将操作k)进一步优化。
因此，本发明提供了制备基本上不含2-乙酰基丁内酯的结晶9-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，所述方法包括下列步骤：
a)将2-氨基-3-羟基吡啶与稍微过量的2-乙酰基丁内酯
在能容许共沸除去水分的有机溶剂中，在催化量的酸存在下于回流温度下反应，同时共沸除去在反应期间形成的水分；
b)将反应混合物后处理；
c)在冷却下让9-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮结晶；
d)收集和用有机溶剂洗涤结晶，并且真空干燥，获得含有小于0.3％的残余2-乙酰基丁内酯的9-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
有机溶剂优选是氯苯，并且酸优选是对甲苯磺酸。
此外，后处理步骤包括加入醇，以及加热至回流。特别是，后处理步骤包括
b-1)加入醇以及活性炭和过滤剂，并且加热至回流；
b-2)在90-95℃过滤，并且用所述有机溶剂洗涤滤饼。
优选地，加入的醇是2-丙醇或丙二醇一甲醚。
本发明还提供了基本上不含2-乙酰基丁内酯的结晶9-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，特别是纯度＞97％，并且含有小于0.3％的残余2-乙酰基丁内酯的9-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮。
实验部分
实施例1
在装配有滴液漏斗和反向分水器的反应容器内，于室温将2-氨基-3-羟基吡啶(110.12g；1mol)加到氯苯(1500ml)中。在搅拌下，从滴液漏斗中向该混合物内滴加2-乙酰基丁内酯(134.53g；1.05mol)。将滴液漏斗用氯苯(250ml)洗涤，并且把所得溶液滴加到上面获得的混合物内。然后，加入对甲苯磺酸一水合物(5.7g；0.03mol)，并且将所得混合物加热至回流温度(回流在125℃开始)。将该反应混合物回流19小时，同时将在反应期间释放出的水分收集到反向分水器内。让该混合物冷却至约80℃，然后向其中加入2-丙醇(250ml)、活性炭(Norit ATM supra，25g)和过滤剂(dicalite speed plus；2.5g)。在30分钟内将该混合物加热至回流(100℃)。将该反应混合物在90-95℃温度下过滤，并且将滤饼用氯苯(100ml；80℃)洗涤。让合并的滤液冷却至室温。该反应产物在约40-45℃结晶，让其在室温继续18小时。收集结晶，用氯苯(100ml)洗涤，并且在50-60℃真空干燥24小时，获得了164.2g(73.6％)9-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；mp 150℃；纯度＞97％(LC％w/w)；残余2-氨基-3-羟基吡啶：0.85％；其它杂质的总和＜0.52％；残余2-乙酰基丁内酯为0％(GC％w/w)。
实施例2
将实施例1的操作在化学生产车间中进行，其中使用合适的装置以实际尺寸(35批)重复。9-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的平均产率为67.0％；所需反应产物的纯度超过97％，并且2-乙酰基丁内酯的量为0.14％(35批的平均值)。
Claims (3)
1.制备基本上不含2-乙酰基丁内酯的结晶9-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-比啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，所述方法包括下列步骤：
a)将2-氨基-3-羟基吡啶与稍微过量的2-乙酰基丁内酯
在能容许共沸除去水分的氯苯中，在催化量的对甲苯磺酸存在下于回流温度下反应，同时共沸除去在反应期间形成的水分；
b-1)加入选自2-丙醇或丙二醇一甲醚的醇、活性炭和过滤剂，并且加热至回流；
b-2)在90-95℃温度下过滤，并且用氯苯洗涤滤饼；
c)在冷却下让9-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮结晶；
d)收集和用氯苯洗涤结晶，并且真空干燥，获得含有小于0.3％的残余2-乙酰基丁内酯的9-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
2.权利要求1的方法，其中步骤b-1)中的醇是2-丙醇。
3.权利要求1或2的方法，其中所使用的对甲苯磺酸是对甲苯磺酸一水合物，相对于2-氨基-3-羟基吡啶，2-氨基-3-羟基吡啶以1摩尔当量的量存在，2-乙酰基丁内酯以1.05摩尔当量的量存在，氯苯以1.75L/摩尔当量的量存在，对甲苯磺酸一水合物以0.03摩尔当量的量存在，以及2-丙醇以0.25L/摩尔当量的量存在，并且其中于125-135℃反应19小时，期间使用反向分水器来除去水分，将该反应混合物冷却至80℃，加入0.25L/mol当量的2-丙醇，再加热至回流，让其自发冷却，收集所得晶体。
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