KR0145706B1 - 항정신병성 3-피페라지닐벤즈아졸 유도체 - Google Patents

항정신병성 3-피페라지닐벤즈아졸 유도체

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KR0145706B1 KR1019890011154A KR890011154A KR0145706B1 KR 0145706 B1 KR0145706 B1 KR 0145706B1 KR 1019890011154 A KR1019890011154 A KR 1019890011154A KR 890011154 A KR890011154 A KR 890011154A KR 0145706 B1 KR0145706 B1 KR 0145706B1
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구스타프 반 리이트
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Abstract

내용없음

Description

항정신병성 3-피페라지닐벤즈아졸 유도체
미합중국 특허 제4,452,799호, 제4,524,206호 및 제4,590,195호에 향정신성, 신경안정성 및 진통 특성을 갖는 다수의 3-피페라지닐-1, 20벤즈이속사졸 및-1, 20벤즈이소티아졸이 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4,804,663호에 항정신병제로서 3-피페리디닐-1, 2-벤즈이속사졸 및 -1,2- 벤즈이소티아졸이 기술되어 있다.
미합중국 특허 제4,745,117호 및 EP-A-O,281,309호에는 항정신병 특성을 가지는 피페라지닐 유도체가 기재되어 있아. 1985년 4월 3일자 공개된 EP-A-O, 135,781호에는 항정신병 및 진통 특성을 갖는 다수의 3-피페리디닐-인다졸 유도체가 기술되어 있다. 또한 EP-A-O, 302,423호에는 진통제, 항경련제 및 항우울제로 유용한 1-페닐-3-피페라지닐-1H-인다졸 유도체가 기재되어 있다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 3-피페라지닐벤즈아졸, 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 수소 또는 C1-6알킬이고; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬이며; X는 O,S 또는 NR3이고, 여기에서 R3는 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6알킬이며; Alk는 C1-4알칸디일이고; Q는 일반식
Figure kpo00002
의 래디칼이며, 여기에서, Y1및 Y2는 독립적으로 O또는 S 이고; R4는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록시, (C1-10알킬카르보닐)옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, (C1-10알킬카르보닐)아미노, 페닐메톡시 또는 아지도이며; R5는 수소 또는 할로이거나; Q 는 일반식
Figure kpo00003
의 래디칼이고, 여기에서, R6는 수소 또는 C1-6알킬이며; Z는 -S-또는 -CR7=CR8-이고, 여기에서 R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C 알킬이거나; Z 는 -CH2-이며, 여기서 하나의 수소원자는 히드록시 또는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있고; A 는 2가 래디칼 -CH2-CH2-또는 CH2-CH2-CH2-이며, 여기서 후자의 두 래디칼에서 하나 또는 두개의 수소원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있거나; A 는 2가 래디칼 -CR9=CR10- 이며, 여기서 R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노 또는 C1-6알킬이거나; Z가 -S- 인 경우에 A는 또한 R11이 수소 또는 C1-6알킬인 -CR11=N- 일수 있거나 ; Z 가 -CR7=CR8-인 경우에 A 는 또한 -O- 일 수 있으며; 각각의 아릴은 C1-6알킬,C1-6알킬옥시, 히드록시, 할로, 아미노, 니트로 및 트리플루 오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환제에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
상기 정의에서, 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미하고; C1-6알킬은 탄소원자수 1내지 6인 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들어 메틸, 에틸,- 메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등을 의미하며; C1-10알킬은 상의 정의된 C1-6알킬 래디칼, 및 탄소원자수 7내지 10 인 그의 고급 동족체, 예를들어 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 이들의 측쇄 이성체를 의미하고; C1-4알칸디일 래디칼은 탄소원자수 1내지 4인 2가 직쇄 또는 측쇄 알칸디일 래디칼, 예를 들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 및 이들의 측쇄 이성체를 의미한다.
특히 일반식 (b)의 래디칼에서 Z-A부위는 -S-CH2-CH2, -S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH=CH-, -S-CH=C(CH3)-, -S-C(CH3)=N-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=CH-C(CH3)=CH-, -CH=CH-CCI=CH-, -CH=CH-CBr=CH-, -CH=(CH3)-O-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CHOH-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-또는 -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-CH2-이다.
여러 치환제들의 특성에 따라 일반식(Ⅰ)의 화합물은 몇개의 비대칭 탄소원자를 가질수 있다. 달리 언급하거나 지시하지 않는 한, 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 의미하며, 이 혼합물들에는 기본적 분자구조의 모든 부분입체이성체 및 거울상이성체가 포함된다. 각 키랄중심 (chiral center) 의 절대 배위는 입체화학적 표기 R 및 S로 표시되며, 이러한 R 및 S 표기법은 문헌(Pure Appl. Chem, 1976, 45, 11-30) 에 기술된 규칙에 따른다. 일반실(Ⅰ)의 화합물의 입체화학적 이성체들은 명백히 본 발명의 범위내에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당해 기술분야에 공지된 방법을 이용하여 얻을 수 있다. 부분입체이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들면 역류분배, 액체 크로마토그래피법 등과 같은 물리적 분리방법으로 분리 시킬 수 있으며, 거울상 이성체는 그의 부분입체이성체 염을 광학 활성산으로 선택적 결정화시켜 상호분리할 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적당한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로 부터 유도될 수 있다.
바람직한 화합물은 R 이 수소이고/이거나, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6알킬이고/이거나, Q 는 일반식(a)(여기서 Y1및 Y2는 산소이고, R4및 R5는 수소이다)의 래디칼 또는 일반식(b)(여기서 R6는 C1-6알킬이다)의 래디칼인 일반산(Ⅰ)의 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R2가 수소 또는 할로이고/이거나, X 는 O,S 또는 NH 이고/이거나,Q는 일반식(b)의 래디칼이고, 여기에서 Z는 -S- 또는 -CR7=CH-(여기서 R은 수소 또는 C1-6알킬이다)이거나, Z는 CH2(여기서 하나의 수소원자는 C 알킬로 치환될수 있다)이고, A 는 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- (여기서 후자의 두 래디칼 각각에서 하나 또는 두개의 수소원자는 C1-6알킬로 치환딜 수 있다)이거나, A 가 -CR9=CR10- (여기서 R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다)인 바람직한 화합물이다.
더욱 특히 바람직한 화합물은 R1이 수소, 플루오로 또는 메틸이고/이거나, R2는 수소이고/이거나, -Z-A-는 -S-CH2-CH2-,-S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH=CR10, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)=CH-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH=CR10-(여기서 R10은 수소 또는 메틸이다)인 특히 바람직한 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 X가 O또는 NH이고/이거나, R1은 수소 또는 6-플루오로인 더욱 특히 바람직한 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 하기 일반식(Ⅲ)의 피페라진벤즈아졸을 하기 일반식(Ⅱ)의 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(Ⅱ)에서, W는 할로(예: 클로로, 브로모 또는 요오드)또는 술포닐 옥시 그룹(예 : 메탄술포닐옥시, 4-메틸벤젠술포닐옥시)등의 이탈기와 같은 반응성 이탈기를 나타낸다.
Figure kpo00004
여기에서 N-알킬화반응은 예를 들어 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등) ; 저급알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등) ; 케톤(예 : 2-프로파논, 40메틸-2-펜타논 등); 에테르(예 : 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등) ; 이극성 비양자성용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 니트로벤젠, 1-메틸-2-피롤리디논 등) ; 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 반응-불활성 유기 용매중에서 편리하게 수행할 수 있다. 적합한 염기, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 수산화물, 알콕사이드 또는 수소화물(예: 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡사이드, 수소화나트륨등), 또는 아민(예 : N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸모르폴린 등)과 같은 유기염기를 첨가하여 반응과정 동안에 유리되는 산을 흡수할 수 있다.
일부의 경우에는 요오다이드염, 바람직하게는 알칼리금속 요오다이드를 가하는 것이 적합하다. 약간의 상승된 온도가 반응 속도를 촉진시킬 수 있다. 상기 및 이후 제조예에서, 반응 생성물을 반응혼합물로 부터 분리하고, 필요에 따라서는 예를들어 추출, 종류, 결정화, 연마(trituration) 및 크로마토그래피와 같은 당해 기술에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 하기 일반식(Ⅳ)의 피페라진 유도체를 하기 일반식(Ⅴ)의 벤즈아졸로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, W1은 할로(예 : 클로로 또는 브로모)와 같은 적합한 이탈기를 나타낸다. 화합물(Ⅳ)와 (Ⅴ)의 N- 알칼리화 반응은 중간체(Ⅱ) 및 (Ⅲ)으로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 상기 언급한 방법에 따라 수행할 수 있다.
X가 산소 또는 NR3(여기서 X는 X1으로 표시된다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물[이 화합물은 일반식(Ⅰ-a)로 표시된다]은 일반식 (Ⅵ)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 적당한 염기로 처리하여 폐환시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00006
일반식(Ⅵ)에서 W2는 할로 (예 : 플루오로 또는 클로로) 또는 니트로 그룹과 같은 적합한 이탈기를 나타낸다. 이 페환반응에 적당한 염기의 예로는 알칼리 및 알칼리토금속 탄산염, 탄산수소염, 수산화물, 알콕사이드 또는 수소화물(예 : 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡사이드, 수소화나트륨) 또는 아민(예 : N,N-디에틸에탄아민, 4-에틸모르폴린)과 같은 유기염기 등의 염기가 있다. 적당한 용매의 예로는 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등) ; 저급알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등); 케톤(예 : 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등); 에테르(예 : 1,4-디옥산, 테트라아세트아미드, 디메틸술폭시드, 1-메틸-2-피롤리디논 등), 또는 이들 용매의 혼합물이 있다. 반응속도를 촉진시키기 위하여, 반응 혼합물의 온도를 상승시킬수 있으며, 특히 상기 폐환반응은 반응혼합물의 환류온도에서 수행할 수 있다.
X1이 O인, 일반식(Ⅰ-a-Ⅰ)로 표시되는 일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 또한 하기 일반식 (Ⅶ)의 환성화 옥심 유도체를 폐환시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서, R2는 포르밀, (C1-6알킬 또는 아릴) 카르보닐(예 : 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등); (C1-6알킬 또는 아릴)옥시카르보닐(예 : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, (1,1-디메틸)에톡시카르보닐, 페닐옥시카르보닐 등); (C1-6알킬 또는 아릴) 술포닐 (예 : 메탄술포닐, 벤젠술포닐, 4-메틸벤젠술포닐, 2-나프탈렌술포닐 등); N- 아실아미노카르보닐(예 : 트리클로로메틸카르보닐아미노카르보닐 등)이다.
일반식(Ⅶ)의 활성화 옥심 유도체의 폐환반응은 적합한 반응-불활성 용매중, 20 내지 200℃의 온도, 특히 50 내지 150℃의 온도 및 바람직하게는 반응혼합물의 환류온도에서 적당한 염기로 처리하여 편리하게 수행할 수 있다. 그러나 일부의 경우에 반응혼합울에 염기를 첨가하지 않고 반응중에 유리된 산을 상압, 또는 필요에 따라서는 감압하에서 증류에 의해 제거하는 것이 유리할 수 있다. 또 다른 방법으로, 폐환반응은 또한 옥심 유도체(Ⅶ)를 용매없이 진공중에서 가열시킴으로서 수행할 수도 있다. 적당한 염기의 예로서는 알칼리 및 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염 및 아민(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, N,N-디에틸에탄아민, 4-에틸모르폴린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 피리딘등)의 염기가 있다. 페환반응에 적당한 용매의 예로는 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등); 에테르(예 :1,1'-옥시비스에탄, 1,1'-옥시비스부탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 2,2'-옥시비스[메톡시에탄], 2,5,8,11-테트라옥사도데칸 등); 이극성 비양성자성 용매 (예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N- 디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸인산 트리아미드, 피리딘, 아세트산 무수물 등); 할로겐화 탄화수소 (예 : 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 등)의 용매가 있다.
R3가 수소 이외의 것(여기에서 래디칼 R3는 R3-a로 표시된다)인, 일반식(Ⅰ-a-1)로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 수소인 일반식 (Ⅰ)의 화합물[일반식(1-b-2)로 표시된다.]을 일반식 R3-aW(Ⅷ)(여기서 W는 상기 언급한 반응성 이탈기이다)의 알킬화제로 N-알킬화시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00008
여기에서 N-알킬화 반응은 중간체(Ⅱ) 및 (Ⅲ)으로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 상기 언급한 방법에 따라 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식 Q의 래디칼을 생성시키기 위한 당해 기술에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들어, Q가 일반식(a)의 래디칼인, 일반식(Ⅰ-c)로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅸ)의 적당한 2-아미노벤즈아미드 또는 2-아미노벤젠티오아미드를 하기 일반식(Ⅹ)의 시약으로 폐환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기 일반식(Ⅹ)의 시약에서, Y2는 산소 또는 황이고, L은 독립적으로 예를들을 할로(예 : 클로로 또는 브로모) ; C1-6알킬옥시(예 : 메톡시, 에톡시 등) ; 아릴옥시 (예 : 페녹시 등); 아미노; 모노- 및 디(C1-6알킬) 아미노(예 : 메틸아미노, 디메틸아미노 등); 1H-이미다졸-1-일 등의 이탈기와 같은 반응성 이탈기이다.
일반식(Ⅰ-c)의 화합물은 또한 하기 일반식(ⅩⅠ)의 적당히 치환된 중간체를 하기 일반식(ⅩⅡ)의 아민으로 폐환시키거나, 또는 하기 일반식(XIII)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 하기 일반식(XII)의 아민으로 폐환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
상기 폐환반응은 반응물을, 임의로 비점이 비교적 높은 적당한 반응-불활성 용매(예 : 석유 에테르, 디메틸벤젠 등과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소)중에서 교반하고, 필요에 따라 가열하여 편리하게 수행할 수 있다.
상기 언급된 반응도식에서 R13은 독립적으로, 예를 들어 C1-6알킬옥시, 아미노 또는 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노와 같은 적당한 이틸기를 나타내고, 일반식(XI)에서 두R13그룹은 함께-O- 를 나타낼수 있다.
Q가 일반식(b)의 래디칼인, 일반식(I-d)로 표시되는 일반식(I) 화합물은 피리미딘-4-온을 제조하는 당해 기술에 공지된 폐환방법에 따라, 예를 들어 일반식(XIV)의 아민을 일반식(XV) 의 β-디카르보닐 중간체와 반응시키거나, 일반식(XVI)의 시약을 일반식(XVII)의 아민으로 폐환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
상기 폐환반응은 일반적으로 반응물을 필요에 따라 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소(예 : 헥산, 시클로헥산, 벤젠 등) ; 피리딘 ; N,N-디메틸포름아미드 등의 이극성 비양자성 용매와 같은 적당한 반응-불활성 용매중에서 교반함으로써 수행할 수 있다. 승온이 반응속도를 촉진시키는데 접합할 수 있다. 일부의 경우에 반응을 반응 혼합물의 환류온도에서 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 반응도식에서 각 R14는 독립적으로 예를 들어( C1-6알킬)옥시, 히드록시, 할로, 아미노, 모노 -및 디 (C1-6알킬)아미노 등과 같은 적당한 이탈기를 나타낸다.
동일한 폐환반응에 따라, 일반식(I-d)의 화합물은 또한 일반식(XVII)의 중간체를 일반식(XVIII)의 시안으로 폐환시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00012
Z가 S이고 A는 -CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-CH2- (여기서 이들 래디칼은 하나 또는 두개의 C1-6알킬그룹에 의해 임의로 치환된다)인, 일반식(I-d-1)으로 표시되는 일반식(I-d)의 화합물은 일반식(XIX)의 2-메르캅토피리미디논을 일반식(XX)(여기서 각 W는 독립적으로 상기 언급한 것과 동일한 의미를 갖는다)의 시약으로 폐환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
Z가 S이고 A는 -CR9=CR10인, 일반식(I-d-2)로 표시되는 일반식(I-d)의 화합물은 일반식(XIX)의 2-메르캅토피리미디논을 구조식(XXI)의 시약으로 폐환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
일반식(I-d-1) 및 (I-d-2)의 화합물을 제조하는 폐환반응은 일반적으로 반응물을 팰요한 경우에 예를 들어 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소(예 :헥산, 시클로헥산, 벤젠 등); 피리딘; N,N-디메틸포름아미드 등의 이극성 비양자성 용매와 같은 적당한 반응-불활성용매 중에서 교반하므로써 수행 할 수 있다. 승온이 반응속도를 촉지시키는데 적합할 수 있다. 일부의 경우에 반응을 반응 혼합뭉의 환류온도에서 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 당해 기술에 공지된 작용 그룹 변환 방법에 따라 상호 전환시킬수 있다.
예를 들면 R4가 아미노인 일반식(I-c)의 화합물은 당해 기술에 공지된 니트로-아민 환원방법에 따라 상응하는니트로-치환된 퀴나졸린으로 부터 유도할 수 있다.
적합한 니트로-아민 환원방법은 예를 들어 알코올(예 : 메탄올 또는 에탄올)같은 비교적 극성인 용매중, 목탄상 백금과 같은 적당한 촉매의 존재하에서 촉매적 수소화 반응시키는 것이다. 일부의 경우에 티오펜과 같은 적당한 촉매독을 첨가하는 것이 유용할 수 있다.
R4가 페닐메톡시인 일반식(I-c)의 화합물은 당해 기술에 공지된 촉매적 가수소분해 방법에 따라 R 가 히드록시인 일반식(I-c)의 화합물로 전환시킬수 있고; R4가 아미노 또는 히드록시인 일반식(I-c)의 화합물은 이를 아실할라이드 또는 산 무수물 등과 같은 적당한 아실화제와 반응시킴으로써 R4가 각각 (C1-10알킬카르보닐)아미노 또는 (C1-10알킬카르보닐)옥시인 일반식(I-c)의 화합물은 아질산 또는 이것의 적합한 알칼리금속 또는 알칼리토금속을 사용하여 아미노 그룹을 디아조늄 그룹으로 전환시키고, 계속해서 나트륨 아지드 또는 기타 적당한 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 아지드를 사용하여 디아조늄 그룹을 아지드 그룹으로 전환시키므로써 R4가 아지도인 일반식(I-c)의 화합물로 전환 시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 염기성이며, 따라서 이를 적당한 산, 예를 들어 무기산 (예 : 염사, 브롬화수소산, 환산, 질산, 인산 등) ; 또는 유기산 (예 : 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-히드록시부탄디산, 2,3-디히드록시부탄디산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등)과 같은 적당한 산으로 처리하여 그의 치료학적으로 활성인 무독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 반대로 염을 알칼리로 처리하여 유기염기로 전환시킬 수 있다. 본원에서 사용한 용어 산부가염에는 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물이 또한 포함되는데, 여기에서 용매화물은 본 발명의 범위내에 속한다. 이러한 용매화물의 예로는 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
상기 언급한 제조예에서 중간체 및 출발물질 중 다수는 당해 기술에 공지된 제조방법에 따라 제조할 수 있는 공지된 화합물 또는 이와 유사한 화합물이다. 예를 들면, 일반식(III) 및 (V)의 중간체 몇가지와 이들의 제조방법이 미합중국 특허 제 4,452,799호, 제 4,524,206호, 제 4,590,196호와 EP-A-O, 302,423호에 기술되어 있으며, 일반식(II)의 중간체와 이들의 제조방법은 미합중국 특허 제4,804,663호 및 이 곳에 인용된 참고문헌에 기술되어 있다. 그밖의 다른 중간체들은 이들과 유사한 화합물을 제조하는 당해 기술에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이들 일부에 대한 제조방법은 이후 기술한다.
X가 NR3이고 R3는 아릴 이외의 것(R3-b로 표시된다)인, 일반식(III-a)으로 표시되는 일반식(III)의 중간체는 신규하며, 일반식(XXII)의 중간체를 산 또는 염기 가수분해시키거나, 촉매적 수소화시켜 탈보호시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
상기식에서, P는 예를 들어 (C1-6알킬 또는 아릴) 카르보닐, (C1-6알콕시 또는 아릴옥시) 카르보닐 또는 페닐메틸과 같은 보호기를 나타낸다. 일반식(XXII)의 보호된 중간체는 하기 일반식(XXIII)의 티오아미드를 아세트산 같은 산의 존재하에서 일반식 R-NH-NH(XXIV)의 히드라진 유도체와 축합시킨 후, 계속해서 알칼리중에서 폐환시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
상기식에서, W2는 상기 언급한 바와 같은 반응성 이탈기를 나타낸다. 또한, 일반식(XXIII)의 티오아미드는 하기 일반식(XXV)의 아미드를 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디술파이드-1,3,2,4-디티아포스페탄 라벳슨(Lawesson)시약과 반응시켜서 수득할 수 있다.
Figure kpo00018
일반식(XXV)의 아미드는 모노-보호된 피페라진(XXVI)을 일반식(XXVII)의 카르복실산 또는 이들의 작용성 유도체, 예를 들어 즉 할로겐화물, 대칭 또는 혼합산 무수물로 당해 기술에 공지된 N-아실화방법에 따라 N-아실화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
X1이 산소인 일반식(VI)인 중간체[일반식(VI-a)로 표시된다]는 일반적으로 중간체(II) 및 (III)으로 부터 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 N-알킬화 방법에 따라 상기 언급한 일반식(II)의 알킬화제 및 일반식(XXVIII)의 아미드옥심으로 부터 유도할 수 있다.
Figure kpo00020
한편, 시약(XXVIII)은 하기 옥심(XXIX)의 용액을 반응-불활성 용매중에서 염소가스로 처리한 다음, 수득한 일반식(XXX)의 중간체를 트리알킬아미, 예를 들어 N,N-이에틸에탄아민과 같은 적당한 염기로 처리하여 이로부터 염화수소를 제거하고, 생성된 일반식(XXXI)의 니트릴 N-옥사이드를 피페라진으로 처리하므로써 일반식(XXIX)의 적절히 치환된 벤즈알데히드 옥심으로 부터 용이하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
이러한 반응순서의 중요한 특징은 중간체(XXX) 및 (XXXI)를 중간체(XXVIII)로 추가로 전환시키기 전에 정제나 분리할 필요가 없다는 점이다.
X1이 NR3인, 일반식 (VI-b)로 표시되는 일반식 (VI)인 중간체는 중간체(II) 및 (III)으로부터 일반식(I)의 화합물을 제조하는 상기 언급한 방법에 따라 일반식(XXXII)의 적절히 치환된 히드라존아미드를 이리반식(II)의 알킬화제로 N-알킬화시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00024
중간체(XXXII)는 일반식(XXXIV)의 히드라지드를 펜타클로로포스포탄, 삼염화인 등과 같은 할로겐화제로 할로겐화시켜 수득한 일반식(XXXIII)의 시약으로 피페라진을 처리하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00025
일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체는 신경전달물질 및 특히 매개체인 세로토닌과 도파민의 유효한 길항물질이다. 이 매개체를 길항화시키면 이들 매개체가 방출될 때, 특히 과다하게 방출될 때 유발되는 현상과 관련된 각종 증상을 억제하거나 완화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물들을 사용하므로써 나타나는 치료효과는 주로 CNS 분야, 위장 및 심혈관 분야 및 이와 관련된 영역에서 볼 수 있다. 세로토닌 길항물질은 신경이완성이 있는 것으로 알려져 있다. 세로틴-도파민 길항물질 복합체는 정신분열증의 양성 및 음성적 증상 모두를 경감시키기 때문에 특힝 관심의 대상이 되고 있다. 더우기 본 발명의 화합물은 또한 자폐증의 치료제로도 유용한 것으로 밝혀졌다. 위장 분야에서 치료에 적용할 수 있는 것으로는 예를들어 지사제, 위-식도 역류 억제제, 및 특히 화학요법 및 방사선 치료를 받고 있는 암환자의 진도제 등이 있다. 추가로, 세로토닌은 유효한 기관지 수축제 및 혈관수축제이고 따라서 본 길항물질은 고혈압 및 혈관장애에 대해 사용될 수 있다. 또한, 세로토닌 길항물질은 식욕억제 및 체중감소 촉진과 같은 기타 여러가지 특성과 관련이 있으므로 비만증 치료에 효과적이며, 또한 금주 및 금연을 하고자 하는 사람의 금단현상을 경감시키는데도 효과적이다.
유용한 약리학적 특성을 고려하여, 본 발명의 목적 화합물은 투여목적으로 다양한 약제학적 형태로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성성분으로서 임의로 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을, 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 특히는 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구적 주사에 의해 투여하기에 적합한 단위 용량형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구 투여형 조성물을 제조하는 경우에는 통상적인 약제학적 매질중의 어느것이나를 예를 들어 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체를 사용할 수 있다. 투여의 용이성 때문에 가장바람직한 경구투여용 단위 제형은 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용되는 정제 및 캅셀제이다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수로 이루어지지만 용해보조제와 같은 다른 성분들을 포함시킬 수도 있다. 주사용 용액은 예를 들어 담체가 식염용액, 글루코즈 용액 또는식염과 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피투여에 적합한 조성물에서 담체는 임의로 피부에 어떠한 심각한 유해효과도 미치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 배합된 침투 증진제 및/또는 적합한 수화제를 임의로 함유한다. 이들 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 본 발명의 조성물은 다양한 방법으로, 예를 들어 경피용 패치, 점적제 또는 좌제로서 적용할 수 있다. 일반식(I)의 산 부가염은 상응하는 염기형태보다 수용해도가 우수하기 때문에 명백히 수성 조성물을 제조하는데 더욱 적합하다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해서는 상기 언급한 약제학적 조성물을 단위용량형으로 제형화시키는 것이 특히 유리하다. 단위용량형이란 단일 투여에 적합한 물리적으로 분리되어 있는 단위를 의미하며, 여기에서 각 단위체는 필요한 약제학적 다체와 함께 목적하는 치료효과를 제공하는 것으로 계산돤 예정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제), 캅셀제, 환제, 분말패킷, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블스푼형 등 및 그의 분리된 복합체가 있다.
정신질환 치료시 본 발명의 목적 화합물의 유용성을 고려하여, 본 발명은 정신질환을 앓고 있는, 인간을 제외한 온혈동물에게 약제학적 담체와의 혼합물인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 항정신병 유효량을 전신투여하여 정신질환을 앓고 있는, 인간을 제외한 온혈동물에게서 정신질환을 치료하는 방법을 제공한다.
정신질환 치료에 있어서의 전문가는 본 명세서에 제시된 시험 결과들로 부터 1일 유효용량을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로 유효용량은 체중 1㎏당, 0.01㎎ 내지 4㎎, 더욱 바람직하게는 체중 ㎏당 4.4㎎내지 2㎎인 것으로 판단된다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 다른 지시가 없는 한 본원에서 모든부는 중량에 의한다.
[실험부]
A.중간체의 제조
[실시예 1]
a) 1,2-벤즈이속사졸-3-올 114부와 포스포릴 클로라이드 230 부의 교반 혼합물에 N,N-디에틸에탄아민 160부를 적가하였다(발열반응). 적가를 끝마친후, 반응 혼합물을 135℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 비등시켰다. 용매를 경사분리(2회 반복)하고 잔류물을 용출제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97:3 용적비)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고 용출제를 증발시켜 3-클로로-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸(중간체1) 60부(51.1%)를 잔류물로서 수득하였다.
b) 피페라진 120부와 1-부탄올 400부의 교반 및 가열(90℃) 혼합물에 3-클로로-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸 60부를 적가하였다. 적가를 끝마친 후에 환류온도에서 6시간 동안 계속 교반시켰다. 냉각시킨 후에 반응혼합물을 여과하여 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5 용적비)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모아 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 방치하여 고화시킴으로ㅅ써 7-메틸-3-(1-피페파지닐)-1,2-벤즈이속사졸(중간체2) 56부(71.5%)를 잔류물로서 수득하였다.
[실시예 2]
a) 에틸1-피페라진카르복실레이트 32부, 3-클로로-1,2-벤즈이속사졸 17부 및 N,N-디메틸아세트아미드 45부의 혼합물을 150℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 50℃로 냉각한 다음, 반응혼합물을 빙수에 부었다. 수성층을 경사분리하고 오일층을 물속에서 교반하였다. 오일층으로부터 얻은 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5 용적비)을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모으로 용출제를 증발시켜 에틸 4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라진카르복실레이트(중간체 3) 13부 (44%)를 잔류물로서 수득하였다.
b) 에틸4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라진카르복실레이트 12.5부와 브롬화수소산 48% 수용액 187.5 부의 혼합물을 환류온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 2-프로판올중에 용해시키고 다시 용매를증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 다시 증발시킨 다음 2-프로파논중에서 교반하였다. 생성물을 여과하고 건조시켜 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸 디히드로브로마이드(중간체 4) 11.5부(73%)를 수득하였다.
[실시예 3]
a) 1-(페닐-메틸)피페라진 64부와 테트라히드로푸란 360부의 교반 및 냉각(10℃) 혼합물에 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 32.5부를 20분동안 가하였다. 첨가를 끝마친 후, 실온이 될 때까지 계속 교반하였다. 형성된 염을 여과하고 여액을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5 용적비)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고 용출제를 증발시켜 1-(2,4-디플루오로벤조일)-4-(페닐메틸)-피페라진 (중간체 5) 50부(87.8%)를 잔류물로서 수득하였다.
b) 1-(2,4-디플루오로벤조일)-4-(페닐메틸)-피페라진 30부, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디술파이드-1,3,2,4-디티아포스페탄19부 및 벤젠 174부의 혼합물을 3시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 트리클로로메텐에 용해시켰다. 잔류물을 용출제로 트리클로로메탄을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모으로 용출제를 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 실온에서 이틀동안 방치하였다. 생성물을 여과하고 건조시켜1-[(2,4-디플루오로페닐)티옥소메틸]-4-(페닐-메틸)피페라진(중간체6) 25부(79.2%)를 수득하였다.
c) 1-[(2,4-디플루오로페닐)티옥소메틸]-4-(페닐메틸)피페라진 40부, 1-부탄올 144부, 히드라진 1수화물 13부 및 아세트산 24부의 혼합물을 환류온도에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 탄산나트륨 50부를 가하고 환류온도에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고 물 및 메틸벤젠을 가하였다. 15분동안 교반한 다음 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 용출제로 트리클로로메탄돠 메탄올의 혼합물(92:8 용적비)을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획불을 모으로 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 162.0℃인 6-플루오로-3-[4-(페닐메틸)피페라지닐]-1H-인다졸 (중간체 7) 12부(32.2%)를 수득하였다.
d) 6-플루오로-3-[4-(페닐메틸)-피페라지닐]-1H-인다졸 12부, 라니 니켈 촉매 1부 및 메탄올 200부의 혼합물을 목탄상 백금촉매(10%) 2부를 사용하여 50℃, 상압에서 파르(parr) 장치에서 수소화시켰다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 규조토를 통해 여과하고 여액을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 6-플루오로-3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸(중간체 8) 7.7부(92.0%)를 수득하였다.
[실시예 4]
a) 피페라진 12.5부, N,N-디에틸에탄아민 3.6부 및 트리클로로메탄 75부의 교반 혼합물에 트리클로로메탄 75부중의 2-플루오로-N-페닐벤젠카르보히드라조노일 클로라이드 9부의 용액을 가하였다. 전체를 실온에서 2시간동안 교반하였다. 탄산칼1륨 5부를 가한다음, 반응 혼합물을 환류온도에서 30분동안 교반하였다.혼합물을 냉가시키고, 물100부로 세척한 후 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 1-(2-플루오로벤조일)-피페라진, 2-페닐하드라진(중간체 9) 6부(55.8%)를 수득하였다.
b) 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4온 4.5부, 1-(2-플루오로벤조일)피페라진, 2-페닐히드라진 6부, 탄산나트륨 5.04부, 요오드화칼륨 0.1부 및 4-메틸-2-펜타논 120부의 혼합물을 환류온도에서 하룻밤 교반하였다. 무기염을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5 용적비)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화하였다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 180℃인 3-[2-[4-(2-플루오로페닐)(2-페닐하드라조노)메틸]-1-피페라지닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 10) 2.5부(25.8%)를 수득하였다.
[실시예 5]
a) 2,4-디플루오로벤즈알데히드98부, 히드록실아민 모노히드로클로라이드 49부, 메탄올 160부 및 염산으로 포화시킨 2-프로판올 80부의 혼합물을 4시간 동안 교반 및 환류시켰다.
반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에서 연마시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 2,4-디플루오로벤즈알데히드, 옥심 하이드 클로라이드 (중간체11) 60부(45.0%)를 수득하였다.
b) 2,4-디플루오르벤즈알데히드, 옥심히드로클로라이드 58부와 트리클로로메탄 750부의 교반 및 냉각(-10℃)혼합물에 염소를 30분동안 기포화시켰다. 과량의 염소를 질소증기로 제거하고, N,N-디에틸에탄아민 42부를 용액에 적가하였다. 적가를 끝마친 후에, 반응혼합물을 실온까지 올리면서 계속 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 여액을 -20℃로 냉각시킨후, 트리클로로메탄 900부 중의 피페라진 86부의 교반 및 냉각(-10℃)용액에 10분동안 가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그후, 혼합물을 30℃까지 가열하여 여과하였다. 여액을 25℃, 진공중에서 농축시켰다. 물 100부로 2회 세척하여 과량의 피페라진을 제거하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후 진공중에서 농축시켰다. 농축물을 2,2'-옥시비스프로판에서 연마시켰다. 고체생성물을 여과하고 건조시켜 1-[(2,4-디플루오로페닐)(히드록실이미노)메틸]-피페라진(중간체 12) 50부(69.1%)를 수득하였다.
c) 6-(2-브로모에틸)-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]-피리미딘-5-온 모노히드로브로마이드 8부, 2-[(2,4-디플루오로페닐)(히드록시이미노)메틸]피페라진 4.8부, 탄산수소나트륨 8부 및 4-메틸-2-펜타논 180부의 혼합물을 환류온도에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 뜨거울 때 여과하고 여액을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5 용적비)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수획 분획물을 모으로 용출제를 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시켰다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 6-[2-[4-[(2,4-디플루오로페닐) -(히드록시이미노)메틸]-1-피페라지닐]에틸]-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (중간체 13) 4.4부(50.5%)를 수득하였다.
[실시예 6]
5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 58부, 3-아세틸-4,5-디히드로-2-(3H)-푸라논76부, 12N 염산용액 1.2부 및 메틸벤젠 540부의 화합물을 물-분리기를 사용하여 2시간 동안 교반 및 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 20내지 40℃(냉각시켜 온도를 유지할 필요가 있었다)에서 포스포릴 클로라이드 340부를 적가하였다. 전체를 95℃에서 환류될 때까지 서서히 가열하였다. 염화수소 가스가 방출되기 시작하였다. 그 후 혼합물 100부를 증류시키고, 잔류물을 2시간 동안 교반 및 환류시켰다. 냉각후, 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 교반하면서 얼음/수산화암모늄 혼합물에 부었다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5 용적비)을 사용하여 실리카겔 사에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
순수한 분획물을 모으고 용출제를 증발시켰다. 잔류물ㅇ르 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화시켜 융점 118℃인 6-(2-클로로에틸)-2,7-디메틸-5H-1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-5온 (중간체 14) 11.8부를 수득하였다.
[실시예 7]
a) 5-메틸-3-이속사졸아민 50부, 3-아세틸-4, 5-디히드로-2(3H)-푸라논 70부, 메틸벤젠 435부 및 폴리인산 16부의 혼합물을 물-분리기를 사용하여 3시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 4,5-디히드로-3-[1-(5-메틸-3-이속사졸릴)이미노]에틸]-2-(3H)-푸라논(중간체 15)99부(95.1%)를 오일상 잔류물로서 수득하였다.
b) 4,5-디히드로-3-[1-(5-메틸-3-이속사졸릴)이미노]에틸]-2-(3H)-푸라논 98부, 메틸벤젠 348부 및 트리클로로메탄 300부의 교반 혼합물에 포스포릴 클로라이드 150부를 적가하였다. 적가를 끝마친 후, 환류온도에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 그의 용적이 절반으로 될때까지 농축시키고 잔류물을 분쇄얼음에 부었다. 전체를 수산화암모늄 용액으로 처리하고 생성물을 4-메틸-2-펜타논 240부로 2회 추출하였다. 추출물을 모아 건조시키고, 여과한 후 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄중에 용해시켜 실리카겔을 통해 여과하고 여액의 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸벤젠과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화시켜 융점 165℃인 6-(2-클로로에틸)-2,5-디메틸-7H-이속사졸로[2,3,-a]피리미딘-7-온(중간체 16)96부(88.2%)를 수득하였다.
B. 최종화합물의 제조
[실시예 8]
3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 모노히드로클로라이드 5부, 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸 디히드로클로라이드 5부, 탄산나트륨 8부, 요오드화칼륨 0.2부 및 4-메틸-2-펜타논 200부의 혼합물을 환류온도에서 20시간동안 교바하였다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5 용적비)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모으로 용출제로 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올중에서 (E)-2-부텐디오에이트 염으로 전환시켰다. 염을 여과하고 에탄올로 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 186℃인 3-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (E)-2-부텐디오에이느(1:1) (화합물 1) 7.4부(85%)를 수득하였다.
[실시예 9]
7-(2-브로모에틸)-3,4-디히드로-8-메틸-2H,6H-피리미도-[2,1-b][1,3]티아진-6-온 모노히드로브로마이드 7.4부, 7-메틸-3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이속사졸 4.4부, 탄산나트륨 10부 및 N,N-디메틸포름아미드 94부의 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 생성물을 40메틸-2-펜타논으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 170.0℃인 3,4-디히드로-8-메틸-7-[2-[4-(7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]-티아진-6-온(화합물 2) 3.8부(44.6%)를 수득하였다.
[실시예 10]
테트라히드로푸란 45부의 6-[2-[4-[(2,4-디플루오로페닐)(히드록시이미노)네틸]-1-피페라지닐]에틸]-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온4.4부의 용액을 실온에서 교반하였다. 수소화나트륨 50% 분산액 0.5부를 적가하였다. 적가를 끝마친 후에, 메틸벤젠108부를 가하고, 반응 혼합물을 환류온도에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 에탄올 16부를 가한 다음 아세트산 3부를 가하였다. 전체를 10분동안 교반하였다. 혼합물을 수산화암모늄으로 처리하고 생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5 용적비)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모으로 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점193.0℃인 6-[2-[4-(6플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘-5-온(화합물 3) 3.8부(91.4%)를 얻었다.
[실시예 11]
3-[2-[4-[(2-플루오로페닐)(2-페닐히드라조노)메틸]-1-피페라지닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4온 2.5부, 탄산칼륨 1부 및 1,2-에틴디올27.8부의 혼합물을 환류온도에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨후 물에 부어다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5 용적비)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고 용출제를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올중에서 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 이 염을 여과하고 건조시켜 융점 260.0℃(분해)인 2-메틸-3-[2-[4-(1-페닐-1H-이미다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화합물 4) 0.7부(25.5%)를 수득하였다.
하기 표1에 기재된 모든 화합물은 표 상단에 실시예번호로 표기된 란에 나타낸 바와같이 실시예6 내지 9에 기술된 제조방법에 따라 제조하였다.
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
C.약리학적 실시예
항정신병제로서의 본 발명의 목적 화합물의 활성은 두가지 상이한 시험방법, 즉 랫트에 대한 아포모르핀-, 트립타민- 및 노르에피네프린 병용시험 및 개에 대한 아포모르핀시험중의 적어도 한 시험에서 얻은 실험데이타에 의해 명백하게 알 수 있다. 이들 시험은 이후 기재된 방법에 따라 실시하며, 그 실험결과는 표3에 요약되어 있다.
[실시예 12]
쥐에 대한 아포모르핀(APO)-, 트립타민(TRY)- 및 노르에피네프린(NOR) 병용시험
본 시험에 사용된 실험용 동물은 위스타 성숙 수컷 랫트(wistar rat, 체중 240±10g)였다. 하룻밤 굶긴 다음 시험화합물의 수용액을 실험 동물에게 피하 또는 경구투여(체중 100g 당 ㎖)(시간=0)하여 격리된 관찰 우리속에 넣었다. 30분 경과 후 (시간=30분)아포모르핀 히드로클로라이드(APO) 1.25㎎/㎏을 정맥주사하고 랫트에 대해 1시간에 걸쳐 아포모르핀에 의한 유발현상, 즉 정신불안 및 무의미한 씹기현상의 유무를 관찰하였다. 1시간 주기(시간=90분)가 끝난후 동일한 랫트에 트립타민(TRY) 40㎎/㎏을 정맥주사하고 전형적인 트립타민에 의해 유발되는 귀부분의 양축성 긴장성 경련과 충혈의 존재여부를 기록했다. 마지막으로 예비처리한 후 두시간뒤(시간=120분)에 동일한 노르에피네프린(NOR) 1.25㎎/㎏을 정맥주사하고 60분후에 가능한 사망율을 조사했다.
표3에는 다수의 해당 시험화합물에 대한 ED 값이 기재되어 있다. 본 시험에서 사용한 ED 값은 시험동물에게서 아포모프린-, 트립타민- 또는 노르에피네프린에 의해 유발되는 현상을 50%방지하는 용량을 나타낸다.
개에 대한 아포모르핀 시험(APO-개)
사용한 시험방법은 문헌[P.A.J. Janssen and C.J.E. Niemegeers in Arzne-im. -Forsch.(Drug Res.), 9,765-767 (1959)]에 기술되어 있다. 표3에 기재된 화합물을 비글견(beagle dog)에 각기 상이한 용량으로 피아투여 또는 경구투여하였으며 1시간후에 아포모르핀 0.31㎎/㎏(s.c.) 표준투여량을 투여했다.
표3에 다수의 해당 시험화합물에 대한 ED값이 기재되어 있다. 본 시험에서 사용한 ED값은 시험동물에게서 구토를 50% 억제하는 용량이다.
표3에 기재된 화합물은 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니며 단지 일반식(I)의 범위내에 포함되는 모든 화합물의 유용한 약리학적 활성을 예시하기 위한 것이다.
Figure kpo00033
D. 조성물 실시예
다음 제제는 동물 및 인간에게 전신투여하기에 적합한 본 발명에 따르는 복용단위 형태의 대표적인 약제학적 조성물을 예시한다.
실시예에서 사용된 활성성분(A.I)은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부기염을 의미하는 것이다.
[실시예 13]
경구용 드롭제
A.I. 500g 을 60내지 80℃에서 20하이드록시프로판산 0.5ℓ 및 폴리에틸렌글리콜 1.5ℓ에 용해시킨다. 30내지 40℃로 냉각시킨 후에 폴리에틸렌글리콜 35ℓ를 가하고 혼합물을 잘 교반한다. 그후, 여기에 정제수 2.5ℓ중의 사카린 나트륨 1750g의 용액을 가하고, 교반하면서 코코아향 2.5ℓ및 총 용적이 50ℓ가 되도록 하는 적량의 폴리에틸렌글리콜을 가하여 ㎖당 A.I. 10㎎ 을 함유하는 경구용 드롭제 용액을 수득한다. 생성된 용액은 적합한 용기에 충진시킨다.
[실시예 14]
경구용 용액
메틸-4-하이드록시벤조에이트 9g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1g을 비동 정제수 4ℓ에 용해시킨다. 이 용액 3ℓ에 우선 2,3-디하드록시부탄디산 10g을 용해시킨 후에 이어서 A.I.20g을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지와 합하고, 여기서 1,2,3-프로판트리올 12ℓ및 70% 솔비톨 용액 3ℓ를 가한다. 사카린 나트륨 40g을 물 0.5ℓ에 용해시키고, 라즈베리(raspberry) 2㎖ 및 구즈베리(gooseberry)에센스 2㎖를 가한다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고, 용적이 20ℓ가 되도록 하는 적량의 물을 가하여 티스푼양(5㎖) 당, A.I. 5㎎을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성된 용액은 적합한 용기에 충진시킨다.
[실시예 15]
캅셀제
A.I.20g, 나트륨 라우릴 설페이트 6g, 전분 56g, 락토즈 56g, 콜로이드성 이산화규소 0.8g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2g을 함께 격렬히 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 각각 A.I. 20㎎씩을 함유하도록 적합한 경질 젤라틴 캅셀 1000개에 충진시킨다.
[실시예 16]
필름-피복 정제
(정제 핵의 제조)
A.I. 100g, 락토즈 570g 및 전분 200g의 혼합물을 잘 혼합시킨 후에 물 약 200㎖중의 나트륨 도데실 설페이트 5g 및 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K 90
Figure kpo00034
)10g의 용액으로 습윤시킨다. 습윤 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오즈(Avicel
Figure kpo00035
) 100g 및 경화 식물유(Sterotex
Figure kpo00036
)15g을 가한다. 전체를 잘 혼합하여 각 정제당 활성성분 10㎎을 함유하도록 10000개의 정제로 타정한다.
(피복)
변성 에탄올 75㎖중의 메틸 셀룰로오즈(Methocel 60HG
Figure kpo00037
)10g의 용액에 디클로로메탄 150㎖중의 에틸셀룰로오즈(Ethocel 22 CPS
Figure kpo00038
) 5g의 용액을 가한다. 그후에 디클로로메탄 75㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5㎖를 가한다. 폴리에틸렌글리콜 10g을 융용시키고 디클로로메탄 85㎖에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음에, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농축 색소 현탁액(Opaspray K-1-2109) 30㎖를 가하고, 전체를 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득된 혼합물로 피복장치내에서 정제 핵을 피복시킨다.
[실시예17]
주사용 용액
메틸4-하이드록시펜조에이트 1.8g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2g을 주사용 비등수 약 0.5ℓ에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각시킨 후에, 교반하면서 락트산 4g, 프로필렌 글리콜 0.05g 및 A.I. 4g을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 용적이 1ℓ가 되도록 적량의 주사용수를보충하여 ㎖당 A.I. 4㎖ 을 함유하는용액을 수득한다. 생성된 용액을 여과(U.S.P. XVII p.811)하여 멸균시켜 용기에 충진시킨다.
[실시예 18]
좌제
A.I. 3g을 25㎖의 폴리에틸렌 글리콜 400중의 2,3-디하이드록시부탄디산 3g의 용액에 용해시킨다. 계면활성제(SPAN
Figure kpo00039
)12g 및 트리글리세라이드(Witepsol 555
Figure kpo00040
) 적량을 가해 300g으로 하여 응용시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합시킨다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 37내지 38℃의 주형에 부어 각각 활성성분 30㎎씩을 함유하는 좌제100개를 제조한다.

Claims (9)

  1. 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체:
    Figure kpo00041
    상기식에서, R은 수소 또는 C1-6알킬이고; R 및 R 는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬이며; X는 O,S 또는 NR3이고, 여기에서 R3는 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6알킬이며; Alk는 C1-4알칸디일이고; Q는 다음 일반식(a)의 래디칼이며,
    Figure kpo00042
    여기에서, Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O또는 S이고, R4는 수소, 할로,C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록시, (C1-10알킬카르보닐)옥시, 아미노, 모노-및 디(C1-10알킬)아미노, (C1-10알킬카르보닐)아미노, 페닐메톡시 또는 아지도이며; R5는 수소 또는 할로이며; 또는 Q는 다음 일반식(b)의 래디칼이고;
    Figure kpo00043
    여기에서, R6는 수소 또는 C1-6알킬이고; Z는 -S-또는 -CR7=R8이거나 (여기에서 R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C 알킬이다),Z는 -CH2-이며, 여기서 수소원자 한 개가 히드록시 또는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있고; A는 2가 래디칼 -CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-CH2-이거나(여기서 후자의 두 래디칼에서 수소원자 한 개 또는 두개가 C1-6알킬에 의해 치환될수 있다.); A는 2가 래디칼 -CR9=CR10이거나(여기에서 R9및 R10는 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노 또는 C1-6알킬이다); Z가 -S-인 경우에 A는 또한 -CR11=N-일 수 있거나(여기에서 R11은 수소 또는 C1-6알킬이다); Z가 -CR7=CR8-인 경우에 A는 또한 -O-일 수 있으며; 각각의 아릴은 미치환되거나 C1-6알킬,C1-6알킬옥시, 히드록시, 할로, 아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환제가 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 수소이고; R1및 R2는 각각 독립적이고 수소 또는 C1-6알킬이며; Q는 일반식(a)의 래디칼이거나(여기에서 Y1및 Y2는 산소이고, R4및 R5는 수소이다), Q는 일반식(b)의 래디칼(여기서 R6는 C1-6알킬이다)인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 수소 또는 할로이고; X는 O,S 또는 NH이며; Q는 일반식(b)의 래디칼이고, Z는 -S- 또는 CR7=CH이거나(여기에서 R7은 수소 또는 C1-6알킬이다), Z는 수소원자 한 개가 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 CH이며; A는 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이거나(여기에서 후자의 두 래디칼 각각에서 수소원자 한 개 또는 수소원자 한 개 또는 두 개가 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다), A는 -CR9=CR10(여기서 R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 수소, 플루오로 또는 메틸이고; R2는 수소이며; -Z-A-는 -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH=CR10-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)=CH-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH=CR10이며, 여기서 R은 수소 또는 메틸인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X가 O또는 NH이고; R1은 수소 또는 6-플루오로인 화합물.
  6. 활성성분으로서 항정신병 유효량의 제1항에 따르는 화합물 및 불활성 담체를 함유하는 항정신병 조성물.
  7. 제1항에 따르는 화합물의 항정신병 유효량을 투여함으로써 정신질환을 앓고 있는 인간을 제외한 온혈동물을 치료하는 방법.
  8. 일반식(III-a)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체;
    Figure kpo00044
    상기식에서, R은 수소 또는 C1-6알킬이고; R1및 R2는 각각 독립적이고 수소, 할로, 히드록시, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬이며; R3-b는 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이다.
  9. 일반식(III)의 시약을 반응-불활성 유기 용매중 승온에서 교반하면서 일반식(II)의 알킬화제로 N- 알킬화시키는 것을 특징으로 하여, 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법;
    Figure kpo00045
    상기식에서, R, R1, R2및 X는 일반식(I)에 정의된 바와 같고, Q는 Alk는 일반식(I)에 정의된 바와 같고, W는 이탈기이다.
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