一种帕布昔利布中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种帕布昔利布中间体的制备方法,属于化学合成领域。
背景技术
帕布昔利布(Palbociclib),化学名为2-[(4-哌啶基)苄基]-6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮,由辉瑞公司研制开发,2015年2月在美国率先批准上市,是一种周期蛋白-依赖激酶(CDK)4和6的抑制剂,主要通过调节细胞周期、抑制(CDK)4和6活性来阻止细胞有G1期到S期进而抑制DNA的合成;临床主要用于治疗晚期乳腺癌患者。
式(1)化合物6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮是合成帕布昔利布的关键中间体,英文名称为6-bromo-2-chloro-8-cyclopentyl-5-methylpyrido[2,3-d]py-rimidin-7(8H)-one,CAS号为1016636-76-2,结构式为:
文献报道的6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的合成过程中,B·P·柴卡尔等人在原研(辉瑞)专利CN105008357A中报道了首先以5-溴-2,4-二氯嘧啶为起始原料,在缚酸剂三乙胺的作用下,以乙醇做溶剂,与环戊胺反应得到5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺(式(3)化合物,式(3)化合物在N-甲基吡咯烷酮中,以0.03当量的醋酸钯为催化剂,三乙胺为缚酸剂,与巴豆酸进行Heck反应,再在乙酸酐的脱水作用下环合得到2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮(式(4)化合物),式(4)化合物用NBS溴化,通过甲苯、MTBE混合溶剂精制得到式(1)化合物。反应式如下:
该合成工艺采用5-溴-2,4-二氯嘧啶为起始原料,廉价易得,但制备式(3)化合物采用乙醇做溶剂,三乙胺做缚酸剂,经加水分离产品后所得的废水因含大量的三乙胺盐酸盐及乙醇,污水量大,成分复杂,不利于污水的处理,给产品的工业化带来一定的困难;制备式(4)化合物,采用0.03当量的醋酸钯,由于醋酸钯价格较高,且不利于回收利用,因此,占式(1)化合物成本比例偏高,约占总成本的60~70%,不利于终产物帕布昔利布的产品普及。
WO2016030439A1报道了以二异丙基乙胺为缚酸剂,以双(氰基苯)二氯化钯为催化剂,以三(邻甲基苯基)磷为配体,由式(3)制备式(4)的Heck反应路线,但钯催化剂的量仍达到0.02当量。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足,提供一种帕布昔利布中间体的制备方法,利用5-溴-2,4-二氯嘧啶与环戊胺,以二氯甲烷等溶剂与水为溶剂,以无机碱为缚酸剂制备得到5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺(化合物3),化合物(3)以DIEA为缚酸剂,DMF为溶剂,TBAB为相转移催化剂,在水存在下,采用微量的钯催化,后处理经正己烷回流脱水,醋酸酐进一步脱水环合得到化合物(4),化合物(4)在乙腈中与NBS反应,得到式(1)化合物。该方法反应温和、操作简便、溶剂可重复利用对环境污染少、收率高、成本低、产品质量高,更适合于工业化生产。
一种帕布昔利布中间体的制备方法,包括如下步骤:
1)将5-溴-2,4-二氯嘧啶(如化合式(2)所示)加入到混合液中,所述混合液为有机溶剂和水的混合溶液,加入无机碱,降温到0-5℃,滴加环戊烷保持0-5℃反应15-16h,获得的溶液分液除去水层,有机层经酸中和、水洗,常压蒸馏回收使用的有机溶剂,处理后的剩余物中再加入正己烷或正庚烷,精制过滤后收集固体,烘干固体即可得到5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺(如化合物式(3)所示);
2)将步骤1)得到的5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺溶解于DMF中,依次加入DIEA(二异丙基乙胺)、巴豆酸、TBAB、水,通氮气,在氮气保护下加入钯催化剂,升温到80-85℃反应8h,在反应后的溶液中缓慢加入醋酸酐搅拌1.8-2h,降温到室温,加入水,析出固体后固液分离,获得反应母液和反应固体,将反应固体经过过滤、水洗、烘干,获得2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮(如化合物(4)所示);
反应母液中加入30%氢氧化钠调pH值到10,再用加入600-700mL的二氯甲烷进行萃取,分层后保留有机层,有机层通过常压蒸馏回收前馏分二氯甲烷,再常压收集125~128℃馏分,回收DIEA;
3)将步骤2)得到的2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮加入乙腈溶剂中,加入草酸和NBS,升温到65℃反应12h,降温到室温,加入碳酸钠持续搅拌3h,常压蒸馏回收乙腈,剩余物中加入900-1000mL的MIBK,升温回流,过滤除去不溶物,降温到10-15℃析出晶体,过滤、MIBK洗涤、烘干,得到6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮(如化合物(1)所示)。
进一步的,步骤1)中所述的混合液为有机溶剂与水的按照体积比(1.5-1.8):1的比例混合的溶液;所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种。
进一步的,步骤1)中所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
进一步的,步骤1)中5-溴-2,4-二氯嘧啶、无机碱和环戊烷按照摩尔比为1:(1.2-1.3):(1-1.1)的比例添加。
进一步的,步骤1)中所述的酸中和为使用醋酸、盐酸或磷酸中的一种,调节有机层pH为6-7。
进一步的,步骤1)中所述的正己烷或正庚烷的使用量为5-溴-2,4-二氯嘧啶的质量的4~5倍的体积。
进一步的,步骤2)中5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和巴豆酸按照摩尔比为1:(1.2-1.3)的比例添加;5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和钯催化剂按照摩尔比为1:(0.002-0.005)的比例添加;5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和DIEA按照质量比为1:(0.5-0.55)的比例添加;5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和TBAB按照摩尔比为1:(1-1.1)的比例添加;所述水的添加量为每摩尔的5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺中加1毫升的水;5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和醋酸酐按照质量比为(1.7-1.8):1的比例添加。
进一步的,步骤2)中钯催化剂为氯化钯或醋酸钯中的一种。
进一步的,步骤3)中2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮和乙腈的添加量为每10mL的乙腈中添加1g的2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮;2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮和草酸按照质量比为1:(0.01-0.05)的比例添加;2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮和NBS按照摩尔比(0.8-0.9):1的比例添加;2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮和碳酸钠按照质量比为11:3的比例添加。
合成路线如下所示:
有益效果:
(1)利用5-溴-2,4-二氯嘧啶与环戊胺,以二氯甲烷等溶剂与水为溶剂,以无机碱为缚酸剂制备5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺,反应条件温和,后处理简单,溶剂可重复利用,废水为无机物盐,易于处理,更适合工业化生产。
(2)采用5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺与巴豆酸Heck反应,再通过醋酸酐脱水反应制备2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮。工艺过程中通过加入廉价的TBAB及微量水,有效降低了钯催化剂的使用量,原研(辉瑞)专利CN105008357A中以0.03当量的醋酸钯为催化剂,本发明中钯催化剂使用量为0.002~0.005当量,用量约为文献用量的1/10,仅钯催化剂成本由8000~10000元/kg降至目前的800~1000元左右,产品制造成本由1.3万/千克左右,降至目前的2000~2500元/kg,大大降低了生产成本,更利于帕布昔利布市场的普及,同时降低了重金属钯对环境的污染,更利于三废治理。同时,研究过程中发现,加入TBAB做相转移催化剂及微量的水能促进反应的进行,提高反应速率。
DIEA回收方法中,氢氧化钠调pH值至10~12,回收的含DIEA的二氯甲烷可重新利用,经回收的DIEA直接用于步骤2),实现回收套用。步骤2)的碱也可选择三乙胺等有机碱,但从回收效果看,DIEA更适合回收,且回收率高达95%,有效避免了含氨氮的二异丙基乙胺盐废水的排放及治理,不仅减少了污水治理的压力,同时也减少了氨氮化合物对环境的污染。
(3)本专利通过减少草酸的使用量,有效提高6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮制备步骤的反应收率,通过采用最优的MIBK溶剂精制,不仅精制收率高,产品质量好,同时,精制溶剂易于回收,减少了对环境的危害,且更易于工业化。
(4)本专利为6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的合成,提供了一条高质量、低成本、对环境友好、适合工业化生产的制备方法。
具体实施方式
为了使本技术领域人员更好地理解本申请中的技术方案,下面结合实施例对本发明作进一步说明,所描述的实施例仅是本申请一部分实施例,而不是全部,本发明不受下述实施例的限制。
实施例1 6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的合成
(1)5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺的制备
向5000ml反应瓶中依次加入228克(1.0mol)5-溴-2,4-二氯嘧啶,1500毫升二氯甲烷,1000毫升水及127.2克(1.2mol)碳酸钠,降温至0℃,保持反应温度0~5℃滴加89.5克(1.05mol)环戊胺,加毕保持0~5℃反应16h。反应毕,分去水层,再加入1000毫升水,用盐酸调pH值至6~7,分去水层,二氯甲烷层常压蒸馏,回收二氯甲烷,剩余物用1140ml的正己烷进行精制,过滤收集固体,烘干得5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺261.0g白色固体,收率94.4%,HPLC纯度99.7%。
(2)2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的制备
向2000毫升反应瓶中依次加入138克(0.5mol)5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺,56.0克(0.65mol)巴豆酸,161克TBAB,800毫升DMF,0.5毫升水,70.5克(0.547mol)DIEA,通氮气保护下加入0.30克(0.0017mol)氯化钯,升温至85℃反应8小时。缓慢加入80克醋酸酐,继续搅拌2h,降温,加入200毫升水,析出固体,过滤,水洗,烘干得浅黄色固体112.2g,收率85.2%,HPLC纯度98.5%。
母液用30%氢氧化钠调pH值至10,用600毫升二氯甲烷分两次萃取,弃去水层,有机层常压蒸馏,先收集前馏分二氯甲烷,再收集125~128℃馏分,得57.2克DIEA,回收率81.7%,GC纯度99.3%。
(3)6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的制备
向2000毫升反应瓶中依次加入110克(0.42mol)2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮,1100毫升乙腈,2.7克草酸及89.7克(0.50mol)NBS,升温至65℃反应12小时,反应毕,降温至室温,加入30克碳酸钠,继续搅拌3h,常压蒸馏回收乙腈,剩余物加入1000毫升MIBK,升温至回流,过滤除去不溶物,降温至10~15℃析晶,过滤,MIBK洗,烘干得白色固体129.8克,收率90.2%,HPLC纯度99.8%。
实例2:6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的合成
(1)5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺的制备
向5000ml反应瓶中依次加入228克(1.0mol)5-溴-2,4-二氯嘧啶,1500回收二氯甲烷,1000毫升水及48克(1.2mol)氢氧化钠,降温至0℃,保持反应温度0~5℃滴加89.5克(1.05mol)环戊胺,加毕保持0~5℃反应16h。反应毕,分去水层,再加入1000毫升水,用盐酸调pH值至6~7,分去水层,二氯甲烷层常压蒸馏,回收二氯甲烷,剩余物用剩余物用1140ml的正己烷进行精制,过滤收集固体,烘干得5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺262.5g白色固体,收率94.9%,HPLC纯度99.8%。
(2)2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的制备
向2000毫升反应瓶中依次加入138克(0.5mol)5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺,56.0克(0,65mol)巴豆酸,161克TBAB,800毫升DMF,0.5毫升水,70.5克(0.547mol)DIEA,通氮气保护下加入0.30克(0.0017mol)氯化钯,升温至85℃反应8小时。缓慢加入80克醋酸酐,继续搅拌2h,降温,加入500毫升水,析出固体,过滤,水洗,烘干得浅黄色固体112.2g,获得2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮,收率85.2%,HPLC纯度98.5%。
(3)6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的制备
向2000升反应釜中依次加入870千克乙腈,110千克2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮,2.7千克草酸及89.7千克NBS,升温至65℃反应12小时,反应毕,降温至室温,加入30千克碳酸钠,继续搅拌3h,常压蒸馏回收乙腈,剩余物加入800千克MIBK,升温至回流,过滤除去不溶物,降温至10~15℃析晶,过滤,MIBK洗,烘干得白色固体132.4千克,获得6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮,收率92.0%,HPLC纯度99.8%。