CN117700411A - 一种帕利哌酮关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种帕利哌酮关键中间体的合成方法，属于医药中间体领域。包括如下操作步骤：2‑氨基‑3‑羟基吡啶和α‑乙酰基‑γ‑丁内酯，在催化剂作用下关环得到3‑(2‑羟基乙基)‑9‑羟基‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮；接着催化氢化得到2‑甲基‑3‑(2‑羟基)乙基‑9‑羟基‑6,7,8,9‑四氢‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮；最后氯代得到帕利哌酮关键中间体3‑(2‑氯乙基)‑6,7,8,9‑四氢‑9‑羟基‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮。本发明工艺流程相对简洁高效，不仅提高帕利哌酮关键中间体的质量，减少已知杂质的生成，有效减少三废，降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及帕利哌酮关键中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮是帕利哌酮(Paliperidone)的关键中间体，帕利哌酮是美国强生公司开发的非典型性抗精神病药，属于苯并异噁唑衍生物类的5-HT拮抗剂。同时该中间体也可用于合成2006年12月19日经FDA批准上市新型抗精神病药帕利哌酮棕榈酸酯，帕利哌酮棕榈酸酯是9位羟基与棕榈酸反应生成的酯，剂型改变经注射同样用于精神分裂症的急性短期和长期维持治疗。
现有公开专利或文献中，主流合成方法是2-氨基-3-羟基吡啶(羟基苄基保护或未保护)与α-乙酰基-γ-丁内酯环合、三氯氧磷氯代、催化氢化制备得到3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。其反应方程式如下：
前述工艺方法汇总，其合成过程收率偏低，需要多次重结晶纯化，催化氢化会出现掉氯杂质3-乙基-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，对溶剂的选择、加氢压力和设备要求相对高。
因而有必要对3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮进行合成工艺深入改进，提供更优、原料易得，安全稳定，三废少，收率高的工艺路线，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提出一种帕利哌酮关键中间体新的合成方法。以2-氨基-3-羟基吡啶和α-乙酰基-γ-丁内酯为原料，在催化剂作用下关环得到3-(2-羟基乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；接着催化氢化得到2-甲基-3-(2-羟基)乙基-9-羟基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；最后氯代得到帕利哌酮关键中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。本发明工艺流程相对简洁高效，不仅提高帕利哌酮关键中间体的质量，减少已知杂质的生成，有效减少三废，降低了成本。
本发明所述一种帕利哌酮关键中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，反应方程式如下：
包括如下步骤：
第一步，以2-氨基-3-羟基吡啶1和α-乙酰基-γ-丁内酯2为原料，在三氟化硼和三(五氟苯基)硼催化剂作用下脱水溶剂中反应，得到关环产物3；
第二步，关环产物3在醇类溶剂中，钯碳催化氢化反应，得到氢化产物4；
第三步，氢化产物4与三氟化硼乙醚络合物反应生成环状络合物，接着氯化亚砜氯代，最后有机胺淬灭得到帕利哌酮关键中间体5。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述脱水溶剂选自庚烷、环己烷、1,4-二氧六环、甲苯或二甲苯。
进一步地，在上述技术方案第一步中，所述2-氨基-3-羟基吡啶、α-乙酰基-γ-丁内酯、三(五氟苯基)硼烷与三氟化硼乙醚摩尔比为1:1.1-1.2:0.03-0.05:0.06-0.10。
进一步地，在上述技术方案第二步中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，在上述技术方案第二步中，钯碳选自市场常见规格5％或10％湿钯碳，在0.15-0.45MPa氢气压力下进行。
进一步地，在上述技术方案第三步中，有机胺选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
进一步地，在上述技术方案第三步中，所述氢化产物4与三氟化硼乙醚络合物、氯化亚砜与有机胺摩尔比为1:1.1-1.2:1.05-1.10:2.5-2.8。
进一步地，在上述技术方案，所述3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，CAS：130049-82-0，英文名称：3-(2-Chloroethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one。
本发明具有如下有益效果：
1)本发明工艺绿色环保，第一步中混合催化剂大大减少了三废生成且可重复应用(母液浓缩可套用4-5次)，有利于工业化放大生产并节约成本。
2)本发明中，第三步采用三氟化硼乙醚络合物与氢化产物4生成环状络合物，保护了9位羟基在氯代过程不受影响，避免不易去除的杂质生成。
3)通过先催化氢化再氯代方式，使产品制备过程流畅，各步骤收率高，纯度高达99.7％以上。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
将2-氨基-3-羟基吡啶55.1g(0.5mol)和α-乙酰基-γ-丁内酯70.5g(0.55mol)与甲苯500mL混合，升温至35-40℃，加入三(五氟苯基)硼烷7.7g，滴加三氟化硼乙醚络合物4.3g，升温回流分水15小时，常压蒸馏蒸除大部分甲苯，降温至30-35℃，加入正庚烷打浆，过滤，滤饼用正庚烷淋洗，烘干得到3-(2-羟基乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮103.1g，收率93.6％，HPLC：99.3％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):10.46(s,1H),8.71-8.63(m,2H),7.36-7.20(m,1H),4.72(s,1H),3.52-3.48(m,2H),2.89(s,3H),2.19-2.13(m,2H).
实施例2
将2-氨基-3-羟基吡啶55.1g(0.5mol)和α-乙酰基-γ-丁内酯70.5g(0.55mol)与二甲苯600mL混合，升温至35-40℃，加入三(五氟苯基)硼烷7.7g，滴加三氟化硼乙醚络合物4.3g，升温回流分水10小时，降温后减压蒸馏(绝对压力不大于0.01MPa，温度控制小于70℃)二甲苯至剩余180mL左右，加入正庚烷打浆，过滤，滤饼用正庚烷淋洗，烘干得到3-(2-羟基乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮106.6g，收率96.8％，HPLC 99.5％。
实施例3
将3-(2-羟基乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮50g溶于500mL甲醇中，加入5％Pd/C 5.5g，真空置换氢气三次，20-25℃加压至25-30psi反应6小时。检测原料剩余＜0.05％，氮气保护下过滤，滤液减压浓缩至不流液得到2-甲基-3-(2-羟基)乙基-9-羟基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮49.8g，收率97.8％。LC-MS[M+H]225.1.
实施例4
将3-(2-羟基乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮50g溶于500mL甲醇中，加入10％Pd/C 3.3g，真空置换氢气三次，20-25℃加压至30-35psi反应5小时。检测原料剩余＜0.05％，氮气保护下密闭过滤，滤液减压浓缩至不流液得到2-甲基-3-(2-羟基)乙基-9-羟基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮49.3g，收率96.9％。
实施例5
将2-甲基-3-(2-羟基)乙基-9-羟基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮44.9g(0.2mol)与二氯甲烷500mL混合，室温下滴加三氟化硼乙醚络合物34.1g(0.24mol)，室温搅拌1小时，加入DMF 0.1g，滴加氯化亚砜25.2g(0.212mol)，升温35℃反应5小时，降温至-10℃，滴加N,N-二异丙基乙胺67.2g(0.52mol)，该温度下反应2小时，加入稀盐酸调pH＝6-7，静置分层，有机相再用5％碳酸氢钾和水各洗涤一次，有机相浓缩至不流液，加入乙酸丁酯替换，加入正庚烷重结晶得到3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮41.6g，收率85.7％，HPLC：99.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):5.71(s,1H),4.48-4.42(m,1H),3.95-3.86(m,1H),3.78-3.63(m,3H),2.91-2.86(m,2H),2.28(s,3H),2.05-1.80(m,4H).
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种帕利哌酮关键中间体的合成方法，其特征在于，反应路线如下：
包括如下步骤：
第一步，以2-氨基-3-羟基吡啶1和α-乙酰基-γ-丁内酯2为原料，在三氟化硼和三(五氟苯基)硼催化剂作用下脱水溶剂中反应，得到关环产物3；
第二步，关环产物3在醇类溶剂中，钯碳催化氢化反应，得到氢化产物4；
第三步，氢化产物4与三氟化硼乙醚络合物反应生成环状络合物，接着氯化亚砜氯代，最后有机胺淬灭得到帕利哌酮关键中间体5。
2.根据权利要求1所述帕利哌酮关键中间体的合成方法，其特征在于：第一步中，脱水溶剂选自庚烷、环己烷、1,4-二氧六环、甲苯或二甲苯。
3.根据权利要求1所述帕利哌酮关键中间体的合成方法，其特征在于：第一步中，2-氨基-3-羟基吡啶、α-乙酰基-γ-丁内酯、三(五氟苯基)硼烷与三氟化硼乙醚摩尔比为1:1.1-1.2:0.03-0.05:0.06-0.10。
4.根据权利要求1所述帕利哌酮关键中间体的合成方法，其特征在于：第二步中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
5.根据权利要求1所述帕利哌酮关键中间体的合成方法，其特征在于：第二步中，钯碳选自5％或10％湿钯碳，在0.15-0.45MPa氢气压力下进行。
6.根据权利要求1所述帕利哌酮关键中间体的合成方法，其特征在于：第三步中，有机胺选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
7.根据权利要求1所述帕利哌酮关键中间体的合成方法，其特征在于：第三步中，氢化产物4与三氟化硼乙醚络合物、氯化亚砜与有机胺摩尔比为1:1.1-1.2:1.05-1.10:2.5-2.8。
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