PT91364B - Processo para a preparacao de derivados de 3-piperazinil-benzazol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de 3-piperazinil-benzazol e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Jan Vandenberk
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Description

PATENTE DE INVENÇÃO
Ν·° 91 364
REQUERENTE: JANSSEN PHARMACEUTICA Ν.V.,belga,industrial e comercial,com sede em Turnhoutseweg 30 , B-2340 Beerse.Bélgica.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE
3-PITERAZINIL-BENZAZOL E DE COMPOSIÇÕES FAR MACEUTICAS QUE OS CONTÊM
INVENTORES: Ludo Edmond Josephíne Kennis, Jan Vandenberk e Josephus Carolus Mertens.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados Unidos da América, em 05 de Agos to de 1988, sob o n«.228,417.
iNR MOQ 113 RF 1β732
Descrição referente â patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Ludo Edmond Josephine Hennis, Jan Vandenberk e Josephus Carolus Mertens, residentes na Bélgica) para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 3-PIPERAZINIL-BENZAZOL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE
OS CONTEM .
DESCRIÇÃO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As Patentes Norte Americanas NQs . 4 452 799 4 524 206 e 4 590 196 descrevem diversos 3-piperazinil-l,2-benzisoxazóis e - 1,2-benzisotiazois que possuem propriedades psicotrópicas, tranquilizadoras e analgésicas. Na Patente Norte Americana NQ.4 804 663 encontram-se descritos 3-pipe^ ridinil-1,2-benzisoxazóis e -1,2-benzisotiazois como antipsicóticos. Na Patente Norte Americana NQ. 4 745 117 e na Paten te Europeia EP-A-0 281 309 encontram-se descritos derivados de piperazinilo que possuem propriedades antipsicóticas. Na Patente Europeia EP-A-0 135 781 publicada em 3 de Abril de 1985 encontram-se descritos diversos derivados de 3-piperadinil-indazol que possuem propriedades antipsicóticas e analgéCR.
sicas. Na Patente Europeia EP-A-0 302 423 encontram-se descritos derivados de l-fenil-3-piperazinil-lH-indazol,úteis como analgésicos, anticonvulsivos e antidepressivos.
DESCRIÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos 3-piperazinil-benzazois que possuem a fórmula
aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e às suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que
R representa hidrogénio ou alquilo (C^-C^) ;
2
R e R representam individual e independentemente hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquiloxi(C-^-Cg) ou alquilo (C^-Οθ);
3
X representa 0, S ou NR ; o radical R representa hidrogénio, alquilo (C-^-Οθ) , arilo ou aril-alquilo (Ci-C6);
Alq representa alcano (C-^-C^)-di-ilo ; e
Q representa um radical da fórmula
H
i
em que
2
Y e Y representam individual e independentemente 0 ou S;
representa hidrogénio, halogénio, alquilo (C-^-Cg) , alquiloxi (C-^-Cg) , trif luoro-metilo , nitro, ciano, hidroxi, (alquil (ClC10) -carbonil)oxi, amino, monoe di-alquil(C^-Cg)-amino, (alquil(C-^-C^g)-carbonil) amino, fenil-metoxi ou azido;
R.5 representa hidrogénio ou halogéneo; ou Q representa um radical da fórmula
em que r6 representa hidrogénio ou alquilo (C-,-CA) ;
8 θ 7 8
Z representa -S- ou -CR =CR -; os radicais Rz e R° representam individual e independentemente hidrogénio ou alquilo (C^-Cg); ou
Z representa -Cl·^- em que um dos átomos de hidrogénio pode ser substituído por hidroxi ou por alquilo (C-^-Cg) ;
A representa um radical bivalente ou
-CI^-CH^-Cl^- em que nos dois últimos radicais um ou dois átomos de halogéneo podem ser substituídos por alquilo(C-,-C<) ; ou 10 9 10
A representa um radical divalente -CR =CR , em que 9 10
R e R representam individual e independentemen te hidrogénio, halogéneo, amino ou alquilo (C^-Cg); ou quando
Z representar -S-, então A pode ser também -CR^= =N-, sendo R^^ hidrogénio ou alquilo (6^-Cg) ; ou quando
8*
Z representar -CR -CRentão A pode ser também -0-; e cada grupo arilo é fenilo opcionalmente substituído com o máximo de três substituintes seleccionados independentemente entre alquilo (C^-C^) , alquiloxi (C^-C^), hidroxi, halogéneo, amino, nitro e trifluo ro-metilo.
Nas definições anteriores o termo halogéneo significa genericamente fluor, cloro, bromo e iodo; alquilo (C^-C^) significa radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, 1-metil-etilo, 1,1-dimetil-etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo e semelhantes; alquilo (C^-C-^θ) significa radicais alquilo (C^-C^) tal como anteriormente definidos e os seus homologos superiores que possuem entre 7 e 10 átomos de carbono tais como, por exemplo, heptilo, octilo, nonilo, decilo e seus isómeros ramificados; e o radical alcano (C-^-C^)-di-ilo significa radicais alcano-di-ilo bivalentes de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono tais como, por exem pio, metileno, 1,2-etano-di-ilo, 1,3-propano-di-ilo, 1,4-butano-di-ilo e seus isómeros ramificados.
Em particular o grupo Z-A no radical de fórmula (b) pode ser -S-CH2-CH2-,-S-CH2-CH2-CH2- , -S-CH=CH, -S-CH=C(CH3)-, -S-C(CH3)=N-,
-CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=CH-C(CH3)=CH-, -CH=CH-CC1=CH-, -CH=CH-CBr=CH-, -CH=C(0Ηβ)-0-, -CH2-CH2~CH2-ch2-,-choh-ch2-ch2-ch2-, -ch(ch3)-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch(ch3) -CH2-CH2- ou -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-GH2-.
Consoante a natureza dos diversos substjL tuintes, os compostos de fórmula (I) podem possuir diversos átomos de carbono assimétricos. Salvo quando indicado ou especificados de outro modo, a designação química dos compostos refere-se à mistura de todas as possíveis formas estereoquimi camente isoméricas, contendo essas misturas todos os diastereómeros e enantiõmeros da estrutura molecular básica.
A configuração absoluta de cada centro quiral pode ser indicada pelos símbolos R e S descriptores da estereoquímica, correspondendo a notação R e S ãs regras descritas em Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30”. Tal como é evidente, as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) consideram-se englobadas no âmbito da presente invenção.
As formas puras estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na especialidade. É possível separar os diastereoisómeros por métodos de separação física tais como a cristalizaçao selectiva e as técnicas cromatograficas, por exemplo, a distribuição em contra-corren te, a cromatografia líquida e semelhantes; e é possível sepa rar os enantiómeros uns dos outros por cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente activos. As formas puras estereoquimicamente isoméricas também podem ser derivadas das correspondentes formas puras estereoquimicamente isoméricas dos materiais de partida apropriados, desde que a reacçao ocorra estereoespecificamente.
Os compostos preferidos sao os de fórmu- 1 2 la (I) em que R representa hidrogénio; e/ou R e R repre sentam individual e independentemente hidrogénio, halogéneo e/ou Q representa um radical de fórmuv2 · - · D4 d5
Y representam oxigénio, e R e R
Q representa um radical de fórou alquilo (C^-C^); la (a) em que e representam hidrogénio, ou mula (b) em que R° representa alquilo (C^-Οθ).
Os compostos particularmente preferidos
- sao aqueles em que R representa hidrogénio ou halogeneo;
e/ou X representa 0,
S ou NH; e/ou Z representa
Q representa um — S — ou r7=CH-, sendo radical de formula (b), o radical R? hidrogénio ou alquilo (C^-Cg), ou Z representa 0Η2 em que um átomo de hidrogénio pode ser substituído por alquilo (C^-C^) ; e A representa -C^-C^- ou -CH2-CH2-CH2-, nas quais em cada um dos dois últimos radicais um ou dois átomos de hidrogénio podem ser substituídos por 9 10 alquilo (Cn-CA), ou A representa -CR =CR -, sendo os 19 0 10 radicais R e R individual e independentemente hidro- 5 -
génio ou alquilo (C^-C^).
Os compostos mais particularmente preferidos são os compostos particularmente preferidos em que
R.l representa hidrogénio, fluor ou metilo; e/ou 2
R representa hidrogénio; e/ou
-Z-A- representa -S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH= =cr10-, -ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch(ch3)-ch2-ch2-ch2-,
-C(CH~)=CH-CH=CH- ou -CH=CH-CH=CR10-, sendo J 10 o radical R hidrogénio ou metilo.
Os compostos muito mais preferidos são os compostos mais particularmente preferidos em que
X representa 0 ou NH; e/ou R·'· representa hidrogénio ou 6-fluor.
Os compostos de fórmula (I) podem ser geralmente preparados fazendo reagir um piperazina-benzazol de fórmula (III) com um reagente de alquilação de fórmula (II). Na fórmula (II)
W representa um grupo removível reactivo tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo metano-sulfoniloxi, 4-metil-benzeno-sulfoniloxi e grupos removíveis idênticos.
A referida reacção de N-alquilação pode efectuar-se convenientemente num solvente orgânico inerte â reacçao tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metil-benzeno, dimetil-benzeno e semelhantes; um alcanol inferior, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e semelhantes; uma cetona, por exemplo 2-propanona,
4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éter, por exemplo 1,4-dioxano, 1,1'-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo N,N-dimetil·-formamida, N,N-dimetil-acetamida, nitrobenzeno, l-metil-2-pirrolidinona e semelhantes; ou uma mistura desses solventes . Para se remover o ácido que se liberta durante o decurso da reacção pode utilizar-se a adiçao de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno-carbonato, hidróxido, alcoxido ou hidreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terrosos, por exemplo carbonato de sódio, hidrogeno-carbanato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio e semelhantes, ou uma base tal como, por exemplo, uma amina, por exemplo N,N-dietil-etanamina, N-(1-metil-etil)-2-propanamina, 4-etil-morfolina e semelhantes. Em algumas circunstâncias é apropriada a adiçao de um sal iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino. As temperaturas relativamente elevadas p£ dem aumentar a velocidade de reacçao. Nas preparações de acordo com a presente invenção, os produtos de reacção podem ser isolados a partir da mistura de reacção e se necessário podem ser purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na especialidade tais como, por exemplo, a extracção, destilação, cristalização, trituração e cromatografia.
É possível preparar também compostos de fórmula (I) fazendo a reacção de N-alquilação de um derivado de piperazina de fórmula (IV) com um benzazol de fórmula (V), /A
Q-Alk-N N-H
N-reacção
-► (D de N-alquilação (IV)
em que representa um grupo removível adequado tal como halogéneo, por exemplo, cloro ou bromo. É possível efectuar a referida reacção de N-alquilação de (IV) com (V) de acordo com o mesmo procedimento anterior mente descrito para a preparação de compostos de fórmula (I) a partir dos intermediários (II) e (III).
Também é possível obter os compostos de fórmula (I) em que
X representa oxigénio ou NR , sendo o referido radical X representado por X^ e sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-a), fazendo a reacção de ciclização de um intermediário de fórmula (VI) sob tratamento com uma base apropriada num solvente inerte ã reacção.
(VI) (I-a)
Na formula (VI)
W representa um grupo removível adequado tal como halogéneo, por exemplo fluor ou cloro, ou um grupo nitro. As bases apropriadas para a referida ciclização são, por exemplo, carbonatos, hidrogeno-carbonatos, hidróxidos, alcóxidos, alcóxidos ou hidretos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de potássio,hidróxido de sódio, métoxido de sódio, hidreto de sódio ou bases orgâni-
cas tais como as aminas, por exemplo N,N-dietil-etanamina, 4-etil-morfolina e bases idênticas.
Os solventes adequados são, por exemplo, os hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, dimetil-benzeno e semelhantes; alcanois inferiores, por exemplo metanol, etanol, 1-butanol e semelhantes; cetonas, por exemplo 2-propanona,4-metil-2-pentanona e semelhantes; éteres, por exemplo 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes; solventes apróticos dipolares, por exemplo, N,N-dimetil-f ormamida, N,N-dime til-acet amida, dimetil-sul. fóxido, l-metil-2-pirrolidinona e semelhantes, ou misturas desses solventes. No sentido de se aumentar a velocidade de reacção pode elevar-se a temperatura da mistura de reacção e em particular pode efectuar-se a referida reacção de ciclização à tem peratura de refluxo da mistura de reacção.
Também é possível obter os compostos de fórmula (I-a) em que representa 0, sendo esses compostos representados pela fórmula (I-a-1)fazendo a reacção de ciclização de um derivado de oxima activada de fórmula (VII).
r
Q-Alq-N
V...
(VII)
N-OR
N -C
Nas formulas R representa formilo, (alquil(C^-Cg)ou aril) carbonilo por exemplo acetilo, propionilo, benzoilo e semelhantes; (alquilo(C-^-Cg) ou aril) oxi-carbonilo, por exemplo metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, (1,l-dimetil)etoxi-carbonilo, fenil-oxi-carbonilo e semelhantes; (alquil(C^_g^ ou aril)
sulfonilo, por exemplo, metano-sulfonilo, benzeno-sulfonilo, 4-metil-benzeno-sulfonilo, 2-naftaleno-sulfonilo e semelhantes; N-acilamino-carbonilo, por exemplo tricloro-metil-carbonil-amino-carbonilo e semelhantes. Essa reacção de ciclização do derivado de oxima activada de fórmula (VII) pode efectuar-se convenientemente por tratamento com uma base apropria da, de preferência num solvente adequado inerte ã reacção, a temperaturas compreendidas entre 202C e 2002C, particularmente entre 502 e 1502C e preferencialmente à temperatura de refluxo da mistura de reacção. Todavia, em alguns casos pode ser vantajoso não adicionar uma base à mistura de reacção e remover o ácido libertado durante a reacção por destilação ã pressão normal ou se desejado a uma pressão reduzida. Em alternativa pode efectuar-se também essa reacção de ciclização aquecendo o derivado de oxima (VII) no vácuo sem um solvente. As bases apropriadas são, por exemplo, os carbonatos, hidrogeno- carbonatos de metal alcalino de metal alcalino-terroso e as aminas, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio, N,N-dietil-etanamina, 4-etil-morfolina, 1,4-diazabicilco[2.2.2]octana, piridina e ba ses semelhantes. Os solventes adequados para essa ciclização são, por exemplo, os hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo benzeno, metil-benzeno, dimetil-benzeno e semelhantes;éteres por exemplo 1,1'-oxi-bis-etano, 1,1'-oxi-bis-butano,tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 2,2'-oxi-bis[metoxi-etano],2,5,8,11-tetraoxadodecano e semelhantes; os solventes apróticos dipolares, por exemplo Ν,Ν-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, l-metil-2-pirrolidinona, triamida hexametil-fosfórica, piridina, anidrido acético e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo tricloro-metano, tetracloro-metano,
1,2-dicloro-etano, cloro-benzeno e solventes semelhantes.
„
Os compostos de formula (I) em que R e diferente de hidrogénio, sendo esse radical representado por 3-a
R e sendo esses compostos representados pela formula (I-b-1) podem ser obtidos fazendo a reacção de N-alquilação de um composto de fórmula (I-b-2), a qual representa um compos^ to de formula (I) em que R e hidrogénio, com um reagente de 3-a alquilaçao da formula R W (VIII), em que W representa um grupo removível reactivo tal como anteriormente definido
Pode efectuar-se a referida reacção de N-alquilação de acordo com os mesmos procedimentos anteriormente descritos para a preparação dos compostos de fórmula (I) a partir dos intermediários (II) e (III).
Também é possível preparar compostos de fórmula (I) de acordo com procedimentos conhecidos na especiá lidade para a construção de radicais de fórmula Q.
Por exemplo, é possível preparar os compostos de fórmula (I) em que Q representa um radical de fórmula (a), sendo esses compostos representados pela fórmula (I-c) , fazendo a reacção de ciclização de uma 2-amino-benzami da ou 2-amino-benzeno-tio-amida apropriada de fórmula (IX) com um reagente de fórmula (X).
|| Ciclizagâo L-C-L-► (IX) (X)
(I-c)
No referido reagente de formula (X), Y representa oxigénio ou enxofre e cada radical L representa independentemente um grupo removível reactivo tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo cloro ou bromo, alquiloxi (C-^-Cg), por exemplo metoxi, etoxi e semelhantes; ariloxi, por exemplo fenoxi e semelhantes; amino; monodi-alquil(C-^-Cg)-ami no, por exemplo metil-amino, dimetil-amino e semelhantes; 1H-imidazol-l-ilo e grupos removíveis idênticos.
Também é possível preparar os compostos de fórmula (I-c)fazendo a reacção de ciclização de um intermediário apropriadamente substituído de fórmula (XI) com uma amina da fórmula (XII).
II
(XI) (xii)
Ou fazendo a ciclização de um isocianato ou de um iso-tiocianato de fórmula (XIII) com uma amina de fórmula (XII).
(XII) _> (I-C)
Essas reacções de ciclização podem ser convenientemente efectuadas agitando e se desejado aquecendo os reagentes opcionalmente num solvente adequado inerte ã reacçao que possua um ponto de ebulição relativamente elevado, tal como um hidrocarboneto aromático ou alifático, por exemplo éter do petróleo, dimetil-benzeno e semelhantes.
Nos esquemas de reacção anteriores cada radical R1- representa independentemente um grupo removível apropriado tal como, por exemplo, alquiloxi(C^-C^), amino, e mono- ou di-alquil(C^-Οθ)-amino; na fórmula (XI) os dois grupos r!3 considerados em conjunto podem representar também -0- .
Os compostos de fórmula (I) em que Q representa um radical de fórmula (b), sendo esses compostos representados pela fórmula (I-d), podem ser preparados de acordo com procedimentos de ciclização conhecidos na especialidade para a preparação de pirimidin-4-onas tais como, por exemplo, a reacção de uma amina de fórmula (XIV) com um intermediário ^3 -dicarbonilo de fórmula (XV) ou por ciclização de um reagente de fórmula (XVI) com uma amina de fórmula (XVII).
(χνΐ) || 0 (XVII)
De um modo geral é possível realizar essas reacções de ciclização agitando os reagentes, se desejado, na presença de um solvente adequado inerte ã reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto alifático, aliciclico ou aroma, tico, por exemplo, hexano, ciclo-hexano, benzeno e semelhantes; piridina; Ν,Ν-dimetil-formamida e solventes apróticos dipolares idênticos. As temperaturas elevadas podem ser apropriadas para aumentar a velocidade de reacção. Em alguns casos pode ser preferível efectuar-se a reacção à temperatura de refluxo da mistura de reacção.
Nos esquemas de reacção anteriores cada radical representa independentemente um grupo removível apropriado tal como, por exemplo, alquil(C^-C^)-oxi, hidroxi, halogeneo, amino, mono- e di-alquil(C^-C^)-amino e semelhantes
De acordo com os mesmos procedimentos de ciclização é possível preparar também compostos de fórmula (I-d) fazendo a ciclização de um intermediário de fórmula (XVII) com um reagente de fórmula (XVIII).
Reacção de + (XVII) _(I-d)
Ciclização
Também é possível preparar compostos de fórmula (I-d) em que
Z representa S e
A representa -Cl^-CI^- ou ’ sen<^° caáa um dos últimos radicais opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alquilo(C^-Cg), sendo esses compostos representados pela fórmula (I-d-1), fazen do a ciclização de uma 2-mercapto-pirimidinnona de fórmula (XIX) com um reagente de fórmula (XX), em que cada grupo W possui independentemente as mesmas significações anteriormente definidas.
Os compostos de fórmula (I-d) em que
Z representa S e
10
A representa -CR =CR , sendo esses compostos represen tados pela fórmula (I-d-2) podem ser preparados a ciclização de uma 2-mercapto-pirimidinona de fórmula (XIX) com um reagente de fórmula (XXI).
(XXI) (I-d-2)
De um modo geral as reacções de ciclização para a preparação dos compostos de fórmulas (I-d-1) e (I-d-2) podem ser efectuadas agitando os reagentes, se desejado na presença de um solvente adequado inerte â reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto alifático, aliciclico ou aromático, por exemplo, hexano, ciclo-hexano, benzeno e semelhantes; piridina; N,N-dimetil-formamida e solventes apró ticos dipolares idênticos. As temperaturas elevadas podem ser adequadas para aumentar a velocidade de reacção. Em alguns casos é preferível efectuar a reacção à temperatura de refluxo da mistura de reacção.
Também é possível converter os compostos de fórmula (I) uns nos outros de acordo com procedimentos bem conhecidos para a transformação de grupos funcionais.
Por exemplo, é possível derivar os compo£ tos de fórmula (I-c) em que representa amino, a partir das correspondentes quinazolinas substituídas por nitro de acordo com procedimentos conhecidos na especialidade para a redução de nitro para amina. Por exemplo, um procedimento adequado de redução de nitro para amina é a hidrogenaçâo catalítica num solvente relativamente polar tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo metanol ou etanol, na presença de um catalizador apropriado, por exemplo, platina-em-carvão. Em alguns casos pode ser útil adicionar um veneno catalítico apropriado tal como o tiofeno.
É possível converter os compostos de fórmula (I-c) em que R^ representa fenil-metoxi, em compostos de fórmula (I-c) em que representa hidroxi, de acordo com procedimentos conhecidos na especialidade da hidrogenólise ca talítica; é possível converter compostos de fórmula (I-c) em 4 que R representa amino ou hidroxi, em compostos de formula (I-c) em que R^ representa (alquil(C^-C^q)-carbonil)amino ou (alqui l(Cl“C10) -carbonil)oxi respectivamente, fazendo reagir os primeiros compostos com um agente de acilação adequado tal como um halogeneto de acilo ou com um anidrido ácido; é possível converter os compostos de fórmula (I-c) em que R^ representa amino, em compostos de fórmula (I-c) em que R^ rerepresenta azido, fazendo a conversão do grupo amino num grupo
diazónio com ácido nitroso ou com um seu sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso apropriado e convertendo posteri^ ormente o referido grupo diazónio num grupo azida com azida de sódio ou com qualquer azida de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso adequado.
Os compostos de fórmula (I) possuem propriedades alcalinas e consequentemente podem ser convertidos nas suas formas de sal de adição de ácido nao tóxicas terapêuticamente activas, por tratamento com ácidos apropriados tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo os ácidos clorídrico, bromídrico e semelhantes; ácido sulfúrico, ãcido nítrico, ãcido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, os ácidos acético, propanóico, hidroxi-acético, 2-hidroxi-propanóico, 2-oxopropanóico, etano-diói_ co, propano-dióico, butano-dióico, (Z)-2-buteno-dióico, (E)-2-butano-dióico, 2-hidroxi-butano-dióico, 2,3-di-hidroxi-butano -dióico, 2-hidroxi-l,2,3-propano-tricarboxílico, metano-sulf£ nico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfâmico, 2-hidroxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e semelhantes. Inversamente pode converter-se a forma de sal na forma de base livre por tratamento com um composto alcalino.
termo sal de adição de ácido anterior mente utilizado engloba também os solvatos susceptíveis de serem formados com os compostos de fórmula (I), considerando-se esses solvatos abrangidos no âmbito da presente invenção. Os exemplos desses solvatos são, por exemplo, os hidratos, alcoolatos e semelhantes.
Diversos intermediários e materiais de partida para as preparações anteriores são compostos conhecidos que se podem preparar de acordo com metodologias conhecidas na especialidade para a preparação desses compostos ou de compostos idênticos. Por exemplo, alguns dos intermediários de fórmula (III) e (V) e as respectivas preparações encontram-se descritos nas patentes Norte-Americanas n2s. 4 452 799,
524 206 e 4 590 196 e na patente Europeia EP-A-0302423; os intermediários de fórmula (II) e respectivas preparações encontram-se descritos na patente Norte-Americana NQ.4 804 663, e nas obras agora citadas. É possível preparar outros intermediários de acordo com metodologias conhecidas na especialidade para a preparação de compostos idênticos, apresentando-se seguidamente processos de preparação para alguns deles.
Os intermediários de fórmula (III) em que 3 3 X representa NR e R e diferente de arilo, sendo esse 3 “ b radical representado por RJ e sendo esses compostos represen tados pela fórmula R3-b
sao novos e podem ser mediário de fórmula um interobtidos por desprotecção de
(xxii), em que P representa um grupo de protecção tal como, por exemplo, (alquil(C-^-Cg)-ou aril)-carbonilo, (alquilCC^-Cg)-oxi ou aril-oxi)-carbonilo ou fenil-metilo, por hidrólise ácida ou alcalina ou por hidrogenação catalítica. 0 intermediário protegido de fórmula (XXII) pode ser preparado a partir
2-^SS?
de uma tiomida de fórmula
(XXIII) em que VP representa um grupo removível reactivo tal· como anteriormente definido, por condensação com um derivado hidraQ _ K zina de fórmula R -NH-Nl^ (XXIV) na presença de um ácido tal como o ácido acético e posterior ciclização num composto alcalino. Por sua vez a tiomida de fórmula (XXIII) é acessível a partir de uma amida de fórmula
(XXV) por reacção com 2,4-bis(4-metoxi-fenil)-2,4-disulfeto-l,3,2, 4-ditia-fosfetano (Reagente de Lawesson).
É possível preparar a amida de fórmula (XXV) fazendo a reacção de N-acilação de uma piperazina mono-protegida (XXVI) com um ácido carboxilico de fórmula (XXVII) ou com um seu sal funcional tal como , por exemplo, um halogeneto, um anidrido misto ou simétrico, de acordo com procedimentos de N-acilação conhecidos na especialidade.
Λ
P-N N-H \_z (XXVI)
(XXV)
De um modo geral é possível obter os intermediários de fórmula (VI) em que representa oxigénio, sendo esses intermediários representados pela fórmula (Vl-a) a partir do reagente de alquilação anteriormente definido de fórmula (II) e de uma amidoxima de fórmula (XXVIII), de acordo com procedimentos de N-alquilação descritos para a preparaçao de compostos de fórmula (I) a partir dos intermediários (II) e (III).
Por sua vez o reagente (XXVIII) obtem-se facilmente a partir de benzaldeido-oxima substituída adequadamente de fórmula
(XXIX) por tratamento de uma ‘solução da referida oxima (XXIX) num solvente inerte à reacção, com gaz cloro, seguindo-se a eliminação do ácido clorídrico a partir do intermediário assim obtido de fórmula
(XXX) apos tratamento com uma base apropriada tal como uma trialquil -amina, por exemplo N,N-dietil-etanimina, e tratando o resultante nitrilo N-óxido de fórmula
(XXXI)
com piperazina. Um aspecto importante desta sequência de reacção reside no facto de os intermediários (XXX) e (XXXI) não necessitarem de ser purificados nem isolados antes da conversão adicional no intermediário (XXVIII).
É possível obter os intermediários de 13 formula (VI) em que X representa NR , sendo esses intermédia rios representados pela fórmula (Vl-b) fazendo a reacção de N-alquilação de uma hidrozonamida substituída apropriadamente de fórmula (XXXII) com um reagente de alquilação de fórmula (II), de acordo com procedimentos anteriormente descritos para a preparação dos compostos de fórmula (I) a partir dos intermediários (II) e (III).
(XXXII) tratando
É possível preparar o intermediário a piperazina com um reagente de fórmula
(XXXIII) o qual por sua vez se obtem balogenando uma hidrazida de fórmula
ο
com um reagente de halogenação tal como pentacloro-fosforano, tricloreto fosforoso e reagentes idênticos.
Os compostos de fórmula (I), os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas constituem poderosos antagonistas de neurotransmissores em particular dos mediadores de serotonina e dopamina. A antagonização desses mediadores suprime ou alivia diversos sintomas associados com fenómenos induzidos pela libertação, em particular pela libertação excessiva desses mediadores. As indicações terapêuticas para a utilização dos compostos da presente invenção estão essencialmente na área CNS, nos campos gastrointestinal e cardiovascular e em domínios associados. Os antagonistas de serotonina são notavelmente eficazes no combate às psicoses, comportamento agressivo, ansiedade, depressão e enxaqueca. Os antagonistas dos receptores de dopamina sao contw eidos por possuírem propriedades neurolépticas. Os antagonis_ tas de serotonina-dopamina combinados são especialmente interessantes uma vez que se admite que proporcionem o alívio dos sintomas positivo e negativo da esquizofrenia. Além di_s so admite-se também que os compostos da presente invenção sejam úteis agentes terapêuticos para o combate do autismo. As aplicações terapêuticas no campo gastrointestinal abrangem a sua utilização, por exemplo, como fãrmacos anti-diarreia, ini bidores do refluxo gastro-esofágico e particularmente como anti-eméticos, por exemplo em pacientes cancerosos que recebam tratamento por quimioterapia e por radiação. Além disso a serotonina constitui um poderoso broncoconstrictor e vaso24
constrictor e por conseguinte os antagonistas da presente invenção podem ser utilizados contra a hipertensão e contra doenças vasculares. Por outro lado, os antagonistas de serotonina possuem muitas outras propriedades tais como a supressão de apetite e a promoção da perda de peso, podendo consequentemente ser eficazes no combate da obesidade; e são também úteis para aliviar os sintomas de desabituação em viciados que tentem interromper os hábitos de beber e de fumar.
Tendo em vista as suas úteis propriedades farmacológicas, é possível formular os compostos da presente invenção em diversas formas farmacêuticas, segundo diversos objectivos de administração.
Para se preparar composições farmacêuticas da presente invenção, combina-se uma quantidade eficaz do composto particular, na forma de sal de adição de ácido ou de base, como ingrediente activo, numa mistura íntima com um veículo farmacêuticamente aceitável, o qual pode assumir uma ampla variedade de formas consoante a forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas apresentam-se desejavelmente numa forma de dosagem unitária adequada preferencialmente para administração oral, rectal, percutânea ou para injecção parenteral. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral pode utilizar-se qualquer dos meios farmacêuticos habituais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso das preparações líquidas orais como as suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou utiliza-se veículos sólidos como os amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes desintegradores e semelhantes no caso dos pós, pílulas, cápsulas e pastilhas. Devido à facilidade da sua administração as pastilhas e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, utilizando-se nesse caso veículos farmacêuticos sólidos, conforme ê evidente.
Para as composições parenterais o veículo ê normalmente constituído por água esterilizada, pelo menos em grande parte, em bora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo para auxiliar a solubilidade. É possível preparar, por exemplo, soluçoes injectãveis e nesse caso o veículo é constituído por
uma solução salina, por uma solução de glicose ou por uma misttura de uma solução salina e de uma solução de glicose. Também é possível preparar suspensões injectáveis e nesse caso utilizam-se veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão apropriados e semelhantes. Nas composições adequadas para administração percutânea o veículo é opcionalmente constituído por um agente que aumenta a penetração e/ou por um agente humedecível, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em menores proporçoes, nao devendo esses aditivos causar quaisquer efeitos prejudiciais à pele. Esses aditivos podem facilitar a administração â pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas por diversas vias, por exemplo como emplastro transdermal, em compressas ou como unguento. Devido à sua acrescida solubilidade em água relativamente ã forma de base correspondente, os sais de adição de ácido de (I) são evidentemente mais adequados para a preparação de composições aquosas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente referidas em formas unitárias de dosagem por facilidade de administração e para uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem utiliza da na memória descritiva e nas reivindicações anexas refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas para dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculada para proporcionar o desejado efeito terapêutico em associaçao com o necessário veículo farmacêutico. Os exemplos dessas formas unitárias de dosagem são as pastilhas (incluindo as pastilhas entalhadas ou revestidas), as cápsulas, pílulas, sacos de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e equivalentes, e seus múltiplos isolados.
Tendo em consideração a utilidade dos compostos da presente invenção para o tratamento de doenças psicóticas é evidente que esta invenção proporciona um método para o tratamento de animais de sangue quente que sofram de doenças psicóticas, consistindo esse método na administração sistémica de uma quantidade eficaz antipsicótica de um compos26 to de fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável em mistura com um veículo farmacêutico .
Os especialistas no tratamento de doenças psicóticas poderão determinar facilmente a quantidade eficaz a partir dos resultados dos ensaios aqui apresentados. De um modo geral faz-se observar que uma quantidade eficaz é a que está compreendida entre 0,01 mg/kg e 4 mg/kg de peso do corpo, mais preferencialmente entre 0,04 mg/kg e 2 mg/kg de peso do corpo.
Os exemplos que se seguem destinam-se a ilustrar sem limitar o âmbito da presente invenção. Salvo quando especificado de outro modo todas as partes são em peso
PARTE EXPERIMENTAL
A. Preparação de Intermediários
Exemplo 1
a) A uma mistura agitada de 114 partes de 1,2-benzisoxazol-3-01 e de 230 partes de cloreto de fosforilo adicionou-se gota a gota 160 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina (reacção exotérmica). Depois de se completar a adição agitou-se a mis tura de reacção durante a noite a 1352C. Verteu-se a mistura em gelo moido e extraiu-se o produto com tricloro-metano. Secou-se o extrac to, filtrou-se e evaporou-se. Colocou-se o resí duo em ebulição em 2,2'-oxi-bis-propano. Decantou-se o solvente (repetiu-se esta operação duas vezes) e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizan do como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (97:3 em volume). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 60 partes (51,1£) de 3-cloro-7-metil-1,2-benzisoxazol na forma de resíduo (inter mediario 1).
b) A uma mistura agitada e aquecida (90°C) de 120
partes de piperazina e de 400 partes de 1-butanol adicionou-se gota a gota 60 partes de 3-cloro-7-metil-l,2-benzisoxazol. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 6 horas â temperatura de refluxo. Após o arrefecimento filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado. Removeu-se o resíduo com água e extraiu-se o produto em tricloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo solidificou em repouso proporcionando 56 partes (71,5Z) de 7-metil-3-(1-piperazinil)-1,2-benzisoxazol na forma de resíduo (intermediário 2) .
Exemplo 2
a) Durante 0,5 horas agitou-se a 1502C uma mistura de 32 partes de 1-piperazina-carboxilato de eti lo, de 17 partes de 3-cloro-l,2-benzisotiazol e de 45 partes de N,N-cimetil-acetamida. Depois de se arrefecer para 50QC verteu-se a mistura de reacção em gelo/ãgua. Decantou-se a camada aqu£ sa e agitou-se a camada oleosa em água. 0 produto da camada oleosa foi extraído com tricloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizan do como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume).
Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 13 partes (44Z) de 4-(l,_2 -benzisotiazol-3-il)-1-piperazina-carboxilato de etilo como resíduo (intermediário 3).
b) Durante 1,5 horas agitou-se ã temperatura de
refluxo uma mistura de 12,5 partes de 4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazina-carboxilato de etilo e de 187,5 partes de uma solução de ácido bromídrico a 48% em água. Após a evapora ção removeu-se o resíduo com 2-propanol e evapo rou-se novamente o solvente. Dissolveu-se o residuo em metano, evaporou-se novamente e agitou-se em 2-propanona. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 11,5 partes (73%) de dibromidrato de 3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazol (intermediário 4).
Exemplo 3
a) A uma mistura agitada e arrefecida (10QC) de partes de 1-(fenil-metil)piperazina e de 360 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se durante 20 minutos 32,5 partes de cloreto de 2,4-difluoro-benzoilo. Depois de se completar a adiçao manteve-se a agitação até atingir a temperatura ambiente. Filtrou-se o sal que se formou e evaporou-se o filtrado no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 50 partes (87,8%) de 1-(2,4-difluoro-benzoil)-4-(fenil-metil)-pipera zina na forma de resíduo (intermediário 5).
b) Durante 3 horas agitou-se e levou-se ao refluxo uma mistura de 30 partes de 1-(2,4-difluoro-benzoil)-4-(fenil-metil)-piperazina, de 19 partes de 2,4-bis(4-metoxi-fenil)-2,4-disulfeto-1,3,2,4-ditiafosfetano e de 174 partes de ben zeno. Evaporou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o resíduo em tricloro-metano. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando tricloro-metano como eluente. Recolheu-se as fracções puras e
e evaporou-se o eluente no vácuo. Deixou-se o resíduo em repouso durante 2 dias à temperatura ambiente. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 25 partes (79,2Z) de 1-[(2,4-diflu£ ro-fenil)tioxometil]-4-(fenil-metil)piperazina (intermediário 6).
c) Agitou-se durante a noite ã temperatura de refluxo uma mistura de 40 partes de l-[(2,4-difluoro-fenil)tioxometil]-4-(fenil-metil)-piperazina, de 144 partes de 1-butanol, de 13 partes de mono-hidrato de hidrazina e de 24 partes de ácido acético. Após o arrefecimento adicionou -se 50 partes de carbonato de sódio e manteve-se a agitação durante 3 horas à temperatura de refluxo.
Arrefeceu-se a mistura de reacção até se atingir a temperatura ambiente e adicionou-se água e metil-benzeno. Depois de se agitar durante 15 minutos secou-se a camada orgânica separada, fil^ trou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (92:8 em volume). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cristalizou a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 12 partes (32,2^) de 6-fluoro-3-[4-(fenil-metil)piperazinil]-lH-indazol: p.f.
162QC (intermediário 7).
d) À pressão normal e á temperatura de 502C hidrogenou-se num equipamento de Parr uma mistura de 12 partes de 6-fluoro-3-[4-(fenil-metil)-piperazinil]-lH-indazol, de 1 parte de catalisador de niquel de Raney e de 200 partes de metanol em conjunto com 2 partes de catalisador paládio-em-carvão a 10Z. Após a quantidade calculada de hidrogénio ter sido absorvida filtrou-se o cata30
lisador sobre terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado no vácuo. 0 resíduo cristalisou a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 7,7 partes (92,0%) de 6-fluoro-3-(1-piperazinil)-ΙΗ-indazol (intermediário 8) .
Exemplo 4
a) A uma mistura agitada de 12,5 partes de piperazina, de 3,6 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina e de 75 partes de tricloro-metano adicionou-se uma solução de 9 partes de cloreto de 2-fluoro-N-fenil-benzeno-carbo-hidrazonoilo em 75 partes de tricloro-metano. Agitou-se tudo durante 2 horas ã temperatura ambiente. Após a adição de 5 partes de carbonato de potássio agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se a mistura, lavou-se com 100 partes de água e fez-se a separação das camadas. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 6 partes (55,8%) de 1-(2-fluoro-benzoil)-piperazina-2-fenil-hidra zina como resíduo (intermediário 9).
b) Agitou-se durante a noite ã temperatura de refluxo uma mistura de 4,5 partes de 3-(2-cloro-etil)-2-metil-4H-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-ona, de 6 partes de 1-(2-fluoro-benzoil)piperazina-2-fenil-hidrazina, de 5,04 partes de carbonato de sódio, de 0,1 partes de iodeto de potássio e de 120 partes de 4-metil-2-pentanona. Fez-se a filtração dos sais inorgânicos e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromato grafia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Recolheu-se as fracçoes puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cristalizou a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 2,5 partes
(25,8Z) de 3-[2-[4-[(2-fluorofenil)(2-fenil-hidrazono)metil]-1-piperazinil]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; p.f. 1802C (intermediário 10).
Exemplo 5
a) Durante 4 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 98 partes de 2,4-difluoro-benzaldeído, de 49 partes de mono-cloridrato de hidroxi-amina, de 160 partes de metanol e de 80 partes de 2-propanol saturada com ácido clorídrico. Concentrou-se no vácuo a mistura de reacção e triturou-se o resíduo em 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 60 partes (45,0^) de 2,4-difluoro-benzaldeído, cloridrato de oxima (intermediário 11).
b) Durante 30 minutos fez-se borbulhar cloro através de uma mistura agitada e arrefecida (-109C) de 58 partes de 2,4-difluoro-benzaldeído, clorç drato de oxima e de 750 partes de tricloro-metano.
Removeu-se o excesso de cloro com uma corrente de azoto e adicionou-se gota a gota à solução 42 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina. Depois de se completar a adição, manteve-se a agitação en quanto se permitia que a mistura de reacção atin gisse a temperatura ambiente. Filtrou-se o pre cipitado. Arrefeceu-se o filtrado para -202C e adicionou-se a uma solução agitada e arrefeci, da (-209C) de 86 partes de piperazina em 900 partes de tricloro-metano, durante 10 minutos. Agitou-se a mistura de reacção durante a noite á temperatura ambiente. Depois aqueceu-se a miç tura até 30QC e filtrou-se. Concentrou-se no vácuo o filtrado ã temperatura de 252C. Removeu -se o excesso de piperazina lavando-a duas vezes com 100 partes de água. Secou-se a camada orgânica separada, filtrou-se e concentrou-se no
vácuo. Triturou-se o concentrado e, 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto sólido e secou-se proporcionando 50 partes (69,1%) de 1- [ ( 2,4-dif luoro-fenil) (hidroxi-imino)metil ] - pi. perazina (intermediário 12).
c) Durante 20 horas agitou-se ã temperatura de refluxo uma mistura de 8 partes de mono-bromidrato de 6-(2-bromo-etil)-2,3-di-hidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-ona, de 4,8 partes de 1-[(2,4-difluoro-fenil)(hidroxi-imino)metil] piperazina, de 8 partes de hidrogeno-carbonato de sódio e de 180 partes de 4-metil-2-pentanona. Filtrou-se a mistura de reacçao ainda quente e evaporou-se no vácuo o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Recolheu-se as fracções puras e concentrou-se o eluente no vácuo. 0 resíduo cristã lizou a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 4,4 partes (50,5Z) de 6-[2-[4-[(2,4-difluoro-fenil)-(hidro xi-imino)metil]-1-piperazinil]etil]-2,3-di-hidro-7-metil-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (intermediário 13).
Exemplo 6
Durante 2 horas agitou-se ao refluxo, utilizando um separador de água, uma mistura de 58 partes de 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-amina, de 76 partes de 3-acetil-4,5-di-hidro-2(3H)-furanona, de 1,2 partes de uma solução 12 N de ácido clorídrico e de 540 partes de metil-benzeno. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente adicionou-se gota a gota 340 partes de cloreto de fosforilo a uma temperatura entre 20-40QC (foi necessário arrefecimento para manter essa temperatura). Aqueceu-se tudo gradualmente ao refluxo, isto é, a 952C. Verificou-se o início da libertação de ácido clorídrico gasoso.
A seguir destilou-se 100 partes da mistura e agitou-se o resí33
duo ao refluxo durante 2 horas. Após o arrefecimento evaporou-se a mistura de reacçao e verteu-se o resíduo numa mistura de gelo/hidróxido de amónio enquanto se mantinha a agitação. Extraiu-se o produto com tricloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se . Purificou-se o resíduo três vezes por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente de cada vez uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de 2,2'-oxi-bis-propano proporcionando 11,8 partes de 6-(2-cloro-etil)-2,7-dimetil-5H-l,3,4-tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona; p.f. 118QC (intermediário 14).
Exemplo 7
a) Durante 3 horas agitou-se ao refluxo, utilizando um separador de água, uma mistura de 50 partes de 5-metil-3-isoxazolamina, de 70 partes de 3-acetil-4,5-di-hidro-2-(3H)-furanona, de 435 partes de metil-benzeno e de 16 partes de ácido polifosfórico. Concentrou-se no vácuo a mistura de reacção proporcionando 99 partes (95,1%) de 4,5-di-hidro-3-[l-(5-metil-3-isoxazolil)imino] etil]-2 (3H)- furanona na forma de resíduo oleo so (intermediário 15).
b) A uma mistura agitada de 98 partes de 4,5-di-hidro-3-[1-(5-metil-3-isoxazolil)imino]etil]-2 (3H)-furanona, de 348 partes de metil-benzeno e de 300 partes de tricloro-metano adicionou-se gota a gota 150 partes de cloreto de fosforilo. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 3 horas ã temperatura de reflu xo. Concentrou-se a mistura de reacção até metade do seu volume e verteu-se o resíduo em gelo triturado. Tratou-se tudo com uma solução de hidróxido de amónio e extraiu-se o produto duas vezes com 240 partes de 4-metil-2-pentanona. Procedeu-se ã secagem dos extractos combina dos, filtrou-se e evaporou-se no vácuo.
Dissolveu-se o resíduo em tricloro-metano, filtrou-se sobre gel de silica e concentrou-se o filtrado no vácuo. 0 resíduo cristalizou a par tir de uma mistura de metil-benzeno e de 2,2'-oxi-bis-propano proporcionando 96 partes (88,21) de 6-(2-cloro-etil)-2,5-dimetil-7H-isoxazolo[2,3-a]pirimidin-7-ona; o.f. 1659C (inter mediário 16).
B. PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS FINAIS
Exemplo 8
Durante 20 horas agitou-se ã temperatura de refluxo uma mistura de 5 partes de mono-cloridrato de 3-(2-cloro-etil) 6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, de 5 partes de dicloridrato de 3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazol, de 8 partes de carbonato de sódio, de 0,2 partes de iodeto de potássio e de 200 partes de 4-metil-2-pentanona. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatogra. fia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volu me). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluen te. Converteu-se o resíduo em sal (E)-2-butanodioato em 2-propanol. Filtrou-se o sal e cristalizou-se a partir de etanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando
7,4 partes (85Ό de (E)-2-butenodioato de 3-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H--pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:1); p.f. 186,09C (composto 1).
Exemplo 9
Agitou-se a 902C durante a noite uma mistura de 7,4 partes de mono-bromidrato de 7-(2-bromo-etil)-3,4-di-hidro-8-metil-2H,6H-pirimido[2,1-b][1,3]tiazin-6-ona, de 4,4 partes de 7-metil-3-(1-piperazinil)-1,2-benzisoxazol, de 10 partes de carbonato de sódio e de 94 partes de N,N-dimetil-formamida. Após o arrefecimento verteu-se a mistura de reacçao em água e extraiu-se o produto com 4-metil-2-pen- 35 -
tanona. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de 4-metil-2-pentanona. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 3,8 partes (44,6%) de 3,4-di-hidro-8-metil-7-[2-[4-(7-metil-l,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-2H,6H-pirimido[2,1-b][ 1,3]-tia zin-6-ona, p.f. 170,02C (composto 2).
Exemplo 10
Agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 4,4 partes de 6-[2-[4-[(2,4-difluoro-fenil)(hidroxi-imino)metil]-1-1-piperazinil]-etil]-2,3-di-hidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona em 45 partes de tetra-hidrofurano. Adicionou-se uma porção de 0,5 partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio. Depois de se completar a adição adicionou-se 108 partes de metil-benzeno e agitou-se a mistura de reacção durante 18 horas à temperatura de refluxo. Após o arrefecimento adicionou-se 16 partes de etanol seguindo-se a adição de 3 partes de ácido acético. Agitou-se tudo durante 10 minutos.
Tratou-se a mistura com hidróxido de amónio e extraiu-se o produto com 4-metil-2-pentanona. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro matografia em coluna sobre gel sei de silica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cristalizou a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 3,8 partes (91,4%) de 6-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-2,3-di-hidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; p.f. 193,0QC (composto 3). Exemplo 11
Agitou-se à temperatura de refluxo durante a noite uma mistura de 2,5 partes de 3-[2-[4-[(2-fluorofenil)(2-fenil-hidrazono)metil]-1-piperazinil]etil]-2-metil-4H-pirido
[l,2-a]pirimidin-4-ona, de 1 parte de carbonato de potás_ sio e de 27,8 partes de 1,2-etanodiol. Arrefeceu-se a mistura de reacção e depois verteu-se em água. Extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro matografia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Recolheu-se as fracçoes puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se no resíduo no sal cloridrato em 2-propanol. Filtrou-se o sal e secou-se propor cionando 0,7 partes (25,5Z) de 2-metil-3-[2-[4-(l-fenil-1H-imidazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona; p.f. 260,OQC (decomposição)(composto 4).
Todos os compostos referidos no Quadro 1 foram preparados de acordo com os métodos de preparação de_s critos nos Exemplos 6 a 9, conforme indicado na coluna referenciada por Exemplo ηθ..
- 37 QUADRO 1
COMP. N2. EXEMP. N2. Alq X DADOS FÍSICOS
5 8 0 H p.f. 229,82C
6 8 0 H p.f. 210,02C
7 8 -<ch2)2- s H p.f. 230,12C
8 8 -<CH2>2- o 5-C1 HCl/p.f.264.02C
9 8 -<CH2>2- NH 6-F p.f. 2572C
10 8 -<CH2>2- NH H
- 38 QUADRO 2
COMP. NO. EX. ; N2. -Z-A- Alq X R1 DADOS FÍSICOS
11 8 -CH=CH-CH=CH- -(CH2)2- s H (E)-2-butenodio ato (2:3)/ p.f. 202,92C
12 8 -CH=CH-CH=CH- -(ch2)2- 0 5-C1 p.f.149,92C
13 8 -CH=CH-CH=CH- -(ch2)2- 0 H p.f.162,620
14 9 -CH=CH-CH=CH- -(CH2)2- 0 7-CH3 p.f.154,620
15 10 -CH=CH-CH=CH- -(CH2)2- 0 6-F p.f.204,22C
16 8 -CH=CH-CH=CH- -(ch2)2- NH 6-F p.f.243,82C
17 8 -(CH2)4- -(CH2)2- 0 H p.f.152,220
QUADRO 2 (Cont.)
COMP. N2. EX. N2. -Z-A- Alq X R1 DADOS FlSICOS
18 8 -(ch2)4- -(ch2)2- 0 5-C1 (E)-2-butenodio- ato (1:1)/ p.f. 197,4QC
19 9 -(ch2)4- -(ch2)2- 0 7-CH3 p.f. 169,220
20 10 -(ch2)4- -(ch2)2- 0 6-F p.f. 188,720
21 8 -(ch2)4- -(ch2)2- NH 6-F p.f. 249,52C
22 8 -s-(ch2)3- -(CH2)2- 0 H p.f. 194,320
23 8 -s-(ch2)3- -(ch2)2- 0 5-C1 p.f. 166,82C
24 8 -s-(ch2)3- -(CH2)2- s H p.f. 162,820
25 10 -S-(CH2)3- -(ch2)2- 0 6-F p.f. 210,12C
26 8 -S-(CH2)2- -(ch2)2- s H (E)-2-butenodio- ato (1:1)/ p.f. 223.82C
27 8 -s-(ch2)2- -(ch2)2- 0 H p.f. 192,12C
28 8 -s-(ch2)2- -<ch2)2- 0 5-C1 (E)-2-butenodio- ato (1:1)/ p.f. 185,72C
QUADRO 2 (Cont.)
COMP. N°. EX. N2. -Z-A- Alq i x R1 DADOS FÍSICOS
29 8 -S-(CH2)2- -<ch2)2- NH 6-F p.f. 264,62C
30 8 -S-CH=CH- -(ch2)2- S H (E)-2-butenodio- ato (1:1)/ p.f. 232,7QC
31 8 -S-CH=CH- -(CH2)2- 0 H p.f. 210,8°C
32 8 -S-CH=CH- -(ch2)2- 0 5-C1 p.f. 120,4°C
33 9 -S-CH=CH- -(CH2)2- 0 7-CH3 p.f. 149,6°C
34 10 -S-CH=CH- -(ch2)2- 0 6-F p.f. 217,0°C
35 8 -S-CH=C(CH3)- -(ch2)2- S H (E)-2-butenodio- ato (1:1) p.f. 233,1°C
36 8 -S-CH=C(CH3)- -(CH2)2- 0 5-C1 p.f. 163,9°C
37 8 -S-CH=C(CH3)- -(CH^- 0 H p.f. 200,82c
38 9 -S-CH=C(CH3)- -(CH2)2- 0 7-CH3 p.f. 159,82C
39 10 -S-CH=C(CH3)- -(ch2)2- 0 6-F p.f. 214,8°C
40 8 -S-CH=C(CH3)- -(ch2)2- NH 6-F p.f. 266,9°C
- 41 QUADRO 2 (Cont.)
COMP. N2. EX. NQ. i -Z-A- Alq X R1 DADOS FÍSICOS
41 8 -CH=CH-CH=CH- -(CH2)2- NH H p.f. 202,020
42 8 -CH=CH-C(CH3)=CH- -(CH2)2- 0 H p.f. 150,220
43 8 -CH=CH-C(CH3)=CH- -(ch2)2- NH 6-F p.f. 250,820
44 8 -CH=CH-C(CH3)=CH- -(ch2)2- NH H p.f. 203,620
45 8 -C(CH3)=CH-CH=CH- -(ch2)2- 0 H p.f. 169,720
46 8 -C(CH3)=CH-CH=CH- -(ch2)2- S H p.f. 165,020
47 8 -C(CH3)=CH-CH=CH- -(CH2)2- NH 6-F p.f. 228,820
48 8 -CH=CH-CC1=CH- -(CH2)2- 0 H p.f. 155,320
49 8 -CH=CH-CC1=CH- -(CH2)2- NH H p.f. 211,720
50 8 -CH=CH-CBr=CH- -(CH2)2- 0 H p.f. 167,420
51 8 -CH=CH-CBr=CH- -(CH2)2- NH 6-F p.f. 249,320
52 8 -(CH2)4- -(CH2)2- NH H p.f. 212,820
53 8 -CH2-CH(CH3)-(CH2)2 -(ch2)2- NH 6-F p.f. 272,820
54 8 -CH(CH3)-(CH2)3- -(CH2)2- 0 H p.f. 157,820
55 8 -CH(CH3)-(CH2)3- -(CH2)2- S H p.f. 137,420
QUADRO 2 (Cont.)
COMP. N^. EX. N2. -Z-A- Alq X R1 DADOS FÍSICOS
56 8 -CH(CH3)-(CH2)3- -(CH2)2- NH 6-F pf.211,320
57 8 -ch2-c(ch3)-ch2-c(ch3)- -(CH2)2- s H pf.199,720
58 8 -choh-(ch2)3- -(ch2)2- NH H pf.222,320
59 8 -choh-(ch2)3- -(CH2)2- S H pf.220,920
60 8 -s-(ch2)3- -(ch2)2- NH 6-F pf.255,620
61 8 -S-(CH2)3- -(CH2)2- NH H pf.202,520
62 8 -s-(ch2)2- -(ch2)2- NH H pf.214,620
63 8 -S-CH=CH- -(ch2)2- NH 6-F pf .^30020 (dec.)
64 8 -S-CH=CH- -ích2)2- NH H pf.255,620
65 8 -S-CH=C(CH3)- -(ch2)2- NH H pf.223,120
66 8 -S-C(CH3)=N- -(CH2)2- 0 H (E)-2-but£ nodioato (2:1) pf.236,620
67 8 -S-C(CH3)=N- -(ch2)2- NH 6-F pf.284,320
68 8 -O-C(CH3)=CH- -(ch2)2- 0 H pf.201,620
69 8 -O-C(CH3)=CH- -(CH2)2~ S H 0.5 H2O pf.141,720
QUADRO 2
COMP. NQ. EX. N2. -Z-A- Alq X R1 DADOS FÍSICOS
70 8 -O-C(CH3)=CH- -(ch2)2- NH H pf.215.22C
71 8 -O-C(CH3)=CH- -(ch2)2- NH 6-F pf.229,4-229,920
C) EXEMPLOS FARMACOLÓGICOS
Confirma-se a actividade dos compostos da presente invenção como agentes antipsicóticos através dos dados experimentais obtidos em pelo menos dois procedimentos de ensaio diferentes, designadamente os ensaios combinados de apomorfina, triptamina e norepinefrina nas ratazanas e o ensaio da apomorfina nos cães. Os ensaios foram efectuados de acordo com os procedimentos adiante descritos e os dados experimentais encontram-se resumidos no Quadro 3.
EXEMPLO 12
ENSAIO COMBINADO DE APOMORFINA (APO-, TRIPTAMINA (TRY) - E
NOREPINEFRINA (NOR) NAS RATAZANAS
Os animais submetidos a experiência nes^ te ensaio foram machos adultos de ratazanas Wistar (pesando 240 + 10 g). Depois de terem ficado em jejum durante a noite os animais foram tratados subcutânea ou oralmente com uma solução aquosa do composto em investigação ( 1 ml/lOOg de peso do corpo) (tempo = zero) e colocaram-se isoladamente em gaiolas de observação. Decorridos trinta minutos (tempo = 30 minutos) injectou-se intravenosamente 1,25 mg/kg de cloridrato de apomorfina (APO) e observou-se as ratazanas durante um período de uma hora para se verificar a presença ou a ausência dos seguintes fenómenos induzidos por apomorfina: agitação e mastigação estereotípica. Decorrido este período de uma hora (tempo = 90 minutos) os mesmos animais foram injectados intravenosamente com 40 mg/kg de triptamina (TRY) e observou-se a presença de típicas sezões tónicas bilaterais induzidas pela triptamina e observou-se a hiperemia das orelhas. Duas horas após o pre-tratamento (tempo = 120 minutos) os mesmos animais foram finalmente estimulados intravenosamente com 1,25 mg/kg de norepinefrina (NOR) e verificou-se a possível mortalidade durante mais 60 minutos.
Quadro 3 apresenta os valores para diversos compostos em estudo. Tal como agora utilizado o valor ED^q representa a dose que protege 50% dos animais
dos fenómenos induzidos por apomorfina, triptamina ou norepinefrina.
ENSAIO DA APOMORFINA NOS CÃES (APO-CÃES) método utilizado foi descrito por P.A.J. Janssen e C.J.E. Niemegeers em Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 9, 765-767 (1959). Os compostos apresentados no Quadro 3 foram administrados subcutânea ou oralmente a cães beagle em doses diferentes e os animais foram estimulados decorrida uma hora com uma dose normalizada de 0,31 mg/kg (s.c.) de apomorfina.
Quadro 3 apresenta os valores ED^g para diversos compostos em estudo. Tal como agora utilizado, o valor ED^q representa a dose que protege 50Z dos animais contra os vómitos.
Os compostos apresentados no Quadro 3 nao têm como objectivo limitar a presente invenção mas com eles pretende-se apenas exemplificar as úteis actividades far macológicas dos compostos abrangidos no âmbito da fórmula (I).
QUADRO 3
Comp. N2. Ensaios E combinados em ratazanas ; D50 em mg/kg (APO)-ensaio em cães, ED^q en mg/kg
(APO) (TRY)- Convulsões (TRY)- Hiperemia (NOR)
3 0.02 0.005 0.00125 0.08 0.07
11 0.08 0.08 0.00031 1.25 0.45
15 0.04 0.08 0.005 0.31 0.015
16 0.08 0.08 0.005 0.08 <0.01
20 0.08 0.08 0.005 0.08 0.015
25 0.08 0.08 -0.01 0.31 0.06
26 0.08 0.02 0.00125 5 0.03
27 0.03 0.03 0.00125 0.31 0.06
31 0.03 0.02 0.00031 1.25 0.03
34 0.02 0.08 <0.01 0.31 0.015
39 0.08 0.04 <0.04 0.31 0.03
40 0.02 0.02 0.00031 0.08 0.0025
41 0.08 0.04 0.005 1.25 0.03
45 _ 0.04 0.08 0.02 1.25 >0.01
QUADRO 3 (Cont.)
Comp. N2. 1 Ensaios combinados em ratazanas ; ED50 em mg/kg (APO)-ensaio em cães, ED^q an mg/kg
(APO) (TRY)- Ccnvulsões (TRY)- Hiperemia (NOR)
47 0.04 0.08 0.000125 0.08 0.001
55 0.04 0.04 0.0025 10 >0.016
56 0.08 0.08 0.005 0.16 0.00045
63 0.02 0.02 0.00125 0.16 0.001
64 0.08 0.08 0.005 1.25 -
65 0.08 0.04 0.00063 1.25
- 48 D) EXEMPLOS DE COMPOSIÇÃO
As formulações seguintes exemplificam composições farmacêuticas típicas em formas unitárias de dosagem adequadas para administraçao sistémica e animais e seres humanos, de acordo com a presente invenção.
Ingrediente Activo (I.A.), com a significação utilizada nestes exemplos, refere-se a um composto de fórmula (I) ou a um seu sal de adição de ácido farmacêu ticamente aceitável.
Exemplo 13 : GOTAS ORAIS
Dissolveu-se 500 partes de I.A. em 0,5 litros de ácido 2-hidroxi-propanóico e em 1,5 litros de poli£ tileno-glicol ã temperatura de 60-802C. Após o arrefecimento para 30-40QC adicionou-se 35 litros de polietileno-glicol e agitou-se bem a mistura. Depois adicionou-se uma solução de 1750 partes de sacarina de sódio e , 2,5 litros de água purificada e enquanto se mantinha a agitação adicionou-se 2,5 litros de aroma de cacau e polietileno-glicol em quantidade suficiente para proporcionar um volume de 50 litros, obtendo-se uma solução para gotas orais contendo o I.A. na proporção de 10 mg/ml. Com a solução resultante procedeu-se ao enchimento de recipientes adequados.
Exemplo 14 : SOLUÇÃO ORAL
Dissolveu-se 9 partes de 4-hidroxi-benz£ ato de metilo e 1 parte de 4-hidroxi-benzoato de propilo em 4 litros de água purificada em ebulição. Em 3 litros desta solução dissolveu-se primeiro 10 partes de ácido 2,3-di-hidr£ xi-butano-dióico e depois dissolveu-se 20 partes de I.A.. Combinou-se esta solução com a parte restante da primeira solu ção e adicionou-se-lhe 12 litros de 1,2,3-propanotriol e 3 litros de uma solução de sorbitol a 70Z. Dissolveu-se 40 par tes de sacarina de sódio em 0,5 litros de água e adicionou-se 2 ml de essencia de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combinou-se esta solução com a primeira, adicionou-se água em quantidade suficiente para ajustar o volume para 20 litros proporcionando uma solução oral contendo 5 mg de I.A. por colher de chá ao enchimento
de recipientes adequados.
Exemplo 15 : CÁPSULAS
Agitou-se vigorosamente uma mistura de partes de I.A., de 6 partes de lauril-sulfato de sódio, de 56 partes de amido, de 56 partes de lactose, de 0,8 partes de dióxido de silício coloidal e de 1,2 partes de estearato de magnésio. Depois utilizou-se a mistura resultante para encher 1000 cápsulas de gelatina duras adequadas, contendo cada uma 2 0 mg de I.A. .
Exemplo 16: PASTILHAS REVESTIDAS POR PELÍCULA ·'
Preparação do Núcleo de Pastilha
Misturou-se bem 100 partes de I.A., 570 partes de lactose e 200 partes de amido e a seguir humidificou-se com uma solução de 5 partes de dodecil-sulfato de sódio e com 10 partes de polivinil-pirrolidona (Kollidon-K 90 ) em aproximadamente 20 ml de água. Crivou-se o pó humedecido secou-se e crivou-se novamente. Adicionou-se 100 partes de celulose microcristalina (Avicel®) e 15 partes de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex® ). Misturou-se tudo muito bem e comprimiu-se em pastilhas proporcionando 10 000 pastilhas contendo cada uma 10 mg de I.A.
Reve s t imen t o
A uma solução de 10 partes de metil-celulose (Methocel 60 HGem 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 partes de etil-celulose (Ethocel 22 cps ) em 150 ml de dicloro-metano. Depois adicionou-se 75 ml de dicloro-metano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundiu-se 10 partes de polietileno-glicol e dissolveu-se em 75 ml de dicloro-metano. Adicionou-se esta solução à solução anterior e depois adicionou50 τ»>
-se 2,5 partes de octadecanoato de magnésio, 5 partes de polivinil-pirrolidona e 30 ml de uma ® suspensão corante concentrada (Opaspray K-l-2109) e homogenou-se tudo. Os núcleos das pastilhas foram revestidos com a mistura assim obtida, num equipamento para revestimento.
Exemplo 17 : SOLUÇÃO INJECTÁVEL
Dissolveu-se 1,8 partes de 4-hidroxi-benzoato de metilo e 0,2 partes de 4-hidroxi-benzoato de propilo em aproximadamente 0,5 litros de água para injecções em ebulição. Após o arrefecimento para cerca de 50QC adicionou-se 4 partes de ácido láctico, 0,05 partes de polietileno-glicol e 4 partes de I.A., com agitação. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe água para injecções em quantidades suficiente para ajustar o volume para 1 litro, proporcionando uma solução contendo I.A. na proporção de 4 mg/ml. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811) e procedeu-se ao enchimento de recipien tes esterilizados.
Exemplo 18 : SUPOSITÓRIOS
Dissolveu-se 3 partes de I.A. numa solu ção de 3 partes de ácido 2,3-di-hidroxi-butano-dióico em 25 ml de polietileno-glicol 400. Fundiu-se conjuntamente 12 (r) partes de agente tensio-activo (SPAN^—J ) e triglicéridos ÍRl (Witepsol 555 ) em quantidade suficiente até se obterem
300 partes. Combinou-se bem esta mistura com a primeira solução. A mistura assim obtida foi vertida em moldes a uma temperatura de 37-38QC para proporcionar 100 supositórios contendo cada um I.A. na proporção de 30 mg/ml.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que R é hidrogénio ou alquilo (C^-Cg):
    12- - cada R e R e independentemente hidrogénio, halogeneo, hidroxi, alquiloxi (C^-Cg) ou alquilo (C^-Cg);
    3 3 X e 0,S ou NR ; sendo o referido R hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ; arilo ou aril-alquilo (C-^-Cg)
    Alk é alcano (C^-C^)-diilo; e Q é um radical de fórmula a)
    H
    1 2 em que cada Y e Y e independentemente 0 ou S;
    R e hidrogénio, halogeneo, alquilo (C^-Cg), alquiloxi (C^-C^) trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, [alquil ^1-40) -carbonil]-oxi, amino, mono- e di-alquil (C^-C^) amino, [alqui 1 (Cl“C10) carbonil]amino, fenil-metoxi ou em que R8 é hidrogénio ou alquilo (C^-C^);
    Z é -S- ou -CR7= CR8;
    7 8 sendo cada R e R referido independentemente hidrogénio ou alquilo (C^-C^);
    ou Z é -Cl^- em que um átomo de hidrogénio pode ser substituído por hidroxi ou alquilo (C-^-C^) ;
    A é um radical bivalente -CP^-CI^- ou -CH^-CI^-Cl^- em que nos dois últimos radicais um ou dois átomos de hidrogénio podem ser substituídos por alquilo (C^-C^) ;
    9 10 9 ou A é um radical bivalente -CR -CR , em que cada R e r!0 independentemente é hidrogénio, halogéneo, amino ou alquilo (C^-C^); ou quando Z for -S-, então
    A pode ser -CrH=N-, sendo hidrogénio ou alquilo (C-^-C^); ou quando
    Z for -CR7=CR8-, então
    A pode ser -0- ; e cada arilo é fenilo opcionalmente substituído com até três substituintes independentemente seleccionados entre alquilo (C^-Cg), alquiloxi (C^-C^), hidroxi, halogéneo, amino, nitro e trifluorometilo, caracterizado por
    a) se N-alquilar um reagente de fórmula III (III)
    R em que R, R , R e X sao como definido anteriormente com um reagente de alquilação de fórmula Q-Alk-W (II) em que
    Q e Alk são como definido anteriormente e em que W é um grupo removível, num solvente orgânico inerte â reacçao, opcionalmente na presença de uma base e opci£ nalmente na presença de um iodeto de metal alcalino, por agitação a uma temperatura elevada ; ou
    b) se N-alquilar um derivado de piperazina de fórmula IV R
    Q-Alk-N .N \_/ (IV) em que Q, Alk e R sao como definidos anteriormente com um benzazol de fórmula V em que 12
    R , R e X sao como definido anteriormente e em que é um grupo removível, num solvente orgânico inerte ã reacção, opcionalmente na presença de uma base e opcionalmente na presença de um iodeto de metal alcalino, por agi^ tação a uma temperatura elevada ; ou
    c) se ciclizar um intermediário de fórmula (VI)
    1 β t em que X e oxigénio ou NR e W e um grupo removível e em que
    12 3 Q, Alk, R, R , R e R sao como definido anteriormente por tratamento com uma base num solvente inerte à reacçao, opcionalmente a uma temperatura elevada proporcionando assim um composto de fórmula (I-a)
    1 3 123em que X e oxigénio ou NR e Q, Alk, R, R , R e R sao como definido anteriormente; ou
    d) se ciclizar um intermediário de fórmula (VII)
    12 12 em que Q, Alk, R, R , R e R sao como anteriormente definido, a uma temperatura elevada, opcionalmente em presença de um solvente inerte ã reacção e opcionalmente na presença de uma base, proporcionando assim um composto de fórmula (I-a-1)
    1 2 em que Q, Alk, R, R e R sao como definido anteriormente ; ou
    e) se N-alquilar um composto de fórmula (I-b-2) em que
    Q, Alk, R, R1 e R2 são como definido anteriormente, com um reagente de alquilaçao de fórmula R^ a (VIII) em que W é um grupo removível 3-a e R e alquilo (C-^-C^) , arilo ou aril-alquilo (C-^-C^) por tratamento com uma base num solvente inerte ã reacção, opcio nalmente a uma temperatura elevada, proporcionando assim um composto de fórmula (I-b-1) (I-b-1)
    1 2 em que Q, Alk, R, R e R sao como anteriormente definido 3-a e R e alquilo (C-^-C^) , arilo ou aril-alquilo (C^-Cg) ; e se desejado, se converter os compostos de fórmula I num sal de adição de ácido não tóxico terapeuticamente activo por tratamento com um ácido; ou inversamente, se converter o sal de ácido numa base livre com alcali, e/ou se preparar as suas formas estereoquimicamente isoméricas.
    - 2â. Processo de acordo com a reivindicação 12
    1, caracterizado por R ser hidrogénio; cada R e R independentemente ser hidrogénio, halogénio ou alquilo (C-.-CL·);
    - 1 2 - θ Q ser um radical de formula (a) em que Y e Y sao oxige4 5 mo, e R e R serem hidrogénio, ou Q ser um radical r de fórmula (b) em que R é alquilo (C^-C^) .
    - 3§. Processo de acordo com a reivindicação 2,
  2. 2-caracterizado por R ser hidrogénio ou halogeneo;
    X ser 0, S ou NH;
    Q ser um radical de fórmula b),
    Z ser -S- ou -CR? = CH - , sendo o referido R? hidrogénio ou alquilo (C^-C^), ou
    Z ser CH2 em que um átomo de hidrogénio pode ser substituído por alquilo (C^-C^); e
    A ser ou -CR2~^2~^2~ ’ em 9ue em cac^a ^os dois últimos radicais um ou dois átomos de hidrogénio podem ser substituídos por alquilo (C^-C^) ou
    9 10 9 10
    A ser -CR = CR -, sendo cada R e R independentemente hidrogénio ou alquilo (C^-C^).
    - 4ê. Processo de acordo com a reivindicação 3,
    1 - 2 caracterizado por R ser hidrogénio, fluor ou metilo; R ser hidrogénio; -S-CH=CR10Z-Aser s-ch2-ch2S-CH2-CH2-CH2·
    -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)=CH-CH=CH- ou -CH=CH-CH=CR10~, sendo R10 hidrogénio ou metilo.
    - 5a. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por X ser 0 ou NH; e Rx ser hidrogénio ou 6-fluor.
    - 6a. Processo para a preparação de uma composição anti-psicótica caracterizada por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz antipsicótica de um composto químico de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veículo inerte.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 5 de Agosto de 1988, sob o número de série 228,417.
    Lisboa, 3 de Agosto de 1989
    0 AGENTE OEICIAL DA PRftPRTT.l>ÀDE INDESTRIír,
    RESUMO
    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 3-PIPERAZINIL-BENZAZOL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
    A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica, que compreende nomeadamente
    a)
    N-alquilar-se um reagente de fórmula III (III) com um reagente de alquilação de fórmula Q-Alk-W (II) num solvente orgânico inerte à reacção, opcionalmente na presença de uma base e opcionalmente na presença de um iodeto de metal alcalino, por agitação a uma temperatura
    b) elevada; ou
    N-alquilar-se um derivado de piperazina de fórmula IV (IV) com um benzazol de fórmula V (V) num solvente orgânico inerte ã reacção, opcionalmente na presença de uma base e opcionalmente na presença de um iodeto de metal alcalino, por agitação a uma temperatura elevada.
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