FI92201C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92201C FI92201C FI895261A FI895261A FI92201C FI 92201 C FI92201 C FI 92201C FI 895261 A FI895261 A FI 895261A FI 895261 A FI895261 A FI 895261A FI 92201 C FI92201 C FI 92201C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- pyrido
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- FFESGTAUFAZQRI-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-1,2-benzoxazole Chemical class C1CCCCN1C1=NOC2=CC=CC=C12 FFESGTAUFAZQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- -1 1,2-benzisoxazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- MZPZVIWKKOUNJD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CCN2C(=O)CCNC2=C1 MZPZVIWKKOUNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISJYWVPWHKTZAT-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCC(O)C2=NC(C)=CC(=O)N21 ISJYWVPWHKTZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003930 2-aminopyridines Chemical class 0.000 description 3
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- DFZLZGAIWJGCIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methyl-9-phenylmethoxypyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C=1C=CN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 DFZLZGAIWJGCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZSZMRUSKSYCGS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-7-methoxy-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=C(CCCl)C(=O)N2C=C(OC)C=CC2=N1 FZSZMRUSKSYCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKVUGXRJSYRXFN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1CCCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 JKVUGXRJSYRXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMQHDIHZSDEIFH-UHFFFAOYSA-N 3-Acetyldihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)C1CCOC1=O OMQHDIHZSDEIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWPSRUREOSBKBQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 CWPSRUREOSBKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKINGFDZAFCLN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1CCCN2C1=NC=C(CCCl)C2=O WTKINGFDZAFCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 3-(benzyloxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJOZJQFKYPYSCC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-7-methoxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4CCC(CN4C3=O)OC)=NOC2=C1 DJOZJQFKYPYSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXBLDQMSOWQULB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-cyclohepta[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical class C1CCCCC2=C1SC1=C2C(=O)N(N)C(C)=N1 UXBLDQMSOWQULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKJHILCYUUVSJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)N=C1 XJKJHILCYUUVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABWPQNZPAOAQSG-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxyrisperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CC(O)CCC4=NC=3C)=NOC2=C1 ABWPQNZPAOAQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTKXTVQYIICBMQ-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxypyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=CC=CN2C1=NC=CC2=O UTKXTVQYIICBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYRZONKJJJLOQ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CCCCCCCCCC(O)=O Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCCCCC(O)=O OFYRZONKJJJLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008570 Digitaria exilis Species 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 235000019715 Fonio Nutrition 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030172 Oesophageal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- GGYNGZWCHHHUHE-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-7-yl] decanoate Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4CCC(CN4C3=O)OC(=O)CCCCCCCCC)=NOC2=C1 GGYNGZWCHHHUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JNFIMRWCDIOUMT-UHFFFAOYSA-N cyclooctadecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCCCCCCCC1 JNFIMRWCDIOUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MRLGBUWOAFGOBH-VGWIFYLRSA-N panamine Chemical compound C([C@H](N1)N2CCC[C@H]([C@H]32)C2)CC[C@H]1[C@]13CN3CCCC[C@@H]3[C@H]2C1 MRLGBUWOAFGOBH-VGWIFYLRSA-N 0.000 description 1
- MRLGBUWOAFGOBH-UHFFFAOYSA-N panamine Natural products C1C(C23)CCCN3C(N3)CCCC3C32CN2CCCCC2C1C3 MRLGBUWOAFGOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
92201
Menetelmå terapeuttisesti kåyttokelpoisten (1,2-bentsisok-satsol-3-yyli)-l-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi 5 Julkaisussa EP-A-0 196 132 kuvataan muutamia 3-pi- peridinyyli-l,2-bentsisoksatsoleja, joilla on antipsykoot-tinen vaikutus.
Taman keksinnon mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat niista piperidinyyliryhmån 1-asemassa olevan (2-C-10 j.j-alkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4-okso-4H-pyrido[1,2-a]pyri- midin-3-yyli)alkyylisubstituentissa olevan spesifisen substituentin johdosta.
Tåmå keksinto koskee menetelmåå seuraavan kaavan I mukaisten uusien (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperi-15 dinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi- din-4-onijohdannaisten 9 m .R* *’8-QCjC ^ m 20 di.
α ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvien happoadditio-25 suolojen ja stereoisomeeristen muotojen valmistamiseksi, jossa kaavassa
Alk on C,.3-alkyleeni, R1 on halogeeni, R2 on C,.3-alkyyli ja 30 R3 on hydroksi tai R4-C(=0)-0-, jossa R4 on Cj.^-al- kyyli.
Edella olevissa måaritelmissa C^-alkyleeni tarkoit-taa alkyleeniradikaaleja, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyleenia, 1,2-etyleeniå, 1,3-propylee-35 nia; C,.3-alkyyli tarkoittaa suoraketjuisia ja haarautuneita 2 92201 tyydyttyneita hiilivetyryhmia, joissa on 1 - 3 hiiliato-mia, so. metyylia, etyylia, propyyliå ja 1-metyylietyyliå; CM5-alkyyli tarkoittaa edella maaritellyn mukaisia C^-al-kyyliryhmiå ja niiden korkeampia homologeja, joissa on 4 -5 15 hiiliatomia, kuten esimerkiksi pentyyliå, heksyyliå, heptyylia, oktyylia, nonyylia, dekyyliå, undekyyliå, do-dekyyliå, tridekyylia, tetradekyylia, pentadekyyliå ja vastaavia jaånnoksia; halogeeni tarkoittaa fluoria, kloo-ria, bromia ja jodia. Edella maaritellyn mukainen R3 voi 10 olla substituenttina missa tahansa 6,7,8,9-tetrahydro-2-C- !.3-alkyyli-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-oniryhman, asemista 6, 7, 8 ja 9.
Edullisia ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdis-teet, joissa R3 on substituenttina 6,7,8,9-tetrahydro-2-C-15 M-alkyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oniryhman asemassa 9.
Aivan erityisiå yhdisteita ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Alk on etyleeni; ja/tai R1 on halogeeni, erityisesti fluori ja aivan erityisesti 6-20 fluori; ja/tai R2 on metyyli.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yllå maaritellyis-sa ryhmissa ovat erityisen kiinnostavia sellaiset yhdisteet, joissa R4 on C7.I3-alkyyli, erikoisesti heptyyli, no-nyyli, undekyyli tai tridekyyli.
25 Kiinnostavimpia keksinnon mukaisesti valmistettuja yhdisteita ovat 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -l-piperidinyyli]etyyli] -6,7,8,9-tetra-hydro-9-hyd-roksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni sekå sen farmaseuttisesti hyvåksyttavat happoadditiosuolat ja enan-30 tiomeeriset muodot.
Kaavasta (I) kay ilmi, etta taroan keksinnon mukaisesti valmistetuilla yhdisteilla on rakenteessaan vahin-taån yksi asymmetrinen hiiliatomi, nimittain hiiliatomi, johon on liittynyt R3-substituentti. Tåman keskuksen abso-35 luuttinen konfiguraatio voidaan osoittaa stereokemiallis- • 3 92201 ten merkkien R ja S avulla, jolloin tama merkintåtapa R ja S vastaa saantoja, jotka on kuvattu julkaisussa Pure Appl. Chem. 1976, 45. 11 - 30. Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, tarkoittaa yhdisteiden kemiallinen nimitys 5 kaikkien mahdollisten stereoisomeeristen muotojen seosta, jolloin inainitut seokset sisaltavat perusmolekyyliraken-teen kaikkia diastereomeerejå ja enantiomeereja. Kaavan (I) roukaisten yhdisteiden stereoisomeeristen muotojen val-mistuksen tarkoitetaan luonnollisesti sisaltyvån keksinnon 10 piiriin.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteita valmistetaan keksinnon mukaisesti siten, etta a) N-alkyloidaan 3-piperidinyyli-l,2-bentsisoksat-soli, jolla on kaava (II) 15 HN \-Λθ
Vj^r, 20 jossa R1 on kaavan (I) yhteydesså maaritelty, alkylointi-reagenssilla, jolla on kaava (III) 25 (111) o jossa R2, R3 ja Alk ovat kaavan (I) yhteydessa mSaritellyt ja W on poistuva ryhma, kuten halogeeni, reaktion suhteen inertissa liuottimessa korotetussa lampotilassa, tai « . · 4 92201 b) kaavan (I-a) »-or‘ s o ^ (*-»> G> i
R
mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1, R2 ja Alk ovat kaavan (I) yhteydessa maåritellyt, saatetaan yhdiste, 10 jolla on kaava (XIX) 15 / \ .N.
if Alk—N \sO
° /\ (XIX) \X ,
R
20 jossa R1, R2 ja Alk ovat kaavan (I) yhteydessa maåritellyt, reagoimaan Lewis-hapon, kuten joditrimetyylisilaanin kans-sa, ja haluttaessa i) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 25 jossa R3 on ryhmå R4-C(=0)-0-, 0-asyloidaan menetelmållå a) tai b) saatu kaavan (I-a) mukainen yhdiste karboksyyliha-polla, jolla on kaava (VI) R4-C00H (VI) 30 jossa R4 on kaavan (I) yhteydessa mååritelty, tai sen funk-tionaalisella johdannaisella reaktion suhteen inertisså liuottimessa, ii) valmistetaan kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen 35 enantiomeeriset muodot muuttamalla kaavan (I-a) mukaisen 5 92201 yhdisteen raseeminen seos isomeerien erotusreagenssin avulla diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seok-seksi, erottamalla fysikaalisesti sanottu diastereomeeris-ten suolojen tai yhdisteiden seos ja xnuuttamalla erotetut 5 diastereomeeriset suolat tai yhdisteet vastaaviksi kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen enantiomeerisiksi muodoiksi, ja/ tai iii) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste tera-peuttisesti aktiiviseksi ei-toksiseksi happoadditiosuolak-10 si happokasittelyn avulla tai happosuola vapaaksi emaksek-si emaksen avulla.
Menetelmavaihtoehdossa a) kaytetyn lahtoaineen kaa-vassa (III) edustaa W sopivaa reaktiivista poistuvaa ryh-måå kuten halogeeni, esim. klooria, bromia tai jodia. Mai-15 nittu N-alkylointireaktio voidaan sopivasti suorittaa se-koittamalla reagoivat aineet reaktion suhteen inertisså liuottiroessa, joka voi olla esimerkiksi vesi; aromaattinen liuotin, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibent-seeni, klooribentseeni, metoksibentseeni ja vastaavat; C,^-20 alkanoli, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ja vastaavat; ketoni, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ja vastaavat; esteri, esim. etyyliasetaatti,Ύ -butyrolaktoni ja vastaavat; eetteri, esim. 1,l'-oksibisetaani, tetrahyd-rofuraani, 1,4-dioksaani ja vastaavat; dipolaarinen ap-: 25 roottinen liuotin, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dime- tyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, pyridiini, 1,3-dime-tyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinoni, 1,3-dimetyy-li-2-imidatsolidinoni, 1,1,3,3-tetrametyyliurea, 1-metyy-li-2-pyrrolidinoni, nitrobentseeni, asetonitriili ja vas-30 taavat; tai sellaisten liuotinten seokset. Voidaan mahdol-lisesti lisata sopivaa emasta, kuten esimerkiksi alkalime-talli- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, -vetykarbonaat-tia, -hydroksidia, -oksidia, -karboksylaattia, -alkoksi-dia, -hydridia tai -amidia, esim. natriumkarbonaattia, 35 natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumhyd- 6 92201 roksidia, kalsiumoksidia, natriumasetaattia, natriummetok-sidia, natriumhydridiå, natriumamidia ja vastaavia, tai orgaanista emåstå, kuten esimerkiksi tertiaåristå amiinia, esim. N,N-dietyylietanamiinia, N-(l-metyylietyyli)-2-pro-5 panamiinia, 4-etyylimorfoliinia, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]-oktaania, pyridiinia ja vastaavia, sitomaan happo, jota muodostuu reaktion aikana. Joissakin tapauksissa voi olla sopivaa lisata jodidisuolaa, mieluimmin alkalimetallijodi-dia, tai kruunueetteriå, esim. 1,4,7,10,13,16-heksaoksa-10 syklo-oktadekaania ja vastaavia. Sekoittaminen ja jonkin verran kohotetut låmpotilat voivat suurentaa reaktiono-peutta; aivan erityisesti reaktio voidaan suorittaa reak-tioseoksen palautustislauslampotilassa. Lisaksi voi olla edullista suorittaa mainittu N-alkylointi inertisså suoja-15 kaasussa, kuten esimerkiksi hapettomassa argon- tai typpi-kaasussa. Vaihtoehtoisesti mainittu N-alkylointi voidaan suorittaa kåyttåen alalla tunnettuja faasinsiirtokata-lyysireaktioiden olosuhteita. Mainitut olosuhteet kåsittå-våt reagoivien aineiden sekoittamisen sopivan emåksen lås-20 nå ollessa ja, mahdollisesti yllå mååritellyn mukaisessa inertisså suojakaasussa, sopivan faasinsiirtokatalyytin låsnå ollessa, esimerkiksi trialkyylifenyylimetyyliammo-nium-, tetraalkyyliammonium-, tetra-alkyylifosfonium-, tetra-aryyli-fosfoniumhalogenidin, -hydroksidin, -vetysul-v . 25 faatin tai vastaavan katalyytin låsnå ollessa. Jonkin ver ran kohotetut låmpotilat voivat olla sopivia reaktionopeu-den suurentamiseksi.
Tåsså ja muissakin menetelmåvaihtoehdoissa voidaan reaktiotuotteet eriståå våliaineesta ja mikåli tarpeellis-30 ta lisåksi puhdistaa kåyttåen alalla yleisesti tunnettuja menetelmiå, kuten esimerkiksi uuttaraista, kiteyttåmistå, hienoksi hiertåmistå ja kromatografiaa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on R4-(C=0)-0-, voidaan saada myos suorittamalla O-asylointi-35 reaktio menetelmållå a tai b saadulle kaavan (I-a) mukai- il 7 92201 selle yhdisteelle, jossa R3 on hydroksi, kaavan (VI) mukai-sella karboksyylihapolla tai sen sopivalla reaktiivisella funktionaalisella johdannaisella, kuten esitnerkiksi asyy-lihalogenidilla, symmetrisella tai seka-anhydridillå, es-5 terilla tai amidilla, asyyliatsidilla ja vastaavilla joh-dannaisilla. Mainittuja funktionaalisia johdannaisia voi-daan valmistaa noudattaen alalla tunnettuja menetelmiå, -esimerkiksi antamalla kaavan (VI) mukaisen karboksyyliha-pon reagoida halogenoivan reagenssin kanssa, esimerkiksi 10 tionyylikloridi, fosforitrikloridi, fosforyylikloridi, oksalyylikloridin tai vastaavien kanssa, tai antamalla mainitun karboksyylihapon (VI) reagoida asyylihalogenidin esimerkiksi asetyylikloridin tai vastaavien kanssa. Maini-tut johdannaiset voidaan aikaansaada in situ tai halutta-15 essa eristaa ja lisaksi puhdistaa ennen kuin niiden anne-taan reagoida kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen kanssa.
Kaavan (I-a) mukainen yhdiste ja kaavan (VI) mukai-nen karboksyylihappo voidaan my6s esteroida sopivan este-reitå muodostamaan kykenevån reagenssin låsna ollessa, 20 esimerkiksi dehydratoivan reagenssin, esim. disykloheksyy- likarbodi-imidin, 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidin, fosforipentoksidin, 1,1'-karbonyylibis[lH-imidatsolin] 1,l'-sulfonyylibis-tlH-imidatsolin] tai vastaavien reagenssien låsnå ollessa.
• 25 Mainitut 0-asylointireaktiot voidaan sopivasti suo- rittaa sekoittamalla reagoivat aineet valinnaisesti sopi-vassa reaktion suhteen inertisså liuottimessa, joita ovat esimerkiksi halogenoitu hiilivety, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani ja vastaavat; aromaattinen hiilivety, 30 esim. bentseeni, metyylibentseeni ja vastaavat; eetteri, esim. 1,l'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ja vastaavat; tai dipolaarinen aproottinen liuotin, esim. Ν,Ν-dimetyyli-formamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi tai pyridiini ja vastaavat. Joissakin tapauksissa voi olla tarkoituksen mukaista 35 kåyttåå liuottimena jonkin reagenssin ylimååråå. Vesi, 8 92201 happo, alkoholi tai amiini, joka vapautuu reaktion aikana, voidaan poistaa reaktioseoksesta kåyttåraållå alalla tun-nettuja menettelyjå, kuten esimerkiksi atseotrooppista tislausta, kompleksin muodostusta, suolan muodostusta ja 5 vastaavia menetelmiå. Joissakin tapauksissa voi erityises-ti olla tarkoituksenmukaista lisatå sopivaa emastå, kuten esimerkiksi tertiåaristå amiinia, esim. N,N-dietyylieta-miinia, 4-etyylimorfoliinia, pyridiinia tai N,N-dimetyyli- 4-aminopyridiinia. Lisaksi reaktionopeuden suurentamiseksi 10 mainittu asylointireaktio voidaan edullisesti suorittaa jonkin verran kohotetussa lampotilassa ja erityisisså tapauksissa reaktioseoksen palautustislauslåmpotilassa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteilla on emaksisia omi-naisuuksia ja ne voidaan siten muuttaa niiden terapeutti-15 sesti aktiivisiksi ei-myrkyllisiksi happoadditiosuoloiksen muodoiksi kasittelemalla sopivilla hapoilla, esimerkiksi epåorgaanisilla hapoilla kuten halogeenivetyhapolla, esim. kloorivety- tai bromivetyhapolla tai vastaavilla, rikkiha-polla, typpihapolla, fosforihapolla tai vastaavilla; tai 20 orgaanisilla hapoilla, kuin esimerkiksi etikka-, propaa-ni-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaa-ni,-etaanidi-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydroksibu-taanidihappo, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, ; 25 metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-me- tyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydrok-sibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla tai vastaa-vanlaisilla hapoilla. Painvastoin voidaan suolamuoto muuttaa vapaaksi emasmuodoksi kasittelemalla alkalilla.
30 Ilmaus happoadditiosuola kasittaa ylla kaytettyna myos solvaatit, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet kyke-nevSt muodostamaan, ja mainittujen solvaattien valmistuk-sen tarkoitetaan sisåltyvån taman keksinnon piiriin. Esi-merkkeja sellaisista solvaateista ovat esim. hydraatit, 35 alkoholaatit ja vastaavat.
Il 9 92201
Kaavan (I-a) mukaisten yhdisteiden enantiomeerisia muotoja -CrX' 5 Π Aik—N^J)—<ζ y (I-a) ^R1 voidaan saada muuttamalla kaavan (I-a) mukaisten yhdistei-10 den raseemiset seokset sopivan erotusreagenssin, kuten ki-raalisen hapon, esim. viini-, omena- tai mantelihapon, kamferisulfonihapon, 4,5-dihydro-lH-2-bentsopyraani-2-karboksyylihapon tai vastaavanlaisten happojen tai niiden reaktiivisten funktionaalisten johdannaisten, esim. asyy-15 lihalogenidien, avulla diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden, erityisesti estereiden, seokseksi; erottamalla fysikaalisesti mainitut diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seokset kayttaen esimerkiksi selektiivista kiteyttamista tai kromatografiatekniikkoja, esim. neste-20 kromatografiaa ja vastaavanlaisia menetelmiM: ja muuttamalla lopuksi mainitut erotetut diastereomeeriset suolat tai yhdisteet kaavan (I-a) mukaisten yhdisteiden vastaa-viksi enantiomeerisiksi muodoiksi suorittamalla hydrolyysi happamassa tai emaksisessa vesiliuoksessa, mahdollisesti ; ί 25 kohotetussa låmpotilassa.
Jotkut edella kuvatuissa menetelmisså kaytettavat valituotteet ja lahtoaineet ovat tunnettuja yhdisteitå, kun taas toiset ovat uusia. Kaavan (II) mukaiset valituotteet ja menetelmia niiden valmistamiseksi tunnetaan jul-30 kaisusta EPA-0 196 132. Kaavan (III) mukaiset alkylointi-reagenssit ovat uusia ja ne voidaan valmistaa kayttaen menetelmia, jotka ovat alalia tunnettuja samankaltaisten yhdisteiden valmistamiseksi ja joita niita kuvataan seu-raavassa yksityiskohtaisemmin.
10 92201
Kondensoimalla mahdollisesti suojattu 2-aminopyri-diinijohdannainen (XI) α-asyylilaktonin (XII) kanssa akti-voivan reagenssin lasna ollessa sopivassa reaktion suhteen inertissa liuottimessa voidaan saada kaavan (XIII) 5 mukainen vålituote.
· dÅ - <«?C
10 l (XI) (XII) (Χ.ΪΙΙ)
Kaavoissa (XI), (XIII) ja missa tahansa jaljempana esiintyessåån P merkitsee vetyå tai suojaryhmåå, joka voi-15 daan helposti poistaa, kuten esimerkiksi hydrogenolyysin avulla poistettavaa ryhmaa, esim. fenyylimetyyliå ja vas-taavanlaisia ryhmia; hydrolysoitavaa ryhmaa, esim. metyy-lia ja vastaavanlaisia ryhmia. Sopivia aktivoivia reagenssej a mainittua kondensaatioreaktiota vårten ovat tyypilli-20 sesti sellaiset halogenointireagenssit kuin esimerkiksi fosforyylikloridi, fosforyylibromidi, fosforitrikloridi, tionyylikloridi ja vastaavanlaiset reagenssit.
Suorittamalla valituotteelle (XIII) sen jålkeen ka-talyyttinen hydraus sopivassa reaktion suhteen inertissa • 1 25 liuottimessa vedyn låsnaollessa, mahdollisesti kohotetussa lampotilassa ja/tai paineessa, kayttåen katalyyttinå kuin esimerkiksi palladium-hiilikatalyyttia tai vastaavanlaisia katalyytteja, voidaan saada suojattu vålituote (XIV) siina tapauksessa etta P on alkyyliryhma, kuten esimerkiksi me-30 tyyli,
p-°-T N IL
Alk-W
35 [I
11 92201 tai toisaalta, kun P on vety tai hydrogeno lyy s in avulla poistettava ryhmå, kuten esimerkiksi fenyylimetyyli, voi-daan saada suoraan kaavan (Ill-a) mukainen alkylointirea-genssi, jossa R3 on hydroksi.
—ΟΓΥκί - ·
O
10 Sopivia liuottimia mainittua katalyyttista hydrausreaktiota vårten ovat vesi; CM-alkanolit, esim. metanoli, etano-li, 2-propanoli ja vastaavat; eetterit, esim. 1,1'oksi-bisetaani, 1,4-dioksaani, tetrahydrofuraani, 2-metoksieta-noli ja vastaavanlaiset; halogenoidut hiilivedyt, esim.
15 trikloorimetaani ja vastaavanlaiset; dipolaariset aproot-tiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformamidi ja vastaavanlaiset; esterit, esim. etyyliasetaatti, butyyli-ase-taatti ja vastaavanlaiset; tai sellaisten liuotinten seok-set.
20 Vålituotteesta (XIV), jossa P on alkyyliryhmå, voi- daan poistaa suojaus, jolloin saadaan kaavan (Ill-a) mukainen reagenssi, kuumentamalla ensiksi mainittua vakevån bromivety- tai jodivetyhapon kanssa tai suorittamalla reaktio Lewis-happojen kanssa, joita ovat esimerkiksi boo- « 25 ritrihalogenidit, esim. booritrifluoridi, booritrikloridi ja erityisesti booritribromidi; joditrimetyylisilaani; tai alumiinikloridi ja vastaavanlaiset Lewishapot.
Kaavan (Ill-a) mukainen vålituote voidaan O-asyloi-da kaavan (VI) mukaisen karboksyylihapon tai sen edella 30 maaritellyn mukaisen funktionaalisen johdannaisen avulla kaavan (Ill-b) mukaiseksi alkylointireagenssiksi, jossa R3 on R4-C(=0)-0-, noudattaen samoja menetelmia kuin on kuvat-tu edella kaavan (I-a) mukaisten yhdisteiden O-asylointia vårten.
12 92201 R4(C=0)0H (VI)
(m-a) -- r4-coo—r J JT
5 O-asylointi- reaktio 0 Οπ-b)
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja jotkut edella mai-10 nituista vålituotteista sisaltåvåt våhintåån yhden asym-metrisen hiiliatomin. Mainittujen yhdisteiden ja mainit-tujen valituotteiden puhtaita stereoisomeerisia muotoja voidaan saada kayttåmålla alalla tunnettuja menettelyjå. Esimerkiksi voidaan erottaa diastereoisomeereja sellaisten 15 fysikaalisten menetelmien avulla kuin selektiivinen ki-teyttaminen tai kromatografiatekniikat, esim. vastavirta-distribuutio, nestekromatografia ja vastaavanlaiset mene-telmat. Enantiomereeja voidaan saada raseemisista seoksis-ta muuttamalla ensin mainitut raseemiset seokset sopivien 20 erotusaineiden, kuten esimerkiksi kiraalisten happojen, avulla diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seok-siksi; erottamalla sitten fysikaalisesti mainitut diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seokset kåyttaen esimerkiksi selektiivista kiteyttåmista tai kromatogra-• 25 fiatekniikkoja, esim. nestekromatografiaa ja vastaavanlai- sia menetelmia; ja muuttamalla lopuksi mainitut erotetut diastereomeeriset suolat tai yhdisteet vastaaviksi enan-tiomeereiksi.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereo-30 isomeerisiå muotoja voidaan myos saada sopivien valituotteiden ja låhtoaineiden puhtaista stereoisomeerisistå muo-doista, edellyttSen, ettå vålissa olevat reaktiot tapahtu-vat stereospesifisesti. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaiden ja seoksena olevien stereoisomeeristen muotojen 35 valmistuksen tarkoitetaan sisaltyvån tåman keksinnon pii-riin.
13 92201
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseutti-sestl hyvåksyttåvåt happoadditiosuolat ja stereoisomeeri-set muodot ovat neurotransmitteri-aineiden ja erityisesti valittåjaaineiden serotoniini ja dopamiini tehokkaita an-5 tagonisteja. Mainittujen vålittåjåaineiden vastustaminen tukahduttaa tai helpottaa monia erilaisia oireita, jotka liittyvåt naiden vålittåjåaineiden vapautumiseen, erityisesti liiallisen vapautumisen, aiheuttamiin ilmioihin. Indikaatiot kysymyksessa olevien yhdisteiden kayttamiseksi 10 ovat paaasiallisesti keskushermoston alueella, mahasuoli- ja sydan-verisuonialueella ja niihin liittyvilla alueilla. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erityisen hyodyllisiå psykoosinvastaisina aineina. Serotoniinin antagonistien on selostettu olevan tehokkaita psykooseja, aggressiivista 15 kåyttåytymistå, tuskaa, masennusta ja migreeniå vastaan. Dopamiinin reseptorin antagonisteilla tiedetaan olevan jånnitystå laukaisevia ominaisuuksia. Serotoniinin ja dopamiinin yhteiset antagonistit ovat erityisen kiinnosta-via, koska ne nayttavåt lievittavan seka skitsofrenian 20 positiivisia etta negatiivisia oireita. Lisaksi nyt kysy-myksessS olevat yhdisteet nayttavat myos olevan hyodyllisiå terapeuttisia aineita autismia vastaan. Terapeuttiset kåyttomahdollisuudet maha-suolialueella kåsittåvåt niiden kåyton esimerkiksi ripulilååkkeinå, maha-ruokatorvi-ta-25 kaisinvuodon eståjinå ja erityisesti oksennuksen vasta- lååkkeinå, esim. syopåpotilailla, jotka saavat kemotera-piaa ja sådehoitoa. Lisåksi serotoniini on tehokas keuhko-putkien ja verisuonien supistaja ja nyt kysymyksessa ole-via antagonisteja voidaan siten kåyttåå kohonnutta veren-30 painetta ja verisuonisairauksia vastaan. Lisåksi serotoniinin antagonistit on liitetty muutamiin muihin ominai-suuksiin, kuten esimerkiksi ruokahalun hillitsemiseen ja painon menetyksen ediståmiseen, jotka voivat osoittautua tehokkaiksi liikalihavuutta vastaan; ja myos luopumisoi-35 reiden helpottamiseen nautintoaineiden orjilia, jotka yrittåvåt lopettaa juomis- ja tupakoimistottumuksia.
14 92201
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden lisåetuna on, etta ne poistuvat melko hitaasti kehosta ja ovat siten pitkåån vaikuttavia. Tama voidaan osoittaa esimerkiksi mittaamalla tasoja plasmassa sen jalkeen, kun yhdisteita on annettu 5 koirille suun kautta, ja sen pitkåån vaikuttavan oksennuk-senvastaisen vaikutuksen avulla, joka nåillå yhdisteillå on koiriin, joita on årsytetty dopamiinin agonistilla, apomorfinilla. Erityisesti sellaisilla kaavan (I) mukai-silla yhdisteillå, joissa R3 on korkeampi alkyylikarbonyy-10 liloksiryhmå, keståå vaikutus kauan. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitå tarvitsee siten antaa vain suhteellisen pitkin våliajoin, esim. usean påivån tai viikon vålein, jolloin varsinainen antamisaika riippuu kåytettåvån kaavan (I) mukaisen yhdisteen luonteesta ja hoidettavan henkilon ti-15 lasta. Nåmå yhdisteet mahdollistavat siten tehokkaamman hoidon: hitaan poistumisen ansiosta on helpompaa yllåpitåå stabiili myrkyttomån, tehokkaan suuruinen konsentraatio plasmassa ja antamiskertojen lukumåårån våhentåmisestå voidaan odottaa seuraavan hoidettavan henkilon paremman 20 mukautumisen mååråttyyn lååkitykseen.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antipsykoottinen aktiivisuus ilmenee koetuloksista, jotka on saatu våhin-tåån yhdesså kahdesta erilaisesta koemenetelmåstå, nimit-tåin yhdistetystå apomorfiini (APO), tryptamiini (TRY) ja • 25 norepinefriini (NOR) -kokeesta rotilla ja apomorfiiniko- keesta koirilla. Mainittu yhdistetty apomorfiini-, tryptamiini- ja norepinefriinikoe on kuvattu julkaisussa Ach. int. Pharmacodyn., 227. 238 - 253 (1977) ja sen avulla saadaan empiirinen arvio suhteellisesta spesifisyydestå, 30 jolla lååkkeet voivat vaikuttaa mååråttyihin neurotrans- mitterijårjestelmiin sentraalisesti (keskushermosto) sa-moin kuin myos perifeerisesti. Erityisesti koe osoittaa kaavan (I) mukaisten testattavien yhdisteiden antagonistisen aktiivisuuden dopamiinia kohtaan (ehkåisemållå oi-35 reet, joita tuo esiin dopamiinin agonisti apomorfiini), 15 92201 erotoniinia kohtaan [ehkaisemållå sentraaliset ja perieri-set oireet (kouristuksia; verentungos), joita tuo esiin serotoniini tai tryptamiini] ja norepinefriiniå kohtaan 8ehkaisemållå kuoleman tai viivyttamalla sitå, kun on an-5 nettu cr2”acfoni.sti-a norepinefriini) . Mainittu koirilla suo-ritettava apoinorfiinikoe on kuvattu julkaisussa Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) f 9, 765 - 767 (1959) ja sen avulla voidaan mitata testattavien yhdisteiden vaikutuksen kes-toa. Kokeet suoritetaan noudattaen menetelmiM, jotka on 10 kuvattu julkaisussa EP-A-0 196 132, ja koetuloksista on yhteenveto taulukossa 1.
. · 92z01 16 m y, in
i H o H
C (C ° ° ° * *
« 3-H ' O Q
¢) {y> H 4J +J ° ° 0 X-- M "» , 1 3> L in _ r» ~ e S h 2 o 8 « s 3 J ° * * £§ *£ o 0 o 4J-- C 10 .
0) ·ι-ι i· in in co in 00
“HiOp- rH rH O rH O
^ g i OOOOO
•HH ^ . .....
O Ή H OOOOO
_ cy co in m η 10
{r o cm ic co H
(0 2 .....
C ZL o H o o o 3 •P-- to λ *'“* I co o fOnio rHMHin -¾ 6 >σ> cn m ιο m cm
X i-lfpOOOOrH
3 ·η '3 ooooo 3 o ^-p ‘ 0 ® o ® « g gg 0000 • ·» —1 “
(0 I
·—j 3 -P
rH O <U
••"I X to rH CO H 00 rH
P I ^ η o n o m P — 3 .....
W >4+J OOOOO
« fS.S
5 __ ‘ · >1
P
P _
0 λ in rH iH rH iH
-P π cm η η η n - -η y, 3 00000 Ό -» x: tr >H g 1 o
to P
^ ® rH CM n in X! 0)
>H +J
92kG1 17
Keksinnon mukaisesti valmistettujen yhdisteiden hyodyllisten farmakologisten oxninaisuuksien vuoksi niita voidaan sekoittaa erilaisiksi farmaseuttisiksi antomuo-doiksi antamistarkoituksia vårten. Farmaseuttisten valmis-5 teiden valmistamiseksi tehokas måårå aktiivisena aineosana olevan yhdistettå happoadditiosuola- tai emåssmuodossa yh-distetåån seokseksi farmaseuttisesti hyvåksyttåvån kanta-jan kanssa, jonka muotoa riippuu halutusta valmistemuodos-ta. Edullisesti nåmå farmaseuttiset valmisteet ovat yksik-10 koannostusmuodossa, joka mieluinunin sopii annettavaksi suun kautta, perasuolen kautta, ihon kautta tai ruoansula-tuskanavan ulkopuolisesti ruiskeena. Naita valmisteita valmistetaan alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillå kåyttaen kuhunkin tarkoitukseen sopivia tavanomaisia kan-15 tajia. Koska kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoaddi-tiosuolojen vesiliukoisuus on parempi kuin vastaavan emas-muodon, ne ovat sopivampia valmistettaessa vesipitoisia valmisteita.
Kysymyksessa olevat yhdisteet ovat kayttokelpoisia 20 neurotransmitteri-aineiden vapautumiseen liittyvien sai- rauksien hoidossa, minka vuoksi niita voidaan kayttåa eri-tyisesti mielisairauksien hoidossa, jolloin potilaalle an-netaan koko elimistoon vaikuttava antipsykoottinen maårå kaavan (I) mukaista yhdistetta tai sen farmaseuttisesti ‘•25 hyvSksyttavaa happoadditiosuolaa, joka maårå on tehokas neurotransmitteri-aineiden vapautumiseen liittyvien sai-rauksien, erityisesti mielisairauksien, hoitamiseen. Sel-laisten sairauksien hoidon asiantuntijat kykenisivåt helpost i pååttelemåån tehokkaan måårån edellå esitettyjen 30 koetulosten perusteella. Yleisesti oletetaan, ettå tehokas antipsykoottinen måårå olisi noin 0,01 mg/kg - noin 4 mg/kg ruumiinpainoa, vielå mieluummin noin 0,04 mg/kg -noin 2 mg/kg ruumiinpainoa.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan kek-35 sintoå. Ellei toisin ole ilmoitettu, ovat niisså mainitut osat paino-osia.
18 92201 A. Valituotteiden valmistus
Esimerkki 1 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni 5 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 84 osaa fosfo- ryylikloridia ja 540 osaa metyylibentseeniå, lisåttiin 20 osaa 3-(fenyylimetoksi)-2-pyridiiniamiinia. Seosta sekoi-tettiin 50 °C:ssa ja lisåttiin 22 osaa 3-asetyyli-4,5-di-hydro-2(3H-furanonia. Reaktioseosta sekoitettiin 5 tunnin 10 ajan 90 °C:ssa. Lisåttiin toinen 22 osan annos 3-asetyyli- 4,5-dihydro-2(3H)-furanonia ja sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan 90 °C:ssa. Liuosta seisotettiin yon ajan 90 °C:ssa. Seos kaadettiin murskatun jåån joukkoon ja sii-hen sekoitettiin 25 % ammoniumhydroksidiliuosta. Tuote 15 uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatet-tiin ja haihdutettiin. Jåånnos puhdistettiin pylvåskroma-tografian avulla kåyttån silikageeliå ja eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mu-kaan). Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutet-20 tiin. Jåånnostå sekoitettiin 2-propanolissa. Tuote suoda-tettiin erilleen, pestiin 2-propanolin ja 1,l'-oksibise-taanin seoksella ja kuivattiin 50 °C:ssa, jolloin saatiin 20,5 osaa (62,3 %) 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-9-(fenyy-limetoksi)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia, s.p. 141,1 °C 25 (vålituote 1).
b) Seosta, jossa oli 3,3 osaa 3-(2-kloorietyyli)2-metyyli-9-(fenyylimetoksi)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia ja 120 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen låmpotilassa kåyttåen 2,0 osaa 10-%:ista palla-30 dium-hiilikatalyyttiå. Sen jålkeen kun laskettu måårå ve- tyå oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,4 osaa (99 %) 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a)pyrimidin-4-onia oljymåisenå jåånnoksenå 35 (vålituote 2).
19 92201
Esimerkki 2 3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli] etyyli] -6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksi-2-me-tyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni 5 a) Seosta, jossa oli 17 osaa 5-metoksi-2-pyridii- niamiinia, 61 osaa fosforyylikloridia ja 348 osaa metyy-libentseeniå, sekoitettiin 2 tunnin ajan 60 °C:ssa. Lisat-tiin 18 osaa 3-asetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-furanonia ja reaktioseosta sekoitettiin yon ajan 90 °C:ssa. Seos kaa-10 dettiin murskatun jaan joukkoon ja kasiteltiin ammoniumhy-droksidilla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute -kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jåånnosta sekoitettiin heksaanin ja etyyliasetaatin seoksessa (50:50 tilavuuden mukaan). Saostunut tuote suodatettiin erilleen 15 ja kuivattiin, jolloin saatiin 10 osaa (30,4 %) 3-(2kloo-rietyyli) -7-metoksi-2-xnetyyli-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyr imidin-4-onia; s.p. 150 °C, (vålituote 3).
b) Seosta, jossa oli 10 osaa 3-(2-kloorietyyli)-7-metoksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia, 40 20 osaa 2-propanolia, joka oli kyllastetty kloorivedylla, ja 160 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huo-neen låmpdtilassa kSyttåen 2,0 osaa 10-%:ista palladium-hiilikatalyyttiS. Sen jålkeen kun laskettu måara vetyå oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois piimaan avulla ja ’· 25 suodos haihdutettiin. Oljymåinen jåånnos otettiin 80 osaan 2-propanolia ja 2,2/-oksibispropaania. Sen jålkeen kun oli sekoitettu yon ajan huoneen låmpotilassa, saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin 2-propanolin ja 2,2/-oksi-bispropaanin seoksella ja kuivattiin tyhjosså 50 °C:ssa, 30 jolloin saatiin 7,5 osaa (64,0 %) 3-(2-kloorietyyli)- 6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksi-2-roetyyli-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-onimonohydrokloridia; s.p. 170 °C, (vålituote 4).
c) Seosta, jossa oli 6 osaa 3-(2-kloorietyyli)- 35 6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksi-2-metyyli-4H-pyrido (1,2-a] - « 20 92201 pyrimidin-4-onia, 4,8 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)- 1,2-bentsisoksatsolimonohydrokloridia, 6,1 osaa -N-(l-me-tyylietyyli)-2-propaaniamiinia ja 16 osaa metanolia, se-koitettiin y6n ajan palautustislauslampotilassa. Reaktio-5 seos haihdutettiin ja jåannos otettiin veteen. Tuote uu-tettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jåannos puhdistettiin pylvåskromatogra-fian avulla kåyttåen silikageeliå ja eluenttina trikloori-metaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). 10 Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutettiin, jol-loin saatiin 8,5 osaa (100 %) 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bent-sisoksatsol-3-yyli) -1-piper idinyyli ] etyyli] -6,7,8,9-tetra-hydro-7-metoksi-2-metyyli-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-onia 61jymåisenå jåånnoksenå (vålituote 5).
15 B. Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 3 3-[2-4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piper idinyyli/ etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyy-li-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-oni 20 Seosta, jossa oli 12,5 osaa 3-(2-kloorietyyli)- 6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-4H-pyr ido [ 1,2 -a ] pyr imidin-4-onia, 10,0 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-1,2-bentsi-soksatsolimonohydrokloridia, 10 osaa -N-(l-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia ja 120 osaa metanolia, sekoitettiin yon 25 ajan 60 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja oljymåinen jåannos otettiin trikloorimetaaniin ja pestiin vedellå. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jåannos puhdistettiin kaksi kertaa pylvaskromatogra-fian avulla kåyttåen silikageeliå ja eluentteina ensin 30 trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan) ja sitten ammoniakilla kyllåstettyå trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutettiin. Jåannos kiteytettiin 2-propanonista. Jååhdyttåmisen jålkeen suo-35 datettiin saostunut tuote erilleen, se pestiin 2-propa-
II
21 92201 nolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksella ja uudelleenki-teytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,6 osaa (21,1 %) 3-(2-4-(6- f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli]etyy-5 li]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-onia; s.p. 179,8 °C. (Yhdiste l).
Esimerkki 4 ( + )- ja (-)-3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatso-l- 3-yyli) 1-piperidinyyli] etyyli] -6,7,8,9-tetrahydro-9-hyd-10 roksi-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,4 osaa 3-[2-(4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli] etyyli] -6 ,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia ja 1,6 osaa N,N-dimetyy-15 li-4-pyridiiniamiinia 39 osassa dikloorimetaania, lisat- tiin tipoittain liuos, jossa oli 5,4 osaa (+)-3,4-dihydro-lH-2-bentsopyraani-2-karbonyylikloridia 39 osassa dikloo-rimetaania. Kun lisåaminen oli suoritettu loppuun, jatket-tiin sekoittamista 4 tunnin ajan huoneen lampotilassa.
20 Reaktioseosta pestiin peråkkåin vedellå, 1 N natriumhy- droksidiliuoksella ja vedella, ja se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jaannos puhdistettiin pylvåskroma-tografian avulla kåyttaen silikageelia ja eluenttina am-moniakilla kyllastettya asetonitriilin ja veden seosta ‘.25 (50:50 tilavuuden mukaan). Koottiin kaksi puhdasta frak- tiota ja eluentti haihdutettiin. Kumpikin jaannos erotet-tiin liuoksesta natriumkloridilla ja saatiin kaksi diaste-reoisomeerista esteria. Ensimmainen isomeeri yhdistettiin 16 osaan metanolia, 1 osaan N-(l-metyylietyyli)-2-pro-30 paaniamiinia ja 1 osaan kanssa vettå ja seosta sekoitet-tiin 160 minuutin ajan 60 °C:ssa. Seos haihdutettiin ja jaannos puhdistettiin pylvMskromatografian avulla kayttaen silikageelia ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat frak-35 tiot ja eluentti haihdutettiin. Jaannos kiteytettiin 2- • 22 92201 propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,2 osaa (36 %) (+)-3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]-etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-5 4-onia; s.p. 160,7 °C, a D = + 15,42° (c = 0,5 % etanolis-sa) . (Yhdiste 2) Toinen isomeeri yhdistettiin 16 osaan metanolia, 1 osaan N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia ja 1 osaan vetta ja seosta sekoitettiin 160 minuutin ajan 60 °C:ssa. Seos haihdutettiin ja jaannos puhdistettiin 10 pylvaskromatografian avulla kayttaen silikageelia ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutettiin. Jaannos kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,2 15 osaa (3,6 %) (-)-3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-l- 3- yyli) 1-piper idinyyli] etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-9-hyd-roksi-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia; s.p.
156,9 °C aD = -22,81° (c = 0,5 % etanolissa). (Yhdiste 3)
Esimerkki 5 20 3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-pi- per idinyyli ] etyyli ] -6,7,8,9tetrahydro-2 -metyy 1 i-4 -okso-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-olin asetaattiesteria ja butano-aattiesteria.
Seosta, jossa oli 4,3 osaa 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-• 25 bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9- tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyr ido [ 1,2-a ] pyrimidin- 4- onia ja 30 osaa etikkahappoanhydridiå, sekoitettiin 4 tunnin ajan 50 °C:ssa. Jaahdyttamisen jålkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja kåsiteltiin ammoniumhydroksidiliuok- 30 sella. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jaannos puhdistettiin pylvaskromatografian avulla kayttaen silikageelia ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95,5 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti 35 haihdutettiin tyhjossa. Jaannos kiteytettiin 2,2'-oksibis- 23 92201 propaanista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,0 osaa (64,0 %) 3-[2-[4-(6-fluori-l,2- bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4-okso-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-9-5 olin asetaattiesteri); s.p. 143,6 °C (Yhdiste 4)
Samalla tavoin ja kayttaen asylointireagenssina butaanihappoanhydridia valmistettiin myos [3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]-etyyli ]-6,7,8,9-tetrahydro-2-raetyyli-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]-10 pyrixnidin-9-yyli]butanoaatti, s.p. 112,9 °C. (Yhdiste 5) Esimerkki 6 (3-[2-[4- (6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli] etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4-okso-4H-pyrido(1,2-a]pyrimidin-9-yyli]dekanoaattidihydroklori-15 di
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,2 osaa 3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyy-li]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-py-rido-[l,2-a]pyrimidin-4-onia 21 osassa dikloorimetaania ja 20 5 osassa vetta, lisattiin samanaikaisesti tipoittain liuos jossa oli 1,1 osaa dekanoyylikloridia 13 osassa dikloori-metaania, ja liuos, jossa oli 1 osa natriumhydroksidia 6 osassa vettM. Kun lisååminen oli suoritettu loppuun, jat-kettiin sekoittamista 2 tunnin ajan huoneen lampotilassa.
*-25 Lisattiin toinen 1,1 osan annos dekanoyylikloridia ja se- koittaxnista jatkettiin yon ajan huoneen lampotilassa. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jåannos puhdis-tettiin pylvaskromatografian avulla kayttaen silikageeliå 30 ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). Koottiin puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutettiin. Jåannos muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,9 osaa (45,9 %) [3—[2—[4—(6-fluori-i,2-35 bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli] etyyli] -6,7,8,9- 24 92201 tetrahydro-2-metyyli-4-okso-4H-pyr ido [ 1,2 -a ] pyrimidin-9-yyli]dekanoaattidihydrokloridia; s.p. 221,,4 °C.
(Yhdiste 6)
Esimerkki 7 5 3-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1- piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroksi-2-me-tyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrixnidin-4-oni ja sen dekanoaat-tiesteri
Seosta, jossa oli 8,5 osaa 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-10 bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli ] etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-7-metoksi-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- 4-onia, 14 osaa joditrimetyylisilaania ja 40 osaa aseto-nitriilia, sekoitettiin yon ajan 70 °C:ssa. Lisattiin toi-nen 2,8 osan annos joditrimetyylisilaania ja reaktioseosta 15 sekoitettiin hetken aikaa 90 °C:ssa ja sitten yon ajan pa-lautustislauslåmpotilassa. Jaåhdyttamisen jalkeen seos haihdutettiin. Jaannos otettiin etanoliin ja seos haihdu-tettiin jålleen. Jaannos otettiin veteen ja kasiteltiin natriumhydroksidiliuoksella. Tuote uutettiin trikloorime-20 taanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jaannos puhdistettiin pylvaskromatografian avulla kayttaen silikageelia ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). Koottiin haluttu fraktio ja eluentti haihdutettiin. Jaannoksesta muodostettiin • 25 kiinteå aine etanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,3 osaa (3,7 %) 3-[2-[4-(6- f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli]etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-onia; s.p. 156,2 °C (Yhdiste 7).
30 Noudattaen esimerkin 6 menetelmaa muutettiin yhdis te 7 [3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-pi-peridinyyli ] etyyli ] -6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4-okso-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-yyli]dekanoaatiksi.
(Yhdiste 8).
« 4
Claims (2)
1. Menetelmå terapeuttisesti kåyttokelpoisen (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-5 tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin valmistami-seksi, jolla on kaava (I) jC" ^ * 10 7 ^ V>lk—N\-fKp
6. VV \=t \jL, R* tai sen farmaseuttisesti hyvSskyttavån happoadditiosuolan 15 tai niiden stereoisomeerisen muodon valmistamiseksi, jossa kaavassa Alk on C,.3-alkyleeni, R1 on halogeeni, R2 on C,.3-alkyyli ja
20 R3 on hydroksi tai R4-C(=0)-0-, jossa R4 on Cj.15-al- kyyli, tunnettu siita, etta a) N-alkyloidaan 3-piperidinyyli-l,2-bentsisoksat-soli, jolla on kaava (II) o (II) \JsRl 30 jossa R1 on kaavan (I) yhteydessa maaritelty, alkylointi-reagenssilla, jolla on kaava (III) R3^VR2 (IH) Y Alk-W
35 O 92201 jossa R2, R3 ja Alk ovat kaavan (I) yhteydessa mååritellyt ja W on poistuva ryhma, kuten halogeeni, reaktion suhteen inertisså liuottixnessa korotetussa låmpotilassa, tai b) kaavan (I-a) 5 «-αχ·· J “-NvJOO> (I-a) o.,
10 R1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1, R2 ja Aik ovat kaavan (I) yhteydessa mååritellyt, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (XIX) 15 r^VV'1 li Alk—N ) O' s0
20. N-' XX (χιχ) R1 jossa R1, R2 ja Aik ovat kaavan (I) yhteydessa mååritellyt, 25 reagoimaan Lewis-hapon, kuten joditrimetyylisilaanin kans- sa, ja haluttaessa i) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on ryhmå R4-C(=0)-0-, O-asyloidaan menetelmållå a) tai b) saatu kaavan (I-a) mukainen yhdiste karboksyyliha-30 polla, jolla on kaava (VI) R4-COOH (VI) 92201 jossa R4 on kaavan (I) yhteydessa måaritelty, tai sen funk-tionaalisella johdannaisella reaktion suhteen inertissa liuottimessa, ii) valmistetaan kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen 5 enantiomeeriset inuodot muuttamalla kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen raseeminen seos isomeerien erotusreagenssin avulla diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seok-seksi, erottamalla fysikaalisesti sanottu diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seos ja muuttamalla erotetut 10 diastereomeeriset suolat tai yhdisteet vastaaviksi kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen enantiomeerisiksi muodoiksi, ja/ tai iii) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste tera-peuttisesti aktiiviseksi ei-toksiseksi happoadditiosuolak- 15 si happokasittelyn avulla tai happosuola vapaaksi emaksek-si emaksen avulla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, ettå valmistetaan 3-[2-[4-(6-fluo-ri-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]etyyli]-20 6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksi-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin-4-oni, sen farmaseuttisesti hyvaksyttava happo-additiosuola tai niiden enantiomeerinen muoto. 92201
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26785788A | 1988-11-07 | 1988-11-07 | |
| US26785788 | 1988-11-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895261A0 FI895261A0 (fi) | 1989-11-06 |
| FI92201B FI92201B (fi) | 1994-06-30 |
| FI92201C true FI92201C (fi) | 1994-10-10 |
Family
ID=23020416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895261A FI92201C (fi) | 1988-11-07 | 1989-11-06 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0368388B1 (fi) |
| JP (1) | JP2758045B2 (fi) |
| KR (1) | KR0146053B1 (fi) |
| AT (1) | ATE122349T1 (fi) |
| AU (1) | AU614437B2 (fi) |
| CA (1) | CA2000786C (fi) |
| CL (1) | CL43432B (fi) |
| CY (2) | CY1926A (fi) |
| DE (2) | DE68922577T2 (fi) |
| DK (1) | DK169923B1 (fi) |
| ES (1) | ES2075036T3 (fi) |
| FI (1) | FI92201C (fi) |
| HK (1) | HK131696A (fi) |
| IE (1) | IE66370B1 (fi) |
| IL (1) | IL92208A0 (fi) |
| LU (1) | LU91362I2 (fi) |
| NL (1) | NL300298I2 (fi) |
| NO (2) | NO173015C (fi) |
| NZ (1) | NZ231062A (fi) |
| PT (1) | PT92206B (fi) |
| ZA (1) | ZA898436B (fi) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9008850D0 (en) * | 1990-04-19 | 1990-06-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
| US5378714A (en) * | 1991-11-27 | 1995-01-03 | Novo Nordisk A/S | Antipsychotic piperidine derivatives |
| WO1993010742A2 (en) * | 1991-11-27 | 1993-06-10 | Novo Nordisk A/S | Chemical compounds, their preparation and use |
| ES2050069B1 (es) * | 1992-07-10 | 1994-12-16 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona. |
| DK60793D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK60593D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DE69434258T2 (de) | 1993-11-19 | 2006-01-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Mikroverkapselte 1,2-benzazole |
| JP3553951B2 (ja) * | 1993-11-23 | 2004-08-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 新規な９−ヒドロキシ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンエーテル誘導体 |
| ES2085234B1 (es) * | 1994-02-24 | 1997-01-16 | Vita Invest Sa | Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. |
| TW487572B (en) * | 1996-05-20 | 2002-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
| US6028083A (en) * | 1997-07-25 | 2000-02-22 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol |
| UA72189C2 (uk) * | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
| ES2141671B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-01-01 | Vita Invest Sa | Compuesto pirimidinico activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. |
| US6500833B1 (en) | 1998-05-18 | 2002-12-31 | Sepracor Inc. | (+)-Hydroxyrisperidone compositions and methods |
| US6326362B1 (en) | 1998-05-18 | 2001-12-04 | Sepracor Inc. | (-)-phosphonorisperidone and (-)-sulforisperidone compositions and methods |
| US6342488B1 (en) | 1998-08-18 | 2002-01-29 | Sepracor, Inc. | Phosphonorisperidone and sulforisperidone compositions and methods |
| ES2197801B1 (es) * | 2002-03-05 | 2005-03-16 | Ferrer Internacional,S.A | Procedimiento de obtencion de la 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il) piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a ) pirimidin-4-ona. |
| KR20040025224A (ko) * | 2002-09-18 | 2004-03-24 | 주식회사 대웅 | 2-(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-3-일)아세트알데히드 및 그 제조방법 |
| CN100390146C (zh) | 2002-11-13 | 2008-05-28 | 斯索恩有限公司 | 制备利培酮的方法和用于该方法的中间体 |
| EP1791839B1 (en) | 2004-09-09 | 2015-06-10 | Janssen Pharmaceutica NV | Preparation of 9-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one and crystalls thereof |
| US20070197591A1 (en) | 2005-12-12 | 2007-08-23 | Sandra Boom | Use of paliperidone for the treatment of a mental disorder in a psychiatric patient with reduced hepatic function |
| EP2133352A3 (en) * | 2006-08-14 | 2010-01-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of 9-hydroxy-risperidone (paliperidone) |
| EP2133351A3 (en) * | 2006-08-14 | 2010-01-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of 9-hydroxy-risperidone (paliperidone) |
| WO2008021342A2 (en) * | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous and crystalline forms of 9-hydroxy-risperidone ( paliperidone ) |
| US7820816B2 (en) | 2006-08-23 | 2010-10-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of CMHTP and intermediates thereof |
| JP2009524574A (ja) * | 2006-08-23 | 2009-07-02 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Ｃｍｈｔｐ及びその中間体の合成方法 |
| CN101600716A (zh) * | 2007-01-08 | 2009-12-09 | 阿特维斯集团公司 | 用于制备9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐的改进方法 |
| EP2154138B1 (en) * | 2007-04-19 | 2015-08-19 | Youxin Li | Novel compounds for treatment of psychotic disorders, preparation methods and uses thereof |
| WO2009010988A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Natco Pharma Limited | An improved, industrially viable process for the preparation of high purity paliperidone |
| EP2178872A1 (en) * | 2007-07-27 | 2010-04-28 | Synthon B.V. | Paliperidone derivatives |
| WO2009045489A2 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of cmhtp, a paliperidone intermediate |
| CA2700803A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Rajendra Narayanrao Kankan | Processes for the preparation of paliperidone and pharmaceutically acceptable salts thereof and intermediates for use in the processes |
| WO2009074333A1 (en) * | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Synthon B.V. | Synthesis of paliperidone |
| US20100311969A1 (en) * | 2008-02-05 | 2010-12-09 | Watson Pharma Private Limited | Process For Preparation of Paliperidone |
| WO2009130710A2 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Glenmark Generics Limited | A process for the preparation of paliperidone intermediates |
| ES2625323T3 (es) | 2008-05-29 | 2017-07-19 | Inke, S.A. | Proceso para preparar paliperidona e intermedios de la misma |
| EP2300467A4 (en) * | 2008-06-16 | 2012-04-25 | Msn Lab Ltd | NEW AND IMPROVED METHODS FOR THE MANUFACTURE OF PALIPERIDONE |
| WO2010003703A2 (en) * | 2008-07-11 | 2010-01-14 | Synthon B.V. | Paliperidone ketone |
| EP2321311B1 (en) * | 2008-07-11 | 2012-09-19 | Synthon B.V. | Synthesis of paliperidone |
| SI22856A (sl) * | 2008-07-31 | 2010-02-26 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Proces za pripravo paliperidona |
| EP2161019A1 (en) | 2008-09-05 | 2010-03-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Prolonged release multiparticulate pharmaceutical composition comprising paliperidone |
| EP2199293A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-06-23 | Chemo Ibérica, S.A. | One-step process for preparing paliperidone and its oxalate salt |
| EP2202234A1 (en) | 2008-12-24 | 2010-06-30 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Purification of paliperidone |
| EP2275423B9 (en) | 2009-07-13 | 2012-08-15 | KRKA, d.d., Novo mesto | Process for the synthesis of paliperidone |
| WO2011018246A2 (en) | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Synthon B.V. | Controlled release paliperidone composition |
| EP2343296A1 (en) | 2009-12-01 | 2011-07-13 | Chemo Ibérica, S.A. | A process for the purification of paliperidone |
| WO2011074017A1 (en) * | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Alkem Laboratories Ltd. | A novel process for the preparation of paliperidone |
| US8088594B2 (en) * | 2010-03-16 | 2012-01-03 | Saladax Biomedical Inc. | Risperidone immunoassay |
| WO2012035554A1 (en) * | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Megafine Pharma (P) Ltd. | An improved process for the preparation of highly pure paliperidone |
| NO3034079T3 (fi) | 2010-11-15 | 2018-06-09 | ||
| CN102153552B (zh) * | 2011-03-01 | 2012-08-22 | 吉林大学 | 两种帕潘立酮药物共晶及其制备方法 |
| CN102206210B (zh) * | 2011-04-01 | 2014-07-02 | 常州市第四制药厂有限公司 | 一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的生产方法 |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US10329301B2 (en) | 2013-12-20 | 2019-06-25 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CA2990004C (en) | 2015-06-19 | 2024-04-23 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US11377445B2 (en) | 2018-02-21 | 2022-07-05 | Zenvision Pharma Llp | Derivatives of paliperidone and process for the preparation thereof |
| BR112020026062B1 (pt) | 2018-06-19 | 2023-04-04 | Agenebio, Inc | Compostos derivados de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitavel, isômero ou combinação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos dos mesmos para o tratamento de comprometimento cognitivo, câncer cerebral e psicose da doença de parkinson |
| EP4572852A1 (en) | 2022-08-19 | 2025-06-25 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CN116003404B (zh) * | 2022-12-14 | 2024-10-01 | 杭州同舟生物技术有限公司 | 一种利培酮人工半抗原、人工抗原及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
-
1989
- 1989-10-16 CA CA002000786A patent/CA2000786C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-18 NZ NZ231062A patent/NZ231062A/xx unknown
- 1989-10-30 ES ES89202724T patent/ES2075036T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-30 DE DE68922577T patent/DE68922577T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-30 DE DE122007000081C patent/DE122007000081I2/de active Active
- 1989-10-30 AT AT89202724T patent/ATE122349T1/de active
- 1989-10-30 EP EP89202724A patent/EP0368388B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-30 CY CY192689A patent/CY1926A/xx unknown
- 1989-11-03 IL IL92208A patent/IL92208A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-11-06 AU AU44436/89A patent/AU614437B2/en not_active Expired
- 1989-11-06 ZA ZA898436A patent/ZA898436B/xx unknown
- 1989-11-06 FI FI895261A patent/FI92201C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-11-06 NO NO894411A patent/NO173015C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-06 DK DK551989A patent/DK169923B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-06 PT PT92206A patent/PT92206B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-06 IE IE356489A patent/IE66370B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-07 KR KR1019890016114A patent/KR0146053B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-07 JP JP1289842A patent/JP2758045B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-18 HK HK131696A patent/HK131696A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 CL CL200401183A patent/CL43432B/es active
-
2007
- 2007-09-12 LU LU91362C patent/LU91362I2/fr unknown
- 2007-10-15 CY CY200700025C patent/CY2007025I2/el unknown
- 2007-10-17 NL NL300298C patent/NL300298I2/nl unknown
- 2007-12-21 NO NO2007017C patent/NO2007017I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92201C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US6320048B1 (en) | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles | |
| CA2175372C (en) | Novel 9-hydroxy-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one ether derivatives | |
| US5158952A (en) | 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use | |
| EP2646443B1 (en) | Kat ii inhibitors | |
| AU2013329097B2 (en) | Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof | |
| CA2334970A1 (en) | Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
| JPH08225570A (ja) | 新規ピペリジン化合物、それらの製造法、およびそれらを含有する製剤組成物 | |
| JPH0613511B2 (ja) | 新規１，２‐ベンズイソキサゾール‐３‐イル及び１，２‐ベンズイソチアゾール‐３‐イル誘導体 | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| KR100251893B1 (ko) | 항앨러지성 트리아졸로벤즈아제핀 유도체 | |
| EP0329168A2 (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives | |
| JPH06145170A (ja) | ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物 | |
| KR0145706B1 (ko) | 항정신병성 3-피페라지닐벤즈아졸 유도체 | |
| US8268854B2 (en) | Aza-beta-carbolines and methods of using same | |
| EP0808313B1 (en) | Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives | |
| KR100251295B1 (ko) | 항앨러지성 이미다조[1,2-a](피롤로, 티에노 또는 푸라노)[2,3-d]아제핀 유도체(Antiallergic imidazo[1,2-a](pyrrolo, thieno or furano)[2,3-d]azepine derivatives) | |
| JP3681388B2 (ja) | 抗アレルギー性イミダゾアゼピン | |
| EP2017277A1 (en) | Thiophene-imidazopyridines | |
| PL170771B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL | |
| HRP950531A2 (en) | 1,2-benzisoxazol-3-yl derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |
|
| SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20070029 |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: 220 Extension date: 20141106 |