JP2008509212A - 中枢神経系障害の治療のための新規なキノキサリノンノルエピネフリン再吸収阻害剤 - Google Patents

中枢神経系障害の治療のための新規なキノキサリノンノルエピネフリン再吸収阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｒ１−Ｒ８及びｎが本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、それらを含有する医薬組成物、及び中心神経系障害の治療のためのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、中枢神経系障害又は症状を予防又は治療するための方法に関し、特に、ノルエピネフリンの再吸収を阻害する化合物を投与することによる注意欠陥多動障害（「ＡＤＨＤ」）を治療又は予防する方法に関する。このような化合物はまた、選択的ノルエピネフリン再吸収阻害剤（ＮＲＩ）（複数）として文献に言及される。
注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）は、学齢児童の３−５％の推定される罹患率を有し、多動、衝動、及び／又は無関心の中心的な症候群によって特徴付けられる。ＡＤＨＤの注意症候群は、メチルフェニデート（リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ））のような精神運動刺激物を用いて首尾よく治療することができる。クロニジン、α2−アドレナリン受容体アゴニストは、攻撃的及び反抗性症候群を治療する。メチルフェニデート及びクロニジンの両方による有意な副作用の可能性があり、減少した副作用及び乱用傾向を伴って同等か又はより良い効果を有する他の薬物を同定することは重要である。
ＡＤＨＤは、最も一般的な小児の精神障害の１つであり、同様に大人においても一般的であるが、しばしば過小認識されている精神障害であるように見える（Ｔ．Ｓｐｅｎｃｅｒら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９８、５９（Ｓｕｐｐｌ．７）、７５９−７６８）。この障害は、小児期に始まるが、症候群（例えば、無関心及び／又は衝動）の生涯発現する場合もある（ＪＢ．Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒら、Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ，Ｍａｙ ２００１、８５：３．７５７−７７７）。ＡＤＨＤは、幼児期から成人期を通して発症するので、その症状が変化する場合がある（ＤＰ．Ｃａｎｔｗｅｌｌ，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｐｓｙｃｈｉａｒｔｙ，Ａｕｇ．１９９６，３５（８），９７８−９８７；Ｊ．Ｅｌｉａら，Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ，Ｍａｒ．１９９９，３４０（１０），７８０−７８８；ＥＥ．Ｎｏｌａｎら，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｐｓｙｃｈａｉｔｒｙ，Ｆｅｂ．２００１，４０（２），２４１−２４９）。
ＡＤＨＤの診断は、臨床評価に基づく（Ｍ．Ｄｕｌｃａｎら、Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｐｓｙｃｈａｉｔｒｙ，Ｏｃｔ．１９９７，３６（１０ Ｓｕｐｐｌ），８５Ｓ−１２１Ｓ；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，１９９８）。「ＡＤＨＤの本質的な特徴は、発症の比較レベルで、個人に典型的に観察されるよりも頻繁で重篤である不注意及び／又は多動−衝動の持続性パターンである。」（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９９４）。ＡＤＨＤであると診断されるためには、患者は、７歳の年齢前に機能障害を引き起こすＡＤＨＤの症状を示さなければならず、そして、症状は、少なくとも２つの設定（例えば、学校［又は仕事］及び家）で６ヶ月よりも長い間継続していなければならない。（ＤＳＭ−ＩＶを参照）。
幾種かのＮＲＩ化合物が知られている。アトモキセチンは、ＮＲＩであるが、現在、商業的に利用可能であり（ストラテラ（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、小児と成人の両方にＡＤＨＤの臨床治療用に広範囲に使用され始めている。アトモキセチンは、ＡＤＨＤに対する無刺激性の治療を表す。治療されたＡＤＨＤ患者の数は、アトモキセチンの導入及び増大した教育的先導の結果として増加することが期待される。したがって、現在利用可能な治療よりも多くの効果を提供するＡＤＨＤ治療について継続的な必要性がある。
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
｛式中、
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はハロゲンから選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ4−Ｒ8は、独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される｝
で表される化合物、及びその医薬として許容される塩又は誘導体に関する。
本発明の更なる態様は、Ｒ2がハロゲンである化合物に関する。
なお本発明の更なる態様は、Ｒ2及びＲ3がフルオロである化合物に関する。
なお本発明の更なる態様は、Ｒ1がフルオロであり、ｎが１であり、そして、Ｒ8＝Ｈである化合物に関する。
なお本発明の更なる態様は、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ2及びＲ3がフルオロであり、ｎが１であり、そして、Ｒ8＝Ｈである化合物に関する。
本発明の好ましい化合物は、下記の化合物：
１−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン塩酸塩；
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン塩酸塩；
１−（２−クロロ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
３−ピペラジン−１−イル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
３−ピペラジン−１−イル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン・マレイン酸塩；
７−フルオロ−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
７−メチル−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−フルオロ−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［１，４］ジアゼパム−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン・マレイン酸塩；
３−［１，４］ジアゼパム−１−イル−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
３−［１，４］ジアゼパム−１−イル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン・マレイン酸塩；
３−［１，４］ジアゼパム−１−イル−６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；及び
３−［１，４］ジアゼパム−１−イル−１−イソプロピル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン・マレイン酸塩；
そして、それらの医薬として許容される塩を含む。
さらに、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉのいずれかにおいて定義される化合物を投与することを含む、注意欠陥多動障害、泌尿器障害、疼痛、早漏、又は線維筋痛症を治療する方法に関する。
本発明はまた、ノルエピネフリン機能不全、単純一過性若しくは再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症及び神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠症、早朝覚醒若しくは精神運動遅滞を含む憂うつ質うつ病；食欲増進、過眠症、精神運動性激越若しくは過敏症、季節的情動障害及び小児うつ病を含む非定型的うつ病（若しくは反応性うつ病）；双極性障害若しくは躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び循環病；行為障害；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；崩壊性行動障害；精神発達障害、自閉性障害、及び行為障害と関連した行動障害；不安障害、例えば広場恐怖症を伴う若しくは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴がない広場恐怖症、特定の動物恐怖症を含む特定恐怖症、社会不安、社会恐怖症（社会不安障害を含む）、強迫性障害及び関連するスペクトル障害、心的外傷後ストレス障害を含むストレス障害、急性ストレス障害及び慢性ストレス障害、並びに全般性不安障害；境界型人格障害；結合失調症及び他の精神障害、例えば統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神障害、共有精神障害、妄想若しくは幻覚を伴う精神障害、不安の精神病エピソード、精神病と関連した不安、重篤な大うつ病性障害のような精神病気分障害；双極性障害と関連した急性躁病及びうつ病のような精神障害と関連した気分障害；統合失調症と関連した気分障害；譫妄、痴呆、並びに健忘症及び他の認識若しくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、実行機能の喪失、脳血管性痴呆、及びＨＩＶ病、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による又は複数の病因による他の痴呆；運動障害、例えば無動症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動性−硬直症候群；錐体外路運動障害、例えば薬剤誘導の運動障害、例えば神経抑制薬誘導のパーキンソン症候群、神経抑制薬による悪性症候群、神経抑制薬誘導の急性緊張異常、神経抑制薬誘導の急性アカシジア、神経抑制薬誘導の遅発性ジスキネジア及び薬剤誘導の姿勢振戦；中毒障害及び退薬症候群、薬物依存及び中毒（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、精神興奮物質、ニコチン、又はフェノバルビタールの依存性又は中毒）、及びギャンブル中毒のような行動中毒；眼球障害、例えば緑内障、及び虚血性網膜症中毒障害（アルコール、ニコチン、及び他の精神興奮物質によるものを含む）及び退薬症候群、適応障害（抑うつ気分、不安、混合性不安及び抑うつ気分、行為の障害、及び行為と気分の混合性障害を含む）；年齢関連学習及び精神障害（アルツハイマー病を含む）；神経性食欲不振；無関心；注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）並びにその認識されるサブタイプを含む一般的な医学的症状による注意欠陥（又は他の認識）障害；神経性過食症；慢性疲労症候群；疼痛；慢性疼痛；循環気質障害；うつ病（思春期うつ病及び小うつ病を含む）；線維筋痛症及び他の身体表現性障害（身体化障害；転換性障害；疼痛障害；ヒポコンドリー；身体醜形障害；未分化身体表現性障害；及び身体表現性ＮＯＳを含む）；尿失禁（即ち、緊張性尿失禁；真性緊張性尿失禁；及び混合性尿失禁）；泌尿器障害；早漏；吸入障害；中毒障害（アルコール中毒）；躁病；片頭痛；肥満（即ち、肥満又は過体重の患者を減少すること）；レストレスレッグ症候群；反抗挑戦性障害；末梢神経障害；糖尿病性神経障害；疱疹後神経痛；月経前不快気分障害（即ち、月経前症候群及び黄体期後期精神症状）；顔面潮紅；睡眠障害（例えば発作睡眠、不眠症及び夜尿症）；特異的発達障害；選択的セロトニン再吸収阻害（ＳＳＲＩ）「停止（ｐｏｏｐ ｏｕｔ）」症候群（即ち、満足のいく応答の初期の期間経過後のＳＳＲＩ治療への満足のいく応答を維持できない患者）；及びヒトを含む哺乳動物におけるＴＩＣ障害（例えば、トゥーレット疾患）から成る群から選択される障害又は症状を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物にこのような治療又は症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む前記方法に関する。
本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、下記のような治療を必要とするヒトを含む哺乳動物におけるノルエピネフリン機能不全、単純一過性若しくは再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症及び神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠症、早朝覚醒若しくは精神運動遅滞を含む憂うつ質うつ病；食欲増進、過眠症、精神運動性激越若しくは過敏症、季節的情動障害及び小児うつ病を含む非定型的うつ病（若しくは反応性うつ病）；双極性障害若しくは躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び循環病；行為障害；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；崩壊性行動障害；精神発達障害、自閉性障害、及び行為障害と関連した行動障害；不安障害、例えば広場恐怖症を伴う若しくは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴がない広場恐怖症、特定の動物恐怖症を含む特定恐怖症、社会不安、社会恐怖症（社会不安障害を含む）、強迫性障害及び関連するスペクトル障害、心的外傷後ストレス障害を含むストレス障害、急性ストレス障害及び慢性ストレス障害、並びに全般性不安障害；境界型人格障害；結合失調症及び他の精神障害、例えば統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神障害、共有精神障害、妄想若しくは幻覚を伴う精神障害、不安の精神病エピソード、精神病と関連した不安、重篤な大うつ病性障害のような精神病気分障害；双極性障害と関連した急性躁病及びうつ病のような精神障害と関連した気分障害；統合失調症と関連した気分障害；譫妄、痴呆、並びに健忘症及び他の認識若しくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、実行機能の喪失、脳血管性痴呆、及びＨＩＶ病、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による又は複数の病因による他の痴呆；運動障害、例えば無動症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動性−硬直症候群；錐体外路運動障害、例えば薬剤誘導の運動障害、例えば神経抑制薬誘導のパーキンソン症候群、神経抑制薬による悪性症候群、神経抑制薬誘導の急性緊張異常、神経抑制薬誘導の急性アカシジア、神経抑制薬誘導の遅発性ジスキネジア及び薬剤誘導の姿勢振戦；中毒障害及び退薬症候群、薬物依存及び中毒（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、精神興奮物質、ニコチン、又はフェノバルビタールの依存性又は中毒）、及びギャンブル中毒のような行動中毒；眼球障害、例えば緑内障、及び虚血性網膜症中毒障害（アルコール、ニコチン、及び他の精神興奮物質によるものを含む）及び退薬症候群、適応障害（抑うつ気分、不安、混合性不安及び抑うつ気分、行為の障害、及び行為と気分の混合性障害を含む）；年齢関連学習及び精神障害（アルツハイマー病を含む）；神経性食欲不振；無関心；注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）並びにその認識されるサブタイプを含む一般的な医学的症状による注意欠陥（又は他の認識）障害；レストレスレッグ症候群神経性過食症；慢性疲労症候群；疼痛；慢性疼痛；循環気質障害；うつ病（思春期うつ病及び小うつ病を含む）；線維筋痛症及び他の身体表現性障害（身体化障害；転換性障害；疼痛障害；ヒポコンドリー；身体醜形障害；未分化身体表現性障害；及び身体表現性ＮＯＳを含む）；尿失禁（即ち、緊張性尿失禁；真性緊張性尿失禁；及び混合性尿失禁）；泌尿器障害；早漏；吸入障害；中毒障害（アルコール中毒）；躁病；片頭痛；肥満（即ち、肥満又は過体重の患者を減少すること）；反抗挑戦性障害；末梢神経障害；糖尿病性神経障害；疱疹後神経痛；月経前不快気分障害（即ち、月経前症候群及び黄体期後期精神症状）；顔面潮紅；睡眠障害（例えば発作睡眠、不眠症及び夜尿症）；特異的発達障害；選択的セロトニン再吸収阻害（ＳＳＲＩ）「故障」症候群（即ち、満足のいく応答の初期の期間経過後のＳＳＲＩ治療への満足のいく応答を維持できない患者）；及びヒトを含む哺乳動物におけるＴＩＣ障害（例えば、トゥーレット疾患）から選択される障害又は症状を治療するための医薬組成物であって、このような障害又は症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体を含む前記医薬組成物に関する。
本発明の別の特定の態様は、式Ｉの化合物が、上記方法のいずれかにおいて言及した障害及び症状から選択される任意の２又はそれより多くの合併した障害又は症状の治療のためにヒトに投与される上記方法に関する。
ＡＤＨＤ、うつ病、不安、統合失調症、又は本発明の方法及び医薬組成物の記述において上記で言及した他の障害及び症状のいずれかの治療について、本発明の新規な化合物は、抗うつ薬、抗精神病薬又は抗不安剤を含む１つ又はそれより多くの追加の活性試薬と共に使用することができる。本発明の活性化合物と併用して使用することができる抗うつ薬の部類の例は、ノルエピネフリン再吸収阻害剤（ＮＲＩ）、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＲＩ）、ＮＩ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミン阻害剤の可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、二相性セロトニン及びノルエピネフリン再吸収阻害剤、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ−２−デルタリガンド（Ａ２Ｄ）、及び非定型抗うつ薬を含む。
本発明の新規化合物と併用して使用することができる別のタイプの試薬は、ニコチン受容体アゴニスト又はアンタゴニストである。
本発明の方法及び医薬組成物に有用なＳＲＩは、限定されないが、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、セルトラリン代謝物ジメチルセルトラリン、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（登録商標））、パロキセチン（Ｓｅｒｏｘａｔ（登録商標）、Ｐａｘｉｌ（登録商標））及びその代替製剤、Ｐａｘｉｌ−ＣＲ（登録商標）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標））、ｄ，ｌ−フェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（登録商標））、フェモキセチン、イフォキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン、セリクラミン、ダポキセチン、ネファザオドン（Ｓｅｒｘｏｎｅ（登録商標））、及びトラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））、又は任意のそのプロドラッグ、又はＳＲＩ若しくはそのプロドラッグの任意の医薬として許容される塩を含む。
本発明の方法及び医薬組成物に有用なＮＲＩは、限定されないが、リボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ（登録商標））及びリボキセチンの全ての異性体、即ち、（Ｒ／Ｒ、Ｓ／Ｓ、Ｒ／Ｓ、Ｓ／Ｒ）、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、マプロチリン（Ｌｕｄｉｏｍｉｌ（登録商標））、ロフェプラミン（Ｇａｍａｎｉｌ（登録商標））、ミトラゼピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））、オキサプロチリン、フェゾラミン、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標））及びブプロプリオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン（Ｍｅｒｉｔａｌ（登録商標））、ビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、若しくはミアンセリン（Ｂｏｌｖｉｄｏｎ（登録商標））、又は任意のそのプロドラッグ、又はＮＲＩ若しくはそのプロドラッグの任意の医薬として許容される塩を含む。
セロトニン及びノルエピネフリンの両方の再吸収を阻害する医薬品は、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、ベンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標））、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ミルナシプラン、及びイミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標）又はＪａｎｉｍｉｎｅ（登録商標））を含む。
本発明と共に使用のための好ましいＡ２Ｄリガンドの例は、Ｕ．Ｓ．４，０２４，１７５、特にガバペンチン、ＥＰ６４１３３０、特にプレガバリン、Ｕ．Ｓ．５，５６３，１７５、ＷＯ９７３３８５８、ＷＯ９７３３８５９、ＷＯ９９３１０５７、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ９７２９１０１、ＷＯ０２０８５８３９、特に［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、ＷＯ９９３１０７５、特に３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン及びＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、ＷＯ９９２１８２４、特に（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、ＷＯ０１９００５２、ＷＯ０１２８９７８、特に（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ９８１７６２７、ＷＯ００７６９５８、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、ＵＳＳＮ１０／４０１，０６０、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、ＵＳＳＮ１０／４０１，０６０、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、及び（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ０３００６４２、ＷＯ０２２２５６８、ＷＯ０２３０８７１、ＷＯ０２３０８８１、ＷＯ０２１００３９２、ＷＯ０２１００３４７、ＷＯ０２４２４１４、ＷＯ０２３２７３６及びＷＯ０２２８８８１に一般的に又は具体的に開示される化合物、並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物である。
適したＣＲＦアンタゴニストは、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６及びＷＯ９４／１３６７７に開示される化合物を含む。適した非定型な抗うつ薬は、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジンを含む。
適したＮＫ−１受容体アンタゴニストは、世界特許公開ＷＯ０１／７７１００において言及されたものを含む。
本発明の活性化合物と併用して使用することができる適した抗不安剤の部類は、ベンゾジアゼピン及びセロトニンＩＡ（５−ＨＴIA）アゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴIA部分的アゴニスト、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む。適したベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、クロロジアゼポキシド、クロナゼパム、クロルアゼペート、ジアゼパム、ハルアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、及びプラゼパムを含む。適した５−ＨＴIA受容体アゴニスト又はアンタゴニストは、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロンを含む。
適した抗精神薬は、慣用的かつ非定型の抗精神薬を含む。
慣用的な抗精神薬は、ドーパミン（Ｄ2）受容体のアンタゴニストである。非典型の抗精神薬はまた、Ｄ２アンタゴニスト的特性を有するが、これらの受容体に対して異なる結合動力学、及び他の受容体、特に５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2C及び５−ＨＴ2Dでの活性を有する（Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｂら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，Ａｂｓｔｒ．２４：２１７７，１９９８）。
ドーパミン（Ｄ４）受容体リガンドの例は、Ｕ．Ｓ．６，５４８，５０２、Ｕ．Ｓ．５，８５２，０３１、Ｕ．Ｓ．５，８８３，０９４、Ｕ．Ｓ．５，８８９，０１０及びＷＯ９８／０８８３５に記載される。
ニコチン受容体アゴニスト又はアンタゴニストの例は、バレニクリン、Ｕ．Ｓ．５，９７７，１３１に記載されるアザインドール−エチルアミン誘導体、及び類似体、誘導体、プロドラッグ、そして、ニコチン受容体アゴニスト又はアンタゴニストの医薬として許容される塩及びそのプロドラッグを含む。
特に好ましいニコチン受容体アゴニストは、バレニクリン、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メエタノ−６Ｈ−ピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンザピン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート、又は任意の医薬として許容されるその塩であり、その任意の多形又は任意のプロドラッグ、又は任意の医薬として許容されるこのようなプロドラッグの塩を含む。バレニクリンの好ましい塩は、酒石酸バレニクリンである。バレニクリンは、いくつかのニコチン受容体サブタイプにアフィニティーを有し、他にはアフィニティーを有しない部分的なニコチンアゴニストである。酒石酸バレニクリンの合成は、ＷＯ９９／３５１３１、米国特許第６，４１０，５５０号、特許出願第１９９７０７０２４５号、第２００２０７２５２４号、２００２０７２５２５号、２００２１１１３５０号、及び２００２１３２８２４号に開示される。
非定型な抗精神薬の部類は、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ（登録商標））、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン（米国特許第３，５３９，５７３号）；リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標））、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（米国特許第４，８０４，６６３号）；オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（米国特許第５，２２９，３８２号）；クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））、５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール（米国特許第４，８７９，２８８）；アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標））、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（米国特許第４，７３４，４１６号及び第５，００６，５２８号）；セルチンドール、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン（米国特許第４，７１０，５００号）；アミスルプリド（米国特許第４，４１０，８２２号）；ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標））塩酸５−［２−［４−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−３−イル］エチル］−６−クロロインドリン−２−オン水和物（米国特許第４，８３１，０３１号）；及び、アセナピントランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（米国特許第４，１４５，４３４号及び５，７６３，４７６号）を含む。
本発明はまた、下記のような治療を必要とするヒトを含む哺乳動物における中毒障害（アルコール、ニコチン、及び他の精神興奮物質によるものを含む）及び退薬症候群、適応障害（抑うつ気分、不安、混合性不安及び抑うつ気分、行為の障害、及び行為と気分の混合性障害を含む）；年齢関連学習及び精神障害（アルツハイマー病を含む）；神経性食欲不振；無関心；注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）並びにその認識されるサブタイプを含む一般的な医学的症状による注意欠陥（又は他の認識）障害；レストレスレッグ症候群；神経性過食症；慢性疲労症候群；疼痛；慢性疼痛；循環気質障害；うつ病（思春期うつ病及び小うつ病を含む）；線維筋痛症及び他の身体表現性障害（身体化障害；転換性障害；疼痛障害；ヒポコンドリー；身体醜形障害；未分化身体表現性障害；及び身体表現性ＮＯＳを含む）；尿失禁（即ち、緊張性尿失禁；真性緊張性尿失禁；及び混合性尿失禁）；泌尿器障害；早漏；吸入障害；中毒障害（アルコール中毒）；躁病；片頭痛；肥満（即ち、肥満又は過体重の患者を減少すること）；反抗挑戦性障害；末梢神経障害；糖尿病性神経障害；疱疹後神経痛；月経前不快気分障害（即ち、月経前症候群及び黄体期後期精神症状）；顔面潮紅；睡眠障害（例えば発作睡眠、不眠症及び夜尿症）；特異的発達障害；選択的セロトニン再吸収阻害（ＳＳＲＩ）「故障」症候群（即ち、満足のいく応答の初期の期間経過後のＳＳＲＩ治療への満足のいく応答を維持できない患者）；及びＴＩＣ障害（例えば、トゥーレット疾患）から選択される障害又は症状を治療する方法であって、前記哺乳動物に、下記：
（ａ）式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩；及び
（ｂ）抗うつ薬、抗精神薬若しくは抗不安剤である別の医薬として活性な化合物、又は医薬として許容されるその塩
（ここで、活性化合物「ａ」及び「ｂ」はこのような障害又は症状の治療において化合物を効果的なものとする量で存在する）
を投与することを含む前記方法に関する。
本発明の別のより特異的な態様は、式Ｉの化合物、及び抗うつ薬、抗不安剤、又は抗精神薬を含む付加的な医薬品が、上記方法のいずれかにおいて言及した障害及び症状から選択される任意の２つ又はそれより多くの合併した障害又は症状の治療のためにヒトに投与される上記方法に関する。
本発明はまた、下記のような治療を必要とするヒトを含む哺乳動物における中毒障害（アルコール、ニコチン、及び他の精神興奮物質によるものを含む）及び退薬症候群、適応障害（抑うつ気分、不安、混合性不安及び抑うつ気分、行為の障害、及び行為と気分の混合性障害を含む）；年齢関連学習及び精神障害（アルツハイマー病を含む）；神経性食欲不振；無関心；注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）並びにその認識されるサブタイプを含む一般的な医学的症状による注意欠陥（又は他の認識）障害；神経性過食症；慢性疲労症候群；疼痛；慢性疼痛；循環気質障害；うつ病（思春期うつ病及び小うつ病を含む）；線維筋痛症及び他の身体表現性障害（身体化障害；転換性障害；疼痛障害；ヒポコンドリー；身体醜形障害；未分化身体表現性障害；及び身体表現性ＮＯＳを含む）；尿失禁（即ち、緊張性尿失禁；真性緊張性尿失禁；及び混合性尿失禁）；泌尿器障害；早漏；吸入障害；中毒障害（アルコール中毒）；躁病；片頭痛；肥満（即ち、肥満又は過体重の患者を減少すること）；レストレスレッグ症候群；反抗挑戦性障害；末梢神経障害；糖尿病性神経障害；疱疹後神経痛；月経前不快気分障害（即ち、月経前症候群及び黄体期後期精神症状）；顔面潮紅；睡眠障害（例えば発作睡眠、不眠症及び夜尿症）；特異的発達障害；選択的セロトニン再吸収阻害（ＳＳＲＩ）「故障」症候群（即ち、満足のいく応答の初期の期間経過後のＳＳＲＩ治療への満足のいく応答を維持できない患者）；及びＴＩＣ障害（例えば、トゥーレット疾患）から選択される障害又は症状を治療するための医薬組成物であって、下記：
（ａ）式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩；
（ｂ）抗うつ薬若しくは抗不安剤を含む別の医薬として活性な化合物、又は医薬として許容されるその塩；及び
（ｃ）医薬として許容される担体
（ここで、活性化合物「ａ」及び「ｂ」はこのような障害又は症状の治療において化合物を効果的なものとする量で存在する）
を含む前記医薬組成物に関する。
本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物若しくは医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
式Ｉの化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性形態及びジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、それぞれ、ラセミ混合物として、個々の鏡像異性体及びこのような化合物のジアステレオ異性体、その混合物として、式Ｉの化合物の全ての光学異性体及び全ての立体異性体に関し、そして、それらを含む又は使用する上記で定義した全ての医薬組成物及び治療方法に関する。個々の異性体は、既知の方法、例えば、古典的な分解、立体選択的反応、又は最終生産物若しくはその中間体の調製の際のクロマトグラフィーによる分離によって得ることができる。式Ｉの化合物の個々の鏡像異性体は、種々の障害又は症状の治療において、これらの化合物のラセミ混合物と比較して利点を有することができる。
本発明の式Ｉの化合物が塩基性化合物である限りにおいて、それらはすべて、様々な無機酸及び有機酸を用いて非常に多種の異なる塩を形成することができる。このような塩は動物への投与について医薬として許容されなければならないが、しばしば、実施において、医薬として許容されない塩として反応混合物から塩基性化合物を初期に単離し、次に、アルカリ試薬を用いる処理によって遊離塩基性化合物に単純に変換し、その後、医薬として許容される酸付加塩に遊離塩基を変換することが望まれる。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒、又はメタノール若しくはエタノールのような適した有機溶媒中で、実質的に同量の選択されるミネラル又は有機酸を用いてこの塩基性化合物を処理することによって容易に調製される。溶媒の注意深い蒸発により、所望の固体塩が容易に得られる。本発明の前述した塩基性化合物の医薬として許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性な酸付加塩、即ち、医薬として許容される陰イオンを含有する塩を形成するものであり、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩もしくは硫酸水素塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン酸塩、酒石酸若しくは塩酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成するものである。
本発明はまた、同位体標識した化合物の使用を含み、式Ｉで引用された化合物と同一だが、実際には、１個又はそれより多くの原子が、天然には通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本発明の化合物に取り込むことができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌを含む。前述した同位元素及び／又は他の原子の他の同位元素を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識した化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃのような放射性同位元素を取り込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、即ち、3Ｈ、及び炭素−１４、即ち、14Ｃの同位元素は、それらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、デューテリウム、即ち、2Ｈのようなより重い同位元素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加又は投与量要求性の減少に起因するある種の治療的利点を提供することができ、それ故、ある状況では好ましいかもしれない。本発明の式Ｉの同位体標識した化合物及びそのプロドラッグは、一般的には、下記のスキーム及び／又は実施例に開示される方法を実行することによって、非同位体標識した試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識した試薬によって製造することができる。
用語「アルキル」は、本明細書中で使用するとき、他に指示がない限り、直鎖、分岐若しくは環状部分又はそれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基を含む。「アルキル」基の例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル等を含む。
用語「複素環」は、本明細書中で使用されるとき、他に指示がない限り、芳香族及び非芳香族環系を含む少なくとも１つのＮ、Ｏ、又はＳを含有する４、５又は６員環を含み、５又は６員の芳香族、ヘテロ芳香族、非芳香族炭素環、又は非芳香族複素環への縮合を含む。複素環の例は、限定されないが、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピリダザイン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、及び縮合した二環式複素環類：インドリジン、インドール、イソインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、アゼチジン、オキセタン、及びエチレンジオキシベンゼンを含む。
用語「１個又はそれより多くの置換基」は、本明細書中で使用するとき、利用可能な結合部位の数に基づいて、可能な置換基の１個から最大限の数までの等しい置換基数を意味する。
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、本明細書中で使用するとき、他に指示がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
いくつかの本発明の化合物の構造は、不斉炭素原子を含むことに気づくであろう。したがって、このような不斉から生ずる異性体（例えば、全ての鏡像異性体及びジアステレオマー）は、他に指示がない限り、本発明の範囲に含まれることが理解されるべきである。このような異性体は、古典的な分離技術によって、そして、立体化学的に制御した合成によって実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願において開示した構造及び他の化合物及び部分はまた、全てのその互変異性体を含む。
用語「治療すること」は、本明細書中で使用するとき、このような用語があてはまる障害又は症状、あるいはこのような症状又は症障害の１つ又はそれより多くの症候の進行を逆転、緩和、阻害、又はそれを予防することを意味する。
用語「治療」は、本明細書中で使用するとき、「治療すること」を直前で定義したような治療行為を意味する。用語「治療」はまた、治療されるべき障害に関連した、又はそれによって引き起こされた少なくとも１つの症候の縮小又は緩和を含む。例えば、治療は、障害のいくつかの症候の縮小、又は障害の完全な根絶であることができる。
式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩はまた、集合的に、「本発明の新規な化合物」及び「本発明の活性化合物」として本明細書中に言及される。
本発明の追加の利益及び特徴は、実施例及び添付の特許請求の範囲と一緒にして、下記の詳細な説明の検討から当業者に明らかになるであろう。しかしながら、本発明が種々の形態の態様を可能にする一方で、本明細書中に記載された特定の態様に本発明を限定することを意図しないことの理解と共に、本発明の好ましい特定の態様が下記に開示されることに気づくべきである。
発明の詳細な説明
本発明の式Ｉの化合物は、下記の反応スキームに記載したように調製することができる。他に指示がない限り、続く反応スキーム及び検討のＲ1−Ｒ8は、上記で定義される通りである。
式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、経口（例えば、皮下、静脈内、筋内、胸骨内、及び注入技術）、直腸、口内、又は鼻腔内経路のいずれかを介して、哺乳動物に投与することができる。治療されるべき患者の種、体重及び状態、並びに薬剤への患者個々の応答、そして、選択される医薬製剤の形、及びこのような投与が実行される期間及び間隔に依存して、変形が必然的に生じるであろうが、一般的に、これらの化合物は、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の範囲の服用量で、１回又は分割服用（即ち、１〜４回服用／日）で最も望ましく投与される。しかしながら、一日当り約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲である服用レベルは、最も望ましく採用される。いくつかの場合において、上述の範囲の下限を下回る服用レベルは、より十分であるかもしれないが、一方、他の場合には、さらに多くの服用量が、任意の有害な副作用を引き起こすことなしに採用されてもよく、ただし、このようなより高い服用レベルは、その日を通した投与についていくつかの少ない服用量ではじめに分割されることを条件とする。
本発明の化合物は、以前に指示した経路のいずれかによって、単独で、又は医薬として許容される担体若しくは希釈剤と併用して投与されてもよく、このような投与は、１回又は複数回の服用で実行されてもよい。より具体的には、本発明の新規な治療薬は、広範な種々の異なった剤形で投与することができ、即ち、それらは、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、坐薬、ジェル、ゲル、ペースト、軟膏、水性懸濁液、注入可能な溶液、エリキシール剤、シロップ等の形態で、種々の医薬として許容される不活性な担体と併用してもよい。このような担体は、固体希釈剤又はろ過剤、無菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒等を含む。さらに、経口用医薬組成物は、適切に甘味及び／又は香味を付すことができる。一般的に、本発明の新規化合物と医薬として許容される担体の重量比は、約１：６〜約２：１、そして好ましくは約１：４〜約１：１の範囲であろう。
経口投与用として、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤は、スターチ（及び好ましくはコーン、ポテト又はタピオカスターチ）、アルギン酸及びある種の錯ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、並びに、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤と共に使用してもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような潤滑剤は、しばしば、錠剤化の目的に非常に有用である。類似形の固体組成物はまた、ゼラチンカプセル剤のろ過剤として使用することができ；これに関連して好ましい材料はまた、ラクトース又はミルク糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエリキシール剤が経口投与用に望まれる場合、活性成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、そして、望む場合には、同様に乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び種々のそれらの組み合わせのような希釈剤と組み合わせることができる。
非経口投与については、ゴマ油若しくはピーナッツ油のいずれか、又は水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の溶液を使用することができる。水溶液は、必要であれば安定に緩衝化（好ましくは８より大きいｐＨ）すべきであり、液体希釈剤は初めに等浸透圧にしてもよい。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適切である。油性溶液は、動脈内、筋内及び皮下注射の目的に適切である。無菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に達成される。
本発明は、ＡＤＨＤ、不安、うつ病、統合失調症、及び本発明の方法の記述に言及したその他の障害のような中心神経障害又は症状を治療する方法に関し、ここで、本発明の新規化合物及び上記で言及した１又はそれより多くのその他の活性剤（例えば、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、精神安定薬、抗精神病薬、三環系抗うつ薬、５ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニスト、又はセロトニン再吸収阻害剤）は、同じ医薬組成物の一部として、一緒に投与され、並びに、本発明は、このような活性剤が併用療法の利益を得るために設計された適切な服用計画の一部として別々に投与される方法に関する。適切な服用計画、投与される活性剤の各服用量、及び各活性剤の服用間の特定の間隔は、治療されるべき患者、投与される特定の活性剤、並びに治療されるべき特定の障害又は症状の性質及び重度に依存するであろう。一般的に、本発明の新規化合物は、単一の活性剤又は別の活性剤と併用して使用される場合、１回又は分割した服用で、１日当り約３ｍｇ〜約３００ｍｇ、好ましくは１日当り約２５〜約１００ｍｇの量で、成人に投与されるであろう。このような化合物は、１日当り最大６回、好ましくは１日当り１〜４回、特に１日当り２回、そして最もよくは特に１日当り１回の処方のより投与されてもよい。それにもかかわらずに、変形は、治療されるべき動物の種、及び当該薬剤に対するその個々の応答、並びに選択される医薬製剤の形及びこのような投与が実行される期間及び間隔に依存して生ずる。ある場合には、前述の範囲の下限を下回る服用レベルは、より十分であるかもしれないし、一方、他の場合では、さらにより多くの服用量が、任意の有害な副作用を生じることなく使用されてもよいが、ただし、このようなより多くの服用量は、その日を通じた投与のためにいくつかの小さい服用量にまず分割されることを条件とする。
本発明の併用法及び組成物において、上記で言及した症状を治療するための平均的な成人への経口、非経口、又は口内投与に関する非定型な抗精神病薬、好ましくはピプラシドン（ｐｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）の提案される毎日の投与量は、単位服用量当り非定型の抗精神病薬の約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇであり、例えば１日当り１〜４回投与され得る。本発明の併用法及び組成物において、上記で言及した症状を治療するための平均的な成人への経口、非経口、直腸内又は口内投与に関する５ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストの提案される毎日の投与量は、単位服用量当り５ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストの約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇであり、例えば１日当り１〜４回投与され得る。
鼻腔内投与又は吸入による投与については、本発明の新規化合物は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスの使用を伴って、患者による圧搾又はポンプで注入されるポンプスプレイ容器からの溶液又は懸濁液の形態で、あるいは、加圧容器又は噴霧器からのエアロゾルスプレイ押出しとして慣用的に輸送される。加圧したエアロゾルの場合、服用単位は、測定した量を輸送するための値を提供することによって決定される。加圧容器又は噴霧器は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は吹き入れ器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）における使用のためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製される）は、本発明の化合物、及びラクトース又はスターチのような適した粉末基材の粉末混合物を含有して製剤化することができる。平均的な成人における上記で言及した症状を治療するための本発明の活性化合物の製剤化は、各計量した服用量又はエアロゾルの「一回の吸入（ｐｕｆｆ）」が活性化合物の２０μｇ〜１０００μｇを含有するように整えられることが好ましい。エアロゾルを伴う一日の全服用量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、毎日複数回、例えば２、３、４又は８回であってよく、毎回、例えば１、２又は３服用量を与える。
ｈＮＥＴ及びセロトニンＳＥＲＴ受容体に結合する本発明の化合物の能力は、慣用的な放射性リガンド結合アッセイを用いて決定することができる。受容体は、細胞株に異種由来的に発現され、下記に概要した方法を用いて細胞株からの膜調製物において実験を行った。ＩＣ50濃度は、特異的結合における濃度依存的減少の非線形回帰によって決定することができる。ＩＣ50をＫｉ濃度に変換するためにＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式を使用することができる。
ｈＮＥＴ受容体結合：
ヒトノルエピネフリン・トランスポーターをトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、Ｐｆｉｚｅｒ Ａｎｎ Ａｒｂｏｒのタンパク質発現及び生産グループによって供給された。ペレットを４００〜７００ｍｌのＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１２２ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4、１．３ｍＭ ＣａＣｌ2、及び１１ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４）中にＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いてセッティング７で３０秒間再懸濁した。膜のアリコート（５ｍｇ／ｍｌタンパク質）を使用するまで液体窒素中に保存した。
結合アッセイは、Ｂｅｃｋｍａｎの深底ウェルのポリプロピレンプレート中で、薬物（１０-5Ｍ〜１０-12Ｍ）、細胞膜、及び５０ｐＭの［125Ｉ］−ＲＴＩ−５５（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＮＥＸ−２７２；特異的活性２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する全容積２５０μｌを用いて開始した。室温で９０分間穏やかな撹拌によって反応物をインキュベートし、Ｂｒａｎｄｅｌの９６ウェルプレートハーベスターを用いてＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルタープレートを通してろ過によって反応を停止した。シンチレーション液（１００μｌ）を各ウェルに添加し、結合［125−Ｉ］−ＲＴＩ−５５をＷａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて測定した。試験化合物を二重で行い、特異的結合は１０μＭのデシプラミンの有無における結合の差異として定義した。
Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアは、データ計算及び分析のために使用した。ＩＣ50値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＫi値に変換した。
ｈＳＥＲＴ受容体結合：
ヒトセリトニン（ｓｅｒｉｔｏｎｉｎ）トランスポーターでトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、Ｐｆｉｚｅｒ Ａｎｎ Ａｒｂｏｒタンパク質発現及び生産グループによって供給された。ペレットを４００〜７００ｍｌのＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１２２ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4、１．３ｍＭ ＣａＣｌ2、及び１１ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４）中にＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いてセッティング７で３０秒間再懸濁した。膜のアリコート（５ｍｇ／ｍｌタンパク質）を使用するまで液体窒素中に保存した。
結合アッセイは、Ｂｅｃｋｍａｎの深底ウェルのポリプロピレンプレート中で、薬物（１０-5Ｍ〜１０-12Ｍ）、細胞膜、及び５０ｐＭの［125Ｉ］−ＲＴＩ−５５（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＮＥＸ−２７２；特異的活性２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する全容積２５０μｌを用いて開始した。室温で９０分間穏やかな撹拌によって反応物をインキュベートし、Ｂｒａｎｄｅｌの９６ウェルプレートハーベスターを用いてＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルタープレートを通してろ過によって反応を停止した。シンチレーション液（１００μｌ）を各ウェルに添加し、結合［125−Ｉ］−ＲＴＩ−５５をＷａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて測定した。試験化合物を二重で行い、特異的結合は１０μＭのシタロプラムの有無における結合の差異として定義した。
Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアは、データ計算及び分析のために使用した。ＩＣ50値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＫi値に変換した。
本発明の化合物のｈＮＥＴ活性を表１に記載する。
実施例１
６−フルオロ−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
アニリン（３．３６ｍｌ、３６．８８ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロニトロベンゼン（４．００ｍｌ、３６．８８ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＴＨＦ（３７ｍｌ）を合わせ、氷水浴中で冷却した。リチウム・アミド（２．１２ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）を淡いオレンジ色の溶液に非常にゆっくりと添加し、濃い紫色の混合物を９０分間撹拌した。水層がｐＨ＝１になるまで３Ｎ ＨＣｌを用いて反応を停止させた。この層を分別して、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。暗いオレンジ色の固形物を２０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで溶離するシリカのプラグを通してろ過し、所望の製造物を５．０１２ｇ（５８％）を得た。
（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミン（５．０１２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ／５０ｍｌ）に溶解し、５％ Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を装填した。懸濁液を水素でパージし、反応物を室温で水素雰囲気（１気圧）下で１８時間撹拌した。触媒をろ過で取り出し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮して、物質を３０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで溶離するシリカ上でクロマトグラフィーを行い、３．２８５ｇ（７５％）の所望の製造物を得た。
４−フルオロ−Ｎ−フェニル−ベンゼン−１，２−ジアミン（３．２８５ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）をシュウ酸ジエチル（６．６ｍｌ、４８．７３ｍｍｏｌ）と合わせ、Ｎ2雰囲気下で１４５℃で１８時間加熱した。灰色の懸濁液を室温まで冷却し、エーテル（４０ｍｌ）を添加した。固形物をろ過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥させて、３．５２８ｇ（８４％）の所望の製造物を得た。
６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（２．０１０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５．５ｍｌ）及び無水トルエン（７８ｍｌ）と合わせた。塩化チオニル（０．８９ｍｌ、１２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をＮ2下で３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、粗製物質をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。粗製物質をＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶離することによってフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．８６ｇ（８６％）の製造物を得た。
３−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（０．３９８ｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）をピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びメシチレン（５ｍｌ）と合わせた。混合物を１４５℃で５時間加熱した。反応物を水／ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ／１５ｍｌ）との間で分割し、有機物を分別した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製物質をＣＨ2Ｃｌ2で５分間、その後、３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．５６８ｇ（９２％）の所望の製造物を得た。
４−（７−フルオロ−３−オキソ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６２ｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．６５ｍｌ）及び水（０．２６ｍｌ）と合わせた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈し、５％ ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで予め洗浄した１０ｇのＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカラムを通した。洗浄物がｐＨ中性になるまでＭｅＯＨを用いてカラムは即座に溶離され、その後、１．０Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨを用いて溶離して製造物を得た。ろ過物を濃縮し、そして、ＥｔＯＡｃで洗浄物を洗浄し、乾燥するまで濃縮した（３回）。固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトのプラグを通してろ過し、そして乾燥するまで濃縮した。固形物をヘキサン／エーテルで洗浄し、ろ過し、そして、６５℃で真空にして乾燥させ、０．３４７ｇ（８０％）の所望の製造物を得た。
ＭＰ＝１５０−１５２℃
Ｃ18Ｈ17ＦＮ4Ｏ・０．０５Ｃ4Ｈ8Ｏ2についての分析、計算値：Ｃ，６６．４９；Ｈ，５．３３；Ｎ，１７．０４；Ｆ，５．７８．実測値：Ｃ，６６．１８；Ｈ，５．２４；Ｎ，１６．９３；Ｆ，５．８０．
ＨＰＬＣ：９７．７０％、４．６４７分、２１４ｎＭ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、６５：３５（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ）＋０．１％ ＴＦＡ、１ｍｌ／分．
実施例２
１−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン塩酸塩
実施例１に記載した方法に続いて本化合物が提供されるが、工程２の（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミンの代わりに（２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミンを用いた。ＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃ中の親化合物の０．０３Ｍ溶液をエーテル中の１ＮのＨＣｌ溶液の１当量で処理することによって、収率９２％で得た。
ＭＰ＝２９０−２９２℃．Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ・１．０ＨＣｌ・０．１５Ｈ2Ｏ・０．０３Ｃ4Ｈ8Ｏ2についての分析：Ｃ，６２．５１；Ｈ，５．６６；Ｎ，１６．０９；Ｃｌ，１０．１８．実測値：Ｃ，６２．５２；Ｈ，５．４７；Ｎ，１６．１０；Ｃｌ，１０．３８．
実施例３
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン塩酸塩
（２−フルオロ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（５．０１２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３００ｍｌ／１１０ｍｌ）に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を装填した。懸濁液を水素でパージし、反応物を室温で水素雰囲気（１気圧）下で４時間撹拌した。触媒をろ過で取り出し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮して、４．３５ｇ（９９％）の所望の製造物を得た。
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（４．２６ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）をシュウ酸ジエチル（１１．４ｍｌ、８４．２６ｍｍｏｌ）と合わせ、Ｎ2雰囲気下で１４５℃で１８時間加熱した。灰色の懸濁液を室温まで冷却し、エーテル（４０ｍｌ）を添加した。固形物をろ過し、エタノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥させて、４．６７ｇ（８６％）の所望の製造物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２５７（Ｍ＋１，１００％）
１−（２−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（２．０１６ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５．２ｍｌ）及び無水トルエン（７５ｍｌ）と合わせた。塩化チオニル（０．９ｍｌ、１２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をＮ2下で３時間加熱還流した。反応を水（４０ｍｌ）で停止させ、有機物を分別し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製物質をＣＨ2Ｃｌ2に即座に溶解し、その後、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することによってシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．２６ｇ（５８％）の製造物を得た。
３−クロロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１．２５４ｇ、４．５６５ｍｍｏｌ）をピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４０ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びメシチレン（６ｍｌ）と合わせた。混合物を１４０℃で９０分間加熱した。反応物を水／ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ／５０ｍｌ）との間で分割し、有機物を分別した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製物質をＣＨ2Ｃｌ2で５分間、その後、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．８６ｇ（９６％）の所望の製造物を得た。
４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１３７ｇ、２．６７９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１４ｍｌ）及び水（１．４ｍｌ）と合わせた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を体積で３等分に分割し、各部分を５％ ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで予め洗浄した１０ｇのＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカラムを通した。洗浄物がｐＨ中性になるまでＭｅＯＨを用いてカラムは即座に溶離され、その後、１．０Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨを用いて溶離して製造物を得た。ろ過物を濃縮し、そして、ＥｔＯＡｃで洗浄物を洗浄し、乾燥するまで濃縮した（３回）。固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトのプラグを通してろ過し、そして乾燥するまで濃縮した。固形物をエーテルで洗浄し、ろ過し、そして空気乾燥させ、１．３８０ｇ（６０％）の所望の製造物を得た。
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（０．４２５ｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ／エーテル（１．３ｍｌ）を溶液に滴下して添加し、そして、懸濁液を室温で１５分間撹拌した。メタノール（５ｍｌ）を添加し、そして、混合物室温で４５分間撹拌した。固形物をろ過し、９５℃で一晩真空下で乾燥させ、０．２５１８ｇ（５３％）の所望の製造物を得た。
ＭＰ＝２６１−２６３℃．Ｃ18Ｈ17ＦＮ4Ｏ・１．０ＨＣｌ・０．４０Ｈ2Ｏについての分析：Ｃ，５８．７４；Ｈ，５．１５；Ｎ，１５．２２；Ｃｌ，９．６３；Ｆ，５．１６．実測値：Ｃ，５８．７３；Ｈ，５．０６；Ｎ，１４．８８；Ｃｌ，９．７０；Ｆ，５．２３．
実施例４
１−（２−クロロ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
実施例１に記載の方法に続いて、類似の収率で表題化合物を得たが、工程２の（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミンの代わりに（２−クロロ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミンを使用した。
ＭＰ＝１３５−１３７℃．Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ・０．０３Ｃ4Ｈ10Ｏについての分析：Ｃ，６３．４４；Ｈ，５．０８；Ｎ，１６．３３；Ｃｌ，１０．３４．実測値：Ｃ，６３．２３；Ｈ，４．９２；Ｎ，１６．０７；Ｃｌ，１０．２８．
実施例５
３−ピペラジン−１−イル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
実施例１に記載の方法に続いて、類似の収率で表題化合物を得たが、工程２の（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミンの代わりに（２−ニトロ−フェニル）−ｏ−トリル−アミンを使用した。
ＭＰ＝１５１−１５３℃．Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ・０．０６Ｃ4Ｈ8Ｏ2・０．０２Ｃ4Ｈ10Ｏについての分析：Ｃ，７０．９３；Ｈ，６．３７；Ｎ，１７．１３．実測値；Ｃ，７０．８４；Ｈ，６．３０；Ｎ，１７．１２．
実施例６
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
実施例１に記載の方法に続いて、類似の収率で表題化合物を得たが、工程２の（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミンの代わりに（３−フルオロ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミンを使用した。
ＭＰ＝１４９−１５０℃．Ｃ18Ｈ17ＦＮ4Ｏ・０．０２Ｃ4Ｈ8Ｏ2についての分析：Ｃ，６６．５９；Ｈ，５．３０；Ｎ，１７．１８；Ｆ，５．８３．実測値：Ｃ，６６．７７；Ｈ，５．１０；Ｎ，１７．０８；Ｆ，５．８７．
実施例７
マレイン酸３−ピペラジン−１−イル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
実施例１に記載の方法に続いて、類似の収率で親化合物を得たが、工程２の（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミンの代わりに（２−ニトロ−フェニル）−ｐ−トリル−アミンを使用した。マレイン酸塩は、ＥｔＯＡｃ中の親化合物の０．１０Ｍ溶液をメタノール（１ｍｌ）中の１当量のマレイン酸で処理することによって、収率９４％で得た。
ＭＰ＝１９７−１９９℃．Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4についての分析：Ｃ，６３．２９；Ｈ，５．５４；Ｎ，１２．８４．実測値：Ｃ，６３．２３；Ｈ，５．４５；Ｎ，１２．７４．
実施例８
７−フルオロ−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
実施例１に記載の方法に続いて、類似の収率で表題化合物を得たが、工程２の（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミンの代わりに（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミンを使用した。
ＭＰ＝１４２−１４３℃．Ｃ18Ｈ17ＦＮ4Ｏについての分析：Ｃ，６６．６５；Ｈ，５．２８；Ｎ，１７．２７；Ｆ，５．８６．実測値：Ｃ，６６．４７；Ｈ，４．９４；Ｎ，１７．０５；Ｆ，５．７１．
実施例９
７−メチル−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
実施例１に記載の方法に続いて、類似の収率で表題化合物を得たが、工程２の（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミンの代わりに（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミンを使用した。
ＭＰ＝１６６−１６８℃．Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ・０．０９Ｃ４Ｈ10Ｏについての分析：Ｃ，７１．１０；Ｈ，６．４４；Ｎ，１７．１３．実測値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，６．３７；Ｎ，１７．３７．
実施例１０
１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
２，６−ジフルオロアニリン（３．９７ｍｌ、３６．８８ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロニトロベンゼン（４．００ｍｌｇ、３６．８８ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）を合わせ、氷水浴中で冷却した。リチウム・アニリド（２．１２ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）を淡いオレンジ色の溶液に非常にゆっくりと添加し、濃い紫色の混合物を２時間撹拌した。反応を３Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を用いて停止させ、水層がｐＨ＝１になるまで濃ＨＣｌで酸性にした。この層を分別して、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。暗いオレンジ色の固形物を４０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで溶離するシリカのプラグを通してろ過し、所望の製造物９．０５４ｇ（９２％）を得た。
（２，６−ジフルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−アミン（４．００６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ／５０ｍｌ）に溶解し、５％ Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ）を装填した。懸濁液を水素でパージし、反応物を室温で水素雰囲気（１気圧）下で１８時間撹拌した。触媒をろ過で取り出し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮して、物質を１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ上でクロマトグラフィーを行い、３．２６２ｇ（９２％）の所望の製造物を得た。
Ｎ1−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（３．２６２ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）をシュウ酸ジエチル（７．４ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）と合わせ、Ｎ2雰囲気下で１５０℃で１８時間加熱した。ＮａＨ（１．１０ｇ、６０％ｗ／ｗ、２７．４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、そして、１５０℃で２時間加熱した。１Ｎ ＨＣｌを用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そしてＥｔＯＡｃで溶離するシリカのプラグを通した。ろ過物を濃縮し、緑色の油状物を得た。エーテル（４０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。青緑色の固形物をろ過し、空気乾燥させて、２．５４５ｇ（６３％）の所望の製造物を得た。
１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（１．０００ｇ、３．４２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）及び無水トルエン（３５ｍｌ）と合わせた。塩化チオニル（０．３９ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をＮ2下で３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、粗製物質をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。粗製物質をＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶離することによってシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．７８２ｇ（７４％）の製造物を得た。
３−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（０．３５０ｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）をピペラジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８３９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及びメシチレン（５ｍｌ）と合わせた。混合物を１５０℃で５時間加熱した。反応物を水／ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ／１５ｍｌ）との間で分割し、有機物を分別した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製物質をＣＨ2Ｃｌ2で用いて５分間溶離し、その後、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．５２２ｇ（９９％）の所望の製造物を得た。
４−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１５ｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．２４ｍｌ）及び水（０．２２ｍｌ）と合わせた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈し、５％ ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで予め洗浄した１０ｇのＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｎｇ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカラムを通した。洗浄物がｐＨ中性になるまでＭｅＯＨを用いてカラムは即座に溶離され、その後、１．０Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨを用いて溶離して製造物を得た。ろ過物を濃縮し、そして、ＥｔＯＡｃで洗浄物を洗浄し、乾燥するまで濃縮した（３回）。固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトのプラグを通してろ過し、そして乾燥するまで濃縮した。固形物をヘキサン／エーテルで洗浄し、ろ過し、そして、６５℃で真空にして乾燥させ、０．３１７ｇ（７９％）の所望の製造物を得た。
ＭＰ＝１４６−１４７℃．
Ｃ18Ｈ15Ｆ3Ｎ4Ｏ・０．０３Ｃ4Ｈ8Ｏ2についての分析、計算値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，４．２３；Ｎ，１５．４４；Ｆ，１５．７０．実測値：Ｃ，５９．９３；Ｈ，４．１５；Ｎ、１５．２９；Ｆ、１５．５９．
実施例１１
マレイン酸１−（２−クロロ−フェニル）−３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
実施例１に記載の方法に続いて親化合物を得たが、工程２の（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミンの代わりに（２−クロロ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン、及び工程５のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した。マレイン酸塩は、ＥｔＯＡｃ中の親化合物の０．１１Ｍ溶液をメタノール（１ｍｌ）中の１当量のマレイン酸で処理することによって、収率９１％で得た。
ＭＰ＝１５９−１６１℃．Ｃ19Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4についての分析：Ｃ，５８．６６；Ｈ，４．９２；Ｎ，１１．９０；Ｃｌ，７．５３．実測値：Ｃ，５８．６３；Ｈ，４．８４；Ｎ，１１・８５；Ｃｌ，７．４８．
実施例１２
３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
実施例１に記載の方法に続いて、類似の収率で表題化合物を得たが、工程２の（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミンの代わりに（２−クロロ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン、そして、工程５のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した。
ＭＰ＝１２８−１２９℃．Ｃ19Ｈ19ＦＮ4Ｏ・０．０６Ｃ4Ｈ8Ｏ2についての分析：Ｃ，６７．２４；Ｈ，５．７１；Ｎ，１６．３０；Ｆ，５．５３．実測値：Ｃ，６７．１８；Ｈ，５．６８；Ｎ，１６．１７；Ｆ，５．４１．
実施例１３
マレイン酸３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
実施例１に記載の方法に続いて、親化合物を得たが、工程２の（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミンの代わりに（２−ニトロ−フェニル）−ｐ−トリル−アミン、そして、工程５のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した。マレイン酸塩は、ＥｔＯＡｃ中の親化合物の０．１０Ｍ溶液をエタノール（１ｍｌ）中の１当量のマレイン酸で処理することによって、収率９１％で得た。
ＭＰ＝１９９−２００℃．Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4についての分析：Ｃ，６３．９９；Ｈ，５．８２；Ｎ，１２．４４．実測値：Ｃ，６３．８３；Ｈ，５．９７；Ｎ，１２．２１．
実施例１４
３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
実施例１に記載の方法に続いて、類似の収率で表題化合物を得たが、工程５のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した。
ＭＰ＝１５１−１５２℃．Ｃ19Ｈ19ＦＮ4Ｏ・０．０７Ｃ4Ｈ8Ｏ2・０．１２Ｈ2Ｏについての分析：Ｃ，６６．７９；Ｈ，５．７６；Ｎ，１６．１６；Ｆ，５．４８．実測値：Ｃ，６６．４２；Ｈ，５．６２；Ｎ，１６．０２；Ｆ，５．５５．
実施例１５
マレイン酸３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−イソプロピル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
実施例１に記載の方法に続いて親化合物を得たが、工程２の（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミンの代わりにイソプロピル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン、そして、工程５のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した。マレイン酸塩は、ＥｔＯＡｃ中の親化合物の０．１６Ｍ溶液をメタノール（１ｍｌ）中の１当量のマレイン酸を用いて処理することによって、収率８５％で得た。
ＭＰ＝１４７−１４９℃．Ｃ16Ｈ22Ｎ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4についての分析：Ｃ，５９．６９；Ｈ，６．５１；Ｎ，１３．９２．実測値：Ｃ，５９．４６；Ｈ，６．５３；Ｎ，１３．８７．
実施例１６
１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
工程１
（２，６−ジフルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−アミンの調製
窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ１０００ｍＬ中の２，６−ジフルオロアニリンの溶液４９６．５ｍＬ（４．６１１ｍｏｌ、２．５０当量）に、４９８ｇ（４．５１８ｍｏｌ、２．４５当量）のｔｅｒｔ−五酸化ナトリウムを一度に添加した。温度を４３℃まで上昇させ、反応物は暗い紫色に変化し、反応物を２．５時間撹拌しながら温度を４３℃まで戻した。反応物に２００ｍｌ（１．８４４ｍｏｌ、１．００当量）の２，５−ジフルオロニトロベンゼンを滴下して添加した。試薬を添加しながら、反応を発熱還流し、穏やかな還流を維持するように添加速度を調整した。添加が終了した後、反応物を１時間撹拌させ、反応が完了していることをＨＰＬＣによって確かめた。反応物を１５００ｍＬの３Ｍ ＨＣｌを用いて酸性にし、相を分別させた。有機物を２０００ｍＬのＩＰＡで希釈し、ＴＨＦを全て除去するように蒸留物温度が８２℃に達するまで大気で蒸留した。２０００ｍＬの水を添加して製造物を沈殿させ、−１０℃まで冷却した。沈殿の固形物を５００ｍＬのＩＰＡで洗浄し、乾燥させて、ＨＰＬＣによって９５．３８％純度の４０６．３０ｇ（８２．１５％）の暗褐色の固形物を得た。
工程２
（２，６−ジフルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−シュウ酸エチルエステルの調製
２３５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）アミンの５８７．３４ｇ（２．１９０ｍｏｌ、１．００当量）に９１５ｍＬ（６．５７ｍｏｌ、３．００当量）のトリエチルアミンを添加した。この溶液に３６７ｍＬ（３．２８５ｍｏｌ、１．５００当量）の塩化エチルオキサリルを滴下して添加した。反応は発熱するため、添加速度は、温度＜４０℃を維持するように調整した。添加後、反応物を１．５時間撹拌し、ＨＰＬＣによって反応が完了していることを確かめた。３Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＝１に反応物を酸性にし、相を分別した。有機層にラネーニッケル還元−還化を施した。
工程３
１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
８００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の（２，６−ジフルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−シュウ酸エチルエステルの２０５．００ｇ（５５６．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を同容積のＭｅＯＨで希釈し、その後、４０ｇ １０％のＰｄ触媒、５５％の水で処理し、水素の取り込みが止むまで得られたスラリーをＰａｒｒ水素化装置で５０ＰＳＩで振とうした（１．７時間）。ろ過した試料のＨＰＬＣは、出発物質のヒドロキサム酸への変換を完了したことを示した。触媒をろ過によって取り除き、１００ｇのスポンジニッケル触媒を添加した。ＨＰＬＣが中間体のヒドロキサム酸の完全な消費及び所望の製造物の形成を示すまで、５０℃、５０ＰＳＩで加熱しながら、得られたスラリーをＰａｒｒ水素化装置で振とうした。反応物を通気し、窒素でパージし、そして注意深くろ過した。固形物をさらに加温したＭｅＯＨで洗浄し、ろ過物を合わせた。ろ過物を濃縮して、赤色の固形物を得て、それを３００ｍＬのＤＣＭ中でスラリーにし、ろ過して、１３５．１０ｇ（８３％）のオフホワイト色の固形物を得た。
機械的スターラー、熱電温度計及び追加の通気筒／冷却器を装備した３Ｌの３口フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（１５００ｍＬ）中でキノキソロンをスラリーにした。ＤＭＦ（７．３４ｍＬ、０．１当量）を添加した。塩化チオニル（約１０ｍＬ）を添加し、３９℃まで温度上昇する原因となりガスを放出した。塩化チオニルの残り（全量８３ｍＬ）を３回分に分けて滴下して添加し、約３７℃の温度で操作可能な速度でのガス流を維持した。反応物を一晩撹拌したが、その時点では反応物がまだスラリーのままであり完了しなかった（ＮＭＲ分析により判断した）。次に、反応物を４０℃に加熱し、その時点で、ガス抜き処理し、還流しながら２時間撹拌した。反応はまだ完了しなかった（ＮＭＲ分析により判断した）。追加の塩化チオニル（５ｍＬ）を添加し、反応物をもう１時間撹拌し、その時点では完了したようであった。薄い緑色のスラリーは次の工程で直接使用した。
ピペラジンをＣＨ2Ｃｌ2（１０００ｍＬ）に溶解した。工程４による塩化イミノイル溶液を３０分かけて滴下して添加し、１５℃から３８℃までの温度上昇の原因となった。得られた薄いスラリーを２時間撹拌した。２時間後のＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応物を冷却し、一晩維持した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液に注いだ。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。反応容積が約２０００ｍＬに達するまで有機層を大気圧（４５℃）で蒸発させた。ヘプタン（１５００ｍＬ）を添加し、蒸留温度を９８℃まで緩やかに上昇させ、この時点で、反応容積は約１５００ｍＬであった。反応混合物を室温までゆっくり冷却し、一晩そのままにした。得られた固形物をろ過によって単離した（４２０ｇ、収率９６％）。
熱電温度計、追加の通気筒及び機械的スターラーを装備した３口の被覆した反応器中で反応を行った。ジャケット温度を２５℃にセットした。中間体（４００ｇ、１．０当量）を塩化メチレンに溶解した（２０００ｍＬ）。トリフルオロ酢酸（２６８ｍＬ、４．０当量）を４回に分けて滴下して添加し、約２９℃までの温度上昇の原因となった。追加の通気筒を還流冷却器に交換した。ジャケット温度を４３℃（内部は３９℃まで上昇）まで上昇させ、反応物を一晩撹拌させた。ＨＰＬＣによって反応が約９０％まで完了していると判断され、さらに２４時間撹拌し、その時点で、ガス抜きを止め、ＨＰＬＣによって反応が完了していると判断された。反応物を１３℃まで冷却した。水酸化カリウム（約２５％ｗ／ｗ溶液の１０００ｍＬ）を４回に分けて滴下して添加し、約２０℃以下の温度を維持した。塩化メチレン（約５００ｍＬ）及び水（約２００ｍＬ）。水層を除去した。有機層を水（約１０００ｍＬ）で洗浄し、水層を除去した。約５００ｍＬが残りまで有機層を大気圧で蒸発させた。イソプロパノール（約１５００ｍＬ）を添加し、反応物を６５℃まで加熱した。最終圧２５０ｔｏｒｒで真空を適用することによって蒸留をこの温度で維持した。溶媒の比率が約２００：１のＩＰＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（全反応容積は約１２００ｍＬであった）になるまで蒸留を続けた。ＩＰＡを用いて反応物を全容積１．５Ｌまで希釈し、その後、１２℃／時で５０℃まで冷却した。シード（約２ｇ）を添加し、反応物を１２℃／時で０℃まで冷却し、一晩撹拌した。試料を取り出し、ＰＸＲＤ分析は形態Ａを指示した。次に、反応物をろ過し、空気を湿ったケーキを通して一晩引いた。湿ったケーキは、９：１の水：ＩＰＡ（１０００ｍＬ）でスラリーにし、１時間２５℃で撹拌した。スラリーをろ過し、得られた湿ったケーキを真空オーブンで乾燥させ、オフホワイト色の固形物としてＰＦ−８８１００３を得た（１９０ｇ、収率６１％）。
医薬組成物実施例
下記の実施例において、用語「活性化合物」又は「活性成分」は、上記の本発明に係る化合物、又は、例えば、Ａ２Ｄリガンド、ＳＲＩ、非定型の抗精神病薬などの別の活性薬物及び／又は本発明に係る医薬として許容される塩若しくは溶媒和物との組み合わせを意味する。
（ｉ）錠剤組成物
下記の組成物Ａ及びＢは、ポビドンの溶液を用いて、成分（ａ）−（ｃ）及び（ａ）−（ｄ）の湿式顆粒化、その後、ステアリン酸マグネシウムの添加及び圧縮によって調製することができる。
下記の組成物Ｄ及びＥは、混ぜた成分の直接圧縮によって調製することができる。製剤Ｅに使用されるラクトースは、直接圧縮形のものである。
組成物は、ポビドンの溶液を用いて、成分（ａ）−（ｃ）の湿式顆粒化によって、その後、ステアリン酸マグネシウムの添加及び圧縮によって調製することができる。
組成物Ｇ（腸溶性被服錠剤）
組成物Ｃの腸溶性錠剤は、２５ｍｇ／錠剤の腸溶性重合体、例えば酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルのアニオン性重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）を用いて錠剤を被覆することによって調製することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌを除いて、これらの重合体はまた、適用中又は貯蔵中に膜亀裂を防ぐために１０％（使用した重合体の量の重量比）の可塑剤を含む。適した可塑剤は、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、及びトリアセチンを含む。
組成物Ｈ（腸溶性被服した放出制御錠剤）
組成物Ｆの腸溶性被服錠剤は、５０ｍｇ／錠剤の腸溶性重合体、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルのアニオン性重合体（Ｅｕｄｇｒａｇｉｔ Ｌ）を用いて錠剤を被覆することによって調製することができる。Ｅｕｄｇｒａｇｉｔ Ｌ）を除いて、これらの重合体はまた、適用中又は貯蔵中に膜亀裂を防ぐために１０％（使用した重合体の量の重量比）の可塑剤を含む。適した可塑剤は、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、及びトリアセチンを含む。
（ｉｉ）カプセル剤組成物
組成物Ａ
カプセル剤は、上記の組成物Ｄの成分を混合し、得られる混合物を用いて２つに分けた硬質ゼラチンカプセルを充填することによって調製することができる。組成物Ｂ（下記）は類似の方法で調製することができる。
カプセル剤は、マクロゴール４０００ＢＰを溶融し、溶融物に活性成分を分散させ、そしてそれと共に２つに分けた硬質ゼラチンカプセルを充填することによって調製することができる。
カプセル剤は、レシチン及びラッカセイ油に活性成分を分散させ、軟質、腸溶性ゼラチンカプセルを分散物と共に充填することによって調製することができる。
放出制御カプセル製剤は、押出機を用いて混合した成分（ａ）−（ｃ）を押出し、その後、球形化し、押出物を乾燥させることによって調製することができる。乾燥したペレットを放出制御膜（ｄ）を用いて被覆し、２つに分けた硬質ゼラチンカプセルに充填した。
腸溶性カプセル組成物は、押出機を用いて混合した成分（ａ）−（ｃ）を押出し、その後、球形化し、押出物を乾燥させることによって調製することができる。乾燥したペレットを可塑剤（ｅ）を含有する腸溶性膜（ｄ）で被覆し、２つに分けた硬質ゼラチンカプセルに充填した。
組成物Ｇ（腸溶被服した放出制御カプセル剤）
組成物Ｅの腸溶性カプセル剤は、５０ｍｇ／カプセル剤の腸溶性重合体、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルのアニオン性重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）を用いて錠剤を被覆することによって調製することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）を除いて、これらの重合体はまた、適用中又は貯蔵中に膜亀裂を防ぐために１０％（使用した重合体の量の重量比）の可塑剤を含む。適した可塑剤は、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、及びトリアセチンを含む。
活性成分を３５−４０℃で大分リン酸緩衝液に溶解し、次に容積を嵩上げし、無菌の微孔質フィルターを通して無菌の１０ｍｌガラスバイアル（１型）にろ過し、無菌のクローザー及びオーバーシールで密封する。
活性成分をグリコフロールに溶解する。次に、ベンジルアルコールを添加し、水を３ｍｌまで添加する。その後、混合物を無菌の微孔質フィルターを通してろ過し、無菌の３ｍｌガラスバイアル（１型）に密封する。
安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を添加する。活性成分を添加し溶解する。得られる溶液をグリセロールと混合し、その後、精製水で必要な容積まで嵩上げする。
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５の５分の１を最大４５℃で蒸気ジャケットパンで溶融させる。活性成分を２００ｌｍのこし器でふるいにかけ、滑らかな分散物が達成するまで、切断頭部を装備したＳｉｌｖｅｒｓｏｎを用いて混合しながら溶融した塩基物に添加した。混合物を４５℃に維持しながら、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５を懸濁液に添加し、均一な混合物を確実にするために撹拌する。次に、全懸濁液を２５０ｌｍのステインレススチールスクリーンを通過させ、４０℃まで冷却を許しながら連続的に撹拌する。３８−４０℃の温度で、２．０２ｇの混合物のアリコートを適したプラスチック鋳型に充填し、坐薬を室温まで冷却する。
上記成分を直接混合し、得られる混合物の圧縮によってペッサリーを調製する。
活性成分及びアルコールＵＳＰをヒドロキシエチルセルロースを用いてゲル化し、表面積１０ｃｍ2を有する経皮装置に詰め込む。
本明細書で引用した全ての参考文献は、全体として及び全ての目的のために参照により援用される。

Claims (10)

  1. 式Ｉ：
    ｛式中、
    Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はハロゲンであり；
    Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はハロゲンから選択され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ4−Ｒ8は、独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される｝
    で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは誘導体。
  2. Ｒ2がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ2及びＲ3がフルオロである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ1がフルオロであり、ｎが１であり、及びＲ8＝Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ1がフルオロであり、Ｒ2及びＲ3がフルオロであり、ｎが１であり、及びＲ8＝Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  6. １−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン塩酸塩；
    １−（２−フルオロ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン塩酸塩；
    １−（２−クロロ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
    ３−ピペラジン−１−イル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
    １−（３−フルオロ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
    ３−ピペラジン−１−イル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン・マレイン酸塩；
    ７−フルオロ−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
    ７−メチル−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
    ６−フルオロ−１−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
    １−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
    １−（２−クロロ−フェニル）−３−［１，４］ジアゼパム−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン・マレイン酸塩；
    ３−［１，４］ジアゼパム−１−イル−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
    ３−［１，４］ジアゼパム−１−イル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン・マレイン酸塩；
    ３−［１，４］ジアゼパム−１−イル−６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；そして
    ３−［１，４］ジアゼパム−１−イル−１−イソプロピル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン・マレイン酸塩
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. 請求項１に定義される化合物、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  8. ノルエピネフリン機能不全、単純一過性若しくは再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症及び神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠症、早朝覚醒若しくは精神運動遅滞を含む憂うつ質うつ病；食欲増進、過眠症、精神運動性激越若しくは過敏症、季節的情動障害及び小児うつ病を含む非定型的うつ病若しくは反応性うつ病；双極性障害若しくは躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び循環病；行為障害；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；崩壊性行動障害；精神発達障害、自閉性障害、及び行為障害と関連した行動障害；不安障害、例えば広場恐怖症を伴う若しくは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴がない広場恐怖症、特定の動物恐怖症を含む特定恐怖症、社会不安、社会不安障害を含む社会恐怖症、強迫性障害及び関連するスペクトル障害、心的外傷後ストレス障害を含むストレス障害、急性ストレス障害及び慢性ストレス障害、並びに全般性不安障害；境界型人格障害；統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神障害、共有精神障害、妄想若しくは幻覚を伴う精神障害、不安の精神病エピソード、精神病と関連した不安、重篤な大うつ病性障害のような精神病気分障害を含む統合失調症及び他の精神障害；双極性障害と関連した急性躁病及びうつ病のような精神病と関連した気分障害；統合失調症と関連した気分障害；譫妄、痴呆、並びに健忘症及び他の認識若しくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、実行機能の喪失、脳血管性痴呆、及びＨＩＶ病、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による又は複数の病因による他の痴呆；運動障害、例えば無動症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動性−硬直症候群；錐体外路運動障害、例えば薬剤誘導の運動障害、例えば神経抑制薬誘導のパーキンソン症候群、神経抑制薬による悪性症候群、神経抑制薬誘導の急性緊張異常、神経抑制薬誘導の急性アカシジア、神経抑制薬誘導の遅発性ジスキネジア及び薬剤誘導の姿勢振戦；中毒障害及び退薬症候群、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、精神興奮物質、ニコチン、又はフェノバルビタールの依存性又は中毒を含む薬物依存及び中毒、及びギャンブル中毒を含む行動中毒；眼球障害、例えば緑内障、アルコール、ニコチン、及び他の精神興奮物質によるものを含む虚血性網膜症中毒障害及び退薬症候群、抑うつ気分、不安、混合性不安及び抑うつ気分、行為の障害、及び行為と気分の混合性障害含む適応障害；アルツハイマー病を含む年齢関連学習及び精神障害；神経性食欲不振；無関心；注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）並びにその認識されるサブタイプを含む一般的な医学的症状による注意欠陥又は他の認識障害；神経性過食症；慢性疲労症候群；疼痛；慢性疼痛；循環気質障害；思春期うつ病及び小うつ病を含むうつ病；身体化障害、転換性障害、疼痛障害、ヒポコンドリー、身体醜形障害、未分化身体表現性障害、及び身体表現性ＮＯＳを含む線維筋痛症及び他の身体表現性障害；緊張性尿失禁、真性緊張性尿失禁、及び混合性尿失禁を含む尿失禁；泌尿器障害；早漏；吸入障害；アルコール中毒を含む中毒障害；躁病；片頭痛；肥満又は過体重の患者を減少することを含む肥満；レストレスレッグ症候群；反抗挑戦性障害；末梢神経障害；糖尿病性神経障害；疱疹後神経痛；月経前症候群及び黄体期後期精神症状を含む月経前不快気分障害；顔面潮紅；発作睡眠、不眠症及び夜尿症を含む睡眠障害；特異的発達障害；選択的セロトニン再吸収阻害（ＳＳＲＩ）「停止（ｐｏｏｐ ｏｕｔ）」症候群；及びヒトを含む哺乳動物におけるトゥーレット疾患を含むＴＩＣ障害から成る群から選択される障害又は症状を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に請求項１に記載の化合物の量を投与することを含む、前記方法。
  9. 治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、注意欠陥多動障害、泌尿器障害、疼痛、早漏、又は線維筋痛症を治療する方法。
  10. （２，６−ジフルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−アミン；
    （２，６−ジフルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−オキサラミン酸エチルエステル；及び
    １−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
    から選択される化合物。
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