NL2000937C2 - Piperidinederivaten. - Google Patents

Piperidinederivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL2000937C2
NL2000937C2 NL2000937A NL2000937A NL2000937C2 NL 2000937 C2 NL2000937 C2 NL 2000937C2 NL 2000937 A NL2000937 A NL 2000937A NL 2000937 A NL2000937 A NL 2000937A NL 2000937 C2 NL2000937 C2 NL 2000937C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compound
group
pharmaceutically acceptable
ylmethoxy
phenylpiperidin
Prior art date
Application number
NL2000937A
Other languages
English (en)
Other versions
NL2000937A1 (nl
Inventor
Patrick Michael O'brien
Kimberly Suzanne Para
Scott Edward Lazerwith
Michelle Marie Bruendl
Keri Lynn Greene
Allen Jennings Rex
Joe Nahra
Susan Mary Kult Sheehan
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL2000937A1 publication Critical patent/NL2000937A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL2000937C2 publication Critical patent/NL2000937C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Piperidinederivaten
Beschrijving 5 Achtergrond van de uitvinding
De monoaminen norepinefrine en serotonine bezitten een verscheidenheid aan effecten als neurotransmitters. Deze monoaminen worden door neuronen opgenomen nadat zij in de synaptische spleet zijn afgegeven. Norepinefrine en serotonine worden door 10 middel van hun respectieve norepinefrine- en serotoninetransporters opgenomen.
Geneesmiddelen die de norepinefrine- en serotononinetransporters remmen, kunnen de effecten van respectievelijk norepinefrine en serotonine in de synaps verlengen, waarbij behandeling voor een aantal ziekten wordt verschaft. De serotonineheropnamer-emmer fluoxetine blijkt bijvoorbeeld geschikt bij de behandeling van depressie en andere 15 aandoeningen aan het zenuwstelsel. De norepinefrine-heropnameremmer atomoxetine is goedgekeurd voor de behandeling van aandachtstoomis met hyperactiviteit (ADHD). Bovendien wordt de norepinefrine- en serotoninetransporterremmer milnacipran voor de behandeling van fibromyalgie, een ziekte die ongeveer 2% van de volwassen bevolking van de Verenigde Staten treft, ontwikkeld. De FDA heeft momenteel echter niet een ge-20 neesmiddel voor de behandeling van fibromyalgie goedgekeurd. Bijgevolg is er een voortdurende behoefte in de stand der techniek aan verbindingen die norepinefrine- en serotoninetransporterremmers zijn, en die zowel norepinefrine- als serotoninetransporters remmen, voor de behandeling van ziekten, waaronder fibromyalgie, ADHD, neuropati-sche pijn, urinaire incontinentie, gegeneraliseerde angststoornis, depressie en schizofre-25 nie.
Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen, en farmaceutisch 30 aanvaardbare zouten daarvan, farmaceutische samenstellingen, werkwijzen voor de behandeling en therapeutische combinaties. Volgens één oogpunt worden door de onderhavige uitvinding verbindingen met formule I: 2 00 0 937 2 Η10 / Ο Β6 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan verschaft, waarbij: de plaatsen van de piperidinylgroep met formule I als 1, 2, 3,4, 5 of 6 worden gelabeld; R 2 „.ΛΑ/ R6 5 R10 , een thienopyridinyl, een heteroaryl met vijf atomen of een heteroaryl met zes atomen is; R1, R2, R3, R4 en R5 onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: H; -O-C5-C7-cycloalkyl; C5-C7-cycloalkyl; -0-C5-C7-heterocycloalkyl; -C5-C7-heterocycloalkyl; -O-fenyl; fenyl; CM-alkyleen-NR16R18; CM-alkyl; CM-alkoxy; halogeen; 10 -C(0)NR12R14; -SO2-CH3; -SO2-CH2CH3 en CN, worden gekozen; waarbij genoemde thienopyridinyl, heteroaryl met vijf atomen of heteroaryl met zes atomen eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: H; -0-C5-C7-cycloalkyl; Cs-C7-cycloalkyl; -O-C5-C7-heterocycloalkyl; -C5-C7-heterocycloalkyl; -O-fenyl; -0-(CH2)n-fenyl; -(CH2)n-fenyl; 15 fenyl; -0-(heteroaryl met 5 of 6 atomen); -0-(CH2)n-(heteroaryl met 5 of 6 atomen); -(CH2)n-(heteroaryl met 5 of 6 atomen); C1 .4-alkyleen-NR16R18; CM-alkyl; Cm-alkoxy; halogeen; -C(0)NR12R14; -S02-CH3; -SO2-CH2CH3 en CN worden gekozen; n 1, 2 of 3 is; en R6 H is of 1-3 substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit 20 CM-alkyl; CM-alkoxy en halogeen, worden gekozen; maar met dien verstande, dat, wan- 3 R2 "’γγ"’
qS
neer R10 is, en R1, R2, R4 en R5 H zijn, dan is R3 geen Cm- alkoxy; en wanneer R10 R2 ^-'γγ R is, dan is één van R1, R2, R3, R4, R5 en R6 geen H.
Bij bepaalde uitvoeringsvormen met formule I bezit de 3-plaats van de piperidinyl-5 groep volgens formule I de S-conformatie en bezit de 4-plaats van de piperidinylgroep volgens formule I de R-conformatie.
Bij bepaalde uitvoeringsvormen met formule I is R10 R9
A
n , thieno[3,2-b]pyridine-7-yl, lH-pyrazool-3-yl of 2H-pyrazool-3-yl, waarin R7, R8 en R9 onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: 10 H; -0-C5-C7-cycloalkyl; Cs-C7-cycloalkyl; -0-C5-C7-heterocycloalkyl; -C5-C7- heterocycloalkyl; -O-fenyl; fenyl; C1 _4-alky leen-NR16R18; C^-alkyl; Ci-4-alkoxy; halogeen; -C(0)NR12R14; -SO2-CH3; -SO2-CH2CH3 en CN, worden gekozen.
Bij andere uitvoeringsvormen is R10 4 R2 3 I 1
Bi Js. R1 j ’ ΐΓ^ χΝ^ν
^ of , waann X C(R23) is en Y
N is, of X N is en Y C(R24) is; en R20, R21, R22, R23 en R24 onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit: H; -0-Cs-C7-cycloalkyl; C5-C7-cycloalkyl; -0-C5-C7-heterocyclo-alkyl; -Cs-C7-heterocycloalkyl; -O-fenyl; fenyl; CM-alkyleen-NR16R18; C^-alkyl; Cm-5 alkoxy; halogeen; -C(0)NR,2R14; -S02-CH3; -SO2-CH2CH3 en CN, worden gekozen. Bij R2t bepaalde uitvoeringsvormen is R10 * , is X C(R23) en is YN.
Bij andere uitvoeringsvormen is R10 R2 "'V j'-y-"' A>y
Is
Rs
Bij bepaalde uitvoeringsvormen worden R1, R2, R3, R4 en R5 onafhankelijk van elkaar uit 10 de groep, bestaande uit: H; C^-alkyl; Cj^-alkoxy; halogeen; -C(0)NRl2R14; -SO2-CH3; -SO2-CH2CH3 en CN, gekozen.
5 R21
Bij bepaalde uitvoeringsvormen is R * , waann X N is en Y C(R24) is. Bij bepaalde uitvoeringsvormen worden R20, R21, R22, R23 en R24 onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit: H; Ci-4-alkyl; C^-alkoxy; halogeen; -C(0)NR12R14; -SO2-CH3; -SO2-CH2CH3 en CN, gekozen.
5 Bij bepaalde uitvoeringsvormen wordt een verbinding uit de groep, bestaande uit: (3S,4R)-7-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)thieno[3,2-b]pyridine; (3S,4R)-3-(2-ethoxyfenoxymethyl)-4-fenylpiperidine; (3S,4R)-2-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)benzonitril; (3S,4R)-3-(2-fluor-6-methoxy-fenoxymethyl)-4-fenylpiperidine; 10 (3S,4R)-2-ethoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine; (3S,4R)-2-methoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine; (3 S,4R)-3 -(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)-2-propoxypyridine; (3S,4R)-2-(2-methoxyethoxy)-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine; (3S,4R)-2-isopropoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine; 15 (3S,4R)-2-(3-methoxypropoxy)-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine; (3S,4R)-2-isobutoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine; en (±)-trans-2-ethoxy-3-[4-(4-fluorfenyl)piperidine-3-ylmethoxy]pyridine; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, gekozen.
Volgens een ander oogpunt worden door de onderhavige uitvinding farmaceutische 20 samenstellingen verschaft, omvattende: een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof.
Volgens een ander oogpunt worden door de onderhavige uitvinding werkwijzen voor het behandelen van een stoornis of aandoening verschaft, die uit de groep, bestaande 25 uit: fibromyalgie; aandachtstoomis met hyperactiviteit (ADHD); gegeneraliseerde angststoornis; depressie en schizofrenie, wordt gekozen, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat behoefte aan een dergelijke behandeling heeft van een therapeutisch werk- 6 zame hoeveelheid van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
De term “alkylgroep” of “alkyl” betekent een eenwaardige groep van een vertakt of onvertakt alkaan. Een “Ci-4-alkyl” is een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen. Voorbeel-5 den van Ci-C4-alkylgroepen met een onvertakte keten omvatten methyl, ethyl, n-propyl en n-butyl. Voorbeelden van vertakte alkylgroepen omvatten isopropyl, tert-butyl, isobu-tyl enz.
De term alkyl omvat zowel “ongesubstitueerde alkylgroepen” als “gesubstitueerde alkylgroepen”. Gesubstitueerde alkylgroepen zijn alkylgroepen met substituenten die een 10 waterstof op een of meer koolstofatomen van de alkyl vervangen. Zulke substituenten worden onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: halogeen; I; Br; Cl; F; trif-luormethyl; -NH2; -OCF3 en -0-Ci-C3-alkyl, gekozen.
Kenmerkende gesubstitueerde alkylgroepen zijn trifluormethyl, 2,3-dichloorpentyl, .
3-hydroxy-5-carboxyhexyl, 2-aminopropyl, pentachloorbutyl, trifluormethyl, methoxy-15 ethyl, 3-hydroxypentyl, 4-chloorbutyl, 1,2-dimethylpropyl en pentafluorethyl.
De term “Ci-C4-alkyleen” duidt op een tweewaardige groep van een ongesubstitueerd of gesubstitueerd Ci-C4-alkaan dat vertakt of onvertakt kan zijn. Voorbeelden van Ci-C4-alkyleengroepen omvatten -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2- en -(CtyCi.
3-. Alkyleengroepen kunnen met substituenten zijn gesubstitueerd zoals hierboven voor 20 alkyl is beschreven.
“Ci-C4-alkoxy” duidt op een “C1 _4-alkyl”groep, zoals in dit document is gedefinieerd, die door middel van een zuurstofatoom is gebonden. Voorbeelden van ongesubstitueerde Ci-Gi-alkoxy omvatten methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy en dergelijke. Met de term “alkoxy” wordt beoogd dat zowel gesubstitueerde als ongesubstitueerde 25 alkoxygroepen worden omvat. Alkoxy groepen kunnen op koolstofatomen met substituenten zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: halogeen; I; Br; Cl; F; trifluormethyl; -NH2; -OCF3 en -0-Ci-C3-alkyl, worden gekozen. Voorbeelden van een C|-C4-alkoxygroep die met een -0-Ci-C3-alkylgroep is gesubstitueerd, omvatten methoxyethoxy, methoxy-n-propoxy enz. Kenmerkende gesubstitueerde 30 alkoxygroepen omvatten aminomethoxy, trifluormethoxy, 2-diethylaminoethoxy en dergelijke.
“Halogeen” omvat fluor, chloor, broom en jodium.
7
De term “C5-C7-cycloalkyl” duidt op een eenwaardige groep van een monocyclisch alkaan met 5-7 koolstofatomen. Voorbeelden van “C5-C7-cycloalkyl” omvatten cyclopen-tyl, cyclohexyl en cycloheptyl. Een “C5-C7-cycloalkyl” kan ongesubstitueerd zijn of met 1 of 2 groepen zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande 5 uit: -OH; Ci-C4-alkyl en -O-Ci-Chalky 1, worden gekozen.
De frase “heterocycloalkyl met 5-7 atomen” betekent een cyclische groep met koolstofatomen en 1 of 2 heteroatomen die onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: S; N en O, worden gekozen; waarbij, wanneer twee O-atomen of één O-atoom en één S-atoom aanwezig zijn, de twee O-atomen of respectievelijk één O-atoom 10 en één S-atoom niet aan elkaar zijn gebonden. Illustratieve voorbeelden van heterocyclo-alkylgroepen met 5-7 atomen omvatten tetrahydrofiiranyl, tetrahydrothienyl, imidazolidi-nyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dithianyl, hexahy-dropyrimidine, morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, tetrahydrothiopyranyl, thiomorfoli-nyl, azepanyl, oxepanyl ent thiepanyl. Met de term “heterocycloalkyl” wordt beoogd, dat 15 zowel gesubstitueerde als ongesubstitueerde heterocycloalkylgroepen worden omvat. Heterocycloalkylgroepen kunnen met 1-3 groepen zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: oxo, Ci^-alkyl en Ci-4-alkoxy, worden gekozen.
Een “heteroaryl met 5 atomen” is een eenwaardige groep van een monocyclische, heteroaromatische ring met 5 atomen met 1-4 koolstofatomen en 1-4 heteroatomen die 20 uit de groep, bestaande uit: 1 O; IS; 1 N; 2 N; 3 N; 4 N; 1 S en 1 N; 1 S en 2 N; 1 O en 1 N; en 1 O en 2 N, worden gekozen, waarbij het maximale aantal O 1 is, het maximale aantal S 1 is, en het aantal N respectievelijk 1, 2, 3 of 4 is. Voorbeelden van heteroaryl-groepen met 5 atomen omvatten furanyl, 2-furanyl, 3-furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, 2- of 3-pyrrolyl, thienyl, 2-25 thienyl, 3-thienyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl en triazolyl.
Een “heteroaryl met 6 atomen” is een eenwaardige groep van een monocyclische, heteroaromatische ring met 6 atomen, met 3-5 koolstofatomen en 1-3 heteroatomen die uit de groep, bestaande uit: 1 N; 2 N en 3 N, worden gekozen, waarbij het aantal N respectievelijk 1, 2 of 3 is. Voorbeelden van heteroarylgroepen met 6 atomen omvatten py-30 razinyl, triazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridine-2-yl, pyridine-4-yl, pyrimidine-2-yl, pyridazine-4-yl en pyrazine-2-yl. Bij bepaalde uitvoeringsvormen bezit de heteroaryl met 6 atomen 4 of 5 koolstofatomen en 1 of 2 N.
8
Een heteroaryl kan ook ringsystemen omvatten, die op de ringkoolstofatomen met een of meer -OH-groepen (die kunnen tautomeriseren, waarbij een C=0-groep wordt verkregen) zijn gesubstitueerd. Een heteroaryl kan ook met 1 of 2 zuurstofatomen op een zwavelatoom van de ring worden gesubstitueerd, waarbij respectievelijk een S=0- of 5 een S02-groep wordt verkregen.
“Fenyl” duidt op een eenwaardige benzeengroep. Fenylgroepen kunnen, tenzij anders aangegeven, eventueel zijn gesubstitueerd (d.w.z. ongesubstitueerd of gesubstitueerd) met 1-5 substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: Ci-C4-alkyl; Ci-C4-alkoxy; halogeen; OH; -CN; -CF3; CF3O-; Ci-C4-alkyl-S-; fenyl; C1-C4-10 alkyl-C(O)-; Ci-C4-alkylsulfonyl; -C(0)0-R2°; -C(0)NR22R24 en NR22R24, worden geko-
AA ΛΑ M J
zen; waarin R H of Ci-C4-alkyl is; en R en R elk onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: H en Ci-C4-alkyl, worden gekozen.
Sommige van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen als ste-reo-isomeren voorkomen, waaronder enantiomeren en diastereomeren. Sommige verbin-15 dingen volgens de onderhavige uitvinding bezitten cycloalkyl- en/of heterocycloalkyl-groepen, die op meer dan een koolstofatoom gesubstitueerd kunnen zijn, in welk geval geometrische vormen daarvan, zowel cis als trans, en mengsels daarvan, binnen de be-schermingsomvang van de onderhavige uitvinding vallen. Al deze vormen, waaronder (R), (S), epimeren, diastereomeren, cis, trans, syn, anti, solvaten (waaronder hydraten), 20 tautomeren en mengsels daarvan, worden bij de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding beschouwd.
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding
Volgens één oogpunt worden door de onderhavige uitvinding verbindingen met 25 formule I en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan verschaft. Bij bepaalde uitvoeringsvormen met verbindingen met formule I bezit de 3-plaats van de piperidinylgroep van de verbinding met formule I de R-conformatie en bezit de 4-plaats van de piperidinylgroep van de verbinding met formule I de S-conformatie.
Bij bepaalde uitvoeringsvormen is R10 30 9 R9 r .
, zijn R8 en R9 H, en is R7 CM-alkyl, C ι-4-alkoxy of halogeen.
Bij andere uitvoeringsvormen is R10 R2 "ΚγΧγ*' RS ; zijn R2, R3 en R4 H, en worden R1 en R5 onafhankelijk 5 van elkaar uit de groep, bestaande uit: Ci-4-alkyl; CM-alkoxy; halogeen; -C(0)NRl2R14; -SO2-CH3; -SO2-CH2CH3 en CN, gekozen. Bij andere uitvoeringsvormen zijn R1, R2, R3 en R5 H en wordt R4 uit de groep, bestaande uit: Ci-4-alkyl; CM-alkoxy en CN, gekozen. Bij andere uitvoeringsvormen zijn R1, R2, R3 en R5 H en is R4 CM-alkoxy.
Bij bepaalde uitvoeringsvormen is R10 10 R21 R2° , waarin X N is en Y C(R24) is; R21 en R22 H zijn, en R20 en R24 onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: CM-alkyl; CM-alkoxy; halogeen; -C(0)NR12R14; -SO2-CH3; -SO2-CH2CH3 en CN, worden gekozen. Bij bepaalde uitvoeringsvormen zijn R , R en R H, en wordt R uit de groep, bestaande uit: CM-15 alkyl; CM-alkoxy en CN, gekozen. Bij bepaalde uitvoeringsvormen zijn R20, R21 en R22 H, en is R4 CM-alkoxy.
10
Bereiding van de verbindingen
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding (bv. de verbindingen met formule I) kunnen worden bereid door middel van het toepassen van synthetische methodologie die uit de stand der techniek bekend is en de synthetische methodologie die in de 5 onderstaande schema’s wordt geschetst.
R6 9 ^ cf
PG
1 2a 4 -4 * h ijr 5 < te
In schema 1 wordt de synthese van een verbinding met formule 5 geschetst. Ver-10 binding 1 (bv. (-)-(3 S,4R)-3-hydroxymethyl-4-fenylpiperidine-1-carbonzuur-tert-butyl-ester) wordt met een reagens met een uittredende groep LG-X, zoals methaansulfonyl-chloride, in aanwezigheid van een base zoals triethylamine in een geschikt oplosmiddel (bv. chloroform, dichloorethaan, CH2CI2, enz.) omgezet, waarbij 2a (bv. (-)-(3S,4R)-3-methaansulfonyloxymethyl-4-fenylpiperidine-1 -carbonzuur-tert-butylester) wordt ver-15 kregen. LG van 2a is een uittredende groep. LG kan een uittredende groep zoals tolueen-sulfonyl, trifluormethaansulfonyl, acetyl of trifluoracetyl zijn, waarbij X broom of chloor is.
PG van 1 geeft een beschermgroep voor amino weer. Deskundigen zien in dat een ruime verscheidenheid van beschermgroepen als een geschikte beschermgroep voor een 20 amino voor PG van 1 kan worden gebruikt (zie bv. Greene en Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 3e druk (1999). Voorbeelden van geschikte be- « 11 schermgroepen voor amino omvatten esters (tert-butylester (BOC), 9-fluorenylmethylester (Fmoc), benzylester, methylester en allylester, enz.); en fenyl- en benzylsulfonylderivaten (bv. para-tolueensulfonyl, benzylsulfonyl en fenylsulfonyl). Verbindingen met formule 1 kunnen op een wijze gelijk aan die welke door Amat c.s.
5 (2000) in J. Org. Chem. 65: 3074-3084 is beschreven, worden gesynthetiseerd.
3 (R10-OH) (bv. een pyridinol zoals 2-ethoxypyridine-3-ol) die met een hydrideba-se (bv. NaH) in een geschikt aprotisch oplosmiddel zoals DMF (dimethylformamide) of tetrahydrofuran (THF) is behandeld, kan vervolgens met 2a of 2b (waarin Z Br of Cl is) bij een temperatuur van ongeveer 105°C gedurende 2-18 uur worden omgezet, waarbij 10 een verbinding met formule 4 (bv. (-)-(3S,4R)-3-(2-ethoxypyridine-3-yloxymethyl)-4-fenylpiperidine-l-carbonzuur-tert-butylester) wordt verkregen.
Daarnaast kan 2a of 2b in een aprotisch oplosmiddel zoals THF, CH3CN of DMF gedurende 16-42 uur bij 60-75°C met 3 (R10-OH) die met een gehinderde tertiaire base zoals l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een (DBU), l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-een 15 (DBN), 7-methyl-l,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-een (TBD), of een hars van een gehinderde tertiaire base zoals basische TBD-methylpolystyreenhars (Novabiochem®, EMD Biosciences, Inc., San Diego, Califomië) is behandeld, worden omgezet, waarbij 4 wordt verkregen. Daarnaast kan 2 met 3 in DMF of THF met cesiumcarbonaat worden omgezet, waarbij 4 wordt verkregen.
20 De beschermgroep PF kan vervolgens van 4 worden verwijderd, waarbij een verbinding met formule 5 (bv. (-)-(3 S,4R)-2-ethoxy-(4-fenylpiperidine-3- ylmethoxy)pyridine wordt verschaft. Een tert-butylester kan bijvoorbeeld onder gebruikmaking van zuren zoals HC1 of TFA (trifluorazijnzuur) uit (-)-(3S,4R)-3-(2-ethoxy-pyridine-3-yloxymethyl)-4-fenylpiperidine-l -carbonzuur-tert-butylester worden gehydro-25 lyseerd, waarbij (-)-(3S,4R)-2-ethoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmetoxy)pyridine wordt verkregen.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten
De verbindingen die bij de onderhavige uitvinding worden gebruikt, kunnen in 30 niet-gesolvateerde vormen evenals in gesolvateerde vormen, waaronder gehydrateerde vormen, voorkomen.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding (bv. verbindingen met formule I) zijn in staat verder zowel farmaceutisch aanvaardbare zouten, waaronder zuuradditie- 12 zouten, en/of basische zouten, te vormen. Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule (I) omvatten de zuuradditiezouten en basische zouten (waaronder dizouten) daarvan. Voorbeelden van geschikte zouten kan men vinden in bijvoorbeeld Stahl en Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and 5 Use, Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland (2002); en Berge c.s., “Pharmaceutical Salts,” J.
of Pharmaceutical Science, 1977,66: 1-19.
Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met formule I omvatten niet-toxische zouten die van anorganische zuren zoals waterstofchloride, salpeterzuur, fosforzuur, zwavelzuur, waterstofbromide, waterstofjodide, fosforzuur en derge-10 lijke zijn afgeleid, evenals de zouten die van organische zuren, zoals alifatische mono- en dicarbonzuren, met fenyl gesubstitueerde alkaanzuren, hydroxyalkaanzuren, alkaandizu-ren, aromatische zuren, alifatische en aromatische sulfonzuren enz., zijn afgeleid. Zulke zouten omvatten aldus de acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat- (benzeensulfonaat-), bicarbonaat-/carbonaat-, bisulfaat-, caprylaat-, camsylaat- (kamfersulfonaat-), chloorben-15 zoaat-, citraat-, edisylaat- (1,2-ethaandisulfonaat-), diwaterstoffosfaat-, dinitrobenzoaat-, esylaat- (ethaansulfonaat-), fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hibenzaat-, waterstofchloride-/chloride-, waterstofbromide-/bromide-, waterstofodide-/jodide-, iso-butyraat-, monowaterstoffosfaat-, isethionaat-, D-lactaat-, L-lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, amandelaat-, mesylaat- (methaansulfonaat-), metafosfaat-, methylbenzoaat-, 20 methylsulfaat-, 2-napsylaat—(2-naftaleensulfonaat-), nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmoaat-, fenylacetaat-, fosfaat-, ftalaat-, propionaat-, pyrofosfaat-, pyrosul-faat-, sacharaat-, sebacaat-, stearaat-, suberaat-, succinaatsulfaat-, sulfïet-, D-tartraat-, L-tartraat-, tosylaat- (tolueensulfonaat-) en xinafoaatzouten, en dergelijke van verbindingen met formule I. Ook worden de zouten van aminozuren zoals arginaat, gluconaat, galactu-25 ronaat en dergelijke beschouwd.
Zuuradditiezouten van de basische verbindingen kunnen door middel van het in contact brengen van de vrije basevorm met een voldoende hoeveelheid van het gewenste zuur worden bereid, waarbij het zout op de gebruikelijke wijze wordt verkregen. De vrije basevorm kan door middel van het in contact brengen van de zoutvorm met een base en 30 het op de gebruikelijke wijze isoleren van de vrije base worden geregenereerd. De vrije basevormen verschillen met betrekking tot bepaalde fysische eigenschappen zoals oplosbaarheid in polaire oplosmiddelen enigszins van hun respectieve zoutvormen.
13
Farmaceutisch aanvaardbare basische additiezouten kunnen met metalen of ami-nen, zoals alkali- en aardalkalimetaalhydroxiden, of van organische aminen, worden gevormd. Voorbeelden van metalen die als kationen worden gebruikt, zijn aluminium, calcium, magnesium, kalium, natrium en dergelijke. Voorbeelden van geschikte aminen 5 omvatten arginine, choline, chloorprocaïne, N,N -dibenzylethyleendiamine, diethylamine, diethanolamine, diolamine, ethyleendiamine (ethaan-1,2-diamine), glycine, lysine, meglumine, N-methylglucamine, olamine, procaine (benzathine) en tromethamine.
De basische additiezouten van zure verbindingen kunnen door middel van het in contact brengen van de vrije zuurvorm met een voldoende hoeveelheid van de gewenste 10 base worden bereid, waarbij het zout op de gebruikelijke wijze wordt gevormd. De vrije zuurvormen verschillen met betrekking tot bepaalde fysische eigenschappen zoals oplosbaarheid in polaire oplosmiddelen enigszins van hun respectieve zoutvormen.
Farmaceutische samenstellingen en toedieningswerkwijzen 15 Door deze uitvinding worden eveneens farmaceutische samenstellingen verschaft, omvattende een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof. De frase “farmaceutische samenstelling” duidt op een samenstelling die geschikt is voor toediening bij medische of veterinaire toepassing. De frase “thera-20 peutisch werkzame hoeveelheid” betekent een hoeveelheid van een verbinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die voldoende is om de ziekte die wordt behandeld te remmen of te stoppen, of een verbetering mogelijk te maken van de ziekte die wordt behandeld, wanneer deze verbinding of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan afzonderlijk of tezamen met een ander farmaceutisch middel wordt toegediend of bij de 25 behandeling van een bepaalde patiënt of populatie van patiënten. Bij bijvoorbeeld een mens of een ander zoogdier kan een therapeutisch werkzame hoeveelheid in de omgeving van een laboratorium of kliniek voor de betreffende ziekte en de patiënt die wordt behandeld experimenteel worden bepaald.
In het algemeen worden de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding als een 30 formulering tezamen met een of meer farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen toegediend. De term “hulpstof’ wordt in dit document gebruikt om een bestanddeel anders dan de verbinding(en) volgens de uitvinding te beschrijven. De keuze van de hulpstof hangt 14 in grote mate af van factoren zoals de betreffende wijze van toedienen, het effect van de hulpstof op de oplosbaarheid en stabiliteit en de aard van de doseringsvorm.
Het spreekt vanzelf dat de bepaling van de geschikte doseringsvormen, de hoeveelheid van de doseringen en de toedieningsroute binnen het niveau van een deskundige op 5 het gebied van farmacie en geneeskunde ligt, en wordt hieronder beschreven.
Een verbinding volgens de onderhavige uitvinding kan als een farmaceutische samenstelling in de vorm van een siroop, een elixir, een suspensie, een poeder, een korrel, een tablet, een capsule, een zuigtablet, een pilletje, een oplossing in water, een crème, een zalf, een lotion, een gel, een transdermale pleister, een emulsie enz. worden geformu-10 leerd. Bij voorkeur veroorzaakt een verbinding volgens de onderhavige uitvinding een afname van de symptomen of een indicatie van de ziekte in verband met een door nor-epinefrine en/of door serotonine gemedieerde aandoening zoals kwalitatief of kwantitatief is bepaald.
Voor het bereiden van farmaceutische samenstellingen uit de verbindingen volgens 15 de onderhavige uitvinding kunnen farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen hetzij vast hetzij vloeibaar zijn. Preparaten in de vaste vorm omvatten poeders, tabletten, pillen, capsules, cachets, zetpillen en dispergeerbare korrels. Een vaste hulpstof kan een of meer stoffen omvatten, die ook als verdunningsmiddel, smaakstof, bindmiddel, conserveermiddel, desintegreermiddel voor een tablet of een inkapselend materiaal kan fungeren.
20 Bij poeders is de hulpstof een fijn verdeelde vaste stof die zich met het fijn ver deelde werkzame bestanddeel in een mengsel bevindt. Bij tabletten is het werkzame bestanddeel met de hulpstof met de noodzakelijke bindingseigenschappen in geschikte verhoudingen gemengd en in de gewenste vorm en grootte samengeperst.
De poeders en tabletten bevatten in het bereik van 1% tot 95% (g/g) van de werk-25 zame verbinding. Bij bepaalde uitvoeringsvormen ligt de werkzame verbinding in het bereik van 5% tot 70% (g/g). Geschikte hulpstoffen zijn magnesiumcarbonaat, magnesi-umstearaat, talk, suiker, lactose, pectine, dextrine, zetmeel, gelatine, dragant, methylcel-lulose, natriumcarboxymethylcellulose, een was met een laag smeltpunt, cacaoboter en dergelijke. Met de term “preparaat” wordt bedoeld, dat de formulering van de werkzame 30 verbinding met inkapselend materiaal als een hulpstof omvat, waarbij een capsule wordt verschaft, waarbij het werkzame bestanddeel met of zonder andere hulpstoffen door middel van een hulpstof wordt omhuld, die aldus daarmee in verband staat. Evenzo worden cachets en zuigtabletten omvat. Tabletten, poeders, capsules, pillen, cachets en zuigta- 15 bletten kunnen als vaste doseringsvormen, geschikt voor orale toediening, worden gebruikt.
Voor het bereiden van zetpillen wordt eerst een was met een laag smeltpunt, zoals een mengsel van vetzuurglyceriden of cacaoboter, gesmolten en het werkzame bestand-5 deel wordt homogeen, zoals door middel van roeren, daarin gedispergeerd. Het gesmolten homogene mengsel wordt vervolgens in matrijzen met een geschikte grootte gegoten, waarna men laat afkoelen, als gevolg waarvan het mengsel stolt.
Preparaten in de vloeibare vorm omvatten oplossingen, suspensies en emulsies, bijvoorbeeld oplossingen van water of water en propyleenglycol. Voor parenterale injec-10 tie kunnen vloeibare preparaten in oplossing in een oplossing van polyethyleenglycol in water worden geformuleerd.
Oplossingen in water die voor orale toepassing geschikt zijn, kunnen door middel van het oplossen van het werkzame bestanddeel in water en het, indien gewenst, toevoegen van geschikte kleurpreparaten, smaakstoffen, stabilisatoren en verdikkingsmiddelen 15 worden bereid. Suspensies in water die voor orale toepassing geschikt zijn, kunnen door middel van het dispergeren van het fijn verdeelde werkzame bestanddeel in water met een viskeus materiaal, zoals natuurlijke of synthetische gommen, harsen, methylcellulo-se, natriumcarboxymethylcellulose en andere algemeen bekende suspendeermiddelen worden bereid.
20 Eveneens omvat zijn preparaten in de vaste vorm, die bedoeld zijn om kort voor gebruik voor orale toediening te worden omgezet naar preparaten in de vloeibare vorm. Zulke vloeibare vormen omvatten oplossingen, suspensies en emulsies. Deze preparaten kunnen, naast het werkzame bestanddeel, kleurpreparaten, smaakstoffen, stabilisatoren, buffers, kunstmatige en natuurlijke zoetstoffen, dispergeermiddelen, verdikkingsmidde-25 len, solubiliserende middelen en dergelijke bevatten.
Het farmaceutische preparaat is bij voorkeur in eenheidsdoseringsvorm. In een dergelijke vorm is het preparaat in eenheidsdoses met geschikte hoeveelheden van het werkzame bestanddeel onderverdeeld. De eenheidsdoseringsvorm kan een verpakt preparaat zijn, waarbij de verpakking afzonderlijke hoeveelheden van het preparaat bevat, zoals 30 verpakte tabletten, capsules en poeders in medicijnflesjes of ampullen. De eenheidsdoseringsvorm kan ook een capsule, tablet, cachet of zuigtablet zelf zijn, of deze kan het geschikte aantal van een van deze in verpakte vorm zijn.
16
De hoeveelheid van het werkzame bestanddeel in een preparaat van een eenheids-dosering kan worden gevarieerd of in het bereik van 0,1 mg tot 1000 mg worden ingesteld, bij voorkeur in het bereik van 1,0 mg tot 100 mg, of in het bereik van 1% tot 95% (g/g) van een eenheidsdosis, volgens de betreffende toepassing en de kracht van het 5 werkzame bestanddeel. De samenstelling kan, indien gewenst, ook andere verenigbare therapeutische middelen bevatten.
Farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen worden gedeeltelijk bepaald door de betreffende samenstelling die wordt toegediend, evenals door de betreffende werkwijze die wordt gebruikt om de samenstelling toe te dienen. Bijgevolg zijn er een ruime verschei-10 denheid van geschikte formuleringen van farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding (zie bv. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20e druk, onder redactie van Gennaro c.s., Lippincott Williams and Wilkins, 2000).
Een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, afzonderlijk of tezamen met andere geschikte bestanddelen, kan tot een aërosolformulering (d.w.z. zij kunnen worden 15 “genebuliseerd”) worden bereid om via inhalatie te worden toegediend. Aërosolformule- ringen kunnen in aanvaardbare drijfgassen onder druk, zoals dichloordifluormethaan, propaan, stikstof en dergelijke, worden geleid.
Formuleringen die voor parenterale toediening geschikt zijn, zoals bijvoorbeeld door middel van intraveneuze, intramusculaire, intradermale en subcutaneuze routes, 20 omvatten waterige en niet-waterige, isotonische steriele injectieoplossingen, die antioxi-dantia, buffers, bacteriostaten en opgeloste stoffen kunnen bevatten, die de formulering isotonisch met het bloed van de beoogde ontvanger maken, en waterige en niet-waterige steriele suspensies die suspendeermiddelen, solubiliserende stoffen, verdikkingsmiddelen, stabilisatoren en conserveermiddelen kunnen omvatten. Bij de werkwijze volgens de 25 onderhavige uitvinding kunnen de samenstellingen door middel van bijvoorbeeld intraveneus infuus, oraal, topisch, intraperitoneaal, intravesicaal of intrathecaal worden toegediend. De formuleringen van de verbindingen kunnen in eenheidsdosis of afgesloten houders voor een meervoudige dosis, zoals ampullen en medicijnflesjes, worden verschaft. Injectieoplossingen en suspensies kunnen van steriele poeders, korrels en tabletten 30 van het soort dat eerder is beschreven, worden bereid.
De dosis die in de context van de onderhavige uitvinding aan een patiënt wordt toegediend, dient voldoende te zijn om in de loop van de tijd een gunstige therapeutische respons bij de patiënt teweeg te brengen. De term “patiënt” duidt op een lid van de klasse 17 van de zoogdieren. Voorbeelden van zoogdieren omvatten, zonder beperking, de mens, primaten, chimpansees, knaagdieren, muizen, ratten, konijnen, paarden, vee, honden, katten, schapen en koeien. Bij bepaalde uitvoeringsvormen is de “patiënt” een mens.
De dosis wordt door de werkzaamheid van de betreffende gebruikte verbinding en 5 de aandoening van de patiënt bepaald, evenals het lichaamsgewicht of de oppervlakte van de patiënt die behandeld dient te worden. De grootte van de dosis wordt ook bepaald door het voorkomen, de aard en de mate van nadelige neveneffecten die bij het toedienen van een bepaalde verbinding bij een bepaalde patiënt optreden. Bij het bepalen van de werkzame hoeveelheid van de verbinding die bij de behandeling of preventieve behande-10 ling van de ziekte die wordt behandeld, toegevoegd dient te worden, kan de arts factoren zoals de gehaltes van de verbinding in het circulerende plasma, de toxiciteit van de verbinding en/of de progressie van de ziekte enz. bepalen. In het algemeen ligt het dosisequivalent van een verbinding in het bereik van ongeveer 1 pg/kg tot 100 mg/kg voor een bepaalde patiënt. Veel verschillende toedieningswerkwijzen zijn deskundigen be-15 kend.
Voor toediening kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding met een mate worden toegediend die door factoren wordt bepaald die het farmacokinetische profiel van de verbinding, contrageïndiceerde geneesmiddelen en de neveneffecten van de verbinding bij verschillende concentraties, zoals toegepast op de massa en de totale 20 gezondheid van de patiënt, kunnen omvatten. De toediening kan via enkelvoudige of afzonderlijke doses worden volbracht.
Een voorbeeld van een tablet omvat het onderstaande: 25 30 Tabletformulering voorbeeld 1 T abletformulering
Bestanddeel Hoeveelheid een verbinding met formule I 50 mg 18 lactose 80 mg maïszetmeel (voor mengsel) 10 mg maïszetmeel (voor pasta) 8 mg magnesiumstearaat (1%) 2 mg 150 mg
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding (bv. een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan) kunnen met de lactose en het maïszetmeel (voor het mengsel) worden gemengd en gelijkmatig tot een poeder worden 5 gemengd. Het maïszetmeel (voor de pasta) wordt in 6 ml water gesuspendeerd en onder roeren verwarmd, waarbij een pasta wordt gevormd. De pasta wordt aan de gemengde poeder toegevoegd, en het mengsel wordt gegranuleerd. De vochtige korrels worden door een hard scherm no. 8 geleid en bij 50°C gedroogd. Het mengsel wordt met 1% magnesiumstearaat gesmeerd en tot een tablet samengeperst. De tabletten worden met een mate 10 van 1-4 elke dag voor behandeling van een door norepinefrine gemedieerde en/of door serotonine gemedieerde aandoening aan een patiënt toegediend.
Het behandelen van door norepinefrine en/of door serotonine gemedieerde aandoeningen
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en farmaceutische samenstel-15 lingen die een verbinding volgens de onderhavige uitvinding omvatten, kunnen worden toegediend om een patiënt die aan een door norepinefrine gemedieerde en/of een door serotonine gemedieerde aandoening lijdt, waaronder aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel te behandelen, die door middel van het remmen van de norepinefrinetranspor-ters en/of serotoninetransporters wordt verminderd.
20 Door norepinefrine gemedieerde en/of door serotonine gemedieerde aandoeningen kunnen onder gebruikmaking van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, afhankelijk van de aard van de ziekte, profylactisch, acuut en chronisch worden behandeld. Normaliter is de patiënt bij elk van deze werkwijzen een mens, hoewel andere zoogdieren ook voordeel van het toedienen van een verbinding volgens de onderhavige 25 uitvinding kunnen hebben.
Bij therapeutische toepassingen kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding met een ruime verscheidenheid voor orale en parenterale doseringsvormen worden bereid en toegediend. De term “toedienen” duidt op de werkwijze van het in con- 19 tact brengen van een verbinding met een patiënt. Aldus kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding door middel van injectie worden toegediend, dat wil zeggen, intraveneus, intramusculair, intracutaan, subcutaan, intraduodenaal, parenteraal of intra-peritoneaal. De verbindingen die in dit document zijn beschreven, kunnen ook door mid-5 del van inhalatie, bijvoorbeeld intranasaal, worden toegediend. Bovendien kunnen de verbinding volgens de onderhavige uitvinding transdermaal, topisch en via implantatie worden toegediend. Bij bepaalde uitvoeringsvormen worden de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding oraal verschaft. De verbindingen kunnen ook rectaal, buccaal, intravaginaal, oculair of door middel van insufïlatie worden verschaft.
10 De verbindingen die bij de farmaceutische werkwijze volgens de uitvinding worden gebruikt, kunnen met een dosering in het bereik van ongeveer 0,001 mg/kg tot ongeveer 100 mg/kg dagelijks worden toegediend. Bij bepaalde uitvoeringsvormen ligt de dagelijkse dosis in het bereik van ongeveer 0,1 mg/kg tot ongeveer 10 mg/kg.
De dosis die aan een patiënt wordt toegediend, dient in de context van de onderha-15 vige uitvinding voldoende te zijn om in de loop van de tijd een gunstige therapeutische respons aan de patiënt teweeg te brengen. De term “patiënt” duidt op een lid van de klasse van de zoogdieren. Voorbeelden van zoogdieren omvatten, zonder beperking, de mens, primaten, chimpansees, knaagdieren, muizen, ratten, konijnen, paarden, vee, honden, katten, schapen en koeien.
20 De bepaling van de geschikte dosering voor een bepaalde situatie is de deskundige arts bekend. De dosis wordt bepaald door middel van de werkzaamheid van de betreffende gebruikte verbinding en de conditie van de patiënt, de ernst van de ziekte die behandeld dient te yvorden, evenals het lichaamsgewicht of het oppervlak van de patiënt die behandeld dient te worden. De grootte van de dosis wordt ook bepaald door het voorko-25 men, de aard en de mate van nadelige neveneffecten die bij het toedienen van een bepaalde verbinding bij een bepaalde patiënt optreden. Bij het bepalen van de werkzame hoeveelheid van de verbinding die bij de behandeling of preventieve behandeling van de ziekte die wordt behandeld, toegevoegd dient te worden, kan de arts factoren zoals de gehaltes van de verbinding in het circulerende plasma, de toxiciteit van de verbinding 30 en/of de progressie van de ziekte enz. bepalen. Bovendien kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding met een mate worden toegediend die door factoren wordt bepaald die het farmacokinetische profiel van de verbinding, de contrageïndiceerde ge- 20 neesmiddelen en de neveneffecten van de verbinding bij verschillende concentraties, zoals toegepast op de massa en de totale gezondheid van de patiënt, omvatten.
In het algemeen wordt de behandeling met kleinere doseringen gestart, die minder zijn dan de optimale dosis van de verbinding. Daarna wordt de dosering met kleine in-5 crementen verhoogd totdat het optimale effect onder omstandigheden wordt bereikt. Voor het gemak kan de totale dagelijkse dosering worden verdeeld en, indien gewenst, gedurende de dag in porties worden toegediend. De term “behandeling” omvat de acute, chronische of profylactische verzwakking of vermindering van ten minste een symptoom of eigenschap in verband met of veroorzaakt door de ziekte die wordt behandeld. De be-10 handeling kan bijvoorbeeld verzwakking van verscheidene symptomen van een ziekte, remming van de pathologische progressie van een ziekte of volledige verwoesting van de ziekte zijn.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een door norepinefrine gemedieerde en/of door serotonine gemedieerde aan-15 doening, waarbij de werkwijze het toedienen aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule I omvat. Voorbeelden van door norepinefrine gemedieerde en/of door serotonine gemedieerde stoornissen omvatten fïbromyalgie, enkele episodische of terugkerende ma-jeure depressieve stoornissen, dysthymische stoornissen, depressieve neurose en neuroti-20 sche depressie, melancholische depressie, waaronder anorexia, gewichtsverlies, insom-nie, wakker worden vroeg in de morgen of psychomotorische retardie; atypische depressie (of reactieve depressie), waaronder verhoogde eetlust, hypersomnie, psychomotorische agitatie of prikkelbaarheid, winterdepressie en pediatrische depressie; bipolaire stoornissen of manische depressie, bijvoorbeeld bipolaire stoornis I, bipolaire stoornis II 25 en cyclothyme stoornis; gedragsstoornis; aandachtstoomis met hyperactiviteit (ADHD); disruptieve gedragsstoornis; gedragsstoornissen in verband met mentale retardie, autistische stoornis en gedragsstoornis; angststoornis zoals paniekstoornis met of zonder agora-fobie, agorafobie zonder geschiedenis van paniekstoornis, specifieke fobieën, bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, sociale angst, sociale fobie, dwangneurose, stressstoomis-30 sen, waaronder post-traumatische stressstoornis en acute stressstoornis en gegeneraliseerde angststoornissen; borderline-persoonlijkheidsstoomis; schizofrenie en andere psychotische stoornissen, bijvoorbeeld schizofreniforme stoornissen, schizo-affectieve stoornissen, waanstoomissen, korte psychotische stoornissen, gedeelde psychotische 21 stoornissen, psychotische stoornissen met waanideeën of hallucinaties, psychotische episoden van angst, angst in verband met psychose, psychotische stemmingsstoornissen zoals ernstige majeure depressieve stoornis; stemmingsstoornissen in verband met psychotische stoornissen zoals acute manie en depressie in verband met bipolaire stoornis; 5 stemmingsstoornissen in verband met schizofrenie; delirium, dementie en amnestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve stoornissen, zoals de ziekte van Parkinson (PD), de ziekte van Huntington (HD), de ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer type, geheugenstoornissen, verlies van uitvoerende functie, vasculaire dementie en andere vormen van dementie, bijvoorbeeld vanwege de ziekte HIV, hoofd-10 trauma, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, de ziekte van Piek, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob of vanwege meervoudige etymologieën; bewegingsstoomissen zoals akinesie, dyskinesie, waaronder erfelijke paroxysmale dyskinesie, spastische bewegingen, het syndroom van Tourette, het syndroom van Scott, verlammingen (bv. de verlamming van Bell, cerebrale kinderverlamming, geboorteverlamming, verlamming van 15 de arm, spinale spieratrofie, ischemische verlamming, progressieve bulbaire verlamming en andere verlammingen) en akinetisch-rigide syndroom; extra-pyramidale bewegingsstoomissen zoals door medicatie geïnduceerde bewegingsstoomissen, bijvoorbeeld neu-roleptisch geïnduceerd Parkinsonisme, neuroleptisch kwaadaardig syndroom, neurolep-tisch geïnduceerde acute dystonie, neuroleptisch geïnduceerde acute akathisie, neurolep-20 tisch geïnduceerde tardieve dyskinesie en door medicatie geïnduceerde posturale tremor; chemische afhankelijkheid en verslaving (bv. afhankelijk van, of verslaafd aan, alcohol, heroïne, cocaïne, benzodiazepinen, nicotine of fenobarbitol) en gedragsverslaving zoals verslaving aan gokken; en oogaandoeningen zoals glaucoom en ischemische retinopathie.
Bij één bepaalde uitvoeringsvorm wordt patiënten die aan fibromyalgie lijden een 25 therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, toegediend. Patiënten die aan fibromyalgie lijden, vertonen normaliter een geschiedenis van wijdverspreide pijn, en de aanwezigheid van pijn bij 11-18 punten bij aanraking (zie bv. Wolfe c.s. (1990) Arthritis Rheum. 33: 160-172). Fibromyalgiepatiënten vertonen in het algemeen abnormaliteiten bij pijnperceptie in de 30 vorm van zowel allodynie (pijn door onschadelijke stimulatie) en hyperalgesie (een verhoogde gevoeligheid bij een pijnlijke stimulatie).
Fibromyalgiepatiënten vertonen normaliter ook een reeks van andere symptomen, waaronder slaapstoornis en vermoeidheid. Hoewel minder gebruikelijk dan pijn, ver- 22 moeidheid en slaapproblemen kunnen een verscheidenheid van andere symptomen eveneens optreden. Deze omvatten hoofdpijn, ochtendstijfheid, problemen bij concentreren, een probleem met de bloedsomloop dat de kleine bloedvaten van de huid beïnvloedt (Raynaud-fenomeen) en prikkelbare-darmsyndroom. Zoals bij veel aandoeningen die 5 chronische pijn veroorzaken, zijn angst en depressie gebruikelijk bij fibromyalgiepatiën-ten en zij kunnen de symptomen erger maken. Fibromyalgiesymptomen kunnen de neiging bezitten om te komen en te gaan. Er kunnen perioden zijn, waarbij de symptomen constant zijn (flikkeringen), die door perioden waarbij de symptomen afwezig zijn (remissies) kunnen worden gevolgd. Sommige fibromyalgiepatiënten vinden dat kou, voch-10 tig weer, emotionele stress, buitensporige inspanning en andere factoren him symptomen verergeren.
Volgens een ander oogpunt worden door de onderhavige uitvinding werkwijzen voor het behandelen van een stoornis of aandoening verschaft, die uit de groep, bestaande uit: urinaire incontinentie; echte stressincontinentie (GSI); urinaire incontinentie door 15 stress (SUI); urinaire incontinentie bij ouderen; overactieve blaas (OAB), die OAB vanwege idiopathische instabiliteit van de detrusor, OAB vanwege overcapaciteit van de detrusor ondergeschikt aan neurologische ziekten (bv. de ziekte van Parkinson, multiple sclerose, letsel aan het ruggenmerg en een beroerte) en OAB vanwege overcapaciteit van de detrusor ondergeschikt aan obstructie van de uitstroom uit de blaas (bv. goedaardige 20 prostaathyperplasie (BPH), urethrastrictuur of stenose), omvat; bedplassen; urinaire incontinentie vanwege een combinatie van de bovenstaande aandoeningen (bv. echte stressincontinentie in verband met een overactieve blaas); urinaire symptomen, die de frequentie van urineren en aandrang tot urineren omvatten, wordt gekozen, waarbij de werkwijzen het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte 25 heeft, van een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan omvat.
Een kenmerkender uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de bovenstaande werkwijze, waarbij de stoornis of aandoening die wordt behandeld uit de groep, bestaande uit: majeure depressie; enkele episodische depressie; 30 terugkerende depressie; door kindermisbruik geïnduceerde depressie; post-partumdepressie; dysthymie; cyclothymie en bipolaire stoornis, wordt gekozen.
Een andere kenmerkender uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de bovenstaande werkwijze, waarbij de stoornis of aandoening die 23 wordt behandeld uit de groep, bestaande uit: schizofrenie; schizoaffectieve stoornis; waanideeën; door een stof geïnduceerde psychotische stoornis; korte psychotische stoornis; gedeelde psychotische stoornis; psychotische stoornis vanwege een algemene medische aandoening en schizofreniforme stoornis, wordt gekozen.
5 Een andere kenmerkender uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de bovenstaande werkwijze, waarbij de stoornis of aandoening die wordt behandeld uit de groep, bestaande uit: autisme; pervasieve ontwikkelingsstoornis en aandachtstoomis met hyperactiviteit, wordt gekozen.
Een andere kenmerkender uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding 10 heeft betrekking op de bovenstaande werkwijze, waarbij de stoornis of aandoening die wordt behandeld uit de groep, bestaande uit: gegeneraliseerde angststoornis; paniekstoornis; dwangneurose; post-traumatische stressstoornis en fobieën, welke sociale fobie, agorafobie en specifieke fobieën, wordt gekozen.
Een andere kenmerkender uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding 15 heeft betrekking op de bovenstaande werkwijze, waarbij de stoornis of aandoening die wordt behandeld uit de groep, bestaande uit: bewegingsstoomissen; bewegingsstoomis-sen die akinesie zijn; bewegingsstoomissen die dyskinesie zijn, die erfelijke paroxysmale dyskinesie omvatten; bewegingsstoomissen die spastische bewegingen zijn; het syndroom van Tourette; het syndroom van Scott; verlamming, die de verlamming van Bell, 20 cerebrale verlamming, geboorteverlamming, verlamming van de arm, spinale spieratro-fie, ischemische verlamming, progressieve bulbaire verlamming en andere verlammingen; akinetisch-rigide syndroom en extra-pyramidale bewegingsstoomissen die door medicatie geïnduceerde bewegingsstoomissen omvatten, waarbij de door medicatie geïnduceerde bewegingsstoomissen neuroleptisch geïnduceerd Parkinsonisme, neuroleptisch 25 kwaadaardig syndroom, neuroleptisch geïnduceerde acute dystonie, neuroleptisch geïnduceerde acute akathisie, neuroleptisch geïnduceerde tardieve dyskinesie en door medicatie geïnduceerde posturale tremor omvatten, wordt gekozen.
Een andere kenmerkender uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de bovenstaande werkwijze, waarbij de stoornis of aandoening die 30 wordt behandeld pijn is. Pijn duidt op acute evenals chronische pijn. Acute pijn is gewoonlijk kortdurend en staat in verband met hyperactiviteit van het sympathetische zenuwstelsel. Voorbeelden zijn postoperatieve pijn en allodynie. Chronische pijn wordt gewoonlijk gedefinieerd als pijn die gedurende een minimum van 3 tot 6 maanden voor- 24 duurt, en omvat somatogene pijn en psychogene pijn. Een andere pijn is nociceptieve pijn.
Voorbeelden van de typen pijn die met de verbindingen met formule I volgens de onderhavige uitvinding en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten kunnen worden be-5 handeld (behandelbare pijn) worden in dit document verschaft. Behandelbare pijn omvat pijn die het resultaat is van beschadiging van zacht weefsel of periferale beschadiging zoals acuut trauma, pijn in verband met osteoartritis, pijn in verband met reumatoïde artritis; musculoskeletale pijn zoals pijn die na trauma wordt ondervonden, spinale pijn, kiespijn, myofasciale pijnsyndromen, episiotomie pijn en pijn die het resultaat is van een 10 brandwond; diepe en viscerale pijn zoals hartpijn, spierpijn, oogpijn, orofaciale pijn, bijvoorbeeld odontalgie, buikpijn, gynaecologische pijn, bijvoorbeeld dysmenorroe, paro-dynie en pijn in verband met endometriose; pijn in verband met zenuw- of wortelbescha-diging zoals pijn in verband met periferale zenuwaandoeningen, bijvoorbeeld tunnelsyn-droom of plexus brachialis letsel, amputatie, periferale neuropathieën, ‘tic douloureux’ 15 (aangezichtspijn), atypische faciale pijn, beschadiging van de zenuwwortel, trigeminale neuralgie, neuropatische lumbalgie, aan HIV gerelateerde neuropatische pijn, aan kanker gerelateerde neuropatische pijn, neuropatische diabetische pijn en arachnoiditis; neuropatische en niet-neuropatische pijn in verband met carcinoom, vaak als kankerpijn aangeduid; pijn van het centraal zenuwstelsel zoals pijn vanwege ruggenmerg of beschadiging 20 van de hersenstam; lumbalgie; sciatica; fantoompijn; hoofdpijn, waaronder migraine en andere vasculaire hoofdpijnen, acute of chronische spanningshoofdpijn, clusterhoofdpijn, temporomandibulaire pijn en pijn van de sinus maxillaris; pijn die het resultaat is van spondylosis ankylopoietica of jicht; pijn die door verhoogde blaascontracties worden veroorzaakt; postoperatieve pijn; littekenpijn en chronische niet-neuropatische pijn zoals 25 pijn in verband met fibromyalgie, HIV, reumatoïde artritis of osteoartritis, artralgie of myalgie, verstuikingen, verrekkingen of trauma zoals gebroken botten; en postchirurgi-sche pijn.
Nog een andere behandelbare pijn wordt door letsel of infectie van periferale sensorische zenuwen veroorzaakt. Een dergelijk pijn omvat, maar is niet beperkt tot, pijn 30 van: periferaal zenuwtrauma, herpes-virus-infectie, diabetes mellitus, fibromyalgie, cau-salgie, plexusletsel, zenuwgezwel, amputatie van een ledemaat of vasculitis. Ook wordt neuropatische pijn omvat, die door zenuwbeschadiging door chronisch alcoholisme, infectie van het humane immunodeficiëntievirus, hypothyroïdisme, uremie of vitamine- 25 gebrek kan worden veroorzaakt. Behandelbare neuropatische pijn omvat, maar is niet beperkt tot, pijn die door zenuwletsel wordt veroorzaakt, zoals bijvoorbeeld de diabeti-sche neuropatische pijn.
Psychogene pijn is behandelbaar en is pijn die zonder een organische oorsprong 5 optreedt. Voorbeelden van een dergelijke pijn zijn lumbalgie, atypische faciale pijn en chronische hoofdpijn.
Voorbeelden van andere typen behandelbare pijn zijn ontstekingspijn, osteoartriti-sche pijn, trigeminale neuralgie, kankerpijn, diabetische neuropathie, restless leg syndroom, acute herpetische neuralgie, post-herpetische neuralgie, causalgie, pijn van plexus 10 brachialis letsel, occipitale neuralgie, jichtpijn, fantoompijn, brandpijn, andere vormen van neuralgie en neuropatische en idiopathische pijnsyndromen.
Een andere specifiekere uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de bovenstaande werkwijze, waarbij de stoornis of aandoening die wordt behandeld uit de groep, bestaande uit: delirium; dementie; en amnestische en andere cog-15 nitieve of neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson (PD), de ziekte van Huntington, de ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer type, geheugenstoornissen, verlies van de uitvoerende functie, vasculaire dementie en andere dementieën vanwege bijvoorbeeld de ziekte HIV, hoofdtrauma, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, de ziekte van Piek of de ziekte van Creutzfeldt-20 Jakob, of vanwege meervoudige etiologieën, wordt gekozen.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen gelijktijdig aan een patiënt worden toegediend. De term “gelijktijdig toegediend” betekent het toedienen van twee of meer . verschillende farmaceutische middelen of behandelingen (bv. bestralings-behandeling) die aan een patiënt door middel van een combinatie in dezelfde farmaceuti-25 sche samenstelling of afzonderlijke farmaceutische samenstellingen worden toegediend. Aldus omvat gelijktijdige toediening het toedienen op hetzelfde tijdstip van een enkelvoudige farmaceutische samenstelling van twee of meer farmaceutische middelen of het toedienen van twee of meer verschillende samenstellingen aan dezelfde patiënt op hetzelfde of een ander tijdstip. Een patiënt aan wie bijvoorbeeld een eerste dosering, die een 30 verbinding volgens de onderhavige uitvinding omvat, om 8 uur wordt toegediend en aan wie vervolgens 1-12 uur later, bv. om 18 uur, van diezelfde dag een tweede therapeutisch middel wordt toegediend, is gelijktijdig een verbinding volgens de onderhavige uitvinding en het tweede therapeutische middel toegediend. Daarnaast kan aan een patiënt bij- 26 voorbeeld een enkelvoudige dosering van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding worden toegediend en een tweede therapeutisch middel wordt om 8 met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding en het tweede therapeutische middel toegediend.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen verder voor de behan-5 deling van fibromyalgie met een of meer middelen die geschikt zijn voor het behandelen van een of meer aanwijzingen voor fibromyalgie gelijktijdig worden toegediend. Zulke middelen omvatten niet-steroïdale anti-ontstekingsmiddelen (hierna als NSAIDs aangeduid) zoals piroxicam, loxoprofeen, diclofenac, propionzuren zoals naproxeen, flurbipro-feen, fenoprofeen, ketoprofeen en ibuprofeen, ketorolac, nimesulfide, acetominofeen, 10 fenamaten zoals mefenaminezuur, indomethacine, sulindac, apazon, pyrazolonen zoals fenylbutazon, salicylaten zoals aspirine, COX-2-remmers zoals celecoxib en etoricoxib; steroïden, cortison, prednison, spierontspannende middelen, waaronder cyclobenzaprine en tizanidine; hydrocodon, dextropropoxyfeen, lidocaïne, opioïden, morfine, fentanyl, tramadol, codeïne, paroxetine, diazepam, femoxetine, carbamazepine, milnacipran, re-15 boxetine, venlafaxine, duloxetine, topisetron, interferon alfa, cyclobenzaprine, CPE-215, natriumoxybaat, citalopram-HBr, sertraline-HCl, antidepressiva, tricyclische antidepressiva, amitryptyline, fluoxetine, topiramaat, escitalopram, benzodiazepenen, waaronder diazepam, broomazepam en tetrazepam, mianserine, clomipramine, imipramine, topiramaat en nortriptyline. De verbinding volgens de onderhavige uitvindingkan ook gelijktij-20 dig met alfa-2-delta-liganden worden toegediend. Voorbeelden van alfa-2-delta-liganden voor toepassing bij de onderhavige uitvinding zijn die verbindingen welke in het algemeen of met name in het Amerikaanse octrooischrift 4.024.175, vooral gabapentine; in EU 0 641 330 en het Amerikaanse octrooischrift 6.197.819, vooral pregabaline; in het Amerikaanse octrooischrift 5.563.175 en WO 9733858, WO 9733859, WO 9931057, 25 WO 9931074, WO 9729101 en WO 02085839, vooral [(lR,5R,6S)-6-(aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]azijnzuur; WO 9931075, vooral 3-(l-aminomethylcyclohexylmethyl)-4H-[l,2,4]oxadiazool-5-on en C-[l-(lH-tetrazool-5-ylmethyl)cycloheptyl]methylamine; WO 9921824, vooral (3S,4S)-(l-aminomethyl-3,4-dimethylcyclopentyl)azijnzuur; WO 019052 en WO 0128978, vooral (1α,3α,5α)(3-30 aminomethylbicyclo[3.2.0]hept-3-yl)azijnzuur; EU 0641330, WO 9817627 en WO 0076958, vooral (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyloctaanzuur; WO 2003/082807, vooral (3S,5R)-3-amino-5-methylheptaanzuur, (3S,5R)-3-amino-5-methylnonaanzuur en (3S,5R)-3-amino-5-methyloctaanzuur; EU 1 178 034, EU 1 201 240, WO 9931074, WO
27 03000642, WO 0222568, WO 0230871, WO 0230881, WO 02100392, WO 02100347, WO 0242414, WO 0232736 en WO 0228881, zijn beschreven; en farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan, waarbij alle door middel van referentie in dit document worden opgenomen.
5 Voor de behandeling van depressie, angst, schizofrenie enz. kunnen de verbindin gen volgens de onderhavige uitvinding tezamen met een of meer andere antidepressiva of anxiolitica worden gebruikt. Voorbeelden van klassen antidepressiva die in combinatie met de werkzame verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten norepinefrineheropnameremmers, selectieve serotonineheropnamerem-10 mers (SRIs), neurokinine-1- (NK-1) receptorantagonisten, monoamineoxidaseremmers (MAOIs), reversibele remmers van monoamineoxidase (RIMAs), serotonine- en no-radrenalineheropnameremmers (SNRIs), corticotropine-releasing factor (CRF) antagonisten, a-adrenoreceptorantagonisten, alfa-2-deltaliganden (A2D) zoals gabapentine en pre-gabaline, [(lR,5R,6S)-6-(aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]azijnzuur, 3-(l - 15 aminomethylcyclohexylmethyl)-4H-[l,2,4]oxadiazool-5-on en C-[l-(lH-tetrazool-5-ylmethyl)cycloheptyl]methylamine, (3S,4S)-(l-aminomethyl-3,4-dimethylcyclopentyl)-azijnzuur, (1 a,3oc,5a)(3-aminomethylbicyclo[3.2.0]hept-3-yl)azijnzuur; (3S,5R)-3- aminomethyl-5-methyloctaanzuur, (3S,5R)-3-amino-5-methylheptaanzuur, (3S,5R)-3-amino-5-methylnonaanzuur en (3S,5R)-3-amino-5-methyloctaanzuur, enz.), en atypische 20 antidepressiva. Geschikte norepinefrineheropnameremmers omvatten tertiair amine tricy-clische antidepressiva en secondair amine tricyclische antidepressiva. Geschikte tertiair amine tricyclische antidepressiva en secondair amine tricyclische antidepressiva omvatten amitriptyline, clomipramine, doxepine, imipramine, trimipramine, dothiepine, butri-pyline, iprindool, lofepramine, nortriptyline, protriptyline, amoxapine, desipramine en 25 maprotiline. Geschikte selectieve serotonineheropnameremmers omvatten fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, citalopram en sertraline. Voorbeelden van monoamineoxidaseremmers omvatten isocarboxazide, fenelzine en tranylcyclopramine. Geschikte reversibele remmers van monoamineoxidase omvatten moclobemide. Geschikte serotonine- en no-radrenalineheropnameremmers voor toepassing bij de onderhavige uitvinding omvatten 30 venlafaxine en duloxetine. Geschikte CRF-antagonisten omvatten die verbindingen welke in de internationale octrooiaanvragen WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 en WO 94/13677 zijn beschreven. Geschikte atypische antidepressiva omvatten bupropion, lithium, nefazodon, trazodon en viloxazine. Geschikte NK-1- 28 receptorantagonisten omvatten die receptorantagonisten waarnaar in World Patent Publication WO 01/77100 wordt verwezen. Geschikte A2D-liganden omvatten die A2D-liganden waarnaar in de World Patent Publications WO 99/21824, WO 01/90052, WO 01/28978, WO 98/17627, WO 00/76958 en WO 03/082807 wordt verwezen, en met na-5 me gabapentine en pregabaline.
Geschikte klassen van anxiolitica die in combinatie met de werkzame verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten benzodiazepinen en serotonine IA (5-HTiA)agonisten of-antagonisten, vooral partiële 5-HT]A-agonisten, en CRF-antagonisten. Geschikte benzodiazepinen omvatten alprazolam, chloordiaze-10 poxide, clonazepam, chloorazepaat, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam en pra-zepam. Geschikte 5-HTiA-receptoragonisten of -antagonisten omvatten buspiron, flesi-noxaan, gepiron en ipsapiron.
Geschikte antipsychotica omvatten zowel gebruikelijke als atypische antipsychoti-ca.
15 Gebruikelijke antipsychotica zijn antagonisten van dopamine (D2)receptoren. De atypische antipsychotica bezitten ook D2-antagonistische eigenschappen, maar zij bezitten een andere bindingskinetiek voor deze receptoren en werkzaamheid bij andere receptoren, vooral 5-HT2A, 5-HT2C en 5-HT2D (Schmidt B c.s., Soc. Neurosci. Abstr. 24: 2177, 1998).
20 De klasse van atypische antipsychotica omvat clozapine, 8-chloor-l l-(4-methyl-l- piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepine (Amerikaans octrooischrift 3.539.573); ris-peridon, 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazool-3-yl)piperidino]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidine-4-on (Amerikaans octrooischrift 4.804.663); olanzapine, 2-methyl-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-10H-thieno [2,3 -b] [ 1,5]benzodiazepine 25 (Amerikaans octrooischrift 5.229.382); quetiapine, 5-[2-(4-dibenzo[b,f][l,4]thiazepine- ll-yl-l-piperazinyl)ethoxy]ethanol (Amerikaans octrooischrift 4.879.288); aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril en 7-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydro-2(lH)-chinolinon (de Amerikaanse octrooischriften 4.734.416 en 5.006.528); sertindol, l-[2-[4-[5-chloor-l-(4-fluorfenyl)-30 lH-indool-3-yl]-l-piperidinyl]ethyl]imidazolidine-2-on (Amerikaans octrooischrift 4.710.500); amisulpride (Amerikaans octrooischrift 4.410.822); en ziprasidon, 5-[2-[4-(l,2-benzisothiazool-3-yl)piperazine-3-yl]ethyl]-6-chloorindoline-2-on-waterstof-chloridehydraat (Amerikaans octrooischrift 4.831.031).
29
Voorbeelden
Tussenproduct 1: (-)-(3 S,4R)-3-Methaansulfonyloxymethyl-4-fenylpiperidine-l- carbonzuur-tert-butylester. Triethylamine (14,0 ml, 100,4 mmol, 3,9 eq.) werd aan een 5 oplossing van (-)-(3S,4R)-3-hydroxymethyl-4-fenylpiperidine-l-carbonzuur-tert-butylester (7,51 g, 25,8 mmol) in CH2CI2 (185 ml) toegevoegd. Methaansulfonylchloride (3,0 ml, 38,6 mmol, 1,5 eq.) werd langzaam toegevoegd, en de resulterende oplossing werd gedurende 24 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met CH2CI2 en 1 M HC1 verdund. De organische laag werd gescheiden, gedroogd (MgS04) en onder vacuüm in een 10 rotatieverdamper afgedampt, waarbij een geeloranje vaste stof werd gekregen, 9,97 (>100%). MS (APCI): MH+ = 370,1. Het ruwe product werd zonder zuivering bij de volgende stap gebruikt.
Tussenproduct 2: (-)-(3S,4R)-3-(2-Ethoxypyridine-3-yloxymethyl)-4-fenylpiperidine-1 -15 carbonzuur-tert-butylester. Natriumhydride (0,036 g, 1,50 mmol, 1,1 eq.) werd aan een oplossing van 2-ethoxypyridine-3-ol (0,182 g, 1,45 mmol, 1,06 eq.) in DMF (dimethyl-formamide) (5 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 10 min geroerd, gevolgd door het toevoegen van tussenproduct 1 (0,503 g, 1,36 mmol). Het reactiemengsel werd afgesloten en gedurende 18 uur op 105°C verhit. Het reactiemengsel werd tot ka-20 mertemperatuur afgekoeld, met een geringe hoeveelheid water afgeschrikt en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd door middel van silicagelchromatografie met 25% ethylacetaat/hexaan gezuiverd, waarbij een kleurloze olie werd verkregen (0,4513 g, 83%). MS (APCI): MH+ = 413,2.
25 (-)-(3S,4R)-2-Ethoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine, vrije base.
Trifluorazijnzuur (1,0 ml, 13,0 mmol, 13 eq.) werd aan een oplossing van tussenproduct 2 (0,447 g, 1,08 mmol) in CH2CI2 (5 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd, en vervolgens werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd. De resulterende rest werd over ethylacetaat/10% NH4OH verdeeld. De waterlaag werd drie 30 keer met ethylacetaat geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen werden boven MgS04 gedroogd en onder vacuüm gedroogd, waarbij een lichtroze olie werd verkregen (0,3071, 87%). Optische rotatie = -0,1056 (23,4°C, 589 nm). Specifieke rotatie [a] = - 84,5 (c= 5, CH3OH). MS (APCI): MH+ = 313,1.
30
Voorbeeld 1. Zout van (-)-(3S,4R)-2-ethoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine-fumaarzuur. Aan een oplossing van (-)-(3S,4R)-2-ethoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-yl-methoxy)pyridine (0,2974 g, 0,953 mmol) in droge aceton (ongeveer 3 ml) werd een op-5 lossing van fumaarzuur (0,111 g, 0,956 mmol, 1,0 eq.) in droge aceton (13 ml) toegevoegd. Het mengsel werd overnacht geroerd. Het resulterende precipitaat werd gefiltreerd, met een geringe hoeveelheid droge aceton gespoeld en gedroogd, waarbij de titel-verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (0,3168 g, 82%). MS (APCI): MH* = 313,1.
10 De verbindingen volgens de voorbeelden 7, 9, 11, 12 en 14-35 werden onder ge bruikmaking van een geschikt gesubstitueerde pyridinol, fenol, hydroxypyrrazool, hy-droxypyrazine of hydroxythieno[3,2-b]pyridine bij de synthese van tussenproduct 2 op een wijze analoog aan voorbeeld 1 bereid.
De verbindingen volgens de voorbeelden 2-6, 8, 10 en 13 werden onder gebruik-15 making van een geschikt gesubstitueerde pyridinol, fenol of hydroxypyrrazool, bij de synthese van tussenproduct 2, en onder gebruikmaking van (3R,4S)-3-hydroxymethyl-4-fenylpiperidine-l-carbonzuur-tert-butylester in plaats van (3S,4R)-3-hydroxymethyl-4-fenylpiperidine-l-carbonzuur-tert-butylester bij de synthese van tussenproduct 1, op een wijze analoog aan voorbeeld 1 bereid.
20
Voorbeeld 2. (3R,4S)-2-Ethoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine-fumaraat. Voorbeeld 3. (3R,4S)-2-Ethoxyfenoxymethyl)-4-fenylpiperidine-fumaraat.
Voorbeeld 4. (3R,4S)-2-(4-Fenylpiperidine-3-ylmethoxy)-5-trifluormethylpyridine-fumaraat.
25 Voorbeeld 5. (3R,4S)-5-Methyl-2-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine-fumaraat. Voorbeeld 6. (3R,4S)-2-Methoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine-fumaraat. Voorbeeld 7. (3S,4R)-2-Methoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine-fumaraat. Voorbeeld 8. (3R,4S)-3-(4-Fenylpiperidine-3-ylmethoxy)-2-propoxypyridine-fumaraat. Voorbeeld 9. (3S,4R)-3-(4-Fenylpiperidine-3-ylmethoxy)-2-propoxypyridine-fiimaraat.
30 Voorbeeld 10. (3R,4S)-2-(2-Methoxyethoxy)-3-(4-fenylpiperidine-3- ylmethoxy)pyridine-fumaraat.
Voorbeeld 11. (3S,4R)-2-(2-Methoxyethoxy)-3-(4-fenylpiperidine-3- ylmethoxy)pyridine-fumaraat.
31
Voorbeeld 12. (3 S,4R)-2-Isopropoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine- fumaraat.
Voorbeeld 13. (3R,4S)-3-(l -Methyl-5-trifluormethyl-l H-pyrazool-3-ylmethyl)-4- fenylpiperidine-fumaraat.
5 Voorbeeld 14. (3S,4R)-2-(3-Methoxypropoxy)-3-(4-fenylpiperidine-3- yImethoxy)pyridine-fumaraat.
Voorbeeld 15. (3S,4R)-2-Isobutoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine- fumaraat.
Voorbeeld 16. (3S,4R)-3-(4-Fenylpiperidine-3-ylmethoxy)-2-(tetrahydropyran-4- 10 yloxy)pyridine-fumaraat.
Voorbeeld 17. (3S,4R)-3-(4-Fenylpiperidine-3-ylmethoxy)-2-propylpyridine-fumaraat. Voorbeeld 18. (3S,4R)-3-(2-Ethoxyfenoxymethyl)-4-fenylpiperidine-fumaraat.
Voorbeeld 19. (3S,4R)-2-(4-Fenylpiperidine-3-ylmethoxy)-5-trifluormethylpyridine-fumaraat.
15 Voorbeeld 20. (3S,4R)-5-Methyl-2-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine-fumaraat. Voorbeeld 21. (3S,4R)-3-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazool-3-yloxymethyl)-4-fenylpiperidine-fumaraat.
Voorbeeld 22. (3S,4R)-2-Methyl-5-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine-fumaraat.
V oorbeeld 23. (3S,4R)-3 -(5-Methoxymethyl-2H-pyrazool-3-yloxymethyl)-4- 20 fenylpiperidine-fumaraat.
Voorbeeld 24. (3S,4R)-3-( 1 -Methyl-5-trifluormethyl-l H-pyrazool-3-yloxymethyl)-4- fenylpiperidine-fümaraat.
Voorbeeld 25. (3S,4R)-3-(4-Fenylpiperidine-3-ylmethoxy)benzonitril-fiimaraat. Voorbeeld 26. (3S,4R)-4-(4-Fenylpiperidine-3-ylmethoxy)benzonitril-fumaraat.
25 Voorbeeld 27. (3S,4R)-3,5-Diisopropyl-4-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)benzamide-fumaraat.
Voorbeeld 28. (3 S,4R)-2-Methy 1-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyrazine-fumaraat. Voorbeeld 29. (3S,4R)-N-Methyl-4-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)benzamide-fumaraat.
30 Voorbeeld 30. (3S,4R)-3-Methoxy-N-methyl-4-(4-fenylpiperidine-3- ylmethoxy)ben2amide-fumaraat.
Voorbeeld 31. (3S,4R)-2-Methoxymethyl-3-(4-fenylpiperidme-3-ylmethoxy)pyridine-fumaraat.
32
Voorbeeld 32. (3S,4R)-N,N-Dimethyl-4-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)benzamide-fumaraat.
Voorbeeld 3 3. (3 S ,4R)-3 -Chloor-4-(4-fenylpiperidine-3 -y lmethoxy)benzamide-fumaraat. V oorbeeld 34. (3S,4R)-3,5 -Dimethyl -4-(4-feny lpiperidine-3 -ylmethoxy)benzamide- 5 fumaraat.
Voorbeeld 35. (3S,4R)-7-(4-Fenylpiperidine-3-ylmethoxy)thieno[3,2-b]pyridine, vrije base. Voorbeeld 35 werd op een wijze analoog aan voorbeeld 1 bereid, maar met dat verschil, dat bij de laatste stap fumaarzuur werd gebruikt en dat aceton achterwege werd 10 gelaten.
Tussenproduct 3: (-)-(3 S,4R)-3-(4-Cyaan-2-methoxyfenoxymethyl)-4-fenylpiperidine-l-carbonzuur-tert-butylester. 4-Hydroxy-3-methoxybenzonitril (55 mg, 0,370 mmol, 1,4 eq.) werd met de basische hars TBD-methylpolystyreen (TBD is 7-methyl-1,5,7-15 triazabicyclo[4.4.0]dec-5-een) (1,1 mmol, 440 mg, Novabiochem®, EMD Biosciences, Inc., San Diego, Califomië), gesuspendeerd in DMF (1,5 ml), behandeld en gedurende 2 uur geschud. Tussenproduct 1 (92 mg, 0,25 mmol, 1 eq.) in DMF (1 ml) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd tot 60°C verwarmd. Nadat gedurende 42 uur werd geschud, werd het reactiemengsel afgekoeld, werd de hars gefiltreerd en met acetonitril 20 gewassen. Het filtraat werd geconcentreerd en de rest werd zonder zuivering gebruikt.
Voorbeeld 36. Zout van (3S,4R)-3-Methoxy-4-(4-fenylpiperidine-3-yl-methoxy)benzonitril-fumaarzuur. Tussenproduct 3 werd in dichloormethaan (1 ml) opgelost en met HC1 in dioxaan (4,0 M, 0,250 ml, 1,0 mmol, 4 eq.) behandeld. Het reactie-25 mengsel werd afgesloten en gedurende 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Na het concentreren, werd de rest door middel van HPLC met omgekeerde fase over Pheno-menex, Gemini-kolom (90% water : acetonitril naar 5% water : acetonitril, voorzien van 0,1% verzadigde oplossing van NH4OH in water) gezuiverd, waarbij 40 mg (50%) van het gewenste product werd verkregen. Het product werd in CH3OH opgelost, met fu-30 maarzuur (15 mg, 1,05 eq.) behandeld, en het mengsel werd gesonificeerd totdat een homogeen mengsel werd verkregen. De heldere oplossing werd tot een olie geconcentreerd. Verscheidene keren afdampen van ethylacetaat verschafte een witte vaste stof die onder 33 vacuüm werd gedroogd, waarbij 55 mg van het gewenste product als het zout van fu-maarzuur werd verkregen.
De voorbeelden 37-39 werden onder gebruikmaking van een geschikt gesubstitueerde 5 pyridinol, of fenol bij de synthese van tussenproduct 3, op een wijze analoog aan voorbeeld 36 bereid.
Voorbeeld 37. (3S,4R)-5-Chloor-2-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)benzamide-fiimaraat. Voorbeeld 38. (3S,4R)-4-(4-Fenylpiperidine-3-ylmethoxy)benzamide-fumaraat.
10 Voorbeeld 39. (3S,4R)-3-(4-Fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine-2-carbonzuuramide-fumaraat.
Tussenproduct 4: (-)-(3 S,4R)-3-(2-Methaansulfonylfenoxymethyl)-4-fenylpiperidine-1 -carbonzuur-tert-butylester. 2-Methaansulfonylfenol (64 mg, 0,370 mmol, 1,4 eq.) werd 15 met de basische hars TBD-methylpolystyreen (1,1 mmol, 440 mg, Novabiochem®, EMD Biosciences, Inc., San Diego, Califomië), gesuspendeerd in DMF (1,5 ml), behandeld en gedurende 16 uur geschud. Tussenproduct 1 (92 mg, 0,25 mmol, 1 eq.) in DMF (1 ml) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd tot 75°C verwarmd. Nadat gedurende 16 uur werd geschud, werd het reactiemengsel afgekoeld, werd de hars gefiltreerd en met 20 DMF gewassen. Het Altraat werd geconcentreerd en de rest werd door middel van silica-gelchromatografie (15-40% ethylacetaat : hexaan, 800 ml) gezuiverd, waarbij 82 mg (74%) van het gewenste product werd verkregen: MS (APCI): M+H = 446,1, M-Boc = 346,1.
25 Voorbeeld 40. Zout van (-)-(3S,4R)-3-(2-Methaansulfonylfenoxymethyl)-4-fenylpiperidine-fumaarzuur. Tussenproduct 4 (0,082 g, 0,184 mmol) werd in methanol : dichloormethaan (1:1, 2 ml) opgelost en met HCL in ether (2 M, 0,30 ml, 0,60 mmol) behandeld. Het reactiemengsel werd afgesloten, gedurende 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, en geconcentreerd. De rest werd over dichloormethaan en een verzadigde 30 oplossing van natriumcarbonaat in water verdeeld. De organische laag werd gescheiden en de waterlaag werd opnieuw met dichloormethaan geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en tot een olie geconcentreerd. Het product werd in CH3OH opgelost, met fümaarzuur (21 mg) behandeld, 34 en het mengsel werd gesonifïceerd totdat een homogeen mengsel werd verkregen. De heldere oplossing werd tot een olie geconcentreerd. Verscheidene keren afdampen van ethylacetaat verschafte een witte vaste stof die onder vacuüm werd gedroogd, waarbij 58 mg van het gewenste product als zijn zout van fumaarzuur werd verkregen.
5
De voorbeelden 41-42 werden onder gebruikmaking yan een geschikt gesubstitueerd fenol bij de synthese van tussenproduct 4 op een wijze analoog aan voorbeeld 40 bereid.
Voorbeeld 41. (3S,4R)-3-(2-Fluor-6-methoxyfenoxymethyl)-4-fenylpiperidine-fumaraat. 10 Voorbeeld 42. (3S,4R)-2-(4-Fenylpiperidine-3-ylmethoxy)benzonitril-fiimaraat.
Tussenproduct 5: (3S,4R)-3-(3-Ethoxypyridine-2-yloxymethyl)-4-fenylpiperidine-l- carbonzuur-tert-butylester. Natriumhydride (0,17 g, 4,2 mmol, 1,1 eq.) werd twee keer met hexaan (1 ml) gewassen. Dimethylformamide (4,5 ml) werd toegevoegd, gevolgd 15 door (-)-(3S,4R)-3-hydroxymethyl-4-fenylpiperidine-l-carbonzuur-tert-butylester (1,1 g, 3,8 mmol). Nadat de gasontwikkeling bij kamertemperatuur langzamer werd, werd het reactiemengsel tot 50°C verwarmd totdat de gasontwikkeling ophield. Aan eenderde gedeelte van de resulterende oplossing werd 2-chloor-3-ethoxypyridine (0,30 g, 1,9 mmol, 1,5 eq.) toegevoegd, en dit mengsel werd gedurende 66 uur op 58°C verwarmd, en ver-20 volgens gedurende zeven uur op 100°C. De vluchtige oplosmiddelen werden onder vacuum verwijderd, waarbij één keer met ethylacetaat werd gespoeld. De rest werd over water en ethylether verdeeld. De etherlaag werd door natriumsulfaat gefiltreerd en onder vacuum geconcentreerd. De rest werd door middel van silicagelchromatografie (0-60% ethylacetaat : hexaan) gezuiverd, waarbij een kleurloze olie werd verkregen (0,35 g, 25 67%). MS (APCI): MH+ = 413,2.
(3S,4R)-3-Ethoxy-2-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine, vrije base. Trifluorazijn-zuur (2,4 ml) werd aan een ijskoude oplossing van (3S,4R)-3-(3-ethoxypyridine-2-yloxymethyl)-4-fenylpiperidine-l-carbonzuur-tert-butylester (0,35 g, 0,85 mmol) in CH2CI2 (3,6 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 45 min bij de tempera-30 tuur van een ijsbad geroerd, en vervolgens twee uur bij kamertemperatuur. De vluchtige oplosmiddelen werden onder vacuüm verwijderd, en de rest werd over 10 ml dichloor-methaan en 1 ml van een oplossing van 15% natriumhydroxide in water verdeeld. De 35 organische laag werd door natriumsulfaat gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij een olie werd verkregen (0,30 g). MS: MfT = 313,1.
Voorbeeld 43. Zout van (3S,4R)-3-Ethoxy-2-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine-5 fumaarzuur. Aan een oplossing van (3S,4R)-3-ethoxy-2-(4-fenylpiperidine-3-yl-methoxy)pyridine (0,3 g, 1 mmol) in droge aceton (ongeveer 3 ml) werd een oplossing van fumaarzuur (0,09 g, 0,8 mmol, 0,9 eq.) in droge aceton (15 ml) toegevoegd. Het mengsel werd overnacht geroerd. Het resulterende witte precipitaat werd gefiltreerd, met een geringe hoeveelheid droge aceton gespoeld en gedroogd, waarbij de titelverbinding 10 als een witte vaste stof werd verkregen (0,145 g, 41 %).
De voorbeelden 44-45 werden onder gebruikmaking van een geschikt gesubstitueerde pyridinol, of hydroxypyrazine bij de synthese van tussenproduct 5, op een wijze analoog aan voorbeeld 43 bereid.
15
Voorbeeld 44. (3S,4R)-3-Methoxy-2-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine-fumaraat. Voorbeeld 45. (3S,4R)-3-Methoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine-fumaraat.
Tussenproduct 6: (-)-(3S,4R)-3-(6-Methylpyridine-2-yloxymethyl)-4-fenylpiperidine-l-20 carbonzuur-tert-butylester. Aan een oplossing van 6-methyl-2-pyridinol in acetonitril werden cesiumcarbonaat en vervolgens tussenproduct 1 toegevoegd, en het reactiemeng-sel werd overnacht bij 80°C geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk geconcentreerd, en de ruwe vaste stof werd in dichloormethaan opgenomen en door een zeer klein kussen van silicagel (2 mm) gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde 25 druk geconcentreerd, waarbij 302 mg van het product werd verkregen. MS (APCI): MH* = 383,3.
Voorbeeld 46. Zout van (-)-(3S,4R)-2-Methyl-6-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine-fumaarzuur. Het titelproduct volgens voorbeeld 46 werd onder ge-30 bruikmaking van tussenproduct 6 in plaats van tussenproduct 2 op een wijze analoog aan voorbeeld 1 bereid.
36
Vb. MS en/of verbrandingsanalyse ‘HNMR
(CHN) (berekend, experimenteel) en/of specifieke rotatie (vrije base, 589 nm, CH3OH, 24°C, c=5) ï C19H24N2O2 x 0,92 C4H4O4 x 'H NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm 1,3 (t, 0,12 C2H1F3O2. Berekend: C, J= 7,0 Hz, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,7 63,59; H, 6,47 en N, 6,47. Ge- (td, J= 11,7 Hz en 4,2 Hz, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,3 vonden: C, 63,21; H, 6,59 en N, (m, 1H), 3,5 (dd, J= 12,6 Hz en 3,6 Hz, 1H), 6.17. 3,6 (dd, J= 10,0 Hz en 7,4 Hz, 1 H), 3,6 (m,
Specifieke rotatie: -84,5. 1H), 4,3 (m, 2H), 6,5 (s, 2H, fumaarzuur), 6,8 (dd, J= 7,7 Hz en 5,0 Hz, 1 H), 7,0 (dd, J= 7,8 Hz en 1,4 Hz, 1H), 7,2 (m,3H), 7,3 (m, 2H) en __7,6 (dd, J=5,l Hz en 1,6 Hz, 1 H)._ 2 C19H24N2O2 x 0,95 C4H404 x 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,3 (t, 0,14 C2H1F3O2. Berekend: C, J= 7,0 Hz, 3H), 1,8 (m, H), 1,8 (1,9 (m, 1H), 63,20; H, 6,42 en N, 6,39. Ge- 2,4 (ddd, J=ll,3 Hz, 7,3 Hz en 3,9 Hz, 1H), vonden: C, 62,90; H, 6,54 en N, 2,7 (td, J= 11,7 Hz en 4,1 Hz, 11H), 2,9 (m, 6.18. 2H) 2,9 (s, 1H), 3,3 (d, J= 12,3 Hz, 1 H), 3,5
Specifieke rotatie:+85,0. (dd, J= 12,4 Hz en 4,0 Hz, 1H), 3,6 (dd, J= 10,1 Hz en 7,3 Hz, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 6,5 (s, 2H, fumaarzuur), 6,8 (dd, J=7,7 Hz en 5,0 Hz, 1H) 7,0 (dd, J= 7,8 Hz en 1,6 Hz, 1 H), 7,2 (d, J= 1,4 Hz, 1H) 7,2 (ddd, J= 4,9 Hz, 2,4 Hz en 2,2 Hz, 2H), 7,3 (m, 2H) en 7,6 (dd, ____J= 5,0 Hz en 1,5 Hz, 1 H)._ 3 M+ = 312,1 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,3 (m, 3 H), 1,8 (t, J= 15,3 Hz, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,9 (t, J= 12,4 Hz, 2H), 3.3 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, _ 2H) en 7,3 (m, 2H)._ 4 M^ = 337,1 *H NMR (400 MHz, DMSO-cU) δ ppm 1,8 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 3,5 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,0 (d, J= 10,9 Hz, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,9 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,2 (d, J= 8,2 Hz, 3H), 7,3 (m, 2H), 8,0 (d, J= 8,8 Hz, 1H) en 8,4 _ (s, 1H)._ 5 M+ = 283,2 ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,8 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,4, (m, 1H), 2,8 (t, J= 12,0 Hz, 1H), 2,9 (m, 2H), 3.3 (d, J= 12,7 Hz, 1H) 3,4 (d, J= 16,2 Hz, 1H) 3,6 (dd, J=9,8 Hz en 6,5 Hz, 1H), 3,7 (m, 1H), 6,5(s, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, ___2H) en 8,0 (s, 1H)._ 6 C,8H22N202 x 0,92 C4H4O4 x ‘H NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm 1,8 (m, 1 0,14 C2H1F3O2. Berekend: C, _ 37 62,63; Η, 6,18 en Ν, 6,65. Ge- 1Η), 1,9 (dd, J= 12,8 Hz en 4,0 Hz, 1H), 2,4 vonden: C, 62,26; H, 6,33 en N, (m, 1H), 2,8 (td, 6,39. J=11,8 Hz en 4,0 Hz, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (d,
Specifieke rotatie: +88,8 J= 12,3 Hz, 1H), 3,5 (dd, J= 12,6 Hz en 3,8 Hz, 1H), 3,6 (m, 2H) 3,8 (s, 3H), 6,5 (s, 2H, fu-maarzuur), 6,8 (dd, J= 7,8 Hz en 4,9 Hz, 1H), 7,0 (dd, J= 7,8 Hz en 1,6 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 7.3 (m, 2H) en 7,7 (dd, J= 4,9 Hz en 1,6 Hz, ___1H). _ 7 C,8H22N202 X 1,11 C4H4O4 X 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,7 (m, 0,23 C2H1F3O2. Berekend: C, 1H), 1,8 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,7 (dt, J= 12,2 60,66; H, 5,93 en N, 6,18. Ge- Hz en 3,3 Hz 1H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), vonden: C, 60,26; H, 6,24 en N, 3,5 (dd, 12,5 Hz en 3,7 Hz 1H), 3,6 (m,2H), 6,35. 3,8 (s, 3H), 6,5 (s, 2H, fumaarzuur), 6,8 (dd,
Specifieke rotatie: -85,3 J=7,7 Hz en 5,0 Hz, 1H) 7,0 (dd, J=7,9 Hz en 1,5 Hz, 1H) 7,2 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 7,2 (s, 1H), 7.3 (t, J= 7,4 Hz, 2H) en 7,7 (dd, J= 5,1 Hz en ___1,6 Hz, 1H)._ 8 C20H26N2O2 x 1,04 C4H4O4 x 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,9 (t, 0,05 C2H1F3O2. Berekend: C, J= 7,4 Hz, 3 H), 1,7 (td, J= 14,1 Hz en 7,4 Hz, 64,34; H, 6,72 en N, 6,19. Ge- 2H), 1,8 (ddd, J= 11,1 Hz, 2,7 Hz en 2,6 Hz, vonden: C, 64,03; H, 6,81 en Ν, 1H), 1,9 (m, 1H) 2,3 (s, 1H) 2,4 (ddd, J= 11,0 6,05. Hz, 7,5 Hz en 3,2 Hz, 1H) 2,8 (td, J= 11,6 Hz
Specifieke rotatie: +87,5 en 3,9 Hz, 1H), 2,9 (m, 2H) 3,3 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 3,5 (dd, J= 12,3 Hz en 3,5 Hz, 1H) 3,6 (dd, J= 9,9 Hz en 7,2 Hz, 1H) 3,7 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 6,5 (s, 2H, fumaarzuur), 6,8 (dd, J= 7,8 en 4,9 Hz, 1H) 7,0 (dd, J= 7,8 Hz en 1,5 Hz, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,3 (m, 2H) ___en 7,6 (dd, J= 5,1 Hz en 1,5 Hz, 1H)._ 9 C20H26N2O2 x 0,98 C4H4O4 x 'H NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm 0,9 (t, 0,19 C2H1F3O2. Berekend: C, J= 7,4 Hz, 3H), 1,7 (q, J= 6,7 Hz, 2H), 1,8 (m, 63,19; H, 6,57 en N, 6,07. Ge- 1H), 1,9 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,7 (dt, J= 12,7 vonden: C, 62,85; H, 6,79 en N, Hz en 1,9 Ηζ,ΙΗ), 2,8 (m, 5,89. 28H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (dd, J= 12,5 Hz en 3,5
Specifieke rotatie: -88,0 Hz, 1H), 3,5 (dd, J= 9,9 Hz en 7,1 Hz, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,2 (td, J= 6,7 Hz en 2,8 Hz, 1H), 6,5 (s, 2H, fumaarzuur), 6,8 (dd, J= 7,7 Hz en 5,0 Hz, 1H), 7,0 (dd, J= 7,8 Hz en 1,4 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H) en 7,6 (dd, J= 4,9 Hz 1,6 ___Hz, 1H)._ 10 C20H26N2O3 x 1,00 C4H4O4 x 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,8 (m, 0,22 C2H1F3O2. Berekend: C, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,8 (td, J= 11,6 60,70; H, 6,30 en N, 5,79. Ge- Hz en 3,8 Hz, 1H), 2,9 (td, J= 12,5 Hz en 3,5 vonden: C, 60,38; H, 6,55 en N, Hz, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,3 (ddd, J= 3,5 Hz, 1,6 5,58. Hz en 1,4 Hz, 1H), 3,5 (dd, J= 12,6 Hz en 3,2
Specifieke rotatie: +87,7 Hz, 1H), 3,6 (dd, J= 10,1 Hz en 7,2 Hz, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,4 (m, 2H), 6,5 (s, 2H, fumaar-___zuur), 6,8 (dd, J= 7,7 Hz en 5,0 Hz, 1H), 7,0 38 (dd, J= 7,8 Hz en 1,4 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 ___(m, 2H) en 7,6 (dd, J= 5,1 Hz en 1,4 Hz, 1H).
11 C20H26N2O3 x 0,97 C4H4O4 x *H NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ ppm 1,8 (m, 0,11 C2H,F302. Berekend: C, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,4 (ddd, J= 11,4 Hz, 7,6 Hz 61,91; H, 6,47 en N, 5,99. Ge- en4,5Hz, 1H), 2,8 vonden: C, 61,55; H, 6,62 en N, (td, J= 11,7 Hz en 3,9 Hz, 1H), 2,9 (td, J= 12,6 5,93. Hz en 3,8 Hz, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,3 (ddd, J= 2,0
Specifieke rotatie:-85,6 Hz, 1,5 Hz en 1,2 Hz, 1H,) 3,5 (m, 1H), 3,6 (dd, J= 9,9 Hz en 7,2 Hz, 1H), 3,6 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 6,5 (s, 2H, fumaarzuur), 6,8 (dd, J= 7,7 Hz en 5,0 Hz, 1H) 7.0 (dd, J= 7,9 Hz en 1,5 Hz, 1H), 7,2 (m, 33H), 7,3 (m, 2H), 7,3 (s, 4H) en 7,6 (dd, J= ___5,0 Hz en 1,5 Hz, 1H)._ 12 C20H26N2O2 x 1,03 C4H4O4 x 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,2 0,17 C2H1F3O2. Berekend: C, (dd, J= 6,2 Hz en 63,13; H, 6,56 en N, 6,02. Ge- 4,5 Hz, 6 H), 1,8 (ddd, J= 13,9 Hz, 6,0 Hz en vonden: C, 62,77; H, 6,81 en N, 3,4 Hz, 1H) 1,9 (m, 1H,), 2,4 (m, 1H), 2,7 (td, 6,21. J= 11,6 Hz en 4,1 Hz, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (m,
Specifieke rotatie: -91,7 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (dd, J= 9,9 Hz en 2,9 Hz, 1H) 5,2 (dt, J= 12,3 Hz en 6,2 Hz, 1H), 6,5 (s, 2H, fumaarzuur) 6,8 (dd, J= 7,7 Hz en 5,0 Hz, 1H) 7,0 (dd, J= 7,8 Hz en 1,6 Hz, 1H) 7,2 (m, 3H) 7,3 (m, 2H) en 7,6 (dd, J= 4,9 Hz en 1,6 ____Hz, 1H)._ 13 M+ = 340,1 'NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,9 (m, 2H), 2,4(m, 1H), 2,8 (m, 1H) 3,0 (m, 2H), 3,4 (s, 1H), 3,5 (s, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 6,6 (s, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 8,7 (m, 1H), 8,9 (d, J= 7,2 Hz, 1H).
~Ï4 C2iH28N203 x 0,9 C4H4O4 x 0,18 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,8 C2H,F302. Berekend: C, 61,87; (dd, J= 13,6 Hz en 3,7 Hz, 1H), 1,9 (m, 3H), H, 6,59 enN, 5,71. Gevonden: C, 2,4 (m, 1H), 2,8 (td, J= 11,6 Hz en 3,9 Hz, 61,54; H, 6,72 enN, 5,56. 1H), 2,9 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,5
Specifieke rotatie: -79,2 (t, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 6,5 (s, 2H, fumaarzuur), 6,8 (dd, J= 7,7 Hz en 5.0 Hz, 1H), 7,0 (dd, J= 7,8 Hz en 1,6 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H) en 7,6 (dd, J= 5,1 Hz ___en 1,6 Hz, 1H)._ 15 C2iH28N202 x 1,02 C4H4O4 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,8 (m,
Berekend: C, 65,65; H, 7,05 en 1H), 1,9 (m, 2H), 2,4 (s, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,8 N, 6,11. Gevonden: C, 65,26; H, (td, J= 11,6 en 3,9 Hz, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,2 7,13 enN, 6,01. (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m,
Specifieke rotatie: -132,8 1H), 4,3 (m, 2H), 6,5 (s, 2H, fumaarzuur), 6,8 (dd, J= 7,7 Hz en 5,0 Hz, 1H) 7,0 (dd, J= 7,8 Hz en 1,6 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H) en ___7,6 (dd, J= 5,1 Hz en 1,6 Hz, 1H)._ 16 C22H28N2Q3 x 1,00 C4H4O4 x ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,6 (m, 39 0,05 C2H,F302. Berekend: C, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 2,4 (m,~lH), 2,7 63,94; H, 6,59 en N, 5,71. Ge- (dd,J= 11,3 Hz en vonden: C, 63,64; H, 6,63 en N, 4,1 Hz, 1H), 2,8 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 2,8 (t, J= 5,74. 12,0 Hz, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,7
Specifieke rotatie: -85,6 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 5,2 (dt, J= 8,2 Hz en 4,1
Hz, 1H), 6,5 (s, 2H, fiimaarzuur), 6,8 (dd, J= 7.8 Hz en 4,9 Hz, 1H), 7,0 (dd, J= 7,8 Hz en I, 6 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, ___2H) en 7,7 (dd, J= 5,0 Hz en 1,5 Hz, 1H).
17 C20H26N2O1 x 1,00 C4H4O4 ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,9 (t,
Berekend: C, 67,59; H, 7,09 en J= 7,4 Hz, 3H), 1,6 (dq, J= 14,8 Hz en 7,5 Hz, N, 6,57. Gevonden: C, 67,40; Η, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,9 7,06 en N, 6,49. (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 4H), 2,7 (m, 2H),
Specifieke rotatie: -77,3 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (dd, J= 19,8 Hz en 3,6 Hz, 1H), 3,6 (dd, J= 9,7 Hz en 5,8 Hz, 1H), 3,7 (m, 1H), 6,5 (s, 2H, fiimaarzuur), 7,0 (dd, J= 8,4 Hz en 1,4 Hz, 1H), 7,0 (m, 1 H), 7,2 (m, 3H) 7,3 (m, 2H) en 8,0 _ (dd, J= 4,7 Hz en 1,4 Hz, 1H)._ 18 MS+ = 312,1 NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ ppm 1,3 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (d, J= II, 9 Hz, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 6,5 (s, 2H), 6,7 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6.8 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (m, _ 1H), 7,2 (m, 3H) en 7,3 (m, 2H)._ 19 MS+ = 336,35 'H NMR (400 MHz, DMSO-d*,) δ ppm 1,9 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 6,5 (s, 2H), 6.9 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 8,0 (d, 1H) ____en 8,4 (s, 1H). _ 20 MS+ = 283,0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d$) δ ppm 1,8 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 3,5 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 6,5 (s, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,3 ____(t, J= 7,3 Hz, 2H) en 8,0 (s, 1H)._ 21 MS+ = 340,31 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,8 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,8,(m, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 5,9 (s, 1H), 6,44 (s,2H), 7,2 (t, ___J= 7,7 Hz, 3H), 7,3 (m, 2 H)._ 22 C18H22N20i x 1,00 QH4O4 lH NMR (400 MHz, DMSO-cU) δ ppm 1,8 (m,
Berekend: C, 66,32; H, 6,58 en 1H), 1,9 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,8 N, 7,03. Gevonden: C, 64,55; H, (td, J= 11,7 Hz en 6,64 en N, 6,63. 3,8 Hz, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (dd,
Specifieke rotatie: -64,0 J= 12,3 Hz en 3,7 Hz, 1H), 3,6 (dd, J= 9,9 Hz en 6,4 Hz, 1H), 3,7(m, 1H), 6,5 (s, 2H, fu-___maarzuur), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 3H) en 7,3 40 ~~ I (m, 2H) en 8,0 (dd, J= 2,5 Hz en 1,0 Hz, 1 H)T~ 23 MS+ = 302,1 *H NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ ppm 1,6 (m,
Specifieke rotatie: -56,8 2H), 2,1 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (s, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 5,5 (s, ____1H), 7,2 (m, 3H) en 7,3 (m, 2H)._ 24 MS+ = 340,1 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6;) δ ppm 1,8 (s,
Specifieke rotatie: -37,6 2H), 2,4 (s, 1 H), 2,8 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 3,7 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), _____7,2 (m, 3H) en 7,3 (m, 2H)._ 25 CHN: berekend voor Ci9H20N2O, 'H NMR (400 MHz, METHANOL-cU) δ ppm 1.05 eq. fumaarzuur = 67,27% C, 2,02 -2,10 (m, 2H), 2,41 - 2,53 (m, 1H), 2,91 -5,89% H en 6,76% N. Gevonden: 3,01 (m, 1H), 3,10 - 3,21 (m, 2H), 3,52 (br d, 66,93% C, 5,77% H en 6,71% N. J= 12,87 Hz, 1H), 3,65 - 3,73 (m, 2H), 3,76 - 3,82 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,06 -7,12 (m, 2H), ___7,22-7,29 (m, 4H) en 7,29-7,43 (m, 3H).
26 CHN: berekend voor C19H2oN20, 'h NMR (400 MHz, METHANOL-cU) δ ppm 1.05 eq. fumaarzuur = 67,27% C, 2,02 - 2,10 (m, 2H), 2,43 - 2,55 (m, 1H), 2,90 -5,89% H en 6,76% N. Gevonden: 3,01 (m, 1H), 3,11-3,21 (m, 2H), 3,52 (br d, 67,31% C, 5,91% H en 6,73% N. J= 12,28 Hz, 1H), 3,63 - 3,76 (m, 2H), 3,78 - 3.84 (m, 1H), 6,69(s, 2H), 6,91 (d, J= 9,16 Hz, 1H), 7,20 - 7,36 (m, 5H) en 7,59 (d, ___J= 8,19 Hz, 1H)._ 27 CHN: berekend voor Ci9H20N2O, JH NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0,90 eq. fumaarzuur = 68,84% C, 1,07 (t, J= 6,73 Hz, 12H), 1,89-2,10 (m, 2H), 7,59% H en 5,61% N. Gevonden: 2,85 - 3,02 (m, 3H), 3,21 - 3,28 (m, 1H), 3,41 68,69% C, 7,89% H en 5,77% N. (dd, J= 9,45 Hz en 2,83 Hz, 1H), 3,48 (d, J= 12,87 Hz, 1H), 3,61 (dd, J= 9,75 Hz en 7,02 Hz, 1H), 3,86 (dd, J= 12,09 Hz en 3,51 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,23-7,40 (m, 5H) en 7,57 __(s, 2H)._ 28 MS (APCI): M+H = 284,2 lH NMR (400 MHz, METHANOL-cU) δ ppm 1.98 - 2,10 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,51 - 2,61 (m, 1H), 2,91 (ddd, J= 11,40 Hz en 4,48 Hz, 1H), 3,07 - 3,20 (m, 2H), 3,46 - 3,54 (m, 1H), 3,65 - 3,72 (m, 1H), 3,99 (dd, J= 11,31 Hz en 7,02 Hz, 1H), 4,19 (dd, J= 11,31 Hz en 3,12 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,22 - 7,35 (m, 5H), 7.84 - 7,89 (m, 1H) en 7,93 (d, J= 2,73 Hz, ___1HU_ 29 MS (APCI): M+H = 325,2 *H NMR (400 MHz, METHANOL-cU) δ ppm 1.98 - 2,06 (m, 2H), 2,37 -2,48 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,87-2,96 (m, 1H), 3,04-3,14 (m, 2H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,60 - 3,66 (m, 1H), 3,68 (dd, J= 9,84 Hz en 6,34 Hz, 1H), 3,75 - 3,80 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,80 (d, J= 8,97 Hz, 2H), 7,19 - 7,35 (m, 5 H) en 7,69 (d, J= 8,77 ___|_ Hz, 2H).______ 41 30 MS (APCI): M+H = 355,3 *H NMR (400 MHz, METHANOL-d,) δ ppm 1,99 - 2,08 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,91 - 3,01 (m, 1H), 3,08 - 3,22 (m, 2H), 3,45 - 3,53 (m, 1H), 3,64 - 3,73 (m, 2H), 3,80 (dd, J= 9,84 Hz en 2,83 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,67 (s, 2H), ___6,70 (s, 0,5H) en 7,20 - 7,34 (m, 6H)._ 31 C19H24N2O2 x 1,07 C4H4O4 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,86
Berekend: C, 64,04; H, 6,53 en (1H, d, J= 11,9 Hz), 1,99 (1H, m), 2,86 (1H, N, 6,42. Gevonden: C, 64,04; H, m), 2,93 (3H, td, J= 12,5 Hz en 4,7 Hz), 3,34 6,34 en N, 6,36. (3H, m), 3,51 (1H, m), 3,58 (1H, dd, J= 9,8 Hz en 5,6 Hz), 3,75 (1H, dd, J= 9,7 Hz en 2,3 Hz), 4,49 (2H, m), 6,48 (2H, s), 7,12 (1H, d, J= 0,8 Hz), 7,20 (1H, d, J= 4,7 Hz), 7,22 (4H, d, J= 7,4 Hz), 7,29 (2H, d, J= 7,2 Hz), 7,32 (1H, s) ___en 8,06 (1H, dd, J= 4,7 Hz en 1,0 Hz)._ 32 MS (APCI): M+H = 339,2 *H NMR (400 MHz, METHANOL-d») 6ppm 2.02 - 2,10 (m, 2 H), 2,42-2,54 (m, 1H), 2,91 - 3,09 (m, 7H), 3,11 - 3,22 (m, 2H), 3,53 (d, J= 12,28 Hz, 1H), 3,65-3,73 (m, 2H), 3,76 - 3,81 (m, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,83 (d, J= 8,97 Hz, 2H) ___en 7,20 - 7,37 (m, 7H)._ 33 MS (APCI): M+H = 345,2 *H NMR (400 MHz, METHANOL-d,) δ ppm 2.03 - 2,12 (m, 2H), 2,46-2,57 (m, 1H), 2,97- 3,06 (m, 1H), 3,09-3,16 (m, 1H), 3,20 (t, J= 12,38 Hz, 1H), 3,53 (d, J= 13,26 Hz, 1H), 3,68 - 3,78 (m, 2H), 3,91 (dd, J= 9,84 Hz en 2,63 Hz, 1H), 6,68 (s, 1,2H), 6,81 (d, J= 8,58 Hz, 1H), 7,21 - 7,35 (m, 5H), 7,70 (dd, J= 8,58 Hz en 2,34 ___Hz, 1H) en 7,92 (d, J= 2,14 Hz, 1H)._ 34 MS (APCI): M+H = 339,2 *H NMR (400 MHz, METHANOL-d,) δ ppm 1,87 - 2,03 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,48 - 2,59 (m, 1H), 2,82 (ddd, J= 11,78 Hz en 4,03 Hz, 1H), 3,07 (ddd, J= 12,82 Hz en 3,66 Hz, 1H), 3,17 (t, J= 12,09 Hz, 1H), 3,37-3,47 (m, 2H), 3,60 (dd, J= 9,53 Hz en 7,57 Hz, 1H), 3,84 (dd, J= 12,70 Hz en 3,18 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), ___7,21 - 7,36 (m, 5H) en 7,44 (s, 2H)._ 35 MS (APCI): M+H = 325,1 ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ ppm 1,7 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,6 (s, 6H), 2,6 (m, 2H), 3,1 (dt J= 12,2 Hz en 3,0 Hz, 1H), 3,3 (dd, J= 12,0 Hz en 3,8 Hz, 2H), 3,8 (dd, J= 9,9 Hz en 7,0 Hz, 1H), 3,9 (m, 1H), 6,6 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,5 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,0 (d, J= 5,5 Hz, 1H) en 8,4 (d, J= 5,5 ___Hz, 1H)._ 36 MS (APCI): M+H = 323,1 'H NMR (400 MHz, METHANOL-d,) δ ppm 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 3,0 (dt, J= 11,2 Hz __J_en 8,3 Hz, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (d, J= 12,3 42 Γ I Hz, 1Η), 3,7 (m, 2H), 3,8 (dd, J= 9,9 Hz en 2,7
Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 6,7 (s, 2H), 6,8 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,2 (dd, J= 8,4 Hz en 1,8 Hz, 1H), 7,2 ___(m, 4H) en 7,3 (m, 2H)._ 37 MS (APCI): M+H = 345,1 'H NMR (400 MHz, METHANOL-d,) 8 ppm 2.0 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 3,5 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 3,7 (dd, J= 12,2 en 3,6 Hz, 1H), 3,8 (dd, J= 9,8 Hz en 6,3 Hz, 1H), 3,9 (dd, J= 9,8 Hz en 3,0 Hz, 1H), 6,7 (s, 2H), 6,8 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,3 ___(m, 3H) en 7,6 (d, J= 2,7 Hz, 1H)._ 38 CHN: berekend voor 'H NMR (400 MHz, METHANOL-d,) δ ppm C19H22N2O2, 1,2 eq. fumaarzuur, 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, J= 8,4 Hz en 6,2 Hz, 1H), 0,15 eq. water = 63,15% C, 3,0 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (d, J= 13,1 Hz, 6,04% H en 6,19% N. Gevonden 1H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 6,7 (s, 2H), 6,8 = 63,16% C, 6,30% H en 6,12% (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H) en __N.__7,8 (d, J= 8,4 Hz, 2H). _ 39 C18H21N3O2 x 1,22 C4H,04 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d>) δ ppm 1,84
Berekend: C, 60,42; H, 5,73 en (1H, s), 1,95 (2H, m), 2,08 (1H, s), 2,40 (1H, N, 9,16. Gevonden: C, 60,36; H, s), 2,85 (3H, m), 3,32 (1H, d, J= 12,7 Hz), 3,51 5,63 en N, 9,19. (1H, dd, J= 12,8 Hz en 3,8 Hz), 3,58 (1H, dd, J= 9,8 Hz en 6,3 Hz), 3,76 (1H dd, J= 9,7 Hz en 2,5 Hz), 6,46 (2H, s), 7,21 (5H, m), 7,32 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7,78 (1H, s) en ___8,09 (1H, dd, J= 4,6 Hz en 1,1 Hz),_ 40 MS (APCI): M+H = 346,1 lH NMR (400 MHz, METHANOL-d,) δ ppm 2.1 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (m, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,9 (dd, J= 9,8 Hz en 6,1 Hz, 1H), 4,0 (m, 1H), 6,7 (s, 2H), 6,9 (dd, J= 8,4 Hz en 0,6 Hz, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,6 (ddd, J= 8,8 Hz, 7,1 Hz en 1,7 Hz, 1H) en 7,9 (dd, J= 8,0 Hz en 1,8 ___Hz, 1H)._ 41 CHN: berekend voor 'h NMR (400 MHz, METHANOL-d,) δ ppm C19H22N2O2, 1,2 eq. fumaarzuur 2,0 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,9 (td, J= 11,6 Hz = 62,87% C, 5,94% H en 3,08% en 4,6 Hz, 1H), 3,1 (td, N. Gevonden = 62,82% C, 6,22% J= 12,4 Hz en 4,2 Hz, 1H), 3,2 (d, J= 12,3 Hz, H en 3,15% N. 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (dd, J= 9,8 Hz en 6,3 Hz, 1H), 3,7 (m, 3H), 3,8 (m, 1H), 3,8 (dd, J= 12,5 Hz en 3,3 Hz, 1H), 6,7 (m, 3H), 6,8 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,0 (m, J= 8,5 Hz, 8,5 Hz, 6,1 Hz en ___0,7 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H) en 7,3 (m, 2H).
42 CHN: berekend voor *H NMR (400 MHz, METHANOL-d,) δ ppm C,9H2oN20, 1,05 eq. fumaarzuur 2,03 - 2,12 (m, 2H), 2,47 - 2,60 (m, 1H), 2,95 = 66,22% C, 5,79% H en 6,49% - 3,07 (m, 1H), 3,10 - 3,27(m, 2H), 3,55 (br d, N. Gevonden = 66,24% C, 5,83% J= 12,67 Hz, 1H), 3,69 - 3,81 (m, 2H), 3,93 H en 6,45% N. (dd, J= 9,75 Hz en 2,53 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,85 (d, J= 8,58 Hz, 1H), 7,05(t, J= 7,60 Hz, ___|_ 1H), 7,20 - 7,38 (m, 5H), 7,46 - 7,55 (m, 1H) 43 I en 7,61 (dd, J= 7,70 Hz en 1,66 Hz, 1H).
43 MS(APCI): MH* = 313,1. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,3 (t, C19H24N2O2 x 1,00 C4H4O4 3H), 1,8 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (m, 3H), 3,4
Berekend: C, 64,47; H, 6,59 en (m, 3H), 3,8 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,0 (q, 2H), N, 6,54. Gevonden: C, 64,32; H, 6,4 (s, 2H, fümaarzuur), 6,8 (m, 1H), 7,2 (m, 6,22 en N, 6,34.__4H), 7,3 (m, 2H) en 7,5 (m, 1H)._ 44 MS (APCI): MH* = 299,2 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,8 (m, 2H), 2,5 (m, 1 H), 2,7 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (m, 1H), 6,4 (s, 2H, fumaarzuur), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,3 _ (m, 2H) en 7,5 (m, 1H)._ 45 MS (APCI): MPT = 300,2 'H NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ ppm 1,8 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 6,4 (s, 2H, fümaarzuur), 7,2 (m, 3H), 7,5 (m, 1H) en 7,6 __(m, 1H),_ 46 C18H22N2O1 x 1,02 C4H4O4 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,83
Berekend: C, 66,17; H, 6,56 en (1H, m), 1,93 (1H, dd, J= 13,1 Hz en 3,3 Hz), N, 6,95. Gevonden: C, 66,21; H, 2,27 (3H, s), 2,55 (1H, m), 2,76 (1H, td, J= 6,67 en N, 6,95. 11,6 Hz en 3,9 Hz), 2,91 (2H, m), 3,30 (1H, d, J= 12,3 Hz), 3,47 (1H, dd, J= 12,5 Hz en 3,5 Hz), 3,79 (1H, dd, J= 10,9 Hz en 7,6 Hz), 4,00 (1 H, dd, J= 10,9 Hz en 2,9 Hz), 6,46 (2H, m), 6,54 (1H, d, J= 8,2 Hz), 6,77 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,24 (3H, m), 7,33 (2H, t, J= 7,4 Hz) en _ 7.54 (1H, m)._
Tussenproduct 7: trans-3 -(Bifenyl-2-yloxymethyl)-1 -methyl-4-fenylpiperidine. Diisopropyldicarboxylaat (250 μΐ, 1,25 mmol) werd onder stikstof via een injectiespuit 5 aan een oplossing van bifenyl-2-ol (170 mg, 1,0 mmol), trans-(l-methyl-4-fenyl-piperidine-3-yl)methanol (zie Plati c.s. (1957) J. Org. Chem. 22: 261-265) (205 mg, 1,0 mmol) en trifenylfosfine (330 mg, 1,25 mmol) in watervrij THF (4 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd afgesloten, gedurende 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd en geconcentreerd. De rest werd door middel van HPLC op preparatieve schaal gezuiverd, 10 waarbij 173 mg (52%) werd verkregen.
MS (APCI): M+H = 358,1. 'H NMR (400 MHz, chloroform-D) δ ppm 1,62 (1H, s), 1,78 (1H, m), 1,89 (3H, m), 2,24 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,32 (1H, m), 2,92 (1H, d, J= 9,8 Hz), 3,05 (1H, dd, J= 11,3 Hz en 2,1 Hz), 3,50 (1H, dd, J= 9,0 Hz en 6,8 Hz), 3,70 (1H, dd, J=9,2 Hz en 2,8 Hz), 6,70 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,98 (1H, td, J=7,4 en 1,0 Hz), 7,09 (2H, d, 15 J= 7,1 Hz), 7,20 (1H, m), 7,33 (2H, m), 7,43 (2H, t, J= 7,6 Hz) en 7,54 (2H, m).
44
Voorbeeld 47. trans-3-(Bifenyl-2-yloxymethyl)-4-fenylpiperidine-waterstofchloridezout. Een medicijnilesje van 8 drachme met schroefdop die van een roerstaaf was voorzien, werd met trans-3-(bifenyl-2-yloxymethyl)-l-methyl-4-fenylpiperidine (150 mg, 0,42 mmol), dichloormethaan (2 ml) en ‘proton sponge’ ((l,8-bisdimethylamino)nafialeen) 5 geladen, gevolgd door α-chloorethylchloorformiaat (ACE-CI) (170 μΐ, 1,55 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur op 50°C verwarmd en vervolgens gedurende 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Watervrij waterstofchloride (5 ml van een 1 N oplossing in diethylether) werd toegevoegd en gedurende een periode van 15 min vormde zich een neerslag. Het reactiemengsel werd gedurende een extra 30 min geroerd en vervolgens 10 door een kussen van 2 cm silicagel gefiltreerd om het neerslag te verwijderen. De resulterende oplossing werd geconcentreerd en de olieachtige rest werd in methanol opgenomen en gedurende 16 uur bij 50°C geroerd. De oplosmiddelen werden onder verminderde druk verwijderd en de resulterende vaste stof werd met diethylether getritureerd, waarbij 111 mg (70%) als een witte vaste stof werd verkregen. MS (APCI): MH+ = 344,2. Mi-15 croanalyse: C24H25NO. 1,00 HCl.0,30 H20.
Berekend C, 74,81; H, 6,96 en N, 3,64. Gevonden: C, 74,60; H, 7,11 en N, 3,55.
De verbindingen volgens de voorbeelden 48-56 werden onder gebruikmaking van een geschikt gesubstitueerd fenol op een wijze analoog aan voorbeeld 47 bereid, waarbij bi-20 fenyl-2-ol bij de synthese van tussenproduct 7 werd vervangen.
Voorbeeld 48. trans-3-(2-Ethoxyfenoxymethyl)-4-fenylpiperidine-waterstofchloridezout. MS (APCI): MH+ = 312,2. Microanalyse: C2oH25N02.1,00 HCl.0,20 H20. Berekend: C, 68,34; N, 7,57 en N, 3,99. Gevonden: C, 68,24; H, 7,65 en N, 3,93.
25
Voorbeeld 49. trans-3-(2-Isopropylfenoxymethyl)-4-fenylpiperidine-oxalaat. MS (APCI): MH+ = 310,2. Microanalyse: C21H27NO.UOC2H2O4. Berekend: C, 678,22; H, 7,21 en N, 3,43. Gevonden: C, 68,11; H, 7,32 en N, 3,39.
30 Voorbeeld 50. trans-4-Fenyl-3-(2-propylfenoxymethyl)piperidine-waterstofchloridezout. MS (APCI): MfT = 310,2. Microanalyse: C2iH27N0.1,00 HCl.0,30 H20. Berekend: C, 71,80; H, 8,21 en N, 3,99. Gevonden: C, 71,66; H, 8,07 en N, 4,07.
45
Voorbeeld 51. trans-3-(2-Cyclohexylfenoxymethyl)-4-fenylpiperidine- waterstofchloridezout. MS (APCI): MH* = 350,3. Microanalyse: C24H3iN0.1,00 HCl.1,00 H20. Berekend: C, 71,35; H, 8,48 enN, 3,47. Gevonden: C, 71,19; H, 8,19 en N, 3,93.
5
De verbindingen volgens de voorbeelden 52-56 werden onder gebruikmaking van cis-(l-methyl-4-fenylpiperidine-3-yl)methanol (zie Plati c.s. (1957) J. Org. Chem. 22: 261-265) in plaats van trans-(l-methyl-4-fenylpiperidine-3-yl)methanol en onder gebruikmaking van een geschikt gesubstitueerd fenol in plaats van bifenyl-2-olbij de synthese van tus-10 senproduct 7, op een wijze analoog aan voorbeeld 47 bereid.
Voorbeeld 52. cis-3-(2-Ethoxyfenoxymethyl)-4-fenylpiperidine-waterstofchloridezout. MS (APCI): MH* = 312,2, Microanalyse: C2oH25N02.l,00 HCl.0,10 H20. Berekend: C, 68,70; H, 7,55 en N, 4,01. Gevonden: C, 68,57; H, 7,62 en N, 4,12.
15
Voorbeeld 53. cis-4-Fenyl-3-(2-propylfenoxymethyl)piperidine-waterstofchloridezout. MS (APCI): MH+ = 310,2. Microanalyse: C2iH27N0.1,00 HCl.0,20 H20. Berekend: C, 72,17; H, 8,19 en N, 4,01. Gevonden: C, 71,89; H, 8,07 en N, 4,07.
20 Voorbeeld 54. cis-3-(2-Isopropylfenoxymethyl)-4-fenylpiperidine-waterstofchloridezout. MS (APCI): MH* = 310,2. Microanalyse: C2iH27NO.1,50 HC1. Berekend: C, 69,27; H, 7,89 en N, 3,85. Gevonden: C, 69,48; H, 7,80 en N, 3,81.
Voorbeeld 5 5. cis-3 -(Bifenyl-2-yloxymethyl)-4-fenylpiperidine-waterstofchloridezout. 25 MS (APCI): MH+ = 344,2. Microanalyse: C24H25N0.1,00 HCl.0,10 H20. Berekend: C, 75,51; H, 6,92 en N, 3,67. Gevonden: C, 75,12; H, 7,00 en N, 3,77.
Voorbeeld 56. cis-3-(2-Cyclohexylfenoxymethyl)-4-fenylpiperidine- waterstofchloridezout. MS (APCI): MH+ = 350,2. Microanalyse: C24H3iN0.1,00 30 HCl.0,20 H20. Berekend: C, 73,99; H, 8,38 en N, 3,60. Gevonden: C, 73,83; H, 8,54 en N, 3,58.
46
Tussenproduct 8: (±)-cis-4-(4-Fluorfenyl)-3 -hydroxymethylpiperidine-1 -carbonzuur-tert-butylester. (±)-cis-4-(4-Fluorfenyl)piperidine-l ,3-dicarbonzuur-1 -tert-butylester-3- ethylester (1 g, 2,85 mmol) werd in tetrahydrofuran (5 ml) opgenomen en druppelsgewijs toegevoegd aan een suspensie van lithiumaluminiumhydride (0,12 g, 3,1 mmol) in tetra-5 hydrofuran dat tot 0°C werd afgekoeld. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur bij 0°C geroerd, vervolgens behoedzaam met 1 N HC1 afgeschrikt totdat zich een viskeuze pasta vormde en er niet langer ontgassing optrad. Het reactiemengsel werd met 25 ml ethylace-taat verdund en het mengsel werd door een kussen van diatomeeënaarde gefiltreerd. Het filtraat werd boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat werd tot 10 een droge stof geconcentreerd. Het ruwe product werd in dichloormethaan opgenomen en onder gebruikmaking van silicagelchromatografie (elutie met 70% hexaan / 30% ethyla-cetaat) gezuiverd, waarbij tussenproduct 8 als een witte vaste stof werd verkregen. Opbrengst: 0,86 g (86%). 'H NMR (CDCls) δ 1,4 (s, 9H), 1,6 (d, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,1 (bs, 1H), 2,9 (bs, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,4 (bs, 1H), 4,2 (bs, 1H), 4,4 (d, 1H), 7,0 (m, 2H) en 7,1 15 (m, 2H) ppm.
Tussenproduct 9: (±)-cis-4-(4-Fluorfenyl)-3-methaansulfonyloxymethylpiperidine-1 - carbonzuur-tert-butylester. Tussenproduct 8 (0,60 g, 1,93 mmol) werd in dichloormethaan (5 ml) opgenomen, gevolgd door het bij omgevingstemperatuur druppelsgewijs 20 toevoegen van triethylamine (0,24 g, 2,3 mmol) en methaansulfonylchloride (0,27 g, 2,3 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd, en vervolgens met een zoutoplossing en een extra 10 ml dichloormethaan verdund. De organische fase werd gescheiden, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij tussenproduct 9 als een kleurloze 25 vloeistof werd verkregen. Trituratie met petroleumether verschafte een witte vaste stof (0,65 g, 83,8%). lH NMR (CDC13) δ 1,5 (s, 9H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (bs, 1H), 4,4 (bs, 1H), 7,0 (m, 2H) en 7,1 (m, 2H) ppm.
30 Voorbeeld 57. Zout van (±)-cis-2-ethoxy-3-[4-(4-fluorfenyl)piperidine-3-ylmethoxyjpyridine-fumaarzuur. Aan een oplossing van 2-ethoxypyridine-3-ol (0,12 g, 0,85 mmol) in dimethylformamide (5 ml) die bij kamertemperatuur werd geroerd, werd natriumhydride (60 gew.%, 0,034 g, 0,85 mmol) in verscheidene porties toegevoegd. Het 47 mengsel werd gedurende 10 min geroerd, gevolgd door het toevoegen van tussenproduct 9 (0,29 g, 0,77 mmol) in een enkelvoudige portie. De oplossing werd overnacht onder terugvloeikoeling gekookt, tot kamertemperatuur afgekoeld, en met 15 ml water en 15 ml ethylacetaat verdund. De organische fase werd gescheiden, boven watervrij natriumsul-5 faat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij cis- 3-(2-ethoxypyridine-3-yloxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidine-l-carbonzuur-tert-butylester onder gebruikmaking van silicagelchromatografie (elutie met 70% hexaan / 30% ethylacetaat) als een viskeuze vloeistof werd verkregen (0,04 g, 12%).
cis-3 -(2-Ethoxypyridine-3 -yloxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidine-1 -carbonzuur-10 tert-butylester (0,04 g, 0,09 mmol) werd in dichloormethaan (10 ml) opgenomen, gevolgd door het bij kamertemperatuur druppelsgewijs toevoegen van trifluorazijnzuur (3 ml). De oplossing werd overnacht bij kamertemperatuur geroerd, en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Het product werd over een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water en ethylacetaat (elk 5 ml) verdeeld. De organische fase werd geschei-15 den, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en tot een droge stof geconcen treerd. De resulterende viskeuze vloeistof werd in 3 ml watervrij aceton opgenomen en druppelsgewijs aan een oplossing van fumaarzuur in aceton (0,010 g, 0,09 mmol in 5 ml aceton) toegevoegd. De oplossing werd overnacht bij kamertemperatuur geroerd, waarbij een wit neerslag werd verkregen. De titelverbinding werd door middel van filtratie ver-20 zameld en onder vacuüm gedroogd. Opbrengst: 0,027 g (67%); 'H (t, 3H), 1,7 (d, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,4 (bs, 1H), 2,9 (t, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,5 (dd, 1H), 4,1 (t, 1H), 4,3 (q, 2H), 6,4 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 2H) en 7,6 (d, 1H) ppm. Microanalyse: Ci9H23FN2O2.1,0 Ο^Ο^Ο,δ H2O. Berekend 59,93% C, gevonden 60,00% C, berekend 6,27% H, gevonden 6,20% H, berekend 25 6,08% N en gevonden 5,88% N.
Tussenproduct 10: (±)-4-(4-Fluorfenyl)piperidine-l,3-dicarbonzuur-l-tert-butylester. De verbinding (±)-cis-4-(4-fluorfenyl)piperidine-1,3-dicarbonzuur-1 -tert-butylester-3- ethylester, 6 mmol) werd in absolute ethanol (25 ml) gesuspendeerd, gevolgd door het 30 toevoegen van vast natriumethoxide (0,77 g, 11,3 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 16 uur onder terugvloeikoeling gekookt, tot kamertemperatuur afgekoeld en onder vacuüm geconcentreerd. Door middel van het volgen van de voortgang van de reactie door middel van HPLC werd de omzetting van de cis- naar de trans-isomeer aangetoond 48 en ook de omzetting van de transester naar het overeenkomstige carbonzuur. Het ruwe product werd over dichloormethaan (25 ml) en 1 N HC1 (25 ml) verdeeld, de lagen werden gescheiden, en de organische portie werd boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd tot een droge stof geconcentreerd, en het ruwe 5 product werd onder gebruikmaking van silicagelchromatografie (elutie met 90% dichloormethaan / 10% tetrahydrofuran) gezuiverd, waarbij tussenproduct 10 als een wit schuim werd verkregen (1,2 g, 65%). *H NMR (CDCI3) δ 1,5 (s, 9H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (d, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 3H), 4,2 (bs, 1H), 4,4 (bs, 1H), 7,0 (m, 2H) en 7,1 (m, 2H) ppm.
10
Tussenproduct 11: (±)-trans-4-(4-Fluorfenyl)-3-hydroxymethylpiperidine-l-carbonzuur-tert-butylester. Tussenproduct 10 (1,2 g, 3,7 mmol) werd in tetrahydrofuran (25 ml) opgenomen, gevolgd door het druppelsgewijs toevoegen van 1,8 M boraan in tetrahydrofuran (4,1 ml, 7,4 mmol). De oplossing werd gedurende 5 dagen onder een stikstofatmos-15 feer bij kamertemperatuur geroerd, en gedurende deze tijd werd het reactiemengsel met 1 N natriumhydroxide (20 ml) en dichloormethaan (25 ml) verdund. De organische fase werd gescheiden en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. De oplossing werd gefiltreerd en het filtraat werd tot een droge stof geconcentreerd, waarbij een kleurloze vloeistof achterbleef. Het ruwe product werd onder gebruikmaking van silicagelchromatogra-20 fie (elutie met 70% hexaan / 30% ethylacetaat) gezuiverd. Een kleurloze viskeuze vloeistof werd verkregen, die bij staan een witte vaste stof vormde. Opbrengst: 0,91 g, 79%. ]H NMR (CDCI3) δ 1,5 (s, 9H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,6-2,9 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 7,0 (m, 2H) en 7,1 (m, 2H) ppm.
25 Tussenproduct 12: (±)-trans-4-(4-Fluorfenyl)-3-methaansulfonyloxymethylpiperidine-l-carbonzuur-tert-butylester (4). Tussenproduct 11 (0,71 g, 2,3 mmol) werd in dichloormethaan (5 ml) opgenomen, gevolgd door het toevoegen van triethylamine (0,28 g, 2,8 mmol) en methaansulfonylchloride (0,32 g, 2,8 mmol) via het druppelsgewijs toevoegen bij omgevingstemperatuur. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur bij omgevingstem-30 peratuur geroerd, en vervolgens met een zoutoplossing en een extra portie van 10 ml dichloormethaan verdund. De organische fase werd gescheiden, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij tussenproduct 12 als een kleurloze vloeistof werd verkregen. Trituratie met petroleume- 49 ther verschafte een witte vaste stof (0,79 g, 87,8%). 'H NMR (CDCI3) δ 1,5 (s, 9H), 1,7 (m, 1H), 1,8 (d, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (bs, 1H), 4,4 (bs, 1H), 7,0 (m, 2H) en 7,1 (m, 2H) ppm.
5 Voorbeeld 58. Zout van (±)-trans-2-ethoxy-3-[4-(4-fluorfenyl)piperidine-3-ylmethoxyjpyridine-fumaarzuur. Aan een oplossing van 2-ethoxypyridine-3-ol (0,12 g, 0,85 mmol) in dimethylformamide (5 ml) die bij kamertemperatuur werd geroerd, werd natriumhydride (60 gew.%, 0,036 g, 0,91 mmol) in verscheidene porties toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 10 min geroerd, gevolgd door het toevoegen van tussenproduct 10 12 (0,32 g, 0,83 mmol) in een enkelvoudige portie. De oplossing werd overnacht onder terugvloeikoeling gekookt, tot kamertemperatuur afgekoeld, en met 15 ml water en 15 ml ethylacetaat verdund. De organische fase werd gescheiden, boven watervrij natriumsul-faat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. trans-3-(2-Ethoxypyridine-3 -yloymethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidine-1 -carbonzuur-tert-butylester 15 werd onder gebruikmaking van silicagelchromatografie (elutie met 70% hexaan / 30% ethylacetaat) als een viskeuze vloeistof geïsoleerd (0,28 g, 79%).
De trans-3-(2-ethoxypyridine-3-yloxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidine-1 - carbonzuur-tert-butylester (0,28 g, 0,65 mmol) werd in dichloormethaan (10 ml) opgenomen, gevolgd door het bij kamertemperatuur druppelsgewijs toevoegen van trifluora-20 zijnzuur (3 ml). De oplossing werd overnacht bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Het product werd over een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water en ethylacetaat (elk 5 ml) verdeeld. De organische fase werd gescheiden, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en tot een droge stof geconcentreerd. De resulterende viskeuze vloeistof werd in 3 ml watervrij aceton opge-25 nomen en druppelsgewijs aan een oplossing van fumaarzuur in aceton (0,075 g, 0,65 mmol in 5 ml aceton) toegevoegd. De oplossing werd overnacht bij kamertemperatuur geroerd, waarbij een wit neerslag werd verkregen. De vaste stof werd door middel van filtratie verzameld en onder vacuüm gedroogd. Opbrengst: 0,11 g, 38%. 'H NMR (DMSO-dé) δ 1,3 (t, 3H), 1,8 (d, 1H), 1,9 (q, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,7-2,9 (m), 3,3 (d, 1H), 30 3,5 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,3 (t, 2H), 6,5 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,3 (m, 2H) en 7,6 (d, 1H) ppm. Ci9H23FN2O2.1,0 C4H4O4. Berekend: C, 61,87%; H, 6,10% en N, 6,27%. Gevonden: C, 61,74%; H, 6,08% en N, 6,24%.
50
De titelverbinding volgens voorbeeld 59 werd op een wijze gelijk aan voorbeeld 58 gesynthetiseerd, waarbij de (±)-trans-4-(4-fluorfenyl)piperidine-l,3-dicarbonzuur-l-tert-butylester-3-ethylester die bij de synthese van tussenproduct 10 werd gebruikt door (±)-trans-4-(3-fluorfenyl)piperidine-l,3-dicarbonzuur-l-tert-butylester-3-ethylester werd 5 vervangen.
Voorbeeld 59. Zout van (±)-trans-2-ethoxy-3-[4-(3-fluorfenyl)piperidine-3-ylmethoxyjpyridine-fumaarzuur. 'h NMR (DMSO-dé) δ 1,3 (t, 3H), 1,8 (d, 1H), 1,9 (q, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,7 (d, 10 1H), 4,3 (q, 2H), 6,4 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,3 (m, 2H) en 7,6 (d, 1H) ppm. Microanalyse: Ci9H23FN2O2.1,0 C4H4O4. Berekend: C, 61,87%; H, 6,10% en N, 6,27%. Gevonden: C, 61,51%; H, 6,04% enN, 6,18%.
De titelverbindingen volgens de voorbeelden 60-63 werden op een wijze gelijk aan 15 voorbeeld 58 gesynthetiseerd, waarbij de (±)-trans-4-(4-fluorfenyl)piperidine-l,3-dicar-bonzuur-l-tert-butylester-3-ethylester die bij de synthese van tussenproduct 10 werd gebruikt door (±)-trans-4-fenylpiperidine-l ,3-dicarbonzuur-l -tert-butylester-3-ethylester werd vervangen en de 2-ethoxypyridine-3-ol die bij de synthese van voorbeeld 58 werd gebruikt door de geschikt gesubstitueerde pyridinol werd vervangen. Bovendien werd de 20 hydrolyse van de butoxycarbonylester onder gebruikmaking van waterstofchloride in diethylether uitgevoerd in plaats van iumaarzuur in aceton te gebruiken.
Voorbeeld 60. (±)-trans-2-Ethyl-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine- waterstofchloride. ‘H NMR (DMSO-dé) δ 1,2 (t, 3H), 1,8 (d, 1H), 2,1 (q, 1H), 2,7 (m, 25 1H), 2,8-3,0 (m, 4H), 3,3 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3(m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,4 (bs, 1H) en 9,6 (bs, 1H) ppm. Microanalyse: C,9H24N20.1,9 HCl/1,8 H20. Berekend: C, 59,19%; H, 7,92% en N, 6,57%. Gevonden: C, 59,27%; H, 8,07% en N, 6,52%.
Voorbeeld 61. (±)-trans-2-Butyl-2-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine- 30 waterstofchloride. 'H NMR (DMSO-dé) δ 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), l,9,(d, 1H), 2,1 (q, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 4H), 3,4 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,9(d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 9,4, (m, 1H) en 9,5 (m, 1H) ppm. Mi- 51 croanalyse: C2iH28N20.1,9 HCl/2,6 H20. Berekend: C, 57,25%; H, 8,03% en N, 6,36%. Gevonden: C, 57,42%; H, 8,04% en N, 6,12%.
V oorbeeld 62. (±)-trans-2-lsobutyl-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine- 5 waterstofchloride. ‘H NMR (CDC13) δ 0,9 (s, 6H), 2,0 (d, 1H), 2,2 (bs, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (bs, 1 H), 3,0 (bs, 4H), 3,6-4,0 (m, 5H), 7,1 (m, 5H), 7,2-7,4 (bs, 2H), 8,2 (s, 1H), 9,8 (bs, 1H) en 10,4 (bs, 1H) ppm. Microanalyse: C2iH28N20.1,9 HCl/2,6 H20. Berekend: C, 57,25%; H, 8,03% en N, 6,36%. Gevonden: C, 57,42%; H, 8,04% en N, 6,12%.
10 Voorbeeld 63. (±)-trans-2-Cyclopentyl-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine-waterstofchloride. lH NMR (DMSO-d6) δ 1,7 (s, 2H), 1,8 (s, 4H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,4, (d, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (bs, 1H), 7,7 (bs, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,4 (bs, 1H) en6 (bs 1H) ppm. Microanalyse: C22H27N20.1,9 HCl/2,6 H20. Berekend: C, 58,51%; H, 7,61% en N, 6,20%. Gevonden: 15 C, 58,47%; H, 7,55% en N, 6,03%.
Biologisch voorbeeld 1 20 hNET receptorbinding:
Celpasta’s van HEK-293-cellen die met humane norepinefrinetransporter cDNA werden getransfecteerd, werden bereid. De celpasta’s werden opnieuw met een Polytron-homogenisator op stand 7 gedurende 30 s in 400-700 ml Krebs-HEPES testbuffer (25 mM HEPES, 122 mM NaCl, 3 mM KC1, 1,2 mM MgSC>4, 1,3 mM CaCl2 en 11 mM glu-25 cose, bij pH = 7,4) gesuspendeerd. Membraanporties (5 mg/ml eiwit) werden tot gebruik in vloeibare stikstof opgeslagen.
De bindingstest werd op Beekman polypropeenplaten met een diep putje met een totaal volume van 250 μΐ, bevattende: verbinding volgens één van de voorbeelden (10‘5 Μ - 10'12 M), celmembranen en 50 pM [125I]-RTI-55 (Perkin Elmer, NEX-272; specifie-30 ke activiteit 2200 Ci/mmol), uitgevoerd. Het reactiemengsel werd door middel van behoedzaam schudden gedurende 90 min bij kamertemperatuur geïncubeerd en door middel van filtratie door Whatman GF/C-filtreerplaten onder gebruikmaking van een Brandel-harvester voor een plaat met 96 putjes beëindigd. Scintillatievloeistof (100 μΐ) werd aan 52 elk putje toegevoegd, en gebonden [125I]-RTI-55 werd onder gebruikmaking van een Wallac Triflux Beta Plate Counter bepaald. De proefverbindingen werden in duplo bepaald, en de specifieke binding werd als het verschil tussen de binding in aanwezigheid en bij afwezigheid van 10 μΜ desipramine bepaald.
5 Software van Excel en PraphPad Prism werden voor de berekening van de gege vens en de analyse gebruikt. IC50-waarden werden onder gebruikmaking van de Cheng-Prusoff-vergelijking tot Kj-waarden omgezet. De Ki-waarden (nM) voor de hNET voor de verbindingen volgens de genoemde voorbeelden worden hieronder in tabel 1 vermeld.
10 hSERT receptorbinding:
Celpasta’s van HEK-293-cellen die met humane serotoninetransporter cDNA werden getransfecteerd, werden bereid. De celpasta’s werden opnieuw met een Polytron-homogenisator op stand 7 gedurende 30 s in 400-700 ml Krebs-HEPES testbuffer (25 mM HEPES, 122 mM NaCl, 3 mM KC1, 1,2 mM MgS04, 1,3 mM CaCl2 en 11 mM glu-15 cose, bij pH = 7,4) gesuspendeerd. Membraanporties (ongeveer 2,5 mg/ml eiwit) werden tot gebruik in vloeibare stikstof opgeslagen.
De testen werd op FlashPlates die met 0,1% PEI waren voorbekleed in een totaal volume van 250 μΐ, bevattende: verbinding volgens één van de voorbeelden (10‘5 M - 10" 12 M), celmembranen en 50 pM [l25I]-RTI-55 (Perkin Elmer, NEX-272; specifieke activi-20 teit 2200 Ci/mmol), uitgevoerd. Het reactiemengsel werd door middel van behoedzaam schudden gedurende 90 min bij kamertemperatuur geïncubeerd en door middel van het verwijderen van het testvolume beëindigd. De platen werden bedekt, en gebonden [ I]- RTI-55 werd onder gebruikmaking van een Wallac Triflux Beta Plate Counter bepaald. De proefverbindingen werden in duplo bepaald, en de specifieke binding werd als het 25 verschil tussen de binding in aanwezigheid en bij afwezigheid van 10 μΜ citalopram bepaald.
Software van Excel en PraphPad Prism werden voor de berekening van de gegevens en de analyse gebruikt. ICso-waarden werden onder gebruikmaking van de Cheng-Prusoff-vergelijking tot Ki-waarden omgezet. De Kj-waarden (nM) voor de hSERT voor 30 de verbindingen volgens de genoemde voorbeelden worden hieronder in tabel 1 vermeld.
Tabel 1 ~Vb. NET Kj TSËRTK ΓVh! NET Kj SERTKj 53 nr. (nM) (nM) nr. (nM) (nM) 1 p31 24,26 31 101,66 889,92 ~2 3289 6,507 32 2939,20 861,31 1 1262 183 33 8^60 18^06 ~4 Ï87Ï 15,26 34 1439,41 3500,08
1 2621 23 35 14^55 M
~6 3475 0,5202 36 101,18 13^67 ~7 3/341 Ï7JS 37 1025,70 430,60 1 1332 Ϊ63 38 12,10 173,55 "9 3^04 Ϊ73 39 145,88 731,86 1Ö 6258 18^55 4Ö 750,75 5676,01 7Ί 43 188,4 41 3^88 23 12 4J8 ~ 40,58 42 ÏJ 626 13 612J 23 43 Ϊ43 89,69 ~M Ϊ23 Ϊ63/7 44 33,25 158,07 15 4^9 20,75 45 36,47 7Ü83 16 293,5 679,9 46 232,67 156,46 T7 Ϊ33 21,88 47 51,50 1051,50 18 1/75 53 48 2,10 22,33 ÏÏ9 144^2 29J 49 19,50 83,50 20 156^9 04 50 16,00 33,00 "21 1262 63,78 51 75,00 174,00 "22 263,3 3y47 52 35,00 96,00 "23 1520,05 1386,11 53 138,50 267,00 "24 518,61 87,67 54 36,50 208,00 ~25 107,25 2~49 55 215,50 1051,50 ~26 733 2M8 56 317,00 542,50 "27 10.000 5228,27 57 192,70 34,78 "28 6379,78 2128,49 58 63 53 "29 3Ö9/3 966,84 59 43 ÏÖ3 "3Ö ~ 534,03 333,32 6Ϊ 73 23,81 62 46,55 59,25 54
Biologisch voorbeeld 2
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen op hun vermogen om door capsaicine geïnduceerde mechanische allodynie bij een rat te verminderen (bv. Slu-ka (2002), J. of Neuroscience, 22 (13): 5687-5693) worden getest. Een ratmodel voor 5 door capsaicine geïnduceerde mechanische allodynie werd bijvoorbeeld als volgt uitgevoerd:
Op dag 0 werden mannelijke Sprague-Dawley-ratten (elk ongeveer 150 g) in de donkere cirkel in opgehangen kooien met een draadbodem geplaatst en men liet de ratten gedurende 0,5 uur in een donkere, stille kamer acclimatiseren. De drempelwaarde voor 10 het terugtrekken van de poot (PWT) op dag 0 werd door middel van de Von-Frey filamententest onder gebruikmaking van de op-en-neer werkwijze volgens Dixon voor de linker achterpoot bepaald. Na de bepaling werd de voetspier van de rechter achterpoot met 100 μΐ capsaicine (0,25% (g/v) in 10% ethanol, 10% Tween 80, in een steriele zoutoplossing) geïnjecteerd. Op dag 6 werd de PWT van de linker achterpoot (contralateraal 15 van de plaats van de injectie) voor elk dier bepaald. De dieren van de eerdere aflezingen op dag 6 waarbij PWT < 11,7 g werden als allodynische beantwoorders beschouwd en werden zodanig gehergroepeerd dat elke kooi gelijke gemiddelde PWT-waarden bezat. Op dag 7 werd aan de beantwoorders subcutaan 10 mg verbinding/kg lichaamsgewicht of alleen een vehiculum gedoseerd. Het vehiculum was een met fosfaat gebufferde zoutop-20 lossing met 2% Cremophor® EL (BASF Corp., Florham Park, New Jersey). De contrala-terale PWT-waarden werden 1 uur na de enkelvoudige dosis bepaald, waarbij de onderzoeker blind voor het doseringsschema was.
Voor elk dier werd de PWT-waarde op dag 6 van de PWT-waarde na 1 uur afgetrokken, waarbij een delta-PWT-waarde werd verkregen die de verandering van de PWT 25 vanwege de behandeling met het geneesmiddel na 1 uur wordt weergegeven. Bovendien werd de PWT-waarde op dag 6 van de PWT-waarde op dag 0 afgetrokken, waarbij de basislijn van het venster van allodynie dat bij elk dier aanwezig is, werd verkregen. Teneinde het percentage remming van allodynie voor elk dier dat voor de controle met een vehiculum was genormaliseerd te bepalen, werd de onderstaande formule gebruikt: % remming van allodynie = 100 x [(delta PWT (geneesmiddel) - gemiddelde delta PWT (vehiculum)) / (basislijn- gemiddelde delta PWT (vehiculum))].
30 55
Het gemiddelde percentage remming van de allodyniewaarden (voor acht dieren voor elke verbinding getest) ± de standaardfout van het gemiddelde (SEM) wordt in tabel 2 weergegeven. De verbindingen met een grotere dan 30% remming bij de allodynietest (en die door middel van de ANOVA/Dunnett’s proeven statistisch significant zijn verge-5 leken bij het vehiculum) worden als werkzaam beschouwd.
Tabel 2
Voorbeeldnummer % Remming ï 82,3 ± 9,3 2 1,4 ±4,7 7 67,3 ± 15,7 9 29,5 ± 7,8 Π 77,3 ± 10,8 12 66,4 ± 14,3 14 22,7 ± 4,3 Ï7 2,6 ± 2,6 35 5,5 ±5,1 38 0,2 ± 5,2 10 Het spreekt vanzelf dat de voorbeelden en uitvoeringsvormen die in dit document zijn beschreven louter voor illustratieve doeleinden dienen, en dat in het licht daarvan deskundigen aan verscheidene modificaties of veranderingen doen denken, en deze worden in het karakter en de omvang van deze aanvrage en de beschermingsomvang van de toegevoegde conclusies omvat. Alle publicaties, octrooischriften en octrooiaanvragen die 15 in dit document zijn geciteerd, worden hierbij door middel van referentie in hun geheel voor alle doeleinden opgenomen.
2 00 0 937

Claims (12)

1. Verbinding met formule I: R10 / O 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin: de plaatsen van de piperidinylgroep met formule I als 1, 2, 3,4, 5 of 6 worden gelabeld; R10 een thienopyridinyl of een heteroaryl met zes atomen is; waarbij genoemde 10 thienopyridinyl of heteroaryl met zes atomen eventueel met 1 -3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: H; -0-C5-C7-cycloalkyl; C5-C7-cycloalkyl; -0-Cs-C7-heterocycloalkyl; -C5-C7-heterocycloalkyl; -O-fenyl; -0-(CH2)n-fenyl; -(CH2)n-fenyl; fenyl; -O-(heteroaryl met 5 of 6 atomen); -0-(CH2)n-(heteroaryl met 5 of 6 atomen); 15 (CH2)n-(heteroaryl met 5 of 6 atomen); CM-alkyleen-NR,6R18; C^-alkyl; Cu· alkoxy; halogeen; -C(0)NR12R14; -SO2-CH3; -SO2-CH2CH3 en CN, worden gekozen; n 1,2 of 3 is; R12 en R14 onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: H en Ci-4-alkyl, 20 worden gekozen; R16 en R18 onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: H en Qu-alkyl, worden gekozen; en R6 H is of 1-3 substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit Ciu-alkyl; Ciu-alkoxy en halogeen, worden gekozen. 25
2. Verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij de 3-plaats van de piperidinylgroep met formule I de S- 000937 conformatie bezit en de 4-plaats van de piperidinylgroep met formule I de R-conformatie bezit.
3. Verbinding volgens conclusie 2, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij R10 rb r\An -γίγ R7 of thieno[3,2-b]pyridine-7-yl is, waarin R7, R8 en R9 onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: H; -0-C5-C7-cycloalkyl; 10 Cs-C7-cycloalkyl; -0-C5-C7-heterocycloalkyl; -C5-C7-heterocycloalkyl; -O-fenyl; fenyl; Ci^-alkyleen-NR16R18; C|wj-alkyl; C^-alkoxy; halogeen; -C(0)NR,2R14; -SO2-CH3; -SO2-CH2CH3 en CN, worden gekozen.
4. Verbinding volgens conclusie 2, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 15 daarvan, waarbij R21 -γΥ' RI0 is, waarin X C(R23) is en Y N is, of X N is, en Y C(R24) is; en R20, R2', R22, R23 en R24 onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: H; -O-Cs-Cycycloalkyl; C5-C7-cycloalky]; -0-C5-C7-heterocyclo-alkyl; -C5-C7-heterocycloalkyl; -O-fenyl; fenyl; CM-alkyleen-NRl6R18; Ομ· 20 alkyl; CM-alkoxy; halogeen; -C(0)NR12R14; -S02-CH3; -S02-CH2CH3 en CN, worden gekozen.
5. Verbinding volgens conclusie 4, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij R21 TT R10 Γ is, X C(R23) is en Y N is.
6. Verbinding volgens conclusie 4, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij R21 γ y R10 * is, waarin X N is en Y C(R24) is.
7. Verbinding volgens conclusie 8, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij R , R , R en R onafhankelijk van elkaar uit de groep, bestaande uit: H; Ci-4-alkyl; C^-alkoxy; halogeen; -C(0)NR,2R14; -SO2-CH3; -SO2-CH2CH3 en CN, worden gekozen.
8. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de verbinding uit de groep, bestaande uit: (3S,4R)-7-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)thieno[3,2-b]pyridine; (3S,4R)-2-ethoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine; 20 (3 S,4R)-2-methoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine; (3S,4R)-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)-2-propoxypyridine; (3S,4R)-2-(2-methoxyethoxy)-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine; (3S,4R)-2-isopropoxy-3-(4-fenylpiperidine-3-ylmethoxy)pyridine; η (3S,4R)-2-(3-methoxypropoxy)-3-(4- fenylpiperidine-3-y]methoxy)pyridine; (3 S ,4R)-2-isobutoxy-3 -(4-fenylpiperidine-3 -y lmethoxyjpyridine; en (±)-trans-2-ethoxy-3-[4-(4-fluorfenyl)piperidine-3-ylmethoxy]pyridine; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, wordt gekozen. 5
9. Farmaceutische samenstelling, omvattende: een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan volgens conclusie 1 en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof. 10
10. Werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening die uit de groep, bestaande uit: fibromyalgie; aandachtstoomis met hyperactiviteit; gegeneraliseerde angststoornis; depressie en schizofrenie, wordt gekozen, waarbij de werkwijze het toedienen omvat van een therapeutisch werkzame 15 hoeveelheid van een verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan volgens conclusie 1 aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft.
11. Verbinding of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan volgens conclusie 1, voor toepassing als een geneesmiddel. 20
12. Toepassing van een verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan volgens conclusie 1, voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van een stoornis of aandoening die uit de groep, bestaande uit: fibromyalgie; aandachtstoomis met hyperactiviteit; gegeneraliseerde 25 angststoornis; depressie en schizofrenie, wordt gekozen, waarbij de werkwijze het toedienen omvat van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan volgens conclusie 1 aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft. 2 00 0 9 37
NL2000937A 2005-12-20 2007-10-15 Piperidinederivaten. NL2000937C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75184505P 2005-12-20 2005-12-20
US75184505 2005-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL2000937A1 NL2000937A1 (nl) 2008-01-11
NL2000937C2 true NL2000937C2 (nl) 2008-07-22

Family

ID=38015373

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL2000376A NL2000376C2 (nl) 2005-12-20 2006-12-15 Piperidinederivaten.
NL2000937A NL2000937C2 (nl) 2005-12-20 2007-10-15 Piperidinederivaten.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL2000376A NL2000376C2 (nl) 2005-12-20 2006-12-15 Piperidinederivaten.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20070142389A1 (nl)
EP (1) EP1966137A2 (nl)
JP (1) JP2009520018A (nl)
AR (1) AR058110A1 (nl)
CA (1) CA2634172A1 (nl)
DO (1) DOP2006000287A (nl)
GT (1) GT200600516A (nl)
NL (2) NL2000376C2 (nl)
PE (1) PE20071005A1 (nl)
TW (1) TW200732304A (nl)
UY (1) UY30029A1 (nl)
WO (1) WO2007072150A2 (nl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010059393A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin receptor modulators
US8575364B2 (en) 2008-10-30 2013-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Modulators of serotonin receptor
US8247433B2 (en) 2008-11-14 2012-08-21 Theravance, Inc. Process for preparing 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compounds
US8778949B2 (en) 2010-01-11 2014-07-15 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 1-(2-phenoxymethylphenyl)piperazine compounds
EP2810942B1 (en) * 2012-01-31 2016-03-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Paroxetine derivative
SI3344248T1 (sl) * 2015-09-02 2022-07-29 Trevena, Inc. 6-členske aza-heterociklične spojine za modulacijo, ki vsebujejo delta-opioidne receptorje, metode uporabe in izdelave
EP3582779B1 (en) 2017-02-17 2024-04-17 Trevena, Inc. 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
CA3052479A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
CN111533682B (zh) * 2020-05-29 2022-03-01 清华大学 帕罗西汀及其类似物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001032178A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-substituted piperidines
WO2003014114A2 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Neurosearch A/S Substituted amine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US4585777A (en) * 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
US5227379A (en) * 1986-11-03 1993-07-13 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
US5017585A (en) * 1986-11-03 1991-05-21 Novo Nordisk A/S Method of treating calcium overload
DK231088D0 (da) * 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
IL98757A (en) * 1990-07-18 1997-01-10 Novo Nordisk As Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5808139A (en) * 1992-04-21 1998-09-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Non-steroid progesterone receptor agonist and antagonist and compounds and methods
US5914328A (en) * 1992-10-09 1999-06-22 Abbott Laboratories Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
KR100384979B1 (ko) * 1995-09-07 2003-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 심부전증및신부전증치료용의신규한4-(옥시알콕시페닐)-3-옥시-피페리딘
US20020151712A1 (en) * 1999-09-14 2002-10-17 Nan-Horng Lin 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
US20040087795A1 (en) * 2000-07-17 2004-05-06 Borrett Gary Thomas Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001032178A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-substituted piperidines
WO2003014114A2 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Neurosearch A/S Substituted amine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
V.D. PATIL ET AL, INDIAN DRUGS, vol. 35, no. 11, 1998, pages 686 - 692, XP008079062 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007072150A2 (en) 2007-06-28
AR058110A1 (es) 2008-01-23
DOP2006000287A (es) 2007-11-30
US20070142389A1 (en) 2007-06-21
PE20071005A1 (es) 2007-10-24
UY30029A1 (es) 2007-07-31
NL2000376A1 (nl) 2007-06-21
WO2007072150A3 (en) 2008-05-29
NL2000376C2 (nl) 2007-10-24
TW200732304A (en) 2007-09-01
CA2634172A1 (en) 2007-06-28
EP1966137A2 (en) 2008-09-10
GT200600516A (es) 2007-08-21
JP2009520018A (ja) 2009-05-21
NL2000937A1 (nl) 2008-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL2000937C2 (nl) Piperidinederivaten.
WO2017140778A1 (en) Sulfonylureas and related compounds and use of same
JP2012502104A (ja) 疾患の治療のためのヒスタミン受容体に対するアミノピリミジン阻害剤
KR20140051822A (ko) 옥사진 유도체 및 신경계 장애의 치료에서의 그의 용도
KR20120068839A (ko) 옥사진 유도체, 및 신경계 장애의 치료에 있어서의 그의 용도
ES2788449T3 (es) Inhibidores de GLS1 para tratar enfermedades
JP2010501542A (ja) ピペリジン誘導体
US10131642B1 (en) Aldosterone synthase inhibitors
JP4130219B2 (ja) 治療用のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンおよびインダゾール
JP2009507912A (ja) 治療用のピロリジン
JP2022504762A (ja) Ｌｒｒｋ２の野生型および変異型の分解誘導剤
JP6496246B2 (ja) アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物
BR112018012660B1 (pt) Sal, solvato, ou polimorfo de um composto; polimorfo de composto sólido; composição; e uso de um sal, solvato ou polimorfo
US11999738B2 (en) Substituted pyrazolopyrimidinone compounds as PDE2 inhibitors
JP2022550539A (ja) Ｃｄｋ５の置換１，６－ナフチリジン阻害剤
JP2008509212A (ja) 中枢神経系障害の治療のための新規なキノキサリノンノルエピネフリン再吸収阻害剤
JP2007517855A (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤としての活性を示すピペラジン誘導体
JP2022553284A (ja) Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋ＋チャネル）チャネル機能の阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20080320

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20110701