FI92201B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

92201

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisok-satsol-3-yyli)-l-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi 5 Julkaisussa EP-A-0 196 132 kuvataan muutamia 3-pi- peridinyyli-l,2-bentsisoksatsoleja, joilla on antipsykoot-tinen vaikutus.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat niistä piperidinyyliryhmän 1-asemassa olevan (2-C-10 j.j-alkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4-okso-4H-pyrido[1,2-a]pyri- midin-3-yyli)alkyylisubstituentissa olevan spesifisen substituentin johdosta.

Tämä keksintö koskee menetelmää seuraavan kaavan I mukaisten uusien (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperi-15 dinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi- din-4-onijohdannaisten 9 m .R*

«-ClX /-\ N

20 (I,, a ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-25 suolojen ja stereoisomeeristen muotojen valmistamiseksi, jossa kaavassa

Alk on C,.3-alkyleeni, R1 on halogeeni, R2 on C,.3-alkyyli ja 30 R3 on hydroksi tai R4-C(=0)-0-, jossa R4 on Cj.u-al- kyyli.

Edellä olevissa määritelmissä C^-alkyleeni tarkoittaa alkyleeniradikaaleja, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyleeniä, 1,2-etyleeniä, 1,3-propylee-35 niä; C,.3-alkyyli tarkoittaa suoraketjuisia ja haarautuneita 2 92201 tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, so. metyyliä, etyyliä, propyyliä ja 1-metyylietyyliä; CM5-alkyyli tarkoittaa edellä määritellyn mukaisia C^-al-kyyliryhmiä ja niiden korkeampia homologeja, joissa on 4 -5 15 hiiliatomia, kuten esimerkiksi pentyyliä, heksyyliä, heptyyliä, oktyyliä, nonyyliä, dekyyliä, undekyyliä, do-dekyyliä, tridekyyliä, tetradekyyliä, pentadekyyliä ja vastaavia jäännöksiä; halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia. Edellä määritellyn mukainen R3 voi 10 olla substituenttina missä tahansa 6,7,8,9-tetrahydro-2-C- !.3-alkyyli-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-oniryhmän, asemista 6, 7, 8 ja 9.

Edullisia ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on substituenttina 6,7,8,9-tetrahydro-2-C-15 M-alkyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oniryhmän asemassa 9.

Aivan erityisiä yhdisteitä ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Alk on etyleeni; ja/tai R1 on halogeeni, erityisesti fluori ja aivan erityisesti 6-20 fluori; ja/tai R2 on metyyli.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yllä määritellyissä ryhmissä ovat erityisen kiinnostavia sellaiset yhdisteet, joissa R4 on C7.I3-alkyyli, erikoisesti heptyyli, no-nyyli, undekyyli tai tridekyyli.

25 Kiinnostavimpia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -l-piperidinyyli]etyyli] -6,7,8,9-tetra-hydro-9-hyd-roksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja enan-30 tiomeeriset muodot.

Kaavasta (I) käy ilmi, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on rakenteessaan vähintään yksi asymmetrinen hiiliatomi, nimittäin hiiliatomi, johon on liittynyt R3-substituentti. Tämän keskuksen abso-35 luuttinen konfiguraatio voidaan osoittaa stereokemiallis- • 3 92201 ten merkkien R ja S avulla, jolloin tämä merkintätapa R ja S vastaa sääntöjä, jotka on kuvattu julkaisussa Pure Appi. Chem. 1976, 45. 11 - 30. Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, tarkoittaa yhdisteiden kemiallinen nimitys 5 kaikkien mahdollisten stereoisomeeristen muotojen seosta, jolloin mainitut seokset sisältävät perusmolekyyliraken-teen kaikkia diastereomeerejä ja enantiomeereja. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereoisomeeristen muotojen valmistuksen tarkoitetaan luonnollisesti sisältyvän keksinnön 10 piiriin.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) N-alkyloidaan 3-piperidinyyli-l,2-bentsisoksat-soli, jolla on kaava (II) 15 HN \-/'0 /\ (H>

vA

20 jossa R1 on kaavan (I) yhteydessä määritelty, alkylointi-reagenssilla, jolla on kaava (III) «<ννκ! ; : 25 ^NY^ah.w (111) o jossa R2, R3 ja Alk ovat kaavan (I) yhteydessä määritellyt ja W on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, reaktion suhteen inertissä liuottimessa korotetussa lämpötilassa, tai « . · 4 92201 b) kaavan (I-a) “-OOC" 5 o ^ (*-»>

R

mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1, R2 ja Alk ovat kaavan (I) yhteydessä määritellyt, saatetaan yhdiste, 10 jolla on kaava (XIX) o<XY* ^

15 / \ .N

[f Alk—N \ f sO

° /\ (XIX) \_£ ,

R

20 jossa R1, R2 ja Alk ovat kaavan (I) yhteydessä määritellyt, reagoimaan Lewis-hapon, kuten joditrimetyylisilaanin kanssa, ja haluttaessa i) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 25 jossa R3 on ryhmä R4-C(=0)-0-, 0-asyloidaan menetelmällä a) tai b) saatu kaavan (I-a) mukainen yhdiste karboksyyliha-polla, jolla on kaava (VI) R4-C00H (VI) 30 jossa R4 on kaavan (I) yhteydessä määritelty, tai sen funktionaalisella johdannaisella reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ii) valmistetaan kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen 35 enantiomeeriset muodot muuttamalla kaavan (I-a) mukaisen 5 92201 yhdisteen raseeminen seos isomeerien erotusreagenssin avulla diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seokseksi, erottamalla fysikaalisesti sanottu diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seos ja muuttamalla erotetut 5 diastereomeeriset suolat tai yhdisteet vastaaviksi kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen enantiomeerisiksi muodoiksi, ja/ tai iii) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti aktiiviseksi ei-toksiseksi happoadditiosuolak-10 si happokäsittelyn avulla tai happosuola vapaaksi emäkseksi emäksen avulla.

Menetelmävaihtoehdossa a) käytetyn lähtöaineen kaavassa (III) edustaa W sopivaa reaktiivista poistuvaa ryhmää kuten halogeeni, esim. klooria, bromia tai jodia. Mai-15 nittu N-alkylointireaktio voidaan sopivasti suorittaa sekoittamalla reagoivat aineet reaktion suhteen inertissä liuottimessa, joka voi olla esimerkiksi vesi; aromaattinen liuotin, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibent-seeni, klooribentseeni, metoksibentseeni ja vastaavat; C,^-20 alkanoli, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ja vastaavat; ketoni, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ja vastaavat; esteri, esim. etyyliasetaatti,Ύ -butyrolaktoni ja vastaavat; eetteri, esim. 1,l'-oksibisetaani, tetrahyd-rofuraani, 1,4-dioksaani ja vastaavat; dipolaarinen ap-: 25 roottinen liuotin, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dime- tyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, pyridiini, 1,3-dime-tyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinoni, 1,3-dimetyy-li-2-imidatsolidinoni, 1,1,3,3-tetrametyyliurea, 1-metyy-li-2-pyrrolidinoni, nitrobentseeni, asetonitriili ja vas-30 taavat; tai sellaisten liuotinten seokset. Voidaan mahdollisesti lisätä sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkalime-talli- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, -vetykarbonaat-tia, -hydroksidia, -oksidia, -karboksylaattia, -alkoksi-dia, -hydridiä tai -amidia, esim. natriumkarbonaattia, 35 natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumhyd- 6 92201 roksidia, kalsiumoksidia, natriumasetaattia, natriummetok-sidia, natriumhydridiä, natriumamidia ja vastaavia, tai orgaanista emästä, kuten esimerkiksi tertiääristä amiinia, esim. Ν,Ν-dietyylietanamiinia, N-(1-metyylietyyli)-2-pro-5 panamiinia, 4-etyylimorfoliinia, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]-oktaania, pyridiiniä ja vastaavia, sitomaan happo, jota muodostuu reaktion aikana. Joissakin tapauksissa voi olla sopivaa lisätä jodidisuolaa, mieluimmin alkalimetallijodi-dia, tai kruunueetteriä, esim. 1,4,7,10,13,16-heksaoksa-10 syklo-oktadekaania ja vastaavia. Sekoittaminen ja jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat suurentaa reaktionopeutta; aivan erityisesti reaktio voidaan suorittaa reak-tioseoksen palautustislauslämpötilassa. Lisäksi voi olla edullista suorittaa mainittu N-alkylointi inertissä suoja-15 kaasussa, kuten esimerkiksi hapettomassa argon- tai typpikaasussa. Vaihtoehtoisesti mainittu N-alkylointi voidaan suorittaa käyttäen alalla tunnettuja faasinsiirtokata-lyysireaktioiden olosuhteita. Mainitut olosuhteet käsittävät reagoivien aineiden sekoittamisen sopivan emäksen läs-20 nä ollessa ja, mahdollisesti yllä määritellyn mukaisessa inertissä suojakaasussa, sopivan faasinsiirtokatalyytin läsnä ollessa, esimerkiksi trialkyylifenyylimetyyliammo-nium-, tetraalkyyliammonium-, tetra-alkyylifosfonium-, tetra-aryyli-fosfoniumhalogenidin, -hydroksidin, -vetysul-v . 25 faatin tai vastaavan katalyytin läsnä ollessa. Jonkin ver ran kohotetut lämpötilat voivat olla sopivia reaktionopeuden suurentamiseksi.

Tässä ja muissakin menetelmävaihtoehdoissa voidaan reaktiotuotteet eristää väliaineesta ja mikäli tarpeellis-30 ta lisäksi puhdistaa käyttäen alalla yleisesti tunnettuja menetelmiä, kuten esimerkiksi uuttamista, kiteyttämistä, hienoksi hiertämistä ja kromatografiaa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on R4-(C=0)-0-, voidaan saada myös suorittamalla O-asylointi-35 reaktio menetelmällä a tai b saadulle kaavan (I-a) mukai- il 7 92201 selle yhdisteelle, jossa R3 on hydroksi, kaavan (VI) mukaisella karboksyylihapolla tai sen sopivalla reaktiivisella funktionaalisella johdannaisella, kuten esimerkiksi asyy-lihalogenidilla, symmetrisellä tai seka-anhydridillä, es-5 terillä tai amidilla, asyyliatsidilla ja vastaavilla johdannaisilla. Mainittuja funktionaalisia johdannaisia voidaan valmistaa noudattaen alalla tunnettuja menetelmiä, -esimerkiksi antamalla kaavan (VI) mukaisen karboksyyliha-pon reagoida halogenoivan reagenssin kanssa, esimerkiksi 10 tionyylikloridi, fosforitrikloridi, fosforyylikloridi, oksalyylikloridin tai vastaavien kanssa, tai antamalla mainitun karboksyylihapon (VI) reagoida asyylihalogenidin esimerkiksi asetyylikloridin tai vastaavien kanssa. Mainitut johdannaiset voidaan aikaansaada in situ tai halutta-15 essa eristää ja lisäksi puhdistaa ennen kuin niiden annetaan reagoida kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen kanssa.

Kaavan (I-a) mukainen yhdiste ja kaavan (VI) mukainen karboksyylihappo voidaan myös esteröidä sopivan este-reitä muodostamaan kykenevän reagenssin läsnä ollessa, 20 esimerkiksi dehydratoivan reagenssin, esim. disykloheksyy- likarbodi-imidin, 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidin, fosforipentoksidin, 1,1'-karbonyyIibis[lH-imidatsolin] 1,l'-sulfonyylibis-[lH-imidatsolin] tai vastaavien rea-genssien läsnä ollessa.

• 25 Mainitut O-asylointireaktiot voidaan sopivasti suo rittaa sekoittamalla reagoivat aineet valinnaisesti sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, joita ovat esimerkiksi halogenoitu hiilivety, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani ja vastaavat; aromaattinen hiilivety, 30 esim. bentseeni, metyylibentseeni ja vastaavat; eetteri, esim. 1,l'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ja vastaavat; tai dipolaarinen aproottinen liuotin, esim. N,N-dimetyyli-formamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi tai pyridiini ja vastaavat. Joissakin tapauksissa voi olla tarkoituksen mukaista 35 käyttää liuottimena jonkin reagenssin ylimäärää. Vesi, 8 92201 happo, alkoholi tai amiini, joka vapautuu reaktion aikana, voidaan poistaa reaktioseoksesta käyttämällä alalla tunnettuja menettelyjä, kuten esimerkiksi atseotrooppista tislausta, kompleksin muodostusta, suolan muodostusta ja 5 vastaavia menetelmiä. Joissakin tapauksissa voi erityisesti olla tarkoituksenmukaista lisätä sopivaa emästä, kuten esimerkiksi tertiääristä amiinia, esim. N,N-dietyylieta-miinia, 4-etyylimorfoliinia, pyridiiniä tai N,N-dimetyyli-4-aminopyridiiniä. Lisäksi reaktionopeuden suurentamiseksi 10 mainittu asylointireaktio voidaan edullisesti suorittaa jonkin verran kohotetussa lämpötilassa ja erityisissä tapauksissa reaktioseoksen palautustislauslämpötilassa.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on emäksisiä ominaisuuksia ja ne voidaan siten muuttaa niiden terapeutti-15 sesti aktiivisiksi ei-myrkyllisiksi happoadditiosuoloiksen muodoiksi käsittelemällä sopivilla hapoilla, esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla kuten halogeenivetyhapolla, esim. kloorivety- tai bromivetyhapolla tai vastaavilla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla tai vastaavilla; tai 20 orgaanisilla hapoilla, kuin esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaa-ni,-etaanidi-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydroksibu-taanidihappo, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, ; 25 metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-me- tyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydrok-sibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla tai vastaavanlaisilla hapoilla. Päinvastoin voidaan suolamuoto muuttaa vapaaksi emäsmuodoksi käsittelemällä alkalilla.

30 Ilmaus happoadditiosuola käsittää yllä käytettynä myös solvaatit, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet kykenevät muodostamaan, ja mainittujen solvaattien valmistuksen tarkoitetaan sisältyvän tämän keksinnön piiriin. Esimerkkejä sellaisista solvaateista ovat esim. hydraatit, 35 alkoholaatit ja vastaavat.

Il 9 92201

Kaavan (I-a) mukaisten yhdisteiden enantiomeerisia muotoja »-or 5 ]] Alk—^ <ζ y a·*) ^R1 voidaan saada muuttamalla kaavan (I-a) mukaisten yhdistei-10 den raseemiset seokset sopivan erotusreagenssin, kuten ki-raalisen hapon, esim. viini-, omena- tai mantelihapon, kamferisulfonihapon, 4,5-dihydro-lH-2-bentsopyraani-2-karboksyylihapon tai vastaavanlaisten happojen tai niiden reaktiivisten funktionaalisten johdannaisten, esim. asyy-15 lihalogenidien, avulla diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden, erityisesti estereiden, seokseksi; erottamalla fysikaalisesti mainitut diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seokset käyttäen esimerkiksi selektiivistä kiteyttämistä tai kromatografiatekniikkoja, esim. neste-20 kromatografiaa ja vastaavanlaisia menetelmiä: ja muutta malla lopuksi mainitut erotetut diastereomeeriset suolat tai yhdisteet kaavan (I-a) mukaisten yhdisteiden vastaaviksi enantiomeerisiksi muodoiksi suorittamalla hydrolyysi happamassa tai emäksisessä vesiliuoksessa, mahdollisesti ! 25 kohotetussa lämpötilassa.

Jotkut edellä kuvatuissa menetelmissä käytettävät välituotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, kun taas toiset ovat uusia. Kaavan (II) mukaiset välituotteet ja menetelmiä niiden valmistamiseksi tunnetaan jul-30 kaisusta EPA-0 196 132. Kaavan (III) mukaiset alkylointi-reagenssit ovat uusia ja ne voidaan valmistaa käyttäen menetelmiä, jotka ovat alalla tunnettuja samankaltaisten yhdisteiden valmistamiseksi ja joita niitä kuvataan seu-raavassa yksityiskohtaisemmin.

10 92201

Kondensoimalla mahdollisesti suojattu 2-aminopyri-diinijohdannainen (XI) α-asyylilaktonin (XII) kanssa aktivoivan reagenssin läsnä ollessa sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa voidaan saada kaavan (XIII) 5 mukainen välituote.

-O" · df' - 10 % (XI) (ΧΠ) CXHI)

Kaavoissa (XI), (XIII) ja missä tahansa jäljempänä esiintyessään P merkitsee vetyä tai suojaryhmää, joka voi-15 daan helposti poistaa, kuten esimerkiksi hydrogenolyysin avulla poistettavaa ryhmää, esim. fenyylimetyyliä ja vastaavanlaisia ryhmiä; hydrolysoitavaa ryhmää, esim. metyyliä ja vastaavanlaisia ryhmiä. Sopivia aktivoivia reagens-seja mainittua kondensaatioreaktiota varten ovat tyypilli-20 sesti sellaiset halogenointireagenssit kuin esimerkiksi fosforyylikloridi, fosforyylibromidi, fosforitrikloridi, tionyylikloridi ja vastaavanlaiset reagenssit.

Suorittamalla välituotteelle (XIII) sen jälkeen katalyyttinen hydraus sopivassa reaktion suhteen inertissä • 1 25 liuottimessa vedyn läsnäollessa, mahdollisesti kohotetussa lämpötilassa ja/tai paineessa, käyttäen katalyyttinä kuin esimerkiksi palladium-hiilikatalyyttiä tai vastaavanlaisia katalyyttejä, voidaan saada suojattu välituote (XIV) siinä tapauksessa että P on alkyyliryhmä, kuten esimerkiksi me-30 tyyli, p-°-T N IL (»V):

Alk-W

35 II

11 92201 tai toisaalta, kun P on vety tai hydrogenolyysin avulla poistettava ryhmä, kuten esimerkiksi fenyylimetyyli, voidaan saada suoraan kaavan (Ill-a) mukainen alkylointirea-genssi, jossa R3 on hydroksi.

O

10 Sopivia liuottimia mainittua katalyyttistä hydrausreaktiota varten ovat vesi; CM-alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli ja vastaavat; eetterit, esim. 1,1'oksi-bisetaani, 1,4-dioksaani, tetrahydrofuraani, 2-metoksieta-noli ja vastaavanlaiset; halogenoidut hiilivedyt, esim.

15 trikloorimetaani ja vastaavanlaiset; dipolaariset aproot-tiset liuottimet, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja vastaavanlaiset; esterit, esim. etyyliasetaatti, butyyli-ase-taatti ja vastaavanlaiset; tai sellaisten liuotinten seokset.

20 Välituotteesta (XIV), jossa P on alkyyliryhmä, voi daan poistaa suojaus, jolloin saadaan kaavan (Ill-a) mukainen reagenssi, kuumentamalla ensiksi mainittua väkevän bromivety- tai jodivetyhapon kanssa tai suorittamalla reaktio Lewis-happojen kanssa, joita ovat esimerkiksi boo- « 25 ritrihalogenidit, esim. booritrifluoridi, booritrikloridi ja erityisesti booritribromidi; joditrimetyylisilaani; tai alumiinikloridi ja vastaavanlaiset Lewishapot.

Kaavan (Ill-a) mukainen välituote voidaan O-asyloi-da kaavan (VI) mukaisen karboksyylihapon tai sen edellä 30 määritellyn mukaisen funktionaalisen johdannaisen avulla kaavan (Ill-b) mukaiseksi alkylointireagenssiksi, jossa R3 on R4-C(=0)-0-, noudattaen samoja menetelmiä kuin on kuvattu edellä kaavan (I-a) mukaisten yhdisteiden O-asylointia varten.

12 92201 R4(C=0)0H (VI)

(m-a) -- r4-coo—r J JT

5 O-asylointi- reaktio 0 Οπ-b)

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja jotkut edellä mai-10 nituista välituotteista sisältävät vähintään yhden asymmetrisen hiiliatomin. Mainittujen yhdisteiden ja mainittujen välituotteiden puhtaita stereoisomeerisiä muotoja voidaan saada käyttämällä alalla tunnettuja menettelyjä. Esimerkiksi voidaan erottaa diastereoisomeereja sellaisten 15 fysikaalisten menetelmien avulla kuin selektiivinen kiteyttäminen tai kromatografiatekniikat, esim. vastavirta-distribuutio, nestekromatografia ja vastaavanlaiset menetelmät. Enantiomereejä voidaan saada raseemisista seoksista muuttamalla ensin mainitut raseemiset seokset sopivien 20 erotusaineiden, kuten esimerkiksi kiraalisten happojen, avulla diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seoksiksi; erottamalla sitten fysikaalisesti mainitut diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seokset käyttäen esimerkiksi selektiivistä kiteyttämistä tai kromatogra-• 25 fiatekniikkoja, esim. nestekromatografiaa ja vastaavanlai sia menetelmiä; ja muuttamalla lopuksi mainitut erotetut diastereomeeriset suolat tai yhdisteet vastaaviksi enan-tiomeereiksi.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereo-30 isomeerisiä muotoja voidaan myös saada sopivien välituotteiden ja lähtöaineiden puhtaista stereoisomeerisistä muodoista, edellyttäen, että välissä olevat reaktiot tapahtuvat stereospesifisesti. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaiden ja seoksena olevien stereoisomeeristen muotojen 35 valmistuksen tarkoitetaan sisältyvän tämän keksinnön piiriin.

13 92201

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereoisomeeri-set muodot ovat neurotransmitteri-aineiden ja erityisesti välittäjäaineiden serotoniini ja dopamiini tehokkaita an-5 tagonisteja. Mainittujen välittäjäaineiden vastustaminen tukahduttaa tai helpottaa monia erilaisia oireita, jotka liittyvät näiden välittäjäaineiden vapautumiseen, erityisesti liiallisen vapautumisen, aiheuttamiin ilmiöihin. Indikaatiot kysymyksessä olevien yhdisteiden käyttämiseksi 10 ovat pääasiallisesti keskushermoston alueella, mahasuoli- ja sydän-verisuonialueella ja niihin liittyvillä alueilla. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erityisen hyödyllisiä psykoosinvastaisina aineina. Serotoniinin antagonistien on selostettu olevan tehokkaita psykooseja, aggressiivista 15 käyttäytymistä, tuskaa, masennusta ja migreeniä vastaan. Dopamiinin reseptorin antagonisteilla tiedetään olevan jännitystä laukaisevia ominaisuuksia. Serotoniinin ja dopamiinin yhteiset antagonistit ovat erityisen kiinnostavia, koska ne näyttävät lievittävän sekä skitsofrenian 20 positiivisia että negatiivisia oireita. Lisäksi nyt kysymyksessä olevat yhdisteet näyttävät myös olevan hyödyllisiä terapeuttisia aineita autismia vastaan. Terapeuttiset käyttömahdollisuudet maha-suolialueella käsittävät niiden käytön esimerkiksi ripulilääkkeinä, maha-ruokatorvi-ta-25 kaisinvuodon estäjinä ja erityisesti oksennuksen vastalääkkeinä, esim. syöpäpotilailla, jotka saavat kemotera-piaa ja sädehoitoa. Lisäksi serotoniini on tehokas keuhkoputkien ja verisuonien supistaja ja nyt kysymyksessä olevia antagonisteja voidaan siten käyttää kohonnutta veren-30 painetta ja verisuonisairauksia vastaan. Lisäksi serotoniinin antagonistit on liitetty muutamiin muihin ominaisuuksiin, kuten esimerkiksi ruokahalun hillitsemiseen ja painon menetyksen edistämiseen, jotka voivat osoittautua tehokkaiksi liikalihavuutta vastaan; ja myös luopumisoi-35 reiden helpottamiseen nautintoaineiden orjilla, jotka yrittävät lopettaa juomis- ja tupakoimistottumuksia.

14 92201

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden lisäetuna on, että ne poistuvat melko hitaasti kehosta ja ovat siten pitkään vaikuttavia. Tämä voidaan osoittaa esimerkiksi mittaamalla tasoja plasmassa sen jälkeen, kun yhdisteitä on annettu 5 koirille suun kautta, ja sen pitkään vaikuttavan oksennuk-senvastaisen vaikutuksen avulla, joka näillä yhdisteillä on koiriin, joita on ärsytetty dopamiinin agonistilla, apomorfinilla. Erityisesti sellaisilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa R3 on korkeampi alkyylikarbonyy-10 liloksiryhmä, kestää vaikutus kauan. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tarvitsee siten antaa vain suhteellisen pitkin väliajoin, esim. usean päivän tai viikon välein, jolloin varsinainen antamisaika riippuu käytettävän kaavan (I) mukaisen yhdisteen luonteesta ja hoidettavan henkilön ti-15 lasta. Nämä yhdisteet mahdollistavat siten tehokkaamman hoidon: hitaan poistumisen ansiosta on helpompaa ylläpitää stabiili myrkyttömän, tehokkaan suuruinen konsentraatio plasmassa ja antamiskertojen lukumäärän vähentämisestä voidaan odottaa seuraavan hoidettavan henkilön paremman 20 mukautumisen määrättyyn lääkitykseen.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antipsykoottinen aktiivisuus ilmenee koetuloksista, jotka on saatu vähintään yhdessä kahdesta erilaisesta koemenetelmästä, nimittäin yhdistetystä apomorfiini (APO), tryptamiini (TRY) ja • 25 norepinefriini (NOR) -kokeesta rotilla ja apomorfiiniko- keesta koirilla. Mainittu yhdistetty apomorfiini-, tryptamiini- ja norepinefriinikoe on kuvattu julkaisussa Ach. int. Pharmacodyn., 227. 238 - 253 (1977) ja sen avulla saadaan empiirinen arvio suhteellisesta spesifisyydestä, 30 jolla lääkkeet voivat vaikuttaa määrättyihin neurotrans- mitterijärjestelmiin sentraalisesti (keskushermosto) samoin kuin myös perifeerisesti. Erityisesti koe osoittaa kaavan (I) mukaisten testattavien yhdisteiden antagonistisen aktiivisuuden dopamiinia kohtaan (ehkäisemällä oi-35 reet, joita tuo esiin dopamiinin agonisti apomorfiini), 15 92201 erotoniinia kohtaan [ehkäisemällä sentraaliset ja perieri-set oireet (kouristuksia; verentungos), joita tuo esiin serotoniini tai tryptamiini] ja norepinefriiniä kohtaan 8ehkäisemällä kuoleman tai viivyttämällä sitä, kun on an-5 nettu cr2”acfoni.sti-a norepinefriini) . Mainittu koirilla suoritettava apomorfiinikoe on kuvattu julkaisussa Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 9, 765 - 767 (1959) ja sen avulla voidaan mitata testattavien yhdisteiden vaikutuksen kestoa. Kokeet suoritetaan noudattaen menetelmiä, jotka on 10 kuvattu julkaisussa EP-A-0 196 132, ja koetuloksista on yhteenveto taulukossa 1.

. · 92/01 16 m y, m

I H o H

C (C ° ° ° * * « 3-H ' O 0 ¢) O' H 4J +J ° ° 0 X-- M "» , 1 O' L in _ r* ~ e S h 2 0 s « s S ° 0' ° * * £§ *p 0 0 0 4J-- C 10 , 0) ·ι-ι i· in in co in 00

Ή (0 ,-/ rH rH O rH O

Me jj 00000 •rl H .....

Ο -H H _[] OOOOO

_ cy co in co h 10

{r o cm vc co H

(0 2 .....

C ZL o H 0 0 0 P-- to λ Ή I ?o O (0 QJ n «n co h in

-¾ ε >σ> cNnioncM

Μ i-lfpOOOOrH

3 ·η '3 ooooo 3 ο *-P o 0 ® ο ® δ g I; 0000 • ·» —1 “

(0 I

*-< 3 -P

“· O <U

,* to H CO H 00 rH

P 1^ co o co o co P — 3 .....

M ><+J OOOOO

« £.2 5 __ ‘ · >1

P

P _

(D λ ID rH i—I rH T-H

-P n cm co co co co tfl O' 31 -

OOOOO

Ό -« x: o> s* n

0 CO M

® rH CM CO in x! a)

>C -P

92ζύΊ 17

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden hyödyllisten farmakologisten ominaisuuksien vuoksi niitä voidaan sekoittaa erilaisiksi farmaseuttisiksi antomuo-doiksi antamistarkoituksia varten. Farmaseuttisten valmis-5 teiden valmistamiseksi tehokas määrä aktiivisena aineosana olevan yhdistettä happoadditiosuola- tai emässmuodossa yhdistetään seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, jonka muotoa riippuu halutusta valmistemuodosta. Edullisesti nämä farmaseuttiset valmisteet ovat yksik-10 köannostusmuodossa, joka mieluimmin sopii annettavaksi suun kautta, peräsuolen kautta, ihon kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ruiskeena. Näitä valmisteita valmistetaan alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä käyttäen kuhunkin tarkoitukseen sopivia tavanomaisia kan-15 tajia. Koska kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoaddi-tiosuolojen vesiliukoisuus on parempi kuin vastaavan emäs-muodon, ne ovat sopivampia valmistettaessa vesipitoisia valmisteita.

Kysymyksessä olevat yhdisteet ovat käyttökelpoisia 20 neurotransmitteri-aineiden vapautumiseen liittyvien sai rauksien hoidossa, minkä vuoksi niitä voidaan käyttää erityisesti mielisairauksien hoidossa, jolloin potilaalle annetaan koko elimistöön vaikuttava antipsykoottinen määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti ‘•25 hyväksyttävää happoadditiosuolaa, joka määrä on tehokas neurotransmitteri-aineiden vapautumiseen liittyvien sairauksien, erityisesti mielisairauksien, hoitamiseen. Sellaisten sairauksien hoidon asiantuntijat kykenisivät helposti päättelemään tehokkaan määrän edellä esitettyjen 30 koetulosten perusteella. Yleisesti oletetaan, että tehokas antipsykoottinen määrä olisi noin 0,01 mg/kg - noin 4 mg/kg ruumiinpainoa, vielä mieluummin noin 0,04 mg/kg -noin 2 mg/kg ruumiinpainoa.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan kek-35 sintöä. Ellei toisin ole ilmoitettu, ovat niissä mainitut osat paino-osia.

18 92201 A. Välituotteiden valmistus

Esimerkki 1 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni 5 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 84 osaa fosfo- ryylikloridia ja 540 osaa metyylibentseeniä, lisättiin 20 osaa 3-(fenyylimetoksi)-2-pyridiiniamiinia. Seosta sekoitettiin 50 °C:ssa ja lisättiin 22 osaa 3-asetyyli-4,5-di-hydro-2(3H-furanonia. Reaktioseosta sekoitettiin 5 tunnin 10 ajan 90 °C:ssa. Lisättiin toinen 22 osan annos 3-asetyyli- 4,5-dihydro-2(3H)-furanonia ja sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan 90 °C:ssa. Liuosta seisotettiin yön ajan 90 °C:ssa. Seos kaadettiin murskatun jään joukkoon ja siihen sekoitettiin 25 % ammoniumhydroksidiliuosta. Tuote 15 uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografian avulla käyttän silikageeliä ja eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan) . Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutet-20 tiin. Jäännöstä sekoitettiin 2-propanolissa. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin 2-propanolin ja 1,l'-oksibise-taanin seoksella ja kuivattiin 50 °C:ssa, jolloin saatiin 20,5 osaa (62,3 %) 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-9-(fenyy-limetoksi)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia, s.p. 141,1 °C 25 (välituote 1).

b) Seosta, jossa oli 3,3 osaa 3-(2-kloorietyyli)2-metyyli-9-(fenyylimetoksi)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia ja 120 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttäen 2,0 osaa 10-%:ista palla-30 dium-hiilikatalyyttiä. Sen jälkeen kun laskettu määrä ve tyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,4 osaa (99 %) 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a)pyrimidin-4-onia öljymäisenä jäännöksenä 35 (välituote 2).

19 92201

Esimerkki 2 3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli] etyyli] -6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksi-2-me-tyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni 5 a) Seosta, jossa oli 17 osaa 5-metoksi-2-pyridii- niamiinia, 61 osaa fosforyylikloridia ja 348 osaa metyy-libentseeniä, sekoitettiin 2 tunnin ajan 60 °C:ssa. Lisättiin 18 osaa 3-asetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-furanonia ja reaktioseosta sekoitettiin yön ajan 90 °C:ssa. Seos kaa-10 dettiin murskatun jään joukkoon ja käsiteltiin ammoniumhy-droksidilla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute -kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin heksaanin ja etyyliasetaatin seoksessa (50:50 tilavuuden mukaan). Saostunut tuote suodatettiin erilleen 15 ja kuivattiin, jolloin saatiin 10 osaa (30,4 %) 3-(2kloo-rietyyli) -7-metoksi-2-metyyli-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-4-onia; s.p. 150 °C, (välituote 3).

b) Seosta, jossa oli 10 osaa 3-(2-kloorietyyli)-7-metoksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia, 40 20 osaa 2-propanolia, joka oli kyllästetty kloorivedyllä, ja 160 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttäen 2,0 osaa 10-%:ista palladium-hiilikatalyyttiä. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois piimään avulla ja ’· 25 suodos haihdutettiin. Öljymäinen jäännös otettiin 80 osaan 2-propanolia ja 2,2'-oksibispropaania. Sen jälkeen kun oli sekoitettu yön ajan huoneen lämpötilassa, saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin 2-propanolin ja 2,2'-oksi-bispropaanin seoksella ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa, 30 jolloin saatiin 7,5 osaa (64,0 %) 3-(2-kloorietyyli)- 6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksi-2-roetyyli-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-onimonohydrokloridia; s.p. 170 °C, (välituote 4).

c) Seosta, jossa oli 6 osaa 3-(2-kloorietyyli)- 35 6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksi-2-metyyli-4H-pyrido (1,2-a] - « 20 92201 pyrimidin-4-onia, 4,8 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-1,2-bentsisoksatsolimonohydrokloridia, 6,1 osaa -N-(l-me-tyylietyyli)-2-propaaniamiinia ja 16 osaa metanolia, sekoitettiin yön ajan palautustislauslämpötilassa. Reaktio-5 seos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fian avulla käyttäen silikageeliä ja eluenttina trikloori-metaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). 10 Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 8,5 osaa (100 %) 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bent-sisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli ] etyyli] -6,7,8,9-tetra-hydro-7-metoksi-2-metyyli-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-onia öljymäisenä jäännöksenä (välituote 5).

15 B. Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 3 3-[2-4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli/ etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyy-li-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-oni 20 Seosta, jossa oli 12,5 osaa 3-(2-kloorietyyli)- 6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-4H-pyr ido [ 1,2 -a ] pyr imidin-4-onia, 10,0 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-1,2-bentsi-soksatsolimonohydrokloridia, 10 osaa -N-(l-metyylietyyli)- 2-propaaniamiinia ja 120 osaa metanolia, sekoitettiin yön 25 ajan 60 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja öljymäinen jäännös otettiin trikloorimetaaniin ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kaksi kertaa pylväskromatogra-fian avulla käyttäen silikageeliä ja eluentteina ensin 30 trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan) ja sitten ammoniakilla kyllästettyä trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonista. Jäähdyttämisen jälkeen suo-35 datettiin saostunut tuote erilleen, se pestiin 2-propa-

II

21 92201 nolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksella ja uudelleenki-teytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,6 osaa (21,1 %) 3-(2-4-(6- f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli]etyy-5 li]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-onia; s.p. 179,8 °C. (Yhdiste l).

Esimerkki 4 ( + )- ja (-)-3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatso-l- 3-yyli) 1-piperidinyyli] etyyli] -6,7,8,9-tetrahydro-9-hyd-10 roksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,4 osaa 3-[2-(4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli] etyyli] -6 ,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia ja 1,6 osaa N,N-dimetyy-15 li-4-pyridiiniamiinia 39 osassa dikloorimetaania, lisät tiin tipoittain liuos, jossa oli 5,4 osaa (+)-3,4-dihydro-lH-2-bentsopyraani-2-karbonyylikloridia 39 osassa dikloorimetaania. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, jatkettiin sekoittamista 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa.

20 Reaktioseosta pestiin peräkkäin vedellä, 1 N natriumhy- droksidiliuoksella ja vedellä, ja se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografian avulla käyttäen silikageeliä ja eluenttina ammoniakilla kyllästettyä asetonitriilin ja veden seosta ‘.25 (50:50 tilavuuden mukaan). Koottiin kaksi puhdasta frak tiota ja eluentti haihdutettiin. Kumpikin jäännös erotettiin liuoksesta natriumkloridilla ja saatiin kaksi diaste-reoisomeeristä esteriä. Ensimmäinen isomeeri yhdistettiin 16 osaan metanolia, 1 osaan N-(l-metyylietyyli)-2-pro-30 paaniamiinia ja 1 osaan kanssa vettä ja seosta sekoitettiin 160 minuutin ajan 60 °C:ssa. Seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat frak-35 tiot ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2- • 22 92201 propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,2 osaa (36 %) (+)-3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]-etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-5 4-onia; s.p. 160,7 °C, a D = + 15,42° (c = 0,5 % etanolissa) . (Yhdiste 2) Toinen isomeeri yhdistettiin 16 osaan metanolia, 1 osaan N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia ja 1 osaan vettä ja seosta sekoitettiin 160 minuutin ajan 60 °C:ssa. Seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin 10 pylväskromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,2 15 osaa (3,6 %) (-)-3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-l- 3- yyli) 1-piperidinyyli] etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-9-hyd-roksi-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia; s.p.

156,9 °C aD = -22,81° (c = 0,5 % etanolissa). (Yhdiste 3)

Esimerkki 5 20 3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-pi- per idinyy li ] etyyli ] -6,7,8,9tetrahydro-2 -metyy 1 i-4 -okso-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-olin asetaattiesteria ja butano-aattiesteriä.

Seosta, jossa oli 4,3 osaa 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-• 25 bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidin- 4- onia ja 30 osaa etikkahappoanhydridiä, sekoitettiin 4 tunnin ajan 50 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja käsiteltiin ammoniumhydroksidiliuok- 30 sella. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95,5 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti 35 haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibis- 23 92201 propaanista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,0 osaa (64,0 %) 3-[2-[4-(6-fluori-l,2- bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli ] etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4-okso-4H-pyr ido [ 1,2-a ] pyr imidin-9-5 olin asetaattiesteri); s.p. 143,6 °C (Yhdiste 4)

Samalla tavoin ja käyttäen asylointireagenssina butaanihappoanhydridiä valmistettiin myös [3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]-etyy-li]-6,7,8,9-tetrahydro-2-raetyyli-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]-10 pyrimidin-9-yyli]butanoaatti, s.p. 112,9 °C. (Yhdiste 5) Esimerkki 6 (3-[2-[4- (6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli] etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4-okso-4H-pyrido(1,2-a]pyrimidin-9-yyli]dekanoaattidihydroklori-15 di

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,2 osaa 3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyy-li]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-py-rido-[l,2-a]pyrimidin-4-onia 21 osassa dikloorimetaania ja 20 5 osassa vettä, lisättiin samanaikaisesti tipoittain liuos jossa oli 1,1 osaa dekanoyylikloridia 13 osassa dikloorimetaania, ja liuos, jossa oli 1 osa natriumhydroksidia 6 osassa vettä. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, jatkettiin sekoittamista 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa.

*-25 Lisättiin toinen 1,1 osan annos dekanoyylikloridia ja se koittamista jatkettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla käyttäen silikageeliä 30 ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,9 osaa (45,9 %) [3—[2—[4—(6-fluori-i,2-35 bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli] etyyli] -6,7,8,9- 24 92201 tetrahydro-2-metyyli-4-okso-4H-pyr ido [ 1,2 -a ] pyrimidin-9-yyli]dekanoaattidihydrokloridia; s.p. 221,,4 °C.

(Yhdiste 6)

Esimerkki 7 5 3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatso1-3-yyli)-1- piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroksi-2-me-tyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni ja sen dekanoaat-tiesteri

Seosta, jossa oli 8,5 osaa 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-10 bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli ] etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksi-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia, 14 osaa joditrimetyylisilaania ja 40 osaa aseto-nitriiliä, sekoitettiin yön ajan 70 °C:ssa. Lisättiin toinen 2,8 osan annos joditrimetyylisilaania ja reaktioseosta 15 sekoitettiin hetken aikaa 90 °C:ssa ja sitten yön ajan pa-lautustislauslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen seos haihdutettiin. Jäännös otettiin etanoliin ja seos haihdutettiin jälleen. Jäännös otettiin veteen ja käsiteltiin natriumhydroksidiliuoksella. Tuote uutettiin trikloorime-20 taanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). Koottiin haluttu fraktio ja eluentti haihdutettiin. Jäännöksestä muodostettiin • 25 kiinteä aine etanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,3 osaa (3,7 %) 3-[2-[4-(6- f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli]etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido [1,2- a]pyrimidin-4-onia; s.p. 156,2 °C (Yhdiste 7).

30 Noudattaen esimerkin 6 menetelmää muutettiin yhdis te 7 [3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-pi-peridinyyli ] etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4-okso-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-yyli]dekanoaatiksi.

(Yhdiste 8).

« 4

Claims (3)

92201

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-5 tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin valmistami seksi, jolla on kaava (I) J-OCC' ^ * 10 1 ^ ''[]XAlk—HY-VS) m

6. N / \=/ (I)' \-A , R* tai sen farmaseuttisesti hyväskyttävän happoadditiosuolan 15 tai niiden stereoisomeerisen muodon valmistamiseksi, jossa kaavassa Alk on C,.3-alkyleeni, R1 on halogeeni, R2 on C,.3-alkyyli ja

20 R3 on hydroksi tai R4-C(=0)-0-, jossa R4 on Cj.15-al- kyyli, tunnettu siitä, että a) N-alkyloidaan 3-piperidinyyli-l,2-bentsisoksat-soli, jolla on kaava (II) Ό~ό° o <τι) \^R> 30 jossa R1 on kaavan (I) yhteydessä määritelty, alkylointi-reagenssilla, jolla on kaava (III) R3^VR2 (III) Y Alk-w

35 O 92201 jossa R2, R3 ja Alk ovat kaavan (I) yhteydessä määritellyt ja W on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, reaktion suhteen inertissä liuottixnessa korotetussa lämpötilassa, tai b) kaavan (I-a) ’ »-OCX" T (I—» O-,

10 R1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1, R2 ja Alk ovat kaavan (I) yhteydessä määritellyt, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (XIX) 15 li Alk—N ) s0

20. X-/ )=( (XIX) VJ., R1 jossa R1, R2 ja Alk ovat kaavan (I) yhteydessä määritellyt, 25 reagoimaan Lewis-hapon, kuten joditrimetyylisilaanin kans sa, ja haluttaessa i) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on ryhmä R4-C(=0)-0-, O-asyloidaan menetelmällä a) tai b) saatu kaavan (I-a) mukainen yhdiste karboksyyliha-30 polla, jolla on kaava (VI) R4-COOH (VI) 92201 jossa R4 on kaavan (I) yhteydessä määritelty, tai sen funktionaalisella johdannaisella reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ii) valmistetaan kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen 5 enantiomeeriset muodot muuttamalla kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen raseeminen seos isomeerien erotusreagenssin avulla diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seokseksi, erottamalla fysikaalisesti sanottu diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seos ja muuttamalla erotetut 10 diastereomeeriset suolat tai yhdisteet vastaaviksi kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen enantiomeerisiksi muodoiksi, ja/ tai iii) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti aktiiviseksi ei-toksiseksi happoadditiosuolak- 15 si happokäsittelyn avulla tai happosuola vapaaksi emäkseksi emäksen avulla.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[2-[4-(6-fluo-ri-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]etyyli]-20 6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin-4-oni, sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-additiosuola tai niiden enantiomeerinen muoto. » 92201