FI90238C - Menetelmä antipsykoottisten 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä antipsykoottisten 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90238C FI90238C FI893701A FI893701A FI90238C FI 90238 C FI90238 C FI 90238C FI 893701 A FI893701 A FI 893701A FI 893701 A FI893701 A FI 893701A FI 90238 C FI90238 C FI 90238C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- parts
- alkyl
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 90238
Menetelma antipsykoottisten 3-piperatsinyylibentsatsoli-johdannaisten valmistamiseksi US-patenteissa 4 452 799, 4 524 206 ja 4 590 196 5 kuvataan muutamia 3-piperidinyyli-l,2-bentsiso-oksatsoleja ja -1,2-bentsisotiatsoleja, joilla on psykotrooppisia, rauhoittavia ja kipua lievittavia ominaisuuksia. US-paten-tissa 4 804 663 kuvataan 3-piperidinyyli-l,2-bentsiso-oksatsoleja ja -1,2-bentsisotiatsoleja mielisairauslaåkkei-10 na. US-patentissa 4 745 117 ja julkaisussa EP-A-0281309 kuvataan piperatsinyylijohdannaisia, joilla on mielisai-rausiaakeominaisuuksia. Julkaisussa EP-A-0135781, joka on julkaistu 3.4.1985, tuodaan esille joitakin 3-piperidinyy-li-indatsolijohdannaisia, joilla on mielisairausiaake- ja 15 kipua lievittavia ominaisuuksia. Julkaisussa EP-A-0302423 kuvataan l-fenyyli-3-piperatsinyyli-lH-indatsolijohdan-naisia, jotka ovat kayttOkelpoisia kipua lievittavinå, kouristus- ja masennusiaakkeina.
FI-patentissa 81 800 on kuvattu antipsykoottisesti 20 vaikuttavia 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli- ja 1,2-bentsiso-tiatsol-3-yyli-johdannaisia. Laheistå tekniikan tasoa edustavat myOs EP-patenttijulkaisu 196 096, saksalainen hakemusjulkaisu 3 247 530 ja US-patenttijulkaisu 4 411 901.
25 KeksinnOn kohteena on menetelma terapeuttisesti kayttbkelpoisten, kaavan (I) mukaisten 3-piperatsinyyli-bentsatsolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyvak-syttavien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 30 /—\ Ιί"ΧΥ^Ί q-ch2-ch2-n_J!-(I) jossa R1 on vety, halogeeni tai C1.6-alkyyli; 35 X on 0, S tai NR3; jolloin R3 on vety tai fenyyli; ja 2 90238 Q on radikaali, jolla on kaava R8 >VvR /s^n-x/r6
.-VA 'λΪΧ COC
R9 o N - , T ·· ,
O O
Ch-1) (b-2) (b-3) 10 rVNyR6 VvV' /s-^VR‘ L%A ^XT ·ηΧα 0 o o (b_4) (b-5) (b-6) 15 R15 6r 20 (b-7) jossa R6 on vety tai C^-alkyyli; R7 ja R8 ovat kumpikin itsenSisesti vetyja tai 25 C^-alkyylejS; R9 ja R10 ovat kumpikin itsenaisesti vety, halogeeni, amino tai C^-alkyyli; R11 on vety tai C1.6-alkyy-li; ja R15 on vety tai hydroksi; jolloin kaavojen (b-3), (b-4) ja (b-7) mukaisten radikaa-lien renkaan muodostavissa bivalenttisissa ryhmissa 30 -CH2-CH2- tai -CH2-CH2-CH2- yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu C1.6-alkyylilia.
Edelia olevissa maaritelmissa, termilia halogeeni tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia ja jodia; C^-alkyy-lillå tarkoitetaan suoria tai haaroittuneita tyydyttyneité 35 hiilivetyradikaaleja, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, ja tai-laisia ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 3 90238 1, l-dimetyylietyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavat radikaalit.
Riippuen erilaisten substituenttien luonteesta, kaavan (I) mukaisissa yhdisteissa voi olla useita asymmet-5 risia hiiliatomeja. Ellei toisin ole mainittu tai osoitet-tu, yhdisteiden kemiallinen nimeSminen osoittaa seoksen, jossa on kaikkia mahdollisia stereokemiallisia isomeeri-muotoja, ja mainitut seokset sisåltåvat perusmolekyylira-kenteen kaikkia diastereomeereja ja enantiomeereja. Kunkin 10 kiraalisen keskuksen absoluuttinen konfiguraatio voidaan osoittaa stereokemiallisilla kuvaajilla R ja S, ja mainittu R- ja S-merkitseminen perustuu saåntOihin, jotka on esitetty julkaisussa Pupe Appl. Chem. 1976, 45, 11 - 30. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialliset isomee-15 rimuodot kuuluvat tietenkin keksinnOn suojapiiriin.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereokemiallisia isomeerimuotoja voidaan saada kayttamållå ke-miassa tunnettuja menetelmiå. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivi-20 sella kiteyttamiselia ja kromatografiamenetelmillå, esim. vaihtovirtaerotuksella, nestekromatografialla ja vastaa-villa menetelmilia; ja enantiomeerit voidaan erottaa toi-nen toisistaan kiteyttåm&llå selektiivisesti niiden dias-tereomeerisuolat optisesti aktiivisten happojen kanssa. 25 Puhtaita stereokemiallisia isomeerimuotoja voidaan saada myos vastaavista puhtaista, sopivien låhtoaineiden stereo-kemiallisista isomeerimuodoista, edellyttåen, ettå reak-tiossa ilmenee stereospesifisyytta.
Kaikkein edullisimpia kaavan (I) mukaisia yhdis-30 teita ovat ne, joissa X on 0 tai NH; ja/tai R1 on vety tai 6-fluori.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitå valmistetaan kek-sinndn mukaisesti siten, etta a) N-alkyloidaan reagenssi, jolla on kaava (III) 35 4 90238
/~\ rrY
ΗΝ Ν-ϋ-LL Λ ν—/ (III) 5 jossa R1 ja X ovat edellé maariteltyja, alkyloivalla rea-genssilla, jolla on kaava Q-CH2-CH2-W (II), jossa Q on edelia m&Sritelty, ja jossa W on poistuva ryhma, kuten 10 halogeeni tai sulfonyylioksi, inertissS liuottimessa, va-linnaisesti emaksen ja valinnaisesti alkalimetallijodidin lasn&ollessa, sekoittamalla kohotetussa lampOtilassa; tai b) syklisoidaan vaiituote, jolla on kaava (VI) 15 , »2 R1 /Ά ”‘X H }=/ Q-CH2-CH2-N^_ N-C---(VI) 20 jossa X1 on happi tai NR3, ja W2 on poistuva ryhma, kuten halogeeni tai nitro, ja jossa Q, R1 ja R3 ovat edelia maariteltyja, kasittelemaiia tata emakselia inertissa liuottimessa, valinnaisesti kohotetussa lampdtilassa, jolloin 25 saadaan kaavan (I-a) mukainen yhdiste 1 r1 /-x q-ch2-ch2-n N-N-(I-a) 30 N-^ jossa X1 on happi tai NR3, ja Q, R1 ja R3 ovat edelia maari-teltyja; ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiset yh-disteet terapeuttisesti aktiiviseen, myrkyttOmaan happoad-35 ditiosuolamuotoon kasittelemaiia hapolla; tai painvastoin, 5 90238 muutetaan happosuola vapaaksi emåkseksi emåksellå, ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisia isomeerimuotoja.
Menetelmavaihtoehdossa a) saatetaan kaavan (III) mukainen piperatsiinibentsatsoli reagoimaan kaavan (II) 5 mukaisen alkyloivan reagenssin kanssa. Kaavassa (II) W on reaktiivinen poistuva ryhma, kuten esimerkiksi halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksiryhmå, esim. metaanisulfonyylioksi, 4-metyylibentseenisulfonyyli-oksi tai vastaava poistuva ryhma.
10 ^WRl q-ch2-ch2-w + Η-ία N—li_- (I) (II) (III) 15
Mainittu N-alkylointireaktio voidaan tarkoituksenmukaises-ti suorittaa reaktioinertissa orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedysså, esim. bent-seenissa, metyylibentseenissa, dimetyylibentseenisså ja 20 vastaavassa liuottimessa; alemmassa alkanolissa, esim.
metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa ja vastaavissa liuottimissa; ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli- 2-pentanonissa ja vastaavissa liuottimissa; eetterissa, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydro-25 furaanissa ja vastaavissa liuottimissa; dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidis-sa, N,N-dimetyyliasetamidissa, nitrobentseenissa, 1-metyy-li-2-pyrrolidinonissa ja vastaavissa liuottimissa; tai mainittujen liuottimien seoksessa. Sopivaa emastS, kuten 30 esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, -vetykarbonaattia, -hydroksidia, -alkoksidia tai -hydri-dia, esim. natriumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumhydroksidia, natriummetoksidia, natriumhydridiS ja vastaavia emSksia, tai orgaanisia emak-35 sia, kuten esimerkiksi amiinia, esim. N,N-dietyylietan- 6 90238 amiinia, N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiinia, 4-etyylimor-foliinia ja vastaavia emaksid, voidaan kåyttaa reaktion aikana vapautuvan hapon kerååmiseksi. Joissakin tapauksis-sa on sopivaa lisåtå jodidisuolaa, edullisesti alkalime-5 tallijodidia. Jonkin verran kohotetut låmpOtilat voivat nopeuttaa reaktiota. TåssS ja seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristdd reaktioseoksesta, ja tar-vittaessa puhdistaa edelleen, kemiassa tunnettujen mene-telmien mukaisesti, kuten esimerkiksi uuttamalla, tislaa-10 malla, kiteyttåmailå jauhamalla ja kromatografioimalla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on happi tai NR3 ja mainittu X on X1 ja mainitut yhdisteet kaavan (I-a) mukaisia, voidaan saada myOs syklisoimalla kaavan (VI) mukainen valituote sen jålkeen, kun sitå on kåsitelty 15 sopivalla emaksellå reaktioinertissa liuottimessa.
W2 Rl χ1_/Κΐ ,_, Ν-Χ1^ I_ / .ykli.ointl- / \ ^ || ΑΊ
i f=A -> 0~cny-CHj~N n—il-KyJ
q-ch2-ch2-n n-c-reaktlo 2 2 \_/ ^ 20 (VI) (I-a)
Kaavassa (VI) W2 on sopiva poistuva ryhmå, kuten halogeeni, esim. fluori tai kloori, tai nitroryhmå. Mainittuun syk-25 lisointiin sopivia emåksiå ovat esimerkiksi alkali- ja maa-alkalimetallikarbonaatit, -vetykarbonaatit, -hydrok-sidit, -alkoksidit tai -hydridit, esim- natriumkarbonaat-ti, natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumhyd-roksidi, natriummetoksidi, natriumhydridi, tai orgaaniset ' 30 emåkset, kuten amiinit, esim. N,N-dietyylietanamiini, 4- etyylimorfoliini ja vastaavat emåkset. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat hiilivedyt; alemmat alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 1-bu-35 tanoli ja vastaavat alkanolit; ketonit, esim. 2-propanoni, 7 90238 4-metyyli-2-pervtanoni ja vastaavat ketonit; eetterit, esim. 1,4-dioksaani, tetrahydrofuraani ja vastaavat eetterit; dipolaariset aproottiset liuottimet, esim. N,N-di-metyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfok-5 sidi, l-metyyli-2-pyrrolidoni ja vastaavat liuottimet, tai nSiden liuottimien seokset. Reaktionopeuden lisaamiseksi reaktioseoksen lSmpdtilaa voidaan kohottaa, ja erityisesti mainittu syklisointireaktio voidaan suorittaa reaktioseoksen palautusjaahdytysiampOtilassa.
10 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteilia on emaksisia ominaisuuksia ja tasta johtuen ne voidaan muuttaa niiden terapeuttisesti aktiivisten myrkyttOmien happoadditiosuo-lojen muotoon kasittelemaiia niita sopivilla hapoilla, esimerkiksi epaorgaanisilla hapoilla, esim. kloorivety-, 15 bromivety- ja vastaavilla hapoilla, rikkihapolla, typpiha-polla, fosforihapolla ja vastaavilla; tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propioni-, hydroksi-etikka-, 2-hydroksipropioni-, 2-oksopropioni-, oksaali-, propaanidi-, meripihka-, (Z )-2-maleiini-, (E)-2-fumaa-20 ri-, 2-hydroksimeripihka-, 2,3-dihydroksimeripihka-, 2- hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisul-foni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydroksibentsoe-, 4-ami-no-2-hydroksibentsoe- ja vastaavilla hapoilla. Påinvastai-25 sesti suolamuoto voidaan muuttaa vapaan emåksen muotoon kåsittelemållå em&ksellå.
TMssa kSytetty termi happoadditiosuola kåsittåå myos solvaatit, joita kaavan (I) mukaista yhdisteestS myos pystytSån muodostamaan, ja mainitut solvaatit kuuluvat 30 esillå olevan keksinnOn suojapiiriin. Esimerkkejå tållai-sista solvaateista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja vastaavat yhdisteet.
Jotkut vaiituotteista ja låhtbaineista, joita kSy-tettiin edelia olevissa valmistuksissa, ovat tunnettuja 35 yhdisteitå, joita voidaan valmistaa kemiassa tunnettujen 3 90238
menetelmien mukaisesti valmistettaessa mainittuja tai vas-taavia yhdisteita. Esimerkiksi joitakin kaavan (III) mu-kaisia vSlituotteita kuvataan US-patentissa 4 452 799, 4 524 206 ja 4 590 196, sekå julkaisussa EP-A-0302423, 5 kaavan (II) mukaisia vålituotteita sekd niiden valmistusta kuvataan US-patentissa 4 804 663, sek& viitteisså, jotka on esitetty tSsså. Muita vSlituotteita voidaan valmistaa kemiassa tunnettujen menetelmien mukaisesti valmistettaessa samanlaisia yhdisteita, ja joillekin on annettu tdssS
10 edempanå valmistusmenetelmiå.
Kaavan (III) mukaiset vSlituotteet, joissa X on NR3 ja R3 on jokin muu kuin fenyyli, ja mainittua radikaalia kuvataan kaavalla R3~b ja mainittuja yhdisteita kuvaa kaa-va (Ill-a) 15 f'b r1 \_/ 20 ovat uusia ja niita voidaan saada suorittamalla suojauksen poisto vaiituotteelle, jolla on kaava (XXII) R3"b 25 ' „ ^ Wr1 p-iry i' ixxi11 30 jossa P on suojaryhma, kuten esimerkiksi (C1.6-alkyyli tai -aryyli)karbonyyli, (C^g-alkyylioksi tai -aryyli)karbonyyli tai fenyylimetyyli, happo- tai emashydrolyysilia tai kata-lyyttisesti hydraamalla. Kaavan (XXII) mukainen suojattu vaiituote voidaan valmistaa tioamidista, jolla on kaava 35 (XXIII) 9 90233 w2 P-N N-C—(v /> (XXIII) \_/ \l_A/ 5 jossa W2 on edelia mååritetty reaktiivinen poistuva ryhmå, kondensoimalla tioamidi kaavan R3'b-NH-NH2 (XXIV) mukaisen hydratsiinin kanssa, hapon, kuten etikkahapon låsnåolles-10 sa, ja sen jålkeen syklisoimalla emSksesså. Mainittu kaavan (XXIII) mukainen tioamidi saadaan vuorostaan amidista, jolla on kaava (XXV) w2 15 II _)=Vr1 P-N p-C—X^_// (XXV) saattamalla se reagoimaan 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-2,4-20 disulfidi-1,3,2,4-ditiafosfetaanin (Lawessonin reagenssi) kanssa.
Kaavan (XXV) mukainen amidi voidaan valmistaa N-asyloimalla mono-suojattu piperatsiini (XXVI) kaavan (XXVII) mukaisen karboksyylihapon tai sen funktionaalisen 25 johdannaisen, kuten esimerkiksi halogenidin, symmetrisen tai seosanhydridin kanssa, seuraten kemiassa tunnettuja N-asylointimenetelmiå.
w2 P-l/ ^SF—H + HO-C —^ (XXV) (XXVI) (XXVII) 35 Kaavan (VI) mukaiset vålituotteet, jossa X1 on hap pi, ja mainitut vålituotteet kuvataan kaavalla (Vl-a), ίο 90 2 38 voidaan tavallisesti valmistaa edelia mainitusta kaavan (II) mukaisesta alkylolvasta reagenssista ja kaavan (XXVIII) mukaisesta amidoksiimista seuraamalla N-alkyloin-timenetelmia, jotka on kuvattu kaavan (I) mukaisten yhdis-5 teiden valmistamiseksi vaiituotteista (II) ja (III).
i (II) R \ 10 \—/ N-alkylointi- Q-ch2-ch2 c (xxviii) reaktio (vi-a)
Reagenssi (XXVIII) voidaan vuorostaan helposti saada sopi-vasti substituoidusta bentsaldehydioksiimista, jolla on 15 kaava (XXIX) H0-N=CH—/ ^ (XXIX) 20 kasittelemaiia liuosta, jossa on mainittua oksiimia (XXIX) reaktioinertissS liuottimessa, kloorikaasulla, sen jalkeen eliminoimalla vetykloridi nåin saadusta vålituotteesta, 25 jolla on kaava (XXX) W2 <xxx)
Cl '—' 30 ja sen jalkeen kasittelemaiia sopivalla emåkselia, kuten trialkyyliamiinilla, esim. N,N-dietyylietanamiinilla, ja kasittelemaiia syntynyt nitriili-N-oksidi, jolla on kaava 35 (XXXI) 11 90233 W2 °^NSC~\j2r"'R IXXXI) 5 piperatsiinilla. Tåman reaktiosarjan tårkeå ominaisuus on se, etta vålituotteita (XXX) ja (XXXI) ei tarvitse puhdis-taa eika eristaa ennen myOhempaa muutamista vålituotteeksi 10 (XXVIII).
Kaavan (VI) mukaiset vaiituotteet, joissa X1 on NR3, ja mainittuja vaiituotteita kuvataan kaavalla (VI-
b), voidaan saada N-alkyloimalla sopivasti substituoitu kaavan (XXXII) mukainen hydratsonamidi kaavan (II) mukai-15 sen alkyloivan reagenssin kanssa, seuraten tassa edellS
kuvattua menetelmaa, jolla valmistettiin kaavan (I) mukai-sia yhdisteita vSlituotteista (II) ja (III).
?HRW2 ΓΚ3«2 1 N 'W/R1 (11) /-N N W/ 20 η-n_^n-c—N-alkylointi- q"ch2-ch2-n_^-c-\j) reaktio (VI-b) (XXXII) VSlituote (XXXII) voidaan valmistaa siten, etta saatetaan piperatsiini reagoimaan reagenssin kanssa, jolla on kaava 25 (XXXIII) NHR3 0 I vr
Cl-c-/ (XXXIII) 30 joka vuorostaan voidaan saada halogenoimalla hydratsidi, jolla on kaava (XXXIV) 35 12 90238 W 2 o r1 R3-NH-NH-(i-(XXXIV) 5 halogenoivan reagenssin, kuten pentakloorifosforaanin, fosfori(3)trikloridin ja vastaavien reagenssien kanssa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseutti-10 sesti hyvåksyttåvat happoadditiosuolat ja stereokemialli-set isomeerimuodot ovat hermojen valittåjåaineiden, ja erityisesti serotoniini- ja dopamiini-vålittéjåaineiden potentiaalisia antagonisteja. Vastavaikutettaessa mainit-tuihin vålittåjaaineisiin, monet erilaiset oireet, jotka 15 liittyvat ilmiOOn, jonka aiheuttaa nSiden vaiittSjéainei-den vapautuminen, erityisesti liiallinen vapautuminen, hSviavMt tai ne lievittyvSt. Terapeuttiset indikaatiot, joihin esilla olevia yhdisteita kåytetåSn, liittyvåt påå-asiassa CNSiaan, vatsa-suoli- ja sydånverisuoni- sekå vas-20 taaville alueille. Serotoniini-antagonistit ovat tehokkai-ta hoidettaessa psykooseja, aggressiivista kayttaytymista, tuskaa, masennusta ja migreenia. Dopamiini-reseptorianta-gonisteilla tiedetaan olevan neuroleptisia ominaisuuksia. Yhdistetyt serotoniini-dopamiini -antagonistit ovat eri-25 tyisesti kiinnostavia, koska ne pystyvat lievittamaan ja-komielitaudin seka positiivisia ettå negatiivisia oireita. Edelleen esilla olevat yhdisteet ovat ilmenneet kayttOkel-poisiksi mytts terapeuttisina aineina hoidettaessa autis-mia. Terapeuttisia sovelluksia vatsa-suolialueella on esi-30 merkiksi niiden kayttd ripuliiaakkeina, maha-ruokatorvi -takaisinvirtauksen inhibiittoreina ja erityisesti oksen-nusiaakkeina, esim. sydpapotilailla, jotka saavat kemoterapia- ja sadehoitoa. Edelleen serotoniini on potentiaali-nen keuhkoja ja verisuonia supistava aine, ja siten esilla 35 olevia antagonisteja voidaan kåyttaa verenpaineeseen ja 13 90238 verisuonihairiOihin. Lisaksi serotoniini-arvtagonisteihin on liitetty joitakin muita ominaisuuksia, kuten ettå se vShentaa ruokahalua ja edistaa painonpudostusta, mika saattaa osoittautua tehokkaaksi taisteltaessa liikaliha-5 vuutta vastaan; ja lisaksi ne lievittåvåt vierotusoireita suurkuluttajissa, jotka haluavat paasta eroon juomis- ja tupakointitavoistaan.
Esilia olevien yhdisteiden tehokkuus mielisairaus-laakeaineina osoitetaan kokeellisilla tiedoilla, jotka on 10 saatu vahintaan yhdesta koemenetelmasta, kun erilaisia kokeita oli kaikkiaan kaksi, nimittåin yhdistetyt apomor-fiini-, tryptamiini- ja noradrenaliinikokeet rotilla ja apomorfiinikoe koirilla. Kokeet suoritetaan seuraamalla menetelmia, jotka on kuvattu tassa edempana, ja koetulok-15 set esitetaan yhteenvetona taulukossa 1.
Yhdistetty apomorfiini (APO)-, tryptamiini (TRY)-ja noradrenaliini (NOR)-koe rotilla
Tassa kokeessa kaytetyt koe-eiaimet olivat taysi-kasvuisia uros-Wistar-rottia (paino 240 ± 10 g). Kun eiai-20 met olivat olleet yttn yli ilman ruokaa, niille annettiin ihon alle tai suun kautta vesiliuosta, jossa oli tutkit-tavaa yhdistettå (1 ml/100 g ruumiinpainoa kohden) (ai-ka=nolla), ja ne laitettiin eristettyihin seurantahakkei-hin. 30 minuuttia tasta (aika = 30 minuuttia) rotille an-25 nettiin injektiona suonensisaisesti 1,25 mg/kg apomorfii-nihydrokloridia (APO), ja niita tarkkailtiin yhden tunnin ajan, ilmenikd niissa seuraavia apomorfiinin aiheuttamia ilmidita: tarinaa ja kaavamaista pureskelua. Kun mainittu tunti oli kulunut (aika = 90 minuuttia), samoille elaimil-30 le annettiin injektiona suonensisaisesti 40 mg/kg trypta-miinia (TRY), ja huomattiin tyypillisia tryptamiinin aiheuttamia molemmissa korvissa tapahtuvia yhtajaksoisia kouristuskohtauksia seka verentungosta. Kaksi tuntia (aika = 120 minuuttia) esikasittelysta samoille eiaimille 35 annettiin lopulta injektiona suonensisaisesti 1,25 mg/kg 14 90238 noradrenaliinia (NOR), ja mahdollista kuolemaa tarkkail-tiin korkeintaan 60 minuuttia injektion antamisesta.
Taulukossa 1 annetaan ED50-arvot joillekin tutkit-tavista yhdisteista. TSssS kåytettavaiia ED50-arvolla tar-5 koitetaan annosta, joka suojaa 50 % elSimistå apomorfii-ni-, tryptamiini- tai noradrenaliini-ilmiOltå.
Apomorfiinikoe koirille (APO-koira) Kéytetty menetelma on kuvattu julkaisussa P.A.J. Janssen ja C.J.E. Niemegeers, Arzneim. Forsch. (Drug 10 Res.), 9, 765 - 767 (1959). Taulukkossa 1 kuvatut yhdis-teet annettiin ihon alle tai suun kautta jåniskoirille erilaisina annoksina, ja elSimille annettiin tunti tåmån jålkeen standardiannos, 0,31 mg/kg (ihon alle) apomorfii-nia.
15 Taulukossa 1 annetaan joidenkin tutkittavien yh- disteiden ED50-arvot. TBssa k&ytettavailå ED50-arvolla tar-koitetaan annosta, joka suojaa 50 % elamista oksentamisel-ta.
Taulukossa 1 lueteltuja yhdisteita ei anneta kek-20 sinttta rajoittavassa mielessa, vaan ne ovat esimerkkeja kaikkien kaavan (I) suojapiiriin kuuluvien yhdisteiden kayttdkelpoisista farmakologisista vaikutuksista.
is 90238
Taulukko 1
Yhdiste Yhdistetyt kokeet rotilla; (APO)-koirakoe, 5 ED50 mg/kg ED50 mg/kg (APO) ( TRY )- ( TRY )- ( NOR ) kouris- veren-tukset tungos 10------ 3 0,02 0,005 0,00125 0,08 0,07 11 0,08 0,08 0,00031 1,25 0,45 15 0,04 0,08 0,005 0,31 0,015 16 0,08 0,08 0,005 0,08 <0,01 15 20 0,08 0,08 0,005 0,08 0,015 25 0,08 0,08 SO,01 0,31 0,06 26 0,08 0,02 0,00125 5 0,03 27 0,03 0,03 0,00125 0,31 0,06 31 0,03 0,02 0,00031 1,25 0,03 20 34 0,02 0,08 <0,01 0,31 0,015 39 0,08 0,04 <0,04 0,31 0,03 40 0,02 0,02 0,00031 0,08 0,0025 41 0,08 0,04 0,005 1,25 0,03 45 0,04 0,08 0,02 1,25 >0,01 25 47 0,04 0,08 0,000125 0,08 0,001 55 0,04 0,04 0,0025 10 >0,016 56 0,08 0,08 0,005 0,16 0,00045 63 0,02 0,02 0,00125 0,16 0,001 64 0,08 0,08 0,005 1,25 30 65 0,08 0,04 0,00063 1,25
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden keksinnOllisyyden osoittamiseksi laheisinta tekniikan tasoa edustavasta FI-35 patentista 81 800 tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna on 16 90238 seuraavassa taulukossa 2 esitetty vertailukoetulokset edelia kuvatusta kokeesta kSyttSen vertailuyhdisteena mai-nitun Fl-patentin mukaista yhdistetta 3—[2—[4—(6-fluori- 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-6,7, 5 8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido[l, 2-a] pyrimidin-4-oni (=risperidoni). Vertailuyhdisteelia on kaava: o \' \_y
T
15
Tuloksista havaitaan, etta kaavan (I) mukaisilla yhdisteilia on parantunut neuroleptinen aktiivisuus FI-patentin 81 800 mukalsiin yhdisteisiin nahden.
17 90238
Taulukko 2 5 Yhdiste Yhdistetyt kokeet rotilla; (APO)-koirakoe,
No. ED50 mg/kg ED50 4h/anto suun kautta (APO) ( TRY )- ( TRY )- ( NOR ) 10 kouris- veren- tukset tungos 0,08 0,08 0,00063 0,16 0,015 15 3 0,02 0,005 0,00125 0,08 0,007 11 0,08 0,08 0,00031 1,25 0,45 15 0,04 0,08 0,005 0,31 0,015 16 0,08 0,08 0,005 0,08 0,0035 20 0,08 0,08 0,005 0,08 0,015 20 25 0,08 0,08 0,007 0,31 0,06 26 0,08 0,02 0,00125 5 0,03 27 0,03 0,03 0,00125 0,31 0,06 31 0,03 0,02 0,00031 1,25 0,03 34 0,02 0,08 0,00125 0,31 0,07 25 39 0,08 0,02 0,005 0,31 0,03 40 0,02 0,02 0,00031 0,08 0,0025 41 0,08 0,04 0,005 1,25 0,03 45 0,04 0,08 0,02 1,25 >0,01 47 0,04 0,08 0,000125 0,08 0,001 30 55 0,04 0,04 0,0025 10 >0,016 56 0,08 0,08 0,005 0,16 0,00045 63 0,02 0,02 0,00125 0,16 0,001 64 0,08 0,08 0,005 1,25 0,0035 65 0,08 0,04 0,00063 1,25 0,0035 35 67 1,25 0,31 0,00125 0,04 0,06 71 1,25 0,08 0,00125 0,16 0,007 18 90 238
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista, ei rajoittaa esilia olevan keksinnOn suojapiiriå. Ellei toisin ole mainittu, kaikki osat ovat painon mukaan.
A) vaiituotteen valmistaminen 5 Esimerkki 1 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 114 osaa 1,2-bentsiso-oksatsol-3-olia ja 230 osaa fosforyylikloridia, liséttiin tipoittain 160 osaa N,N-dietyylietanamiinia (ek-soterminen reaktio). Kun lisåys oli pååttynyt, reaktio- 10 seosta sekoitettiin yOn yli 135 °C:ssa. Seos kaadettiin jaåmurskaan ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. JåånnOstå kei-tettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Liuotin dekantoitiin pois (tama toistettiin kahdesti) ja jåånnos puhdistettiin pyl-15 vaskromatografialla silikageelillå, kayttaen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (97:3 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 60 osaa (15 %) 3-kloori-7-metyyli-1,2-bentsoiso-oksatsolia jåånnaksenå (vaiituote 20 1).
b) Sekoitettuun ja kuumennettuun (90 °C) seokseen, jossa oli 120 osaa piperatsiinia ja 400 osaa 1-butanolia, lisattiin tipoittain 60 osaa 3-kloori-7-metyyli-l,2-bentsoiso-oksatsolia . Kun lisAys oli pååttynyt, sekoittamista 25 jatkettiin 6 tunnin ajan palautusjaåhdytyslampiJtilassa.
jaahdyttåmisen jålkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jåånnds otettiin talteen veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jåånniis puhdistettiin pylvåskroma-30 tografialla silikageelillå, kayttåen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. JaannOs kiinteytyi seisoessaan, ja nåin saatiin 56 osaa (71,5 %) 7-metyyli-3-(1-piperatsinyyli)-35 1,2-bentsoiso-oksatsolia jåånnoksenå (vålituote 2).
19 90238
Esimerkki 2 a) Seosta, jossa oli 32 osaa etyyli-l-piperatsii-nikarboksylaattia, 17 osaa 3-kloori-l,2-bentsoisotiatsolia ja 45 osaa N,N-dimetyyliasetamaidia, sekoitettiin 0,5 tun- 5 tia 150 °C:ssa. Kun reaktioseos oli jååhdytetty 50 °C:seen, se kaadettiin jSåveteen. Vesikerros dekantoi-tiin pois ja Oljykerrosta sekoitettiin vedesså. Tuote 61-jykerroksesta uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivat-tiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jåånnds puhdistettiin 10 pylvSskromatografialla silikageelillå, kåyttaen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 13 osaa (44 %) etyyli-4-( 1,2-bentsisotiatsol-3-yyli ) -1-piperatsiinikar-15 boksylaattia jaSnnbksenå (vålituote 3).
b) Seosta, jossa oli 12,5 osaa etyyli-4-(1,2-bent-soisotilatsol-3-yyli)-l-piperatsiinikarboksylaattia ja 187,5 osaa 48 % bromivetyhappoliuosta vedesså, sekoitettiin 1,5 tuntia palautusjSahdytyslampOtilassa. Haihdutta- 20 misen jMlkeen j6Snn6s otettiin talteen 2-propanoliin ja liuotin haihdutettiin jSlleen. JSSnnOs liuotettiin metano-liin, haihdutettiin jSlleen, ja sita sekoitettiin 2-propa-nonissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,5 osaa (73 %) 3-( 1-piperatsinyyli)-1,2-bentso-25 isotiatsolihydrobromidia (vSlituote 4).
Esimerkki 3 a) Sekoitettuun ja jååhdytettyyn seokseen (10 °C), jossa oli 54 osaa 1-( fenyylimetyyli )piperatsiinia ja 360 osaa tetrahydrofuraania, lisSttiin 20 minuutin aikana 32,5 30 osaa 2,4-difluoribentsoyylikloridia. Kun lis&ys oli pMåt- tynyt, sekoittamista jatkettiin, kunnes seos oli saavut-tanut huoneenlampfitilan. Muodostunut suola suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjbssS. JSannds puhdistettiin pylvåskromatografialla silikageelillS, kSyttaen elu-35 enttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia 20 9 0 2 3 3 (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 50 osaa (87,8 %) 1-(2,4-difluoribentsoyyli)-4-(fenyylimetyyli)piperatsiinia jaån-ndksenS (vaiituote 5).
5 b) Seosta, jossa oli 30 osaa 1-(2,4-difluoribent- soyyli )-4-( fenyylimetyyli )piperatsiinia, 19 osaa 2,4-bis( 4-metoksifenyyli )-2,4-disulfidi-1,3,2,4-ditiatfosfe-taania ja 174 osaa bentseeniå, sekoitettiin ja kuumennet-tiin palautusjaahdytysiampOtilassa 3 tuntia. Reaktioseos 10 haihdutettiin ja jéånnos liuotettiin trikloorimetaaniin.
Jåånnds puhdistettiin pylvSskromatografialla silikageelil-lå, kåyttaen eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois tyh-jOssS. Jåånndksen annettiin seistå 2 påivaå huoneenlåmpo-15 tilassa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 25 osaa (79,2 %) 1-[(2,4-difluorifenyyli)tiosome-tyyli]-4-(fenyylimetyyli)piperatsiinia (vaiituote 6).
c) Seosta, jossa oli 40 osaa 1-[(2,4-difluorife-nyyli)tioksometyyli]-4-(fenyylimetyyli)piperatsiinia, 144 20 osaa 1-butanolia, 13 osaa hydratsiinimonohydraattia ja 24 osaa etikkahappoa, sekoitettiin yOn yli palautusjdåhdytys-låmpbtilassa. JSShdyttSmisen jSlkeen lisåttiin 50 osaa natriumkarbonaattia, ja sekoittamista jatkettiin 3 tunnin ajan palautusjååhdytysiampiitilassa. Reaktioseos jaahdytet-25 tiin huoneeniampOtilaan ja vetta ja metyylibentseenia li-sSttiin. Kun oli sekoitettu 15 minuuttia, erotettu orgaa-ninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jaannbs puhdistettiin pylvaskromatografialla silikageelil-ia, kayttaen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaa-30 nia ja metanolia (92:8 tilavuuksiltaan), Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. jaannOs ki-teytettiin asetonitriilista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 12 osaa (32,2 %) 6-fluori-3-[4-(fenyylimetyyli)piperatsinyyli]-lH-indatsolia; sp.
35 162,0 "C (vaiituote 7).
2i 90238 d) Seosta, jossa oli 12 osaa 6-fluori-3-[4-(fenyy-limetyyli)piperatsinyyli]-lH-indatsolia, 1 osa Raney-nik-kelikatalyyttia ja 200 osaa metanolia, hydrattiin Parr-laitteistossa ilmanpaineessa ja 50 °C:ssa kahden osan 5 kanssa 10 % palladioitua hiilikatalyyttia. Run laskettu maarå vetya oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois pii-maan lapi ja suodos haihdutettiin tyhjdssa. jaannds ki-teytettiin asetonitriilista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,7 osaa (92,0 %) 6-fluori-3-10 (1-piperatsinyyli)-lH-indatsolia (vaiituote 8).
Esimerkki 4 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 12,5 osaa pi-peratsiinia, 3,6 osaa N,N-dietyylietanamiinia ja 75 osaa trikloorimetaania, lisattiin liuos, jossa oli 9 osaa 2- 15 fluori-N-fenyylibentseenikarbohydratsonoyylikloridia 75 osassa trikloorimetaania. Tata kaikkea sekoitettiin 2 tun-tia huoneeniampdtilassa. Run on lisatty 5 osaa kaliumkar-bonaattia, reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia palau-tusjaahdytysiamptttilassa. Seos jaåhdytettiin, pestiin 100 20 osalla vetta ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6 osaa (55,8 %) 1-(2-fluoribentsoyyli)piperatsiinia, 2- fenyylihydratsiinia jaanndksena (vaiituote 9).
b) Seosta, jossa oli 4,5 osaa 3-(2-kloorietyyli)- 25 2-metyyli-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-onia, 6 osaa 1- (2-fluoribentsoyyli)piperatsiinia, 2-fenyylihydratsiinia, 5,04 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 120 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin yOn yli pa-lautusjaahdytysiampdtilassa. Epaorgaaninen suola suodatet-. 30 tiin pois ja suodos haihdutettiin. jaannOs puhdistettiin pylvaskromatografialla silikageelilia, kayttaen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. jaannds kiteytettiin 2-propanolis-35 ta. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 22 902 38 2,5 osaa (25,8 %) 3-[2-[4-[(2-fluorifenyyli)-(2-fenyyli-hydratsono)metyyli]-l-piperatsinyyli]etyyli]-2-metyyli-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-4-onia; sp. 180 °C (vSlituote 10).
5 Esimerkki 5 a) Seosta, jossa oil 98 osaa 2,4-difluoribents-aldehydiå, 49 osaa hydroksyyliamiinimonohydrokloridia, 160 osaa metanolia ja 80 osaa 2-propanolia, joka oli kylias-tetty suolahapolla, sekoitettiin palautusjaahdytysiampO-10 tilassa 4 tuntia. Reaktioseos vakevOitiin tyhjOssa ja sita jauhettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiln 60 osaa (45,0 %) 2,4-difluoribentsaldehydiS, oksiimihydrokloridia (vaiituote 11).
15 b) Sekoitetun ja jSShdytetyn (-10 eC) seoksen, jossa oli 58 osaa 2,4-difluoribentsaldehydia, oksiimihydrokloridia ja 750 osaa trikloorimetaania, lapi annettiin kuplia klooria 30 minuutin ajan. Ylimaara klooria poistet-tiin typpivirralla, ja 42 osaa N,N-dietyylietanamiinia 20 lisattiin liuokseen. Kun lisays oli paattynyt, sekoitta-mista jatkettiin, antaen reaktioiampbtilan samalla kohota huoneeniampOtilaan. Saostuma suodatettiin pois. Suodos jaahdytettiin -20 °C:seen ja se lisattiin sekoitettuun ja jaahdytettyyn (-10 °C) liuokseen, jossa oli 86 osaa pipe-25 ratsiinia 900 osassa trikloorimetaania, 10 minuutin aika-na. Reaktioseosta sekoitettiin yOn yli huoneeniamptttilas-sa. Sitten seos kuumennettiin 30 °C:seen ja suodatettiin. Suodos vakevOitiin tyhjOssa 25 °C:ssa. Ylimaara piperat-siinia poistettiin pesemaiia kahdesti 100 osalla vetta.
.: . 30 Erotettu orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja vakevOitiin tyhjOssa. vakevOitya jaannOsta jauhettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Kiintea tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 50 osaa (69,1 %) 1—[(2,4-difluorifenyyli)(hydroksyyli-iminoJmetyyli]piperatsiia - 35 (vaiituote 12).
23 9 0 2 38 c) Seosta, jossa oli 8 osaa 6-(2-bromietyyli)-2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo- [3,2-a] -pyrimidin-5-onimono-hydrobromidia, 4,8 osaa 1-[(2,4-difluorifenyyli)(hydroksi-imino)metyyli]piperatsiinia, 8 osaa natriumvetykarbonaat-5 tia ja 180 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin 20 tuntia palautusjååhdytyslåmpotilassa. Reaktioseos suoda-tettiin pois kuumana ja suodos haihdutettiin tyhjosså. JfiånnOs puhdistettiin pylvaskromatografialla silikageelil-la, kåyttåen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaa-10 nia ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot keråttiin talteen ja eluentti vakevoitiin tyhjosså. Jåån-nos kiteytettiin asetonitriilistå. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,4 osaa (50,5 %) 6—[2—[4— [(2,4-dif luorifenyyli )-(hydroksi-imino )metyyli] -1-piperat-15 sinyyli]etyyli]-2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo-[3,2- a]-pyrimidin-5-onia (vålituote 13).
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 58 osaa 5-metyyli-l,3,4-tiadiat-sol-2-amiinia, 76 osaa 3-asetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-fura-20 nonia, 1,2 osaa 12N suolahappoliuosta ja 540 osaa metyyli-bentseeniå, sekoitettiin palautusjååhdytslåmpOtilassa 2 tuntia, kåyttåen vedenerotinta. Kun seos oli jååhdytetty huoneenlåmpOtilaan, siihen lisSttiin tipoittain 340 osaa fosforyylikloridia 20 - 40 °C:ssa (jååhdyttåminen oli 25 vålttåmåtdnta tåmån låmnpotilan pitåmiseksi). Tåmå koko-naisuus kuumennettiin vahitellen palautusjååhdytyslåmpo-tilaan: 95 °C. Alkoi kehittyå vetykloridikaasua. Sitten 100 osaa seosta tislattiin pois ja jåånnostå sekoitettiin palautusjååhdytyslåmpOtilassa 2 tuntia. Jååhdyttåmisen 30 jålkeen reaktioseos haihdutettiin ja jåånnos kaadettiin jåå/ammoniumhydroksidiseokseen, sekoittaen samanaikaises-ti. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jåånnds puhdistettiin pyl-våskromatografialla silikageelillå, kåyttåen eluenttina 35 kullakin kerralla seosta, jossa oli trikloorimetaania ja 24 9 0 2 3 8 metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otet-tiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jåannbs kiteytet-tiin 2, 2'-oksibispropaanista, ja nåin saatiin 11,8 osaa 6-( 2-kloorietyyli-2,7-dimetyyli-5H-l, 3,4-tiadiatsolo- [3,2-5 a]-pyrimidin-5-onia; sp. 118 °C (valituote 14).
Esimerkki 7 a) Seosta, jossa oli 50 osaa 5-metyyli-3-iso-ok-satsolamiinia, 70 osaa 3-asetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-fura-nonia, 435 osaa metyylibentseenia ja 16 osaa polyfosfori-10 happoa, sekoitettiin palautusjååhdytyslåmpOtilassa 3 tun-tia, kåyttåen vedenerotinta. Reaktioseos våkevbitiin tyh-jttssa, ja nain saatiin 99 osaa (95,1 %) 4,5-dihydro-3-[1-(5-metyyli-3-iso-oksatsolyyli)imino]etyyli]-2(3H)-furano-nia bljymaisenå jåannbksena (valituote 15).
15 b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 98 osaa 4,5- dihydro-3-[1-(5-metyyli-3-iso-oksatsolyyli)imino]etyyli]-2(3H)-furanonia, 348 osaa metyylibentseenia ja 300 osaa trikloorimetaania, lisattiin tipoittain 150 osaan fosfo-ryylikloridia. Kun lisays oli suoritettu, sekoittamista 20 jatkettiin 3 tunnin ajan palautusjåahdytysiampbtilassa. Reaktioseos våkevbitiin puoleen tilavuuteensa ja jaannbs kaadettiin jaamurskaan. Tåtå kokonaisuutta kasiteltiin ammoniumhydroksidiliuoksella, ja tuote uutettiin kahdesti 240 osalla 4-raetyyli-2-pentanonia. Yhdistetyt uutteet kui-25 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjOssa. jaannbs liuotettiin trikloorimetaaniin, suodatettiin silikageelil-lå ja suodos våkevditiin tyhjossa. jaannds kiteytettiin seoksesta, jossa oli metyylibentseenia ja 2,2'-oksibis-propaania, ja nåin saatiin 96 osaa (88,2 %) 6-(2-kloori-30 etyyli)-2,5-dimetyyli-7H-iso-oksatsolo-[2,3-a]-pyrimidin- 7-onia; sp. 165 °C (valituote 16).
B) Lopullisten yhdisteiden valmistaminen
Esimerkki 8
Seosta, jossa oli 5 osaa 3-(2-kloorietyyli)-35 6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin- 25 902 38 4-onimonohydrokloridia, 5 osaa 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bervtsisotiatsolidihydrokloridia, 8 osaa natriumkarbonaat-tia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pen-tanonia, sekoitettiin 20 tuntia palautusjaahdytyslåmpOti-5 lassa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. JåSnnOs puhdistettlin pylvSskromatografialla silikageelil-13, kayttaen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaa-nia ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. jaannOs muu-10 tettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suo-la suodatettiin pois ja kiteytettiin etanolista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,4 osaa (85 %) 3—[2—[4—(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsi- nyyli etyyli-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido-15 [1,2-a]-pyrimidin-4-oni-(E)-2-buteenidioaattia (1:1); sp.
186,0 °C (yhdiste 1).
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 7,4 osaa 7-(2-bromietyyli)-3,4-dihydro-8-metyyli-2H,6H-pyrimido-[2,1-b]-tiatsin-6-onimo-20 nohydrobromidia, 4,4 osaa 7-metyyli-3-(1-piperatsinyyli)- 1,2-bentsiso-oksatsolia, 10 osaa natriumkarbonaattia ja 94 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin γόη yli 90 °C:ssa. Jååhdyttamisen jSlkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. uute 25 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. JSånnds puhdis-tettiin pylvdskromatografialla silikageelillå, kSyttSen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin tal-" teen ja eluentti haihdutettiin. JaannOs kiteytettiin 4- 30 metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,8 osaa (44,6 %) 3,4-dihydro-8-me-tyyli-7- [2- [4-( 7-metyyli-l, 2-bentsoiso-oksatsol-3-yyli ) -l-piperatsinyyli]etyyli] -2H-6H-pyrimido- [2,1-b] -tiatsin-6-onia; sp. 170,9 °C (yhdiste 2).
26 90238
Esimerkki 10
Liuosta, jossa oli 4,4 osaa 6-[2-[4-[(2,4-difluo-rifenyyli) (hydroksi-imino)metyyli] -l-pipertsinyyli]etyy-li] -2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo- [3,2-a] -pyrimidin-5 5-onia 45 osassa tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneen-lampdtilassa. 0,5 osaa 50 % natriumhydrididispersiota lisattiin véhitellen. Kun lisays oli suoritettu, 108 osaa metyylibentseenia lisattiin ja reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia palautusjaahdytysiampOtilassa. jaahdyttamisen 10 jaikeen lisattiin 16 osaa etanolia, sen jaikeen 3 osaa etikkahappoa. Tåta kokonaisuutta sekoitettiin 10 minuut-tia. Seosta kasiteltiin ammoniumhydroksidilla ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suo-datettiin ja haihdutettiin. JåannOs puhdistettiin pylvas-15 kromatografialla silikageelilia, kayttaen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tila-vuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluent-ti haihdutettiin. jaannOs kiteytettiin asetonitriilista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,8 20 osaa (91,4 %) 6-[2-[4-(6-fluori-1,2-bentsoisoksatsol-3- yyli )-l-piperatsinyyli]etyyli] -2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-onia; sp. 193,0 °C (yhdiste 3).
Esimerkki 11 25 Seosta, jossa oli 2,5 osaa 3-[2-[4-[(2-fluorife- nyyli)-(2-fenyylihydratsono)metyyli]-1-piperatsinyyli]-etyyli]-2-metyyli-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-onia, 1 osa kaliumkarbonaattia ja 27,8 osaa 1,2-etaaniglykolia, sekoitettiin yOn yli palautusjaahdytysiampOtilassa. Reak-30 tioseos jaahdytettiin ja kaadettiin sitten veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. jaannOs puhdistettiin pylvaskroma-tografialla silikageelilia, kayttaen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuk-35 siltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti 27 90 238 haihdutettiin. Jåånnds muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jol-loin saatiin 0,7 osaa (25,5 %) 2-metyyli-3-[2-[4-(1-fe-nyyli-lH-indatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-4H-5 pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-onia; sp. 260,0 °C (hajoaa) (yhdiste 4).
Kaikki taulukossa 3 luetellut yhdisteet valmistet-tiin esimerkeissa 6-9 kuvattujen valmistusmenetelmien mukaisesti, kuten on esitetty sarakkeessa, joka on otsi-10 koitu nimellå esim.nro
Taulukko 3
15 H
fY'Ύ° n fYY*1 l^jjvii-CH2-CH2-N N —LI- 0 ^ 20
Yhdiste Esim. X R1 Fysikaaliset nro tiedot
25 5 8 OH mp. 229,8 °C
7 8 S H mp. 230,1 °C
880 5-C1 HCl/mp. 264,0 °C
9 8 NH 6-F mp. 276,7 °C
• 10 8 NH H
30 ----- 28 90238
Taulukko 4 5 rzYNirCH3 λ~\ ^xY^y Rl \ L J—ch9-ch7-n N-li-Ύ Α^Νγ^ 2 2 \_/ I Π vi, I 1
Yhdis- Esim. -Z-Λ- X Ri Fysikaaliset te nro tiedot II 8 -CH=CH-CH=CH- S H (E)-2-buteenidioaatti
(2:3)/sp. 202,9 *C
12 8 -CH=CH-CH=CH- O 5-Cl
Sp. 149,3 C
15 13 8 -CH=CH-CH»CH- O H sp.l62,6°C
14 9 -CH=CH-CH=CH- O 7-CH3 sp.l54f6°C
15 10 -CH=CH-CH=CH- O 6-F sp.204,2°C
16 8 -CH=CH-CH=CH- NH 6-F sp.243,8°C
17 8 (CH2)4- O H sp. 152,2°C
18 8 -(CH2)4- O 5-CI (E )-2-buteenldioaatti
(1:1)/sp. 197,4’C
20 >9 9 -(CH2)4- O 7-CH3 sp. 169,2SC
20 10 -(CH2)4- O 6-F sp. 188,7°C
21 8 -(CH2)4- NH 6-F sp.249,5°C
22 8 -S-(CH2)3- O H sp. 194(3°C
23 8 -S-(CH2)3- O 5-Cl sp. 166,8°C
24 8 -S-(CH2)3- S H sp. 162,8^0
25 25 10 -S-(CH2)3- O 6-F Sp. 210,V°C
26 8 -S-(CH->b- S H (E)-2-buteenidioaatti
L (1:1)/sp. 223,8 ‘C
27 8 -S-(CH2)2- O H sp. 192,1°C
28 8 -S-(CH2)2- O 5-Cl < ^ )-2-buteenldloaatti
i L (1:1 )/sp. 185,7 *C
29 8 -S-(CH2)2- NH 6-F sp.264,6°C
30 8 -S-CH=CH- S H (E)-2-buteenidioaatti
(1:1)/sp. 232,7 ’C
J 31 8 -S-CH=CH- O H sp.210,8°C
32 8 -S-CH=CH- O 5-Cl sp.l20,4°C
33 9 -S-CH=CH- O 7-CH3 sp.l49(6°C
34 10 -S-CH=CH- O 6-F sp.217,0°C
35 8 -S-CH=»C(CH3)- S H
35 29 902 3 8
Yhdis- Esim. -Z-A- X rI Fysikaaliset te nrol tiedot 5 36 8 -S-CH=C(CH3)- O 5-C1 sp. 163,9=0 37 8 -S-CH=C(CH3)- Ο H sp. 200,8=0 38 9 -S-CH=C(CH3)- 0 7*CH3 sp. 159,8=0 39 io -S-CH=C(CH3)- 0 6'F sp. 214.8=0 4 0 8 -S-CH=C(CH3)- NH 6-F sp. 266.9=0
41 8 -CH=CH-CH=CH- NH H sp.2O2,0eC
42 3 -CH=CH-C(CH3)=CH- 0 H sp.l50,2°C
43 8 -CH=CH-C(CH3)=CH- NH 6-F sp. 250,8=0
4 4 8 -CH=CH-C(CH3)=CH- NH H sp.203,6°C
45 8 -C(CH3)=CH-CH=CH- Ο H sp. 169,7°C
4 6 8 -C(CH3)=CH-CH=CH- S H sp. 165,0°C
4 7 8 -C(CH3)=CH-CH=CH- NH 6-F sp. 223,8=0
48 8 -CH=CH-Ca=CH- Ο H sp. 155,3eC
15 49 8 -CH=CH-CC1=CH- NH H sp. 211,7°C
50 8 -CH=CH-CBr=CH- Ο H sp. 167,4=0 51 8 -CH=CH-CBr=CH- NH 6-F sp. 249,3=0
52 8 -(CH2>4- NH H sp. 212,8°C
53 8 -CH2-CH(CH3)-(CH2)2- NH 6'F sp.27218°C
54 8 -CH(CH3)-(CH2)3- Ο H sp.l57,8eC
20 55 8 -CH(CH3)-(CH2)3- S H sp. 137,4°C
56 8 -CH(CH3MCH2)3- NH 6-F sp.211,30C
5 7 8 -CH2'C(CH3)-CH2-C(CH3)- S H sp. 199,7°C
5 8 8 -CHOH-(CH2)3- nh h sp.222(3°C
5 9 8 -CHOH-(CH2)3- s h sp.220,9°C
60 8 -S-(CH2)3- NH 6-F sp.255,6°C
25 61 8 -S-(CH2)3- nh h sp. 20215°C
62 8 -S-(CH2)2- NH H Sp.214.6°C
63 8 -S-CH=CH- NH 6-F sp.>300eC (hajoaa)
64 8 -S-CH=CH- NH H sp.255,6°C
65 8 -S-CH=C(CH3)- NH H sp. 223,l°C
re ^ . . ., oh (E)-2-buteenidioaatti
66 8 -S-C(CH3)=N- ο H (2:1)/sp. 236.6 *C
30 67 8 -S-C(CH3)=N- NH 6-F Sp. 284,3eC
68 8 -CH=C (CHo) -Ό- Ο H sp. 201 6°C
n e u 0,5 H,0 69 8 -CH=C(CH3)-0- s H sp. 141,70c 70 8 -CH=C (CH3) -0- NH H sp. 215,200
71 8 -CH=C (CH3)-0- NH 6-F sp. 229,4-229.9°C
35 -------
Claims (9)
- 30 9 0 2 3 3 Patenttivaatimus Menetelma terapeuttisesti kSyttOkelpoisten, kaavan (I) mukaisten 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannaisten ja 5 niiden farmaseuttisesti hyvåksyttavien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, / \ rri q-ch2-ch2-n n—l! (I)
- 10 N^ jossa R1 on vety, halogeeni tai C^j-alkyyli; X on O, S tai NR3; jol loin R3 on vety tai fenyyli; ja 15. on radikaali, jolla on kaava R8 V^vnvr6 ^snr6 » .-ΜΛ C<X R’ O · l T · . (b-I) (b-2) (b-3) /vV" r">/S n R»
- 25 Lj T YYY Y
- 0 R’ 5 " · I ' · (b-4) (b-5) (b-6)
- 30 R15 ώχ 1. o (b-7) 35 31 90238 jossa R6 on vety tai Cj^-alkyyli; R7 ja R8 ovat kumpikin itsenåisesti vetyja tai Ci-6-alkyylejS; , 5 R9 ja R10 ovat kumpikin itsenåisesti vety, halogee- ni, amino tai C1.6-alkyyli; R11 on vety tai C^-alkyyli; ja R15 on vety tai hydroksi; jolloin kaavojen (b-3), (b-4) ja (b-7) mukaisten 10 radikaalien renkaan muodostavissa bivalenttisissa ryhmissa -CH2-CH2- tai -CH2-CH2-CH2- yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu C1.6-alkyylilia; tunnettu siita, etta a) N-alkyloidaan reagenssi, jolla on kaava (III)
- 15 R1 /—\ HN N-1!-iL (III) 20 jossa R1 ja X ovat edelia maariteltyja, alkyloivalla rea-genssilla, jolla on kaava Q-CH2-CH2-W (II), jossa Q on edellå maaritelty, ja jossa W on poistuva ryhma, kuten halogeeni tai sulfonyylioksi, inertissa liuottimessa, va-linnaisesti emaksen ja valinnaisesti alkalimetallijodidin 25 lasnaollessa, sekoittamalla kohotetussa lampotilassa; tai b) syklisoidaan vaiituote, jolla on kaava (VI) -- , f R1 Ν-ΧΧΗ J /
- 30 Q-CH2-CH2-N^ \-C-Vv (VI) jossa X1 on happi tai NR3, ja W2 on poistuva ryhma, kuten 35 halogeeni tai nitro, ja jossa Q, R1 ja R* ovat odelia nuia- 32 90 2 38 riteltyja, kasittelemaiia tata emakselia inertissa liuot-timessa, valinnaisesti kohotetussa lampOtilassa, jolloin saadaan kaavan (I-a) mukainen yhdiste 5. r1 ^ i T^i Q-CH2-CH2-N_-U-(I-a) 10 jossa X1 on happi tai NR3, ja Q, R1 ja R3 ovat edelia maari-teltyjå; ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiset yh-disteet terapeuttisesti aktiiviseen, myrkyttdmaan happoad-ditiosuolamuotoon kasittelemaiia hapolla; tai painvastoin, muutetaan happosuola vapaaksi emåkseksi emåkselia, ja/tai 15 valmistetaan niiden stereokemiallisia isomeerimuotoja. 33 90238 FOrfarande fOr framstailning av terapeutiskt an-‘ " vandbara 3-piperazinylbensazolderivat med formeln (I) och 5 farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter darav, Q-ch2-ch2-n VlJj l|^J (I) 10 dar R1 ar vate, halogen eller C1.6-alkyl; X ar 0, S eller NR3; varvid R3 ar vate eller fenyl; och 15. ar en radikal med formeln R8 Ri 1 N R6 r\ V .N R6 .S. ,N .R6 -ΜΛ -'ftft Oft
- 20 R9 0 T ' ’ 0 " · 0>1) (b-2) Qy 3) /SVNVR6 R10 /S n R6 S .R6 “ oft „Pft -"ftft 0. o (b-5) (b-6) R15 30 0 (b-7) 35 dar R6 år våte eller Cftg-alkyl; 34 9 0 2 3 8 R7 och R8 båda år sjålvståndigt våteatomer eller Cj.j-alkylgrupper; R9 och R10 båda år sjålvståndigt våte, halogen, amino eller Cj.6-alkyl;
- 5 R11 år våte eller Cj_6-alkyl; och R15 år våte eller hydroxi; varvid i de ringbildande bivalenta grupperna -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2- i radikalerne med formlerna (b-3), (b-4) och (b-7) kan en eller två våteatomer vara 10 ersatta med en C1.6-alkyl; kånnetecknat dårav, att a) ett reagens med formeln (III) 15 / \ -13 HN N U— N-/ (III) dår R1 och X år ovan definierade, N-alkyleras med ett alky-20 lerande reagens, som har formeln Q-CH2-CH2-W (II), dår Q år ovan definierad och W år en avgående grupp, såsom halogen eller sulfonyloxi, i ett inert lOsningsmedel, valfritt i nårvaro av en bas och en alkalimetalljodid, genom omroring vid en fOrhOjd temperatur; eller 25 b) en mellanprodukt med formeln (VI) W2 R1 ^_ N-X1H I / Q-ch2-ch2-nVc--ζ% (VI) 30 '-' dår X1 år syre eller NR3 och W2 år en avgående grupp, såsom halogen eller nitro, och dår Q, R1 och R3 år ovan definie-35 rade, cykliseras genom behandling med en bas i ett inert 35 90238 lOsningsmedel, valfritt vid en fdrhojd temperatur, varvid erhålls en forening med formeln (I-a), q-ch2-ch2-n^n—“-{I_a) 10 dår X1 år syre eller NR3, och Q, R1 och R3 år ovan definie-rade; och ifall onskvårt, omvandlas fdreningarna med formeln (I) till form av ett terapeutiskt aktivt, ogiftigt 15 syraadditionssalt genom behandling med en syra; eller tvårtom, omvandlas syrasaltet till en fri bas med en bas, och/eller framstålls stereokemiska isomerformer dårav.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI923128A FI103406B1 (fi) | 1988-08-05 | 1992-07-07 | 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannainen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22841788A | 1988-08-05 | 1988-08-05 | |
| US22841788 | 1988-08-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893701A0 FI893701A0 (fi) | 1989-08-04 |
| FI893701A FI893701A (fi) | 1990-02-06 |
| FI90238B FI90238B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90238C true FI90238C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=22857091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893701A FI90238C (fi) | 1988-08-05 | 1989-08-04 | Menetelmä antipsykoottisten 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0353821B1 (fi) |
| JP (1) | JP2779216B2 (fi) |
| KR (1) | KR0145706B1 (fi) |
| CN (1) | CN1023602C (fi) |
| AT (1) | ATE122348T1 (fi) |
| AU (1) | AU619877B2 (fi) |
| CA (1) | CA1331609C (fi) |
| DE (1) | DE68922537T2 (fi) |
| DK (1) | DK175124B1 (fi) |
| ES (1) | ES2074462T3 (fi) |
| FI (1) | FI90238C (fi) |
| HU (1) | HU206341B (fi) |
| IE (1) | IE66198B1 (fi) |
| IL (1) | IL91194A (fi) |
| NO (1) | NO176051C (fi) |
| NZ (1) | NZ230045A (fi) |
| PH (1) | PH26550A (fi) |
| PT (1) | PT91364B (fi) |
| SU (1) | SU1687030A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA895978B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
| US5561128A (en) * | 1989-05-19 | 1996-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility |
| US5364866A (en) * | 1989-05-19 | 1994-11-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics |
| US4954503A (en) * | 1989-09-11 | 1990-09-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles |
| FR2671350A1 (fr) * | 1991-01-08 | 1992-07-10 | Adir | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5041445A (en) * | 1990-05-21 | 1991-08-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles |
| ES2096099T3 (es) * | 1991-09-25 | 1997-03-01 | Pfizer | Perhidro-1h-pirido(1,2,a)pirazinas 2-sustituidas neurolepticas. |
| GB9202915D0 (en) * | 1992-02-12 | 1992-03-25 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| KR0179063B1 (ko) * | 1993-02-04 | 1999-03-20 | 사사이 아키라 | 항정신병 작용을 갖는 화합물 |
| EP0794185A4 (en) * | 1994-11-25 | 1998-03-25 | Meiji Seika Co | BICYCLIC THIAZOLE COMPOUND |
| US6187774B1 (en) * | 1996-03-04 | 2001-02-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof |
| DE60230491D1 (de) * | 2001-03-29 | 2009-02-05 | Schering Corp | Als ccr5-antagonisten verwendbare aryloxim-piperazine |
| CN102164927A (zh) * | 2008-09-23 | 2011-08-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作多巴胺d3受体调节剂的异唑并[4,5]吡啶-3-基-哌嗪衍生物 |
| US11676855B2 (en) * | 2020-02-26 | 2023-06-13 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. | Patterning interconnects and other structures by photo-sensitizing method |
| CN114634479A (zh) * | 2020-12-16 | 2022-06-17 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4452799A (en) | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| HU198036B (en) | 1983-08-22 | 1989-07-28 | Hoechst Roussel Pharma | Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them |
| US4524206A (en) | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
| US4590196A (en) | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
| US4804663A (en) | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| EP0302423A3 (en) | 1987-08-07 | 1991-01-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments |
-
1989
- 1989-07-21 NZ NZ230045A patent/NZ230045A/en unknown
- 1989-07-26 SU SU894614564A patent/SU1687030A3/ru active
- 1989-07-28 CA CA000606919A patent/CA1331609C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-28 DE DE68922537T patent/DE68922537T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-28 ES ES89201981T patent/ES2074462T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-28 EP EP89201981A patent/EP0353821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-28 AT AT89201981T patent/ATE122348T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-01 AU AU39171/89A patent/AU619877B2/en not_active Ceased
- 1989-08-02 JP JP1199515A patent/JP2779216B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-03 IL IL9119489A patent/IL91194A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-03 PT PT91364A patent/PT91364B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 FI FI893701A patent/FI90238C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 NO NO893168A patent/NO176051C/no unknown
- 1989-08-04 ZA ZA895978A patent/ZA895978B/xx unknown
- 1989-08-04 KR KR1019890011154A patent/KR0145706B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 PH PH39057A patent/PH26550A/en unknown
- 1989-08-04 DK DK198903836A patent/DK175124B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 HU HU893967A patent/HU206341B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 IE IE253589A patent/IE66198B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-05 CN CN89106438A patent/CN1023602C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90238C (fi) | Menetelmä antipsykoottisten 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0378255B1 (en) | 2-Aminopyrimidinone derivatives | |
| FI71737B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat | |
| FI92201B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4957916A (en) | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives | |
| EP2552208A1 (en) | Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors | |
| EP2895167B1 (en) | Amino-quinolines as kinase inhibitors | |
| CA2334970A1 (en) | Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
| IE58388B1 (en) | 1,2-benzisoxazol -3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives | |
| CA2718727A1 (en) | Heterocyclic compound | |
| US20080200471A1 (en) | 6' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity | |
| PH26181A (en) | Antidepressive substituted N-[{4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol and thiazolamines | |
| EP0808313B1 (en) | Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives | |
| US5015740A (en) | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives | |
| FI103406B (fi) | 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannainen | |
| AU5867796A (en) | Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazoles and -benzisothiazoles as antipsychotic agents | |
| EP0357134B1 (en) | Antihypertensive 3-piperidinyl-indazole derivatives | |
| FI81800B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-bensisoxazol-3-yl-1-piperidinylalkylpyridopyrimidinon- och -tiazolopyrimidinonderivat. | |
| IL105594A (en) | History of 3-piperazinylbenzperazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |
|
| MA | Patent expired |