ES2625323T3 - Proceso para preparar paliperidona e intermedios de la misma - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la obtención de Paliperidona, I, que comprende: - hidrogenación del compuesto IX, o una sal del mismo en una solución alcohólica,**Fórmula** donde la solución alcohólica consiste en una mezcla de un alcohol con agua a una relación de 1:0,01 a 1:1 (v/v), para obtener el compuesto V, o una sal del mismo, y - alquilación del compuesto VI con V, o una sal del mismo**Fórmula** utilizando trietilamina o diisopropiletilamina y, opcionalmente, un disolvente.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para preparar paliperidona e intermedios de la misma
5 CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a la síntesis de Paliperidona, un fármaco útil para tratar la
esquizofrenia, y a procedimientos para preparar intermedios de la misma con rendimiento y economía
atómica mejoradas.
10
ANTECEDENTES
La Paliperidona, I, es un fármaco activo de administración oral, útil para el tratamiento de la esquizofrenia. Su nombre químico es (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinil]etil]15 6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona y su estructura química se
representa a continuación:
La Paliperidona fue descrita por primera vez en la solicitud de patente europea EP0368388. En dicha solicitud, la Paliperidona se prepara tal y como se representa en el Esquema 1.
Esquema 1
25 En la síntesis ejemplificada en dicho documento se utiliza un grupo protector bencilo en el hidroxilo de la piridina II. La piridina II protegida reacciona con la lactona III done el grupo protector en el hidroxilo evita problemas de selectividad durante la etapa de acoplamiento. A continuación, el cloruro de fosforilo substituye el grupo hidroxilo resultante con cloro y el compuesto IV se obtiene en
30 un rendimiento del 62,3%, de nuevo el grupo bencilo evita problemas de selectividad. A continuación, el compuesto IV se hidrogena en presencia de un catalizador de paladio para eliminar el grupo protector de bencilo y para reducir el anillo piridina. El compuesto V se obtiene cuantitativamente.
Dicho compuesto V se acopla con el compuesto VI en presencia de diisopropilamina en 35 metanol para dar el compuesto deseado I con un rendimiento del 21%.
2
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de Paliperidona, I, que comprende: -hidrogenación del compuesto IX, o una sal del mismo en una solución alcohólica,
IX V
Esquema 5
donde la solución alcohólica consiste en una mezcla de un alcohol con agua desde una relación 1:0,01 hasta de 1:1 (v/v), para obtener el compuesto V, o una sal del mismo,
-alquilación del compuesto VI con el compuesto V, o una sal del mismo, utilizando trietilamina o diisopropiletilamina y, opcionalmente, un disolvente (Esquema 4),
HCl· HN imagen5
F
N Me VI
Cl base
O
V
15 Esquema 4
La invención también se refiere un procedimiento para la obtención de 3-(2-cloroetil)-2-metil
9-hidroxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, IX, o una sal de la misma, que comprende dos etapas
(Esquema 6):
20 a) reacción de 2-amino-3-hidroxipiridina, VII, y 2-acetilbutirolactona, III, en un disolvente y un cosolvente para obtener el diol VIII, b) el diol VIII se hace reaccionar con un agente de cloración adecuado, [Cl-], para obtener de forma selectiva el compuesto IX,y c) opcionalmente, el compuesto IX se convierte a una sal del mismo.
25
Esquema 6
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
30
En el contexto de la presente invención, los siguientes términos tienen el significado que se detalla a continuación:
El término “reacción en un único recipiente de reacción” significa que dos o más reacciones 35 tienen lugar sin aislamiento de los compuestos intermedios, donde todos los reactivos, se añaden al
4
principio de la primera reacción o se añaden los reactivos secuencialmente durante el transcurso de la reacción.
El término “disolvente polar aprótico” se refiere a un disolvente polar que no es capaz de
5 intercambiar protones con los reactivos y que no tiene protón polarizable. Ejemplos de disolventes polares apróticos son dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidona y dimetilacetamida (DMAc).
El espectro de espectrometría infrarroja (FT-IR) se recogió en un espectrómetro Perkin Elmer 10 Spectrum One FT-IR en un accesorio ATR, de 650 a 4000 cm-1 .
La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de la Paliperidona, I, de acuerdo con la reivindicación 1.
15 Sorprendentemente se ha encontrado que el cambio de la base diisopropilamina empleada en el estado de la técnica (EP0368388) a trietilamina o diisopropiletilamina permite obtener el producto deseado de Paliperidona, I, no sólo con un gran aumento en el rendimiento (93%) sino también sin requerir cromatografía de columna. De hecho, sólo se requiere una cristalización. Por lo tanto, el uso de trietilamina o diisopropiletilamina permite aumentar el rendimiento del procedimiento y
20 evita el uso de disolventes de cromatografía de columna y otros materiales relacionados. Además, otra ventaja de evitar la purificación a través de la cromatografía de columna es el uso de equipos no especiales que significa que el procedimiento puede realizarse en reactores comunes.
El aumento en el rendimiento y el uso de reactores comunes para llevar a cabo la reacción 25 reduce los costes globales del procedimiento, y la reducción de los disolventes y otros materiales reduce los inconvenientes medioambientales de la reacción.
El disolvente utilizado en el procedimiento para la obtención de Paliperidona de la presente invención se selecciona entre un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol o agua o una mezcla 30 de dichos disolventes. Cuando el procedimiento se lleva a cabo en ausencia de un disolvente, la base,
trietilamina o diisopropiletilamina, se utiliza como disolvente.
El procedimiento de la presente invención tiene lugar desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. La temperatura preferida es de 50 ºC hasta la temperatura de 35 reflujo del disolvente.
El compuesto V, o una sal del mismo, utilizado en el procedimiento de la presente invención puede prepararse mediante hidrogenación del compuesto IX, o una sal del mismo.
40 IX V
La hidrogenación del compuesto IX puede llevarse a cabo utilizando un catalizador de hidrogenación de paladio en una solución alcohólica. El alcohol es preferiblemente metanol, etanol o isopropanol. De acuerdo con una realización de la presente invención, la solución alcohólica consiste en un alcohol de pureza comercial (véase Ejemplo 3). De acuerdo con la presente invención, la
45 solución alcohólica consiste en una mezcla del alcohol con agua, de ratio 1:0,01 a 1:1 (v/v) (es decir, desde 99% de alcohol hasta 50% en volumen de alcohol en la mezcla), preferiblemente desde 99% hasta 80% de alcohol respecto al agua (véase Ejemplo 4).
La preparación del intermedio 3-(2-cloroetil)-2-metil-9-hidroxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, 50 IX, o una sal del mismo, puede comprender las siguientes etapas: a) reacción de 2-amino-3-hidroxipiridina, VII, y 2-acetilbutirolactona, III, en un disolvente y un co-solvente para obtener el diol VIII, b) el diol VIII reacciona con un agente de cloración adecuado, [Cl], para selectivamente obtener el compuesto IX,y 55 c) opcionalmente, el compuesto IX se convierte a una sal del mismo.
5
IR: 2650, 2603, 2523, 1701, 1636, 1616, 1580, 1508, 1441, 1403, 1358, 1334, 1302, 1229,
1189, 1172, 1160, 1138, 1101, 1074, 1039, 1014, 998, 938, 918, 888, 874, 825, 800, 789, 755, 708,
678;
Lista de picos XRD: 7,85, 10,51, 13,25, 14,60, 16,65, 17,20, 19,50, 21,04, 22,63, 23,13, 5 23,29, 24,00, 24,97, 25,91, 26,30, 26,68, 27,09, 29,21, 29,72, 30,51, 32,74, 33,39.
Procedimiento de purificación alternativa de IX.HCl
3-(2-cloroetIl)-2-metIl-9-hidroxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona monohidrocloruro, IX.HCl,
10 (15,0g; 54,5mmol) se situó en un matraz aforado y se añadió alcohol isopropílico. La suspensión se llevó a reflujo y se mantuvo durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar y se llevó a 0 ºC. El precipitado blanquecino se filtró y se lavó con alcohol isopropílico y se secó. Se obtuvieron 13,3g (88,7% rendimiento de un 98% HPLC pureza de producto puro) del compuesto IX.HCl.
15
Datos analíticos:
K.F= 0,1% of H2O DSC: p.f.= 227,6 ºC. 20 RMN 1H (D2O) δ (ppm): 2,70 (s, CH3); 3,22 (t,CH2); 3,88 (t,CH2Cl); 7,59 (t, arCH); 7,75 (d, arCH); 8,71(d, arCH). IR: 1709,7; 1642,6; 1620,4; 1583,2; 1514,2; 1410,73; 1303,02; 1228,6; 1171,1; 1144,7; 1076,7; 919,1; 876,6; 815,2 ; 781,65; 736,7; 719,9; 679,9 cm-1 . Lista de picos XRD: 7,94, 10,57, 13,37, 14,64, 16,45, 17,28, 19,55, 21,11, 22,26, 22,70, 25 23,54, 24,08, 25,03, 26,00, 26,20, 26,39, 26,83, 27,21, 28,85, 29,43, 30,59, 32,67. El patrón XRD obtenido fue el mismo que el obtenido en las realizaciones anteriores.
El producto obtenido tal y como se ha descrito más arriba puede además secarse en un horno de vacío a 60 ºC durante 24 horas. El producto se caracterizó por IR y DSC:
30
DSC: p.f.= 222,7-230,74 ºC
IR: 2439,4; 1712,5; 1640,6; 1618,3; 1578,9; 1522,4; 1442,6; 1410,4; 1356; 1333,3; 1300,9;
1270,1; 1228,33; 1189,4; 1169; 1140,8; 1076,1; 1039,5; 1020,9; 921,47; 876,6; 849,9; 789,9; 755,9;
736,0; 705,73; 676,8 cm-1 .
35
Ejemplo 2: 3-(2-cloroetil)-2-metil-9-hidroxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona monohidrocloruro, IX.
5,0 g (45,41 mmol) de 2-amino-3-hidroxipiridina, VII, se suspendieron en xileno (35 ml) y Nmetilpirrolidona (5 ml). A continuación, se añadió ácido metanosulfónico (0,021ml; 0,31mmol) y 2
40 acetilbutirolactona, III, (2,9 ml, 26,93 mmol) a la suspensión. La suspensión resultante se llevó a reflujo recogiendo el agua evolucionada en un receptor Dean-Stark durante dos horas. A continuación una segunda porción de la 2-acetilbutirolactona, III, (2,4 ml, 22,29 mmol) se añadió a la mezcla de la reacción y el reflujo se mantuvo hasta desparecer los reactantes.
45 La mezcla se dejó enfriar a 70-75 ºC y se añadió POCl3 (12,5 ml, 136,55 mmol), a continuación la mezcla se calentó a 90-95 ºC y se mantuvo hasta desaparecer los reactantes. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla se neutralizó con NH3acuoso y el producto se extrajo con (3x 100ml). El disolvente se evaporó bajo presión reducida y se obtuvo un residuo oleoso. A continuación, se añadió IPA y HClacuoso
50 hasta pH 2-3. Un sólido blanquecino precipitó durante la adición. La suspensión se dejó enfriar y el sólido se filtró y se lavó con IPA. Se obtuvo 9,4 g (34,4 mmol, 75% rendimiento de un 98% HPLC producto puro) de IX.
Ejemplo 3: 3-(2-cloroetil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-9-hidroxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, V
55
IX V
8
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la obtención de Paliperidona, I, que comprende: -hidrogenación del compuesto IX, o una sal del mismo en una solución alcohólica,OH OH
imagen1 IX Vdonde la solución alcohólica consiste en una mezcla de un alcohol con agua a una relación de 1:0,01 a 1:1 (v/v), para obtener el compuesto V, o una sal del mismo, y -alquilación del compuesto VI con V, o una sal del mismoimagen2 utilizando trietilamina o diisopropiletilamina y, opcionalmente, un disolvente. -
- 2.
- Procedimiento según la reivindicación 1, donde el disolvente es un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, agua o una mezcla de los mismos.
-
- 3.
- Procedimiento según la reivindicación 1 que tiene lugar desde una temperatura ambiente hasta
15 la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente desde 50 ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. - 4. Procedimiento según la reivindicación 1, donde la reacción de alquilación tiene lugar utilizando diisopropiletilamina.
- 5. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el compuesto IX se hidrogena utilizando un 20 catalizador de hidrogenación de paladio.
-
- 6.
- Procedimiento según la reivindicación 1, donde el alcohol en la solución alcohólica se selecciona entre metanol, etanol o isopropanol.
-
- 7.
- Procedimiento según la reivindicación 1, donde la preparación del compuesto IX o una sal del mismo comprende las siguientes etapas:
25 a) reacción de 2-amino-3-hidroxipiridina, VII, y 2-acetilbutirolactona, III, en un disolvente y un co-solvente para obtener el diol VIII, b) el diol VIII se hace reaccionar con un agente de cloración, [Cl], para obtener de forma selectiva el compuesto IX,y c) opcionalmente, el compuesto IX se convierte en una sal del mismo.imagen3 11imagen4
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