JP2010501542A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるそれらの酸付加塩（式中、＊、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に定義されている通りである）、医薬組成物、治療用組合せ、医薬品の製造における用途、ならびに疾患および障害を治療する方法に関する。
【化１】

Description

本発明は、化合物、医薬組成物、治療用組合せ、用途、および治療的処置の方法に関する。
シナプス間隙からニューロン内へのモノアミン神経伝達物質ノルエピネフリン（ノルアドレナリンとしても知られている）またはセロトニンの再取り込みを阻害する薬物は、再取り込みにより媒介される疾患および障害を治療するのに有用である。これらの疾患および障害は、うつ病、全般性不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、線維筋痛、神経障害性疼痛、尿失禁、および統合失調症を包含する。アトモキセチンは、米国で認可されているＡＤＨＤを治療するためのノルエピネフリン再取り込み阻害薬である。アミトリプチリン、ベンラファキシン、デュロキセチン、およびミルナシプランは、リウマチ診療においてなされる最も一般的な診断の１つである線維筋痛を治療するための臨床試験で成功裡に使用されているデュアルノルエピネフリン・セロトニン再取り込み阻害薬である。再取り込み阻害薬はまた、神経障害性疼痛、尿失禁、全般性不安障害、うつ病、および統合失調症を治療するのに有効であることがヒトの臨床試験で明らかにされている。そのような疾患および障害を治療する新たな化合物が薬学的および獣医学的技術において必要である。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2010501542
 または薬学的に許容できるその酸付加塩であり、
式中、
＊は、第１のキラル炭素原子を示し、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、またはピリジルであり、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｒ１であり、
Ｒ１は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｘ２は、
Figure 2010501542
 であり、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＮ、もしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ２ＡおよびＲ３Ａ、もしくはＲ３ＡおよびＲ４は、それらが接続している炭素と一緒になって、１，２−シクロペンテニレンまたは１，２−シクロヘキセニレンを形成してもよく、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−フェニルであるか、またはＲ７ＡおよびＲ７Ｂは、場合により、それらが接続している炭素と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ７Ｃは、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−フェニルであり、
１，２−シクロペンテニレン、１，２−シクロヘキセニレン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの各々は、独立して、置換されていないか、または１〜５個の置換基ＲＳで置換されており、
各フェニルは、独立して、置換されていないか、または１〜５個の置換基ＲＴで置換されており、
各ピリジルは、置換されていないか、または１〜４個の置換基ＲＴで置換されており、
各ＲＳは、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
各ＲＴは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、または−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり、
Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、Ｘ２は、−ＣＨ３ではない。
一部の実施形態において、Ｘ２は、
Figure 2010501542
 であり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４のうちの１つは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４の残りは、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
一部の実施形態において、Ｘ２は、
Figure 2010501542
 であり、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、およびＲ７Ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−フェニルであり、Ｘ２は、−ＣＨ３ではない。
一部の実施形態において、Ｘ２は、
Figure 2010501542
 であり、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、それらが接続している炭素と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成し、Ｒ７Ｃは、Ｈである。
一部の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ６は、Ｈまたは−ＣＨ３である。
一部の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１であり、Ｒ１は、ＨまたはＦであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。
一部の実施形態において、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、各々Ｈである。
一部の実施形態において、Ｒ５Ａは、置換されていない（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、置換されていないフェニル、または置換されていないピリジルであり、Ｒ５Ｂは、Ｈであり、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが接続している炭素は、第２のキラル炭素原子である。
一部の実施形態において、立体化学は、第１のキラル炭素原子において（Ｓ）である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
（Ｓ）−２−（２−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−２−ｐ−トリルオキシ−ピリジン；
（Ｓ）−２−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−３−［４−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
（Ｓ）−３−［４−クロロ−２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
（Ｓ）−３−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル］−ピペリジン；および
（Ｓ）−３−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
または薬学的に許容できるその酸付加塩からなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ，Ｓ）−２−フェノキシ−３−（１−ピペリジン−３−イル−プロポキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（フェニル−ピペリジン−３−イル−メトキシ）−ピリジン、立体異性体Ａ；
（Ｓ）−２−フェノキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−６−メチル−２−フェノキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
（Ｓ）−３−（２−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン；
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン；
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン；
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−イソブトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン；
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−シクロブチルメトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン；
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルオキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン；
（Ｓ）−３−［２−フルオロ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
（Ｓ）−３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−フルオロ−フェノキシメチル］−ピペリジン；
（Ｓ）−３−［３−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
２−［｛（Ｒ）−２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ｝−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−メチル］−ピリジン；および
２−［（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−｛（Ｒ）−２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−メチル］−ピリジン；
または薬学的に許容できるその酸付加塩からなる群から選択される。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
別の実施形態は、線維筋痛、変形性関節症もしくは関節リウマチ、または注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、不安症、うつ病、および統合失調症からなる群から選択される疾患もしくは障害を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩の使用である。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容できるそれらの酸付加塩、医薬組成物、ならびに疾患および障害を治療する方法を包含する。式（Ｉ）において、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが接続している炭素は、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが異なる場合、第２のキラル炭素原子である。Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが同一の場合、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが接続している炭素は、アキラル炭素である。
構造断片の図において、記号
Figure 2010501542
 は、断片の接続点を示す。
「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。一部の実施形態において、ハロは、ＦまたはＣｌである。一部の実施形態において、ハロは、Ｆである。
「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素の直線または分岐の炭化水素鎖ラジカルを意味する。各（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、独立して、置換されていなくても、または１〜５個の置換基で置換されていてもよい。各置換基は、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である。置換されていない（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの例は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ３、イソペンチル、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３である。一部の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。
「１，２−シクロペンテニレン」および「１，２−シクロヘキセニレン」という用語は、それぞれ式
Figure 2010501542
 の炭素環式ジラジカルを意味する。各１，２−シクロペンテニレンおよび１，２−シクロヘキセニレンは、置換されていなくても、または１〜５個の置換基で置換されていてもよい。各置換基は、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である。置換されている１，２−シクロペンテニレンの例は、３−オキソ−１，２−シクロペンテニレン、４−トリフルオロメチル−１，２−シクロペンテニレン、および３−メトキシ−１，２−シクロペンテニレンである。置換されている１，２−シクロヘキセニレンの例は、３，３−ジフルオロ−１，２−シクロヘキセニレン、４−メチル−１，２−シクロヘキセニレン、および４−アミノ−４−メチル−１，２−シクロヘキセニレンである。
「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素の炭素環式ラジカルを意味する。各（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、独立して、置換されていなくても、または１〜５個の置換基で置換されていてもよい。各置換基は、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である。置換されていない（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルの例は、２−メチル−シクロプロピル、シクロブタノン−３−イル（すなわち、３−オキソ−シクロブチル）、２，２，５，５−テトラフルオロ−シクロペンチル、および３−シアノ−４−アミノ−シクロヘキシルである。
「−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルが、上記で定義されている通りであり、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンに結合しているラジカルを意味する。（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンは、１〜４個の炭素の直線または分岐の炭化水素鎖ジラジカルであり、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンの２つのラジカルは、鎖の同一または異なる炭素にあってよい。（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、独立して、置換されていないか、または各々１〜５個の置換基で置換されている。各置換基は、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である。置換されていない−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルの例は、シクロプロピルメチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルプロピル、およびシクロヘキシルメチルである。置換されている−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルの例は、２−メチル−シクロプロピルメチル、２−シクロブタノン−３−イルエチル（すなわち、２−（３−オキソ−シクロブチル）−エチル）、および４−アミノ−シクロヘキシルメチルである。
「−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−フェニル」という用語は、フェニルが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンに結合しており、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンが、上記で定義されている通りであるラジカルを意味する。（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンおよびフェニルは、独立して、置換されていないか、または各々１〜５個の置換基で置換されている。各（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン置換基は、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である。各フェニル置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である。置換されていない−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−フェニルの例は、ベンジル、１−および２−フェネチル、３−フェニルプロピル、および４−フェニルブチルである。置換されている−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−フェニルの例は、−ＣＦ２ＣＨ２−（２，６−ジフルオロフェニル）、４−クロロ−ベンゾイル、および−ＣＨ（ＮＨ２）−（４−メトキシフェニル）である。
「−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素の直線または分岐の炭化水素鎖である（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが酸素に結合している（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシラジカルを意味する。各−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、独立して、置換されていなくても、または１〜５個の置換基で炭化水素鎖上で置換されていてもよい。各置換基は、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２であり、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、および−Ｎ（ＣＨ３）２置換基は、酸素ラジカルに結合している炭素には結合していない。置換されていない−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである。置換されている−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの例は、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、イソペントキシ、および−ＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３である。一部の実施形態において、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、メトキシ、−ＯＣＦ３、またはエトキシである。一部の実施形態において、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル上の各置換基は、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。
一部の実施形態において、フェニルは、置換されていない。他の実施形態において、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。置換されているフェニルの例は、４−クロロフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、および２−エトキシフェニルである。
「ピリジル」は、ピリジン−２−、−３−、および−４−イルを包含する。一部の実施形態において、ピリジルは、置換されていないピリジン−２−イルである。他の実施形態において、ピリジルは、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているピリジン−２−イルである。
一部の実施形態において、基ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、ピリジル、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのメンバーは、実施例の化合物により例示されるそれらの基の特定のメンバーから選択される。
本発明の化合物およびそれらの塩の一部は、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体を包含する立体異性体として存在することがある。（Ｒ）エナンチオマー、（Ｓ）エナンチオマー、エピマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチならびにラセミ（すなわち、５０：５０）混合物および非ラセミ（すなわち、１００：０と５０：５０の間）混合物を包含するそれらの混合物を包含するすべての立体異性体は、本発明の一部である。化合物中のキラル炭素原子の立体化学が明示されていない場合、そのキラル炭素原子における立体化学は、（Ｒ）、（Ｓ）、またはそれらの混合物であってよい。
「キラル炭素原子」という用語は、それに結合している４つの異なる原子または原子の群を有する炭素原子を意味する。
式（Ｉ）の化合物中の任意のキラル炭素原子における特定の立体化学が（Ｓ）であると指定されている場合、意味するものは、キラル炭素における（Ｓ）立体化学対（Ｒ）立体化学の比が＞９５：５ということである。任意のキラル炭素原子における特定の立体化学が（Ｒ）であると本明細書で指定されている場合、意味するものは、キラル炭素における（Ｒ）立体化学対（Ｓ）立体化学の比が＞９５：５ということである。
本発明の化合物およびそれらの塩は、水和物を包含する溶媒和物、およびそれらの混合物として投与することができる。
本発明は、式（Ｉ）の同位体標識化合物、および薬学的に許容できるそれらの酸付加塩を包含する。式（Ｉ）の同位体標識化合物、または薬学的に許容できるそれらの酸付加塩は、１個または複数の原子が、天然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる（すなわち、天然に豊富に存在する原子質量または質量数と異なる）原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、非標識化合物、またはその塩と同一である。企図されている同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を包含する。式（Ｉ）の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられている同位体標識化合物、およびそれらの塩は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素、例えば、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または用量所要量の低減によりもたらされる一部の治療上の利点を提供することがあり、したがって、本発明の方法に従って疾患または障害を治療する際に使用するための一部の環境において好ましいことがある。同位体標識化合物は、一般的に、化合物を調製する従来の方法において、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、２つの塩基性官能基を有する式（Ｉ）の化合物を、１モル当量を超える一酸または２分の１モル当量を超える二酸と接触させることにより形成することができる二塩を包含する「薬学的に許容できる酸付加塩」を形成することができる。一部の実施形態において、二塩は、１．９〜２．１モル当量の一酸または０．９５〜１．０５モル当量の二酸を含有する。薬学的に許容できる酸付加塩を形成するのに有用な適当な酸の例は、例えば、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）；およびＢｅｒｇｅ他、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７；６６：１〜１９中に見いだすことができる。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の例は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リンなどの無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩を包含する。そのような塩は、陰イオン酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カプリル酸塩、カンシル酸塩（カンファースルホン酸塩）、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩（１，２−エタンジスルホン酸塩）、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、エシル酸塩（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イソ酪酸塩、リン酸一水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−乳酸塩、Ｌ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、メタリン酸塩、メチル安息香酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸（ｐｌａｍｏａｔｅ）、フェニル酢酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、糖酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トシル酸塩（トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩などを包含する。アルギン酸（ａｒｇｉｎａｔｅ）などの陰イオンを包含するアミノ酸の塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩なども本発明の一部である。
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、化合物の遊離塩基形態を十分量の望ましい酸と接触させて塩を製造することにより、従来の方法を用いて調製することができる。遊離塩基形態は、塩を塩基と接触させ、遊離塩基形態を単離することにより再生することができる。
酸性プロトンを有する式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム塩の場合には水酸化ナトリウムなどの塩基で薬学的に許容できる塩基付加塩を形成することができる。そのような塩を形成するのに適している塩基の例は、例えば、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、前掲書およびＢｅｒｇｅ他、前掲書中に見いだされる。
「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、予防的治療および姑息的治療、急性治療（３カ月以下の期間）および慢性治療（３カ月を超える期間）、対症治療および疾患修飾治療を包含する。
「患者」という用語は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、霊長類を包含する哺乳動物、および他の哺乳動物を意味する。一部の実施形態において、患者は、ヒトである。一部の実施形態において、患者は、イヌまたはネコである。
「治療を必要としている患者」という語句は、疾患もしくは障害を発症する危険がある哺乳動物、または疼痛などのその少なくとも１つの症状を有する、狭窄した関節腔もしくは異常なバイオマーカーなどのその少なくとも１つの徴候を有する、もしくは神経損傷などのその病理学的な特徴を有する哺乳動物を指す。
「投与すること」という用語は、一般的に、医薬活性成分を患者と接触させる方法を指す。式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩は、注射により、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、非経口的に、または腹腔内に；吸入により、例えば、鼻腔内に；経皮的に、局所的に、および埋め込みを介して患者に投与することができる。一部の実施形態において、化合物またはその塩は、経口的に投与される。投与することは、直腸に、口腔に、膣内に、眼に、または吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）によるものであってもよい。投与することは、静脈内注入を介する、経口的に、局所的に、腹腔内に、膀胱内に、または髄腔内にであってもよい。投与することは、持続または延長放出製剤を包含する。活性成分は、対象のボディマス（例えば、体重または体表面積）および健康に鑑みて、活性成分の薬物動態学的プロフィール、患者に存在している禁忌薬物、および様々な濃度における活性成分の副作用を包含するがそれらに限定されない要素により決定される速度で患者に投与することができる。
単一の治療有効投与量を投与することと複数の治療有効投与量を投与することは共に、本発明の一部である。任意の治療有効投与量は、同時にまたは順次に投与することができる複数の治療有効投与量以下に分割することができる。複数の治療有効投与量以下の順次投与は、投与されている活性成分の治療有効レベル（例えば、血液濃度）が、治療されている患者で最終的に達成されるように行われる。投与の適当な経路および速度の決定は、医学的技術者および獣医学的技術者のレベル内にある。
治療は、従来の患者評価ツールおよび診断法を用いて評価することができる。これらのツールの例は、Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｉｍｐａｃｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＦＩＱ）、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａｎｄ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）、Ｌｅｑｕｅｓｎｅ’ｓ機能指標、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＰＧＩＣ）質問票、Ｌｉｋｅｒｔ疼痛スケール、および疼痛のＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）である。診断法の例は、変形性関節症患者における関節腔狭窄のｘ線測定および関節リウマチ患者におけるリウマチ因子についての血液検査である。特定の治療が有効であるか否か、およびどの程度有効であるかを決定することは、医師または獣医師の範囲内である。
「線維筋痛」という用語は、線維筋痛症候群としても知られている。線維筋痛についてのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）１９９０分類基準は、３カ月を超える慢性的な広範囲の疼痛の経歴、および身体的検査の際の１８のうちの１１（またはそれ以上）の圧痛点（圧痛点は、ウエストの上と下の両方および身体の両側に存在する）における疼痛の存在を包含する（例えば、Ｗｏｌｆｅ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、１９９０；３３：１６０〜１７２を参照）。線維筋痛患者は、一般的に、アロディニア（通常は無痛性の刺激による疼痛）と痛覚過敏（有痛性刺激に対する感受性増加）の両方の形態で疼痛知覚異常を示す。ヒト患者における線維筋痛の影響は、ＡＣＲ基準、ＦＩＱトータルスコア、疼痛重症度（例えば、ＶＡＳまたはＬｉｋｅｒｔ疼痛スケール）および障害の指標、圧痛点の数、または疼痛閾値評価を用いて評価することができる。
慢性的な広範囲の疼痛は、線維筋痛の特徴的症状であるが、患者は、典型的には、以下の疲労、睡眠障害、片頭痛または緊張性頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、尿意頻数の変化、朝硬直、しびれおよび刺痛、月経困難症、多種化学物質過敏症、集中力の欠如、ならびに皮膚の微小血管に影響を及ぼす循環障害（レイノー現象）のうちの１つまたは複数を包含する他の症状も示す。慢性疼痛を引き起こす多くの疾患および障害と同様に、線維筋痛患者は、線維筋痛誘発性不安症、うつ病、または両方を経験することもある。一部の線維筋痛患者は、冷たく湿った天候、情動ストレス、過度の努力、および他の要因がそれらの症状を悪化させることに気付く。
線維筋痛を治療することは、疼痛などの線維筋痛に伴う少なくとも１つの症状および前に述べた線維筋痛の他の症状を治療することを包含する。線維筋痛に伴う疼痛は、線維筋痛の特徴である慢性的な広範囲の疼痛および線維筋痛の他の症状に伴う疼痛を包含する。線維筋痛の他の症状に伴う疼痛の例は、片頭痛、緊張性頭痛、月経困難症、およびＩＤＳに伴う内臓痛である。一部の実施形態において、線維筋痛を治療することは、線維筋痛の特徴である慢性的な広範囲の疼痛を軽減することを意味する。
関節の炎症性関節炎である関節リウマチ（ＲＡ）を治療することは、ＲＡの少なくとも１つの症状を治療することまたは関節の軟骨の病理学的破壊を阻害することを包含する。ＲＡの症状の例は、関節痛および関節の腫脹である。ヒト患者におけるＲＡの診断は、例えば、ＡＣＲ−２０基準を用いて医師が行うことができる。特定の実施形態において、ＲＡを治療することは、関節リウマチに伴う疼痛を軽減することを意味し、ＲＡ関節痛および関連ＲＡ痛のうちの少なくとも１つを軽減することを包含する。
変形性関節症（ＯＡ）を治療することは、疼痛などのＯＡの少なくとも１つの症状を治療することまたはＯＡ関節の軟骨の病理学的破壊を阻害することを包含する。ＯＡは、関節運動の低下、関節における圧痛きしみ感、および関節痛を進行性にもたらす患部関節に近い関節軟骨の病理学的喪失および骨の肥大を特徴とする関節炎の形態である。ヒト患者におけるＯＡの診断は、例えば、ＷＯＭＡＣ基準および関節炎の他の形態を除外するための血液検査を用いて医師が行うことができる。特定の実施形態において、ＯＡを治療することは、ＯＡに伴う疼痛を軽減することを意味し、ＯＡ関節痛および関連ＯＡ痛のうちの少なくとも１つを軽減することを包含する。
関連痛は、疼痛の起始部から遠位である患者の身体における部位において患者により知覚される疼痛である。
「治療有効量」という用語は、予防的治療において少なくとも１つの症状の発現までの時間を増大させ、姑息的治療において少なくとも１つの症状の重症度を軽減し、または本発明の方法に従って患者において疾患または障害の疾患修飾治療における病理学的影響の進行を阻害するのに十分である式（Ｉ）の化合物などの医薬活性成分の量を指す。ヒトまたは他の哺乳動物については、治療有効量は、特定の疾患もしくは障害または治療されている患者を踏まえて、臨床状況において医師または獣医師が決定することができる。量は、用いられる特定の活性成分の有効性および患者の疾患または障害、ならびに治療すべき患者の体重または体表面積により決定されるであろう。投与量のサイズも、特定の患者への特定の化合物の投与に伴う任意の有害作用の存在、性質、および程度により決定されるであろう。活性成分の治療有効量を決定する際、医師または獣医師は、活性成分の循環血漿レベル、関連毒性、疾患または障害の進行および重症度などの要素を評価することができる。治療有効量の決定は、医学的および獣医学的技術者のレベル内にある。
「医薬活性成分」は、活性成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）、活性構成成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、活性化合物、薬物などと呼ばれることがある。医薬活性成分の例は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容できるそれらの酸付加塩、ならびにα−２−δリガンドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの式（Ｉ）の化合物ではない医薬活性化合物である。
一般に、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩の治療有効量は、体重７０ｋｇの患者について、患者の体重１ｋｇ当たり化合物または塩約０．０１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）〜約３０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、１日投与量範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、１日用量は、患者の要件、治療されている疾患または障害の重症度、および用いられている特定の活性成分に応じて変わることがある。
治療は、最適投与量未満であってよく、治療投与量以下であってよいより小用量で開始してもよい。例えば、開始１日用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであってよい。その後、用量は、その環境下での最適効果に達するまで、小増分ずつ増加され、通常は、体重７０ｋｇの患者について約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇに達する。便宜のため、全１日用量は、望ましい場合、分割され、１日の間に少しずつ投与されることがある。
「医薬組成物」という用語は、本発明の治療法に従って医学的または獣医学的使用で患者に投与するのに適している組成物を指す。一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む。医薬組成物は、均一な混合物および不均一な混合物を包含する。医薬組成物は、賦形剤としてのカプセル化材料（例えば、カプセルシェル）を使った本発明の化合物またはその塩の製剤を包含し、それによって、化合物またはその塩が、賦形剤の有無にかかわらず、カプセル化材料により取り囲まれ、カプセル化材料に結合しているカプセルを提供する。
本発明の医薬組成物は、固体形態または液体形態の調製物であってよく、１つまたは２以上の薬学的に許容できる賦形剤を含むことがある。固体形態の調製物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、散剤、坐剤、および分散性顆粒剤を包含する。液体形態の調製物は、液剤、懸濁剤、および乳剤を包含する。医薬組成物は、持続または延長放出製剤を包含する。医薬組成物は、シロップ、エリキシル、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、水溶液、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、エマルジョン、パッチなどの形態であってよい。したがって、本発明の医薬組成物の様々な適当な製剤が存在する。一部の実施形態において、医薬組成物は、錠剤またはカプセルである。一部の実施形態において、医薬組成物は、局所投与に適している。本発明の医薬組成物を調製することは、当業者の範囲内にある。
「薬学的に許容できる賦形剤」という用語は、本発明の化合物、もしくはその塩ではなく、または本発明の組合せの場合に、医薬共組成物（ｃｏ−ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の別の医薬活性構成成分ではない、医薬組成物の任意の構成成分を指す。各賦形剤は、独立して選択される。賦形剤の例は、薬学的に許容できる希釈剤、担体、安定化剤、およびカプセルシェル、例えば、ゼラチンカプセルシェルなどの他の構成成分を包含する。
薬学的に許容できる賦形剤は、例えば、固体または液体の担体、希釈剤、矯味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、着色剤、香料、味覚マスキング剤、安定化剤、粘稠剤、またはゼラチンカプセルなどのカプセル化材料であってよい。薬学的に許容できる賦形剤の選択は、部分的に、特定の活性成分および投与の経路により、ならびに活性成分を投与するために使用される特定の方法により決定される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｇｅｎｎａｒｏ他編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００を参照）。
本発明の医薬組成物の粉末形態の調製物において、賦形剤は、微粉化した活性構成成分との混合物中にある微粉化した固体であってよい。錠剤において、活性構成成分は、適当な比率で必要な結合特性を有する賦形剤と混合され、望ましい形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、典型的には、活性成分１％〜９５％重量／重量（ｗ／ｗ）を含有する。一部の実施形態において、活性成分は、５％〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲である。適当な賦形剤の例は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびカカオ脂である。
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ワックスをまず融解し、攪拌することなどにより活性成分をその中へ均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、好都合な大きさの鋳型に注ぎ、冷却し凝固させる。
本発明の医薬組成物の液体形態の調製物は、賦形剤が、水または水およびプロピレングリコールである水または水−プロピレングリコール液剤を包含する。非経口注射の場合、液体形態の調製物は、水性プロピレングリコール中の液剤として製剤化することができる。経口使用に適している水性液剤は、活性成分を水に溶かし、望ましい場合に、着色剤、香料、味覚マスキング剤、安定化剤、および粘稠剤などの適当な賦形剤を加えることにより調製することができる。経口使用に適している水性懸濁剤は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の懸濁化剤などの粘稠な賦形剤と一緒に、微粉化した活性成分を水に分散させることにより製造することができる。
例えば、静脈内、筋肉内、皮内、および皮下経路によるなどの非経口投与に適している医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および対象とするレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質を含有することができる水性および非水性の等張性無菌注射液剤を包含する液剤として、または懸濁化剤、可溶化剤、粘稠剤、安定化剤、および保存剤を包含することができる水性および非水性の無菌懸濁剤として調製することができる。これらの製剤は、アンプル剤およびバイアル剤などのユニットドーズまたはマルチドーズの密閉容器で提供することができる。注射用の液剤および懸濁剤は、例えば、無菌の散剤、顆粒剤、または錠剤から調製することができる。
使用直前に経口または非経口投与のための液体形態の調製物に変換することを意図した固体形態の調製物も本発明の医薬組成物に包含される。そのような液体形態は、液剤、懸濁剤、および乳剤を包含する。これらの調製物は、活性成分の他に、着色剤、香料、安定化剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、および可溶化剤などの１種または複数の賦形剤を含有することができる。
他の実施形態は、吸入を介する投与に適しているエアゾール製剤である医薬組成物を包含する。医薬活性成分は、単独でまたは賦形剤もしくは他の医薬活性成分などの他の適当な構成成分との組合せで、従来の手順を用いてエアゾール製剤にすることができる（すなわち、それらを「噴霧する」ことができる）。エアゾール製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧した許容できる噴射剤中に入れることができる。
獣医学的使用において、イヌまたはネコ用の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、逆相エマルジョン、エリキシル、抽出物、チンキ、または濃縮物などの摂取可能な液体経口剤形を含むことができる。これらの液体剤形のいずれかを、イヌまたはネコに直接的に（例えば、注射または経口胃管により）投与するように製剤化するか、または間接的に、例えば、イヌまたはネコの餌または飲用水に添加することができる。濃縮物液体形態は、所定量の水に溶かすために製剤化することができ、得られる溶液から測定アリコート量を、イヌまたはネコに直接的または間接的に投与するために引き抜くことができる。
本発明の医薬組成物は、単位剤形中にあることが好ましい。単位剤形において、組成物は、適切な量の１種または複数の活性成分を含有するユニットドーズに細分される。単位剤形は、バイアル剤またはアンプル剤中のパック入りの錠剤、カプセル剤、および散剤などの個別量の組成物を含有するパッケージである包装した調製物であってよい。また、単位剤形は、例えば、カプセル、錠剤、丸剤、カシェ、またはロゼンジ自体であってよいか、または、単位製剤は、包装した形態中の適切な数のそれらのいずれかであってよい。
ユニットドーズ組成物中の活性成分の量は、企図されている特定の用途および活性成分の効力に従って変動するかまたは調整されることがある。一部の実施形態において、量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇである。組成物は、望ましい場合、本発明の組合せについて本明細書に記載されているような他の適合する活性成分を含有することもできる。
医薬組成物は、当業者に知られている方法に従って調製することができる。医薬錠剤製剤を調製するための方法を、錠剤製剤例１で示す。
Figure 2010501542
 式（Ｉ）の化合物（または、薬学的に許容できるその酸付加塩）をラクトースおよびコーンスターチ（ミックス用）と混ぜ、均一にブレンドして混合粉末とする。コーンスターチ（ペースト用）を水６ｍＬに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを作成する。ペーストを混合粉末に加え、得られる混合物を顆粒化する。湿った顆粒を８番ハンドスクリーンに通し、５０℃にて乾燥する。混合物を１％ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、次いで、錠剤に圧縮する。そのような錠剤は、本発明の方法に従って疾患または障害を治療するために１日当たり１〜４回の割合で患者に投与することができる。
別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物
Figure 2010501542
 または薬学的に許容できるその酸付加塩であり、式中、＊、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、およびＲ６は、式（Ｉ）について本明細書に定義されている通りである。
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物
Figure 2010501542
 または薬学的に許容できるその酸付加塩であり、式中、＊、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、式（Ｉ）について本明細書に定義されている通りである。
別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物
Figure 2010501542
 または薬学的に許容できるその酸付加塩であり、式中、＊、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、およびＲ７Ｃは、式（Ｉ）について本明細書に定義されている通りである。
別の実施形態は、式（Ｉｄ）の化合物
Figure 2010501542
 または薬学的に許容できるその酸付加塩であり、式中、＊、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８は、式（Ｉ）について本明細書に定義されている通りである。
別の実施形態は、式（Ｉｅ）の化合物
Figure 2010501542
 または薬学的に許容できるその酸付加塩であり、式中、＊、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ５Ａ、およびＲ６は、式（Ｉ）について本明細書に定義されている通りである。
別の実施形態は、式（Ｉｆ）の化合物
Figure 2010501542
 または薬学的に許容できるその酸付加塩であり、式中、＊、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）について本明細書に定義されている通りである。
別の実施形態は、式（Ｉｇ）の化合物
Figure 2010501542
 または薬学的に許容できるその酸付加塩であり、式中、＊、Ｒ５Ａ、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、およびＲ７Ｃは、式（Ｉ）について本明細書に定義されている通りである。
別の実施形態は、式（Ｉｈ）の化合物
Figure 2010501542
 または薬学的に許容できるその酸付加塩であり、式中、＊、Ｒ５Ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８は、式（Ｉ）について本明細書に定義されている通りである。
別の実施形態は、式（Ｉｉ）の化合物
Figure 2010501542
 または薬学的に許容できるその酸付加塩であり、式中、＊、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６は、式（Ｉ）について本明細書に定義されている通りである。
別の実施形態は、式（Ｉｊ）の化合物
Figure 2010501542
 または薬学的に許容できるその酸付加塩であり、式中、＊、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）について本明細書に定義されている通りである。
別の実施形態は、式（Ｉｋ）の化合物
Figure 2010501542
 または薬学的に許容できるその酸付加塩であり、式中、＊、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、およびＲ７Ｃは、式（Ｉ）について本明細書に定義されている通りである。
別の実施形態は、式（ＩＬ）の化合物
Figure 2010501542
 または薬学的に許容できるその酸付加塩であり、式中、＊、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８は、式（Ｉ）について本明細書に定義されている通りである。
一部の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１（Ｒ１は、ＨまたはＦである）であり、Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｈであり、他の実施形態において、Ｒ６は、Ｆである。
他の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ６は、独立して、Ｈである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ６は、独立して、−ＣＨ３である。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ６は、独立して、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ６は、ハロである。他の実施形態において、Ｒ６は、ＦまたはＣｌである。他の実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＦ３である。他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣＦ３である。
他の実施形態において、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、各々Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、各々−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ５Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５Ｂは、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ５Ａは、フェニルであり、Ｒ５Ｂは、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ５Ａは、ピリジルであり、Ｒ５Ｂは、Ｈである。
他の実施形態において、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。他の実施形態において、Ｒ６は、Ｈではない。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、Ｒ５Ａは、Ｈではない。
一部の実施形態において、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４のうちの１つは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４の残りは、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
一部の実施形態において、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４のうちの１つだけは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４の残りは、各々Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４のうちの２つは、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４の残りは、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４のうちの３つは、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４の残りは、各々Ｈである。
一部の実施形態において、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロである。他の実施形態において、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、独立して、ＦまたはＣｌである。他の実施形態において、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、独立して、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。他の実施形態において、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、独立して、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
一部の実施形態において、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂのどちらかは、各々Ｈであり、Ｒ２Ａは、−ＣＨ３であり、Ｒ２Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２Ａは、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２Ｂは、Ｈ、Ｆ、もしくはＣｌであり、Ｒ２Ａは、Ｃｌであり、Ｒ２Ｂは、Ｈ、Ｆ、もしくはＣｌであり、Ｒ２Ａは、Ｆであり、Ｒ２Ｂは、ＨもしくはＦであり、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、もしくはＣｌであり、または、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
一部の実施形態において、Ｒ７Ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ７Ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ７Ｃは、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ７Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ７ＢおよびＲ７Ｃは、各々Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ７Ａは、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ７ＢおよびＲ７Ｃは、各々Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成し、Ｒ７Ｃは、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、およびＲ７Ｃのうちの１つは、Ｆであり、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、およびＲ７Ｃの残りは、独立して、各々ＨまたはＦである。
一部の実施形態において、少なくとも１つの置換されていない−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、ピリジル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、式（Ｉ）の化合物中に存在する。
一部の実施形態において、少なくとも１つの置換されている−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、ピリジル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、式（Ｉ）の化合物中に存在する。
一部の実施形態において、各ＲＳは、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、または−Ｎ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態において、各ＲＳは、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。
一部の実施形態において、各ＲＴは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
一部の実施形態において、第１のキラル炭素は、（Ｓ）立体化学を有する。一部の実施形態において、第１のキラル炭素は、（Ｒ）立体化学を有する。一部の実施形態において、第１および第２のキラル炭素の立体化学は、（Ｓ，Ｒ）であり、それぞれ、他の実施形態において（Ｒ，Ｓ）であり、さらに他の実施形態において（Ｓ，Ｓ）であり、さらに他の実施形態において（Ｒ，Ｒ）である。
（Ｓ）および（Ｒ）立体化学の相対的な量は、ユーロピウムトリス［３−（ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）−（＋）−カンフォレートなどのキラルシフト試薬を用いる１Ｈ−核磁気共鳴、紫外（ＵＶ）検出器を用いるエナンチオ選択的高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ＵＶ分光法を併せた旋光分析、および紫外分光法を併せた円偏光二色性分光法などの従来の手段により決定することができる。一部の実施形態において、相対的な量は、Ｏｈｍａｎ，Ｄ．他、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ、２００２；９４７（２）：２４７〜２５４；Ｆｉｃａｒｒａ，Ｒ．他、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ、２００１；５３（５／６）：２６１〜２６５；またはＷａｌｔｅｒｓ，Ｒ．他、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ、１９９８；８２８（１／２）：１６７〜１７６に記載されているようなレボキセチンのエナンチオマーを分離するための手順を適合させることによりＨＰＬＣにより決定される。
別の実施形態は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物、ならびに（ｉｉ）そのような治療を必要としている患者において疾患または障害を本発明の方法に従って治療するために医薬組成物を使用するための説明書を含有するパッケージである。
別の実施形態は、ノルエピネフリン媒介性、セロトニン媒介性、またはノルエピネフリン・セロトニン媒介性の疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩を投与することを含む方法である。しかしながら、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩が、いかにして患者において望ましい治療効果を実際に達成するかについての生物学的機構のいかなる理論にも束縛されるものではない。
別の実施形態は、線維筋痛を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩を投与することを含む方法である。
別の実施形態は、変形性関節症または関節リウマチを治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩を投与することを含む方法である。
別の実施形態は、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、不安症、うつ病、および統合失調症からなる群から選択される疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩を投与することを含む方法である。
別の実施形態は、患者においてノルエピネフリン媒介性、セロトニン媒介性、またはノルエピネフリン・セロトニン媒介性の疾患または障害を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩の使用である。
ノルエピネフリン媒介性、セロトニン媒介性、またはノルエピネフリン・セロトニン媒介性の疾患または障害の例は、線維筋痛である。他の治療可能な疾患および障害は、単一エピソードまたは反復性の大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ性神経症および神経症性うつ病、拒食症、体重減少、不眠症、早朝覚醒または精神運動遅滞を包含する憂うつ型うつ病；食欲増加、過眠症、精神運動性激越またはいらいら感、季節性感情障害および小児うつ病を包含する非定型うつ病（または反応性うつ病）を包含する。他の治療可能な疾患および障害は、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、および産後うつ病を包含する。
他の治療可能な疾患および障害は、双極性障害すなわち躁うつ病、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、および気分循環性障害を包含する。
他の治療可能な疾患および障害は、行為障害、ＡＤＨＤ、破壊的行動障害、精神遅滞に伴う行動障害、自閉性障害、および行為障害を包含する。
他の治療可能な疾患および障害は、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の経歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を包含するストレス障害、ならびに全般性不安障害を包含する。
他の治療可能な疾患および障害は、境界性人格障害、統合失調症および統合失調症様障害などの他の精神病性障害を包含する。他の治療可能な疾患および障害は、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安症の精神病性エピソード、精神病に伴う不安症、一般医学的状態に起因する精神病性障害、重度大うつ病性障害などの精神病性気分障害、双極性障害に伴う急性躁病およびうつ病などの精神病性障害に伴う気分障害、ならびに統合失調症に伴う気分障害を包含する。
他の治療可能な疾患および障害は、気分変調症および気分循環症を包含する。
他の治療可能な疾患および障害は、せん妄、認知症、および健忘症、ならびにパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症などの他の認知または神経変性障害、ならびに、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病に起因する、または複数の病因に起因する他の認知症を包含する。
他の治療可能な疾患および障害は、アキネジア、家族性発作性ジスキネジアを包含するジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、麻痺（例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕麻痺、消耗性（ｗａｓｔｉｎｇ）麻痺、虚血性麻痺、進行性球麻痺および他の麻痺）および無動硬直性（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ）症候群などの運動障害を包含する。他の治療可能な疾患および障害は、投薬誘発性運動障害、例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソン症、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、および投薬誘発性姿勢振戦などの錐体外路性運動障害を包含する。
他の治療可能な疾患および障害は、薬物依存および薬物中毒（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、またはフェノバルビトール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）への依存、またはそれらへの中毒）ならびにギャンブル中毒などの行動中毒を包含する。
他の治療可能な疾患および障害は、緑内障および虚血性網膜症などの眼障害を包含する。
他の治療可能な疾患および障害は、自閉症および広汎性発達障害を包含する。
別の治療可能な疾患または障害は、疼痛である。疼痛は、急性疼痛ならびに慢性疼痛を指す。急性疼痛は、通常、長続きせず、交感神経系の活動亢進を伴う。急性疼痛の例は、術後疼痛およびアロディニアである。慢性疼痛は、３カ月を超えて持続する疼痛と定義することができ、体因性疼痛および心因性疼痛を包含する。治療可能な疼痛の他の例は、侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛を包含する。
治療可能な疼痛の他の例は、急性外傷などの軟組織または末梢の損傷によりもたらされる疼痛を包含する。別の例は、外傷後に経験する疼痛などの筋骨格系疼痛である。
治療可能な疼痛の他の例は、非神経障害性関節痛および神経障害性関節痛を包含する、変形性関節症または関節リウマチに伴う疼痛を包含する関節炎に伴う疼痛を包含する。他の例は、強直性脊椎炎または痛風によりもたらされる疼痛を包含する。
治療可能な疼痛の他の例は、非神経障害性線維筋痛性疼痛および神経障害性線維筋痛性疼痛を包含する、線維筋痛に伴う疼痛を包含する。
治療可能な疼痛の他の例は、ＨＩＶ、関節痛、筋痛、捻挫、挫傷、または骨折などの外傷に伴う疼痛などの慢性非神経障害性疼痛、および慢性術後疼痛を包含する。
治療可能な疼痛の他の例は、脊椎痛、歯痛、筋筋膜疼痛症候群、会陰切開疼痛、および火傷によりもたらされる疼痛を包含する。
治療可能な疼痛の他の例は、心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、例えば、歯痛、腹痛、婦人科疼痛、例えば、月経困難症、陣痛、および子宮内膜症に伴う疼痛などの深部痛および内臓痛を包含する。
治療可能な疼痛の他の例は、末梢神経障害、例えば、神経絞扼および腕神経叢裂離、切断術に伴う疼痛、末梢性ニューロパシー、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、三叉神経痛、神経障害性腰痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、癌関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、およびくも膜炎などの神経損傷および根損傷に伴う疼痛（例えば、神経障害性疼痛）を包含する。
治療可能な疼痛の他の例は、癌性疼痛と呼ばれることが多い癌腫に伴う神経障害性および非神経障害性疼痛、脊髄損傷または脳幹損傷に起因する疼痛などの中枢神経系疼痛、腰痛、坐骨神経痛、および幻肢痛を包含する。他の例は、片頭痛および他の血管性頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、顎関節痛、ならびに上顎洞痛を包含する頭痛を包含する。治療可能な疼痛の他の例は、膀胱収縮の増加により引き起こされる疼痛および瘢痕痛である。
治療可能な疼痛の他の例は、末梢知覚神経の損傷または感染により引き起こされる疼痛を包含する。例は、神経障害性疼痛および末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、線維筋痛、カウザルギー、神経叢裂離、神経腫、手足切断、または血管炎由来の疼痛を包含する。神経障害性疼痛は、慢性アルコール依存症、ＨＩＶ感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症由来の神経損傷によっても引き起こされる。神経障害性疼痛は、例えば、糖尿病性神経障害などの神経損傷により引き起こされる疼痛を包含するが、これに限定されるものではない。
治療可能な疼痛の別の例は、器質性起源なしに起こる心因性疼痛であり、腰痛、非定型顔面痛、および慢性頭痛を包含する。
治療可能な疼痛の他の例は、炎症性疼痛、レストレスレッグ症候群に伴う疼痛、急性ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、後頭神経痛、および神経痛の他の形態、神経障害性疼痛症候群、ならびに特発性疼痛症候群である。
一部の実施形態において、線維筋痛に伴う疼痛が治療される。一部の実施形態において、変形性関節症に伴う疼痛が治療される。他の実施形態において、関節リウマチに伴う疼痛が治療される。
一部の実施形態において、注意欠陥多動性障害が治療される。他の実施形態において、神経障害性疼痛が治療される。他の実施形態において、不安症が治療される。他の実施形態において、うつ病が治療される。他の実施形態において、統合失調症が治療される。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩、および行動修正療法を含む組合せである。組合せで使用することができる行動修正療法の例は、うつ病、不安症、恐怖症、またはＡＤＨＤを治療するための行動修正療法である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩は、別の医薬活性化合物（例えば、上記の疾患および障害を治療するのに有用な化合物）、または薬学的に許容できるその酸付加塩と同時にまたは順次に「共投与」される。同時に共投与することは、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物ではない医薬活性成分、または薬学的に許容できるその成分の塩、および（ｉｉｉ）薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬共組成物を投与することを包含する。構成成分（ｉ）および（ｉｉ）は、共組成物中でお互いと物理的に直接接触していてもしていなくてもよく、同一または異なる１種または複数の賦形剤と共に製剤化することができる。同時に投与することは、各共投与を互いに約１時間以内に開始することなどのほぼ同時に２つ以上の別々の医薬組成物を投与することも包含する。順次に共投与することは、２つ以上の別々の医薬組成物を順次に投与する（すなわち、共投与を１時間超あけて開始することなどの異なる時間に）ことを包含する。一部の実施形態において、共投与することは、同時であり、活性成分は、医薬組成物中に一緒に見いだされる。
式（Ｉ）の化合物ではない医薬活性化合物の例は、ピロキシカムなどのＮＳＡＩＤ；ロキソプロフェン；ジクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸；ケトロラク；ニメスリド；アセトミノフェン；メフェナム酸などのフェナメート；インドメタシン；スリンダク；アパゾン；フェニルブタゾンなどのピラゾロン；アスピリンなどのサリチレート；セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；ステロイド；コルチゾン；プレドニゾン；シクロベンザプリンおよびチザニジンを包含する筋弛緩薬；ヒドロコドン；デキストロプロポキシフェン；リドカイン；モルヒネ、フェンタニル、トラマドール、およびコデインなどのオピオイド；パロキセチン；ジアゼパム；フェモキセチン；カルバマゼピン；ミルナシプラン；レボキセチン；ベンラファキシン；デュロキセチン；トピセトロン（ｔｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）；インターフェロンα；シクロベンザプリン；ＣＰＥ−２１５；オキシベート（ｏｘｂａｔｅ）ナトリウム；シタロプラムＨＢｒ；セルトラリンＨＣｌ；抗うつ薬、三環系抗うつ薬、アミトリプチリン、フルオキセチン；トピラメート；エスシタロプラム；ジアゼパム、ブロマゼパムおよびテトラゼパムを包含するベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｅｎｅｓ）；ミアンセリン；クロミプラミン；イミプラミン；トピラメート；およびノルトリプチリンを包含する。他の例は、米国特許第（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｕｍｂｅｒ）（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．またはＵ．Ｓ．）４，０２４，１７５号（特に、ガバペンチン）；米国特許第６，１９７，８１９号（特に、プレガバリン）；米国特許第５，５６３，１７５号；第６，０２０，３７０号；第６，１０３，９３２号；および第５，９２９，０８８号；米国特許第６，５９６，９００号（特に、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸）；米国特許第６，５１８，２８９号、米国特許第６，５４５，０２２号、および米国特許第６，５２１，６５０号（特に、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン）；米国特許第６，６３５，６７３号および米国特許第６，９２１，８３５号（特に、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸）；米国特許出願公開第２００５−０５９７３５号；米国特許第６，６８９，９０６号および米国特許第６，８３５，７５１号（特に、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸）；米国特許第６，１５３，６５０号；米国特許第６，６４２，３９８号（特に、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸）；米国特許出願公開第２００５−２７２７８３号（特に、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸）；米国特許第６，７０３，５２２号；米国特許第６，８４６，８４３号；米国特許第６，８１８，７８７号、米国特許第６，８３３，１４０号、米国特許第６，９７２，３４１号、米国特許第６，８２４，２２８号、および米国特許出願公開第２００３−２０３９４５号、第２００４−１７１６８２号、第２００３−２２９１４５号、および第２００３−２２５０８４号に一般的または特別に開示されている化合物などのα−２−δ（Ａ２Ｄ）リガンド、ならびに薬学的に許容できるそれらの酸付加塩および溶媒和物を包含する。
うつ病または不安症を治療する場合、本発明の化合物は、１種または複数の他の抗うつ薬または抗不安薬と組み合わせて使用することができる。使用することができる抗うつ薬のクラスの例は、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルエピネフリン・セロトニン再取り込み阻害薬（ＮＳＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、Ａ２Ｄリガンド、および非定型抗うつ薬を包含する。適当なノルエピネフリン再取り込み阻害薬は、三級アミン三環系および二級アミン三環系（例えば、三環系抗うつ薬）を包含する。適当な三級アミン三環系および二級アミン三環系は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン（ｂｕｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンを包含する。適当な選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、およびセルトラリンを包含する。モノアミンオキシダーゼ阻害薬の例は、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）を包含する。適当なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬は、モクロベミドを包含する。適当なセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬は、ベンラファキシンおよびデュロキセチンを包含する。適当なＣＲＦ拮抗薬は、米国特許第６，４４８，２６５号；米国特許第５，６６８，１４５号；米国特許第５，７０５，６４６号；米国特許第６，７６５，００８号；および米国特許第６，２１８，３９７号に記載されている化合物を包含する。適当な非定型抗うつ薬は、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンを包含する。適当なＮＫ−１受容体拮抗薬は、米国特許出願公開第２００３−０８７９２５号中で言及されている拮抗薬を包含する。適当なＡ２Ｄリガンドは、ガバペンチンおよびプレガバリンを包含する上記で参照されているリガンドを包含する。
本発明の活性化合物と組み合わせて使用することができる抗不安薬の適当なクラスは、ベンゾジアゼピン、ＣＲＦ拮抗薬、およびセロトニン−１Ａ（すなわち、５−ヒドロキシトリプタミン−１Ａ（５−ＨＴ１Ａ））の作動薬または拮抗薬、特に、５−ＨＴ１Ａ部分作動薬を包含する。適当なベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムを包含する。適当な５−ＨＴ１Ａ受容体の作動薬または拮抗薬は、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンを包含する。
統合失調症を治療する場合、本発明の化合物は、１種または複数の他の抗精神病薬と組み合わせて使用することができる。適当な抗精神病薬は、従来の抗精神病薬と非定型の抗精神病薬の両方を包含する。従来の抗精神病薬は、別のモノアミン神経伝達物質のドーパミン、特に、ドーパミン−２（Ｄ２）受容体の拮抗薬である。非定型の抗精神病薬も、Ｄ２拮抗特性を有するが、これらの受容体に対する異なる結合キネティクスおよび他の受容体、特に、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ２Ｄにおける活性を有する。非定型の抗精神病薬のクラスは、クロザピン、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン（米国特許第３，５３９，５７３号）；リスペリドン、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（米国特許第４，８０４，６６３号）；オランザピン、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（米国特許第５，２２９，３８２号）；クエチアピン、５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール（米国特許第４，８７９，２８８号）；アリピプラゾール、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルおよび７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（米国特許第４，７３４，４１６号および第５，００６，５２８号）；セルチンドール、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン（米国特許第４，７１０，５００号）；アミスルプリド（米国特許第４，４１０，８２２号）；およびジプラシドン、５−［２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−３−イル］エチル］−６−クロロインドリン−２−オン塩酸塩水和物（米国特許第４，８３１，０３１号）を包含する。
式（Ｉ）の化合物、ならびにその合成における中間体および出発材料は、従来の合成化学の方法を用いて当業者により調製することができる。一部の出発材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉなどの商業供給業者から入手することもできる。
式（Ｉ）の化合物の一部の合成は、２個以上の反応性官能基を含有する出発材料、中間体、または反応生成物を利用してもよい。化学反応中、反応性官能基は、用いられる反応条件に対して反応性官能基を実質的に不活性にする保護基により、望ましくない副反応から保護することができる。保護基は、保護基が必要とされる反応ステップを行う前に、出発材料上に選択的に導入される。一旦、保護基がもはや必要とされなくなったら、保護基を除去することができる。式（Ｉ）の化合物の合成中に保護基を導入し、その後、それらを除去することは当業者の十分範囲内にある。保護基を導入および除去するための手順は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９で知られている。
以下の部分は、アミノ、ヒドロキシル、または他の官能基を保護するために利用することができる保護基の例である：例えば、ホルミル、アセチル、およびトリフルオロアセチルなどのカルボン酸アシル基；例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）、およびβ−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニル基；例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのトリアルキルシリル基；および、例えば、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニル、およびベンジルなどの他の基。保護基を除去するための手順の例は、例えば、１０％炭素上パラジウムなどの水素化触媒の存在下で約３．４気圧にて水素ガスを用いるＣＢＺ基の水素化分解、例えば、ジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などを用いるＢＯＣ基の酸分解、シリル基のフッ化物イオンとの反応、および亜鉛金属によるＴＣＥＣ基の還元開裂を包含する。
式（Ｉ）の化合物の例示的合成を、スキーム（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、および（Ｅ）で概説する。
Figure 2010501542
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スキーム（Ａ）において、（±）−ニペコチン酸（ａ）（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．２１１６７２）の窒素を、保護基ＰＧ（ＰＧは、ＢＯＣまたはＣＢＺのようなアミン保護基である）により、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（前掲書）に記載されている化学反応などの従来のアミノ酸保護基化学反応を用いて保護すると、Ｎ−保護−（±）−ニペコチン酸が得られる。Ｎ−保護−（±）−ニペコチン酸の個々のエナンチオマーを、キラルアミンによる従来のエナンチオ選択的分別結晶またはＮ−保護−（±）−ニペコチン酸のキラルエステル誘導体の従来のエナンチオ選択的クロマトグラフィーを用いて分離すると、（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ−保護−ニペコチン酸（ｂ）が得られる。適当なキラルアミンの例は、ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシノール、（＋）−シンコニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−フェニルグリシンメチルエステル、Ｌ−バリノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン、（Ｓ）−（−）−α−メチル−ベンジルアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、Ｌ−フェニルアラニノール、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン、（−）−シンコニジン、（＋）−シンコニン、および（−）−キニーネである。
（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ−保護−ニペコチン酸（ｂ）を、−２０℃〜５０℃の温度にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のボラン、ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムなどの適当な水素化物還元条件を用いて還元すると、（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ−保護−ピペリジン−３−イルメタノール（ｃ）が得られる。
スキーム（Ｂ）および（Ｃ）に例示されているようにも使用される（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ−保護−ピペリジン−３−イルメタノール（ｃ）を、−２０℃〜１００℃の温度にて、ジクロロメタン、ＴＨＦ、または酢酸エチルなどの非プロトン性溶媒中の２−ヨードキシ安息香酸またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／塩化オキサリル／トリメチルアミンなどの酸化剤を用いて対応するアルデヒド（ｄ）に酸化する。
アルデヒド（ｄ）を、−５０℃〜室温の温度にて、エチルエーテル、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中の（１Ｒ）−トランス−Ｎ，Ｎ’−１，２−シクロヘキサンジイルビス（１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド）などのキラル補助剤およびチタンイソプロポキシドなどの任意選択のルイス酸の存在下で有機金属剤Ｒ５Ａ−Ｍ（式中、Ｒ５Ａは、本明細書に定義されている通りであり、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｍは、Ｌｉ＋、１／２Ｚｎ＋２、または１／２Ｍｇ＋２カチオン、好ましくは、１／２Ｚｎ＋２である）と反応させると、二級アルコール（ｅ）が得られる。例えば、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−アルデヒド（ｄ）を、エチルエーテル中の（１Ｒ）−トランス−Ｎ，Ｎ’−１，２−シクロヘキサンジイルビス（１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド）およびチタンイソプロポキシドの存在下でジエチル亜鉛と反応させる場合、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−イル］−プロパノールが得られる。
二級アルコール（ｅ）における記号＾で示されている第２のキラル炭素の立体化学は、化合物を、０℃〜１００℃、好ましくは、室温〜６５℃の温度にて１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を用いることなどの反転につながる条件下で安息香酸などのカルボン酸とカップリングさせてエステル（ｆ）を得ることにより反転させることができ、次いで、０℃〜ほぼ還流の温度にてＴＨＦまたはメタノールおよび場合により水中の水酸化ナトリウムなどの従来の条件を用いてケン化して二級アルコール（ｇ）を得ることができ、二級アルコール（ｇ）における第２のキラル炭素における立体化学は、二級アルコール（ｅ）における第２のキラル炭素における立体化学とエピマーの関係にある。二級アルコール（ｅ）および（ｇ）は、スキーム（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）に例示されているように、本発明の化合物またはその塩の合成で使用することができる。
スキーム（Ｂ）において、２−置換−ピリジン−３−オール（ａ）（式中、ＬＧは、ブロモまたはヨードなどの脱離基である）を、適当なカップリング条件下で、Ｎ−保護−ピペリジン−３−イルメタノール（ｂ）（式中、ＰＧは、ＢＯＣまたはＣＢＺであり、Ｎ−保護−ピペリジン−３−イルメタノール（ｂ）は、スキーム（Ａ）について記載されているように調製される）と反応させると、エーテル（ｃ）が得られる。適当なカップリング条件の例は、酸性−ＯＨをアルコール性−ＯＨとカップリングさせるのに有用なカップリング剤の存在下、約５℃〜約１００℃、好ましくは、室温〜６５℃の温度にて、ＴＨＦ、ジオキサン、または１，２−ジメトキシエタンなどの非プロトン性溶媒である。そのようなカップリング剤は、ＤＩＡＤと一緒のトリフェニルホスフィン；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、ＥＤＣＩ、またはＥＤＡＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、各々は、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と一緒；または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを包含する。
代替方法として、Ｎ−保護−ピペリジン−３−イルメタノール（ｂ）を、約５℃〜約１００℃、好ましくは、室温〜８０℃の温度にて、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの非プロトン性極性溶媒中の過剰の炭酸カリウムまたは過剰の水素化ナトリウムなどの適当な非求核性塩基の存在下で塩化メタンスルホニルまたは塩化トシルなどの適当な塩化スルホニルと反応させ、ｉｎ ｓｉｔｕで対応するスルホネートを形成し、次いで、２−置換−ピリジン−３−オール（ａ）と反応させると、エーテル（ｃ）が得られる。
次いで、エーテル（ｃ）を、適当な条件下でフェノール（ｄ）とカップリングさせると、ビス−エーテル（ｅ）が得られる。適当な条件の例は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＴＢＵ）、水素化カリウム（ＫＨ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）などの非求核性塩基および芳香族臭化物またはヨウ化物のフェノールとのカップリングを触媒するのに有用なカップリング触媒の存在下、約２５℃〜約１５０℃の温度にてＴＨＦ、ジオキサン、または１，２−ジメトキシエタンなどの非プロトン性溶媒である。これらのカップリング触媒は、銅（Ｉ）トリフレート−ベンゼン錯体または銅（Ｉ）トリフレート−トルエン錯体および芳香族臭化物またはヨウ化物によりｉｎ ｓｉｔｕで生成させることができる銅（Ｉ）トリフレートおよびヨウ化銅（Ｉ）を包含する。
次いで、ビス−エーテル（ｅ）を、適当な条件下で脱保護すると、Ｘ１がＮである式（Ｉ）の化合物である式（Ｉａ）の化合物が得られる。適当な脱保護条件の例は、約５℃〜約５０℃の温度、好ましくは、ほぼ室温にて、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中の塩化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸である。
スキーム（Ｃ）において、フェノール（ａ）を、適当なカップリング条件下で２−フルオロベンズアルデヒド（ｂ）と反応させると、アルデヒド（ｃ）が得られる。適当なカップリング条件の例は、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの非求核性塩基の存在下、約５℃〜約１００℃の温度におけるＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの非プロトン性極性溶媒である。
次いで、アルデヒド（ｃ）を、適当な条件下で酸化的に開裂すると、フェノール（ｄ）が得られる。適当な開裂条件の例は、３−クロロ−ペルオキシ安息香酸などの過酸化物の存在下で約２５℃〜約１００℃の温度におけるジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼンなどの非プロトン性溶媒およびＫＨ２ＰＯ４、ＫＨＳＯ４などの弱酸である。
次いで、フェノール（ｄ）を、適当なカップリング条件下で、Ｎ−保護−ピペリジン−３−イルメタノール誘導体（ｅ）（式中、ＰＧは、ＢＯＣまたはＣＢＺなどのアミン保護基であり、ＬＧは、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トシレート、臭化物などの脱離基である）と反応させると、ビス−エーテル（ｆ）が得られる。適当なカップリング条件の例は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどの非求核性塩基の存在下、約５℃〜約１００℃の温度におけるＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＡなどの非プロトン性極性溶媒である。
次いで、ビス−エーテル（ｆ）を、適当な条件下で脱保護すると、Ｘ１がＣ−Ｒ１である式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｂ）の化合物が得られる。適当な脱保護条件の例は、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中の塩化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸である。
スキーム（Ｄ）において、スキーム（Ａ）における化合物（ｂ）に対応する（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ−保護−ニペコチン酸（ａ）を、クロロギ酸エチル、塩化チオニル、または塩化オキサリルなどの活性化剤と反応させ、次いで、−７８℃〜室温の温度にて、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒中でＮ−メチル−ピペリジンなどの三級アミン塩基の存在下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせると、対応するＮ，Ｏ−ジメチル−（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ−保護−ニペコチン酸アミドが得られ、単離し、次いで、−２０℃〜室温の温度、好ましくは０℃にて、ＴＨＦ、エチルエーテル、またはＤＭＥなどの適当な溶媒中、有機金属剤Ｒ５Ａ−Ｍ（式中、Ｒ５Ａは、本明細書に定義されている通りであり、好ましくはフェニルであり、Ｍは、Ｌｉ＋、１／２Ｚｎ＋２、または１／２Ｍｇ＋２カチオン、好ましくは、１／２Ｍｇ＋２である）と反応させると、ケトン（ｂ）が得られる。
ケトン（ｂ）を、−２０℃〜５０℃の温度、好ましくは、室温にてＴＨＦ、メタノール、またはエタノールなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物還元剤で還元すると、記号＾により示される第２のキラル炭素におけるエピマーの混合物であるアルコール（ｃ）のジアステレオマーの混合物が得られる。代替方法として、アルコール（ｃ）における第２のキラル炭素における２種の可能なエピマーのうちの１種を優先的に提供するであろうキラルな水素化物還元剤を使用することができるかもしれない。
第１のキラル炭素における立体化学が、（Ｓ）−Ｎ−保護−ニペコチン酸か（Ｒ）−Ｎ−保護−ニペコチン酸（ａ）のどちらが使用されたかに従って予め決定されているアルコール（ｃ）の２種のジアステレオマーの混合物を、場合により、単一溶媒または溶媒の混合物で溶出することによるシリカゲル上のクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーにより分離し、単離されたエピマーの関係にあるアルコール（ｄ）−１および（ｄ）−２を独立して得ることができる。各々の単離されたエピマーの関係にあるアルコール（ｄ）−１および（ｄ）−２を、独立して、０℃〜１００℃、好ましくは室温〜６５℃の温度にて、フェノールまたはピリジノールをアルコールとカップリングさせるための本明細書に記載されている条件などのカップリング条件（例えば、トルエンまたはＤＭＥ中のトリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤ）下、ピリンジン−３−オール（ｐｙｒｉｎｄｉｎ−３−ｏｌ）（ｅ）（式中、ＬＧは、ブロモまたはヨードなどの脱離基であり、Ｒ６は、本明細書に定義されている通りである）をカップリングさせ、それぞれエピマーの関係にあるエーテル（ｇ）−１および（ｇ）−２を独立して得ることができる。
代替方法として、アルコール（ｃ）の２種のジアステレオマーの混合物を、場合により、フェノールまたはピリジノールをアルコールとカップリングさせるための本明細書に記載されている条件などのカップリング条件下でピリンジン−３−オール（ｅ）とカップリングさせ、記号＾により示される第２のキラル炭素におけるエピマーの混合物であるエーテル（ｆ）のジアステレオマーの混合物を得ることができる。エーテル（ｆ）のジアステレオマーの混合物を、単一溶媒または溶媒の混合物で溶出することによるシリカゲル上のクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーにより分離し、単離されたエピマーの関係にあるエーテル（ｇ）−１および（ｇ）−２を独立して得ることができる。
スキーム（Ｄ）には示さないが、各々のエピマーの関係にあるエーテル（ｇ）−１および（ｇ）−２を、スキーム（Ｂ）について上記に概説されている条件を用いてスキーム（Ｂ）のフェノール（ｄ）とカップリングさせ、式（Ｉｃ）の化合物を得ることができる。
代替方法として、各々のエピマーの関係にあるエーテル（ｇ）−１および（ｇ）−２を、ＤＭＥまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、室温〜約１５０℃の温度、好ましくは約１００℃にて、場合により、芳香族臭化物またはヨウ化物のアルコールとのカップリングを触媒するのに有用なカップリング触媒の存在下、水素化ナトリウムなどの非求核性塩基を用い、式（Ａ）のアルコール
Figure 2010501542
 （式中、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、およびＲ７Ｃは、本明細書に定義されている通りである）とカップリングさせ、式（Ｉｅ）の化合物を得ることができる。これらのカップリング触媒は、銅（Ｉ）トリフレート−ベンゼン錯体または銅（Ｉ）トリフレート−トルエン錯体およびエピマーの関係にあるエーテル（ｇ）−１または（ｇ）−２によりｉｎ ｓｉｔｕで生成させることができる銅（Ｉ）トリフレートおよびヨウ化銅（Ｉ）を包含する。
代替方法として、スキーム（Ａ）の二級アルコール（ｅ）もしくは（ｇ）またはスキーム（Ｄ）のエピマーの関係にあるアルコール（ｄ）−１および（ｄ）−２を、スキーム（Ｃ）について上記に概説されている条件を用いてスキーム（Ｃ）のフェノールとカップリングさせ、式（Ｉｄ）の化合物を得ることができる。
スキーム（Ｅ）において、式（ｂ）のアルコールを、０℃〜約１００℃の温度にて非プロトン性溶媒中でトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｄｉａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）などの従来のカップリング条件またはジシクロヘキシルジカルボキシレート（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）などの一部の他のカップリング試薬を用いて式（ａ）のフェノールとカップリングさせると、式（ｃ）のエーテルが得られる。
式（Ｉ）の化合物は、ラセミ形態または任意の非ラセミ混合物を意味するキラル形態で合成することができる。ラセミ混合物は、典型的には、ラセミ出発材料から調製される。キラル形態は、キラル出発材料から調製することができる。代替方法として、キラル形態は、式（Ｉ）の化合物のラセミ形態、またはそれらの合成におけるラセミ中間体のキラル構成成分を分離する従来のエナンチオ選択的分離法を用いてそれらのそれぞれのラセミ形態から調製することができる。
従来のエナンチオ選択的分離法の例は、エナンチオ選択的分別結晶およびエナンチオ選択的マルチカラムクロマトグラフィーを包含するエナンチオ選択的クロマトグラフィーである。一般的に、エナンチオ選択的マルチカラムクロマトグラフィーの例示的な医薬産業用途は、米国特許第５，９２８，５１５号；第５，９３９，５５２号；第６，１０７，４９２号；第６，１３０，３５３号；第６，４５５，７３６号；および第６，４５８，９５５号に記載されている。式（Ｉ）の化合物のラセミ形態のエナンチオ選択的分別結晶は、Ｌ−（＋）−酒石酸などのキラルカルボン酸または（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸か（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸のどちらかなどのキラルスルホン酸との塩を結晶化し、次いで、式（Ｉ）の化合物の分離した立体異性体の塩を従来の方法でそれらの元の遊離塩基形態に変換することにより行うことができる。
式（Ｉ）の化合物の合成は、（Ｓ）−および（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどのキラル中間体を使用することができる。（Ｓ）−および（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、従来の方法を用い、対応する（Ｓ）−または（Ｒ）−ニペコチン酸エチルエステルから調製することができる。（Ｓ）−または（Ｒ）−ニペコチン酸エチルエステルは、各々ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ、Ｉｍ Ｓｃｈｌｅｈｅｒｔ １０、Ｄ−７６１８７ Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ（ＡＢＣＲ）から市販されている。これらのエステルには、それぞれＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｕｍｂｅｒｓ（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏｓ．）［３７６７５−１８−６］および［２５１３７−０１−３］が割り当てられている。また、（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ニペコチン酸は、Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ ＡＢ１５６１１８／ＢＡＡ１２０３の下でＡＢＣＲから市販されている。（Ｓ）−および（Ｒ）−ニペコチン酸も、ＡＢＣＲおよびＹａｍａｋａｗａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｔａｎａｋａ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ、３−１−１０、Ｎｉｈｏｎｂａｓｈｉ−Ｍｕｒｏｍａｃｈｉ、Ｃｈｕｏ−ｋｕ Ｔｏｋｙｏ１０３−００２２、Ｊａｐａｎから市販されている。これらの酸には、それぞれＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏｓ．［５９０４５−８２−８］および［２５１３７−００−２］が割り当てられている。
調製１
（Ｓ）−３−（２−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（±）−ニペコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．２１１６７２）から従来の方法を用いて調製することができる（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、２−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−オール（４．０３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのフラスコに装填した。次いで、１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）と、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５時間にわたって５０℃にて攪拌した。真空中の回転蒸発後、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、０〜６５％の（酢酸エチル１１部およびジクロロメタン６０部）および１００〜３５％ジクロロメタンの直線グラジエントで溶出した。残渣をエチルエーテル（１２０ｍＬ）に溶かし、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１０〜１５ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で回転蒸発させると、油として表題化合物（６．１５ｇ）が得られ、放置すると固化した。
調製２
（Ｓ）−３−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
調製１からの（Ｓ）−３−（２−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４９ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチル−フェノール（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）を８ｍＬのセプタムキャップ付きバイアルに装填した。得られた混合物を攪拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、続いて、銅（Ｉ）トリフレートベンゼン錯体約１０ｍｇを加えた。バイアルを、１８〜２４時間にわたり、スターラー／ホットプレート上で１００℃にて加熱されたドライブロックに入れた。反応混合物を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、０〜４５％酢酸エチルおよび１００〜５５％ヘキサンの直線グラジエントで溶出すると、黄色の油として表題化合物（２７２ｍｇ）が得られた。
調製３
４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドの合成
ＤＭＡ（２５ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．５８ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェノール（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を、炭酸セシウム（８．２２ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、合計４８時間にわたって室温にて攪拌した。反応混合物を氷水約１５０ｍＬに注加し、６時間にわたって攪拌した。得られた固体を濾過により採取し、水で洗浄し、１８時間にわたって真空オーブン中で４５℃にて乾燥すると、表題化合物６．８ｇ（９７％）が得られた。
調製４
４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−フェノールの合成
ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の調製３からの４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（６．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、固体ＫＨ２ＰＯ４（４．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）と、続いて固体の工業用（純度５７〜８６％）３−クロロペルオキシ安息香酸（６．３ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０時間にわたって５５℃にて攪拌した。溶液を、追加の３−クロロペルオキシ安息香酸（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、固体ＫＨ２ＰＯ４（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）で処理し、攪拌をさらに６時間にわたって続けた。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、減圧下で回転蒸発させた。残渣をメタノール１５０ｍＬに溶かし、濃ＨＣｌ３滴で処理し、１８時間にわたって加熱還流した。冷却した溶液を減圧下で回転蒸発させた。残渣をエチルエーテル−ヘキサンから結晶化すると、表題化合物１．６ｇ（２５％）が得られた。
調製５
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
アセトニトリル（５ｍＬ）中の調製４からの４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−フェノール（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メタンスルホニルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）（調製２２の手順に従って調製した）、および固体炭酸セシウム（０．６０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、合計４８時間にわたって攪拌しながら加熱還流することができる。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去することができる。残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥することができる。混合物を濾過し、減圧下で回転蒸発させることができる。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル移動相を用いてシリカゲルカラム上で精製することができる。適切な分画を混ぜ合わせ、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得ることができる。
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのピペリジン窒素は、実施例１の手順を適合させて当業者が脱保護することができる。
調製６
（Ｓ）−３−（２−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
トルエン３５ｍＬ中の（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．３２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−ピリジノール（７．４０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１．１５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の室温にて攪拌した混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．４ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を滴加した。添加は発熱的であり、その後、すべての固体は溶液中にあった。溶液を２４時間にわたってＮ２下で６５℃にて加熱し、回転蒸発させてトルエンの大部分を除去し、次いで、（約１：１）ヘキサン：ジエチルエーテル混合物２００ｍＬ中に懸濁した。生成した固体を濾過により除去した。濾液を回転蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に再懸濁し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨで２回、次いで、飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液、およびブライン溶液で洗浄した。有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、残渣が得られ、クロマトグラフにかけると（中圧液体クロマトグラフィーすなわちＭＰＬＣ、シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＥｔＯＡｃ）、灰色がかった白色の固体として（Ｓ）−３−（２−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．３６ｇ（７４％）が得られた、ｍｐ７９〜８１℃。元素分析：Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３（３７１．２８２）としての計算値：Ｃ、５１．７６；Ｈ、６．２４；Ｎ、７．５５。実測値：Ｃ、５１．８３；Ｈ、６．２１；Ｎ、７．５２。
調製７
（Ｓ）−３−（２−フェノキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、５ｍＬ）の攪拌した懸濁液に、室温にてフェノール（１９２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。わずかな温度上昇が観察され、懸濁液は、澄明な溶液に変化した。次いで、１，２−ジメトキシエタン４ｍＬ中の（Ｓ）−３−（２−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、調製６）の溶液を反応混合物に加えた。触媒量の銅（Ｉ）トリフルオロメチルスルホネート（約２０ｍｇ）を混合物に加え、バイアルに蓋をし、１６時間にわたって１００℃まで加熱した。混合物を回転蒸発させて１，２−ジメトキシエタンの大部分を除去し、水（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）に再懸濁した。この二相混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２回５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＮａＯＨ（２回５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、残渣が得られ、クロマトグラフにかけると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＥｔＯＡｃ）、黄色の油として（Ｓ）−３−（２−フェノキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４７５ｍｇ（７３％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８５．２［Ｍ＋１、１００％］、３２９．２［Ｍ−５５、５６％］、および２８５．１［Ｍ−９９、９７％］。
調製８
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＤＭＥ５ｍＬ中の水素化ナトリウム（０．２９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）のＮ２下で０℃にて攪拌した懸濁液に、ベンジルアルコール（０．７５ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を取り外し、サンプルを１時間にわたって攪拌した。ＤＭＥ５ｍＬ中の（Ｓ）−３−（２−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、調製６）の溶液と、続いて、触媒量（約５０ｍｇ）の銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼンまたはトルエン錯体（２：１）を加えた。サンプルを２４時間にわたって１００℃にて加熱し、室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルと飽和ＫＨ２ＰＯ４溶液（各々約５０ｍＬ）の間で分配した。有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させて残渣とし、クロマトグラフにかけると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、淡黄色の油として（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３０ｇ（６８％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９９．２［Ｍ＋１、１２％］、３４３．２［Ｍ−５５、３％］、および２９９．２［Ｍ−９９、１００％］。
調製９
（Ｓ）−３−（２−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
１，２−ジメトキシエタン１５ｍＬ中の（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、６−ヨード−２−ピコリン−５−オール（４．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．７５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の室温にて攪拌した混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．５７ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加は発熱的であり、その後、すべての固体は溶液中にあった。溶液を２４時間にわたってＮ２下で４０℃にて加熱し、回転蒸発させて１，２−ジメトキシエタンの大部分を除去し、次いで、ジエチルエーテル２００ｍＬ中に懸濁した。生成した固体を濾過により除去した。濾液を回転蒸発させ、得られた残渣をクロマトグラフにかけると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中４％ＥｔＯＡｃ）、黄色の固体として（Ｓ）−３−（２−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．３６ｇ（９７％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３３．０［Ｍ＋１、２％］、３７７．０［Ｍ−５５、１００％］、および３３３．０［Ｍ−９９、２３％］。
調製１０
（Ｓ）−３−（６−メチル−２−フェノキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、調製９）、フェノール（１９２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、室温にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。わずかな温度上昇が観察された。触媒量の銅（Ｉ）トリフルオロメチルスルホネートベンゼン錯体（約２０ｍｇ）を混合物に加え、バイアルに蓋をし、１６時間にわたって１００℃まで加熱した。混合物を回転蒸発させて１，２−ジメトキシエタンの大部分を除去し、水（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に再懸濁した。この二相混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２回５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＮａＯＨ（２回５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させて残渣とし、クロマトグラフにかけると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、黄色の油として（Ｓ）−３−（６−メチル−２−フェノキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５６４ｍｇ（８６％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９９．２［Ｍ＋１、７９％］、３４３．２［Ｍ−５５、１５％］、および２９９．１［Ｍ−９９、１００％］。
調製１１
（Ｓ）−３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＦｉｎｎｅｙおよびＭｏｒｅ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００２；４：３００１）による手順に従い、（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１６０ｍＬ）の激しく攪拌した溶液に、ｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ、１９．５ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して３時間にわたって還流し、次いで、室温まで冷却した。白色の固体を濾過により除去し、濾液を回転蒸発させると、無色の液体として（Ｓ）−３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．９５ｇ（１００％）が得られた。これを次のステップへ直ちに続けた。
調製１２
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｋｎｏｃｈｅｌ他（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８、５４、６３８５）により公表された手順に従い、（１Ｒ）−トランス−Ｎ，Ｎ’−１，２−シクロヘキサンジイルビス（１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド）（７０２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）のＮ２下で攪拌した溶液に、シリンジを介してチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（８．１６ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷／ＮａＣｌ浴で−１５℃まで冷却した。冷たい混合物に、ジエチル亜鉛（５．７１ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）を加えると、明るい黄色の溶液が生成し、４５分にわたって攪拌した。（Ｓ）−３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、調製１１）を無水ジエチルエーテル２０ｍＬに溶かし、５分かけて反応混合物に滴加（カニューレを介して）した。次いで、反応物を１６時間にわたって−２０℃のフリーザーに入れ、次いで、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で注意深くクエンチした。次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えて固体を溶かし、次いで、混合物をジエチルエーテル（３回５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させた。残渣を、クロマトグラフにかけると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ）、無色の油として（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．３４ｇ（７９％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２４４．１［Ｍ＋１、１０％］、１８８．１［Ｍ−５５、１００％］および１４４．０［Ｍ−９９、３８％］。
調製１３
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ベンゾイルオキシ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、調製１２）、トリフェニルホスフィン（１５．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）、安息香酸（７．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０．２ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）の０℃における溶液に、シリンジを介してアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１．５ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を１６時間にわたって４５℃にて加熱し、回転蒸発させて約１／２の容積とし、ヘキサン：ジエチルエーテル混合物（５：１）１２０ｍＬで希釈した。生成した沈殿を濾過により除去し、濾液をジエチルエーテル３００ｍＬで希釈した。これを１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させて残渣とし、クロマトグラフにかけると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）、わずかに黄色の油として（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ベンゾイルオキシ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．３５ｇ（６６％）が得られた。この油を、最小量のペンタンに取り、−２０℃にて結晶化させると、無色の針状晶２．８３ｇが得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４８．２［Ｍ＋１、５％］、２９２．２［Ｍ−５５、５１％］および２４８．２［Ｍ−９９、１００％］。
調製１４
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
水酸化ナトリウム（１．３０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１６５ｍＬ）の攪拌した溶液に、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ベンゾイルオキシ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８３ｇ、８．１５、調製１３）を加えた。混合物を１時間にわたって加熱還流し、室温まで冷却し、回転蒸発させ、水（１００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をエチルエーテル（２回１００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、無色の油として（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９８ｇ（１００％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２４４．１［Ｍ＋１、１５％］、１８８．１［Ｍ−５５、１００％］および１４４．０［Ｍ−９９、２３％］。
調製１５
（Ｓ，Ｓ）−３−［１−（２−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
調製６に類似した方法に従い、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、黄色の油として（Ｓ，Ｓ）−３−［１−（２−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．５０ｇ（７７％）へ変換した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０１．０［Ｍ＋１、９６％］、３４４．９［Ｍ−５５、１００％］および２９９．０［Ｍ−９９、７０％］（すべて、ブロモ官能基の存在に由来する二重線として存在する）。
調製１６
（Ｓ，Ｓ）−３−［１−（２−フェノキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
この化合物を、調製７に類似した方法を用いて合成すると、黄色の油として（Ｓ，Ｓ）−３−［１−（２−フェノキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４８６ｍｇ（８２％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１３．２［Ｍ＋１、７８％］、３５７．１［Ｍ−５５、４７％］および３１３．２［Ｍ−９９、１００％］。
調製１７
（Ｓ）−３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬ中のピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−ニペコチン酸、１５．０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン（９．６ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）のＮ２下で−７８℃にて攪拌した溶液に、クロロギ酸エチル（６．９ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）を急いで加えた（シリンジを介して）。混合物（固体が生成した）を１５分にわたって攪拌し、次いで、固体のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）と、続いて、別部分の１−メチルピペリジン（９．６ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）を加えた。サンプルを室温までゆっくりと温め（約４時間）、回転蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機抽出液を飽和ＫＨ２ＰＯ４およびブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、無色の油として（Ｓ）−３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８．２ｇ（＞１００％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１７３．１［Ｍ−９９、１００％］。この材料をさらに精製することなく調製１８で使用した。
調製１８
（Ｓ）−３−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ジエチルエーテル溶液中の３Ｍ臭化フェニルマグネシウムの溶液（３０．６ｍＬ、９１．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３００ｍＬ中の（Ｓ）−３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．２ｇ、調製１７からの全サンプルは６５．５ｍｍｏｌと仮定する）のＮ２下で０℃にて攪拌した溶液に滴加した。溶液を１時間にわたって攪拌し、次いで、飽和ＫＨ２ＰＯ４溶液２５０ｍＬの滴加によりクエンチした。反応物を室温まで温め（約４時間）、回転蒸発させてＴＨＦの大部分を除去し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させ、クロマトグラフにかけると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、淡黄色の油状固体として（Ｓ）−３−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５．３ｇ（８１％）が得られた。一部をヘキサンから結晶化すると、白色の固体が得られた、ｍｐ７５〜７９℃。元素分析：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ３（２８９．３７８）としての計算値：Ｃ、７０．５６；Ｈ、８．０１；Ｎ、４．８４。実測値：Ｃ、７０．４８；Ｈ、８．０８；Ｎ、４．７８。
調製１９
（Ｓ）−３−［（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−フェニル−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＭｅＯＨ１００ｍＬ中の（Ｓ）−３−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、調製１８）の溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液１０ｍＬを含有するメタノール１００ｍＬ中の水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｇ、１３７．７ｍｍｏｌ）のＮ２下で０℃にて攪拌した懸濁液に滴下した。サンプルを一夜にわたって室温までゆっくりと温め、回転蒸発させてＭｅＯＨの大部分を除去し、次いで、酢酸エチルと１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液の間で分配した。有機抽出液を飽和ＫＨ２ＰＯ４およびブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させ、クロマトグラフにかけると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、無色の油として（Ｓ）−３−［（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−フェニル−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオマーの混合物（１Ｈ−ＮＭＲにより約１：１）８．２ｇ（＞１００％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１９２．１［Ｍ−９９、１００％］。このサンプルは、溶媒を含有しており、さらに精製することなく調製２０で使用した。
調製２０
３−［（２−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル−メチル］−（Ｓ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、立体異性体Ａおよび立体異性体Ｂの合成
ＤＭＥ５０ｍＬ中の（Ｓ）−３−［（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−フェニル−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、調製１９）、２−ブロモ−３−ピリジノール（６．１ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のＮ２下で室温にて攪拌した溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６．９ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を２４時間にわたって室温にて攪拌し、回転蒸発させ、ジエチルエーテル中に再溶解した。溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（２×）、飽和ＫＨ２ＰＯ４およびブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させて濃黄色の油とした。サンプルを、まずクロマトグラフにかけて（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ）光延反応副成物を除去し、次いで、再びクロマトグラフにかけると（ＭＰＬＣ（２×）、シリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、３−［（２−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル−メチル］−（Ｓ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの個々のジアステレオマーが得られた。
立体異性体Ａ：淡黄色の泡状固体として３．７ｇ（２９％）。Ｒｆ＝０．２６（シリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４７／３４９［Ｍ−９９、９３／１００％］。
立体異性体Ｂ：淡黄色の泡状吸湿性固体として２．９ｇ（２３％）。Ｒｆ＝０．２２（シリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４７／３４９［Ｍ−９９、９３／１００％］。
調製２１
３−｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルオキシ］−フェニル−メチル｝−（Ｓ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、立体異性体Ａの合成
バイアル中のＤＭＥ５ｍＬ中の４−フルオロフェノール（０．４７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の室温溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。サンプルを３０分にわたって攪拌し、次いで、ＤＭＥ５ｍＬ中の３−［（２−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル−メチル］−（Ｓ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、立体異性体Ａ（１．２５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、調製２０）の溶液と、続いて、触媒量（約５０ｍｇ）の銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（２：１）を加えた。サンプルバイアルを密封し、２４時間にわたって１００℃にて（ブロックヒーターを介して）、次いで、室温にて加熱した。サンプルを酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨ溶液の間で分配した。有機抽出液を別部分の１Ｎ ＮａＯＨ、飽和ＫＨ２ＰＯ４およびブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させた。クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により、泡状の白色の固体として３−｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルオキシ］−フェニル−メチル｝−（Ｓ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、立体異性体Ａ１．１３ｇ（８４％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７９．１［Ｍ−９９、１００％］。
調製２２
（Ｓ）−３−メタンスルホニルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．２ｇ、０．０４７ｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍＬに溶かし、溶液を氷浴中、Ｎ２下で攪拌した。トリエチルアミン（６．２ｇ、０．０６１ｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（６．５ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を順次加えた。約０．５時間後、氷浴を取り外した。約３時間の総反応時間後、反応混合物を水性酸、水性塩基、およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムに通して濾過し、真空中で回転蒸発させて油とし、放置すると固化し、表題化合物１４ｇが得られた。
調製２３
（Ｓ）−３−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（Ｓ）−３−（２−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２８ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、調製１）および４−クロロ−２−フルオロフェノール（０．０８７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、スターバーと一緒に８ｍＬのセプタムキャップ付きバイアルに装填し、窒素でパージした。シリンジを介して１，２−ジメトキシエタン（０．６ｍＬ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、０．５９ｍＬ）と、続いて、銅（Ｉ）トリフレート−トルエン錯体約１０ｍｇを加えた。バイアルを、１８〜２４時間にわたり、スターラー／ホットプレート上で１００℃にて加熱されたドライブロックに入れた。反応混合物を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、０〜４０％酢酸エチルおよび１００〜６０％ヘキサンの直線グラジエントで溶出すると、油として（Ｓ）−３−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０７ｍｇ）が得られた。
調製２４
（Ｓ）−３−［２−（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−６−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（Ｓ）−３−（２−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、調製１）、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェノール（０．３２ｇ、１９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（無酸素）（１２ｍＬ）を、スターバーを備えた３５ｍｌの厚肉圧力管に装填した。混合物を攪拌し、炭酸セシウム（０．８７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）と、続いて、銅（Ｉ）トリフレートベンゼン錯体（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。密封した反応容器を油浴上で１２０℃まで加熱した。反応混合物を、移動相としてヘキサン／酢酸エチルを用い、シリカゲル上でクロマトグラフにかけた。正しい分画を混ぜ合わせ、溶媒を減圧下で除去すると、油として表題化合物（０．１８５ｇ、２８％）が得られた。
調製２５
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
１，２−ジメトキシエタン２０ｍＬ中の（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６５ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）−フェノール（２．４ｍＬ、１３．７０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４．０４ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）の室温にて攪拌した溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．１ｍＬ、１５．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加は発熱的であり、その後、すべての固体は溶液中にあった。溶液を２４時間にわたってＮ２下で５０℃にて加熱し、回転蒸発させ（１，２−ジメトキシエタンの大部分を除去し）、次いで、ヘキサン７５ｍＬ中に懸濁した。生成した固体を濾過により除去した。濾液を回転蒸発させ、クロマトグラフにかけると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、１００％ＣＨ２Ｃｌ２［２Ｌ］次いで、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ［２Ｌ］）、淡黄色の油として（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．９６ｇ（８１％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２９８．２［Ｍ−９９、１００％］。
調製２６
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＣＨ２Ｃｌ２２７ｍＬ中の（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、調製２７の方法に類似した方法で調製した）、フェニルボロン酸（０．６８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．５１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１ｍＬ、１３．９７ｍｍｏｌ）および粉末４Å活性化モレキュラーシーブ（約５ｇ）の混合物を、２４時間にわたって周囲圧力下で室温にて攪拌した。サンプルを珪藻土のパッドに通して濾過し、回転蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨ溶液の間で分配した。有機抽出液を飽和ＫＨ２ＰＯ４およびブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させ、クロマトグラフにかけると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、淡黄色の油として（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７４ｇ（６６％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０２．１［Ｍ＋１、１７．４％］および３０２．５［Ｍ−９９、１００％］。
調製２７
（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
エタノール１００ｍＬ中の（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製２５、３．２４ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％Ｐｄ／Ｃ０．６０ｇで処理した。サンプルを１時間にわたって風船圧力下で室温にて水素化し、濾過し、回転蒸発させると、灰色がかった白色の固体として（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．４４ｇ（９７％）が得られた、ｍｐ９８〜１０１℃。元素分析：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４（３０７．３９３）としての計算値：Ｃ、６６．４３；Ｈ、８．２０；Ｎ、４．５６。実測値：Ｃ、６６．２７；Ｈ、８．６０；Ｎ、４．５０。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２０８．１［Ｍ−９９、１００％］。
調製２８
（Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＴＨＦ１０ｍＬ中の（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製２７、１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（０．５１ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の室温にて攪拌した溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９６ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加は発熱的であり、その後、すべての固体は溶液中にあった。サンプルを密封し、５０℃にて加熱した（ブロックヒーターを介して）。７２時間後のＴＬＣは、出発材料が存在することを依然として示した。別部分のシクロヘキサノール（０．５１ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１．２８ｇ）およびＤＩＡＤ（０．９６ｍＬ）を加え、２４時間にわたって５０℃にて加熱した。サンプルを冷却し、回転蒸発させ、次いで、ヘキサン７５ｍＬ中に懸濁した。生成した固体を濾過により除去した。濾液を回転蒸発させ、クロマトグラフにかけると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、無色の油として（Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７５ｇ（５９％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２９０．２［Ｍ−９９、１００％］。
調製２９
（Ｓ）−３−［（２−エトキシ−フェノキシ）−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＴＨＦ１０ｍＬ中の（Ｓ）−３−［（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−フェニル−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、調製１９）、２−エトキシフェノール（０．８３ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間にわたって６０℃にて加熱した。サンプルを冷却し、回転蒸発させ、次いで、ヘキサン７５ｍＬ中に懸濁した。生成した固体を濾過により除去した。濾液を回転蒸発させ、クロマトグラフにかけると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、１００％ＣＨ２Ｃｌ２［２Ｌ］次いで、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ［２Ｌ］）、無色の油として（Ｓ）−３−［（２−エトキシ−フェノキシ）−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９９ｇ（４６％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３１２．２［Ｍ−９９、１００％］。
調製３０
（Ｓ）−３−アセチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のピペリジン−１，３−カルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ニペコチン酸、７．２０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、調製１７）の０℃にて攪拌した溶液に、ジエチルエーテル中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム（１２．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。３０分にわたって０℃にて攪拌した後、塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２回２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させた。得られた油を、クロマトグラフにかけると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）、鏡像体過剰率が９４％（ＨＰＬＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ）、０．１％ＴＦＡを含むヘキサン中２０％エタノール）の黄色の油として（Ｓ）−３−アセチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．８６ｇ（８１％）が得られた。
調製３１
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
トルエン（５ｍＬ）中の１Ｍ（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジン（ｏｘａｚｏｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｎｏ．１１２０２２−８１−８、２６２Ｌ、０．２６２ｍｍｏｌ、０．１１当量）の攪拌した溶液を、室温の水浴に入れて内部温度を制御した。Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（４７２Ｌ、２．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、攪拌した溶液にシリンジを介して滴加した。（Ｓ）−３−アセチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製３０）をトルエン（２ｍＬ）に溶かし、３０分かけて反応混合物にカニューレを介して滴加した。反応物を１時間にわたって攪拌した後、アリコートをクエンチし、ＴＬＣによりチェックした。完了した反応物をメタノール（５ｍＬ−警告−ガス発生）でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、５分にわたって攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（３回２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ（２回１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させた。鏡像体過剰率が８８％（ＨＰＬＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、０．１％ＴＦＡを含むヘキサン中２０％エタノール）の黄色の油として３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５３１ｍｇ（９４％）が単離された。
調製３２
（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
０℃におけるテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチル−エステル（（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−ニペコチン酸エチル、３．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、シリンジを介してジエチルエーテル中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム（９．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。反応物を攪拌し、一夜にわたって室温まで温めた。反応物を、塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２回１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、黄色の油として（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．７４ｇ（９６％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１７０．０［Ｍ−７３、１００％］、１４４．０［Ｍ−９９、１０％］。
調製３３
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−フルオロ−ベンジリデン）−アミンの合成
ベンゼン（５０ｍＬ）中の２−フルオロベンズアルデヒド（８．５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付け、一夜にわたって加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、次いで、回転蒸発させると、続けるのに十分純粋な薄いオレンジ色の油としてｔｅｒｔ−ブチル−（２−フルオロ−ベンジリデン）−アミン１２．２４ｇ（８５％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１８０．１［Ｍ＋１、３％］、１２３．９［Ｍ−５５、１００％］。
調製３４
（Ｓ）−３−［１−（２−ホルミル−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
０℃におけるジオキサン（１８ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製３２、６．５６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、４回にわけて水素化ナトリウム（１．１９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を１５分にわたって攪拌し、次いで、室温まで温め、さらに１時間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル−（２−フルオロ−ベンジリデン）−アミン（調製３３、７．２６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物に冷却器を取り付け、一夜にわたって還流温度まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、リン酸二水素カリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２回１００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、褐色のゴムが得られた。生成物を酢酸（３５ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、一夜にわたって攪拌した。混合物を酢酸エチル（２回２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２回１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させた。粗生成物を、クロマトグラフィーにより精製すると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ジクロロメタン中２．５％ＥｔＯＡｃ）、白色の固体として（Ｓ）−３−［１−（２−ホルミル−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．４８ｇ（２６％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２４８．０［Ｍ−９９、８％］、１７０．０［Ｍ−１７７、１００％］。
調製３５
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
１−メチル−２−ピロリドン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０３、２．７０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ナトリウムチオエトキシド（１．４９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応に還流冷却器を取り付け、８時間にわたって１００℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物をジエチルエーテル（２回１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２回１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、淡黄色の油として（Ｓ）−３−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．４９ｇ（９６％）が得られた。
調製３６
（Ｓ）−３−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
−７８℃におけるテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（５．０６ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、１．３当量）の攪拌した溶液に、シリンジを介してヘキサン中の２．４９Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１３．４ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ、１．３３当量）を滴加した。溶液は深い赤色に変わり、１５分にわたって攪拌した。別のフラスコ中で、（Ｓ）−３−（２−メトキシ−プロピオニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした。次いで、この溶液を、１５分かけて１滴ずつ反応フラスコ中にカニューレ導入し、−７８℃にて１時間にわたって攪拌した。反応物を、リン酸二水素カリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２回１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させた。粗生成物を、クロマトグラフィーにより精製すると（ＭＰＬＣ、シリカゲル、酢酸エチル中２０％ヘキサン）、黄色の油として（Ｓ）−３−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．７６ｇ（６７％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１９１．０［Ｍ−９９、３７％］、１７３．０［Ｍ−１１７、１００％］。
調製３７
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（Ｓ）−３−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製３６、４．７５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、０．２５当量）、ジクロロ［（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］［（２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）（０．０３６ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．００２当量、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、イソプロパノール（８０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を、グローブボックス内の圧力反応器に密封した。反応器を５０ｐｓｉのＨ２で加圧し、１６時間にわたって室温にて攪拌した。反応物を回転蒸発させ、酢酸エチルに取り、珪藻土のパッドに通して濾過した。溶媒を回転蒸発により除去すると、ジアステレオマー比が１６：１の黄色の油として（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．５５ｇ（９５％）が得られた。粗生成物をヘキサン：ジエチルエーテル（１０：１、１１ｍＬ）から再結晶すると、ジアステレオマー比が２５：１の結晶性の固体３．０２ｇが得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１９３．０［Ｍ−９９、１００％］。
（実施例１）
（Ｓ）−３−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ピペリジンフマル酸の合成
調製２からの（Ｓ）−３−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３．６ｍＬに溶かし、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ）を加え、４５分後、氷浴を取り外した。３時間後、揮発成分を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と１５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムに通して濾過し、真空中で回転蒸発させた。残渣（２００ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）用アセトン（４ｍＬ）に溶かし、アセトン（１２ｍＬ）中のフマル酸（７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。混合物を一夜にわたって攪拌し、濾過した。固体をアセトンで十分に洗浄し、３５℃にて真空中で乾燥すると、（Ｓ）−３−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ピペリジンフマル酸２３０ｍｇが得られた。
（実施例２３）
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸の合成
（Ｓ）−３−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、調製２３）をジクロロメタン３ｍＬに溶かし、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、約３０分後、氷浴を取り外した。２時間後、揮発成分を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と１５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムに通して濾過し、真空中で回転蒸発させた。残渣を、ＨＰＬＣ用アセトン（３ｍＬ）に溶かし、アセトン（２．７ｍＬ）中のフマル酸（２１．８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。混合物を４日にわたって攪拌し、濾過した。固体をアセトンで十分に洗浄し、３５℃にて真空中で乾燥すると、表題化合物７０．１ｍｇが得られた。
（実施例４５）
（Ｓ）２−（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メチル−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン塩酸塩の合成
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）３−［２−（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−６−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８５ｍｇ、０．３８ｍｏｌ、調製２４）の攪拌した溶液を、エーテル中の塩化水素の溶液（２Ｍ、２．０ｍＬ）で処理し、２０時間にわたって攪拌した。得られた固体を濾過により回収し、エーテルおよびヘキサンで洗浄すると、表題化合物（０．１４ｇ、６９％）が得られた。
（実施例４６）
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピペリジンフマル酸の合成
ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中の（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製２６、０．７４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５ｍＬ）で処理した。溶液を２時間にわたってＮ２下で室温にて攪拌し、回転蒸発させ、次いで、ＣＨＣｌ３と１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液の間で分配した。有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、淡黄色の油として表題化合物の遊離塩基が得られた。サンプルを、フマル酸塩に変換し、２−プロパノール（最小量）およびＣＨ３ＣＮから沈殿させると、白色の固体として（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピペリジンフマル酸塩０．４７ｇが得られた。
（実施例７７）
（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸の合成
ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬ中の（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、調製８）の溶液を、トリフルオロ酢酸１０ｍＬで処理した。溶液を２時間にわたってＮ２下で室温にて攪拌し、回転蒸発させ、次いで、ＣＨＣｌ３と１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液の間で分配した。有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、淡黄色の油として表題化合物の遊離塩基０．７４ｇ（５５％）が得られた。サンプルを、フマル酸塩に変換し、冷たい２−プロパノール（最小量）およびアセトニトリルから沈殿させると、白色の固体として（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸が得られた。
（実施例８４）
（Ｓ，Ｓ）−２−フェノキシ−３−（１−ピペリジン−３−イル−プロポキシ）−ピリジンフマル酸の合成
この化合物を実施例９３に類似した方法を用いて合成すると、白色の固体として（Ｓ，Ｓ）−２−フェノキシ−３−（１−ピペリジン−３−イル−プロポキシ）−ピリジンフマル酸３７４ｍｇ（７４％）が得られた。
（実施例８８）
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−［（（ＲまたはＳ）−フェニル−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）−メトキシ］−ピリジンフマル酸、立体異性体Ａの合成
ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬ中の３−｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルオキシ］−フェニル−メチル｝−（Ｓ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、立体異性体Ａ（１．１３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、調製２１）の溶液を、トリフルオロ酢酸１０ｍＬで処理した。溶液を２時間にわたってＮ２下で室温にて攪拌し、回転蒸発させ、次いで、ＣＨＣｌ３とＮＨ４ＯＨ水溶液の間で分配した。有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させた。得られた淡黄色の油をフマル酸塩に変換し、冷たい２−プロパノールから結晶化させると、白色の固体として表題化合物の立体異性体Ａ１．０１ｇ（８６％）が得られた。
（実施例９３）
（Ｓ）−２−フェノキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸の合成
ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中の（Ｓ）−３−（２−フェノキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、調製７）の溶液を、トリフルオロ酢酸２ｍＬで処理した。溶液を３時間にわたってＮ２下で室温にて攪拌し、回転蒸発させ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液の間で分配した。有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、淡黄色の油として表題化合物の遊離塩基３２９ｍｇ（９４％）が得られた。サンプルをフマル酸塩に変換し、冷たい２−プロパノール（最小量）およびアセトニトリルから沈殿させると、白色の固体として（Ｓ）−２−フェノキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸が得られた。
（実施例９５）
（Ｓ）−６−メチル−２−フェノキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸の合成
ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中の（Ｓ）−３−（６−メチル−２−フェノキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸２ｍＬで処理した。溶液を３時間にわたってＮ２下で室温にて攪拌し、回転蒸発させ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液の間で分配した。有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、淡黄色の油として表題化合物の遊離塩基３９２ｍｇ（９３％）が得られた。サンプルをフマル酸塩に変換し、冷たい２−プロパノール（最小量）およびアセトニトリルから沈殿させると、白色の固体として（Ｓ）−６−メチル−２−フェノキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸が得られた。
（実施例９９）
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン塩酸塩の合成
ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬ中の（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製２５、０．７０７ｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸１０ｍＬで処理した。溶液を２時間にわたってＮ２下で室温にて攪拌し、回転蒸発させ、次いで、ＣＨＣｌ３と１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液の間で分配した。有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、淡黄色の油として表題化合物の遊離塩基０．５１３ｇ（９７％）が得られた。サンプルをＨＣｌ酸塩に変換し、ジエチルエーテルから沈殿させると、白色の固体として（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン塩酸塩が得られた。
（実施例１０１）
（Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン塩酸塩の合成
ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬ中の（Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製２８、０．７５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸１０ｍＬで処理した。溶液を２時間にわたってＮ２下で室温にて攪拌し、回転蒸発させ、次いで、ＣＨＣｌ３と１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液の間で分配した。有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、淡黄色の油として表題化合物の遊離塩基０．５２ｇ（９４％）が得られた。サンプルをＨＣｌ酸塩に変換し、ジエチルエーテルから沈殿させると、白色の固体として（Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン塩酸塩が得られた。
（実施例１０６）
（Ｓ）−３−［（２−エトキシ−フェノキシ）−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−メチル］−ピペリジンフマル酸の合成
ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬ中の（Ｓ）−３−［（２−エトキシ−フェノキシ）−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製２９、０．９９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸１０ｍＬで処理した。溶液を２時間にわたってＮ２下で室温にて攪拌し、回転蒸発させ、次いで、ＣＨＣｌ３と１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液の間で分配した。有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、黄色の油として表題化合物の遊離塩基０．７９ｇ（＞１００％）が得られた。サンプルをフマル酸塩に変換し、アセトニトリルから沈殿させると、白色の固体として（Ｓ）−３−［（２−エトキシ−フェノキシ）−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−メチル］−ピペリジンフマル酸塩が得られた。
実施例２〜２２および２４〜３１の化合物は、調製１、２および実施例１の手順を適合させることにより調製した。
実施例２３の化合物は、調製１、２３および実施例２３の手順を適合させることにより調製した。
実施例３２〜４０の化合物は、調製３〜５および実施例１の手順を適合させることにより調製した。
実施例４１の化合物は、調製９、１０、および実施例９５の手順を適合させることにより調製した。
実施例４２、４４、および４７〜５０の化合物は、調製１および２４ならびに実施例４５の手順を適合させることにより調製した。
実施例５１〜７６、および９４の化合物は、調製６、７、および実施例９３の手順を適合させることにより調製した。
実施例７８〜８３の化合物は、調製６、８、および実施例７７の手順を適合させることにより調製した。
実施例８５〜８７の化合物は、調製１１〜１６および実施例８４の手順を適合させることにより調製した。
実施例８９〜９２の化合物は、調製１７〜２１および実施例８８の手順を適合させることにより調製した。
実施例４３および１００の化合物は、調製２５および実施例９９の手順を適合させることにより調製した。
実施例９６および９７の化合物は、調製２６および実施例４６の手順を適合させることにより調製した。
実施例９８の化合物は、調製２５および実施例９９（ＴＦＡ塩を脱保護（すなわち、ＢＯＣ除去）ステップから沈殿させる）の手順を適合させることにより調製した。
実施例１０２、１０３、および１０５の化合物は、調製２７および２８ならびに実施例１０１の手順を適合させることにより調製した。
実施例１０４の化合物は、調製３５の手順を用い、調製２８および実施例１０１の手順を適合させることにより調製した。
実施例１０７の化合物は、調製３０および３１の手順を用い、調製２５の手順を適合させることにより調製した。実施例１０７のＨＣｌ塩は、実施例９９の手順を適合させることにより、遊離塩基から調製した。
実施例１０８の化合物は、調製３０、３１、および２５ならびに実施例９９手順を適合させ、次いで、表題化合物の遊離塩基をエチルエーテルに溶かし、シュウ酸を加え、沈殿したシュウ酸塩を濾去することにより調製した。
実施例１０９、１１０、１１１、１１２、および１１３の化合物は、調製３０、３１、および２８ならびに実施例１０１の手順を適合させることにより調製した。
実施例１１４、１１５、１１６、および１１７の化合物は、調製３６および３７の手順を用い、実施例１０６の手順を適合させることにより調製した。
実施例１１８は、調製３２〜３４の手順を用い、次いで、調製４、２８、および実施例１０１の手順を適合させることにより調製した。
当業者は、本発明の化合物を合成するために、調製および実施例の手順を適合させることができる。調製２の適合において、例えば、適切に環置換されているフェノールを、４−フルオロ−２−メチル−フェノールの代わりに使用し、実施例２〜３１の化合物の置換基Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４がフェノール環置換基に由来するであろう実施例２〜３１、４３、および４６の望ましい化合物を得ることができるであろう。調製３の適合において、適切に環置換されている２−フルオロベンズアルデヒドを、必要に応じて４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに使用し、適切に環置換されているフェノールを、必要に応じて２−フルオロ−６−メトキシフェノールの代わりに使用し、実施例３２〜４０の化合物の置換基Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４がフェノール環置換基に由来し、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が２−フルオロ−ベンズアルデヒド環置換基に由来するであろう実施例３２〜４０の望ましい化合物を得ることができるであろう。
実施例１〜４１の化合物は、式（Ｔ−１）の化合物のフマル酸塩であり、すべてが、記号＊により示される第１のキラル炭素原子において（Ｓ）立体化学を有する。実施例１〜４１の化合物についてのＸ１、Ｒ６、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４の定義を表１で下に示す。
Figure 2010501542
実施例４２、４４、４５および４７〜５０の化合物はすべて、式（Ｔ−２）の化合物の塩酸塩であり、すべてが、第１のキラル炭素原子（＊）において（Ｓ）立体化学を有する。実施例４２、４４、４５および４７〜５０の化合物についてのＸ１、Ｒ６、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４の定義を表２で下に示す。
Figure 2010501542
実施例４３および４６の化合物は、下の実施例９６〜９８と一緒に包含されている。
実施例５１〜７６の化合物はすべて、式（Ｔ−３）の化合物のフマル酸塩である。実施例５１〜７６の化合物についての第１のキラル炭素原子（＊）における立体化学ならびに基Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４の定義を表３で下に示す。
Figure 2010501542
実施例７７〜８３の化合物はすべて、式（Ｔ−４）の化合物のフマル酸塩である。実施例７７〜８３の化合物についての第１のキラル炭素原子（＊）における立体化学およびＸ２の定義を表４で下に示す。
Figure 2010501542
実施例８４〜９２の化合物はすべて、式（Ｔ−５）の化合物のフマル酸塩である。実施例８４〜９２の化合物についての第１のキラル炭素原子（＊）における立体化学、記号＾により識別される第２のキラル炭素原子における立体化学、ならびに基Ｘ２、およびＲ５Ａの定義を表５で下に示す。
Figure 2010501542
実施例９３〜９５の化合物はすべて、式（Ｔ−６）の化合物のフマル酸塩である。実施例９３〜９５の化合物についての第１のキラル炭素原子（＊）における立体化学ならびに基Ｒ６およびＸ２の定義を表６で下に示す。
Figure 2010501542
実施例４３、４６、および９６〜９８の化合物の第１のキラル炭素原子（＊）における立体化学ならびに基Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８ならびに塩の酸構成成分の定義を表７で下に示す。
Figure 2010501542
実施例９９〜１０５の化合物の第１のキラル炭素原子（＊）における立体化学ならびに基Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８およびＸ２ならびに塩の酸構成成分の定義を表８で下に示す。
Figure 2010501542
実施例１０６〜１１７の化合物について、第１（＊）および第２（＾）のキラル炭素原子における立体化学ならびに基Ｒ１、Ｒ５Ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸ２の定義ならびに塩の酸構成成分を表９で下に示す。
Figure 2010501542
実施例１１８の化合物の第１（＊）および第２（＾）のキラル炭素原子における立体化学ならびに基Ｒ１、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸ２の定義ならびに塩の酸構成成分を表１０で下に示す。
Figure 2010501542
別の実施形態は、＊、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８が、式（Ｉ）について定義されている通りである式（Ｔ−１）、（Ｔ−２）、（Ｔ−３）、（Ｔ−４）、（Ｔ−５）、（Ｔ−６）、（Ｔ−７）、（Ｔ−８）、（Ｔ−９）、もしくは（Ｔ−１０）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
実施例１〜１１８の本発明の化合物または塩の名前を表１１で示す。表１１において、「Ｅｘ．Ｎｏ．」は、実施例番号を意味する。
Figure 2010501542
Figure 2010501542
Figure 2010501542
Figure 2010501542
Figure 2010501542
Figure 2010501542
実施例１〜１１８の化合物についての物理的特性データを表１２で下に示す。表１２には、塩の分子量ではなく、化合物の遊離塩基形態の分子量（Ｍｏｌ．Ｗｔ．）を示す。
Figure 2010501542
Figure 2010501542
Figure 2010501542
Figure 2010501542
Figure 2010501542
Figure 2010501542
Figure 2010501542
Figure 2010501542
Figure 2010501542
Figure 2010501542
Figure 2010501542
Figure 2010501542
したがって、別の実施形態は、
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２−メチル−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２−クロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−メチル−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２，３−ジメトキシ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−［２−（１−メチル−エトキシ）−フェノキシ］−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（３−クロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−［４−クロロ−５−メチル−２−（１−メチル−エチル）−フェノキシ］−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）ピリジン；
６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）−ピリジン；
２−［４−（１−メチル−エチル）−フェノキシ］−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
６−メチル−２−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
３−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−メトキシ−フェノキシメチル］−ピペリジン；
３−［４−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
３−［４−クロロ−２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
３−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル］−ピペリジン；
３−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−フルオロ−フェノキシメチル］−ピペリジン；
３−［２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル］−ピペリジン；
３−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェノキシメチル］−ピペリジン；
３−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−４−フルオロ−フェノキシメチル］−ピペリジン；
３−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
３−（２−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン；
６−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
３−（４−フルオロ−２−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン；
２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ピリジン；
２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−メトキシ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−メチル−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
４−［３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
４−［３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］−フタロニトリル；
２−（３−クロロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−フルオロ−４−［３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
３−メトキシ−４−［３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（３−メチル−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリジン；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２−メチル−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２−イソプロピル−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（２−クロロ−５−メチル−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−ベンジルオキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−イソブトキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−エトキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−イソプロポキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−シクロヘキシルオキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−フェネチルオキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−（３−フェニル−プロポキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−フェノキシ−３−（１−ピペリジン−３−イル−プロポキシ）−ピリジン；
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−（１−ピペリジン−３−イル−プロポキシ）−ピリジン；
２−エトキシ−３−（１−ピペリジン−３−イル−プロポキシ）−ピリジン；
２−イソブトキシ−３−（１−ピペリジン−３−イル−プロポキシ）−ピリジン；
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−［（フェニル）−（ピペリジン−３−イル）−メトキシ］−ピリジン；
２−エトキシ−３−［（フェニル）−（ピペリジン−３−イル）−メトキシ］−ピリジン；
２−イソブトキシ−３−［（フェニル）−（ピペリジン−３−イル）−メトキシ］−ピリジン；
２−フェノキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
２−フェノキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
６−メチル−２−フェノキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
３−［２−フルオロ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−フルオロ−フェノキシメチル］−ピペリジン；
３−［３−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
３−（２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン；
３−（２−エトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン；
３−（２−シクロヘキシルオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン；
３−（２−イソブトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン
３−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン；
３−（２−フルオロ−６−イソブトキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン；
３−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン；
３−［（２−エトキシ−フェノキシ）−フェニル−メチル］−ピペリジン；
３−［１−（２−エトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン；
３−［１−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン；
３−［１−（２−イソブトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン；
３−［１−（２−シクロブチルメトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン；
３−［１−（２−シクロヘキシルオキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン；
３−｛１−［２−（３−メチル−ブトキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン；
３−｛１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン；
２−［｛２−エトキシ−フェノキシ｝−ピペリジン−３−イル−メチル］−ピリジン；
２−［｛２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ｝−ピペリジン−３−イル−メチル］−ピリジン；
２−［ピペリジン−３−イル−｛２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−メチル］−ピリジン；
２−［｛５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−ピペリジン−３−イル−メチル］−ピリジン；
３−｛１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェノキシ］−１−メチル−エチル｝−ピペリジン；
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩である。
生物学的方法
本発明の化合物および塩は、例えば、従来の放射性リガンド受容体トランスポートアッセイを用いることにより、ノルエピネフリントランスポーター受容体、セロトニントランスポーター受容体、またはノルエピネフリントランスポーター受容体とセロトニントランスポーター受容体の両方を阻害するそれらの能力についてアッセイすることができる。受容体は、細胞系において非相同的に発現され、アッセイは、トランスポーター受容体体のうちの少なくとも１つを発現する細胞系由来の膜調製物について行うことができる。有用なアッセイの例を、生物学的方法１および２で示す。
生物学的方法１
ヒトノルエピネフリン（ｈＮＥＴ）受容体結合
ヒトノルエピネフリントランスポーターｃＤＮＡをトランスフェクトしたヒト胚性腎臓２９３（ＨＥＫ−２９３）細胞の細胞ペーストを調製した。細胞ペーストを、３０秒にわたって、７に設定したＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーでＫｒｅｂｓ−Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１２２ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．３ｍＭ ＣａＣｌ２、および１１ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）４００〜７００ｍＬに再懸濁した。膜のアリコート（５ｍｇ／ｍＬタンパク質）は、使用するまで液体窒素中に保存した。
結合アッセイは、試験化合物（濃度１０−５Ｍ〜１０−１２Ｍ）、細胞膜、および５０ｐＭ［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５（［１２５Ｉ］−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン−２β−カルボン酸メチルエステル）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＮＥＸ−２７２；比放射能２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する総容積２５０μＬでＢｅｃｋｍａｎディープウェルポリプロピレンプレート中にセットアップした。反応物を、室温にて９０分にわたって緩やかなかき混ぜによりインキュベートし、Ｂｒａｎｄｅｌ９６ウェルプレートハーベスターを用いてＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルタープレートに通して濾過することにより終了させた。シンチレーション液（１００μＬ）を各ウェルに加え、結合した［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５を、Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて決定した。試験化合物を２回ずつ実行し、特異的結合は、１０μＭデシプラミンの存在下と非存在下における結合の差として定義した。
ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアをデータ計算および分析に使用した。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＫｉ値へ変換した。ｈＮＥＴについてのＫｉ値（ｎＭ）を表１３で下に報告する。
生物学的方法２
ヒトセロトニン（ｈＳＥＲＴ）受容体結合
ヒトセロトニントランスポーターｃＤＮＡをトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを調製した。細胞ペーストを、３０秒にわたって、７に設定したＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーでＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１２２ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．３ｍＭ ＣａＣｌ２、および１１ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）４００〜７００ｍｌに再懸濁した。膜のアリコート（約２．５ｍｇ／ｍＬタンパク質）は、使用するまで液体窒素中に保存した。
アッセイは、試験化合物（濃度１０−５Ｍ〜１０−１２Ｍ）、細胞膜、および５０ｐＭ［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＮＥＸ−２７２；比放射能２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する総容積２５０μＬ中で、０．１％ポリエチレンジアミン（ＰＥＩ）をプレコーティングしたＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ中にセットアップした。反応物を、室温にて９０分にわたってインキュベートし、緩やかにかき混ぜ、アッセイ容積の除去により終了させた。プレートを覆い、結合した［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５を、Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて決定した。試験化合物を２回ずつ実行し、特異的結合は、１０μＭシタロプラムの存在下と非存在下における結合の差として定義した。
ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアをデータ計算および分析に使用した。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＫｉ値へ変換した。ｈＳＥＲＴについてのＫｉ値（ｎＭ）を表１３で下に報告する。
Figure 2010501542
Figure 2010501542
別の実施形態は、１０ｎＭ未満のｈＮＥＴ Ｋｉ（ｎＭ）を有する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩である。別の実施形態は、５０ｎＭ未満のｈＳＥＲＴ Ｋｉ（ｎＭ）を有する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩である。
別の実施形態は、＞１〜５０の、ｈＳＥＲＴ Ｋｉ（ｎＭ）をｈＮＥＴ Ｋｉ（ｎＭ）で除した比を有する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩である。別の実施形態は、＞５０の、ｈＳＥＲＴ Ｋｉ（ｎＭ）をｈＮＥＴ Ｋｉ（ｎＭ）で除した比を有する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩である。別の実施形態は、０．１〜５の、ｈＳＥＲＴ Ｋｉ（ｎＭ）をｈＮＥＴ Ｋｉ（ｎＭ）で除した比を有する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩であり、さらに別の実施形態において、比は、０．１〜＜１である。
そのようなすべての実施形態において、ｈＳＥＲＴ Ｋｉは、生物学的方法２に従って決定され、ｈＮＥＴ Ｋｉは、生物学的方法１に従って決定される。実施例１〜１１８の化合物についてのｈＳＥＲＴ Ｋｉ（ｎＭ）をｈＮＥＴ Ｋｉ（ｎＭ）で除した比は、表１３で示すデータから決定することができる。
本発明の別の実施形態は、＞５，０００ｎＭのヒトドーパミン再取り込み（ｈＤＡＴ）結合Ｋｉを有する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩である。ｈＤＡＴ結合アッセイは、生物学的方法１および２に記載されているアッセイと同様の方法で実行される。
本発明の化合物および塩は、ラットにおけるカプサイシン誘発性機械的アロディニアを軽減するそれらの能力についてアッセイすることができる（例えば、Ｓｌｕｋａ，ＫＡ、（２００２）Ｊ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２２（１３）：５６８７〜５６９３）。例えば、カプサイシン誘発性機械的アロディニアのラットモデルは、生物学的方法３に記載されているように行った。
生物学的方法３
カプサイシン誘発性機械的アロディニアラットモデル
０日目に、暗サイクルの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（各々約１５０ｇ）を、吊り下げた金網底のケージに入れ、暗くした静かな部屋で０．５時間にわたって馴化させる。０日目の足逃避閾値（ＰＷＴ）を、Ｄｉｘｏｎの上げ下げ法を用い、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙヘア評価により左後肢で決定した。評価後、右後肢の足底筋に、カプサイシン１００μＬ（無菌ブライン中の１０％エタノール、１０％ Ｔｗｅｅｎ８０中０．２５％重量／容積（ｗ／ｖ））を注射した。
６日目に、左後肢（注射した足から対側）のＰＷＴを、各動物について決定した。ＰＷＴが１１．７ｇ以下の６日目の動物をアロディニアレスポンダーと見なし、各ケージ中の動物が同様の平均ＰＷＴ値を有するように再編成した。
７日目に、レスポンダーに、ビヒクル中のラット体重１ｋｇ当たり試験化合物１０ｍｇを皮下に投与するか、またはビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ）だけを投与した。ビヒクルは、２％ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ）を含有するリン酸緩衝溶液とした。対側（すなわち、左後肢）ＰＷＴ値を、研究者が投与スキームを分からない状態で、単回投与の１時間後に決定した。各動物について、６日目ＰＷＴ値を、試験化合物の１０ｍｇ／ｋｇ投与についての７日目、１時間ＰＷＴから減じると、１時間薬物治療によるＰＷＴの変化を表すΔＰＷＴ値（ΔＰＷＴ（薬物））が得られる。ビヒクル単独処置動物の場合、６日目ＰＷＴ値を、ビヒクルの１０ｍＬ／ｋｇ投与についての７日目、１時間ＰＷＴから減じ、値を平均する（平均ΔＰＷＴ（ビヒクル））。さらに、６日目ＰＷＴ値を、０日目ＰＷＴから減じると、各動物に存在するアロディニアのベースラインレベル（ベースライン）が得られる。ビヒクル対照について正規化した各動物のアロディニアの阻害率を、以下の式を用いて計算した：
アロディニアの阻害率＝１００×（ΔＰＷＴ（薬物）−平均ΔＰＷＴ（ビヒクル））／（ベースライン−平均ΔＰＷＴ（ビヒクル））
試験化合物当たりアッセイした８匹の動物についてのアロディニア値の平均阻害率を表１４で示す。３０％を超える阻害を示す表１４中の化合物は、単回の１０ｍｇ／ｋｇ皮下投与として投与した場合、アロディニアアッセイにおいて活性であると見なされる。
Figure 2010501542
代替方法として、動物に、試験化合物３０ｍｇ／ｋｇによることを除いて、上記のプロトコルに従って皮下投与することができる。試験化合物３０ｍｇ／ｋｇを投与した動物について、対側（すなわち、左後肢）ＰＷＴ値を、単回投与の２時間後に決定する。実施例６、８、２９、および４４の化合物などの追加の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇで投与した場合、このアッセイにおいて活性（すなわち、３０％を超える阻害）を示すことがある。
代替方法として、動物に、試験化合物１０ｍｇ／ｋｇ（または３０ｍｇ／ｋｇ）を上記のプロトコルに従って経口投与することができる。経口投与の場合、ビヒクルは、０．５％ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および０．２％ＴＷＥＥＮ（商標）８０を含有するリン酸緩衝溶液とし、ＰＷＴ値は、単回投与の２時間後に決定する。
代替方法として、プロトコルのいずれかにおいて、ＰＷＴ値を、当業者により決定される試験化合物の推定Ｃｍａｘにほぼ対応する時間に決定する。
本発明の化合物および薬学的に許容できるそれらの酸付加塩は、ノルエピネフリンおよびセロトニンの結合を阻害し、線維筋痛の疼痛を包含する神経障害性疼痛のモデルであるラットにおけるカプサイシン誘発性機械的アロディニアを阻害する。
化合物および塩は、うつ病、全般性不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、線維筋痛、神経障害性疼痛、尿失禁、および統合失調症などの疾患および障害を治療するのに有効である。
本明細書で引用されているすべての刊行物、特許、特許出願、および特許出願公開は、すべての目的でそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。実施形態を例示するために使用される実施例は、本発明を限定するものではない。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2010501542
     または薬学的に許容できるその酸付加塩
    ［式中、
    ＊は、第１のキラル炭素原子を示し、
    Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、またはピリジルであり、
    Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｒ１であり、
    Ｒ１は、Ｈまたはハロであり、
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨまたはＦであり、
    Ｘ２は、
    Figure 2010501542
     であり、
    Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＮ、もしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ２ＡおよびＲ３Ａ、もしくはＲ３ＡおよびＲ４は、それらが接続している炭素と一緒になって、１，２−シクロペンテニレンまたは１，２−シクロヘキセニレンを形成してもよく、
    Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−フェニルであるか、またはＲ７ＡおよびＲ７Ｂは、場合により、それらが接続している炭素と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成してもよく、
    Ｒ７Ｃは、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−フェニルであり、
    １，２−シクロペンテニレン、１，２−シクロヘキセニレン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの各々は、独立して、置換されていないか、または１〜５個の置換基ＲＳで置換されており、
    各フェニルは、独立して、置換されていないか、または１〜５個の置換基ＲＴで置換されており、
    各ピリジルは、置換されていないか、または１〜４個の置換基ＲＴで置換されており、
    各ＲＳは、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
    各ＲＴは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、または−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり、
    Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、Ｘ２は、−ＣＨ３ではない］。
  2. Ｘ２が、
    Figure 2010501542
     であり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４のうちの１つが、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ４の残りが、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩。
  3. Ｘ２が、
    Figure 2010501542
     であり、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、およびＲ７Ｃが、独立して、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−フェニルであり、Ｘ２が、−ＣＨ３ではない、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩。
  4. Ｘ２が、
    Figure 2010501542
     であり、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが、それらが接続している炭素と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成し、Ｒ７Ｃが、Ｈである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩。
  5. Ｘ１が、Ｎであり、Ｒ６が、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項１、２、３または４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩。
  6. Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１であり、Ｒ１が、ＨまたはＦであり、Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ３である、請求項１、２、３または４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩。
  7. Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが、各々Ｈである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩。
  8. Ｒ５Ａが、置換されていない（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、置換されていないフェニル、または置換されていないピリジルであり、Ｒ５Ｂが、Ｈであり、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが接続している炭素が、第２のキラル炭素原子である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩。
  9. 立体化学が、第１のキラル炭素原子において（Ｓ）である、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩。
  10. 化合物が、
    （Ｓ）−２−（２−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（２−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−２−ｐ−トリルオキシ−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−３−［４−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
    （Ｓ）−３−［４−クロロ−２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
    （Ｓ）−３−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル］−ピペリジン；および
    （Ｓ）−３−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩。
  11. 化合物が、
    （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ，Ｓ）−２−フェノキシ−３−（１−ピペリジン−３−イル−プロポキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−２−エトキシ−３−（フェニル−ピペリジン−３−イル−メトキシ）−ピリジン、立体異性体Ａ；
    （Ｓ）−２−フェノキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−６−メチル−２−フェノキシ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン；
    （Ｓ）−３−（２−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン；
    （Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン；
    （Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン；
    （Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−イソブトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン；
    （Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−シクロブチルメトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン；
    （Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルオキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン；
    （Ｓ）−３−［２−フルオロ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
    （Ｓ）−３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−フルオロ−フェノキシメチル］−ピペリジン；
    （Ｓ）−３−［３−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン；
    ２−［｛（Ｒ）−２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ｝−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−メチル］−ピリジン；および
    ２−［（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−｛（Ｒ）−２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−メチル］−ピリジン；
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩。
  12. 請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
  13. 線維筋痛を治療するための医薬品の製造における請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩の使用。
  14. 変形性関節症または関節リウマチを治療するための医薬品の製造における請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩の使用。
  15. 注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、不安症、うつ病、および統合失調症からなる群から選択される疾患または障害を治療するための医薬品の製造における請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその酸付加塩の使用。
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