NL1029690C2 - Nieuwe chinoxalinon norepinefrine heropname inhibitoren voor de behandeling van stoornissen van het centrale zenuwstelsel. - Google Patents

Nieuwe chinoxalinon norepinefrine heropname inhibitoren voor de behandeling van stoornissen van het centrale zenuwstelsel. Download PDF

Info

Publication number
NL1029690C2
NL1029690C2 NL1029690A NL1029690A NL1029690C2 NL 1029690 C2 NL1029690 C2 NL 1029690C2 NL 1029690 A NL1029690 A NL 1029690A NL 1029690 A NL1029690 A NL 1029690A NL 1029690 C2 NL1029690 C2 NL 1029690C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
disorders
disorder
quinoxalin
fluoro
syndrome
Prior art date
Application number
NL1029690A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1029690A1 (nl
Inventor
Po-Wai Yuen
Robert Michael Schelkun
Joseph Richard Bozelak
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NL1029690A1 publication Critical patent/NL1029690A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1029690C2 publication Critical patent/NL1029690C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
    • C07C211/56—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

5 10 Nieuwe chinoxalinon norepinefrine heropname inhibitoren voor de behandeling van stoornissen van het centrale zenuwstelsel
Deze uitvinding heeft betrekking op een methode voor 15 het voorkomen of behandelen van stoornissen of aandoeningen van het centrale zenuwstelsel en in het bijzonder een methode voor het behandelen of voorkomen van tekort aan aandacht hyperactiviteit stoornis ("ADHD") door toediening van een verbinding die de heropname van norepinefrine in-20 hibeert. Dergelijke verbindingen worden in de literatuur ook wel aangeduid als selectieve norepinefrine heropname inhibitoren (NRI's).
Aandacht tekort hyperactiviteit stoornis (ADHD) heeft een geschat voorkomen van 3 -8% bij schoolgaande kinderen 25 en wordt gekenmerkt door de kernsymptomen hyperactiviteit, impulsiviteit, en/of gebrek aan aandacht. De aandachtsymp-tomen van ADHD kunnen met goed gevolg worden behandeld met psychomotor sytimulanten zpals methylfenidaat (Ritalin). Clonidine,en a2-adrenoreceptor agonist, behandelt de ag-30 gressieve en verzet symptomen. Er is een potentieel voor aanmerkelijke nevenwerkingen bij zowel methylfenidaat als clonidine, waardoor het belangrijk is andere geneesmiddelen te indentificeren, die dergelijke of betere werkzaam- 1029690 2 heid hebben met verlaagde nevenwerkingen en neiging tot misbruik.
ADHD is een van de algemeenste psychiatrische stoornissen tijdens de kinderjaren en blijkt ook een algemene, 5 dikwijls onvoldoende onderkende psychiatrische stoornis bij volwassenen te zijn (T.Spencer c.s., J.Clin.Psychia-try, 1998, 59(suppl.7), blz.759-768). Deze stoornis, die in de kinderjaren begint, kan worden gevolgd door een levenslange expressie van symptomen (b.v. gebrek aan aan-10 dacht en/of impulsiviteit)(JB.Schweitzer c.s., Med.Clin.
North Am., mei 2001, 85:3, blz.757-777). ADHD kan veranderen in zijn manifestaties tijdens de ontwikkeling van voor school tot volwassen leven (DP.Cantwell, J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry, aug.1996, 35(8), blz.978-987; J. Elia 15 c.s., N.Eng.J.Med., maart 1999, 340(10), blz.780-788; EE.
Noaln c.s., J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry, feb.2001, 40 (2), blz.241-249) .
De diagnose van ADHD berust op klinische beoordeling (M. Dulcan c.s., J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry, 20 okt.1997, 36(10 suppl), blz.85S-121S; National Institutes of Health, 1998) . "The essential feature of ADHD is a persistent pattern of inattention and/or hyperactivity-impulsivity that is more frequent and severe than is typi-cally observed in individuals at a comparative level of 25 development"(Diagnostic and Statistical Manual of MentalD-isorders (DSM-IV), American Psychiatrie Association, Washington D.C., 1994). Om de diagnose ADHD te kunnen stellen, moeten patiënten voor de leeftijd van zeven jaar ADHD symptomen vertonen, die aantasting veroorzaken en sympto-30 men moeten voortgeduurd hebben gedurende meer dan zes maanden in ten minste twee omgevingen (b.v. school(of werk) en thuis). (Zie DSM-IV).
1029630 i 3
Er zijn verschillende NRI verbindingen bekend. Ato-moxetine, een NRI, is nu in de handel verkrijgbaar (Strat-tera®, Eli Lilly) en begint uitgebreid te worden gebruikt voor de klinische behandeling van ADHD bij zowel kinderen 5 als volwassenen. Atomoxetine is een niet-stimulerende behandeling voor ADHD. Verwacht wordt, dat het aantal behandelde ADHD patiënten zal toenemen als gevolg van de invoering van atomoxetine en toegenomen opvoedinginitiatieven. Er bestaat derhalve nog steeds behoefte aan ADHD behandelt) lingen, die meer doelmatigheid geven, dan de op het ogenblik beschikbare.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule I
15 - R3 [I -j—r2 R1 N /&4 D5 20 Γ^Ίΐ "YR) (0 N-R8 ^—( R7 R6 25 en farmaceutisch aanvaardbare zouten of derivaten daarvan, 30 waarin: R1 staat voor H, (Ci-C6)slkyl of halogeen; R2 en R3 onafhankelijk staan voor H, (Ci-CéJalkyl of halogeen; 102 §6 90 4 N gelijk is aan 1 of 2; R4-R8 onafhankelijk staan voor H en (Cj-Ce) alkyl.
Een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen, waarin R1 een halogeen 5 is.
Nog een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen, waarin R2 en R3 fluor zi jn.
Nog een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding 10 heeft betrekking op verbindingen, waarin R1 fluor is, n = 1 en R8=H.
Nog een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen, waarin R1 fluor is, R2 en R3 fluor zijn, η = 1 en R8=H.
15 Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn onder meer de volgende verbindingen en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten: l-Fenyl-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on hydrochloride; 1-(2-Fluorfenyl)-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on hy-20 drochloride; 1-(Chloorfenyl)-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on; 3-Piperazin-l-yl-l-o-tolyl-lH-chinoxalin-2-on; 1-(3-Fluorfenyl)-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on; 3-Piperazin-l-yl-l-p-tolyl-lH-chinoxalin-2-on maleaat; 25 7-Fluor-l-fenyl-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on; 7-Methyl-l-fenyl-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on; 6-Fluor-l-fenyl-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on; 1-(2,6-Difluorfenyl)-6-fluor-3-piperazin-l-yl-lH-chinox-alin-2-on; 30 1-(2-Chloorfenyl)-3-[1,4]diazepan-l-yl-lH-chinoxalin-2-on [ maleaat; 3-[1,4]Diazepan-l-yl-1-(3-fluorfenyl)-lH-chinoxalin-2-on; 3-[1,4]Diazepan-l-yl-l-p-tolyl-lH-chinoxalin-2-on maleaat; 102 96 90 5 3-[1,4]Diazepan-l-yl-6-fluor-l-fenyl-lH-chinoxalin-2-on; en 3-[1,4]Diazepan-l-yl-l-isopropyl-lH-chinoxalin-2-on ma-leaat.
De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op 5 een methode voor het behandelen van aandacht tekort hyperactiviteit stoornis, urine stoornissen, pijn, angst, depressie, premature ejaculatie, of fibromyalgia, die bestaat uit het toedienen van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding zoals gedefinieerd in elke 10 formule I.
Deze uitvinding heeft ook betrekking op een methode voor het behandelen van een stoornis of aandoening die bestaat uit norepinefrine dysfunctie, eenmalig episodische of periodieke belangrijke depressieve stoornissen, dysthy-15 mus stoornissen, depressieve neurosis en neurotische depressie, melancholische depressie, waaronder anorexia, ge-wichtverlies, slapeloosheid, vroegtijdig ontwaken of vertraagde psychomotor; atypische depressie (of reactieve depressie) waaronder verhoogde eetlust, hypersomnia, psycho-20 motor agitatie of prikkelbaarheid, seizoengebonden emotionele stoornis en pediatrische depressie; bipolaire stoornissen of manische depressie, bijvoorbeeld bipolair I stoornis, bipolair II stoornis en cyclothymus stoornis; houding stoornis; aandacht tekort hyperactiviteit stoornis 25 (ADHD); ontwrichtende gedrag stoornis; gedrag storingen die verband houden met geremde geestelijke ontwikkeling, autistische stoornis, en houding stoornis; angst stoornissen, zoals paniek stoornis met of zonder pleinvrees, pleinvrees zonder geschiedenis of paniek stoornis, speci-30 fieke fobieën, bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, sociale angst, sociale fobie (waaronder sociale angst stoornis) , dwang handelingstoornis en verwant spectrum stoornissen, spanning stoornissen waaronder post-traumatische , * £ ^ 6 9®^ 6 spanning stoornis, acute spanning stoornis en. chronische spanning stoornis, en algemene angst stoornissen; border-line persoonlijkheidsstoornis; schizofrenie en andere psychotische stoornissen, bijvoorbeeld schizofreniform stoor-5 nissen,schizoaffectieve stoornissen, waanstoornissen, korte psychotische stoornissen, gedeelde psychotische stoornissen, psychotische stoornissen met wanen óf hallucinaties, psychotische angstepisodes, met psychosis verband houdende angst, psychotische stemming stoornissen, zoals 10 ernstige zware depressieve stoornis; stemming stoornissen die verband houden met psychotische stoornissen, zoals acute manie en depressie, die verband houden met bipolaire stoornis; stemming stoornissen die verband houden met schizofrenie; delirium, dementie en geheugenverlies en an-15 dere cognitieve of neurodegeneratieve stoornissen, zoals de ziekte van Parkinson (PD), de ziekte van Huntington (HD), de ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer type, geheugen stoornissen, verlies van uitvoerende functie, vaat dementie, en andere dementies, 20 bijvoorbeeld ten gevolge van HIV ziekte, hoofd trauma, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, de ziekte van Piek, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, of ten gevolge van verscheidene etiologieën; beweging stoornissen, zoals akinesias, dyskinesias, waaronder familiale dyskinesia 25 vlagen, spasticiteiten, syndroom van Tourette, Scott syndroom, PALSYS en akinetische-stijfheid syndroom; extra-pyramidale beweging stoornissen, zoals door medicatie veroorzaakte beweging stoornissen, bijvoorbeeld neuroleptisch opgewekt Parkinsonisme, neuroleptisch kwaadaardig syn-30 droom, neuroleptisch veroorzaakte acute dystonia, neuroleptisch veroorzaakte acute akathisia, neuroleptisch veroorzaakte tardieve dyskinesia en door medicatie opgewekte lichaamstremor; verslavingsstoornissen en onthoudingssyn- 1029630 7 droom, chemische afhankelijkheid en verslaving (b.v. af-nankelijkeid van of verslaving aan tabak, heroïne, cocaïne, benzodiazepines, psychoactieve stoffen, nicotine of fenobarbitol) en gedragverslaving, zoals een verslaving 5 voor gokken; oog stoornissen, zoals glaucoma en ischemi-sche retinopatielavende stoornissen (waaronder die veroorzaakt door alcohol, nicotine en andere psychoactieve stoffen) en onthoudingssyndroom, aanpassingstoornissen (waaronder gedeprimeerde stemming, gedragstoring en gemengde 10 storing van gedrag en stemming); met leeftijd verband houdende leer- en mentale stoornissen (waaronder de ziekt van Alzheimer); anorexia nervosa; apathie; aandacht tekort (of andere cognitieve) stoornissen als gevolg van medische omstandigheden, waaronder aandacht tekort stoornis (ADD) en 15 aandacht tekort hyperactiviteit stoornis (ADHD) en de herkende sub-types daarvan; bulimia nervosa; chronische vermoeidheid syndroom; pijn; chronische pijn; cyclothymus stoornis; depressie (waaronder puberdepressie en kind-depressie); fibromyalgia en andere somatoforme stoornissen 20 (waaronder somatisatie stoornis; verandering stoornis; pijn stoornis; hypochondriasis; lichaam dysmorfe stoornis; ongedifferentieerde somatoforme stoornis; en somatoforme NOS); incontinentie (d.w.z. spanning incontinentie; echte spanning incontinentie; en gemengde incontinentie); urine 25 stoornissen; premature ejaculatie; inademing stoornissen; vergiftiging stoornissen (alcoholverslaving); mania; migraine hoofdpijn; zwaarlijvigheid (d.w.z. verminderen van het gewicht van zwaarlijvige of overgewicht patiënten); rusteloze benen syndroom; tegenstand uitdagend syndroom; 30 perifere neuropathie; diabetes neuropathie; post-herpes neuralgie; prementruële dysfore stoornis (d.w.z. premen-strueel syndroom en laat luteale fase dysfore stoornis); opvliegingen; slaap stoornissen (zoals narcolepsie, slape 102 96 90 - 8 loosheid en enuresis); specifieke ontwikkeling stoornissen; specifieke serotonine heropname inhibitie (SSRI) "poop out" syndroom (d.w.z. waarin een patiënt, die niet in staat is een bevredigende respons in stand te houden op 5 SSRI therapie na een aanvankelijke periode met bevredigende respons); en TIC stoornissen (b.v. ziekte van Tourette) bij een zoogdier, met inbegrip van een mens, die bestaat uit het toedienen aan een zoogdier, dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, van een hoeveelheid van een 10 verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die werkzaam is voor het behandelen van een dergelijke stoornis of toestand.
Deze uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat bestaat uit een therapeutisch 15 werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
Deze uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een stoornis of 20 aandoening, die bestaat uit norepinefrine dysfunctie, eenmalig episodische of periodieke belangrijke depressieve stoornissen, dysthymus stoornissen, depressieve neurosis en neurotische depressie, melancholische depressie, waaronder anorexia, gewichtverlies, slapeloosheid, vroegtijdig 25 ontwaken of vertraagde psychomotor; atypische depressie (of reactieve depressie) waaronder verhoogde eetlust, hy-persomnia, psychomotor agitatie of prikkelbaarheid, seizoengebonden emotionele stoornis en pediatrische depressie; bipolaire stoornissen of manische depressie, bijvoor-30 beeld bipolair I stoornis, bipolair II stoornis en cy- clothymus stoornis; houding stoornis; aandacht tekort hyperactiviteit stoornis (ADHD); ontwrichtende gedrag stoor-nis; gedrag storingen die verband houden met geremde gees- 102 96 90 9 telijke ontwikkeling, autistische stoornis, en houding stoornis; angst stoornissen, zoals paniek stoornis met of zonder pleinvrees, pleinvrees zonder geschiedenis of paniek stoornis, specifieke fobieën, bijvoorbeeld specifieke 5 dierfobieën, sociale angst, sociale fobie (waaronder sociale angst stoornis), dwang handelingstoornis en verwant spectrum stoornissen, spanning stoornissen waaronder posttraumatische spanning stoornis, acute spanning stoornis en chronische spanning stoornis, en algemene angst stoornis-10 sen; borderline persoonlijkheidsstoornis; schizofrenie en andere psychotische stoornissen, bijvoorbeeld schizofreni-form stoornissen,schizoaffectieve stoornissen, waanstoor-nissen, korte psychotische stoornissen, gedeelde psychotische stoornissen, psychotische stoornissen met wanen of 15 hallucinaties, psychotische angstepisodes, met psychosis verband houdende angst, psychotische stemming stoornissen, zoals ernstige zware depressieve stoornis; stemming stoornissen die verband houden met psychotische stoornissen, zoals acute manie en depressie, die verband houden met bi-20 polaire stoornis; stemming stoornissen die verband houden met schizofrenie; delirium, dementie en geheugenverlies en andere cognitieve of neurodegeneratieve stoornissen, zoals de ziekte van Parkinson (PD), de ziekte van Huntington (HD), de ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie 25 van het Alzheimer type, geheugen stoornissen, verlies van uitvoerende functie, vaat dementie, en andere dementies, bijvoorbeeld ten gevolge van HIV ziekte, hoofd trauma, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, de ziekte van Piek, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, of ten gevolge 30 van verscheidene etiologieën; beweging stoornissen, zoals akinesias, dyskinesias, waaronder familiale dyskinesia vlagen, spasticiteiten, syndroom van Tourette, Scott syndroom, PALSYS en akinetische-stijfheid syndroom; extra- I02969@a 10 pyramidale beweging stoornissen, zoals door medicatie veroorzaakte beweging stoornissen, bijvoorbeeld neuroleptisch opgewekt Parkinsonisme, neuroleptisch kwaadaardig syndroom, neuroleptisch veroorzaakte acute dystonia, neuro-5 leptisch veroorzaakte acute akathisia, neuroleptisch veroorzaakte tardieve dyskinesia en door medicatie opgewekte lichaamstremor; verslavingsstoornissen en onthoudingssyn-droom, chemische afhankelijkheid en verslaving (b.v. af-hankelijkeid van of verslaving aan tabak, heroïne, cocaï-10 ne, benzodiazepines, psychoactieve stoffen, nicotine of fenobarbitol) en gedragverslaving, zoals een verslaving voor gokken; oog stoornissen, zoals glaucoma en ischemi-sche retinopatielavende stoornissen (waaronder die veroorzaakt door alcohol, nicotine en andere psychoactieve stof-15 fen) en onthoudingssyndroom, aanpassingstoornissen (waaronder gedeprimeerde stemming, gedragstoring en gemengde storing van gedrag en stemming); met leeftijd verband houdende leer- en mentale stoornissen (waaronder de ziekt van Alzheimer); anorexia nervosa; apathie; aandacht tekort (of 20 andere cognitieve) stoornissen als gevolg van medische omstandigheden, waaronder aandacht tekort stoornis (ADD) en aandacht tekort hyperactiviteit stoornis (ADHD) en de herkende sub-types daarvan; bulimia nervosa; chronische vermoeidheid syndroom; pijn; chronische pijn; cyclothymus 25 stoornis; depressie (waaronder puberdepressie en kind- depressie); fibromyalgia en andere somatoforme stoornissen (waaronder somatisatie stoornis; verandering stoornis; pijn stoornis; hypochondriasis; lichaam dysmorfe stoornis; ongedifferentieerde somatoforme stoornis; en somatoforme 30 NOS); incontinentie (d.w.z. spanning incontinentie; echte spanning incontinentie; en gemengde incontinentie); urine stoornissen; premature ejaculatie; inademing stoornissen; vergiftiging stoornissen (alcoholverslaving); mania; mi- 102 96 90 11 graine hoofdpijn; zwaarlijvigheid (d.w.z. verminderen van het gewicht van zwaarlijvige of overgewicht patiënten); rusteloze benen syndroom; tegenstand uitdagend syndroom; perifere neuropathie; diabetes neuropathie; post-herpes 5 neuralgie; prementruële dysfore stoornis (d.w.z. premen-strueel syndroom en laat luteale fase dysfore stoornis); opvliegingen; slaap stoornissen (zoals narcolepsie, slapeloosheid en enuresis); specifieke ontwikkeling stoornissen; specifieke serotonine heropname inhibitie (SSRI) 10 "poop out" syndroom (d.w.z. waarin een patiënt, die niet in staat is een bevredigende respons in stand te houden op SSRI therapie na een aanvankelijke periode met bevredigende respons); en TIC stoornissen (b.v. ziekte van Tourette) bij een zoogdier, dat behoefte heeft aan een dergelijke 15 behandeling, met inbegrip van de mens, dat bestaat uit een hoeveelheid van een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die werkzaam is voor het behandelen van een dergelijke stoornis of toestand, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
20 Een andere specifieke uitvoeringsvorm van de uit vinding heeft betrekking op de bovenstaande methode, waarin de verbinding met formule I wordt toegediend aan een mens voor de behandeling van twee of meer gelijktijdig optredende ziekte stoornissen of aandoeningen die bestaan 25 uit de stoornissen en aandoeningen waarnaar is verwezen in een van de bovenstaande methodes.
Voor de behandeling van ADHD, depressie, angst, schizofrenie of een van de andere boven aangehaalde stoornissen en aandoeningen in de beschrijvingen van de metho-30 des en farmaceutische preparaten volgens deze uitivnding, kunnen de nieuwe verbindingen volgens deze uitvinding worden gebruikt samen met een of meer aanvullende werkzame middelen, waaronder antidepressiva, anti-psychotische mid- 102 96 90 12 delen en anti-angst middelen. Voorbeelden van klassen antidepressiva, die gebruikt kunnen worden in combinatie met de werkzame verbindingen volgens deze uitvinding zijn onder meer norepinefrine heropname inhibitoren (NRI's), se-5 lectieve serotonine heropname inhibitoren (SRI's), NK-1 receptor antagonisten, monoamine oxidase inhibitoren (MA-01's), reversibeleinhibitoren van monoamine oxidase (RI-MA's), tweevoudige serotonine en norepinefrine heropname inhibitoren, corticotropine afgevende factor (CRF) antago-10 nisten, α-adrenoreceptor antagonisten, α-2-δ liganden (A2D), en atypische antidepressiva.
Een ander soort middel, dat gebruikt kan worden in combinatie met de nieuwe verbindingen volgens deze uitvinding zijn nicotine receptor agonisten of antagonisten.
15 SRI's die bruikbaar zijn in de methodes en farma ceutische preparaten volgens de onderhavige uitvinding zijn onder meer, maar zijn niet beperkt tot sertraline (Zoloft®), sertraline metaboliet demethylsertraline, fluoxetine (Prozac®) , norfluoxetine (fluoxetine desmethyl 20 metaboliet), fluvoxamine (Luvox®) , paroxetine (Seroxat®, Paxil®) , en de alternatieve formulering, Paxil-CR®, cita-lopram (Celexa®) , citalopram metaboliet desmethylcita-lopram, escitalopram (Lexapro®) , d, 1-fenfluramine (Pondi-min®) , femoxetine, ifoxetine, cyanodothiepin, litoxetine, 25 cericlamine, dapoxetine, nefazadon (Serxone®), en trazodon (Desyrel®) , of enige geneesmiddelvoorloper van elk farmaceutisch aanvaardbaar zout van het SRI of de geneesmiddél-voorloper daarvan.
NRI's die bruikbaar zijn voor de methodes en far-30 maceutische preparaten volgens de onderhavige uitvinding zijn onder meer, maar zijn niet beperkt tot reboxetine (Edronax®) en alle isomeren van reboxetine, d.w.z. (R/R, S/S, R/S, S/R), desipramine (Norpramin®) , maprotiline (Lu-
102 96 9Q
13 diomil®) , lofepramine (Gamanil®) , mirtazepine (Remeron®), oxaprotiline, fezolamine, atomoxetine (Strattera®) en bur-poprion (Wellbutrin®) , buproprion metaboliet hydroxybupro-prion, nomifensine (merital®) , viloxazine (Vivalan®) , of 5 mianserine (Bolvidon®) of een geneesmiddelvoorloper daarvan of elk farmaceutisch aanvaardbaar zoutvan de NRI of geneesmiddelvoorloper daarvan.
Farmaceutische middelen, die de heropname van zowel serotonine als norepinefrine inhiberen zijn onder meer 10 venlafaxine (Effexo®) , venlafaxine metaboliet O-desmethyl-venlafaxine, clomipramine (Anafranil®) , clomipramine mee-taboliet desmethylclomipramine, duloxatine (Cymbalta®), milnacipran, en imipramine (Tofranil® of Janimine®) .
Voorbeelden van voorkeurs A2D liganden voor ge-15 bruik met de onderhavige uitvinding zijn die verbindingen die algemeen of specifiek zijn beschreven in US-A-4.024.175, in het bijzonder gabapentine, EP 641.330, in het bijzonder pregabiline, US-A-5.563.175, WO 9733858, WO 9733859, WO 9931057, WO 9931074, WO 9729101, WO 02085839, 20 in het bijzonder [(IR, 5R,6S)-6-(aminomethyl)bicyclo- [3.2.0] hept-6-yl]azijnzuur, WO 9931075, in het bijzonder 3-{1-aminomethyl-cyclohexylmethyl)-4H-[1.2.4]oxadiazol-5-on en C-[1-(lH-tetrazol-5-ylmethyl)-cycloheptyl]-methyl-amine, WO 9921824, in het bijzonder (3S,4S)-(1-amino- 25 methyl-3,4-dimethylcyclopentyl)-azijnzuur, WO 0190052, WO 0128978, in het bijzonder (Ια, 3a, 5or) (3-aminomethylbicyclo- [3.2.0] hept-3-yl)-azijnzuur, EP 0.641.330, WO 9817627, WO 0076958, in het bijzonder (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-octaanzuur, US serienr.10/401.060, in het bijzonder 30 (3S,5R)-3-amino-5-methylheptaanzuur, US serienr.10/401.060
(3S,5R)-3-amino-5-methylnonaanzuur en (3S,5R)-3-amino-5-methyloctaanzuur, EP 1.178.034, EP 1.201.240, WO 9931074, WO 03000642, WO 0222568, WO 0230871, WO 0230881, WO
102 96 90 -----__ ___ 14 02100392, WO 02100347, WO 0242414, WO 0232736 en WO 0228881, en farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.
Geschikte CRF antagonisten zijn onder meer die 5 verbindingen, die worden beschreven in internationale octrooiaanvragen nrs. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 en 94/13677. Geschikte atypische antidepressiva zijn onder meer buproprion, lithium, nefazodon, trazodon en viloxazine.
10 Geschikte NK-1 receptor antagonisten zijn onder meer die, vermeld in de publicatie WO 01/77100.
Geschikte klassen anti-angst middelen, die gebruikt kunnen worden in combinatie met de werkzame verbindingen volgens deze uitvinding zijn onder meer benzodiaze-15 pinen en serotonine IA (5-HTiA) agonisten of antagonisten, in het bijzonder 5-HTiA partiële agonisten en corticotropi-ne afgevende factor (CRF) antagonisten. Geschikte benzodi-azepinen zijn onder meer alprazolam, chloordiazepoxide, clonazepam, chloorazepaat, diazepam, halazepam, lorazepam, 20 oxazepam en prazepam. Geschikte 5-HTiA receptor agonisten of antagonisten zijn onder meer buspiron, flesinoxan, ge-piron en ipsapiron.
Gebruikelijke antipsycvhotische middelen zijn antagonisten van dopamine (D2) receptoren. De atypische an-25 tipsychotica hebben ook D2 antagonistische eigenschappen, ! maar hebben andere binding kinetica aan deze receptoren en j werking aan andere receptoren, in het bijzonder 5-HT2A ,5-
HT2c en 5-HT2d (B.Schmidt c.s., Soc.Neurosci.Abstr.24;2177, I
1998).
30 Voorbeelden van dopamine (D4) receptor liganden 1 worden beschreven in US-A-6.548.502, US-A-5.852.031, US-A-5.883.094, US-A-5.889.010 en WO 98/08835.
Voorbeelden van nicotine receptor agonisten of an- 10 2 96 90- 15 tagonisten zijn onder meer: varenicline, azaindol-ethylamine derivaten, zoals beschreven in US-A- 5.977.131 en analogen, derivaten, geneesmiddelvoorlopers, en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de nicotine receptor ago-5 nisten of antagonisten en de geneesmiddelvoorlopers.
Een nicotine receptor agonist die bijzondere voorkeur geniet is varenicline, 7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano-6H-pyrazino[2,3—h][3]benzazepine(2R,3R)-2,3-dihydroxybutaan-dioaat, of een willekeurig farmaceutisch aanvaardbaar zout 10 daarvan, waaronder elke polymorf of elke geneesmiddelvoor-loper daarvan, of elk farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijke geneesmiddelvoorloper. Een voorkeurszout van varenicline is varenicline tartraat. Varenicline is een partiële nicotine agonist met affiniteit voor sommige 15 nicotine receptor subtypes, maar niet voor andere. Synthese van varenicline tartraat wordt beschreven in WO 99/35131, US-A-6.410.550, en US octrooiaanvragen nrs. 1997070245, 2002072524, 2002072525, 2002111350 en 2002132824.
20 Tot de klasse atypische antipsychotica behoren clozapine (Clozaril®) , 8-chloor-ll-(4-methyl-l-piperazin-yl)-5H-dibenzo[b.e][1.4]diazepine (US-A-5.539.573); rispe-ridon (Risperdal®) , 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-25 pyrido[1.2-a]pyrimidin-4-on (US-A-4.804.663; olanzapine (Zyprexa®) , 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2.3—b][1.5]benzodiazepine (US-A-5.229.382); quetia-pine (Seroquel®), 5-[2-(4-dibenzo[b.f][1.4]thiazepin-11-yl-l-piperazinyl)ethoxy]ethanol (US-A-4.879.288); 30 ari[piprazol (Abilify®) , 7-[4-[4-(2,3-dichloorfenyl)-1-piperazinyl]-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril en 7—[4—[4— (2,3-dichloorfenyl)-1-piperazinyl]-butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-chinoline (US-A-4.734.416 en 5.006.528); sertindol, 102 96 90 16 1-[2-[4-[5-chloor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]imidazolidin-2-on (US-A-4.710.500); ami-sulpride (US-A-4.410.822); ziprasidon (Geodon®) 5—[2—[4 — (1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-3-yl]ethyl]-6-5 chloorindolin-2-on hydrochloride hydraat (US-A-4.831.031); en asenapinetrans-5-chloor-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lK-dibenz[2.3:6.7]oxepino[4.5-c]pyrrool (US-A-4.145.434 en 5.763.476).
Deze uitvinding heeft ook betrekking op een metho-10 de voor het behandelen van een stoornis of aandoening, die bestaat uit verslaving stoornissen (waaronder die tengevolge van alcohol, nicotine en andere psychoactieve stoffen) en onthoudingssyndroom, aanpassing stoornissen (waaronder gedeprimeerde stemming, gedragstoring en gemengde 15 storing van gedrag en stemming); met leeftijd verband houdende leer- en mentale stoornissen (waaronder de ziekt van Alzheimer); anorexia nervosa; apathie; aandacht tekort (of andere cognitieve) stoornissen als gevolg van medische omstandigheden, waaronder aandacht tekort stoornis (ADD) en 20 aandacht tekort hyperactiviteit stoornis (ADHD) en de herkende sub-types daarvan; bulimia nervosa; chronische vermoeidheid syndroom; pijn; chronische pijn; cyclothymus stoornis; depressie (waaronder puberdepressie en kind-depressie); fibromyalgia en andere somatoforme stoornissen 25 (waaronder somatisatie stoornis; verandering stoornis; pijn stoornis; hypochondriasis; lichaam dysmorfe stoornis; ongedifferentieerde somatoforme stoornis; en somatoforme NOS); incontinentie (d.w.z. spanning incontinentie; echte spanning incontinentie; en gemengde incontinentie) ; urine 30 stoornissen; premature ejaculatie; inademing stoornissen; vergiftiging stoornissen (alcoholverslaving); mania; migraine hoofdpijn; zwaarlijvigheid (d.w.z. verminderen van het gewicht van zwaarlijvige of overgewicht patiënten); 102 96 90 .
17 rusteloze benen syndroom; tegenstand uitdagend syndroom; perifere neuropathie; diabetes neuropathie; post-herpes neuralgie; prementruële dysfore stoornis (d.w.z. premen-strueel syndroom en laat luteale fase dysfore stoornis); 5 opvliegingen; slaap stoornissen (zoals narcolepsie, slapeloosheid en enuresis); specifieke ontwikkeling stoornissen; specifieke serotonine heropname inhibitie (SSRI) "poop out" syndroom (d.w.z. waarin een patiënt, die niet in staat is een bevredigende respons in stand te houden op 10 SSRI therapie na een aanvankelijke periode met bevredigende respons); en TIC stoornissen (b.v. ziekte van Tourette) bij een zoogdier, dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, met inbegrip van een mens, die bestaat uit het toedienen aan dat zoogdier van: 15 (a) een verbinding met formule I of een farma ceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en (b) een andere farmaceutisch werkzame verbinding, die een anti-depressivum, anti-psychotisch of anti-angst middel is of een farmaceutsich aanvaardbaar zout daarvan; 20 waarin de werkzame verbindingen "a" en "b" aanwezig zijn in een hoeveelheid die de combinatie doeltreffend doet zijn bij het behandelen van dergelijke stoornis of aandoening.
Een andere specifiekere uitvoeringsvorm van deze 25 uitvinding heeft betrekking op de bovenstaande methode, waarin de verbindingen met formule I en het aanvullende farmaceutische middel een antidepressivum, anti-angst middel of anti-psychotisch middel bevat, en worden toegediend aan een mens voor de behandeling van twee of meer wille-30 keurige gelijktijdig optredende ziektestoornissen of aandoeningen, gekozen uit de in een van de bovenstaande methodes genoemde stoornissen of aandoeningen.
Deze uitvinding heeft ook betrekking op een farma- t029690 - 18 ceutisch preparaat voor het behandelen van een stoornis of aandoening gekozen uit verslavingsstoornissen (waaronder die tengevolge van alcohol, nicotine en andere psychoactieve stoffen) en onthoudingssyndroom, aanpassing stoor-5 nissen (waaronder gedeprimeerde stemming, gedragstoring en gemengde storing van gedrag en stemming); met leeftijd verband houdende leer- en mentale stoornissen (waaronder de ziekt van Alzheimer); anorexia nervosa; apathie; aandacht tekort (of andere cognitieve) stoornissen als gevolg 10 van medische omstandigheden, waaronder aandacht tekort stoornis (ADD) en aandacht tekort hyperactiviteit stoornis (ADHD) en de herkende sub-types daarvan; bulimia nervosa; chronische vermoeidheid syndroom; pijn; chronische pijn; cyclothymus stoornis; depressie (waaronder puberdepressie 15 en kind-depressie); fibromyalgia en andere somatoforme stoornissen (waaronder somatisatie stoornis; verandering stoornis; pijn stoornis; hypochondriasis; lichaam dysmorfe stoornis; ongedifferentieerde somatoforme stoornis; en somatoforme NOS); incontinentie (d.w.z. spanning incontinen-20 tie; echte spanning incontinentie; en gemengde incontinentie) ; urine stoornissen; premature ejaculatie; inademing stoornissen; vergiftiging stoornissen (alcoholverslaving); mania; migraine hoofdpijn; zwaarlijvigheid (d.w.z. verminderen van het gewicht van zwaarlijvige of overgewicht pa-25 tiënten); rusteloze benen syndroom; tegenstand uitdagend syndroom; perifere neuropathie; diabetes neuropathie; post-herpes neuralgie; prementruële dysfore stoornis (d.w.z. premenstrueel syndroom en laat luteale fase dysfore stoornis); opvliegingen; slaap stoornissen (zoals nar-30 colepsie, slapeloosheid en enuresis) ; specifieke ontwikkeling stoornissen; specifieke serotonine heropname inhibitie (SSRI) "poop out" syndroom (d.w.z. waarin een patiënt, die niet in staat is een bevredigende respons in stand te 102 96 90 19 houden op SSRI therapie na een aanvankelijke periode met bevredigende.respons); en TIC stoornissen (b.v. ziekte van Tourette) bij een zoogdier, dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, met inbegrip van een mens, die be-5 staat uit: (a) een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; (b) een andere, farmaceutisch werkzame verbinding, waaronder een antidepressivum of anti-angst middel, of een 10 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en (c) een farmaceutisch aanvaardbare drager; waarin de werkzame verbindingen "a" en "b" aanwezig zijn in een hoeveelheid die het preparaat doeltreffend maken voor het behandelen van een dergelijke stoornis of 15 aandoening.
Deze uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat dat bestaat uit een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceu-20 tisch aanvaardbare drager.
Verbindingen met formule I kunnen chirale centra bevatten en kunnen daardoor voorkomen in verschillende enantiomere en diastereomere vormen. Deze uitvinding heeft betrekking op alle optische isomeren en alle stereoisome-25 ren van verbinding met formule I, zowel als racemische mengsels en als afzonderlijke enantiomeren en diaste-reoisomeren van dergelijke verbindingen, en mengsels daarvan, en op alle boven gedefinieerde farmaceutische preparaten en behandelingsmethodes, die ze bevatten, respectie-30 velijk gebruiken. Afzonderlijke isomeren kunnen worden verkregen met bekende werkwijzen, zoals klassieke scheiding, stereo-selectieve reactie, of chromatografische scheiding bij de bereiding van het eindproduct of zijn 1029690 20 tussenproduct. Afzonderlijke enantiomeren van de verbindingen met formule I kunnen voordelen bieden in vergelijking met de racemische mengsels van deze verbindingen bij de behandeling van verschillende stoornissen of aandoenin-5 gen.
Voor zover de verbindingen met formule I volgens deze uitvindingen basische verbindingen zijn, zijn ze allen in staat een grote verscheidenheid verschillende zouten te vormen met allerlei anorganische en organische zu-10 ren. Ofschoon dergelijke zouten farmaceutisch aanvaardbaar moeten zijn voor toediening aan dieren, is het in de praktijk dikwijls wenselijk de base verbinding eerst uit het reactiemengsel te isoleren als een farmaceutisch onaanvaardbaar zout en dan om te zetten in de vrije base ver-15 binding door behandeling met een alkalisch reagens en daarna de vrije base om te zetten in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout. De zuuradditiezouten van de base verbindingen volgens deze uitvinding worden gemakkelijk bereid door de baseverbinding te behandelen met een 20 vrijwel equivalente hoeveelheid van het gekozen anorganische of organische zuur in een waterig oplosmiddel of in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals methanol of ethanol. Bij voorzichtig verdampen van het oplosmiddel wordt het gewenste vaste zout gemakkelijk verkregen. De 25 zuren die worden gebruikt voor het bereiden van de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de bovengenoemde base verbindingen volgens deze uitvinding zijn de zuren, die niet-giftige zuuradditiezouten vormen, d.w.z. zouten die farmaceutisch aanvaardbare anionen bevatten, 30 zoals het hydrochloride, hydrobromide, hydrojodide, nitraat, sulfaat of bisulfaat, fosfaat of zuur fosfaat, acetaat, lactaat, citraat of zuur citraat, tartraat of bitar-traat, succinaat, maleaat, fumaraat, gluconaat, saccha- 102 96 90 21 raat, benzoaat, methaansulfonaat, ethaansulfonaat, ben-zeensulfonaat, p-tolueensulfonaat en pamoaat (d.w.z. 1,1'-methyleen-bis(2-hydroxy-3-naftoaat)) zout.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op 5 isotopisch gemerkte verbindingen, die identiek zijn aan de in formule I genoemde, behoudens het feit, dat een of meer atomen is(zijn) vervangen door een atoom met een atoomge-wicht of massagetal dat afwijkt van het atoomgewicht of massagetal dat gewoonlijk in de natuur wordt aangetroffen. 10 Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen in verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn onder meer isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, “C, 14c, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F en 36C1. Ver-15 bindingen volgens de onderhavige uitvinding, geneesmiddel voorlopers daarvan, en farmaceutisch aanvaardbare zouten van deze verbindingen of van deze geneesmiddelvoorlopers die de bovengenoemde isotopen en/of andere isotopen van andere atomen bevatten, vallen binnen het kader van deze 20 uitvinding. Bepaalde isotopisch gemerkte verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen, zoals 3H, 18F, UC en 14C zijn opgenomen, zijn bruikbaar in verspreidingproeven met geneesmiddel en/of substraatweefsel, en andere, zoals nC en 18F 25 zijn bruikbaar voor beeldonderzoeken, d.w.z. PET, MRI, enz. Verder kan vervanging door zwaardere isotopen, zoals deuterium, d.w.z. 2H, bepaalde therapeutische voordelen bieden als gevolg van grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde in-vivo halfwaarde tijd of verlaag-30 de doseringbehoefte en kunnen derhalve in sommige omstandigheden de voorkeur genieten. Isotopisch gemerkte verbindingen met formule I volgens deze uitvinding en geneesmiddelvoorlopers daarvan kunnen gewoonlijk worden bereid door 10 2 9 6 90 22 uitvoeren van de procedures die worden weergegeven in het Schema en/of in de onderstaande Voorbeelden, door gebruik van een gemakkelijk beschikbaar isotopisch gemerkt reagens in plaats van een niet-isotopisch gemerkt reagens.
5 De uitdrukking "alkyl" zoals hierin gebruikt, be treft, tenzij anders aangegeven, verzadigde eenwaardige koolwaterstofgroepen met rechte, vertakte of cyclische groepen of combinaties daarvan. Voorbeelden van "alkyl' groepen zijn, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, 10 propyl, isopropyl, butyl, iso-, sec- en tert-butyl, pen-tyl, hexyl, heptyl, 3-ethylbutyi, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, en dergelijke.
De uitdrukking "heterocyclische ring" zoals hierin 15 gebruikt, heeft, tenzij anders aangegeven, betrekking op een 4, 5 of 6-ledige ring, die ten minste een N, O of S heteroatoom bevat, die zowel aromatische als niet-aromatische ringsystemen betreft, en betreft ook condensatie met een 5- of 6-ledige aromatische, heteroaromatische, 20 niet-aromatische carbocyclische, of niet-aromatische heterocyclische ring. Voorbeelden van heterocyclische ringen zijn, maar zijn niet beperkt tot, furan, tetrahydrofuran, thiofeen, pyrrool, pyrrolidine, oxazool, thiazool, imida-zool, pyrazool, isoxazool, triazool, tetrazool, pyran, py-25 ridine, piperidine, morfoline, pyridazine, pyrimidine, py-razine en gecondenseerde bicyclische heterocyclische verbindingen: indolizine, indool, isoindool, indoline, benzo-furan, benzothiofeen, indazool, benzimidazool, benzthia-zool, chinoline, isochinoline, chinazoline, azetidine, 30 oxetaan en ethyleendioxybenzeen.
De uitdrukking "een of meer substituenten" heeft, zoals hierin gebruikt, betrekking op een aantal substituenten dat gelijk is aan een tot het maximaal mogelijke 102 96 90 23 aantal substituenten op basis van het aantal beschikbare bindingplaatsen.
De uitdrukking "halogeen"zoals hierin gebruikt, betreft, tenzij anders aangegeven, fluor, chloor, broom en 5 jood.
Er zal worden opgemerkt, dat de structuur van enkele verbindingen volgens deze uitvinding asymmetrische koolstofatomen bevat. Het zal daardoor duidelijk zijn, dat de isomeren die voortvloeien uit een dergelijke asymmetrie 10 (b.v. alle enantiomeren en diastereomeren) vallen binnen het kader van deze uitvinding, tenzij anders aangegeven. Dergelijke isomeren kunnen worden verkregen in vrijwel zuivere vorm door gebruikelijke scheidingmethodes en door stereochemisch bepaalde synthese. Verder betreffen de 15 structuren en andere verbindingen en groepen die in deze aanvrage worden besproken alle tautomeren daarvan.
De uitdrukking "behandelen" zoals hierin gebruikt heeft betrekking op het omkeren, verlichten, inhiberen van de voortgang van of het voorkomen van de stoornis of aan-20 doening waarop een dergelijke uitdrukking betrekking heeft, of het voorkomen van een of meer symptomen van een dergelijke aandoening of stoornis.
De uitdrukking "behandeling"zoals hierin gebruikt heeft betrekking op het daadwerkelijke behandelen, zoals 25 "behandelen" onmiddellijk hierboven wordt gedefinieerd. De uitdrukking "behandeling" heeft ook betrekking op het verminderen of verlichten van ten minste een symptoom dat verband houdt met, of veroorzaakt wordt door de stoornis, die wordt behandeld. Bijvoorbeeld kan behandeling geschie-30 den voor vermindering van verscheidene symptomen van een stoornis of volledige verwijdering van een stoornis.
De verbinding met formule I en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten worden hierin ook gezamenlijk aange- 102 96 90- ----. ...................................—............................................... .
24 duid als de "nieuwe verbindingen volgens deze uitvindingen de "werkzame verbindingen volgens deze uitvinding" .
Verdere voordelen en kenmerken van de onderhavige 5 uitvinding zullen de vakman duidelijk zijn uit èen overzicht van de volgende nadere beschrijving, in samenhang genomen met het voorbeeld en de bijgaande conclusie. Het zal echter duidelijk zijn, dat ofschoon de uitvinding vatbaar is voor uitvoeringen in verschillende vormen, worden 10 hierna speciale voorkeursuitvoeringsvormen van de uitvinding beschreven, waarbij men dient te bedenken, dat de onderhavige beschrijving als toelichting is bedoeld en niet bedoeld is om de uitvinding te beperken tot de specifieke uitvoeringsvormen die hierin worden beschreven.
15 Nadere beschrijving van de uitvinding
De verbindingen met formule I volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid zoals beschreven in het volgende reactieschema. Tenzij anders aangegeven, zijn R1-R8 in het reactieschema en de daarop volgende bespreking 20 zoals hierboven gedefinieerd.
25 30 102 96 90 25 ~R3 5 m
R R
feT* ^ Ξ fcfcU
R R R R
o I
10 Cl^Y°El o RaNiWj, ° dV° NO5 MeOHfcEtoAc TEA t>5 J. I --- ---
EtOAc.ACPC Γ j Γ J R ' R* Λ .. WH1. ·*· / }—( 6 / of R7 R‘
Gr*’ R< ,*= / ri;,
Wf .“O^XL/ tenigvloeiingXX' iGxi R7 RÉ 145 °c ^'N^Sl N-BOC (R*=H) 20 X=N-R8 or R7 RÉ
X=N-BOC if R*=H
als X=N-BOC
BOC= terubutoxycarbony] , TFA,H20 2R3 -R> s
i^9 A
. υ-ΛΗ-Ν R7 R6 10 2 96 90 30 -----1--—....................................................................__j_iu^_l_ 26
De verbindingen met formule I en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten kunnen aan zoogdieren worden toegediend langs orale, parenterale (zoals subcutane, intrave-5 neuze, intramusculaire, intrasternale en infusie methode) , rectale, buccale of intranasale weg. Gewoonlijk worden deze verbindingen het liefst toegediend in doses in het traject van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 1000 mg per dag, in enkele of verdeelde doses (d.w.z. van 1 tot 4 doses per 10 dag), ofschoon variaties noodzakelijkerwijs zullen optreden afhankelijk van de species, het gewicht en de toestand van de patiënt die wordt behandeld en de persoonlijke respons van de patiënt op dat geneesmiddel, alsmede op de soort farmaceutische formulering die is gekozen en de 15 tijdsduur en de tussenpozen waarmee dergelijke toediening wordt uitgevoerd. Het liefst wordt echter een doserings-peil gebruikt, dat ligt in het traject van ongeveer 25 mg tot ongeveer 100 mg per dag. In sommige gevallen kunnen doseringen onder de benedengrens van het voornoemde tra-20 ject meer dan voldoende zijn, terwijl in andere gevallen nog hogere doses gebruikt kunnen worden zonder enige schadelijke nevenwerking te veroorzaken, vooropgesteld dat dergelijke hogere doses eerst worden verdeeld in verscheidene kleine doses voor toediening in het verloop van de 25 dag.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen alleen of in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen worden toegediend langs een van de eerder aangegeven wegen, en dergelijke 30 toediening kan worden uitgevoerd in enkelvoudige of meervoudige doses. Meer in het bijzonder kunnen de nieuwe therapeutische middelen volgens deze uitvinding worden toegediend in een grote verscheidenheid verschillende dose- 102 96 90 27 i ringsvormen, d.w.z. dat ze gecombineerd kunnen worden met verschillende farmaceutisch aanvaardbare inerte dragers in de vorm van tabletten, capsules, ruitjes, troches, harde kandij, zetpillen, gelei, gels, pasta's, zalven, waterige 5 suspensies, injecteerbare oplossingen, elixirs, stropen en dergelijke. Tot dergelijke dragers behoren vaste verdun-ningsmiddelen of vulstoffen, steriele waterige media en verschillende niet-giftige organische oplosmiddelen, enz.
Bovendien kunnen orale farmaceutische preparaten geschikt 10 worden gezoet en/of een smaak worden gegeven.· Gewoonlijk ligt de gew.verhouding van de nieuwe verbindingen volgens deze uitvinding tot de farmaceutisch aanvaardbare drager in het traject van ongeveer 1:6 tot ongeveer 2:1, en bij voorkeur van ongeveer 1:4 tot ongeveer 1:1.
15 Voor orale toediening kunnen tabletten worden ge bruikt, die verschillende excipiënten bevatten, zoals mi-crokristallijne cellulose, natriumcitraat, calciumcarbo-naat, dicalciumfosfaat en glycine, samen met verschillende splijtmiddelen, zoals zetmeel (en bij voorkeur maïs, aard-20 appel of tapioca zetmeel), alginezuur en bepaalde complexe silicaten, samen met granulering bindmiddelen, zoals poly-vinylpyrrolidon, sucrose, gelatine en acacia. Verder zijn smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsul-faat en talk dikwijls zeer bruikbaar voor tabletteerdoel-25 einden. Vaste preparaten van een dergelijke soort kunnen ook worden gebruikt als vulstoffen in gelatinecapsules; voorkeursmaterialen in dit verband zijn ook lactose of melksuiker alsmede hoog mol.gew.polyethyleenglycolen. Als waterige suspensies en/of elixirs worden gewenst voor ora-30 le toediening, kan het werkzame bestanddeel worden gecombineerd met verschillende zoetmiddelen en smaakstoffen, kleurend materiaal of kleurstoffen, en, indien gewenst, ! ook emulgeer- en/of suspendeermidaelen, samen met zulke f 0 2 9 β .
28 verdunningsmiddelen als water, ethanol, propyleenglycol, glycerol en verschillende dergelijke combinaties daarvan.
Voor parenterale toediening kunnen oplossingen van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding in hetzij 5 sesamolie of pindaolie of in waterige propyleenglycol worden gebruikt. De waterige oplossingen dienen zo nodig geschikt gebufferd te zijn (bij voorkeur pH groter dan 8) en het vloeibare verdunningsmiddel eerst isotonisch te zijn gemaakt. Deze waterige oplossingen zijn geschikt voor sub-10 cutane injectiedoeleinden. De bereiding van al deze oplossingen wordt gemakkelijk onder steriele omstandigheden tot stand gebracht met standaard farmaceutische werkwijzen die de .vakman bekend zijn.
De uitvinding heeft betrekking op methodes voor 15 het behandelen van een stoornis of aandoening van het centrale zenuwstelsel, zoals ADHD, angst, depressie, schizofrenie en de andere stoornissen, die worden genoemd in de beschrijving van de methodes volgens de onderhavige uitvinding, waarin een nieuwe verbinding volgens deze uitvin-20 ding en een of meer andere werkzame middelen als boven genoemd (b.v. een NK1 receptor antagonist, en anxiolytisch middel, een antipsychotisch middel, tricyclisch antidepressivum, 5HT1B receptor antagonist, of serotonine heropname inhibitor) samen worden toegediend als deel van het-25 zelfde farmaceutische preparaat, alsmede op methodes waarin dergelijke werkzame middelen afzonderlijk worden toegediend als deel van een geschikte dosisbehandelingswijze die bestemd is om de voordelen van de combinatie therapie te verkrijgen. De geschikte dosisbehandelingswijze, de 30 hoeveelheid van elke toegediende dosis werkzaam middel, en de specifieke tussenpozen tussen doses van elk werkzaam middel zullen afhangen van de behandelde persoon, het specifieke werkzame middel dat wordt toegediend en de aard en 102 96 90 23 ernst van de specifieke stoornis of aandoening die wordt j behandeld. Gewoonlijk worden de nieuwe verbindingen volgens deze uitvinding, als ze gebruikt worden als een enkel werkzaam middel of in combinatie met een ander werkzaam 5 middel, aan een volwassen mens toegediend in een hoeveelheid van ongeveer 3 mg tot ongeveer 300 mg per dag in enkele of verdeelde doses, bij voorkeur van ongeveer 25 tot ongeveer 1200 mg per dag. Dergelijke verbindingen kunnen worden toegediend met een behandelingswijze van tot 6 keer 10 per dag, bij voorkeur 1 tot 4 keer per dag, in het bijzonder 2 keer per dag en liefst een keer per dag. Er kunnen echter variaties voorkomen afhankelijk van de dierspecies die wordt behandeld en zijn individuele respons op genoemd geneesmiddel, alsmede van de gekozen soort farmaceutisch 15 preparaat en de tijdsduur en tussenpozen waarmee een dergelijke toediening wordt uitgevoerd. In sommige gevallen ! kunnen dosishoeveelheden onder de benedengrens van het bovengenoemde traject meer dan voldoende zijn, terwijl in andere gevallen nog grotere doses gebruikt kunnen worden, 20 zonder dat die enige schadelijke nevenwerking vertonen, vooropgesteld dat dergelijke grotere doses eerst worden verdeeld in verscheidene kleinere doses voor toediening in de loop van de dag.
Een voorgestelde dagelijkse dosis van een atypisch 25 antipsychoticum, bij voorkeur piprasidon, in de combina-tiemethodes en preparaten volgens deze uitvinding, voor orale, parenterale of buccale toediening aan de gemiddelde volwassen mens voor de behandeling van de boven aangehaalde aandoeningen, bedraagt van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 30 2000 mg, bij voorkeur van ongeveer 1 mg tot ongeveer 200 mg atypisch antipsychoticum per eenheidsdosis, die bijvoorbeeld 1 tot 4 keer per dag kan worden toegediend. Een voorgestelde dagelijkse dosis van een 5HT1B receptor anta- 10 2 9 6 90.
30 gonist in de combinatiemethodes en preparaten volgens deze uitvinding voor orale, parenterale, rectale of buccale toediening aan de gemiddelde volwassen mens voor de behandeling van de boven aangehaalde aandoeningen, bedraagt van 5 ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 2000 mg, bij voorkeur van. ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 200 mg 5HT1B receptorantago-nist per eenheidsdosis, die bijvoorbeeld 1 tot 4 keer per dag kan worden toegediend.
Voor intranasale toediening of toediening door in-10 haleren worden de nieuwe verbindingen van de uitvinding geschikt in de vorm van een oplossing of suspensie afgegeven uit een pompvernevelingsvat, dat door de patiënt wordt ingedrukt of gepompt, of als een aerosolnevel uit een drukvat of een verstuiver met gebruik van een geschikt 15 drijfmiddel, b.v. dichloordifluormethaan, trichloorfluor-methaan, dichloortetrafluorethaan, kooldioxide of ander geschikt gas. In het geval van een aerosol onder druk kan de dosiseenheid worden bepaald door het verschaffen van een klep om een afgemeten hoeveelheid af te geven. Het 20 drukvat of de verstuiver kan een oplossing of suspensie van de werkzame verbinding bevatten. Capsules en patronen (bijvoorbeeld vervaardigd uit gelatine) voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen worden geformuleerd, die een poedermengsel bevatten van een verbinding volgens 25 de uitvinding en een geschikte poederbasis, zoals lactose of zetmeel. Formuleringen van de werkzame verbindingen volgens deze uitvinding voor behandeling van de boven aangehaalde aandoeningen bij de gemiddelde volwassen mens zijn bij voorkeur zo ingesteld, dat elke afgemeten dosis 30 of "puf" aerosol 20 pg tot 100 pg werkzame verbinding bevat. De totale dagelijkse dosis voor een aerosol ligt in het traject van 100 pg tot 100 mg. Toediening kan verscheidene keren per dag geschieden, bijvoorbeeld 2, 3, 4 102 96 90 31 of 8 keer, waarbij elke keer bijvoorbeeld 1, 2 of 3 doses worden toegediend.
Het vermogen van de verbindingen volgens deze uitvinding om de hNET en serotonine SERT receptor te binden, 5 kan worden bepaald met toepassing van gebruikelijke radio-ligande receptorbinding proeven. De receptoren kunnen he-terologisch worden uitgedrukt in cellijnen en proeven uitgevoerd in membraanpreparaten uit de cellijnen met gebruik van hieronder nader beschreven procedures. IC5o concentra-10 ties kunnen worden bepaald door niet-lineaire regressie van concentratie-afhankelijke vermindering in specifieke binding. De Cheng-Prussoff vergelijking kan worden gebruikt om de IC50 om te zetten in Ki concentraties. hNET Receptorbinding: 15 Celpasta's van HEK-293 cellen, die getransfecteerd waren met de humane norepinefrine transporteur, werden geleverd door de Pfizer Ann Arbor Protein Expression and Production groep. Korrels werden opnieuw gesuspendeerd in 400 tot 700 ml Krebs-HEPES testbuffer (25 inmol HEPES, 122 20 mmol NaCl, 3 mmol KC1, 1,2 mmol MgS04, 1,3 mmol CaCl2 en 11 mmol glucose, pH 7,4) met een Polytron homogenisator op stand 7 gedurende 30 sec. Membraanmonsters (5 mg/ml proteïne) werden tot gebruik bewaard in vloeibare stikstof.
De bindingproef werd uitgevoerd in Beekman poly-25 propyleenplaten met diepe putjes met een totaal volume van 250 pl, waarin: geneesmiddel (10_5mol tot 10~12mol) , celmem-branen, en 50 pmol [125I]-RTI-55 (Perkin Elmer, NEX-272; specifieke werking 2200 Ci/mmol). De reactie werd geïncu-beerd door 90 min langzaam roeren bij kamertemperatuur en 30 werd beëindigd door filtreren door Whatman GF/C folterplaten met gebruik van een Brandei 96-putjes plaatoogstappa-raat. Aan elk putje werd scintillatie' vloeistof (100 pl) toegevoegd, en gebonden [125I ]-RTI-55 werd bepaald met ge- 102 96 90 ---- -ÜL^^UIU___ __ 32 bruik van een Wallac Trilux Bèta Plate Counter. Proefver-bindingen werden in tweevoud bepaald en specifieke binding werd gedefinieerd als het verschil tussen binding in aanwezigheid en afwezigheid van 10 pmol desipramine.
5 Excel en GraphPad Prism software werden gebruikt voor berekening van gegevens en analyse. IC50 waarden werden omgerekend in Ki waarden met gebruik van de Cheng-Prusoff vergelijking. hSERT Receptorbinding: 10 Celpasta's van HEK-293 cellen, die getransfecteerd waren met de humane serotonine transporteur, werden geleverd door de Pfizer Ann Arbor Protein Expression and Pro-duction groep. Korrels werden opnieuw gesuspendeerd in 400 tot 700 ml Krebs-HEPES testbuffer (25 mmol HEPES, 122 mmol 15 NaCl, 3 mmol KC1, 1,2 mmol MgS04/ 1,3 mmol CaCl2 en 11 mmol glucose, pH 7,4) met een Polytron homogenisator op stand 7 gedurende 30 sec. Membraanmonsters (5 mg/ml proteïne) werden tot gebruik bewaard in vloeibare stikstof.
De bindingproef werd uitgevoerd in Beekman poly-20 propyleenplaten met diepe putjes met een totaal volume van 250 μΐ, waarin: geneesmiddel (10"5mol tot 10"12mol) , celmem- branen, en 50 pmol [125I] -RTI-55 (Perkin Elmer, NEX-272; specifieke werking 2200 Ci/mmol). De reactie werd geïncu-beerd door 90 min langzaam roeren bij kamertemperatuur en 25 werd beëindigd door filtreren door Whatman GF/C filterpla-ten met gebruik van een Brandei 96-putjes plaatoogstappa-raat. Aan elk putje werd scintillatie vloeistof (100 μΐ) toegevoegd, en gebonden [125I]-RTI-55 werd bepaald met gebruik van een Wallac Trilux Bèta Plate Counter. Proefver-30 bindingen werden in tweevoud bepaald en specifieke binding werd gedefinieerd als het verschil tussen binding in aanwezigheid en afwezigheid van 10 pmol citalopram.
Excel en GraphPad Prism software werden gebruikt 33 voor berekening van gegevens en analyse. IC5o waarden werden omgerekend in Ki waarden met gebruik van de Cheng-Prusoff vergelijking.
De hNET werking van verbindingen volgens de.onder-5 havige uitvinding worden vermeld in Tabel 1.
TABEL 1 voorbeeld nr. $ structuur hNET Ki Snpt
(nM) (°C) MF CHN
9 10 Γίί?νΝ'γ0 1 12 15°·152 C,eH,7FN,0-0.05 C«H802 C; 66>18:H· 5,24; N.
Oh -♦ 16,93; F. 5,80 ‘s Cr 2 O 21 290-292 CieH,^0-1,0 HCI C, 62,52; H, 5,47; N, fi T T '0,15 HïO-0,03 C^HbOj. 16,10; Cl, 10.38
^NH
20 3 fT^VV° 11 261-263 P«H»FN-Ol,0 C, 58,73; H, 5,06; N, ΙΟκ,Α HCW)/H*0 14,88; Cl. 9,70; F. 5,23 N n 25 30 10 2S8 90 ............1.....1111..................................Illll.....lil I_ _ 34 hNET Ki Smpt —- voorbeeld nr.$ structuur . ... ,D_. MF CHN" .
(nM) (°C) 5 Cl S^CI „„ „„„„ ε1ΕΗι7ΟΙΝ<00,03 C, 63^3; Η. 4>92; N, ^ I 44 135* 137 · C<H10O 16,07; Cl, 10,28 ox»,
k^NH
10
Cl T^CH, C,sH20N4O0,06 C*Hb02° C. 70,84; H. 6,30; N, 5 λ· λ 69 151“153 y^° °'02 c^H’o° iv12
k>NH
15 o" 6 r^vV0 38 149-150 C16H17FN400,02 C. 66,77; H. 5,10; N, U Γ C,Hb02 17j08; F, 5,87
k^NH
20 CH, ή C, 63.23; H, 5.45; N, 7 T 36 197-199 C19H20N4O°C4HdO, ' » ccc,
k^NH
9 c I o C, 66.47; H, 4,94; N, 8 fN^v'NN^° 59 142-143 C,8H17FN40 ' 30 T T T 17,05; F, 5,71
k^NAN^ k^NH
102 96 90 35 voorbeeld nr. * structuur hNET K' ^ MF γην
(nM) (»C) CHN
5 p 9 82 166.168 C18H28N40°0,09 C, 70,71; H, 6,37; N,
UvV'·, C‘H"° 17,37
l^NH
10 15 146-147 C,BH1SF3N400,03 C; 59,93; H, 4,15; N, ’ C<Hb°2 15,29-^,15,95
k^NH
15 £λ 11 ί^ΥΝΥ° 41 159'161 C1BH18CIN.0-C.H,04 C, 58,63, H, 4,84, N,
kAAr>\ 11,8RCl7,4S
U"" 20 pr' 12 r^VV° 60 128-129 C18H,8FN4CM),06 C, 67,18; H, 5,68; N,
CaHb°2 16,17; F, 5,41 25 O"” . ¢. .
30 πΎ 12/21
Onh · 10 2 9 690 —J-m·' Ml........................____________ 36 hNET Ki Smpt MC ΓΗΝ voorbeeld nr. # structuur (nM) l o)
O
5 7^ C1BH1BFN4OO,07C4HB C, 66,42; H, 5·,62; N, 14 |^νΝγ° 27 151'152 02-0,12H20 16,02; F, 5,55 O"" 10 H3C^CH3 r^YNY° C, 59,46; H, 6,53; N, 15 70 147-149 C16H22N40=C4H404 onh 15 Voorbeeld 1 β-Fluor-l-fenyl-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on „ cr — σΒτΧ
F
Stap 1
Aniline (3,36 ml, 36,88 mmol), 2,5-difluornitro-benzeen (4,00 ml, 36,88 mmol) en droog THF (37 ml) werden 25 gecombineerd en gekoeld in een ijs-water bad. Lithiumamide (2,12 g, 92,2 mmol) werd heel langzaam toegevoegd aan de licht-oranje oplossing, en het diep paars gekleurde mengsel werd 90 min geroerd. De reactie werd geblust met 3N HC1 tot de waterige laag pH=l was. De lagen werden ge-30 scheiden, en de waterige laag werd geëxtraheerd met EtOAc (2x50 ml). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met pekel (50 ml), gedroogd boven MgSO*, gefiltreerd en geconcentreerd. De donker oranje vaste stoffen 1029690 37 werden gefiltreerd door een prop silica onder elutie met 20% CH2Cl2/hexanen waardoor het gewenste product werd verkregen, 5,012 g (58%).
:H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,19 (m, 5H) , 7,42 (m, 2H) , 5 7,91 (dd, J=9,0;2,93 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H) .
MS (APC1+): 233(M+l, 100%); (APC1-): 231 (M-l, 100%), 232 (M, 45%)
Stap 2 | 10 η 7Hz /νΗ 5% pd/c/Hg
EtOAc/MeOH
(4-Fluor-2-nitrofenyl)-fenylamine (5,012 g, 21,5 mmol) 15 werd opgelost in EtOAc/MeOH (50 ml/50 ml), en beladen met 5% Pd/C (0,50 g). De suspensie werd doorgeblazen met waterstof, en het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur 18 uur onder een waterstofdeken (1 at) geroerd. De kataly- j sator werd afgefiltreerd en gewassen met EtOAc. Het fil-20 traat werd geconcentreerd en het materiaal gechromatogra-feerd op silica onder elutie met 30% CH2Cl2/hexanen waardoor 3,285 g (75%) gewenst product werden verkregen.
:H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 3,95 (s, 2H) , 4,97 (s, 1H) , 6,42 (dd, J=10,14; 2,81Hz, 1H), 6,64 (d, J=7,81Hz, 2H), 25 6,79 (t, J=7,33Hz, 1H), 7,02 (dd,J=8,55; 5,86Hz, 1H), 7,18 (m, 2H).
MS (APC1+): 203(M+l, 100%); (APC1-): 201 (M-l, 100%)
Stap. 3 fS
/VNvA (C°2Et)2 l n o xx, — 'ΐχχ
H
102 96 90 38 4-Fluor-N-fenylbenzeen-l,2-diamine (3,285 g, 16,24 mmol) werd gecombineerd met diethyloxalaat (6,6 ml, 48,73 mmol) en 18 uur onder een N2 deken op 145°C verhit. De grijze 5 suspensie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en ether (40 ml) werd toegevoegd. De vaste stoffen werden gefiltreerd, gewassen met ether en luchtdroog gemaakt waardoor 3,528 g (84%) gewenst product werden verkregen.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 6,26 (dd, J=9,28; 5,13Hz, 10 1H), 6,82 (td, J= 8,7 9; 2,93Hz, 1H), 6,97 (dd, J=9,28; 2,69Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,60 (m, 2H) , 12,17 (s, 1H) MS (APC(). + ) : 257 (M+l, 100%); (APC1-): 255 (M-l, 100%)
Stap 4 15 O 9
„ xcx — M
H
6-Fluor-l-fenyl-l,4-dihydrochinoxaline-2,3-dion (2,010 g, 7,84 mmol) werd gecombineerd met anhydrisch DMF (5,5 ml) en anhydrisch tolueen (78 ml). Thionylchloride (0,89 ml, 25 12,16 mmol) werd toegevoegd en de suspensie werd drie uur onder N2 deken onder terugvloeiing verhit. Het oplosmiddel werd verdampt, het ruwe materiaal werd gewassen met EtOAc en tot droog geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd door flitschromatografie onder elutie met CH2CI2, 30 waardoor 1,86 g (86%) product werden verkregen.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 6,66 (dd, J=9,27; 4,88Hz, 1H), 7,14 (ddd, J=9,27; 7,81; 2,93Hz, 1H), 7,28 (ddd, J=6,59; 1,71; 1,46Hz, 2H), 7,79 (t, J=7,33Hz, 1H), 7,02 102 96 90 39 (dd,J=8,55; 5,86Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,42; 3,05Hz, 1H), 7, 63 (m, 3H) .
MS (APC1+): 275(M+l, 100%); 277 (M+3,35%); (APC1-): 274 (M-l, 100%) 5 Stap 5 9 ! 9 rrY*0 — γύΥ
Boe 3-Chloor-6-fluor-l-fenyl-lH-chinoxaline-2-on (0,398 g, 15 1,449 mmol) werd gecombineerd met piperazine-l-carbonzure tert.butylester (1,08 g, 5,8 mmol) en mesityleen (5 ml). Het mengsel werd vijf uur op 145°C verhit. Het reactie-mengsel werd verdeeld tussen water/EtOAc (15 ml/15ml) en de organische lagen werden afgescheiden. De waterige laag 20 werd geëxtraheerd met EtOAc (3x25ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel (25 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd door flitschromatografie op silica onder elutie met CH2CI2 gedurende 5 min, dan met 35% 25 EtOAc/hexanen, waardoor 0,568 g (92%) gewenst product werden verkregen.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,48 (s, 9H) , 3,57 (m, 4H) , 4,02 (m, 4H), 6,43 (dd, J=9,27; 5,12Hz, 1H), 6,77 (ddd, J=9,15; 8,05; 2,81Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 30 7,60 (m, 2H) .
MS (APC1+): 425 (M+l, 50%); 325 (M-99, -BOC, 100%)
Stap 6 102 96 90 40 Q 9 5 Y TFA/HjO .0 \^Ν'Βοο 10 4-(7-Fluor-3-oxo-4-fenyl-3,4-dihydrochinoxalin-2-yl)- piperazine-l-carbonzure tert.butylester (0,562 g, 1,324 mmol) werd gecombineerd met trifluorazijnzuur (2,65 ml) en water (0,26 ml). Het reactiemengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met 15 MeOH (5 ml) en door een 10 g Varian Mega Bond Elut SCX kolom gevoerd, die voorgewassen was met 5% AcOH/MeOH. De kolom werd eerst geëlueerd met MeOH tot de wassingen pH neutraal waren, dan met 1,0M NH3/MeOH om het product te verkrijgen. Het filtraat werd geconcentreerd, en het product 20 werd gewassen met EtOAc en tot droog geconcentreerd (3x). De vaste stoffen werden opgelost in EtOAc, gefiltreerd door een prop Celite en tot droog geconcentreerd. De vaste stoffen werden gewassen met hexanen/ether, gefiltreerd en bij 65°C onder vacuüm gedroogd, waardoor 0,347 g (80%) ge-25 wenst product werden verkregen.
Smpt = 150-152°C
Analyse voor C18H17FN4O 0,05 C4H8O2. Ber. : C 66, 49; H 5,33; N 17,04; F 5,78. Gev.: C 66,18; H 5,24; N 16,93; F 5,80.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,72 (s, 1H) , 3,00 (m, 4H) , 30 4,01 (m, 4H), 6,40 (dd, J=9,03; 5,12Hz, 1H), 6,74 (ddd, J=9,15; 8,05; 2,81Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,57 (m, 3H).
HPLC: 97,70%, 4,647 min, 214 nM, Phenomenex Luna 5u C18, 4,6 x 150 mm, 65:35 (H20/MeCN)+0,1% TFA, 1 ml/min 102 98 - 41 (M-l, 100%)
Voorbeeld 2 l-Fenyl-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on hydrochloride P„ oa~,
l^NH-HCI
10
Door de procedures als vermeld in Voorbeeld 1 te volgen, maar met gebruik van (2-nitrofenyl)-fenylamine in plaats van (4-fluor-2-nitrofenyl)-fenylamine in stap 2, 15 werd de moederverbinding verkregen. Het HCl-zout werd verkregen door een 0,03M oplossing van de moederverbinding in EtOAc te behandelen met 1 equivalent IN HCl-oplossing in ether in een opbrengst van 92%.
Smpt = 290-292 °C. Analyse voor Ci8HieN40.1, 0HC1.0,15 H20.
20 0, 03 C4H802. Ber.: C 62,51; H 5,66; N 16,09; Cl 10,18.
Gev.: C 62,52; H 5,47; N 16,10; Cl 10,38.
Voorbeeld 3 1-(2-Fluorfenyl)-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on hydrochloride 25 F H Y F η T2 IR 1 10% Pd/C/H2
EtOAc/MeOH Kj? (2-Fluorfenyl) - (2-^nitrofenyl) -amine (5,012 g, 21,5 mmol) werd opgelost in EtOAc/MeOH (300 ml/100 ml) en beladen met 10% Pd/C (0,50 g). De suspensie werd doorgeblazen 10 2 9 @ 9 0 30 42 met waterstof, en het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur 4 uur onder een waterstofdeken (1 at) geroerd. De katalysator werd afgefiltreerd en gewassen met EtOAc. Het filtraat werd geconcentreerd, waardoor 4,35 g (99%) ge-5 wenst product werden verkregen.
NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,80 (s, 2H) , 5,35 (s, 1H) , 6,66 (m, 1H), 6,73 (m, 2H), 6,81 (dd, J=7,94; 1,34Hz, 1H), 6,93 (t, J=7,69Hz, 1H), 7,05 (dd, 2H), 7,11 (dd,J=7,82; 1,47Hz, 1H).
10 MS (APC1+): 203(M+l, 100%).
Stap 2
Cl
F u nh2 S^F
15 (002b)2 'o συ —* αχ
H
N-(2-Fluorfenyl)-benzeen-1,2-diamine (4,26 g, 20 21,06 mmol) werd gecombineerd met diethyloxalaat (11,4 ml, 84,26 mmol) en 18 uur onder een N2 deken op 145°C verhit. De grijze suspensie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en ethanol (40 ml) werd toegevoegd. De vaste stoffen werden afgefiltreerd, gewassen met ethanol (2x5 ml) en luchtdroog 25 gemaakt, waardoor 4,76 g (86%) gewenst product werden verkregen .
lB. NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 6,38 (d, J=8,06Hz, 1H) , 7,01 (td, J=7,82; 1,47Hz, 1H), 7,16 (td, J=7,69; 1,22Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,62 (m, 30 1H), 12,24 (s, 1H) MS (APC1+): 257 (M+l, 100%).
Stap 3 10 2 9 6 90 · 43 α 9-.
αχ — αχ 5 Η 1-(2-Fluorfenyl)-1,4-dihydrochinoxaline-2,3-dion (2,016 g, 7,87 mmol) werd gecombineerd met anhydrisch DMF (5,2 ml) en anhydrisch tolueen (75 ml). Thionylchloride (0,9 ml, 10 12,34 mmol) werd toegevoegd en de suspensie werd drie uur onder N2 deken onder terugvloeiing verhit. De reactie werd geblust met water (40 ml), de organische lagen werden afgescheiden, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd door flitschro-15 matografie op silica door het eerst op te lossen in CH2CI2, en dan te eluëren met 25% EtOAc/hexanen, waardoor 1,26 g (58%) product werden verkregen.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 6,71 (m, 1H) , 7,38 (m, 5H) , 7,59 (m, J=7,81; 5,12; 1,95Hz, 1H), 7,87 (dd, J=7,93; 20 1,34Hz, 1H).
MS (APC1+): 275(M+l, 100%); 277 (M+3,80%).
Stap 4 25 Cl h ,
CcX-9 — COX
Cl Boc — Boc 30 3-Chloor-l-(2 — fluorfenyl)-lH-chinoxaline-2-on (1,254 g, 4,565 mmol) werd gecombineerd met piperazine-1-carbonzure tert.butylester (3,40 g, 22 mmol) en mesityleen 102 96 Sp j 44 (6 ml). Het mengsel werd 90 min op 140°C verhit. Het reac-tiemengsel werd verdeeld tussen water/EtOAc (50ml/50ml) en de organische lagen werden afgescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met EtOAc (3x25ml). De gecombineerde or-5 ganische lagen werden gewassen met pekel (25 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd door flitschromatografie op silica onder elutie met CH2CI2 gedurende 5 min, dan met 30% EtOAc/hexanen, waardoor 1,86 g (96%) gewenst product wer- 10 den verkregen.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,48 (s, 9H) , 3,57 (m, 4H) , 3,96 (m, 4H), 6,54 (d, J=8,30Hz, 1H), 7,09 (ddd, J=8,42; 7,20; 1,4 6Hz, 1H) , 7,23 (td, , J=7,69; 1,22Hz., 1H) , 7,34 (m, 3H), 7,54 (m, 1H) 7,58 (dd, J=8,06; 1,45Hz, 1H).
15 MS (APC1+) : 425 (M+l,80%); 325 (M-99, -BOC, 100%)
Stap 5 α pL, 20 T Λ tfa/h2o Λ n ecc, — α:χ°
Boe 25 4-[4-(2-Fluorfenyl)-3-ΟΧΟ-3,4-dihydrochinoxalin-2- yl]-piperazine-l-carbonzure tert.butylester (1,137 g, 2,679 mmol) werd gecombineerd met trifluorazijnzuur (14 ml) en water (1,4 ml). Het reactiemengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld
30 in drie gelijke volumedelen, en elk deel werd door een 10 g Varian Mega Bond Elut SCX kolom gevoerd, die voorgewassen was met 5% AcOH/MeOH. De kolom werd eerst geëlueerd met MeOH tot de wassingen pH neutraal waren, dan met 1,0M
102 96 90 45 NH3/MeOH om het product te verkrijgen. Het filtraat werd geconcentreerd, en het product werd gewassen met EtOAc en tot droog geconcentreerd (3x). De vaste stoffen werden opgelost in EtOAc, gefiltreerd door een prop Celite en tot 5 droog geconcentreerd. De vaste stoffen werden gewassen met ether, gefiltreerd, luchtdroog gemaakt, waardoor 1,380 g (60%) gewenst product werden verkregen.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 3,02 (m, 4H) , 3,97 (m, 4H) , 6,52 (d, J=8,30Hz, 1H), 7,07 (td, J=7,81; 1,46Hz, 1H), 10 7,21 (td, J=7,69, 1,22Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,57 (dd, J=8,05; 1,46Hz, 1H).
Stap 6
15 QL
ccNx ^
L.NH.HCI
Ι^,ΝΗ ^ 20 1-(2-Fluorfenyl)-3-piperaziny-l-yl-lH-chinoxalin- 2-on (0,425 g, 1,310 mmol) werd opgelost in EtOAc (60 ml). Aan de oplossing werd IN HCl/ether (1,3 ml) druppelsgewijs toegevoegd, en de suspensie werd 15 min bij kamer-tempera-tuur geroerd. Methanol (5 ml) werd toegevoegd en 25 het mengsel werd 45 min bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stoffen werden afgefiltreerd en een nacht lang bij 95°C onder vacuüm gedroogd, waardoor 0,2518 g (53%) gewenst product werden verkregen.
Smpt = 261-263°C. Analyse voor Ci8H;nFN40. 1,0 HCl.0,40 H2O: 30 Ber.: C 58,74; H 5,15; N 15,22; Cl 9,63; F 5,16. Gev.: C 58,73; H 5,06; N 14,88; Cl 9,70; F 5,23.
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 3,22 (s, 4H) , 4,07 (m, 4H) , 6,45 (d, J=8,06Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,46 102 96 90 46 (m, J=8,06Hz, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,64 (m, 1H), (,11 (s, 2H) .
Voorbeeld 4 1- (2-Chloorfenyl)-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on 5 ςχ (ΎΝΤ° 10
Door de procedures als vermeld in Voorbeeld 1 te volgen, maar met gebruik van (2-chloorfenyl)-fenylamine in 15 plaats van (4-fluor-2-nitrofenyl)-fenylamine in stap 2, werd de titelverbinding in overeenkomstige opbrengst verkregen. Smpt = 135-137 °C. Analyse voor C18H17CIN4O. 0, 03 C4Hi0O. Ber.: C 63, 44; H 5,08; N 16,33; Cl 10,34. Gev. : C 63,23; H 4,92; N 16,07; Cl 10,28.
20 Voorbeeld 5 3-Piperazin-l-yl-l-o-tolyl-lH-chinoxalin-2-on ςχ αχ,
k^NH
30 Door de procedures als vermeld in Voorbeeld 1 te volgen, maar met gebruik van (2-nitrofenyl)-o-tolylamine in plaats van (4-fluor-2-nitrofenyl)-fenylamine in stap 2, werd de titelverbinding in overeenkomstige opbrengst ver- 1029006 kregen. Smpt = 151-153°C. Analyse voor C19H20N40.0, 06 C4Hi0O.
Ber. : 47 C 70,93; H 6,37; N 17,13. Gev.: C 70,84; H 6,30; N 17,12.
Voorbeeld 6 5 1-(3-Fluorfenyl)-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on gr' οχ,
Door de procedures als vermeld in Voorbeeld 1 te 15 volgen, maar met gebruik van (3-fluorfenyl)-(2-nitrofenyl)-fenylamine in plaats van (4-fluor-2-nitrofenyl)-fenylamine in stap 2, werd de titelverbinding in overeenkomstige opbrengst verkregen.
Smpt = 149-150°C. Analyse voor C18H17FN40.0,02 C4H802. Ber.: 20 C 66,59; H 5,30; N 17,18; F 5,83. Gev.: C 66,77; H 5,10; N 17,08; F 5,87.
Voorbeeld 7 3-Piperazin-l-yl-l-p-tolyl-lH-chinoxalin-2-on maleaat Φ ^ ho2c^ L 1 J Λ co2h
30 ^NH
Door de procedures als vermeld in Voorbeeld 1 te volgen, maar met gebruik van (2-nitrofenyl)-p-tolylamine 1029690 -ilüUJ_ __ 48 in plaats van (4-fluor-2-nitrofenyl)-fenylamine in stap 2, werd de moederverbinding in overeenkomstige opbrengst verkregen. Het maleaatzout werd verkregen door een 0,10 M oplossing van de moederverbinding in EtOAc te behandelen met 5 1 equivalent maleïnezuur in metanol (1 ml) in een op brengst van 94%.
Smpt = 197-199°C. Analyse voor C19H2oN40.C4H404. Ber.: C 63,29; H 5,54; N 12,84. Gev.: C 63,23; H 5,45; N 12,74.
Voorbeeld 8 10 7-Fluor-l-fenyl-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on
Wo Ι^,ΝΗ
Door de procedures als vermeld in Voorbeeld 1 te volgen, maar met gebruik van ((5-fluor-2-nitrofenyl)-20 fenylamine in plaats van (4-fluor-2-nitrofenyl)-fenylamine in stap 2, werd de titelverbinding in overeenkomstige opbrengst verkregen.
Smpt = 142-143°C. Analyse voor CieHi7FN40: Ber.: C 66, 65; H 5,28; N 17,27; F 5,86. Gev.: C 66,47; H 4,94; N 17,05; F 25 5,71.
Voorbeeld 9 7-Methyl-l-fenyl-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on 9.
30 Yjf X
1029600 49
Door de procedures als vermeld in Voorbeeld 1 te volgen, maar met gebruik van (5-methyl-2-nitrofenyl)-fenylamine in plaats van (4-fluor-2-nitrofenyl)-fenylamine 5 in stap 2, werd de titelverbinding in overeenkomstige opbrengst verkregen.
Smpt = 166-168eC. Analyse voor C19H20N40.0, 09C4HioO: Ber.: C 71,10; H 6,44; N 17,13. Gev.: C 70,71; H 6,37; N 17,37.
Voorbeeld 10 10 1-(2,6-Difluorfenyl)-6-fluor-3-piperazin-l-yl-lH- chinoxalin-2-on Stap 1 15 N02 NH2
fvVF LiNH2/THF
Xf · ^ — Λ, 20 2,6-Difluoraniline (3,97 ml, 36,88 mmol), 2,5-difluornitrobenzeen (4,00 ml, 36,88 mmol) en droog THF (40 ml) werden gecombineerd en gekoeld in een ijs-water bad. Lithiumamide (2,12 g, 92,2 mmol) werd heel langzaam aan de 25 licht oranje oplossing toegevoegd en het diep paars gekleurde mengsel werd 2 uur geroerd. De reactie werd geblust met 3N HC1 (20 ml) en aangezuurd met geconcentreerd HC1 tot de waterige laag pH=l was. De lagen werden gescheiden, en de waterige laag werd geëxtraheerd met EtOAc 30 (2x50 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewas sen met pekel (50 ml), gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en geconcentreerd. De donker oranje vaste stoffen werden gefiltreerd door een prop silica onder elutie met 40% 102 96 90 50 CH2Cl2/hexanen, waardoor het gewenste product werd verkregen, 9,054 g (92%).
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 6,71 (ddd, J=7,01; 4,58; 2,32Hz, 1H), 7,04 (t, J=7,93Hz, 2H), 7,23 (m, 2H) , 7,94 5 (dd, J=8,91; 2,81Hz, 1H), 8,88 (s, 1H).
MS (APC1-): 268 (M-, 100%)
Stap 2
10 5% Pd/c F^Y^F
-----F- XVyNH
XX f^Xh 15 (2, 6-difluorfenyl)-(4-fluor-2-nitrofenyl)-amine (4,006 g, 14,9 mmol) werd opgelost in EtOAc/MeOH (50 ml/50 ral) en beladen met 5% Pd/C 90,40 g) . De suspensie werd doorgespoeld met waterstof en het reactiemengsel werd 18 uur onder een waterstofdeken (1 at) bij kamertemperatuur 20 geroerd. De katalysator werd afgefiltreerd en gewassen met EtOAc. Het filtraat werd geconcentreerd en het materiaal gechromatografeerd op silica onder elutie met 15% EtOAc/hexanen, waardoor 3,262 g (92%) werden verkregen.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 3,99 (s, 2H) , 4,84 (s, 1H) , 25 6,37 (td, J=8,48;2,81Hz, 1H), 6,49 (dd, J=9,88;2,81Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,88 (m, 3H).
MS (APC1+): 239 (M+, 100%); (APC1-): 237 (M-l, 100%)
YC ^ -OCX
1 0 2 9690.
51 N1-(2,6-Difluorfenyl)-4-fluorbenzeen-1,2-diamine (3,262 g, 13,69 iranol) werd gecombineerd met diethyloxalaat (7,4 ml, 41 mmol) en 18 uur onder een N2 deken op 150°C 5 verhit. NaH (1,10 g, 60 gew.%, 27,4 mmol) werd aan het re-actiemengsel toegevoegd en 2 uur op 150°C verhit. De reactie werd geblust met IN HC1 en het reactiemengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (3x50 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Mg- 10 S04, gefiltreerd en door een prop silica gevoerd, onder elutie met EtOAc. Het filtraat werd geconcentreerd waardoor een groene olie werd verkregen. Ether (40 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De blauw-groene vaste stof werd afgefiltreerd en 15 luchtdroog gemaakt waardoor 2,545 g (63%) gewenst product werden verkregen.
aH NMR (400 MHz, DMSO~d6: δ ppm 6,59 (dd, J=9,03; 4,88Hz, 1H), 6,91 (td, J=8,72; 2,81Hz, 1H), 7,05 (dd, J=9,15; 2,81Hz, 1H), 7,45 (t, J=8,42Hz, 2H), 7,73 (m, J=8,60; 20 8,60;6,47;6,34Hz, 1H) , 12,41 (s, 1H) MS (APC1+): 293 (M+l, 100%); (APC1-): 291 (M-l, 100%)
Stap 4 „ (JpL, ,Jp-,
F T p soci2/dmf r T
,.σΐχ: — χχχ
H
30 1-(2,6-Difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydrochinox- aline-2,3-dion (1,000 g, 3,422 mmol) werd gecombineerd met anhydrisch DMF (2,5 ml) en anhydrisch tolueen (35 ml). Thionylchloride (0,39 ml, 5,3 mmol) werd toegevoegd en de 10 2 ® ë 'ê o 52 suspensie werd drie uur onder N2 onder terugvloeiing verhit. Het oplosmiddel werd verdampt, het ruwe materiaal werd gewassen met EtOAc en tot droog geconcentreerd. Het ! ruwe materiaal werd gezuiverd door flitschromatografie op 5 silica onder elutie met CH2CI2, waardoor 0,782 g (74%) product werden verkregen.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 6,70 (dd, J=9,27; 4,64Hz, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,59 (m, 2H) MS (APC1+): 311 (M+l, 100%); 313 (M+3, 50%); (APC1-): 310 10 (M-l, 100%)
Stap 5
Boc 20 3-Chloor-l-(2,6-difluorfenyl)-6-fluor-lH-chinox- aline-2-on (0,350 g, 1,127 mmol) werd gecombineerd met pi-perazine-l-carbonzure tert.butylester (0,839 g, 4,50 mmol) en mesityleen (5 ml). Het mengsel werd vijf uur op 150°C verhit. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen wa-25 ter/EtOAc (15 ml/15ml) en de organische lagen werden afgescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met EtOAc (3x25ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel (25 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd door 30 flitschromatografie op silica onder elutie met CH2C12 gedurende 5 min, dan met 25% EtOAc/hexanen, waardoor 0,522 g (99%) gewenst product werden verkregen.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,48 (s, 9H) , 3,57 (m, 4H) , 1029690 53 4, 01 (m, 4H), 6,48 (dd, J=9,03;5,12Hz, 1H), 6,83 (ddd, J=9,03;7,93;2,81Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,26 (dd, J=9,52;2,68Hz, 1H), 7,53 (m, 1H) MS (APC1 + ) :.461 (M+l, 90%); 361 (M-99, -BOC, 100%); 5 (APC1-): 460 (M-l, 100%)
Stap 6
10 f^YNY° TFA/HgO O
^N'Boc 4-[4-(2,6-Difluorfenyl)-7-fluor-3-oxo-3,4-di-15 hydrochinoxalin-2-yl]-piperazine-l-carbonzure tert.butylester (0,516 g, 1,118 mmol) werd gecombineerd met trifluorazijnzuur (2,24 ml) en water (0,22 ml). Het reactiemengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd.
Het reactiemengsel werd verdund met MeOH (5 ml) en door 20 een 10 g Varian Mega Bond Elut SCX kolom gevoerd, die voorgewassen was met 5% AcOH/MeOH. De kolom werd eerst ge-elueerd met MeOH tot de wassingen pH neutraal waren, dan met 1,0M NH3/MeOH om het product te verkrijgen. Het fil-traat werd geconcentreerd, en het product werd gewassen 25 met EtOAc en tot droog geconcentreerd (3x). De vaste stof werden opgelost in EtOAc, gefiltreerd door een prop Celite en tot droog geconcentreerd. De vaste stof werd gewassen met hexanen/ether, gefiltreerd en bij 65°C onder vacuüm gedroogd, waardoor 0,317 g (79%) gewenst product werden 30 verkregen.
Smpt = 14 6-147 °C
Analyse voor C18H15F3N40.0, 03 C4He02. Ber.: C 59, 96; H 4,23; N 15,44; F 15,95. Gev.: C 59,93; H 4,15; N 15,29; F 15,95.
102 96 69 54 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,79 (m, 4H) , 3,86 (m, 4H) , 6,54 (dd, J= 9,03; 5,12Hz, 1H), 6,97 (td, J=8,72;2,81Hz, 1H), 7,27 (dd, J=9,76;2,93Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,74 (tt, J=8,57;6,56Hz, 1H).
5 MS (APC1+): 361 (M+l, 100%)
Voorbeeld 11 1-(2-Chloorfenyl)-3-[1,4]diazepan-l-yl-lH-chinoxalin-2-on maleaat OCX^-
N I NH
15
Door de procedures als vermeld in Voorbeeld 1 te volgen, maar met gebruik van (2-chloorfenyl)-(2-nitro-fenyl)-amine in plaats van (4-fluor-2-nitrofenyl)-fenyl-20 amine in stap 2, en gebruik van [1,4]diazepan-l-carbonzure tert.butylester in plaats van piperazine-l-carbonzure tert.butylester in stap 5, werd de moederverbinding verkregen. Het maleaatzout werd verkregen door een 0,11M oplossing van de moederverbinding in EtOAc te behandelen met 25 1 equivalent maleïnezuur in methanol (1 ml) in een op brengst van 91%.
Smpt = 159-161°C. Analyse voor C19H19CIN4O. C4H404: Ber.: C 58,66; H 4,92; N 11,90; Cl 7,53. Gev.: C 58,63; H 4,84; N 11,85; Cl 7,48.
30 Voorbeeld 12 3-[1,4]Diazepan-l-yl-1-(3-fluorfenyl)-lH-chinoxalin-2-on 102 96 90 55 9" 5 πγ
Door de procedures als vermeld in Voorbeeld 1 te 10 volgen, maar met gebruik van (2-chloorfenyl)-(2-nitro-fenyl)-amine in plaats van (4-fluor-2-nitrofenyl)-fenyl-amine in stap 2, en gebruik van [1,4]diazepan-l-carbonzure tert.butylester in plaats van piperazine-l-carbonzure tert.butylester in stap 5, werd de titelverbinding in 15 overeenkomstige opbrengst verkregen.
Smpt = 128-129°C. Analyse voor Ci9Hi9FN40.0,06 C4H8O2: Ber.: C 67,24; H 5,71; N 16,30; F 5,53. Gev.: C 67,18; H 5,68; N 16,17; F 5,41.
Voorbeeld 13 20 3-[1,4]diazepan-l-yl-l-p-tolyl-lH-chinoxalin-2-on maleaat Φ Η02(ΤΎ
^ N N NH
O
Door de procedures als vermeld in Voorbeeld 1 te 30 volgen, maar met gebruik van (2-nitrofenyl)-p-tolylamine in plaats van (4-fluor-2-nitrofenyl)-fenylamine in stap 2, en gebruik van [1,4]diazepan-l-carbonzure tert.butylester in plaats van piperazine-l-carbonzure tert.butylester in 102 96 90 56 stap 5, werd de moederverbinding verkregen. Het maleaat-zout werd verkregen door een Ο,ΙΟΜ oplossing van de moederverbinding in EtOAc te behandelen met 1 equivalent ma-leïnezuur in methanol (1 ml) in een opbrengst van 91%.
5 Smpt = 199-200°C. Analyse voor C20H22N4O.C4H4O4: Bèr.: C 63,99/ H 5,82/ N 12,44. Gev.: C 63,83/ H 5,97/ N 12,21.
Voorbeeld 14 3-[1,4]Diazepan-l-yl-6-fluor-l-fenyl-lH-chinoxalin-2-on 10 9o ΓΥ Ύ 15 Ρ^Λ'ΓΑΝ''~\
Door de procedures als vermeld in Voorbeeld 1 te 20 volgen, maar met gebruik van [1,4]diazepan-l-carbonzure tert.butylester in plaats van piperazine-l-carbonzure tert.butylester in stap 5, werd de titelverbinding in overeenkomstige opbrengst verkregen.
Smpt = 151-152°C. Analyse voor C19H19FN40.0,07 ¢:^02.0,12 25 H20: Ber.: C 66,79/ H 5,76/ N 16,16/ F 5,48. Gev.: C
66,42/ H 5,62/ N 16,02/ F 5,55.
Voorbeeld 15 3-[1,4]diazepan-l-yl-l-isopropyl-lH-chinoxalin-2-on ma-I leaat 30 1029690
V
57 5 frV° ΗΟΌο Η /—Λ υθ2Π N \
oNH
Door de procedures als vermeld in Voorbeeld 1 te 10 volgen, maar met gebruik van isopropyl-(2-nitrofenyl)- amine in plaats van (4-fluor-2-nitrofenyl)-fenylamine in stap 2, en gebruik van [1,4]diazepan-l-carbonzure tert.butylester in plaats van piperazine-l-carbonzure tert.butylester in stap 5, werd de moederverbinding ver-15 kregen. Het maleaatzout werd verkregen door een 0,16M oplossing van de moederverbinding in EtOAc te behandelen met 1 equivalent maleïnezuur in methanol (1 ml) in een opbrengst van 85%.
Smpt = 147-149°C. Analyse voor Ci6H22N40.C4H404 : Ber.: 20 C 59,69, H 6,51; N 13,92. Gev.: C 59,46; H 6,53; N 13,87.
Voorbeeld 16 1-(2,6-Difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydrochinoxalin-2,3- dion
Stap 1 25 Bereiding van (2,6-difluorfenyl)-(4-fluor-2-nitrofenyl)-amine
rT"N^F A/" AA
j NaOtAm yjL A + V THF. terug^- Jh f NOj vloeiing f| 30 AA* 102 96 60 58
Aan een oplossing van 496,5 ml (4,611 mol, 2,50 equivalenten) 2,6-difluoraniline in 1000 ml droog THF werden onder een stikstofdeken 498 g (4,518 mol, 2,45 equivalenten) natrium tert.pentoxide in een keer toegevoegd. De 5 temperatuur 'steeg tot 43°C, het reactiemengsel kreeg een donker paarse kleur en de temperatuur daalde weer tot kamertemperatuur terwijl het reactiemengsel 2,5 uur werd geroerd. Aan het reactiemengsel werden druppelsgewijs 200 ml (1,844 mol, 1,00 equivalenten) 2,5-difluornitrobenzeen 10 toegevoegd. Toen de reactiedeelnemer werd toegevoegd, vertoonde de reactie een exotherm tot terugvloeitemperatuur en de toevoegsnelheid werd zodanig ingesteld dat een rustig terugvloeien in stand werd gehouden. Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd nadat het toevoegen was voltooid en 15 tot volledig bevestigd door HPLC. Het reactiemengsel werd aangezuurd met 1500 ml 3M HC1 en de fasen werden gescheiden .
De gecombineerde organische lagen werden verdund met 2000 ml IPA en onder atmosferische druk gedestilleerd tot de 20 destillaattemperatuur 82°C had bereikt om alle THF te verwijderen. Het product werd neergeslagen door toevoegen van 2000 ml water en koelen tot -10°C. De neergeslagen vaste stof werd gewassen met 50o ml IPA en gedroogd, waardoor 406,30 g (82,15%) donkerbruine vaste stof werden verkre-25 gen, die met HPLC 95,38% zuiver was.
lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6, 64-6, 69 (m, 1H) , 7,21- 7,29 (m, 2H), 7,36-7,48 (m, 2H), 7,92-7,96 (dd,J=3,13; 9,18Hz, 1H), 9,03 (s, 1H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ 125,6 (m, 1F) , -118,9 (m Hz, 30 2F)
Stap 2
Bereiding van (2,β-difluorfenyl)-(4-fluor-2-nitrofenyl) oxalamzure ethylester 102 §6 90 59 XX,-V' Ϊ^Λ T .
/ΝΗ EtOAc, 40°c" *"
F^Ni^^NOj V^F -VXS
10
Aan een oplossing van 587,34 g (2,190 mol, 1,00 equivalenten) (2, 6-difluorfenyl)-4-fluor-2-nitrofenyl)-amine in 2350 ml EtOAc werden 915 ml (6,57 mol, 3,00 equivalenten) triethylamine toegevoegd. Aan de oplossing wer- 15 den druppelsgewijs 367 ml (3,285 mol, 1500 equivalenten) ethyl oxalylchloride druppelsgewijs toegevoegd. De reactie vertoonde een exotherm, zodat de toevoegsnelheid zo werd ingesteld, dat een temperatuur van <40°C werd gehandhaafd. Het reactiemengsel werd 1,5 uur geroerd na de toevoeging 20 en met HPLC bevestigd was voltooid te zijn. Het reactie-mengsel werd aangezuurd tot pH=l met 3M HC1 en de fasen werden gescheiden. De organische laag werd meegenomen naar de Raney-nikkel reductie-ringsluiting.
Stap 3 25 Bereiding van 1-(2,6-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydrochinoxaline-2,3-dion -c7 Qx° I / /NOj RNi/Hj, MeOH:EiOAe I | “ óc6;—' ςτ
F
102 96 16 60
Een oplossing van 205,00 g (556,67 mmol, 1,00 equivalenten) (2,6-difluorfenyl)-(4-fluor-2-nitrofenyl)-5 ocalamzure ethylester in 800 ml EtOAc werd verdund met een gelijk volume MeOH en dan behandeld met 40 g 10% Pd/C katalysator, 55% water en de verkregen brij werd geschud op een Parr hydrogeneringsapparaat bij 349 g/cm2 (50 psi) tot de waterstofopname was opgehouden (1,7 uur). HPLC van 10 een gefiltreerd monster gaf volledige omzetting van het uitgangsmateriaal in het hydroxamzuur aan. De katalysator werd door filtreren verwijderd en 100 g sponzige nikkelka-talysator werden toegevoegd. De verkregen brij werd geschud in een Parr hydrogeneringsapparaat bij 349 g/cm2 15 (50 psi) bij 50°C tot HPLC volledige verbruik van het hy droxamzuur tussenproduct en vorming van het gewenste product aangaf. Het reactiemengsel werd ontlucht, doorgespoeld met stikstof en zorgvuldig gefiltreerd. De vaste stof werd gewassen met aanvullende warme MeOH en de fil-20 traten werden gecombineerd. De filtraten werden geconcentreerd waardoor een rode vaste stof werd verkregen die werd opgeslagen tot een brij in 300 ml DCM en gefiltreerd waardoor 135,10 g (83%) gebroken-witte stof werden verkregen.
25 *Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6, 64-6, 68 (m, 1H) , 7,21- 7,28 (m, 2H), 7,37-7,48 (m, 2H), 7,92-7,95 (dd,J=3,03; 9,08Hz, 1H), 9,03 (s, 1H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -125,5 (m, 1F) , -118,9 (m Hz, 2F) 30 Stap 4 1029690 61 ,ΖΧ, Xk
F T SOCI2/DMF r I
XCC ““ XXX
5 H
In een 3( 3-hals kolf, voorzien van een mechanische roerder, thermokoppel en toevoegtrechter/koeler werd chinoxolon tot een brij opgeklopt in CH2CI2 (1500 ml). DMF (7,34 ml, 0,1 equiv.) werd toegevoegd. Thionylchloride 10 (ongev. 10 ml) werd toegevoegd, waardóór de temperatuur opliep tot 39°C onder ontwikkeling van gas. De rest van het thionylchloride (in totaal 83 ml) werd druppelsgewijs In drie gedeelten toegevoegd om een gasstroom te handhaven met een hanteerbare snelheid, temperatuur op ongeveer 15 37°C. Het reactiemengsel werd een nacht lang geroerd, op welk punt het nog een brij was en nog niet volledig gereageerd had (zoals beoordeeld met NMR analyse). Het reactiemengsel werd dan verhit tot 40°C op welk punt het afgassen werd hervat en twee uur onder terugvloeiing werd geroerd. 20 De reactie was dan nog niet volledig (zoals beoordeeld met NMR analyse). Aanvullend thionylchloride (5 ml) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd nog een uur geroerd, op welk punt de reactie geacht werd voltooid te zijn. De dunne groene brij werd direct gebruikt in de volgende stap.
25 Stap 5 (X . (χ „ Ctt-S? — CCX0 'Boe
Piperazine werd opgelost in CH2CI2 (1000 ml) . De iminoylchloride oplossing uit Stap 4 werd in 30 min drup- 10266 62 pelsgewijs toegevoegd, hetgeen leidde tot een temperatuurstijging van 15°C naar 38°C. De verkregen dunne brij werd twee uur geroerd. HPLC analyse na 2 uur liet zien dat de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd afgekoeld en 5 een nacht lang bewaard. Het reactiemengsel werd' uitgegoten in een waterige kaliumcarbonaatoplossing. De organische laag werd geëxtraheerd met IN HC1 (2x1000 ml). De organische laag werd bij atmosferische druk (45°C) gedestilleerd tot het reactievolume op ongeveer 2000 ml was gekomen.
10 Heptaan (1500 ml) werd toegevoegd en de destillatietempe-ratuur werd geleidelijk verhoogd tot 98°C, op welk tijdstip het reactievolume ongeveer 1500 ml bedroeg. Het reactiemengsel werd langzaam afgekoeld tot kamertemperatuur en een nacht lang gerijpt. De verkregen vaste stof werd door 15 filtreren geïsoleerd (420 g, 96% opbrengst).
Stap 6
F^XF
20 pXCC, ,ΧΧΧϊ
k^eoc ^NH
De reactie werd uitgevoerd en een driehals, van 25 mantel voorziene reactor, voorzien van een thermokoppel, toevoegtrechter en mechanische roerder. De manteltempera-tuur werd ingesteld op 25°C. Het tussenproduct (400 g, 1,0 equiv.) werd opgelost in methyleenchloride (2000 ml). Trifluorazijnzuur (268 ml, 4,0 equiv.) werd druppelsgewijs ; 30 in vier gedeelten toegevoegd, hetgeen leidde tot een tem peratuurstijging tot ongeveer 29°C. De toevoegtrechter werd vervangen door een terugvloeikoeler. De manteltempe-ratuur werd verhoogd tot 43°C (inwendig stijging tot 39°C) 102 96 90 63 en het reactiemengsel werd een nacht lang geroerd. De reactie werd beoordeeld ongeveer 90% volledig te zijn met HPLC en werd daarom nog een aanvullende 24 uur geroerd op welk punt het afgassen had opgehouden en de reactie beoor-5 deeld werd volledig te zijn met HPLC analyse. Hét reactiemengsel werd afgekoeld tot 13°C. Kaliumhydroxide (1000 ml van een ongeveer 25 % gew./gew. oplossing) werd druppelsgewijs in vier porties toegevoegd terwijl de temperatuur beneden ongeveer 20°C werd gehouden. Methyleenchloride 10 (ongeveer 500 ml) en water (ongeveer 200 ml) werden toegevoegd. De waterige laag werd verwijderd. De organische laag werd gewassen met water (ongeveer 1000 ml) en de waterige laag werd verwijderd. De organische laag werd gedestilleerd bij atmosferische druk tot ongeveer 500 ml 15 overbleven. Isopropanol (ongeveer 1500 ml) werd toegevoegd en de het reactiemengsel werd verhit op 65°C. De destillatie werd bij deze temperatuur in stand gehouden door toepassen van Vacuüm tot een einddruk van 250 torr. De destillatie werd voortgezet tot de oplosmiddelverhouding on-20 geveer 200:1 IPA-CH2CI2 bedroeg (totale reactievolume was ongeveer 1200 ml). Het reactiemengsel werd verdund tot een totaal volume van 1,5 l met IPA en dan gekoeld tot 50°C met 12°C/uur. Entkristallen werden toegevoegd (ongeveer 2 g) en het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld met 12°C/uur 25 en een nacht lang geroerd. Een monster werd genomen en PX-RDanalyse wees op vorm A. Het reactiemengsel werd dan gefiltreerd en lucht werd een nacht lang door de vochtige koek getrokken. De natte koek werd tot een brij opgeslagen in 9:1 water:IPA (1000 ml) en een uur bij 25°C geroerd. De 30 brij werd gefiltreerd en de verkregen natte koek werd gedroogd in een vacuümoven, waardoor PF-881003 (190 g, 61% opbrengst) werd verkregen als een gebroken-witte vaste stof.
1029610 L______UJJIie^- -_ 64
Voorbeelden van farmaceutische preparaten
In de volgende Voorbeelden heeft de uitdrukking "werkzame verbinding" of "werkzaam bestanddeel" betrekking op een bovenstaande verbinding volgens de onderhavige uit-5 vinding of in een geschikte combinatie met een ander werkzaam middel, bijvoorbeeld een A2D ligande, een SRI een atypisch antipsychoticum, enz. en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat volgens de onderhavige uitvinding .
10 (i) Tablet preparaten
De volgende preparaten A en B kunnen worden bereid door nat granuleren van bestanddelen (a) tot en met (c) en (a) tot en met (d) met een povidonoplossing, gevolgd door toevoegen van het magnesiumstearaat en samenpersen.
15
Preparaat A
mg/tablet mq/tablet (a) Werkzaam bestanddeel 250 250 (b) Lactose B.P. 210 26 20 (c) Natriumzetmeelglycolaat 20 12 (d) Povidon B.P. 15 9 (e) Magnesiumstearaat 5 3 500 300
25 Preparaat B
mq/tablet mq/tablet (a) Werkzaam bestanddeel 250 250 (b) Lactose 150 150 (c) Avicel PH 101 60 26 30 (d) Natriumzetmeelglycolaat 20 12 (e) Povidon B.P. 15 9 (f) Maqnesiumstearaat 5 3 500 300 102 96 90 65
Preparaat C
mg/tablet
Werkzaam bestanddeel 100
Lactose 200 5 Zetmeel 50
Povidon 5
Magnesiumstearaat 4 359 10 De volgende preparaten D en E kunnen worden ver vaardigd door direct samenpersen van de vermengde bestanddelen. De in formulering E gebruikte lactose is van het direct samenpersen type.
15 Preparaat D
mg/tablet
Werkzaam bestanddeel 250
Magnesiumstearaat 4
Voorgegelatineerd zetmeel 146 20 400
Preparaat E
mg/tablet
Werkzaam bestanddeel 250 25 Magnesiumstearaat 5
Lactose 145
Avicel 100 500 30 102 §§ 80 66
Preparaat F (Preparaat met ingestelde afgifte) mq/tablet (a) Werkzaam bestanddeel 500 (b) Hydroxypropylmethylceilulose 112 5 (Methocel K4M Premium) (c) Lactose B.P. 53 (d) Povidon B.P.C. 28 (e) Magnesiumstearaat 7 700 10
Het preparaat kan worden bereid door nat granuleren van de bestanddelen (a) tot en met (c) met een oplossing van povidon, gevolgd door toevoegen van het magnesiumstearaat en samenpersen.
15 Preparaat G (Enterisch overtrokken tablet)
Enterisch overtrokken tabletten van Preparaat C kunnen worden vervaardigd door de tabletten te overtrekken met 25 mg/tablet van een enterisch polymeer, zoals cellu-loseacetaat ftalaat, polyvinylacetaat ftalaat, hydroxypro-20 pylmethylcellulose ftalaat, of anionogene polymeren van van methacrylzuur en methacrylzure methylester (Eudragit L). Met uitzondering van Eudragit L dienen deze polymeren ook 10% (betrokken op het gewicht van de gebruikte hoeveelheid polymeer) te bevatten van een weekmaker om bar-25 sten van het membraan te voorkomen tijdens aanbrengen of tijdens opslag. Tot de geschikte weekmakers behoren diethyl ftalaat, tributyl citraat en triacetine.
Preparaat H (Enterisch overtrokken tablet met ingestelde afgifte)
30 Enterisch overtrokken tabletten van Preparaat F
kunnen worden vervaardigd door de tabletten te overtrekken met 50 mg/tablet van een enterisch polymeer, zoals cellu-loseacetaat ftalaat, polyvinylacetaat ftalaat, hydroxypro- 102 96 90 67 pylmethylcellulose ftalaat, of anionogene polymeren van methacrylzuur en methacrylzure methylester (Eudragit L). Met uitzondering van Eudragit L dienen deze polymeren ook 10% (betrokken op het gewicht van de gebruikte hoeveelheid 5 polymeer) te bevatten van een weekmaker om barsten van het membraan te voorkomen tijdens aanbrengen of tijdens opslag. Tot de geschikte weekmakers behoren diethyl ftalaat, tributyl citraat en triacetine.
(ii) Capsule preparaten 10 Preparaat A
Capsules kunnen worden vervaardigd door de bestanddelen van bovenstaand Preparaat D te vermengen en het verkregen mengsel af te vullen in uit twee delen bestaande harde gelatinecapsules. Preparaat B (boven) kan op een 15 dergelijke manier worden bewerkt.
Preparaat B mq/capsule (a) Werkzaam bestanddeel 250 (b) Lactose BP 143 (c) Natriumzetmeelglycolaat 25 20 (d) Magnesiumstearaat 2 420
Preparaat C mq/capsule (a) Werkzaam bestanddeel 250 25 (b) Macrogol 4000 BP 350 600
Capsules kunnen worden vervaardigd door het Macrogol 4000 BP te smelten, het werkzame bestanddeel in de smelt te dispergeren en de uit twee delen bestaande harde 30 gelatinecapsules daarmee af te vullen.
10 2 9 6 99 68
Preparaat D mg/capsule
Werkzaam bestanddeel 250
Lecithine 100
Arachide olie 100 5 450
Capsules kunnen worden vervaardigd door het werkzame bestanddeel te dispergeren in lecithine en arachide olie en zachte, elastische gelatinecapsules af te vullen met de dispersie.
10 Preparaat E (Capsule met inqestelde afgifte) mg/capsule (a) Werkzaam bestanddeel 250 (b) Microkristallijne cellulose 125 (c) Lactose B.P. 125 15 (d) Ethylcellulose 13 513
De capsuleformulering met ingestelde afgifte kan worden bereid door gemengde bestanddelen (a) tot en met (c) te extruderen met gebruik van een extrudeerapparaat, 20 dan bolletjes daarvan te vormen en het extrudaat te drogen. De gedroogde pilletjes worden overtrokken met een afgifte regelend membraan (d) en afgevuld in uit twee delen bestaande harde gelatinecapsules.
Preparaat F (Enterische capsule) mg/capsule 25 (a) Werkzaam bestanddeel 250 (b) Microkristallijne celulose 125 (c) Lactose BP 125 (d) Celluloseacetaat ftalaat 50 (e) Diethyl ftalaat 5 30 555
Het enterische capsule preparaat kan worden bereid door de gemengde bestanddelen (a) tot en met (c) te extruderen met gebruik van een extrudeerapparaat, dan bolletjes 1029190 69 te vormen en het extrudaat te drogen. De gedroogde pilletjes worden overtrokken met een enterisch membraan (d) dat een weekmaker (e) bevat, en afgevuld in uit twee delen bestaande, harde gelatinecapsules.
5 Preparaat G (Enterisch overtrokken capsule met inqestelde afgifte)
Enterische capsules van preparaat E kunnen worden vervaardigd door de pilletjes met ingestelde afgifte te overtrekken met 50 mg/capsule enterisch polymeer, zoals 10 celluloseacetaat ftalaat, polyvinylacetaat ftalaat, hy-droxypropylmethylcelluiose ftalaat, of anionogene polymeren van methacrylzuur en methacrylzure methylester (Eudra-git L). Met uitzondering van Eudragit L dienen deze polymeren ook 10% (betrokken op het gewicht van de gebruikte 15 hoeveelheid polymeer) te bevatten van een weekmaker om barsten van het membraan te voorkomen tijdens toepassing of tijdens opslag. Tot de geschikte weekmakers behoren diethyl ftalaat, tributyl citraat en triacetine.
20 (iii) Preparaat voor intraveneuze injectie
Werkzaam bestanddeel 0,200 g
Steriele, pyrogeenvrije fosfaatbuffer (pH 9,0) tot 10 ml
Het werkzame bestanddeel wordt opgelost in het grootste deel van de fosfaatbuffer bij 35-40°C, dan op vo-25 lume aangevuld en door een steriel microporie filter gefiltreerd in steriele 10 ml glazen flacons (Type 1), die worden afgedicht met een steriele sluiting en verzegeling.
(iv) Preparaat voor intramusculaire injectie 30 Werkzaam bestanddeel 0,20 g
Benzylalcohol 0,10 g
Glycofurol 75 1,45 g
Water voor injectie, als nodig tot 3,00 ml 102 §i i® -----ULUU______ 70
Het werkzame bestanddeel wordt opgelost in de gly-cofurol. Dan wordt de benzylalcohol toegevoegd en opgelost, en water toegevoegd tot 3 ml. Het mengsel wordt dan gefiltreerd door een steriel microporie filter en verze-5 geld in steriele 3 ml glazen flacons (Type 1).
(v) Strooppreparaat
Werkzaam bestanddeel 0,25 g
Sorbitoloplossing 1,50 g
Glycerol 1,00 g 10 Natriumbenzoaat 0,005 g
Smaakstof 0,0125 ml
Gezuiverd water, als nodig tot 5,0 ml
Het natriumbenzoaat wordt opgelost in een deel van het gezuiverde water en de sorbitoloplossing wordt toege-15 voegd. Het werkzame bestanddeel wordt toegevoegd en opgelost. De verkregen oplossing wordt vermengd met de glycerol en dan met het gezuiverde water op het verlangde volume gebracht.
20 (vi) Zetpilpreparaat mq/zetpil
Werkzaam bestanddeel 250
Hard vet, BP (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770 2020
Een vijfde van de Witepsol H15 wordt bij ten hoog-25 ste 45°C gesmolten in een pan met stoommantel. Het werkzame bestanddeel wordt gezeefd door een 2001m zeef en toegevoegd aan de gesmolten basis onder mengen, met gebruik van een Silverson, voorzien van een snij kop, tot een gladde dispersie is verkregen. Terwijl het mengsel op 45°C wordt 30 gehouden wordt de rest van het Witepsol H15 aan de suspensie toegevoegd, die wordt geroerd om te zorgen voor een homogeen mengsel. De gehele suspensie wordt dan door een 250 lm roestvrij stalen zeef gevoerd onder voortdurend 1029690 71 roeren, dan laten afkoelen tot 40°C. Bij een temperatuur van 38-40°C worden 2,02 g monsters van het mengsel afgevuld in geschikte kunststof vormen en de zetpillen laat men afkoelen tót kamertemperatuur.
5 (vii) Pessariumpreparaat mq/pessarium
Werkzaam bestanddeel (631m) 250
Anhydrische dextrose 380
Aardappelzetmeel 363 10 Magnesiumstearaat _7 1000
De bovenstaande bestanddelen worden direct vermengd en pessaria worden vervaardigd door samenpersen van het gevormde mengsel.
15 (viii) Transdermaal preparaat
Werkzaam bestanddeel 200 mg
Alcohol USP 0,1 ml
Hydroxymethylcellulose 20 Het werkzame bestanddeel en alcohol USP worden in een gel omgezet met hydroxyethyl cellulose en verpakt in een transdermale inrichting met een oppervlakgebied van 10 cm2.
Alle hierin genoemde referenties zijn hierin door 25 referentie in hun geheel en voor alle doeleinden opgenomen .
1029690

Claims (10)

  1. 25 R2 en R3 onafhankelijk staan voor H, (Ci-Cg)alkyl of halogeen; n gelijk is aan 1 of 2; R4-R8 onafhankelijk staan voor H en (Ci-Ce) alkyl.
  2. 2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R2 een 30 halogeen is.
  3. 3-Piperazin-l-yl-l-p-tolyl-lH-chinoxalin-2-on-maleaat;
    3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R2 en R3 fluor zijn.
  4. 4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 fluor 1uZ »6 90 is, η = 1 en R8=H.
  5. 5. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 fluor is, R2 en R3 fluor zijn, η = 1 en R8=H.
  6. 6-Fluor-l-fenyl-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on; 15 1-(2,6-Difluorfenyl)-6-fluor-3-piperazin-l-yl-lH-chinox- alin-2-on; 1- (2-Chloorfenyl)-3-[1,4]diazepan-l-yl-lH-chinoxalin-2-on-maleaat; 3-[1,4 ]Diazepan-l-yl-1-(3-fluorfenyl)-lH-chinoxalin-2-on; 20 3-[1,4]Diazepan-l-yl-l-p-tolyl-lH-chinoxalin-2-on-maleaat; 3-[1,4]Diazepan-l-yl-6-fluor-l-fenyl-lH-chinoxalin-2-on; en 3-[1,4]Diazepan-l-yl-l-isopropyl-lH-chinoxalin-2-on-maleaat.
    6. Verbinding volgens conclusie 1 en gekozen uit: 5 l-Fenyl-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-ön-hydrochloride; 1-(2-Fluorfenyl)-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on-hy-drochloride; 1- (Chloorfenyl)-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on; 3-Piperazin-l-yl-l-o-tolyl-lH-chinoxalin-2-on; 10 1-(3-Fluorfenyl)-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on;
  7. 7. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding zo-25 als gedefinieerd in conclusie 1 en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
    7-Methyl-l-fenyl-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on;
    7-Fluor-l-fenyl-3-piperazin-l-yl-lH-chinoxalin-2-on;
  8. 8. Werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening die bestaat uit norepinefrine dysfunctie, eenmalig episodische of periodieke belangrijke depressieve 30 stoornissen, dysthymus stoornissen, depressieve neurosis en neurotische depressie, melancholische depressie, waaronder anorexia, gewichtverlies, slapeloosheid, vroegtijdig ontwaken of vertraagde psychomotor; atypische depressie 1029680 (of reactieve depressie) waaronder verhoogde eetlust, hy-persomnia, psychomotor agitatie of prikkelbaarheid, seizoengebonden emotionele stoornis en pediatrische depressie; bipolaire stoornissen of manische depressie, bijvoor-5 beeld bipolair I stoornis, bipolair II stoornis en cy- clothymus stoornis; houding stoornis; aandacht tekort hyperactiviteit stoornis (ADHD); ontwrichtende gedrag stoornis; gedrag storingen die verband houden met geremde geestelijke ontwikkeling, autistische stoornis, en houding 10 stoornis; angst stoornissen, zoals paniek stoornis met of zonder pleinvrees, pleinvrees zonder geschiedenis of paniek stoornis, specifieke fobieën, bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, sociale angst, sociale fobie (waaronder sociale angst stoornis), dwang handelingstoornis en verwant 15 spectrum stoornissen, spanning stoornissen waaronder posttraumatische spanning stoornis, acute spanning stoornis en chronische spanning stoornis, en algemene angst stoornissen; borderline persoonlijkheidsstoornis; schizofrenie en andere psychotische stoornissen, bijvoorbeeld schizofreni-20 form stoornissen,schizoaffectieve stoornissen, waanstoor-nissen, korte psychotische stoornissen, gedeelde psychotische stoornissen, psychotische stoornissen met wanen of hallucinaties, psychotische angstepisodes, met psychosis verband houdende angst, psychotische stemming stoornissen, 25 zoals ernstige zware depressieve stoornis; stemming stoornissen die verband houden met psychotische stoornissen, zoals acute manie en depressie, die verband houden met bipolaire stoornis; stemming stoornissen die verband houden met schizofrenie; delirium, dementie en geheugenverlies en 30 andere cognitieve of neurodegeneratieve stoornissen, zoals de ziekte van Parkinson (PD), de ziekte van Huntington (HD), de ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer type, geheugen stoornissen, verlies van 1029690 uitvoerende functie, vaat dementie, en andere dementies ten gevolge van HIV ziekte, hoofd trauma, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, de ziekte van Piek, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, of ten gevolge van ver-5 scheidene etiologieën; beweging stoornissen, zoals akiné-sias, dyskinesias, waaronder familiale dyskinesia vlagen, spasticiteiten, syndroom van Tourette, Scott syndroom, PALSYS en akinetische-stijfheid syndroom; extra-pyramidale beweging stoornissen, zoals door medicatie veroorzaakte 10 beweging stoornissen, bijvoorbeeld neuroleptisch opgewekt Parkinsonisme, neuroleptisch kwaadaardig syndroom, neuroleptisch veroorzaakte acute dystonia, neuroleptisch veroorzaakte acute akathisia, neuroleptisch veroorzaakte tar-dieve dyskinesia en door medicatie opgewekte lichaamstre-15 mor; verslavingsstoornissen en onthoudingssyndroom, chemische afhankelijkheid en verslaving (b.v. afhankelijkeid van of verslaving aan tabak, heroïne, cocaïne, benzodiaze-pines, psychoactieve stoffen, nicotine of fenobarbitol) en gedragverslaving, zoals een verslaving voor gokken; oog 20 stoornissen, zoals glaucoma en ischemische retinopatie verslaving stoornissen (waaronder die veroorzaakt door alcohol, nicotine en andere psychoactieve stoffen) en onthoudingssyndroom, aanpassingstoornissen (waaronder gedeprimeerde stemming, gedragstoring en gemengde storing van 25 gedrag en stemming); met leeftijd verband houdende leer-en mentale stoornissen (waaronder de ziekte van Alzhei-mer); anorexia nervosa; apathie; aandacht tekort (of andere cognitieve) stoornissen als gevolg van medische omstandigheden, waaronder aandacht tekort stoornis (ADD) en aan-30 dacht tekort hyperactiviteit stoornis (ADHD) en de herkende sub-types daarvan; bulimia nervosa; chronische vermoeidheid syndroom; pijn; chronische pijn; cyclothymus stoornis; depressie (waaronder puberdepressie en kind- 10296^0 depressie); fibromyalgia en andere somatoforme stoornissen (waaronder somatisatie stoornis; verandering stoornis; pijn stoornis; hypochondriasis; lichaam dysmorfe stoornis; ongedifferentieerde somatoforme stoornis; en somatoforme 5 NOS; incontinentie (d.w.z. spanning incontinentie; echte spanning incontinentie; en gemengde incontinentie); urine stoornissen; premature ejaculatie; inademing stoornissen; vergiftiging stoornissen (alcoholverslaving); mania; migraine hoofdpijn; zwaarlijvigheid (d.w.z. verminderen van 10 het gewicht van zwaarlijvige of overgewicht patiënten); rusteloze benen syndroom; tegenstand uitdagend syndroom; perifere neuropathie; diabetes neuropathie; post-herpes neuralgie; prementruële dysfore stoornis (d.w.z. premen-strueel syndroom en laat luteale fase dysfore stoornis); 15 opvliegingen; slaap stoornissen (zoals narcolepsie, slapeloosheid en enuresis); specifieke ontwikkeling stoornissen; specifieke serotonine heropname inhibitie (SSRI) "poop out" syndroom (d.w.z. waarin een patiënt, die niet in staat is een bevredigende respons in stand te houden op 20 SSRI therapie na een aanvankelijke periode met bevredigende respons); en TIC stoornissen (b.v. ziekte van Tourette) bij een zoogdier, met inbegrip van een mens, die bestaat uit het toedienen aan een zoogdier, dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, van een hoeveelheid van een 25 verbinding met formule I zoals gedefinieerd in conclusie 1.
  9. 9. Werkwijze voor het behandelen van aandacht tekort hyperactiviteit stoornis, urine stoornissen, pijn, angst, depressie, premature ejaculatie, of fibromyalgia, 30 die bestaat uit het toedienen van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1.
  10. 10. Verbinding, gekozen uit (2,6-Difluorfenyl)-(4-fluor-2-nitrofenyl)-amine f0 2 96 90 (2,6-Difluorfenyl)- (4-fluor-2-nitrofenyl)-oxalamzure ethylester 1- (2,6-Difluorfenyl)-β-fluor-l,4-dihydrochinoxaline- 2,3-dion. 5 - o - o - o - | j t 0 2 9 β 9-0
NL1029690A 2004-08-09 2005-08-08 Nieuwe chinoxalinon norepinefrine heropname inhibitoren voor de behandeling van stoornissen van het centrale zenuwstelsel. NL1029690C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59999704P 2004-08-09 2004-08-09
US59999704 2004-08-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1029690A1 NL1029690A1 (nl) 2006-02-13
NL1029690C2 true NL1029690C2 (nl) 2006-06-29

Family

ID=35405096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1029690A NL1029690C2 (nl) 2004-08-09 2005-08-08 Nieuwe chinoxalinon norepinefrine heropname inhibitoren voor de behandeling van stoornissen van het centrale zenuwstelsel.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20060030566A1 (nl)
EP (1) EP1789050A1 (nl)
JP (1) JP2008509212A (nl)
AR (1) AR050105A1 (nl)
BR (1) BRPI0513386A (nl)
CA (1) CA2576258A1 (nl)
MX (1) MX2007001615A (nl)
NL (1) NL1029690C2 (nl)
PA (1) PA8640801A1 (nl)
TW (1) TW200616637A (nl)
UY (1) UY29052A1 (nl)
WO (1) WO2006016278A1 (nl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008864A1 (en) * 1978-08-15 1980-03-19 FISONS plc Pyridopyrazine and quinoxaline derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US5679680A (en) * 1995-02-16 1997-10-21 Warner-Lambert Company α-substituted hydrazides having calpain inhibitory activity
US6121261A (en) * 1997-11-19 2000-09-19 Merck & Co., Inc. Method for treating attention deficit disorder
WO1999050254A1 (en) * 1998-03-31 1999-10-07 Warner-Lambert Company Quinoxalinones as serine protease inhibitors such as factor xa and thrombin
GB9818916D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
EP1177792A3 (en) * 2000-07-27 2002-10-23 Pfizer Products Inc. Dopamine D4 Ligands for the treatment of novelty-seeking disorders
US20020151591A1 (en) * 2000-10-17 2002-10-17 Anabella Villalobos Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders
EP1567501B1 (en) * 2002-11-05 2006-10-25 Eli Lilly And Company Propanamine derivatives as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TW200616637A (en) 2006-06-01
NL1029690A1 (nl) 2006-02-13
BRPI0513386A (pt) 2008-05-06
EP1789050A1 (en) 2007-05-30
JP2008509212A (ja) 2008-03-27
US20060030566A1 (en) 2006-02-09
UY29052A1 (es) 2006-03-31
MX2007001615A (es) 2007-04-10
PA8640801A1 (es) 2006-08-03
CA2576258A1 (en) 2006-02-16
AR050105A1 (es) 2006-09-27
WO2006016278A1 (en) 2006-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4185154B2 (ja) 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物
JP5797756B2 (ja) ベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤として有用な４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イルアミン誘導体
EP2588466B1 (en) 5-Amino-3,6-dihydro-1H-pyrazin-2-one derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE)
KR102002345B1 (ko) 5-(3-아미노페닐)-5-알킬-5,6-디하이드로-2h-[1,4]옥사진-3-아민 유도체
US7671056B2 (en) Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor
EA017726B1 (ru) Индолы в качестве модуляторов никотинового рецептора ацетилхолина подтипа альфа-7
US8987242B2 (en) Morpholinone compounds as factor IXA inhibitors
WO2006090273A2 (en) [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
EA016286B1 (ru) Соединения, которые обладают активностью по отношению к рецепторам м, и их применения в медицине
JP2013529664A (ja) アルツハイマー病および他の型の認知症の処置に有用な３−アミノ−５，６−ジヒドロ−１ｈ−ピラジン−２−オン誘導体
JP2013503163A (ja) 第ＩＸａ因子阻害薬としてのモルホリノン化合物
NL1029690C2 (nl) Nieuwe chinoxalinon norepinefrine heropname inhibitoren voor de behandeling van stoornissen van het centrale zenuwstelsel.
TW200413363A (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
JP2010504367A (ja) 性機能障害、認知障害、精神病性障害、不安、鬱病などを処置するための５ｈｔ１ａ受容体モジュレーターとしての５−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−ｌ−ピペリジニル］エチル｝キノリノン誘導体
WO2007057742A2 (en) Novel piperazinone derivatives
AU2013394970A1 (en) Pyrroloquinoline derivatives as 5-HT6 antagonists, preparation method and use thereof
WO2019236808A1 (en) Salts of a oxazino[4,3-b]indazole derivative and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
AU2016228055B2 (en) Tetrahydropyranyl benzamide derivatives
TW202204343A (zh) 經取代之３－苯氧基氮雜環丁烷－１－基－吡
US20040142933A1 (en) Oxindole substituted piperazine derivatives
BRPI0415273B1 (pt) Derivados de morfolina como inibidores de reabsorção de norepinefrina, seu sal de cloridrato, seu uso, seus intermediários e seu processo de preparação, e composição farmacêutica
JP2008542222A (ja) マレイン酸ベンゾアゼピニウム誘導体の結晶形
JP2010539216A (ja) Ｍ１受容体にて活性を有する化合物および医薬としてのそれらの使用
JP2012504574A (ja) Ｍ１受容体において活性を有する化合物およびその医薬における使用

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060428

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090301