FI92201C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92201C FI92201C FI895261A FI895261A FI92201C FI 92201 C FI92201 C FI 92201C FI 895261 A FI895261 A FI 895261A FI 895261 A FI895261 A FI 895261A FI 92201 C FI92201 C FI 92201C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- pyrido
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
92201
Menetelmå terapeuttisesti kåyttokelpoisten (1,2-bentsisok-satsol-3-yyli)-l-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi 5 Julkaisussa EP-A-0 196 132 kuvataan muutamia 3-pi- peridinyyli-l,2-bentsisoksatsoleja, joilla on antipsykoot-tinen vaikutus.
Taman keksinnon mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat niista piperidinyyliryhmån 1-asemassa olevan (2-C-10 j.j-alkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4-okso-4H-pyrido[1,2-a]pyri- midin-3-yyli)alkyylisubstituentissa olevan spesifisen substituentin johdosta.
Tåmå keksinto koskee menetelmåå seuraavan kaavan I mukaisten uusien (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperi-15 dinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi- din-4-onijohdannaisten 9 m .R* *’8-QCjC ^ m 20 di.
α ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvien happoadditio-25 suolojen ja stereoisomeeristen muotojen valmistamiseksi, jossa kaavassa
Alk on C,.3-alkyleeni, R1 on halogeeni, R2 on C,.3-alkyyli ja 30 R3 on hydroksi tai R4-C(=0)-0-, jossa R4 on Cj.^-al- kyyli.
Edella olevissa måaritelmissa C^-alkyleeni tarkoit-taa alkyleeniradikaaleja, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyleenia, 1,2-etyleeniå, 1,3-propylee-35 nia; C,.3-alkyyli tarkoittaa suoraketjuisia ja haarautuneita 2 92201 tyydyttyneita hiilivetyryhmia, joissa on 1 - 3 hiiliato-mia, so. metyylia, etyylia, propyyliå ja 1-metyylietyyliå; CM5-alkyyli tarkoittaa edella maaritellyn mukaisia C^-al-kyyliryhmiå ja niiden korkeampia homologeja, joissa on 4 -5 15 hiiliatomia, kuten esimerkiksi pentyyliå, heksyyliå, heptyylia, oktyylia, nonyylia, dekyyliå, undekyyliå, do-dekyyliå, tridekyylia, tetradekyylia, pentadekyyliå ja vastaavia jaånnoksia; halogeeni tarkoittaa fluoria, kloo-ria, bromia ja jodia. Edella maaritellyn mukainen R3 voi 10 olla substituenttina missa tahansa 6,7,8,9-tetrahydro-2-C- !.3-alkyyli-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-oniryhman, asemista 6, 7, 8 ja 9.
Edullisia ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdis-teet, joissa R3 on substituenttina 6,7,8,9-tetrahydro-2-C-15 M-alkyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oniryhman asemassa 9.
Aivan erityisiå yhdisteita ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Alk on etyleeni; ja/tai R1 on halogeeni, erityisesti fluori ja aivan erityisesti 6-20 fluori; ja/tai R2 on metyyli.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yllå maaritellyis-sa ryhmissa ovat erityisen kiinnostavia sellaiset yhdisteet, joissa R4 on C7.I3-alkyyli, erikoisesti heptyyli, no-nyyli, undekyyli tai tridekyyli.
25 Kiinnostavimpia keksinnon mukaisesti valmistettuja yhdisteita ovat 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -l-piperidinyyli]etyyli] -6,7,8,9-tetra-hydro-9-hyd-roksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni sekå sen farmaseuttisesti hyvåksyttavat happoadditiosuolat ja enan-30 tiomeeriset muodot.
Kaavasta (I) kay ilmi, etta taroan keksinnon mukaisesti valmistetuilla yhdisteilla on rakenteessaan vahin-taån yksi asymmetrinen hiiliatomi, nimittain hiiliatomi, johon on liittynyt R3-substituentti. Tåman keskuksen abso-35 luuttinen konfiguraatio voidaan osoittaa stereokemiallis- • 3 92201 ten merkkien R ja S avulla, jolloin tama merkintåtapa R ja S vastaa saantoja, jotka on kuvattu julkaisussa Pure Appl. Chem. 1976, 45. 11 - 30. Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, tarkoittaa yhdisteiden kemiallinen nimitys 5 kaikkien mahdollisten stereoisomeeristen muotojen seosta, jolloin inainitut seokset sisaltavat perusmolekyyliraken-teen kaikkia diastereomeerejå ja enantiomeereja. Kaavan (I) roukaisten yhdisteiden stereoisomeeristen muotojen val-mistuksen tarkoitetaan luonnollisesti sisaltyvån keksinnon 10 piiriin.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteita valmistetaan keksinnon mukaisesti siten, etta a) N-alkyloidaan 3-piperidinyyli-l,2-bentsisoksat-soli, jolla on kaava (II) 15 HN \-Λθ
Vj^r, 20 jossa R1 on kaavan (I) yhteydesså maaritelty, alkylointi-reagenssilla, jolla on kaava (III) 25 (111) o jossa R2, R3 ja Alk ovat kaavan (I) yhteydessa mSaritellyt ja W on poistuva ryhma, kuten halogeeni, reaktion suhteen inertissa liuottimessa korotetussa lampotilassa, tai « . · 4 92201 b) kaavan (I-a) »-or‘ s o ^ (*-»> G> i
R
mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1, R2 ja Alk ovat kaavan (I) yhteydessa maåritellyt, saatetaan yhdiste, 10 jolla on kaava (XIX) 15 / \ .N.
if Alk—N \sO
° /\ (XIX) \X ,
R
20 jossa R1, R2 ja Alk ovat kaavan (I) yhteydessa maåritellyt, reagoimaan Lewis-hapon, kuten joditrimetyylisilaanin kans-sa, ja haluttaessa i) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 25 jossa R3 on ryhmå R4-C(=0)-0-, 0-asyloidaan menetelmållå a) tai b) saatu kaavan (I-a) mukainen yhdiste karboksyyliha-polla, jolla on kaava (VI) R4-C00H (VI) 30 jossa R4 on kaavan (I) yhteydessa mååritelty, tai sen funk-tionaalisella johdannaisella reaktion suhteen inertisså liuottimessa, ii) valmistetaan kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen 35 enantiomeeriset muodot muuttamalla kaavan (I-a) mukaisen 5 92201 yhdisteen raseeminen seos isomeerien erotusreagenssin avulla diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seok-seksi, erottamalla fysikaalisesti sanottu diastereomeeris-ten suolojen tai yhdisteiden seos ja xnuuttamalla erotetut 5 diastereomeeriset suolat tai yhdisteet vastaaviksi kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen enantiomeerisiksi muodoiksi, ja/ tai iii) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste tera-peuttisesti aktiiviseksi ei-toksiseksi happoadditiosuolak-10 si happokasittelyn avulla tai happosuola vapaaksi emaksek-si emaksen avulla.
Menetelmavaihtoehdossa a) kaytetyn lahtoaineen kaa-vassa (III) edustaa W sopivaa reaktiivista poistuvaa ryh-måå kuten halogeeni, esim. klooria, bromia tai jodia. Mai-15 nittu N-alkylointireaktio voidaan sopivasti suorittaa se-koittamalla reagoivat aineet reaktion suhteen inertisså liuottiroessa, joka voi olla esimerkiksi vesi; aromaattinen liuotin, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibent-seeni, klooribentseeni, metoksibentseeni ja vastaavat; C,^-20 alkanoli, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ja vastaavat; ketoni, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ja vastaavat; esteri, esim. etyyliasetaatti,Ύ -butyrolaktoni ja vastaavat; eetteri, esim. 1,l'-oksibisetaani, tetrahyd-rofuraani, 1,4-dioksaani ja vastaavat; dipolaarinen ap-: 25 roottinen liuotin, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dime- tyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, pyridiini, 1,3-dime-tyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinoni, 1,3-dimetyy-li-2-imidatsolidinoni, 1,1,3,3-tetrametyyliurea, 1-metyy-li-2-pyrrolidinoni, nitrobentseeni, asetonitriili ja vas-30 taavat; tai sellaisten liuotinten seokset. Voidaan mahdol-lisesti lisata sopivaa emasta, kuten esimerkiksi alkalime-talli- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, -vetykarbonaat-tia, -hydroksidia, -oksidia, -karboksylaattia, -alkoksi-dia, -hydridia tai -amidia, esim. natriumkarbonaattia, 35 natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumhyd- 6 92201 roksidia, kalsiumoksidia, natriumasetaattia, natriummetok-sidia, natriumhydridiå, natriumamidia ja vastaavia, tai orgaanista emåstå, kuten esimerkiksi tertiaåristå amiinia, esim. N,N-dietyylietanamiinia, N-(l-metyylietyyli)-2-pro-5 panamiinia, 4-etyylimorfoliinia, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]-oktaania, pyridiinia ja vastaavia, sitomaan happo, jota muodostuu reaktion aikana. Joissakin tapauksissa voi olla sopivaa lisata jodidisuolaa, mieluimmin alkalimetallijodi-dia, tai kruunueetteriå, esim. 1,4,7,10,13,16-heksaoksa-10 syklo-oktadekaania ja vastaavia. Sekoittaminen ja jonkin verran kohotetut låmpotilat voivat suurentaa reaktiono-peutta; aivan erityisesti reaktio voidaan suorittaa reak-tioseoksen palautustislauslampotilassa. Lisaksi voi olla edullista suorittaa mainittu N-alkylointi inertisså suoja-15 kaasussa, kuten esimerkiksi hapettomassa argon- tai typpi-kaasussa. Vaihtoehtoisesti mainittu N-alkylointi voidaan suorittaa kåyttåen alalla tunnettuja faasinsiirtokata-lyysireaktioiden olosuhteita. Mainitut olosuhteet kåsittå-våt reagoivien aineiden sekoittamisen sopivan emåksen lås-20 nå ollessa ja, mahdollisesti yllå mååritellyn mukaisessa inertisså suojakaasussa, sopivan faasinsiirtokatalyytin låsnå ollessa, esimerkiksi trialkyylifenyylimetyyliammo-nium-, tetraalkyyliammonium-, tetra-alkyylifosfonium-, tetra-aryyli-fosfoniumhalogenidin, -hydroksidin, -vetysul-v . 25 faatin tai vastaavan katalyytin låsnå ollessa. Jonkin ver ran kohotetut låmpotilat voivat olla sopivia reaktionopeu-den suurentamiseksi.
Tåsså ja muissakin menetelmåvaihtoehdoissa voidaan reaktiotuotteet eriståå våliaineesta ja mikåli tarpeellis-30 ta lisåksi puhdistaa kåyttåen alalla yleisesti tunnettuja menetelmiå, kuten esimerkiksi uuttaraista, kiteyttåmistå, hienoksi hiertåmistå ja kromatografiaa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on R4-(C=0)-0-, voidaan saada myos suorittamalla O-asylointi-35 reaktio menetelmållå a tai b saadulle kaavan (I-a) mukai- il 7 92201 selle yhdisteelle, jossa R3 on hydroksi, kaavan (VI) mukai-sella karboksyylihapolla tai sen sopivalla reaktiivisella funktionaalisella johdannaisella, kuten esitnerkiksi asyy-lihalogenidilla, symmetrisella tai seka-anhydridillå, es-5 terilla tai amidilla, asyyliatsidilla ja vastaavilla joh-dannaisilla. Mainittuja funktionaalisia johdannaisia voi-daan valmistaa noudattaen alalla tunnettuja menetelmiå, -esimerkiksi antamalla kaavan (VI) mukaisen karboksyyliha-pon reagoida halogenoivan reagenssin kanssa, esimerkiksi 10 tionyylikloridi, fosforitrikloridi, fosforyylikloridi, oksalyylikloridin tai vastaavien kanssa, tai antamalla mainitun karboksyylihapon (VI) reagoida asyylihalogenidin esimerkiksi asetyylikloridin tai vastaavien kanssa. Maini-tut johdannaiset voidaan aikaansaada in situ tai halutta-15 essa eristaa ja lisaksi puhdistaa ennen kuin niiden anne-taan reagoida kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen kanssa.
Kaavan (I-a) mukainen yhdiste ja kaavan (VI) mukai-nen karboksyylihappo voidaan my6s esteroida sopivan este-reitå muodostamaan kykenevån reagenssin låsna ollessa, 20 esimerkiksi dehydratoivan reagenssin, esim. disykloheksyy- likarbodi-imidin, 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidin, fosforipentoksidin, 1,1'-karbonyylibis[lH-imidatsolin] 1,l'-sulfonyylibis-tlH-imidatsolin] tai vastaavien reagenssien låsnå ollessa.
• 25 Mainitut 0-asylointireaktiot voidaan sopivasti suo- rittaa sekoittamalla reagoivat aineet valinnaisesti sopi-vassa reaktion suhteen inertisså liuottimessa, joita ovat esimerkiksi halogenoitu hiilivety, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani ja vastaavat; aromaattinen hiilivety, 30 esim. bentseeni, metyylibentseeni ja vastaavat; eetteri, esim. 1,l'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ja vastaavat; tai dipolaarinen aproottinen liuotin, esim. Ν,Ν-dimetyyli-formamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi tai pyridiini ja vastaavat. Joissakin tapauksissa voi olla tarkoituksen mukaista 35 kåyttåå liuottimena jonkin reagenssin ylimååråå. Vesi, 8 92201 happo, alkoholi tai amiini, joka vapautuu reaktion aikana, voidaan poistaa reaktioseoksesta kåyttåraållå alalla tun-nettuja menettelyjå, kuten esimerkiksi atseotrooppista tislausta, kompleksin muodostusta, suolan muodostusta ja 5 vastaavia menetelmiå. Joissakin tapauksissa voi erityises-ti olla tarkoituksenmukaista lisatå sopivaa emastå, kuten esimerkiksi tertiåaristå amiinia, esim. N,N-dietyylieta-miinia, 4-etyylimorfoliinia, pyridiinia tai N,N-dimetyyli- 4-aminopyridiinia. Lisaksi reaktionopeuden suurentamiseksi 10 mainittu asylointireaktio voidaan edullisesti suorittaa jonkin verran kohotetussa lampotilassa ja erityisisså tapauksissa reaktioseoksen palautustislauslåmpotilassa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteilla on emaksisia omi-naisuuksia ja ne voidaan siten muuttaa niiden terapeutti-15 sesti aktiivisiksi ei-myrkyllisiksi happoadditiosuoloiksen muodoiksi kasittelemalla sopivilla hapoilla, esimerkiksi epåorgaanisilla hapoilla kuten halogeenivetyhapolla, esim. kloorivety- tai bromivetyhapolla tai vastaavilla, rikkiha-polla, typpihapolla, fosforihapolla tai vastaavilla; tai 20 orgaanisilla hapoilla, kuin esimerkiksi etikka-, propaa-ni-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaa-ni,-etaanidi-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydroksibu-taanidihappo, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, ; 25 metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-me- tyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydrok-sibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla tai vastaa-vanlaisilla hapoilla. Painvastoin voidaan suolamuoto muuttaa vapaaksi emasmuodoksi kasittelemalla alkalilla.
30 Ilmaus happoadditiosuola kasittaa ylla kaytettyna myos solvaatit, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet kyke-nevSt muodostamaan, ja mainittujen solvaattien valmistuk-sen tarkoitetaan sisåltyvån taman keksinnon piiriin. Esi-merkkeja sellaisista solvaateista ovat esim. hydraatit, 35 alkoholaatit ja vastaavat.
Il 9 92201
Kaavan (I-a) mukaisten yhdisteiden enantiomeerisia muotoja -CrX' 5 Π Aik—N^J)—<ζ y (I-a) ^R1 voidaan saada muuttamalla kaavan (I-a) mukaisten yhdistei-10 den raseemiset seokset sopivan erotusreagenssin, kuten ki-raalisen hapon, esim. viini-, omena- tai mantelihapon, kamferisulfonihapon, 4,5-dihydro-lH-2-bentsopyraani-2-karboksyylihapon tai vastaavanlaisten happojen tai niiden reaktiivisten funktionaalisten johdannaisten, esim. asyy-15 lihalogenidien, avulla diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden, erityisesti estereiden, seokseksi; erottamalla fysikaalisesti mainitut diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seokset kayttaen esimerkiksi selektiivista kiteyttamista tai kromatografiatekniikkoja, esim. neste-20 kromatografiaa ja vastaavanlaisia menetelmiM: ja muuttamalla lopuksi mainitut erotetut diastereomeeriset suolat tai yhdisteet kaavan (I-a) mukaisten yhdisteiden vastaa-viksi enantiomeerisiksi muodoiksi suorittamalla hydrolyysi happamassa tai emaksisessa vesiliuoksessa, mahdollisesti ; ί 25 kohotetussa låmpotilassa.
Jotkut edella kuvatuissa menetelmisså kaytettavat valituotteet ja lahtoaineet ovat tunnettuja yhdisteitå, kun taas toiset ovat uusia. Kaavan (II) mukaiset valituotteet ja menetelmia niiden valmistamiseksi tunnetaan jul-30 kaisusta EPA-0 196 132. Kaavan (III) mukaiset alkylointi-reagenssit ovat uusia ja ne voidaan valmistaa kayttaen menetelmia, jotka ovat alalia tunnettuja samankaltaisten yhdisteiden valmistamiseksi ja joita niita kuvataan seu-raavassa yksityiskohtaisemmin.
10 92201
Kondensoimalla mahdollisesti suojattu 2-aminopyri-diinijohdannainen (XI) α-asyylilaktonin (XII) kanssa akti-voivan reagenssin lasna ollessa sopivassa reaktion suhteen inertissa liuottimessa voidaan saada kaavan (XIII) 5 mukainen vålituote.
· dÅ - <«?C
10 l (XI) (XII) (Χ.ΪΙΙ)
Kaavoissa (XI), (XIII) ja missa tahansa jaljempana esiintyessåån P merkitsee vetyå tai suojaryhmåå, joka voi-15 daan helposti poistaa, kuten esimerkiksi hydrogenolyysin avulla poistettavaa ryhmaa, esim. fenyylimetyyliå ja vas-taavanlaisia ryhmia; hydrolysoitavaa ryhmaa, esim. metyy-lia ja vastaavanlaisia ryhmia. Sopivia aktivoivia reagenssej a mainittua kondensaatioreaktiota vårten ovat tyypilli-20 sesti sellaiset halogenointireagenssit kuin esimerkiksi fosforyylikloridi, fosforyylibromidi, fosforitrikloridi, tionyylikloridi ja vastaavanlaiset reagenssit.
Suorittamalla valituotteelle (XIII) sen jålkeen ka-talyyttinen hydraus sopivassa reaktion suhteen inertissa • 1 25 liuottimessa vedyn låsnaollessa, mahdollisesti kohotetussa lampotilassa ja/tai paineessa, kayttåen katalyyttinå kuin esimerkiksi palladium-hiilikatalyyttia tai vastaavanlaisia katalyytteja, voidaan saada suojattu vålituote (XIV) siina tapauksessa etta P on alkyyliryhma, kuten esimerkiksi me-30 tyyli,
p-°-T N IL
Alk-W
35 [I
11 92201 tai toisaalta, kun P on vety tai hydrogeno lyy s in avulla poistettava ryhmå, kuten esimerkiksi fenyylimetyyli, voi-daan saada suoraan kaavan (Ill-a) mukainen alkylointirea-genssi, jossa R3 on hydroksi.
—ΟΓΥκί - ·
O
10 Sopivia liuottimia mainittua katalyyttista hydrausreaktiota vårten ovat vesi; CM-alkanolit, esim. metanoli, etano-li, 2-propanoli ja vastaavat; eetterit, esim. 1,1'oksi-bisetaani, 1,4-dioksaani, tetrahydrofuraani, 2-metoksieta-noli ja vastaavanlaiset; halogenoidut hiilivedyt, esim.
15 trikloorimetaani ja vastaavanlaiset; dipolaariset aproot-tiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformamidi ja vastaavanlaiset; esterit, esim. etyyliasetaatti, butyyli-ase-taatti ja vastaavanlaiset; tai sellaisten liuotinten seok-set.
20 Vålituotteesta (XIV), jossa P on alkyyliryhmå, voi- daan poistaa suojaus, jolloin saadaan kaavan (Ill-a) mukainen reagenssi, kuumentamalla ensiksi mainittua vakevån bromivety- tai jodivetyhapon kanssa tai suorittamalla reaktio Lewis-happojen kanssa, joita ovat esimerkiksi boo- « 25 ritrihalogenidit, esim. booritrifluoridi, booritrikloridi ja erityisesti booritribromidi; joditrimetyylisilaani; tai alumiinikloridi ja vastaavanlaiset Lewishapot.
Kaavan (Ill-a) mukainen vålituote voidaan O-asyloi-da kaavan (VI) mukaisen karboksyylihapon tai sen edella 30 maaritellyn mukaisen funktionaalisen johdannaisen avulla kaavan (Ill-b) mukaiseksi alkylointireagenssiksi, jossa R3 on R4-C(=0)-0-, noudattaen samoja menetelmia kuin on kuvat-tu edella kaavan (I-a) mukaisten yhdisteiden O-asylointia vårten.
12 92201 R4(C=0)0H (VI)
(m-a) -- r4-coo—r J JT
5 O-asylointi- reaktio 0 Οπ-b)
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja jotkut edella mai-10 nituista vålituotteista sisaltåvåt våhintåån yhden asym-metrisen hiiliatomin. Mainittujen yhdisteiden ja mainit-tujen valituotteiden puhtaita stereoisomeerisia muotoja voidaan saada kayttåmålla alalla tunnettuja menettelyjå. Esimerkiksi voidaan erottaa diastereoisomeereja sellaisten 15 fysikaalisten menetelmien avulla kuin selektiivinen ki-teyttaminen tai kromatografiatekniikat, esim. vastavirta-distribuutio, nestekromatografia ja vastaavanlaiset mene-telmat. Enantiomereeja voidaan saada raseemisista seoksis-ta muuttamalla ensin mainitut raseemiset seokset sopivien 20 erotusaineiden, kuten esimerkiksi kiraalisten happojen, avulla diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seok-siksi; erottamalla sitten fysikaalisesti mainitut diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seokset kåyttaen esimerkiksi selektiivista kiteyttåmista tai kromatogra-• 25 fiatekniikkoja, esim. nestekromatografiaa ja vastaavanlai- sia menetelmia; ja muuttamalla lopuksi mainitut erotetut diastereomeeriset suolat tai yhdisteet vastaaviksi enan-tiomeereiksi.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereo-30 isomeerisiå muotoja voidaan myos saada sopivien valituotteiden ja låhtoaineiden puhtaista stereoisomeerisistå muo-doista, edellyttSen, ettå vålissa olevat reaktiot tapahtu-vat stereospesifisesti. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaiden ja seoksena olevien stereoisomeeristen muotojen 35 valmistuksen tarkoitetaan sisaltyvån tåman keksinnon pii-riin.
13 92201
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseutti-sestl hyvåksyttåvåt happoadditiosuolat ja stereoisomeeri-set muodot ovat neurotransmitteri-aineiden ja erityisesti valittåjaaineiden serotoniini ja dopamiini tehokkaita an-5 tagonisteja. Mainittujen vålittåjåaineiden vastustaminen tukahduttaa tai helpottaa monia erilaisia oireita, jotka liittyvåt naiden vålittåjåaineiden vapautumiseen, erityisesti liiallisen vapautumisen, aiheuttamiin ilmioihin. Indikaatiot kysymyksessa olevien yhdisteiden kayttamiseksi 10 ovat paaasiallisesti keskushermoston alueella, mahasuoli- ja sydan-verisuonialueella ja niihin liittyvilla alueilla. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erityisen hyodyllisiå psykoosinvastaisina aineina. Serotoniinin antagonistien on selostettu olevan tehokkaita psykooseja, aggressiivista 15 kåyttåytymistå, tuskaa, masennusta ja migreeniå vastaan. Dopamiinin reseptorin antagonisteilla tiedetaan olevan jånnitystå laukaisevia ominaisuuksia. Serotoniinin ja dopamiinin yhteiset antagonistit ovat erityisen kiinnosta-via, koska ne nayttavåt lievittavan seka skitsofrenian 20 positiivisia etta negatiivisia oireita. Lisaksi nyt kysy-myksessS olevat yhdisteet nayttavat myos olevan hyodyllisiå terapeuttisia aineita autismia vastaan. Terapeuttiset kåyttomahdollisuudet maha-suolialueella kåsittåvåt niiden kåyton esimerkiksi ripulilååkkeinå, maha-ruokatorvi-ta-25 kaisinvuodon eståjinå ja erityisesti oksennuksen vasta- lååkkeinå, esim. syopåpotilailla, jotka saavat kemotera-piaa ja sådehoitoa. Lisåksi serotoniini on tehokas keuhko-putkien ja verisuonien supistaja ja nyt kysymyksessa ole-via antagonisteja voidaan siten kåyttåå kohonnutta veren-30 painetta ja verisuonisairauksia vastaan. Lisåksi serotoniinin antagonistit on liitetty muutamiin muihin ominai-suuksiin, kuten esimerkiksi ruokahalun hillitsemiseen ja painon menetyksen ediståmiseen, jotka voivat osoittautua tehokkaiksi liikalihavuutta vastaan; ja myos luopumisoi-35 reiden helpottamiseen nautintoaineiden orjilia, jotka yrittåvåt lopettaa juomis- ja tupakoimistottumuksia.
14 92201
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden lisåetuna on, etta ne poistuvat melko hitaasti kehosta ja ovat siten pitkåån vaikuttavia. Tama voidaan osoittaa esimerkiksi mittaamalla tasoja plasmassa sen jalkeen, kun yhdisteita on annettu 5 koirille suun kautta, ja sen pitkåån vaikuttavan oksennuk-senvastaisen vaikutuksen avulla, joka nåillå yhdisteillå on koiriin, joita on årsytetty dopamiinin agonistilla, apomorfinilla. Erityisesti sellaisilla kaavan (I) mukai-silla yhdisteillå, joissa R3 on korkeampi alkyylikarbonyy-10 liloksiryhmå, keståå vaikutus kauan. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitå tarvitsee siten antaa vain suhteellisen pitkin våliajoin, esim. usean påivån tai viikon vålein, jolloin varsinainen antamisaika riippuu kåytettåvån kaavan (I) mukaisen yhdisteen luonteesta ja hoidettavan henkilon ti-15 lasta. Nåmå yhdisteet mahdollistavat siten tehokkaamman hoidon: hitaan poistumisen ansiosta on helpompaa yllåpitåå stabiili myrkyttomån, tehokkaan suuruinen konsentraatio plasmassa ja antamiskertojen lukumåårån våhentåmisestå voidaan odottaa seuraavan hoidettavan henkilon paremman 20 mukautumisen mååråttyyn lååkitykseen.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antipsykoottinen aktiivisuus ilmenee koetuloksista, jotka on saatu våhin-tåån yhdesså kahdesta erilaisesta koemenetelmåstå, nimit-tåin yhdistetystå apomorfiini (APO), tryptamiini (TRY) ja • 25 norepinefriini (NOR) -kokeesta rotilla ja apomorfiiniko- keesta koirilla. Mainittu yhdistetty apomorfiini-, tryptamiini- ja norepinefriinikoe on kuvattu julkaisussa Ach. int. Pharmacodyn., 227. 238 - 253 (1977) ja sen avulla saadaan empiirinen arvio suhteellisesta spesifisyydestå, 30 jolla lååkkeet voivat vaikuttaa mååråttyihin neurotrans- mitterijårjestelmiin sentraalisesti (keskushermosto) sa-moin kuin myos perifeerisesti. Erityisesti koe osoittaa kaavan (I) mukaisten testattavien yhdisteiden antagonistisen aktiivisuuden dopamiinia kohtaan (ehkåisemållå oi-35 reet, joita tuo esiin dopamiinin agonisti apomorfiini), 15 92201 erotoniinia kohtaan [ehkaisemållå sentraaliset ja perieri-set oireet (kouristuksia; verentungos), joita tuo esiin serotoniini tai tryptamiini] ja norepinefriiniå kohtaan 8ehkaisemållå kuoleman tai viivyttamalla sitå, kun on an-5 nettu cr2”acfoni.sti-a norepinefriini) . Mainittu koirilla suo-ritettava apoinorfiinikoe on kuvattu julkaisussa Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) f 9, 765 - 767 (1959) ja sen avulla voidaan mitata testattavien yhdisteiden vaikutuksen kes-toa. Kokeet suoritetaan noudattaen menetelmiM, jotka on 10 kuvattu julkaisussa EP-A-0 196 132, ja koetuloksista on yhteenveto taulukossa 1.
. · 92z01 16 m y, in
i H o H
C (C ° ° ° * *
« 3-H ' O Q
¢) {y> H 4J +J ° ° 0 X-- M "» , 1 3> L in _ r» ~ e S h 2 o 8 « s 3 J ° * * £§ *£ o 0 o 4J-- C 10 .
0) ·ι-ι i· in in co in 00
“HiOp- rH rH O rH O
^ g i OOOOO
•HH ^ . .....
O Ή H OOOOO
_ cy co in m η 10
{r o cm ic co H
(0 2 .....
C ZL o H o o o 3 •P-- to λ *'“* I co o fOnio rHMHin -¾ 6 >σ> cn m ιο m cm
X i-lfpOOOOrH
3 ·η '3 ooooo 3 o ^-p ‘ 0 ® o ® « g gg 0000 • ·» —1 “
(0 I
·—j 3 -P
rH O <U
••"I X to rH CO H 00 rH
P I ^ η o n o m P — 3 .....
W >4+J OOOOO
« fS.S
5 __ ‘ · >1
P
P _
0 λ in rH iH rH iH
-P π cm η η η n - -η y, 3 00000 Ό -» x: tr >H g 1 o
to P
^ ® rH CM n in X! 0)
>H +J
92kG1 17
Keksinnon mukaisesti valmistettujen yhdisteiden hyodyllisten farmakologisten oxninaisuuksien vuoksi niita voidaan sekoittaa erilaisiksi farmaseuttisiksi antomuo-doiksi antamistarkoituksia vårten. Farmaseuttisten valmis-5 teiden valmistamiseksi tehokas måårå aktiivisena aineosana olevan yhdistettå happoadditiosuola- tai emåssmuodossa yh-distetåån seokseksi farmaseuttisesti hyvåksyttåvån kanta-jan kanssa, jonka muotoa riippuu halutusta valmistemuodos-ta. Edullisesti nåmå farmaseuttiset valmisteet ovat yksik-10 koannostusmuodossa, joka mieluinunin sopii annettavaksi suun kautta, perasuolen kautta, ihon kautta tai ruoansula-tuskanavan ulkopuolisesti ruiskeena. Naita valmisteita valmistetaan alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillå kåyttaen kuhunkin tarkoitukseen sopivia tavanomaisia kan-15 tajia. Koska kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoaddi-tiosuolojen vesiliukoisuus on parempi kuin vastaavan emas-muodon, ne ovat sopivampia valmistettaessa vesipitoisia valmisteita.
Kysymyksessa olevat yhdisteet ovat kayttokelpoisia 20 neurotransmitteri-aineiden vapautumiseen liittyvien sai- rauksien hoidossa, minka vuoksi niita voidaan kayttåa eri-tyisesti mielisairauksien hoidossa, jolloin potilaalle an-netaan koko elimistoon vaikuttava antipsykoottinen maårå kaavan (I) mukaista yhdistetta tai sen farmaseuttisesti ‘•25 hyvSksyttavaa happoadditiosuolaa, joka maårå on tehokas neurotransmitteri-aineiden vapautumiseen liittyvien sai-rauksien, erityisesti mielisairauksien, hoitamiseen. Sel-laisten sairauksien hoidon asiantuntijat kykenisivåt helpost i pååttelemåån tehokkaan måårån edellå esitettyjen 30 koetulosten perusteella. Yleisesti oletetaan, ettå tehokas antipsykoottinen måårå olisi noin 0,01 mg/kg - noin 4 mg/kg ruumiinpainoa, vielå mieluummin noin 0,04 mg/kg -noin 2 mg/kg ruumiinpainoa.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan kek-35 sintoå. Ellei toisin ole ilmoitettu, ovat niisså mainitut osat paino-osia.
18 92201 A. Valituotteiden valmistus
Esimerkki 1 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni 5 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 84 osaa fosfo- ryylikloridia ja 540 osaa metyylibentseeniå, lisåttiin 20 osaa 3-(fenyylimetoksi)-2-pyridiiniamiinia. Seosta sekoi-tettiin 50 °C:ssa ja lisåttiin 22 osaa 3-asetyyli-4,5-di-hydro-2(3H-furanonia. Reaktioseosta sekoitettiin 5 tunnin 10 ajan 90 °C:ssa. Lisåttiin toinen 22 osan annos 3-asetyyli- 4,5-dihydro-2(3H)-furanonia ja sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan 90 °C:ssa. Liuosta seisotettiin yon ajan 90 °C:ssa. Seos kaadettiin murskatun jåån joukkoon ja sii-hen sekoitettiin 25 % ammoniumhydroksidiliuosta. Tuote 15 uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatet-tiin ja haihdutettiin. Jåånnos puhdistettiin pylvåskroma-tografian avulla kåyttån silikageeliå ja eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mu-kaan). Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutet-20 tiin. Jåånnostå sekoitettiin 2-propanolissa. Tuote suoda-tettiin erilleen, pestiin 2-propanolin ja 1,l'-oksibise-taanin seoksella ja kuivattiin 50 °C:ssa, jolloin saatiin 20,5 osaa (62,3 %) 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-9-(fenyy-limetoksi)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia, s.p. 141,1 °C 25 (vålituote 1).
b) Seosta, jossa oli 3,3 osaa 3-(2-kloorietyyli)2-metyyli-9-(fenyylimetoksi)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia ja 120 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen låmpotilassa kåyttåen 2,0 osaa 10-%:ista palla-30 dium-hiilikatalyyttiå. Sen jålkeen kun laskettu måårå ve- tyå oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,4 osaa (99 %) 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a)pyrimidin-4-onia oljymåisenå jåånnoksenå 35 (vålituote 2).
19 92201
Esimerkki 2 3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli] etyyli] -6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksi-2-me-tyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni 5 a) Seosta, jossa oli 17 osaa 5-metoksi-2-pyridii- niamiinia, 61 osaa fosforyylikloridia ja 348 osaa metyy-libentseeniå, sekoitettiin 2 tunnin ajan 60 °C:ssa. Lisat-tiin 18 osaa 3-asetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-furanonia ja reaktioseosta sekoitettiin yon ajan 90 °C:ssa. Seos kaa-10 dettiin murskatun jaan joukkoon ja kasiteltiin ammoniumhy-droksidilla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute -kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jåånnosta sekoitettiin heksaanin ja etyyliasetaatin seoksessa (50:50 tilavuuden mukaan). Saostunut tuote suodatettiin erilleen 15 ja kuivattiin, jolloin saatiin 10 osaa (30,4 %) 3-(2kloo-rietyyli) -7-metoksi-2-xnetyyli-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyr imidin-4-onia; s.p. 150 °C, (vålituote 3).
b) Seosta, jossa oli 10 osaa 3-(2-kloorietyyli)-7-metoksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia, 40 20 osaa 2-propanolia, joka oli kyllastetty kloorivedylla, ja 160 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huo-neen låmpdtilassa kSyttåen 2,0 osaa 10-%:ista palladium-hiilikatalyyttiS. Sen jålkeen kun laskettu måara vetyå oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois piimaan avulla ja ’· 25 suodos haihdutettiin. Oljymåinen jåånnos otettiin 80 osaan 2-propanolia ja 2,2/-oksibispropaania. Sen jålkeen kun oli sekoitettu yon ajan huoneen låmpotilassa, saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin 2-propanolin ja 2,2/-oksi-bispropaanin seoksella ja kuivattiin tyhjosså 50 °C:ssa, 30 jolloin saatiin 7,5 osaa (64,0 %) 3-(2-kloorietyyli)- 6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksi-2-roetyyli-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-onimonohydrokloridia; s.p. 170 °C, (vålituote 4).
c) Seosta, jossa oli 6 osaa 3-(2-kloorietyyli)- 35 6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksi-2-metyyli-4H-pyrido (1,2-a] - « 20 92201 pyrimidin-4-onia, 4,8 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)- 1,2-bentsisoksatsolimonohydrokloridia, 6,1 osaa -N-(l-me-tyylietyyli)-2-propaaniamiinia ja 16 osaa metanolia, se-koitettiin y6n ajan palautustislauslampotilassa. Reaktio-5 seos haihdutettiin ja jåannos otettiin veteen. Tuote uu-tettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jåannos puhdistettiin pylvåskromatogra-fian avulla kåyttåen silikageeliå ja eluenttina trikloori-metaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). 10 Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutettiin, jol-loin saatiin 8,5 osaa (100 %) 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bent-sisoksatsol-3-yyli) -1-piper idinyyli ] etyyli] -6,7,8,9-tetra-hydro-7-metoksi-2-metyyli-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-onia 61jymåisenå jåånnoksenå (vålituote 5).
15 B. Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 3 3-[2-4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piper idinyyli/ etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyy-li-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-oni 20 Seosta, jossa oli 12,5 osaa 3-(2-kloorietyyli)- 6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-4H-pyr ido [ 1,2 -a ] pyr imidin-4-onia, 10,0 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-1,2-bentsi-soksatsolimonohydrokloridia, 10 osaa -N-(l-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia ja 120 osaa metanolia, sekoitettiin yon 25 ajan 60 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja oljymåinen jåannos otettiin trikloorimetaaniin ja pestiin vedellå. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jåannos puhdistettiin kaksi kertaa pylvaskromatogra-fian avulla kåyttåen silikageeliå ja eluentteina ensin 30 trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan) ja sitten ammoniakilla kyllåstettyå trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutettiin. Jåannos kiteytettiin 2-propanonista. Jååhdyttåmisen jålkeen suo-35 datettiin saostunut tuote erilleen, se pestiin 2-propa-
II
21 92201 nolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksella ja uudelleenki-teytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,6 osaa (21,1 %) 3-(2-4-(6- f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli]etyy-5 li]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-onia; s.p. 179,8 °C. (Yhdiste l).
Esimerkki 4 ( + )- ja (-)-3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatso-l- 3-yyli) 1-piperidinyyli] etyyli] -6,7,8,9-tetrahydro-9-hyd-10 roksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,4 osaa 3-[2-(4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli] etyyli] -6 ,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia ja 1,6 osaa N,N-dimetyy-15 li-4-pyridiiniamiinia 39 osassa dikloorimetaania, lisat- tiin tipoittain liuos, jossa oli 5,4 osaa (+)-3,4-dihydro-lH-2-bentsopyraani-2-karbonyylikloridia 39 osassa dikloo-rimetaania. Kun lisåaminen oli suoritettu loppuun, jatket-tiin sekoittamista 4 tunnin ajan huoneen lampotilassa.
20 Reaktioseosta pestiin peråkkåin vedellå, 1 N natriumhy- droksidiliuoksella ja vedella, ja se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jaannos puhdistettiin pylvåskroma-tografian avulla kåyttaen silikageelia ja eluenttina am-moniakilla kyllastettya asetonitriilin ja veden seosta ‘.25 (50:50 tilavuuden mukaan). Koottiin kaksi puhdasta frak- tiota ja eluentti haihdutettiin. Kumpikin jaannos erotet-tiin liuoksesta natriumkloridilla ja saatiin kaksi diaste-reoisomeerista esteria. Ensimmainen isomeeri yhdistettiin 16 osaan metanolia, 1 osaan N-(l-metyylietyyli)-2-pro-30 paaniamiinia ja 1 osaan kanssa vettå ja seosta sekoitet-tiin 160 minuutin ajan 60 °C:ssa. Seos haihdutettiin ja jaannos puhdistettiin pylvMskromatografian avulla kayttaen silikageelia ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat frak-35 tiot ja eluentti haihdutettiin. Jaannos kiteytettiin 2- • 22 92201 propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,2 osaa (36 %) (+)-3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]-etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-5 4-onia; s.p. 160,7 °C, a D = + 15,42° (c = 0,5 % etanolis-sa) . (Yhdiste 2) Toinen isomeeri yhdistettiin 16 osaan metanolia, 1 osaan N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia ja 1 osaan vetta ja seosta sekoitettiin 160 minuutin ajan 60 °C:ssa. Seos haihdutettiin ja jaannos puhdistettiin 10 pylvaskromatografian avulla kayttaen silikageelia ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutettiin. Jaannos kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,2 15 osaa (3,6 %) (-)-3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-l- 3- yyli) 1-piper idinyyli] etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-9-hyd-roksi-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia; s.p.
156,9 °C aD = -22,81° (c = 0,5 % etanolissa). (Yhdiste 3)
Esimerkki 5 20 3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-pi- per idinyyli ] etyyli ] -6,7,8,9tetrahydro-2 -metyy 1 i-4 -okso-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-olin asetaattiesteria ja butano-aattiesteria.
Seosta, jossa oli 4,3 osaa 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-• 25 bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9- tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyr ido [ 1,2-a ] pyrimidin- 4- onia ja 30 osaa etikkahappoanhydridiå, sekoitettiin 4 tunnin ajan 50 °C:ssa. Jaahdyttamisen jålkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja kåsiteltiin ammoniumhydroksidiliuok- 30 sella. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jaannos puhdistettiin pylvaskromatografian avulla kayttaen silikageelia ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95,5 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti 35 haihdutettiin tyhjossa. Jaannos kiteytettiin 2,2'-oksibis- 23 92201 propaanista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,0 osaa (64,0 %) 3-[2-[4-(6-fluori-l,2- bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4-okso-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-9-5 olin asetaattiesteri); s.p. 143,6 °C (Yhdiste 4)
Samalla tavoin ja kayttaen asylointireagenssina butaanihappoanhydridia valmistettiin myos [3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]-etyyli ]-6,7,8,9-tetrahydro-2-raetyyli-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]-10 pyrixnidin-9-yyli]butanoaatti, s.p. 112,9 °C. (Yhdiste 5) Esimerkki 6 (3-[2-[4- (6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli] etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4-okso-4H-pyrido(1,2-a]pyrimidin-9-yyli]dekanoaattidihydroklori-15 di
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,2 osaa 3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyy-li]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-py-rido-[l,2-a]pyrimidin-4-onia 21 osassa dikloorimetaania ja 20 5 osassa vetta, lisattiin samanaikaisesti tipoittain liuos jossa oli 1,1 osaa dekanoyylikloridia 13 osassa dikloori-metaania, ja liuos, jossa oli 1 osa natriumhydroksidia 6 osassa vettM. Kun lisååminen oli suoritettu loppuun, jat-kettiin sekoittamista 2 tunnin ajan huoneen lampotilassa.
*-25 Lisattiin toinen 1,1 osan annos dekanoyylikloridia ja se- koittaxnista jatkettiin yon ajan huoneen lampotilassa. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jåannos puhdis-tettiin pylvaskromatografian avulla kayttaen silikageeliå 30 ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutettiin. Jåannos muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,9 osaa (45,9 %) [3—[2—[4—(6-fluori-i,2-35 bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli] etyyli] -6,7,8,9- 24 92201 tetrahydro-2-metyyli-4-okso-4H-pyr ido [ 1,2 -a ] pyrimidin-9-yyli]dekanoaattidihydrokloridia; s.p. 221,,4 °C.
(Yhdiste 6)
Esimerkki 7 5 3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1- piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroksi-2-me-tyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrixnidin-4-oni ja sen dekanoaat-tiesteri
Seosta, jossa oli 8,5 osaa 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-10 bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli ] etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksi-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- 4-onia, 14 osaa joditrimetyylisilaania ja 40 osaa aseto-nitriilia, sekoitettiin yon ajan 70 °C:ssa. Lisattiin toi-nen 2,8 osan annos joditrimetyylisilaania ja reaktioseosta 15 sekoitettiin hetken aikaa 90 °C:ssa ja sitten yon ajan pa-lautustislauslåmpotilassa. Jaåhdyttamisen jalkeen seos haihdutettiin. Jaannos otettiin etanoliin ja seos haihdu-tettiin jålleen. Jaannos otettiin veteen ja kasiteltiin natriumhydroksidiliuoksella. Tuote uutettiin trikloorime-20 taanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jaannos puhdistettiin pylvaskromatografian avulla kayttaen silikageelia ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). Koottiin haluttu fraktio ja eluentti haihdutettiin. Jaannoksesta muodostettiin • 25 kiinteå aine etanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,3 osaa (3,7 %) 3-[2-[4-(6- f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli]etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-onia; s.p. 156,2 °C (Yhdiste 7).
30 Noudattaen esimerkin 6 menetelmaa muutettiin yhdis te 7 [3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-pi-peridinyyli ] etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4-okso-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-yyli]dekanoaatiksi.
(Yhdiste 8).
« 4
Claims (2)
1. Menetelmå terapeuttisesti kåyttokelpoisen (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-5 tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin valmistami-seksi, jolla on kaava (I) jC" ^ * 10 7 ^ V>lk—N\-fKp
6. VV \=t \jL, R* tai sen farmaseuttisesti hyvSskyttavån happoadditiosuolan 15 tai niiden stereoisomeerisen muodon valmistamiseksi, jossa kaavassa Alk on C,.3-alkyleeni, R1 on halogeeni, R2 on C,.3-alkyyli ja
20 R3 on hydroksi tai R4-C(=0)-0-, jossa R4 on Cj.15-al- kyyli, tunnettu siita, etta a) N-alkyloidaan 3-piperidinyyli-l,2-bentsisoksat-soli, jolla on kaava (II) o (II) \JsRl 30 jossa R1 on kaavan (I) yhteydessa maaritelty, alkylointi-reagenssilla, jolla on kaava (III) R3^VR2 (IH) Y Alk-W
35 O 92201 jossa R2, R3 ja Alk ovat kaavan (I) yhteydessa mååritellyt ja W on poistuva ryhma, kuten halogeeni, reaktion suhteen inertisså liuottixnessa korotetussa låmpotilassa, tai b) kaavan (I-a) 5 «-αχ·· J “-NvJOO> (I-a) o.,
10 R1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1, R2 ja Aik ovat kaavan (I) yhteydessa mååritellyt, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (XIX) 15 r^VV'1 li Alk—N ) O' s0
20. N-' XX (χιχ) R1 jossa R1, R2 ja Aik ovat kaavan (I) yhteydessa mååritellyt, 25 reagoimaan Lewis-hapon, kuten joditrimetyylisilaanin kans- sa, ja haluttaessa i) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on ryhmå R4-C(=0)-0-, O-asyloidaan menetelmållå a) tai b) saatu kaavan (I-a) mukainen yhdiste karboksyyliha-30 polla, jolla on kaava (VI) R4-COOH (VI) 92201 jossa R4 on kaavan (I) yhteydessa måaritelty, tai sen funk-tionaalisella johdannaisella reaktion suhteen inertissa liuottimessa, ii) valmistetaan kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen 5 enantiomeeriset inuodot muuttamalla kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen raseeminen seos isomeerien erotusreagenssin avulla diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seok-seksi, erottamalla fysikaalisesti sanottu diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seos ja muuttamalla erotetut 10 diastereomeeriset suolat tai yhdisteet vastaaviksi kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen enantiomeerisiksi muodoiksi, ja/ tai iii) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste tera-peuttisesti aktiiviseksi ei-toksiseksi happoadditiosuolak- 15 si happokasittelyn avulla tai happosuola vapaaksi emaksek-si emaksen avulla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, ettå valmistetaan 3-[2-[4-(6-fluo-ri-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]etyyli]-20 6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin-4-oni, sen farmaseuttisesti hyvaksyttava happo-additiosuola tai niiden enantiomeerinen muoto. 92201
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26785788A | 1988-11-07 | 1988-11-07 | |
| US26785788 | 1988-11-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895261A0 FI895261A0 (fi) | 1989-11-06 |
| FI92201B FI92201B (fi) | 1994-06-30 |
| FI92201C true FI92201C (fi) | 1994-10-10 |
Family
ID=23020416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895261A FI92201C (fi) | 1988-11-07 | 1989-11-06 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0368388B1 (fi) |
| JP (1) | JP2758045B2 (fi) |
| KR (1) | KR0146053B1 (fi) |
| AT (1) | ATE122349T1 (fi) |
| AU (1) | AU614437B2 (fi) |
| CA (1) | CA2000786C (fi) |
| CL (1) | CL43432B (fi) |
| CY (2) | CY1926A (fi) |
| DE (2) | DE122007000081I2 (fi) |
| DK (1) | DK169923B1 (fi) |
| ES (1) | ES2075036T3 (fi) |
| FI (1) | FI92201C (fi) |
| HK (1) | HK131696A (fi) |
| IE (1) | IE66370B1 (fi) |
| IL (1) | IL92208A0 (fi) |
| LU (1) | LU91362I2 (fi) |
| NL (1) | NL300298I2 (fi) |
| NO (2) | NO173015C (fi) |
| NZ (1) | NZ231062A (fi) |
| PT (1) | PT92206B (fi) |
| ZA (1) | ZA898436B (fi) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9008850D0 (en) * | 1990-04-19 | 1990-06-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
| WO1993010742A2 (en) * | 1991-11-27 | 1993-06-10 | Novo Nordisk A/S | Chemical compounds, their preparation and use |
| US5378714A (en) * | 1991-11-27 | 1995-01-03 | Novo Nordisk A/S | Antipsychotic piperidine derivatives |
| ES2050069B1 (es) * | 1992-07-10 | 1994-12-16 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona. |
| DK60793D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK60593D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK0729357T3 (da) | 1993-11-19 | 2005-06-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mikroindkapslede 1,2-benzazoler |
| JP3553951B2 (ja) * | 1993-11-23 | 2004-08-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 新規な９−ヒドロキシ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンエーテル誘導体 |
| ES2085234B1 (es) * | 1994-02-24 | 1997-01-16 | Vita Invest Sa | Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. |
| TW487572B (en) * | 1996-05-20 | 2002-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
| US6028083A (en) * | 1997-07-25 | 2000-02-22 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol |
| UA72189C2 (uk) * | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
| ES2141671B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-01-01 | Vita Invest Sa | Compuesto pirimidinico activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. |
| US6326362B1 (en) | 1998-05-18 | 2001-12-04 | Sepracor Inc. | (-)-phosphonorisperidone and (-)-sulforisperidone compositions and methods |
| US6500833B1 (en) | 1998-05-18 | 2002-12-31 | Sepracor Inc. | (+)-Hydroxyrisperidone compositions and methods |
| WO2000010572A1 (en) * | 1998-08-18 | 2000-03-02 | Sepracor Inc. | Use of hydroxyrisperidone for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of psychoses, emesis and symptoms of withdrawal from alcohol and nicotine |
| ES2197801B1 (es) * | 2002-03-05 | 2005-03-16 | Ferrer Internacional,S.A | Procedimiento de obtencion de la 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il) piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a ) pirimidin-4-ona. |
| KR20040025224A (ko) * | 2002-09-18 | 2004-03-24 | 주식회사 대웅 | 2-(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-3-일)아세트알데히드 및 그 제조방법 |
| EP1560814A1 (en) | 2002-11-13 | 2005-08-10 | Synthon B.V. | Process for making risperidone and intermediates therefor |
| EP1791839B1 (en) * | 2004-09-09 | 2015-06-10 | Janssen Pharmaceutica NV | Preparation of 9-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one and crystalls thereof |
| US20070197591A1 (en) | 2005-12-12 | 2007-08-23 | Sandra Boom | Use of paliperidone for the treatment of a mental disorder in a psychiatric patient with reduced hepatic function |
| DE07811307T1 (de) | 2006-08-14 | 2008-07-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphe und Kristlline Formen von 9-Hydroxyrisperidon (Paliperidon) |
| EP2133352A3 (en) * | 2006-08-14 | 2010-01-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of 9-hydroxy-risperidone (paliperidone) |
| EP2133351A3 (en) * | 2006-08-14 | 2010-01-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of 9-hydroxy-risperidone (paliperidone) |
| US7820816B2 (en) | 2006-08-23 | 2010-10-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of CMHTP and intermediates thereof |
| EP1924583A2 (en) * | 2006-08-23 | 2008-05-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of cmhtp and intermediates thereof |
| US8071767B2 (en) | 2007-01-08 | 2011-12-06 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for preparation of 9-hydroxy-3-(2-chloroethyl)-2-methyl-4H-pyrido[1,2-A]pyrimidin-4-one hydrochloride |
| KR101244185B1 (ko) * | 2007-04-19 | 2013-03-25 | 유씬 리 | 정신 장애 치료용 신규 화합물, 그의 제조 방법 및 용도 |
| WO2009010988A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Natco Pharma Limited | An improved, industrially viable process for the preparation of high purity paliperidone |
| WO2009015828A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Synthon B.V. | Paliperidone derivatives |
| WO2009045489A2 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of cmhtp, a paliperidone intermediate |
| CA2700803A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Rajendra Narayanrao Kankan | Processes for the preparation of paliperidone and pharmaceutically acceptable salts thereof and intermediates for use in the processes |
| AR069621A1 (es) | 2007-12-10 | 2010-02-03 | Synthon Bv | Sintesis de paliperidona |
| BRPI0905938A2 (pt) * | 2008-02-05 | 2018-05-29 | Watson Pharma Private Ltd | processo para preparação de 3-(2 cloroetil)- 2- metil hidróxi- 4h-pirido [l, 2-a] pirimidina-4- ona, de 3- (2-cloroetil)-6,7,8,9- tetraidro 9- hidróxil-2-metil-4h-pirido[1,2-a]pirimidina-4-ona, de 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetaidro-9-hidróxi-2-metil-4h-pirido[1,2-a]pirimidina-4-ona bruta, e processo para a purificação da paliperidona |
| EP2285804A4 (en) * | 2008-04-21 | 2011-09-14 | Glenmark Generics Ltd | METHOD FOR MANUFACTURING PALIPERIDONE INTERMEDIATES |
| ES2625323T3 (es) * | 2008-05-29 | 2017-07-19 | Inke, S.A. | Proceso para preparar paliperidona e intermedios de la misma |
| WO2010004578A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Msn Laboratories Limited | Novel and improved processes for the preparation of paliperidone |
| EP2318405A2 (en) * | 2008-07-11 | 2011-05-11 | Synthon B.V. | Paliperidone ketone |
| EP2321311B1 (en) * | 2008-07-11 | 2012-09-19 | Synthon B.V. | Synthesis of paliperidone |
| SI22856A (sl) * | 2008-07-31 | 2010-02-26 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Proces za pripravo paliperidona |
| EP2161019A1 (en) | 2008-09-05 | 2010-03-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Prolonged release multiparticulate pharmaceutical composition comprising paliperidone |
| EP2199293A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-06-23 | Chemo Ibérica, S.A. | One-step process for preparing paliperidone and its oxalate salt |
| EP2202234A1 (en) | 2008-12-24 | 2010-06-30 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Purification of paliperidone |
| EP2275423B9 (en) | 2009-07-13 | 2012-08-15 | KRKA, d.d., Novo mesto | Process for the synthesis of paliperidone |
| WO2011018246A2 (en) | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Synthon B.V. | Controlled release paliperidone composition |
| EP2343296A1 (en) | 2009-12-01 | 2011-07-13 | Chemo Ibérica, S.A. | A process for the purification of paliperidone |
| US20120259116A1 (en) * | 2009-12-17 | 2012-10-11 | Rajiv Kumar | Novel Process for the Preparation of Paliperidone |
| US8088594B2 (en) * | 2010-03-16 | 2012-01-03 | Saladax Biomedical Inc. | Risperidone immunoassay |
| WO2012035554A1 (en) * | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Megafine Pharma (P) Ltd. | An improved process for the preparation of highly pure paliperidone |
| WO2012068161A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
| CN102153552B (zh) * | 2011-03-01 | 2012-08-22 | 吉林大学 | 两种帕潘立酮药物共晶及其制备方法 |
| CN102206210B (zh) * | 2011-04-01 | 2014-07-02 | 常州市第四制药厂有限公司 | 一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的生产方法 |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| EP3083569B1 (en) | 2013-12-20 | 2022-01-26 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CA2990004C (en) | 2015-06-19 | 2024-04-23 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| WO2019162746A1 (en) * | 2018-02-21 | 2019-08-29 | Zenvision Pharma Llp | Novel derivatives of paliperidone and process for the preparation thereof |
| EA202190076A1 (ru) | 2018-06-19 | 2021-09-22 | Эйджинбайо, Инк. | Производные бензодиазепина, композиции и способы лечения когнитивных нарушений |
| WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CN116003404B (zh) * | 2022-12-14 | 2024-10-01 | 杭州同舟生物技术有限公司 | 一种利培酮人工半抗原、人工抗原及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
-
1989
- 1989-10-16 CA CA002000786A patent/CA2000786C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-18 NZ NZ231062A patent/NZ231062A/xx unknown
- 1989-10-30 DE DE122007000081C patent/DE122007000081I2/de active Active
- 1989-10-30 DE DE68922577T patent/DE68922577T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-30 EP EP89202724A patent/EP0368388B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-30 AT AT89202724T patent/ATE122349T1/de active
- 1989-10-30 CY CY192689A patent/CY1926A/xx unknown
- 1989-10-30 ES ES89202724T patent/ES2075036T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-03 IL IL92208A patent/IL92208A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-11-06 AU AU44436/89A patent/AU614437B2/en not_active Expired
- 1989-11-06 ZA ZA898436A patent/ZA898436B/xx unknown
- 1989-11-06 IE IE356489A patent/IE66370B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-06 DK DK551989A patent/DK169923B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-06 PT PT92206A patent/PT92206B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-06 FI FI895261A patent/FI92201C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-11-06 NO NO894411A patent/NO173015C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-07 JP JP1289842A patent/JP2758045B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-07 KR KR1019890016114A patent/KR0146053B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-18 HK HK131696A patent/HK131696A/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 CL CL200401183A patent/CL43432B/es active
-
2007
- 2007-09-12 LU LU91362C patent/LU91362I2/fr unknown
- 2007-10-15 CY CY200700025C patent/CY2007025I2/el unknown
- 2007-10-17 NL NL300298C patent/NL300298I2/nl unknown
- 2007-12-21 NO NO2007017C patent/NO2007017I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92201C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US6320048B1 (en) | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles | |
| CA2175372C (en) | Novel 9-hydroxy-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one ether derivatives | |
| US5158952A (en) | 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use | |
| US9969743B2 (en) | Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof | |
| CA2334970A1 (en) | Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
| JPH0613511B2 (ja) | 新規１，２‐ベンズイソキサゾール‐３‐イル及び１，２‐ベンズイソチアゾール‐３‐イル誘導体 | |
| EP2646443B1 (en) | Kat ii inhibitors | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| KR100251893B1 (ko) | 항앨러지성 트리아졸로벤즈아제핀 유도체 | |
| JPH06145170A (ja) | ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物 | |
| EP0329168A2 (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives | |
| KR0145706B1 (ko) | 항정신병성 3-피페라지닐벤즈아졸 유도체 | |
| US8268854B2 (en) | Aza-beta-carbolines and methods of using same | |
| EP0808313B1 (en) | Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives | |
| JP3681388B2 (ja) | 抗アレルギー性イミダゾアゼピン | |
| KR100251295B1 (ko) | 항앨러지성 이미다조[1,2-a](피롤로, 티에노 또는 푸라노)[2,3-d]아제핀 유도체(Antiallergic imidazo[1,2-a](pyrrolo, thieno or furano)[2,3-d]azepine derivatives) | |
| EP2017277A1 (en) | Thiophene-imidazopyridines | |
| PL170771B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL | |
| HRP950531A2 (en) | 1,2-benzisoxazol-3-yl derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |
|
| SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20070029 |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: 220 Extension date: 20141106 |