HU206341B - Process for producing 3-piperazinyl-benzazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing 3-piperazinyl-benzazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU206341B
HU206341B HU893967A HU396789A HU206341B HU 206341 B HU206341 B HU 206341B HU 893967 A HU893967 A HU 893967A HU 396789 A HU396789 A HU 396789A HU 206341 B HU206341 B HU 206341B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HU893967A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT55385A (en
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Jan Vandenberk
Josephus Carolus Mertens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT55385A publication Critical patent/HUT55385A/hu
Publication of HU206341B publication Critical patent/HU206341B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új antipszichotikus hatású
3-piperazinil-benzazol-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására.
A 4452799 a 4524206 és a 4590196 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismeretes, hogy számos 3-piperazinil-l,2-benzizoxazol és 1,2-benzizotiazol pszichotróp, nyugtató és fájdalomcsillapító tulajdonságokkal rendelkezik.
A 4804663 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 3-piperidinil-1,2-benzizoxazolokat és -1,2-benzizotiazolokat ismertetnek, mint antipszichotikumokat.
A 4745117 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 0281 309 számú európai szabadalmi leírás is antipszichotikus tulajdonságú piperazinil-származékokat ismertet.
A 0135781 számú, 1985. április 3-án közzétett európai szabadalmi leírás számos 3-piperidinil-indazolszármazékot ír le, mint antipszichotikus és fájdalomcsillapító hatással rendelkező vegyületet.
A 0302423 számú európai szabadalmi leírásban 1fenil-3-piperazinil-lH-indazol-származékokat írnak le, mint fájdalomcsillapító, görcsoldó és depresszióellenes vegyületeket.
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 3-piperazinil-benzazol-származékok és sóik előállítására, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; \
X jelentése oxigénatom, kénatom, N-fenil vagy -NHcsoport, /
Alk jelentése 1-4 szénatomos alkándiil-csoport; és Q jelentése egy (a) képletű csoport, vagy egy (b) általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése kénatom vagy egy -CR7=CR8- általános képletű csoport, ahol R7 és R8jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
Z jelentése metiléncsoport, amely hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve;
A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH2-CH2-CH2képletű csoport, ahol mindkét kétértékű csoportban egy vagy két hidrogénatom egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy
A jelentése egy -CR9=CR'°- általános képletű csoport, ahol
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy amikor Z jelentése kénatom, akkor
A egy -CRU“N- általános képletű csoportot is jelenthet, ahol
R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
vagy amikor Z jelentése egy -CR7=CRS általános képletű csoport, akkor
A oxigénatomot is jelenthet.
Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk, 1-6 szénatomos alkilcsoporton 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk, például metil-, etil-, Ι-metil-etil-, 1,1 -dimetil-etil-, propil-, butil-, pentil-, hexilcsoportot.
1-4 szénatomos alkándiil-csoporton 1-4 szénatomot tartalmazó, kétértékű, egyenes vagy elágazó láncú alkándiil-csoportot értünk, például metilén-, 1 (2-etándiil-, 1,3propándiil-, 1,4-butándiil-csoportot, és ezek elágazó szénláncú izomerjeit.
A (b) általános képletű csoporton belül a -Z-Amolekularész például a következő csoport lehet: -S-CH2-CH2-,-S-CH2-CH2-CH2-,-S-CH=CH-, -S-CH=C(CH3)-,_S-C(CH3)=N-, -CH=CH-CH=CH-,-C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=CH-C(CH3) =ch-, -CH=CH-CC1=CH-, -CH=CH-CBr=CH-, -CH = C(CH3>-0-, -CH2-CH2-CH2-CH2- -choh-ch2-ch2-ch2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2- vagy
-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-CH2-csoport.
Az egyes csoportok jelentésétől függően az (I) általános képletű vegyület tartalmazhat néhány aszimmetriás szénatomot. Ha másképp nem jelöljük, akkor a vegyületek kémiai elnevezése valamennyi lehetséges sztereoizomer keverékét jelöli, a keverék valamennyi diasztereoizomert és enantiomert is tartalmazza. Az egyes aszimmetriás centrumok abszolút konfigurációját az R S sztereokémiái jelekkel jelöljük, a Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30 irodalmi helyen ismertetett szabályok szerint.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjei is természetesen a találmány körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyület tiszta sztereoizomerjeit ismert eljárások alkalmazásával lehet előállítani. Diasztereoizomerek elválaszthatók fizikai elválasztási eljárásokkal, például szelektív kristályosítással, vagy kromatográfiás eljárásokkal, például folyadékkromatográfiás eljárással. Az enantiomereket például úgy lehet elválasztani egymástól, hogy optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sóikat szelektív kristályosítjuk. Tiszta sztereoizomereket úgy is elő lehet állítani, hogy tiszta sztereoizomer kiindulási anyagot alkalmazunk, feltéve, hogy a reakció sztereospecifíkus.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Q jelentése egy (a) képletű csoport, vagy egy (b) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol \
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy' NH csoport, : 7
Q jelentése egy (b) általános képletű csoport,
HU 206 341 Β
Z jelentése kénatom vagy egy -CR7=CH- általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
Z jelentése metiléncsoport, ahol egy hidrogénatom egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet, és
A jelentése -CH2-CH2- csoport vagy -CH2-CH2-CH2- csoport, ahol e két csoportból egy vagy két hidrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet, vagy
A jelentése egy -CR9=CR10 általános képletű csoport, ahol
R9 és Rl0jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport,
-Zr-A- jelentése -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH=CR10-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CHr-, -C(CH3)«CH-CH=CH- vagy -CH-CH-CH=CR10- csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol \
X jelentése oxigénatom vagy NH csoport és /
R1 jelentése hidrogénatom vagy 6-helyzetben lévő fluoratom.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy (III) általános képletű piperazino-benzazolt egy (H) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk.
A (II) általános képletben
W jelentése reakcióképes kilépő csoport, például halogénatom, így klóratom, brómatom vagy jódatom vagy egy szulfoniloxi-csoport, például metánszulfoniloxi-, 4-metil-benzolszulfoniloxi-csoport.
A reakciót az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Ezt az N-alkilezési reakciót előnyösen a reakció szempontjából inért szerves oldószerben végezhetjük. Szerves oldószerre példaként megemlítjük az aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, a metil-benzolt, a dimetil-benzolt; a rövid szénláncú alkoholokat, például a metanolt, az etanolt, az 1-butanolt; a ketonokat, például a 2-propanont, a 4-metil-2-pentanont; az étereket, például az 1,4-dioxánt, az 1,1-oxi-biszetánt, a tetrahidrofuránt; a dipoláros aprotikus oldószereket, például az Ν,Ν-dimetil-formamidot, az Ν,Ν-dimetil-acetamidot, a nitrobenzolt, az 1-metil-pirrolidinont. Az említett oldószereknek a keveréke is alkalmazható. A reakció során felszabaduló sav megkötésére megfelelő bázist adagolhatunk a reakcióhoz. Ilyen bázisra példaként megemlítjük az alkáli- vagy alkáli-földfém-karbonátokat, -hidrogén-karbonátokat, -hidroxidokat, -alkoxidokat vagy -hidrideket, például a nátrium-karbonátot, a nátrium-4hidrogén-karbonátot, a kálium-karbonátot, a nátriumhidroxidot, a nátrium-metoxidot, a nátrium-hidridet.
Alkalmazhatunk szerves bázist is, például amint, N-(lmetil-etil)-2-propánam int, 4-etil-morfolint.
Bizonyos körülmények között egy jódsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása előnyös lehet. A reakcióelegy melegítése gyorsíthatja a. reakció sebességét. A reakciótermékeket itt is, és a következő eljárásoknál is a reakcióelegyből izolálhatjuk, és kívánt esetben ismert módon, például extrakcióval, desztillálással, kristályosítással, eldörzsöléssel vagy kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (I-a) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol X-et X1 helyettesíti, amely annyiban tér el X jelentésétől, hogy \
csak oxigénatomot, Ν-fenil vagy egy -NH- csoportot / jelent, a b) eljárás szerint, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyület megfelelő bázissal inért oldószerben ciklizálunk.
Ezt a reakciót a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A (VI) általános képletben
W2 jelentése kilépő csoport, például halogénatom, például fluor- vagy klóratom vagy nitrocsoport.
A ciklizáláshoz alkalmazható bázisok közül megemlítjük az alkáli- és alkáli-földfém-karbonátokat, -hidrogén-karbonátokat, -hidroxidokat, -alkoxidokat vagy -hidrideket, például a nátrium-karbonátot, a nátrium-hidrogén-karbonátot, a kálium-karbonátot, a nátrium-hidroxidot, a nátrium-metoxidot, a nátrium-hidridet. Alkalmazhatók szerves bázisok, például aminok, például N,Ndietil-etil-amin, 4-etil-morfolin is. Az alkalmazható oldószerek közül megemlítjük például az aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, a metil-benzolt, a dimetilbenzolt; a rövid szénláncú alkanolokat, például a metanolt, etanolt, az 1-butanolt; a ketonokat, például a 2-propanont, a 4-metil-2-pentanont; az étereket, például az
1,4-dioxánt, a tetrahidrofuránt; a dipoláros aprotikus oldószereket, például az Ν,Ν-dimetil-formamidot, az Ν,Νdimetil-acetamidot, a dimetil-szulfoxidot, az l-metil-2pirrolidinont. Az oldószerek keveréke is alkalmazható.
A reakció sebességének növelése érdekében a reakciót végezhetjük melegítés közben, különösen a ciklizálási reakciót előnyös a reakcióelegy forráspontján végezni.
Azokat a (la) általános képletű vegyületeket, ahol X1 jelentése oxigénatom, a (I-a = 1) általános képlettel jellemezhetjük. Ezeket a vegyületeket a c) eljárás szerint úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű aktivált oxim-származékot ciklizálási reakciónak vetünk alá. Ezt a reakciót a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be. A (VII) képletben R12 jelentése formilcsoport, (1-6 szénatomos alkilvagy aril)-karbonilcsoport, például acetil-, propionil- vagy benzoilcsoport; (1-6 szénatomos alkilvagy aril)-oxikarbonil-csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 1,1-dimetil-etoxi-karbonil-, feniloxi-karbonil-csoport; (1-6 szénatomos alkilvagy aril)-szulfonil-csoport, például metánszulfonil-, benzolszulfonil-, 4-metil-benzolszulfonil-, 2naftalin-szulfonil-csoport; N-acil-amino-karbonil3
HU 206 341 Β csoport, például triklór-metil-karbonil-amino-karbonil-csoport.
A (VII) általános képletű aktivált oxim-származék ciklizálási reakcióját előnyösen egy megfelelő bázis jelenlétében, előnyösen inért oldószerben, 20 és 200 °C közötti, előnyösen 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten, még előnyösebben a reakcióelegy forráspontján végezzük.
Bizonyos esetekben előnyös lehet a reakciót bázis hozzáadása nélkül végezni, és a rekció során felszabaduló savat normál nyomáson vagy kívánt esetben csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítani. Ezt a ciklizálási reakciót úgy is elvégezhetjük, hogy a (VII) általános képletű oxim-származékot vákuumban oldószer nélkül hevítjük.
A reakcióhoz alkalmas bázisok közül példaként megemlítjük az alkáli- és alkáli-földfém-karbonátokat, -hidrogén-karbonátokat, valamint az aminokat, például a nátrium-karbonátot, a kálium-karbonátot, a nátriumhidrogén-karbonátoí, az Ν,Ν-dietil-etánamint, a 4-etilmorfolint, az 1,4-diazabiciklo [2.2.2]oktánt vagy a piridint.
A ciklizálási reakcióhoz alkalmas oldószerekre például megemlítjük az aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, a metil-benzolt, a dimetil-benzolt; az étereket, például az 1,1-oxi-biszetánt, az 1,1-oxi-biszbutánt, a tetrahidrofuránt, az 1,4-dioxánt, a 2,2’-oxi-bisz[metoxi-etánt], a 2,5,8,11-tetraoxa-dodekánt; a dipoláris aprotikus oldószereket, például az N,N-dimetil-formamidot, az N-N-dimetil-acetamidot, az í-metil-2-pirrolidinont, a hexametil-foszforsav-íriamidot, a piridint, az ecetsav-anhidridet; a halogénezett szénhidrogéneket, például a triklór-metánt.a tetraklór-metánt az 1,2diklór-etánt, a klórbenzolt.
Az (I) általános képletű vegyűleteket elvileg úgy is előállíthatjuk, hogy a Q általános képletű csoportot ismert eljárásokkal utólag alakítjuk ki.
Például azokat a (I) általános képletű vegyűleteket, ahol
Q jelentése egy (a) képletű csoport, amely vegyűleteket (I-c) általános képlettel jellernzünk, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IX) általános képletű 2-amino-benzamidot egy (X) általános képletű reagenssel reagáltatunk. Ezt a reakciót a 6. reakcióvázlaton szemléltetjük. A (X) általános képletben L jelentése egymástól függetlenül reakcióképes kilépő csoport, például halogénatom, például klóratom vagy brómatom, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi- vagy etoxicsoport, ariloxicsoport, például fenoxicsoport, aminocsoport, mono- és di(l—6 szénatomos alkil)-aminocsoport, például metilamino- vagy dimetilamino-csoport, 1Himidazol-l-il-csoport.
Az (I-c) általános képletű vegyűleteket elvben úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelően helyettesített (XI) általános képletű intermediert egy (ΧΠ) általános képletű aminnal ciklizálunk (ezt a reakciót a 7. reakcióvázlaton mutatjuk be), vagy egy (XIII) általános képletű izocianátot eg>' (ΧΠ) általános képletű aminnal ciklizálunk. Ez utóbbi reakciót a 8. reakcióvázlaton mutatjuk be. .
Ezeket a gyűrűzárási reakciókat előnyösen keverés mellett végezhetjük, és kívánt esetben a reakcióelegyet melegíjiik, adott esetben egy megfelelő, viszonylag magas forráspontú, inért oldószerben, például alifás vagy aromás szénhidrogénben, például petroléterben vagy dimetil-benzolban.
A 7. és a 8. reakcióvázlaton R13 jelentése egymástól függetlenül megfelelő kilépő csoport, például 1-6 szénatomos alkiloxicsoport, aminicsoport, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-aminocsoport; a (XI) általános képletben a két R13 szubsztituens együttesen egy —O— csoportot is jelenthet.
Azokat az a (I) általános képletű vegyűleteket, ahol Q jelentése egy (b) általános képletű csoport, az (I-d) általános képlettel jellemezhetjük. Az (I-d) általános képletű vegyűleteket a pirimidin-4-on-származékok előállításából ismert ciklizálási reakciókkal is előállíthatjuk például úgy, hogy egy (XIV) általános képletű amint egy (XV) általános képletű β-dikarbonil-vegyülettel reagáltatunk (ezt a reakciót a 9. reakcióvázlaton mutatjuk be), vagy úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű aminnal ciklizálunk. Ez utóbbi reakciót a
10. reakcióvázlaton szemléltetjük.
Ezeket a gyűrűzárási reakciókat általában a reakcióelegy keverésével végezhetjük, és kívánt esetben megfelelő inért oldószerben, például alifás, aliciklusos vagy aromás szénhidrogénben, például hexánban, ciklohexánban vagy benzolban, vagy piridinben, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy hasonló dipoláris aprotikus oldószerben. A reakciósebesség növelésére előnyös lehet a reakciót melegítéssel végezni. Bizonyos esetekben előnyös a reakciót a reakcióelegy forráspontján végezni.
A 9. és 10. reakcióvázlaton R14 jelentése egymástól függetlenül megfelelő kilépő csoport, például (1-6 szénatomos alkil)-oxi-csoport, hidroxilcsoport, halogénatom, aminocsoport, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-aminocsoport.
Hasonló gyűrűzárási reakcióval az (I-d) általános képletű vegyűleteket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVII) általános képletű vegyületet egy (XVIII) általános képletű vegyülettel ciklizálunk. Ezt a reakciót all. reakcióvázlaton szemléltetjük.
Azokat az (I-d) általános képletű vegyűleteket, ahol Z jelentése kénatom és
A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH2-CH2-CH2- csoport, amely két utóbbi csoport adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet, az (I-d-1) általános képlettel jellemezhetjük. Ezeket a vegyűleteket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XIX) általános képletű 2-merkapto-pirimidinont egy (XX) általános képletű vegyülettel, ahol
W jelentése egymástól függetlenül a fenti, ciklizáljuk.
A reakciót a 12. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Azokat az (I-d) általános képletű vegyűleteket, ahol
Z jelentése kénatom és
A jelentése égy -CR9 = CR10- általános képletű csoport,
HU 206 341 Β az (I-d-2) általános képlettel jellemezhetjük. Ezeket a vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XIX) általános képletű 2-merkapto-pirimidinont egy (XXI) általános képletű vegyülettel reagáltatva gyűrűzáró reakciót végzünk. Ezt a reakciót a 13. reakcióvázlaton szemléltetjük.
Az (I-d-1) és az (I-d-2) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló gyűrűzárási reakciókat általában a reakcióelegy keverésével végezzük, kívánt esetben megfelelő inért oldószerben, például alifás aliciklusos vagy aromás szénhidrogénben, például hexánban, ciklohexánban, benzolban vagy piridinben, Ν,Ν-dimetilformamidban vagy hasonló, dipoláros aprotikus oldószerben. A reakció sebességét növelhetjük, ha a reakciót melegítéssel végezzük. Bizonyos esetekben előnyös a reakciót a reakcióelegy forráspontján végezni.
A (I) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal egymásba is átalakíthatjuk.
A (I) általános képletű vegyületek bázikusak, tehát megfelelő savval reagáltatva gyógyászatilag aktív, nem toxikus, savaddíciós sóikat állíthatjuk elő. A megfelelő savak közül példaként megemlítjük a szervetlen savakat, például a sósavat, a hidrogén-bromidot, a kénsavat, a salétromsavat, a foszforsavat, valamint a szerves savakat, például az ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, a
2-hidroxi-propionsavat, a 2-oxo-propionsavat, az etándisavat, a propán-disavat, a bután-disavat, a (Z)-2-buténdisavat, az (E)-2-butén-disavat, 2-hidroxi-bután-disavat, a 2,3-dÍhidroxi-bután-disavat, a 2-hidroxi-l,2,3-propántrikarbonsavat, a metánszulfonsavat, az etánszulfonsavat, a benzolszulfonsavat, a 4-metil-benzolszulfonsavat, a ciklohexán-szulfaminsavat, a 2-hidroxi-benzoesavat, a 4amino-2-hidroxi-benzoesavat. A só formából a szabad bázis lúggal történő reakcióval állítható elő.
Találmányunk magába foglalja az (I) általános képletű vegyületek szolvátjainak előállítását is. Ezek a szolvátok is tehát a találmány körébe tartoznak. Ilyen szolvátok például a hidrátok vagy az alkoholátok.
A kiindulási anyagok, és az intermedierek közül bizonyos vegyületek ismert vegyületek, amelyeket ismert eljárásokkal, vagy analóg eljárásokkal állíthatunk elő. Például bizonyos (III) általános képletű vegyületek előállítását a 4452799, a 4524206 és a 4590196 számú amerikai egyesület államokbeli, és a 0302423 számú európai szabadalmi leírásból ismerjük. A (II) általános képletű intermedierek előállítását a 4804663 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és az ott idézett referenciákban ismertetik. Bizonyos intermediereket hasonló vegyületek előállítására ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyek közül néhányat a későbbiekben be is mutatunk.
Azok a (III) általános képletű intermedierek, ahol X jelentése -NH- csoport, a (ΙΠ-a) általános képlettel jellemezhetők. Ezek a vegyületek újak, és Őt) eljárásunk keretén belül úgy állíthatjuk elő őket, hogy egy (ΧΧΠ) általános képletű intermediert, ahol
P jelentése védőcsoport, előnyösen (1-6 szénatomos alkil- vagy aril)-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi- vagy ariloxi)-karbonil-csoport, vagy fenilmetilcsoport, savas vagy lúgos hidrolízisnek vagy katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, és így a védőcsoportot eltávolítjuk. A (XXII) általános képletű védett intermediert a d0 eljárásunk keretén belül egy (XXIII) általános kép5 letű tioamidból állíthatjuk elő, ahol
W2 jelentése a reakcióképes kilépő csoport, úgy, hogy azt hidrazinnal kondenzáltatjuk sav, például ecetsav jelenlétében, és azután lúgban gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. A (XXIII) általános képletű tio10 amidot pedig egy (XXV) általános képletű amidből állíthatjuk elő, 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-diszulfid1,3,2,4-ditiafoszfenáttal végzett reakcióval. Ezt a reagenst Lawesson reagensnek nevezzük.
A (XXV) általános képletű amidot úgy állíthatjuk elő, hogy egy egyik -NH- csoportján védett (XXVI) általános képletű piperazint, ahol P jelentése a fenti, (XXVII) általános képletű karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával, például halogenidjével vagy szimmetrikus vagy egyes anhidridjével - a kép20 letben R1, W2 jelentése a fenti - ismert módon N-acilezzük. Ezt a reakciót a 14. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Azokat a (VI) általános képletű intermediereket, ahol
X1 jelentése oxigénatom, (Vl-a) általános képletettel jellemezhetjük. Ezeket a fent említett (II) általános képletű alkilezőszerból és egy (XXVin) általános képletű amid-oximból állíthatjuk elő N-alkilezéssel, amelyet ugyanúgy végezhetünk, mint a (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyület reakcióját. Ezt az N-alkilezést a 15. reakcióvázlat szemlélteti.
A (XXVni) általános képletű vegyületet könnyen elő lehet állítani egy megfelelően helyettesített (XXIX) általános képletű benzaldehid-oximból oly módon, hogy a (XXIX) általános képletű oximot inért oldószerben klórgázzal reagáltatjuk, majd a kapott (XXX) általános képletű intermerdierból a hidrogén-kloridot eltávolítjuk oly módon, hogy azt megfelelő bázissal, például trialkil-aminnal, például Ν,Ν-dietil-etán-amin40 nal reagáltatjuk, és a kapót (XXXI) általános képletű nitril-N-oxidot piperazinnal reagáltatjuk. Ebben a reakciósorozatban a (XXX) és (XXXI) általános képletű intermediereket tisztítás és izolálás nélkül lehet felhasználni a következő reakciólépéshez a (XXVIII) ál45 talános képletű intermedier előállításához.
Azokat a (VI) általános képletű intermediereket, ahol
X1 jelentése-NH-csoport, (Vl-b) képlettel jellemezhetjük. Ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXII) általános képletű, megfelelően szubsztituált hidrazon-amidot egy (II) általános képletű alkilezőszerrel N-alkilezünk, ugyanolyan reakciókörülmények között, mint amelyeket a (II) és (III) általános képletű vegyület reakciójánál ismertettünk. A reakciót a 16. reakcióvázlat szemlélteti.
A (XXXII) általános képletű intermediert úgy állíthatjuk elő, hogy piperazint egy (XXXIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyet egy (XXXIV) általános képletű hidrazid megfelelő halogénező szerrel, például pentaklór-foszforánnal, foszfor-trikloriddal végzett halo60 génezésével állítunk elő.
HU 206 341 Β
A (I) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjei és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói potenciális antagonistái a neurotranszmittereknek, különösen a szerotonin- és a dopamin-mediátoroknak. Ezen mediátorok gátlása számos olyan tünetet megszüntet vagy enyhít, amely ezen mediátorok leadásával, különösen túlzott leadásával kapcsolatos. A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati felhasználása elsősorban a CNS területen, a gasztrointesztinális és a kardiovaszkuláris területen, és az ezzel kapcsolatos területeken történhet. Ismeretes, hogy a szerotonin antagonistái hatékonyak a pszichózis, az agresszív viselkedés, a nyugtalanság, a depresszió és a migrén kezelésénél. A dopamin-receptor-antagonistákról ismert, hogy neuroleptikus tulajdonságaik vannak. A szerotin és a dopamin közös antagonistái különösen érdekesek, mivel ezek várhatóan a skizofrénia mind pozitív, mind negatív tünetei enyhítésére alkalmasak. A találmány szerint előállított vegyületek hatékonyan alkalmazhatók ezenkívül az autizmus kezelésére is.
A vegyületek alkalmazási területei a gasztrointesztinális panaszok kezelésére például alkalmazásuk hasmenés csökkentő szerként, gyomor és nyelőcsővi reflux megakadályozására, és különösen hányás elleni szerként, például olyan rákos betegeknél, akik gyógyszeres kezelésben és sugárzásos kezelésben részesülnek. A szerotonin ezenkívül egy potenciális hörgő és érszűkítő szer, ezért a találmány szerint előállított antagonistákat magas vérnyomás és érrendszeri megbetegedések kezelésére is lehet használni. Ezenkívül a szerotonin -antagonistáknak számos egyéb tulajdonságaik is vannak, így például az étvágy csökkentése, és ezáltal a súlyvesztés elősegítése, ami hatékony lehet kövérség kezelésénél. Rendelkeznek ezek az anyagok továbbá olyan tulajdonságokkal, amelynek révén a szenvedélybetegek, így alkoholisták, dohányosok leszokásánál jelentkező elvonási tünetek enyhíthetők.
A találmány szerint előállított vegyületekből farmakológiai tulajdonságaik miatt különféle kiszerelési formájú, adagolható gyógyászati készítmények állíthatók elő. A találmány értelmében a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy hatékony mennyiségű hatóanyagot bázikus vagy savvaddíciós só formában egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, amely a kívánt adagolási forma függvényében különböző formájú lehet, összekeverünk. Ezek a gyógyászati készítmények előnyösen egységnyi kiszerelési formában készülnek, orális, rektális, perkután vagy parenterális adagolás céljára.
Orális adagolási formájú készítmény előállításához bármely szokásos gyógyszerészeti vivőanyagot vagy segédanyagot alkalmazhatunk, például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, amikor folyékony készítményt, például szuszpenziót, szirupot, elixírt vagy oldatot állítunk elő; vagy szilárd segédanyagokat, például keményítőt, cukrot, kaolint, kenőanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő szereket alkalmazhatunk, amikor porokat, pirulákat, kapszulákat vagy tablettákat állítunk elő. Mivel a legkönnyebben adagolható formák a tabletták és a kapszulák, ezek a legelőnyösebb orális adagolásra szánt kiszerelési egységek, ezekben nyilvánvalóan szilárd gyógyászati hordozóanyagokat alkalmazunk. Parenterális készítmények esetén a hordozóanyag általában steril víz, legalábbis legnagyobb részben, bár egyéb alkotó részek, például oldódást elősegítő szerek is alkalmazhatók.
Injektálható oldatokat úgy állítunk elő, hogy hordozóként sóoldatot, glükózoldatot vagy sóoldat és glükózoldat keverékét használjuk. Injektálható szuszpenziókat állíthatunk elő, ha megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálást elősegítő szereket alkalmazunk. Perkután adagolható készítményeknél a hordozóanyag adott esetben tartalmazhat egy penetrációt elősegítő szert, és/vagy egy alkalmas nedvesítő szert, amely adott esetben kombinálva lehet egyéb olyan adalékanyagokkal kisebb mennyiségben, amelyek nem hatnak károsan a bőrre. Ilyen adalékanyagok lehetnek például olyanok, amelyek a bőrre való adagolást elősegítik, és/vagy előnyösek a kívánt készítmény előállításánál. Ezeket a készítményeket különféle módokon adagolhatjuk, például transzdermális tapaszként, pontszerűen vagy kenőcsként. Vizes készítmények előállításához az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói, mivel ezeknek jobb a vízoldhatóságuk, mint a megfelelő bázikus formájú vegyületeknek, természetesen jobban megfelelnek.
Az említet gyógyászati készítményeket különösen előnyös egységnyi kiszerelési adagokban készíteni, mivel így az adag egységes, és az adagolás könnyű. A leírásban és az igénypontokban egységnyi adagolási formán fizikailag megkülönböztetett egységeket értünk, amelyek egységes adagolásra alkalmasak, és ahol az egységek egy előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, megfelelő gyógyászati hordozóanyagok mellett. A hatóanyag mennyiségét a kívánt gyógyászati hatás elérésének függvényében határozzuk meg. Ilyen egységnyi adagolási formák a tabletták (a drazsirozott vagy bevont tabletták is), a kapszulák, a pirulák, a porcsomagok, injektálható oldatok és szuszpenziók, ostyák, teáskanálnyi, leveseskanálnyi és hasonló megjelölésű adagok, és ezek többszörösei.
A találmány szerint előállított vegyületeket pszichotikus panaszok kezelésére lehet alkalmazni. A kezelés abból áll, hogy melegvérű pszichotikus betegségben szenvedő állatoknak hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját adagoljuk rendszeresen gyógyszerészeti célra alkalmas sóval összekeverve. A pszichotikus zavarok kezelésében járatos szakember határozza meg a hatékony mennyiséget a bemutatott vizsgálati eredmények alapján. Általában a hatékony mennyiség 0,01 mg/kg és 4 mg/kg testtömeg között, előnyösen 0,04 mg/kg és 2 mg/kg testtömeg között változik.
A találmányt a továbbiakban példákkal szemléltetjük. Ha másképp nem jelöljük, a rész tömegrészt jelent.
HU 206 341 Β
A) fejezet
Intermedierek előállítása
1. példa
a) 114 rész 7-metil-l,2-benzizoxazol-3-olt és 230 rész foszforil-kloridot összekeverünk, és cseppenként hozzáadunk 160 rész Ν,Ν-dietil-atánamint (a reakció exoterm). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet éjszakán át 135 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ekkor jégre öntjük, és a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 2,2’-oxi-biszpropánban melegítjük. Az oldószert dekantáljuk (ezt a műveletet kétszer ismételjük), és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 97:3 térofogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert ledesztilláljuk, és így 60 rész 3-klór-7-metil-l,2-benzizoxazolt kapunk, mint maradékot.
Kitermelés: 51,1% (1. intermedier)
b) 120 rész piperazint és 400 rész 1-butanolt összekeverünk, és az elegyet 90 °C-ra melegítjük. Ehhez az elegyhez cseppenként hozzáadunk 60 rész 3-klór-7metil-l,2-benzizoxazolt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel felvesszük, és a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot állás mellett kikristályositjuk, és így 56 rész 7-metil-3-(l-piperazinil)-l,2-benzizoxazolt kapunk.
Kitermelés: 71,5% (2. intermedier)
2. példa
a) 32 rész etil-l-piperazin-karboxilátot, 17 rész 3klór-l,2-benzizotíazolt és 45 rész N,N-dimetil-acetamidot összekeverünk, és az elegyet fél órán keresztül 150 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 50 °C-ra hűtjük, és jeges vízre öntjük. A vizes fázist dekantáljuk, az olajos fázist vízzel keverjük. Az olajos fázisból a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta fázisokat egyesítjük, az eluálószert ledesztilláljuk, és így 13 rész etil-4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazin-karboxilátot kapunk.
Kitermelés: 44% (3. intermedier)
b) 12,5 rész etíl-4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazin-karboxilátot és 187,5 rész 48%-os vizes hidrogénbromid-oldatot összekeverünk, és a keveréket 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot
2-propanolban felvesszük, és az oldószert ismét ledesztilláljuk. A maradékot metanolban oldjuk, az oldatot újra bepároljuk, és 2-propanonnal keverjük. A terméket szűrjük, szárítjuk és így 11,5 rész 3-(l-piperazinil)-l,2benzizotiazol-dihidrobromidot kapunk.
Kitermelés: 73%. (4. intermedier)
3. példa
a) 64 rész l-(fenil-metil)-piperazint és 360 rész tetrahidrofuránt összekeverünk, és az elegyet 10 °C-ra hűtjük, majd 20 perc alatt hozzáadunk 32,5 rész 2,4difluor-benzoil-kloridot. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk. A képződő sót leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú keverékét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert ledesztilláljuk, és így 50 rész l-(2,4-difluor-benzoil)-4-(fenil-metil)-piperazint kapunk.
Kitermlés: 87,8% (5. intermedier)
b) 30 rész l-(2,4-difluor-benzoil)-4-(fenil-metil)-piperazint, 19 rész 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-diszulfid-l,3,2,4-ditiafoszfetánt és 174 rész benzolt keverünk visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot triklórmetánban oldjuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószeiként triklór-metánt használunk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot ezután szobahőmérsékleten 2 napig állni hagyjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk, és így 25 rész l-[(2,4-difluor-fenil)-tioxo-metil]-4-(fenil-metil)-piperazint kapunk.
Kitermelés: 79,2% (6. intermedier).
c) 40 rész l-[(2,4-difluor-fenil)-tioxo-metil]-4-(fenil-metil)-piperazint, 144 rész l-butanolt, 13 rész hidrazin-monihidrátot és 24 rész ecetsavat összekeverünk, és az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, hozzáadunk 50 rész nátrium-karbonátot, és továbbkeverjük 3 órán keresztül az elegy forrási hőmérsékletén. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd vizet és metil-benzolt adunk hozzá. További 15 perc keverés után a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként triklór-metán és metanol 92:8 térfogatarányú keverékét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk, és így 12 rész 6-fluor-3-[-4-(fenil-metil)-piperazino]-lH-indazolt kapunk.
Op.: 162,0 °C (7. intermedier).
d) 12 rész6-fluor-3-[4-(fenil-metil)-piperazino]-lHindazolt, 1 rész Raney-nikkel katalizátort és 200 rész metanolt Parr-készülékben hidrogénezünk normál nyomáson, 50 °C hőmérsékleten 2 rész csontszénre vitt 10%-os palládium katalizátor jelenlétében, A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort diatómaföldön leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepá7
HU 206 341 Β roljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A tennéket leszűrjük és szárítjuk, és így 7,7 rész 6-fluor3-( 1-piperazinil)-1 H-indazolt kapunk.
Kitermelés: 92,0% (8. intermedier).
4. példa
a) 12,5 rész piperazint, 3,6 rész Ν,Ν-dietil-etánamint és 75 rész triklór-metánt összekeverünk, és a keverékhez hozzáadjuk 9 rész 2-fluor-N-fenil-benzolkarbohidrazonoil-klorid 75 rész triklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 5 rész káliumkarbonátot, és újabb 30 percig az elegy forrási hőmérsékletén keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 100 rész vízzel mossuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. így 6 rész l-(2-fluor-benzoil)-piperazin-2-fenil-hidrazont kapunk.
Kitermelés: 55,8% (9. intermedier)
b) 4,5 rész 3-(2-klór-etil)-2-metil-4H-pirido-[l,2a]pirimidin-4-ont, 6 rész l-(2-fluor-benzoil)-piperazin2-fenil-hidrazont, 5,04 rész nátrium-karbonátot, 0,1 rész kálium-jodidot és 120 rész 4-metil-2-pentanont összekeverünk, és az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A szerves sókat ezután leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. Ily módon 2,5 rész 3-[2-{4-[(2-fluor-fenil)-(2-fenil-hidrazono)-metil]- 1-piperazinil }etil]-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ont kapunk. Kitermelés: 25,8%
Op.: 180 °C (10. intermedier).
5. példa
a) 98 rész 2,4-difluor-benzaldehidet, 49 rész hidroxilamin-monohidrokloridot, 160 rész metanolt és 80 rész sósavval telített 2-propanolt összekeverünk, és az elegyet keverés mellett 4 órán keresztül visszafolyató hűtővel melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban besűrítjük, és a maradékot 2,2’-oxi-biszpropánnal eldörzsöljük. A terméket leszűrjük és szárítjuk, és így 60 rész 2,4-difluor-benzaldehid-oxim-hidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 45,0% (11. intermedier).
b) 58 rész 2,4-difluor-benzaldehid-oxim-hidrokloridot és 750 rész triklór-metánt összekeverünk, az elegyet -10 °C-ra hűtjük, és 30 percen keresztül klórgázt buborékoltatunk át rajta. A klór feleslegét nitrogénárammal távolítjuk el, majd 42 rész N,N-dietiletánamint adagolunk cseppenként az oldathoz. Az adagolás befejezése után az elegyet továbbkeverjük, és hagyjuk szobahőmérsékletűre hűlni. A csapadékot leszűrjük. A szűrletet -20 °C-ra hűtjük, majd keverés és -10 °C-ra való hűtés közben 86 rész piperazin és 900 rész triklór-metán elegyéhez,adjuk 10 perc alatt. A reakcióelegyet éjszakát át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 30 °C-ra melegítjük, és leszűrjük. A szűrletet vákuumban besűrítjük, 25 °C hőmérsékleten. A piperazin feleslegét kétszer 100 rész vízzel végzett mosással távolítjuk el. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-biszpropánnal eldörzsöljük. A szilárd terméket leszűrjük és szárítjuk, így 50 rész 1 -[(2,4difluor-fenil)-(hidroxi-imino)-metil]-piperazint kapunk.
Kitermelés: 69,1% (12. intermedier),
c) 8 rész 6-(2-bróm-etil)-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-monohidrobromid, 4,8 rész
1- [(2,4-difluor-fenil)-(hidroxi-imino)-metil]-piperazin, 8 rész nátrium-hidrogén-karbonát és 180 rész 4-metil2- pentanon elegyét 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítés mellett keverjük. A reakcióelegyet még forrón leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú keverékét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és az eluálószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk, és így
4,4 rész 6-[2-{4-[(2,4-difluor-fenil)-(hidroxi-imino)metil]-l-piperazinil}-etil]-2,3-dihidro-7-metil-5H-2tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk.
Kitermelés: 50,5% (13. intermedier).
6. példa rész 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-amin, 76 rész 3acetil-4,5-dihidro-2(3H)-furanon, 1,2 rész 12 n sósavoldat és 540 rész metil-benzol elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő és víz-szeparátor alkalmazásával keverés mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és cseppenként 20-40 °C hőmérséklet között 340 rész foszforil-kloridot adunk hozzá (eközben a hőmérséklet tartása érdekében az elegyet hűtjük). A reakcióelegyet ezután fokozatosan forrási hőmérsékletre, 90 °C-ra melegítjük. Ekkor hidrogénklorid-gáz kezd fejlődni. Az elegyből ezután 100 részt ledesztillálunk, a maradékot 2 órán keresztül melegítjük és keverjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot híg ammónium-hidroxid-oldatba öntjük, és közben keverjük. A tennéket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot háromszor tisztítjuk oszlopk-romatográfiás eljárással szilikagélen, eluálószerként mindháromszor triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú keverékét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2,2’-oxi-biszpropánból kristályosítjuk, és így 11,8 rész 6-(2-klóretil)-2,7-dimetil-5H-l ,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirimidin5-ont kapunk.
Op.: 118 °C(14. intermedier).
7. példa
a) 50 rész 5-metil-3-izoxazol-amin, 70 rész 3-acetil4,5-dihidro-2(3H)-furanon, 435 rész metil-benzol és 16 rész polifoszforsav keverékét 3 órán keresztül visz8
HU 206 341 Β szafolyató hűtő és víz-szeparátor alkalmazása mellett keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban besűrítjük, és így 99 rész (95,1%) 4,5-dihidro-3-{l-[5-metil3-izoxazolil)-imino]-etil}-2(3H)-furanont kapunk, amely olajos maradék (15. intermedier).
b) 98 rész 4,5-dihidro-3-{l-[(5-metil-3-izoxazolil)imino]-etil}-2(3H)-furanon, 348 rész metil-benzol és 300 rész triklór-metán keverékéhez cseppenként hozzáadunk 150 rész foszforil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 3 órán keresztül forrási hőmérsékleten visszafolyató hűtővel keverjük. A reakcióelegyet ezután térfogatának felére töményítjük, és a maradékot tört jégre öntjük. Az elegyhez ammónium-hidroxid-oldatot adunk, és a terméket kétszer 240 rész 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot triklór-metánban oldjuk, szilikagélen szűrjük, és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A maradékot metil-benzol és 2,2’-oxibiszpropán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 96 rész 6-(2-klór-etil)-2,5-dimetil-7H-izoxazolo-[2,3a]pirimidin-7-ont kapunk.
Kitermelés: 88,2%
Op.: 165 °C (16. intermedier).
B)fejezet
A végtermékek előállítása
8. példa rész 3-(2-klór-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil4H-pirido[ 1,2-a]-pirimidin-4-on-monohidroklorid, rész 3-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazol-dihidroklorid, 8 rész nátrium-karbonát, 0,2 rész kálium-jodid és 200 rész 4-metil-2-pentanon elegyét 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és a szűrletet betöményítjűk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolban (E)-2-butén-dioát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, és etanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és így 7,4 rész 3-{2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on(E)-2-butándioátot (1:1) kapunk.
Kitermelés: 85%
Op.: 186,0 °C (1. vegyület).
9. példa
7,4 rész 7-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-8-metil-2H,6Hpirimido[2,1 -b] [ 1,3] tiazin-6-on-monohidrobromid,
4,4 rész 7-metil-3-(l-piperazinil)-l,2-benzizoxazol, 10 rész nátrium-karbonát és 94 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán keresztül 90 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízre öntjük, és a tennéket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopk-romatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú keverékét használjuk. A tiszta frakciókat gyűjtjük, és az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk. Ily módon 3,8 rész 3,4-dihidro-8-metil-7-{2-[4-(7-metil-l,2benzizoxazol-3-il)-l-piperazinil]-etil}-2H,6H-pirimido[2,1 -b] [ 1,3] tiazin-6-ont kapunk.
Kitermelés: 44,6%
Op.: 170,0 °C (2. vegyület).
10. példa
4.4 rész 6-{2-[4-[(2,4-difluor-fenil)-(hidroxi-imino)metil]-l-piperazinil]-etil}-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazoIo[3,2-a]pirimidin-5-on 45 rész tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük, majd apránként hozzáadunk 0,5 rész 50%-os nátrium-hidriddiszperziót. Az adagolás befejezése után 108 rész metil-benzolt adunk a reakcióelegyhez, és azt 18 órán keresztül keverés mellett visszafolyató hűtővel melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 16 rész etanolt, majd 3 rész ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, majd ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és a tennéket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél felett, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú keverékét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. így 3,8 rész 6-{2-[4-(6fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperazinil]-etil}-2,3dihidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk.
Kitermelés: 91,4%
Op.: 193,0 °C (3. vegyület).
11. példa
2.5 rész 3-[2-{4-[(2-fluor-fenil)-(2-fenil-hidrazono)metil]-1 -piperazinil }-eti I] -2-meti l-4H-pirido[ 1,2-a]-pirimidin-4-on, 1 rész kálium-karbonát és 27,8 rész 1,2etándiol elegyét éjszakán át keverjük, és melegítjük fonási hőmérsékletére. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és vízre öntjük. A tennéket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A maradékot oszlopk-romatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként triklór-metámmetanol 95:5 térfogatarányú keverékét használjuk. A tiszta frakciókat gyűjtjük, és az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanoIban hidroklorid-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és szárítjuk, és így 0,7 rész 2-metil-3-{2[4-(l-fenil-lH-indazol-3-il)-l-piperazinil]-etil}-4H-pirido[l,2-a]-pirimidin-4-ont kapunk.
Kitermelés: 25,5%
Op.: 260,0 °C (bomlik) (4. vegyület).
Az 1. táblázatban feltüntetett vegyületeket hasonló módon állítjuk elő. A „példa száma” fejlécű oszlopban tüntetjük fel azt a példát, amelynek módszerével az adott vegyületet előállítjuk.
HU 206 341 Β
1. táblázat (I-c) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma Alk X R1 Fizikai állandók
5 8 -(CH2)2- 0 H op.: 229,8 °C
6 8 ~(CH2)3- 0 H op.: 210,0 °C
7 8 -(CH^- s H op.: 230,1 °C
8 8 (CH2)2- 0 5-C1 HCVop.: 264,0 °C
9 8 ~(CH2)2- NH 6-F op.: 276,7 °C
10 8 -(CH2)2- NH H
2. táblázat (I-d) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma -Zr-A- R6 Alk X R' Fizikai állandók
11. 8. -CH-CH-CH-CH- -ch3 JCH2)2- s H (E)-2-butén-dioát (2:3)/op.: 202,9 °C
12. 8. -CH=CH-CH = CH- -ch3 -(CH2)2- 0 5-C1 op.: 149,9 °C
13. 8. -CH=CH-CH=CH- -ch3 JCH2)2- 0 H op.: 162,6 °C
14. 9, -CH=CH-CH=CH- -ch3 -<CH2)2- 0 7-CH3 op.: 154,6 °C
15. 10. -CH=CH-CH = CH- -ch3 4CH2)2- 0 6-F op.: 204,2 °C
16. 8. -CH = CH-CH=CH- -ch3 -ÍCH2)2- NH 6-F op.: 243,8 °C
17. 8. -(CH2)4- -ch3 -{CH2)2- 0 H op.: 152,2 °C
18. 8. -(CH2)4- -ch3 -<ch2)2- 0 5-CI (E)-butén-dioáí (1: l)/op.: 197,4 °C
19. 9. -(ch2)4- -ch3 JCH2)2- 0 7-CH3 op.: 169,2 ’C
20. 10. -(CH2)4- -ch3 -<CH2)2- 0 6-F op.: 188,7 °C
21. 8. -(ch2)4- -ch3 -<ch2)2- NH 6-F op.: 249,5 °C
22. 8. -S4CH2)3- -ch3 (CH2)2- 0 H op.: 194,3 °C
23. 8. -S-<CH2)3- -ch3 -(CH2)2- 0 5-C1 op.: 166,8 °C
24, 8. -S-(CH2)3- -ch3 -<ch2)2- s H op.: 162,8 °C
25. 10. -S-(CH2)3- -ch3 -(ch2)2- 0 6-F op: 210,1 °C
26. 8. -S-(CH2)2- -ch3 -ích2)2- s H (E)-2-butén-dioát (1: l)/op.: 223,8 °C
27. 8. -S-{CH2)2- -ch3 -(ch2)2- 0 H op.: 192,1 0
28. 8. -S-{CH2)2- -ch3 -(ch2)2- 0 5-C1 (E)-2-butén-dioát (1 :l)/op,: 185,7 °C
29. 8. -S-(CH2)2- -ch3 -(CH2)2- NH 6-F op.: 264,6 °C
30. 8. -S-CH-CH- -ch3 -(ch2)2- s H (E)-2-butén-dioát (l:l)/op.: 232,7 °C
31. 8. -S-CH = CH- Η -(CH2)2- 0 H op.: 210,8 °C
32. 8. -S-CH = CH- H —(CH2)2— 0 5-C1 op.: 120.4°C
33. 9. -S-CH=CH- -CH3 -ích2)2- 0 7-CH3 op.: 149,6 °C
34. 10. -S-CH-CH- -CH·, -<ch2)2- 0 6-F op.: 217,0 °C
HU 206 341 Β
Vegyület száma Példa száma -Z-A- R6 Alk X R1 Fizikai állandók
35. 8. -S-CH=C(CH3)- -ch3 rfCH2)2- s H (E)-2-butén-dioát (1:1/op,: 233,1 °C
36. 8. -S-CH-C(CH3)- -ch3 -<CH2)2- 0 5-C1 op.: 163,9 eC
37. 8. -S-CH«C(CH3)- -ch3 0 H op.: 200,8 °C
38. 9. -S-CH-C(CH3)- -ch3 -(CH2)2- 0 7-CH3 op.: 159,8 °C
39. 10. -S-CH»C(CH3)- -ch3 0 6-F op.: 214,8 °C
40. 8. -S-CH«C(CH3)- -ch3 -<CH2)2- NH 6-F op.: 266,9 °C
41. 8. -CH-CH-CH-CH- -ch3 -ÍCH2)2- NH H op.: 202,0 °C
42. 8. -CH-CH-C(CH3)-CH- -ch3 -ÍCHjÍz- O H op.: 150,2 °C
43. 8. -CH«CH-C(CH3)«CH- -ch3 -ÍCH2)2- NH 6-F op.: 250,8 °C
44. 8. -CH»CH-C(CH3)-CH- -ch3 —(CH2)2— NH H op.: 203,6 °C
45. 8. -C(CH3)«CH-CH = CH- -ch3 -<CH2)2- O H op.: 169,7 °C
46. 8. -C(CH3)«CH-CH-CH- -ch3 -<ch2)2- s H op.: 165,0 °G
47. 8. -C(CH3)«CH-CH=CH- -ch3 -(CH2)2- NH 6-F op.: 228,8 °C
48. 8. -CH-CH-CC1-CH- -ch3 -(CHzh- O H op.: 155,3 °C
49. 8. -CH=CH-CC1=CH- -ch3 -ÍCH2)2- NH H op.: 211,7°C
50. 8. -CH=CH-CBr=CH- -ch3 -(CH2)2- O H op.: 167,4 °C
51. 8. -CH=CH-CBr=CH- -ch3 -(CH2)2- NH 6-F op.: 249,3 °C
52. 8. -<CH2)4- -ch3 -ÍCH2)2- NH H op.: 212,8 °C
53. 8. -CH2-CH(CH3)-(CH2)2- -ch3 rfCH2)2- NH 6-F op.: 272,8 °C
54. 8. -CH(CH3)-(CH2)3- -ch3 -(CH2)2- O H op.: 157,8 °C
55. 8. -CH(CH3HCH2)3- -ch3 -(CH2)2- S H op.: 137,4°C
56. 8. -CH(CH3)-(CH2)3- -ch3 -(CH2>2- NH 6-F op.: 211,3 °C
57. 8. -CH2-C(CH3)-CH2-C(CH3)- -ch3 rfCH2)2- S H op.: 199,7 °C
58. 8. -CHOH-rfCH^- -ch3 NH H op.: 222,3 °C
59. 8. -CHOH-(CH2)3- -ch3 -CCH2)2- S H op.: 220,9 °C
60. 8. -SrfCHjb- -ch3 NH 6-F op.: 255,6 °C
61. 8. -S-(CH2)3- -ch3 -(CH2)2- NH H op.: 202,5 °C
62. 8. -S-(CH2)2- -ch3 -<CH2)2- NH H op.: 2214,6 °C
63. 8. -S-CH-CH- -ch3 -(CH2)2- NH 6-F op.: >300 °C (bomlik)
64. 8. -S-CH-CH- -ch3 -(CH2)2- NH H op.: 255,6 °C
65. 8. -S-CH = C(CH3)- -ch3 4CH2)2- NH H op.: 223,1 °C
66. 8. -S-C(CH3)=N- -ch3 -(CH^- O H (E)-2-butén-dioát (1: l)/op.: 236,6 °C
67. 8. -S-C(CH3)=N- -ch3 -(CH2)2- NH 6-F op.: 284,3 °C
68. 8. -CH=C(CH3)-O- -ch3 -(CH2)2- O H op.: 201,6 °C
69. 8. -CH=C(CH3)-O- -ch3 -ÍCH2)2- S H 0,5 H2Oop.: 141,7 °C
70. 8. -CH = C(CH3)-O- -ch3 -(CH2)2- NH H op.: 215,2 °C
71. 8. -CH=C(CH3)-0 -ch3 -(CH2)2- NH 6-F op.: 229,4-229,9 °C
C) fejezet
Farmakológiai vizsgálatok A találmány szerint előállított vegyületek antipszichotikus hatását a két ismertetett vizsgálati módszer közül legalább az egyikkel vizsgáljuk. Ez a két módszer a kombinált apomorfin-, triptamin- és norepinefrin-teszt patkányokkal, valamint az apomorfin-teszt kutyákkal.
A következőkben ismertetjük a két vizsgálati módszert. A vizsgálatok eredményét a 3. táblázatban tün60 tétjük fel.
HU 206 341 Β
12. példa
Kombinált apomorfin (APÓ)-, triptamin (TRY)- és norepinefrin (NOR)-teszt patkányokkal A kísérleti állatok ebben a vizsgálatban felnőtt, hímnemű, Wistar-patkányok voltak (testtömeg: 240 ±10 g). Az állatokat éjszakán át rögzítve tartottuk, majd szubkután vagy orálisan a vizsgálandó vegyület vizes oldatával kezeltük (1 ml/lOOg testtömeg) (idő—0), és izolált megfigyelő ketrecekbe helyeztük őket, 30 perccel később (idő=30 perc) az állatoknak 1,25 mg/kg apomorfinhidrokloridot (APÓ) injektáltunk intravénásán, és a patkányokat 1 órán keresztül megfigyeltük, hogy jelentkeznek-e náluk az apomorfin által kiváltott jelenségek, a nyugtalanság és a sztereotip rágás. Az 1 órás periódus elteltével (idő-90 perc) ugyanezeknek az állatoknak intravénásán 40 mg/kg triptamint (TRY) injektáltunk, és megfigyeltük a tipikus triptamin által kiváltott bilaterális tónusos rohamot, valamint a fülek vérbőségét. Az előkezelés után (idő =120 perc) végül az állatokat
1,25 mg/kg norepinefrinnel (NOR) kezeltük intravénásán, és 60 percig figyeltük az állatok mortalitását.
A 3. táblázatban adjuk meg néhány vizsgált vegyület ED50-értékét. Az EDS0 érték itt azt a dózist jelenti, amely az állatok 50%-át megvédi az apomorfin-, a triptamin- vagy a norepinefrin-kiváltotta jelenségektől.
Apomorfin-teszt kutyákkal (ÁPO-kutya)
Az alkalmazott eljárást P. A. J. Janssen and C. J. E. Niemegeers in Arzneim.-Forsch. (Drug Rés.), 9, 765767 (1959) irodalmi helyen írták le. A 3. táblázatban felsorolt vegyűleteket adagoltuk szubkután vagy orálisan vadászkutyáknak különböző dózisokban, majd az állatokat 1 órával később 0,31 mg/kg (s.c.) apomorfinnal kezeltük.
A 3. táblázatban az EDj0 értékeket adjuk meg néhány vizsgált vegyületre. Az ED50 értékek azt a dózist jelentik, amelyek az állatok 50%-át megvédik a hányástól.
A 3. táblázatban feltüntetett vegyületek illusztrálják valamennyi (I) általános képletű vegyület farmakológiai aktivitását.
3. táblázat
Vegyület száma Kombinált teszt patkányoknál mg/kg-ban (APO)-kulya teszt EDjn mg/kg-ban
(APÓ) (TRY)-görcs (TRY)-vérbőség (NOR)
3. 0,02 0,005 0,00125 0,08 0,07
11 0,08 0,08 0,00031 1,25 0,45
15. 0,04 0,08 0,005 0,31 0,015
16. 0,08 0,08 0,005 0,08 0,01
20. 0,08 0,08 0,005 0,08 0,015
25. 0,08 0,08 0,01 0,31 0,06
26. 0,08 0,02 0,00125 5 0,03
27. 0,03 0,03 0,00125 0,31 0,06
31. 0,03 0,02 0,00031 1,25 0,03
34. 0,02 0,08 0,01 0,31 0,015
39. 0,08 0,04 0,04 0,31 0,03
40. 0,02 0,02 0,00031 0,08 0,0025
41. 0,08 0,04 0,005 1,25 0,03
45. 0,04 0,08 0,02 1,25 0,01
47. 0,04 0,08 0,000125 0,08 0,001
55. 0,04 0,04 0,0025 10 0,016
56. 0,08 0,08 0,005 0,16 0,00045
63. 0,02 0,02 0,00125 0,16 0,001
64. 0,08 0,08 0,005 1,25 -
65. 0,08 0,04 0,00063 1,25 -
D) fejezet szerelési formában, amely állatok és az ember számára
Készítmény előállítási példák rendszeres adagolásra megfelel.
A következőkben néhány tipikus gyógyászati készít- A készítményekben a találmány szerint előállított mény előállítását mutatjuk be egységnyi adagolási ki- 60 hatóanyagokat alkalmazzuk.
HU 206 341 Β
Hatóanyagon a példákban égy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját értjük.
13. példa
Orálisan adagolható cseppek
500 g hatóanyagot 0,5 liter 2-hidroxi-propánsavban és 1,5 liter polietilén-glikolban oldunk 60-80 °C közötti hőmérsékleten. Az oldatot ezután 30-40 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 35 liter polietilén-glikolt, és az elegyet alaposan összekeverjük. Ezután az oldathoz hozzáadjuk 1750 g nátrium-szacharin 2,5 liter tisztított vízzel készített oldatát, majd keverés közben hozzáadunk 2,5 liter kakaóaromát és annyi polietilén-glikolt, hogy az elegy térfogata 50 liter legyen. Ez az orális adagolásra alkalmas csepp-oldat ml-enként 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot megfelelő kiszerelési egységekbe töltjük.
14. példa
Orális adagolásra alkalmas oldat g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot 4 liter forrásban lévő tisztított vízben oldunk. Ebből az oldatból 3 literben először 10 g 2,3dihidroxi-butándisavat, majd 20 g hatóanyagot feloldunk. Ez utóbbi oldatot összekeverjük az előző oldat maradékával, majd hozzáadunk 12 liter 1,2,3-propántriolt és 3 liter 70%-os szorbitot. 40 g nátrium-szacharint 0,5 liter vízben oldunk, és hozzáadunk 2 ml málnaaromát és 2 ml egresaromát. Ez utóbbi oldatot hozzáadjuk az előző oldathoz, és annyi vizet adunk az elegyhez, hogy az összes térfogata 20 liter legyen, így olyan orális adagolásra alkalmas oldatot kapunk, amely kávéskanalanként 5 ml hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot megfelelő kiszerelési egységekbe töltjük.
75. példa
Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk. A kapott elegyet ezután 1000 megfelelő kemény zselatin kapszulába töltünk. így egy kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
16. példa
Filmmel bevont tabletták
A tabletta magjának elkészítése
100 g hatóanyagot 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan összekeverünk, és a keveréket 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g polivinil-pirrolidon (Kollidon-K 90R) 200 ml vízzel készített oldatával nedvesítjük. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és újra szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt (AvicelR) és 15 g keményített növényi olajat (SterotexR). A keveréket alaposan összedolgozzuk és tablettákká préseljük. így 10000 tablettát kapunk, egy tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Bevonás g metil-cellulóz (Methocel 60 HGR) 75 ml denaturált alkohollal készített oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cpsR) 150 ml diklór-metánnal készített oldatát. Ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml
1,2,3-propántriolt adunk a keverékhez. 10 rész polietilén-glikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban oldunk. Ez utóbbi oldatot az előzőhöz hozzáadjuk, majd hozzáadunk továbbá 2,5 g magnézium-oktadekanátot, 5 g polivinil-pirrolidont és 30 ml koncentrált festékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109R), majd az elegyet homogenizáljuk. Az előbbiekben elkészített tabletta magokat az így kapott keverékkel bevonó készülékben vonjuk be.
17. példa
Injektálható oldatok
1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4hidroxi-benzoátot 0,5 liter forrásban lévő injekció elkészítéséhez alkalmas vízben oldunk. Az oldatot 50 °C-ra hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 4 g tejsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük, és annyi vizet adunk hozzá, hogy térfogata 1 liter legyen. Az így kapott oldat ml-enként 4 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk (U. S. P. XVII. p. 811) és steril tartályokba töltjük.
18. példa
Kúpok g hatóanyagot, 3 g 2,3-dihidroxi-butándisav 25 ml polietilén-glikol-400-ban készített oldatában oldunk. 12 g felületaktív anyagot (SPANR) és annyi trigliceridet (Witepsol 555R), hogy 300 térfogatrészre egészítsük ki az elegyet, együttesen megolvasztunk. Ezt a keveréket alaposan összekeverjük az előzőekben elkészített oldattal. Az így kapott keveréket formákba öntjük 37-38 °C hőmérsékleten, és így 100 db kúpot kapunk, amely ml-enként 30 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomerjeik előállítására - ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, haiogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; \
    X jelentése oxigénatom, kénatom, N-fenil vagy
    -NH- csoport. /
    Alk jelentése 1-4 szénatomos alkándiil-csoport; és Q jelentése egy (a) képletű csoport, vagy egy (b) általános képletű csoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése kénatom vagy egy -CR7 - CR8- általános képletű csoport, ahol R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    HU 206 341 Β
    Z jelentése metiléncsoport, amely hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve;
    A jelentése -CH2CH2- vagy egy
    -CH2-CH2-CH2- képletű csoport, ahol mindkét kétértékű csoportban egy vagy két hidrogénatom egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy
    A jelentése egy -CR9 = CR10 általános képletű csoport, ahol
    R9 és R10 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    vagy amikor Z jelentése kénatom, akkor A egy -CR11 = N- általános képletű csoportot is jelenthet, ahol R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy amikor Z jelentése egy -CR7 = CR8 általános képletű csoport, akkor
    A oxigénatomot is jelenthet, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű alkilezőszerrel, ahol
    Q és Alk jelentése a tárgyi körben megadott és W jelentése kilépőcsoport, a reakció szempontjából inért szerves oldószerben, adott esetben bázis és adott esetben alkálifém-jodid jelenlétében, keverés és melegítés mellett N-alkilezünk, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (I-a) általános képletű vegyületek előállítására - ahol \
    X1 jelentése oxigénatom, N-fenil vagy egy -NHcsoport és /
    Q Alk, R1 jelentése a tárgyi körben megadott
    - egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol X1 jelentése oxigénatom, N-fenil vagy -NH-csoport,
    W2 jelentése kilépőcsoport és
    Q, Alk és R1 jelentése a tárgyi körben megadott
    - a reakció szempontjából inért oldószerben, adott esetben melegítés mellett bázissal ciklizálunk, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkoltó (I-a-1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q, Alk, és R1 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol Q, Alk, R1 jelentése a tárgyi körben megadott, R12 acilcsoport, melegítés mellett, adott esetben a reakció szempontjából inért oldószerben, és adott esetben bázis jelenlétében ciklizálunk; vagy dj) X he Ivén I
    -NH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XXVI) általános képletű, egyik -NH-csoportján védett piperazinszármazékot, ahol P jelentése védőcsoport, előnyösen (1-6 szénatomos alkil vagy aril)-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi- vagy ariloxí)-karbonilcsoport, vagy fenil-metil-csoport, egy (XXVII) általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes származékával - e képletben R1 jelentése a tárgyi kör szerinti, W2 jelentése kilépőcsoport - reagáltatunk, majd a kapott (XXV) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti, P és W2 jelentése a fenti, Lawesson-féle reagenssel reagáltatjuk, és a kapott (XXIII) általános képletű tioamidot, ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti, P és W2 jelentése a fenti, hidrazinnal reagáltatjuk, majd a kapott (XXII) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti és P jelentése a fenti, savasan vagy lúgosán hidrolizáljuk, vagy katalitikusán hidrogénezzük, majd a kapott, a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (ΙΠ-a) általános képletű vegyületet az a) eljárás szerint tovább reagáltatjuk, vagy d2) az X helyén -NH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XXII) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti és P jelentése ad,) eljárásnál megadott savasan vagy lúgosán hidrolizálunk, vagy katalitikusán hidrogénezünk, majd a kapott, a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Ill-a) általános képletű vegyületet az a) eljárás szerint tovább reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatva az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját állítjuk elő, vagy az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját bázissal reagáltatva a szabad (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő, és/vagy az (I) általános képletű vegyület egyik sztereokémiái izomerjét egy (I) általános képletű vegyület másik sztereokémiái izomerjévé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 08. 04.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Q jelentése egy (a) képletű csoport vagy egy (b) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 08. 04.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH-csoport, Q jelentése egy (b) általános képleté csoport,
    Z jelentése jelentése kénatom, vagy egy -CR7 = CHáltalános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    Z jelentése metiléncsoport. ahol egy hidrogénatom egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet, és
    A jelentése -CH2-CH2-csoport vagy
    -CH2-CH2-CH2-csoport. ahol e két csoportból egy vagy két hidrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet, vagy
    A jelentése egy -CR9 = CR10- általános képletű csoport, ahol
    HU 206 341 Β
    R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportazzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1989.08.04.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport,
    -Z-Ajelentése -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-,
    -S-CH - CR10-, -CH^CHz-CHz-CHz-,
    -CH2 (CH3)-CH2-CH2-CH2-,
    -C(CH3)«CH-CH = CH-, vagy -CH-CHCH - CR10- csoport, ahol
    R10 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1989.08.04.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    X jelentése oxigénatom vagy -NH- csoport és R1 jelentése hidrogénatom vagy 6-helyzetben lévő fluoratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1989.08.04.)
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - a képletben R1, X, Q és Alk jelentése az 1. igénypontban megadott - egy vagy több gyógyászati célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb, gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1989.08.04.)
  7. 7. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomerjeik előállítására - ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; \
    X jelentése oxigénatom, kénatom, N-fenil vagy
    -NH- csoport, /
    Alk jelentése 1-4 szénatomos alkándiil-csoport; és Q jelentése egy (a) képletű csoport, vagy egy (b) általános képletű csoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése kénatom vagy egy -CR7 - CR8- általános képletű csoport, ahol
    R7 és R8jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    Z jelentése metiléncsoport,
    A jelentése jelentése -CH2-CH2- vagy egy
    -CH2-CH2-CH2- képletű csoport, ahol mindkét kétértékű csoportban egy vagy két hidrogénatom egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy
    A jelentése egy -CR9 = CR10 általános képletű csoport, ahol
    R9ésR10 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy (H) általános képletű alkilezőszerrel, ahol
    Q és Alk jelentése a tárgyi körben megadott és W jelentése kilépőcsoport, a reakció szempontjából inért szerves oldószerben, adott esetben bázis és adott esetben alkálifém-jodid jelenlétében, keverés és melegítés mellett N-alkilezünk, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (I-a) általános képletű vegyületek előállítá\ sára- ahol X* jelentése oxigénatom, N-fenil vagy / egy -NH- csoport és Q, Alk, R1 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol \
    X1 jelentése oxigénatom, N-fenil, vagy-NH-csoport, /
    W2 jelentése kilépőcsoport és Q Alk és R1 jelentése a tárgyi körben megadott a reakció szempontjából inért oldószerben, adott esetben melegítés mellett bázissal ciklizálunk, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (I-a-1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q, Alk, és R1 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VII) általános képletű vegyülete, ahol Q, Alk, R1 jelentése a táigyi körben megadott, R12 acilcsoport melegítés mellett, adott esetben a reakció szempontjából inért oldószerben, és adott esetben bázis jelenlétében ciklizálunk; vagy d() X helyén I
    -NH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XXVI) általános képletű, egyik -NH- csoportján védett piperazinszármazékot, ahol P jelentése védőcsoport, előnyösen (1-6 szénatomos alkil vagy aril)-karbonilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxi- vagy ariloxi)-karbonil-csoport, vagy fenil-metilcsoport, egy (XXVII) általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes származékával - a képletben R1 jelentése a tárgyi kör szerinti, W2 jelentése kilépőcsoport reagáltatunk, majd a kapott (XXV) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti, P és W2 jelentése a fenti, Lawesson-féle reagenssel reagáltatjuk, és a kapott (XXIII) általános képletű tioamidot, ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti, P és W2 jelentése a fenti, hidrazinnal reagáltatjuk, majd a kapott (XXII) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti és P jelentése a fenti, savasan vagy lúgosán hidrolizáljuk, vagy katalitikusán hidrogénezzük, majd a kapott, a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (ΠΙ-a) általános képletű vegyületet az a) eljárás szerinti tovább reagáltatjuk, vagy
    HU 206 341 Β d2) az X helyén -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XXII) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti és P jelentése a dj eljárásnál megadott, savasan vagy lúgosán hidrolizálunk, vagy katalitikusán hidrogénezünk, majd a kapott, a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (ΙΠ-a) általános képletű vegyületet az a) eljárás szerint tovább reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatva az (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóját állítjuk elő, vagy az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját bázissal reagáltatva a szabad (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő, és/vagy az (I) általános képletű vegyület egyik sztereokémiái izomerjét egy (I) általános képletű vegyület másik sztereokémiái izomerjévé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1988. 08. 05.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R! jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Q jelentése egy (a) képletű csoport vagy egy (b) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1988. 08. 05.)
  9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- csoport,
    Q jelentése egy (b) általános képletű csoport,
    Z jelentése kénatom vagy egy -CR7 - CH- általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    Z jelentése metiléncsoport,
    A jelentése -CH2-CH2- csoport vagy
    -CH2-CH2-CH2-csoport, ahol e két csoportból egy vagy két hidrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet, vagy
    A jelentése egy -CR9 = CR10- általános képletű csoport, ahol
    R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportazzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.05.)
  10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport,
    -Z-A-jelentése -S-CH2-CH2~,
    -S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH = CR10-,
    -CH2-CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)=CH-CH - CHvagy -CH = CH-CH = CR10-csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.05.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    X jelentése oxigénatom vagy -NH- csoport és R1 jelentése hidrogénatom vagy 6-helyzetben lévő fluoratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1988. 08.05.)
  12. 12. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 7. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - a képletben R1, X, Q és Alk jelentése a
    7. igénypontban megadott - egy vagy több gyógyászati célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb, gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU893967A 1988-08-05 1989-08-04 Process for producing 3-piperazinyl-benzazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU206341B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22841788A 1988-08-05 1988-08-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT55385A HUT55385A (en) 1991-05-28
HU206341B true HU206341B (en) 1992-10-28

Family

ID=22857091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893967A HU206341B (en) 1988-08-05 1989-08-04 Process for producing 3-piperazinyl-benzazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0353821B1 (hu)
JP (1) JP2779216B2 (hu)
KR (1) KR0145706B1 (hu)
CN (1) CN1023602C (hu)
AT (1) ATE122348T1 (hu)
AU (1) AU619877B2 (hu)
CA (1) CA1331609C (hu)
DE (1) DE68922537T2 (hu)
DK (1) DK175124B1 (hu)
ES (1) ES2074462T3 (hu)
FI (1) FI90238C (hu)
HU (1) HU206341B (hu)
IE (1) IE66198B1 (hu)
IL (1) IL91194A (hu)
NO (1) NO176051C (hu)
NZ (1) NZ230045A (hu)
PH (1) PH26550A (hu)
PT (1) PT91364B (hu)
SU (1) SU1687030A3 (hu)
ZA (1) ZA895978B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5041445A (en) * 1990-05-21 1991-08-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles
ATE146178T1 (de) * 1991-09-25 1996-12-15 Pfizer Neuroleptisch 2-substituierte perhydro-1h- pyrido(1,2-a>pyrazine
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
CN1050604C (zh) * 1993-02-04 2000-03-22 明治制果株式会社 具有抗精神病作用的化合物
EP0794185A4 (en) * 1994-11-25 1998-03-25 Meiji Seika Co BICYCLIC THIAZOLE COMPOUND
US6187774B1 (en) * 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
ATE418542T1 (de) * 2001-03-29 2009-01-15 Schering Corp Als ccr5-antagonisten verwendbare aryloxim- piperazine
CN102164927A (zh) * 2008-09-23 2011-08-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作多巴胺d3受体调节剂的异唑并[4,5]吡啶-3-基-哌嗪衍生物
US11676855B2 (en) * 2020-02-26 2023-06-13 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Patterning interconnects and other structures by photo-sensitizing method
CN114634479A (zh) * 2020-12-16 2022-06-17 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4452799A (en) 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
HU198036B (en) 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4524206A (en) 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4590196A (en) 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
EP0302423A3 (en) 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ZA895978B (en) 1991-04-24
IL91194A0 (en) 1990-03-19
IL91194A (en) 1994-04-12
EP0353821B1 (en) 1995-05-10
NO893168L (no) 1990-02-06
PT91364B (pt) 1995-03-31
DK175124B1 (da) 2004-06-07
NO176051B (no) 1994-10-17
EP0353821A3 (en) 1991-07-17
NO893168D0 (no) 1989-08-04
DE68922537T2 (de) 1995-09-14
DK383689D0 (da) 1989-08-04
FI90238B (fi) 1993-09-30
JP2779216B2 (ja) 1998-07-23
IE66198B1 (en) 1995-12-13
FI893701A (fi) 1990-02-06
HUT55385A (en) 1991-05-28
ATE122348T1 (de) 1995-05-15
KR900003155A (ko) 1990-03-23
EP0353821A2 (en) 1990-02-07
NZ230045A (en) 1990-11-27
KR0145706B1 (ko) 1998-08-17
AU3917189A (en) 1990-03-08
DK383689A (da) 1990-02-06
JPH0288572A (ja) 1990-03-28
CN1023602C (zh) 1994-01-26
CN1040194A (zh) 1990-03-07
FI893701A0 (fi) 1989-08-04
AU619877B2 (en) 1992-02-06
PH26550A (en) 1992-08-19
SU1687030A3 (ru) 1991-10-23
PT91364A (pt) 1990-03-08
DE68922537D1 (de) 1995-06-14
FI90238C (fi) 1994-01-10
IE892535L (en) 1990-02-05
ES2074462T3 (es) 1995-09-16
CA1331609C (en) 1994-08-23
NO176051C (no) 1995-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0378255B1 (en) 2-Aminopyrimidinone derivatives
US5140029A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
US20070099899A1 (en) Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
JPH0613511B2 (ja) 新規１，２‐ベンズイソキサゾール‐３‐イル及び１，２‐ベンズイソチアゾール‐３‐イル誘導体
HU206341B (en) Process for producing 3-piperazinyl-benzazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4957916A (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
CA2718727A1 (en) Heterocyclic compound
HU214032B (en) Process for producing benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU209301B (en) Process for producing serotonine antagonists and pharmaceutical compositions comprising same
HU206350B (en) Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0808313B1 (en) Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
US5015740A (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
HU223466B1 (hu) Allergia elleni imidazo[1,2a]tieno[2,3-d]azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5284854A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
KR0145705B1 (ko) 항 고혈압성 3-피페리디닐-인다졸 유도체
IL105594A (en) History of 3-piperazinylbenzperazole

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees