JP2012504574A - Ｍ１受容体において活性を有する化合物およびその医薬における使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する（式中、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｑ、Ａ、Ｙ、およびｎは、明細書で定義されているとおりである）。精神病性障害、認識機能障害、およびアルツハイマー病を治療するための医薬として、ならびに、前記医薬の製造において、前記化合物を用いることを開示する。本発明はさらに、前記化合物を含んでなる医薬組成物を開示する。

Description

発明の背景

技術分野
本発明は、新規化合物、それらを含有する医薬組成物、ならびに、治療において、特に、抗精神病薬として、統合失調症に付随する認識機能障害の治療薬として、およびアルツハイマー病治療薬としてそれらを使用することに関する。

背景技術
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系の両方において神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。５種のムスカリン受容体サブタイプ：Ｍ_１〜Ｍ_５がクローン化されている。ムスカリンＭ_１受容体は、大脳皮質および海馬で主に発現するが、その末梢、例えば外分泌腺でも発現する。

中枢神経系におけるムスカリン受容体、特にＭ_１は、高次の認知処理を媒介する際に重要な役割を果たす。認識機能障害に付随する疾患（アルツハイマー病など）は、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの消失を伴う。さらに、動物モデルにおいては、中枢コリン作動性経路の遮断または損傷は、重度の認識障害をもたらす。

コリン補充療法は主に、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬を用いて内因性アセチルコリンの分解を予防することに基づいている。これらの化合物は、臨床において、症候性認識低下に対する効能を示しているが、末梢ムスカリン受容体の刺激に起因する副作用（胃腸運動障害および悪心を含む）を引き起こす。

統合失調症のドーパミン仮説では、過度のドーパミン作動性刺激が、統合失調症の陽性症状に関与するので、精神病症状を低下させるのにドーパミン受容体アンタゴニストを利用することが示唆されている。しかしながら、従来のドーパミン受容体アンタゴニストは、患者において、振せんおよび遅発性ジスキネジアを含む錐体外路系副作用（ＥＰＳ）を引き起こすことがある。

Ｍ_１受容体アゴニストは、認識低下の対症療法として模索されてきている。最近になって、ムスカリン受容体アゴニストが、前臨床パラダイムの範囲で非定型抗精神病薬のようなプロファイルを示すことを多くのグループが示している。ムスカリン性アゴニストのキサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミン誘発性移動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性クライミング、片側６−ＯＨ−ＤＡ破壊ラットにおけるドーパミンアゴニスト駆動性回転、およびサルにおけるアンフェタミン誘発性運動過多（ＥＰＳ易出現性を伴わず）を含む多数のドーパミン駆動性行動を逆転させる。また、Ａ９ではなくＡ１０、ドーパミン細胞発火、および条件回避を阻害することも示されており、ラットにおいて、前頭前皮質および側坐核ではｃ−ｆｏｓ発現を誘発させるが、線条体では誘発させない。これらのデータはいずれも、非定型抗精神病薬のようなプロファイルを示唆している。

キサノメリンはまた、アルツハイマー患者における不信感、幻覚、および妄想のような精神病症状を低下させることが示されてきたと共に、その後、統合失調症患者における小規模フェーズＩＩ試験にて評価されてきており、ＰＡＮＳＳが改善されると共に、認識の読み出し（readout）においてプラセボと異なる傾向を示した。しかしながら、この化合物の比較的非選択的な性質は、用量を制限する末梢コリン作動性副作用を引き起こす。

βアミロイドの過剰産生は、アルツハイマー病（ＡＤ）における重大な病原イベントであり、Ｍ_１受容体アゴニストが、βアミロイドの前駆体であるβ−ＡＰＰのプロセシングを調節して、ｓＡＰＰα（非アミロイド産生性）の産生を増加させることを示すデータが公開されている。その後の研究では、このイベントは、βアミロイドの分泌の低下を伴うことが立証されている（概説については、Current Opinion in Investigational Drugs, 2002, 3 (11), 1633-1636を参照されたい）。これに加えて、最近になって、Ｍ_１受容体アゴニストが、インビボにおいて、非アミロイド産生経路でのＡＰＰのプロセシングに影響を及ぼしうることが報告されている（Neuron, 2006, 49, 671-682）。したがって、Ｍ_１選択的アゴニストには、ＡＤの治療において予防的役割／疾患修飾的役割を果たす可能性がある。

特定のＭ_１受容体アゴニストは、例えば国際公開第ＷＯ２００７／０３６７１５号、および同第ＷＯ２００７／０３６７１８号において知られている。本発明者らは、Ｍ_１受容体アゴニストである化合物の新規グループを見出した。

したがって、第一の態様においては、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する：

〔上記の式において、
・Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキル、シアノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯ Ｃ_１−６アルキル）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂから選択され、
・Ｒ_ａとＲ_ｂはそれぞれ独立して、水素およびＣ_１−６アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン環もしくはピペリジン環を形成し、
・環Ａは、ベンゼン環、または１つもしくは２つの窒素原子を含む６員の芳香族複素環であり、
・Ｑは、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され、
・ｎは、１、２および３から選択され、
・Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され、
・Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２、ＣＨＭｅ、Ｃ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、およびＣＨ_２Ｏから選択される〕。

発明の具体的説明

本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を含む直線状または分岐炭化水素鎖を指す。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」は、少なくとも１つかつ最大６個の炭素原子を含む直線状または分岐アルキルを意味する。「Ｃ_１−６アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、および１，１−ジメチルプロピルが挙げられるが、これらに限らない。「Ｃ_１−４アルキル」は、少なくとも１つかつ最大４個の炭素原子を含む直線状または分岐アルキルを意味する。「Ｃ_１−４アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限らない。

本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、「Ｏ−アルキル」であって、その「アルキル」が上で定義したとおりであるものを指す。例えば、「Ｃ_１−６アルコキシ」は、少なくとも１つかつ最大６個の炭素原子を含む直線状または分岐アルコキシ基を意味する。本発明で用いられる「Ｃ_１−６アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、１−メチルエチル−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシ、またはヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限らない。

本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、特定数の炭素原子を含む非芳香族炭化水素環を指す。例えば、「Ｃ_３−６シクロアルキル」は、少なくとも３個かつ最大で６個の環炭素原子を含む非芳香族炭素環を意味する。本発明で用いられる「Ｃ_３−６シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限らない。

本明細書で使用する場合、「ハロゲン」（または省略形の「ハロ」）という用語は、フッ素（「フルオロ」または「Ｆ」と略される場合もある）、塩素（「クロロ」または「Ｃｌ」と略される場合もある）、臭素（「ブロモ」または「Ｂｒ」と略される場合もある）、およびヨウ素（「ヨード」または「Ｉ」と略される場合もある）という元素を指す。ハロゲンの例は、フッ素、塩素、および臭素である。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」という用語は、ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル（式中、Ｃ_１−６アルキルは上で定義したとおりである）という基を指す。本発明で用いられる「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、およびヘキシルスルホニルが挙げられるが、これらに限らない。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_１−６アルカノイル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（式中、Ｃ_１−６アルキルは上で定義したとおりである）という基を指す。本発明で用いられる「Ｃ_１−６アルカノイル」の例としては、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、およびヘキサノイルが挙げられるが、これらに限らない。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル」という用語は、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（式中、Ｃ_１−６アルキルは上で定義したとおりである）という基を指す。本発明で用いられる「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル」の例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、およびエトキシヘキシルが挙げられるが、これらに限らない。

本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、指定された１つの置換基または複数の置換基での置換を指し、別段の定めのない限り、多様な置換度が可能である。例えば、所与の置換基には、１、２、または３個の置換基が存在してよい。例えば、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル基である場合、１、２、３、または４個のフルオロ基によって置換されていてもよく、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルコキシ基である場合、１、２、３、または４個のフルオロ基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキル、シアノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−６アルキル）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−４アルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−５アルキル）Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−２アルキル、シアノ、Ｃ_１−２アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−２アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−２アルキル）Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシＣ_１−２アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^４は、水素およびハロゲンから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^４は、水素およびフッ素から選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^４は水素である。

一つの実施態様では、Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキル、シアノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−６アルキル）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−４アルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−５アルキル）Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−２アルキル、シアノ、Ｃ_１−２アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−２アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−２アルキル）Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシＣ_１−２アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^５は、水素およびハロゲンから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^５は水素およびフッ素から選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^５は水素である。

一つの実施態様では、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキル、シアノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−６アルキル）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−４アルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−５アルキル）Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−２アルキル、シアノ、Ｃ_１−２アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−２アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−２アルキル）Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシＣ_１−２アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−２アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−２アルキル、およびシアノから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^６は、水素、メチル、トリフルオロメチル、およびシアノから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^６はシアノである。

一つの実施態様では、Ｒ^７は、Ｃ_１−４アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−４アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^７は、Ｃ_１−２アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−２アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^７はメチルである。

一つの実施態様では、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＦ_２、Ｃ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、およびＣＨ_２Ｏから選択される。

一つの実施態様では、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、およびＣＨ_２Ｏから選択される。

一つの実施態様では、ＹはＯである。

一つの実施態様では、Ａはベンゼン環である。

一つの実施態様では、Ｑは、水素およびＣ_１−４アルキルから選択される。

一つの実施態様では、Ｑは、水素およびＣ_１−２アルキルから選択される。

一つの実施態様では、Ｑは、水素およびメチルから選択される。

一つの実施態様では、Ｑは水素である。

一つの実施態様では、ｎは、１または２から選択される。

一つの実施態様では、ｎは１である。

一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｉａ）の化合物である：

〔上記の式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｎ、Ｙ、およびＱは、上で定義したとおりである〕。

一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６がシアノであり、Ａがベンゼン環であり、ＱがＨであり、Ｒ^７がメチルであり、ｎが１であり、Ｙが０である化合物と、その塩を提供する。

一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６がシアノであり、ＱがＨであり、Ｒ^７がメチルであり、ｎが１であり、Ｙが０である化合物である。

本発明は、前述の特徴および実施態様のすべての組み合わせにまで及ぶことは明らかであろう。

式（Ｉ）のすべての特徴および実施態様は、変更すべきところを変更して、式（Ｉａ）の化合物に適用する。以下では、式（Ｉ）の化合物について言及した場合には必ず、式（Ｉａ）の化合物が含まれる。

一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物の塩は、製薬学的に許容される塩である。一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を提供する。

医薬中で用いるためには、式（Ｉ）の塩は、製薬学的に許容可能であるべきであることは明らかであろう。好適な塩は当業者には明らかであろう。好適な塩としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、スルファミン酸、リン酸、ヨウ化水素酸、リン酸、またはメタリン酸のような無機酸と形成される一塩基性塩または二塩基性塩、ならびに、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸と形成される一塩基性塩または二塩基性塩が挙げられる。他の製薬学的に許容可能でない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば式（Ｉ）の化合物の単離に用いてもよく、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物のうちの特定の化合物は、１当量未満（例えば、０．５当量の二塩基酸）または１当量以上の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明は、その範囲内に、すべての考え得るその化学量論的および非化学量論的形態を含む。

本発明の化合物は、その遊離塩基またはその製薬学的に許容される塩、特に、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、または４−メチルベンゼンスルホン酸塩の形態であってよい。

一つの実施態様では、製薬学的に許容される塩は、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはギ酸塩である。

一つの実施態様では、製薬学的に許容される塩は塩酸塩である。

式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、および式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒によって形成される可変の化学量の錯体を指す。多数の有機化合物が、それらを反応させるかまたはそれらを沈殿もしくは結晶化させる溶媒と上記の錯体を形成できることは、有機化学分野の者であれば分かるであろう。本発明の目的における上記のような溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものであってよい。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限らない。用いる溶媒は、製薬学的に許容される溶媒であるのが好ましい。好適な製薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限らない。用いる溶媒は水であるのが最も好ましい。用いる溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物とも称される。

式（Ｉ）の化合物の特定の保護誘導体（最終的な脱保護段階の前に生成することができる）は、それ自体は薬理活性を有さない場合もあるが、場合によっては、経口または非経口投与の後に体内で代謝されて、薬理活性のある本発明の化合物を形成する場合があることは、当業者であれば分かるであろう。したがって、このような誘導体は、「プロドラッグ」として記載してよい。さらに、本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用してもよい。本発明の化合物のすべての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に適した保護基の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538、Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316、および“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1に記載されている（これらの文書の開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。さらに、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄが「Design of Prodrugs」（この文書の開示内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載しているように、適当な官能基が本発明の化合物中に存在する場合には、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分をその適当な官能基上に置くことができることは、当業者であれば分かるであろう。本発明のいくつかの化合物の考え得るプロドラッグとしては、エステル、カルボン酸エステル、ヘミ−エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタールが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、１種超の形態で結晶化する能力を有する場合がある。これは、多形性として知られている特徴であり、このような多形形態（「多形体」）は、式（Ｉ）の範囲内であることが分かる。多形性は一般に、温度もしくは圧力またはこの両方の変化に対する反応として生じることができると共に、結晶化プロセスの変化の結果として生じることができる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点など、当該技術分野において既知の種々の物理的特徴によって識別することができる。

以下では、本発明のいずれかの態様（化学的プロセスにおける中間体を除く）で定義されている式（Ｉ）の化合物（溶媒和形態または非溶媒和形態のいずれか）、またはその製薬学的に許容される塩（溶媒和形態または非溶媒和形態のいずれか）もしくはそのプロドラッグは、「本発明の化合物」と称する。

また、本発明は、本発明の化合物のすべての好適な同位体変形形態も含む。本発明の化合物の同位体変形形態は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられたものとして定義する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなど）が挙げられる。本発明の特定の同位体変形形態、例えば、^３Ｈまたは^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち、^３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの調製および検出のしやすさから、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈのような同位体との置換は、代謝安定性がより大きいことから生じる特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の減少をもたらすことができるので、状況によっては好ましい場合がある。発明の化合物の同位体変形形態は一般に、従来の手順によって、例えば、実例的な方法によって、または後述の実施例に記載されている調製法によって、好適な試薬の適当な同位体変形形態を用いて調製することができる。

式（Ｉ）の化合物が、シスまたはトランス異性体（ピペリジン置換基に関するシクロヘキサン環上の（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７）で存在できることは明らかであろう。

シス形は、下記の異なる方法で示すことができるが、いずれも、同じ異性体を表していることは明らかであろう。

トランス形は、下記の異なる方法で示すことができるが、いずれも、同じ異性体を表していることは明らかであろう。

個々の異性体（シスおよびトランス）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。これらの異性体は、常法によって、または後述の実施例の化合物について詳述されている方法によって、相互に分離させてよい。また、いずれかの所与の異性体は、立体特異的合成法によって得てもよい。また、本発明は、いずれの互変異性体およびその混合物にまで及ぶ。

シスおよびトランス化合物の混合物、またはシス／トランス配座が確定されていない化合物は、本明細書では下記のように示される。

本発明の化合物としては、
３−（１−{４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
３−（１−{トランス−４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
３−（１−{シス−４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
およびこれらの塩
が挙げられる。

一つの実施態様では、本発明の化合物は、３−（１−{４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、またはその塩である。

一つの実施態様では、本発明の化合物は、３−（１−{トランス−４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、またはその塩である。

一つの実施態様では、本発明の化合物は、３−（１−{シス−４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、またはその塩である。

一つの実施態様では、上に列挙されている化合物の塩は、製薬学的に許容される塩である。

一つの実施態様では、上記の塩は、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはギ酸塩である。

一つの実施態様では、上記の塩は塩酸塩である。

一つの実施態様では、本発明の化合物は、
３−（１−{４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩、
３−（１−{トランス−４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩、および
３−（１−{シス−４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩
から選択される。

一つの実施態様では、本発明の化合物は、３−（１−{４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩である。

一つの実施態様では、本発明の化合物は、３−（１−{トランス−４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩である。

一つの実施態様では、本発明の化合物は、３−（１−{シス−４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩である。

さらなる態様では、本発明は、Ｑ＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的プロセス（Ａ１）であって、
下記の式（ＩＩ）：

の化合物を、下記の式（ＩＩＩ）：

の化合物とカップリングさせることを含んでなるプロセスを提供する。

上記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりであり、ＹはＯ、Ｓ、１つもしくは２つのフッ素原子で置換されていてもよいＣＨ_２、１つもしくは２つのメチル基で置換されていてもよいＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、またはＣＨ_２Ｏである。

上記の反応は、還元的アルキル化に適した条件下で行う。還元的アルキル化反応は典型的には、ジクロロエタン中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて、任意でトリエチルアミンの存在下で、かつ任意でテトライソプロポキシチタンの存在下で行う。あるいは、メタノールまたはエタノールのような溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを還元試薬として用いることができ、あるいは、パラジウム触媒を用いて、接触水素化条件下で還元的アルキル化を行うこともできる。さらなる変形形態では、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を脱水条件下、例えば分子ふるいまたは硫酸マグネシウムで濃縮することができ、得られたイミンまたはエナミンを、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて、または接触水素化によって還元することができる。

ＱがＣ_１−６アルキルである場合には、一般的なプロセス（Ａ１）の修正が必要である。したがって、一般的なプロセス（Ａ２）では、シアン化物源、例えばアセトンシアノヒドリンの存在下で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、シアノ中間体（ＩＶ）を形成させることができ、この中間体をアルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させて、Ｑ＝Ｃ_１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物を形成させることができる。

上記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりであり、ＹはＯ、Ｓ、１つもしくは２つのフッ素原子で置換されていてもよいＣＨ_２、１つもしくは２つのメチル基で置換されていてもよいＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、またはＣＨ_２Ｏであり、ＱはＣ_１−６アルキルであり、Ｘはブロモまたはヨードまたはクロロである。

さらなる態様では、本発明は、Ｙ＝ＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的プロセス（Ｂ）であって、
下記の式（Ｖ）：

の化合物を、下記の式（ＶＩ）：

の化合物とカップリングさせることを含んでなるプロセスを提供する。

上記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりであり、ＹはＯまたはＳであり、Ｑは上で定義したとおりであり、ＸおよびＸ’はいずれも脱離基を表している。ＸとＸ’は同じであることも異なることもでき、例はＣｌ、ＰｈＯ、ＥｔＯ、イミダゾールである。ＸとＸ’のいずれもＣｌである場合（すなわちホスゲンである場合）、この試薬は、インサイチューで、例えばジホスゲンまたはトリホスゲンから生成させることができる。

上記の反応は、標準的な方法を用いて行う。例えば、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中で、任意でトリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、かつ任意で加熱しながら、アミン（Ｖ）を試薬（ＶＩ）と反応させる。

さらなる態様では、本発明は、Ｙ＝ＣＨ_２である式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的プロセス（Ｃ）であって、Tet Lett 2001, 42, 6943に公開されている条件と同様の条件を用いて、下記の式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解、脱カルボキシル化、および環化させることを含んでなるプロセスを提供する。

上記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりであり、Ｙ’はＣＨであり、Ｑは上で定義したとおりであり、Ｒ_８は、Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、またはその他の酸保護基を表している。

さらなる態様では、本発明は、Ｙ＝ＣＨ_２ＣＨ_２である式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的プロセス（Ｄ）であって、
下記の式（ＶＩＩＩ）：

の化合物を加水分解および環化させることを含んでなるプロセスを提供する。

上記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、Ｑは上で定義したとおりであり、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりであり、Ｒ_８は、Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、またはその他の酸保護基を表している。エステルＣＯ_２Ｒ_８の基の加水分解は、標準的な条件を用いて行うことができ、環化は、例えばＥＤＣおよびＨＯＢＴを用いて、酸基を活性化させることによって行うことができる。

さらなる態様では、本発明は、Ｙ＝ＯＣＨ_２である式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的プロセス（Ｅ）であって、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中で、任意で加熱しながら、下記の式（ＩＸ）：

の化合物をＫＯ^ｔＢｕのような塩基で処理することを含んでなるプロセスを提供する。

上記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、Ｑは上で定義したとおりであり、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりであり、Ｚは、ブロモまたはクロロのような脱離基である。

さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的プロセス（Ｆ）であって、下記の式（Ｘ）：

の化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＸＩＩ）で処理して、分子内環化反応を起こすことを含んでなるプロセスを提供する。上記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、ＹはＯ、Ｓ、１つもしくは２つのフッ素原子で置換されていてもよいＣＨ_２、１つもしくは２つのメチル基で置換されていてもよいＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、またはＣＨ_２Ｏであり、Ｑは上で定義したとおりであり、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロ、またはトリフラートのような脱離基である。

上記の環化反応は、文献（JACS, 2003, 125, 6653、Tet. Lett., 2004, 45, 8535、またはJACS, 2002, 124, 7421）に記載されているように、種々のパラジウムまたは銅触媒を用いて行うことができる。

さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的プロセス（Ｇ）であって、
下記の式（ＸＩＩＩ）：

の化合物を、下記の式（ＸＩＶ）：

の化合物とカップリングさせることを含んでなるプロセスを提供する。

上記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、ＹはＯ、Ｓ、１つもしくは２つのフッ素原子で置換されていてもよいＣＨ_２、１つもしくは２つのメチル基で置換されていてもよいＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、またはＣＨ_２Ｏであり、Ｑは上で定義したとおりであり、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりであり、Ｚは、ヒドロキシ、またはクロロ、ブロモ、もしくはヨードのような脱離基、またはアルキル／アリールスルホン酸塩である。

上記のアルキル化反応は、古典的アルキル化（Ｚ＝脱離基）または光延反応（Ｚ＝ＯＨ）の条件下で行うことができる。古典的アルキル化の条件を用いて、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中の塩基（水素化ナトリウムなど）を用いて中間体（ＸＩＩＩ）を脱プロトン化してから、任意で加熱しながら、アルキル化剤（ＸＩＶ）で処理することができる。（ＸＩＩＩ）とＺ＝ＯＨである（ＸＩＶ）との光延反応は、標準的な条件、例えば、室温で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中のトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボン酸塩を用いて行うことができる。

Ｒ^６’のＲ^６への変換、Ｒ^５’のＲ^５への変換、Ｒ^４’のＲ^４への変換、またはＲ^６、Ｒ^５およびＲ^４の相互変換は、Ｒ^６’について下に示されているように行ってよい。

例えば、Ｒ^６’がハロゲンである場合、Ｒ^６’は、銅触媒反応によって、アルコールを用いてアルコキシ基に、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルを用いてトリフルオロメチル基に、またはメタンスルフィン酸ナトリウムを用いてメチルスルホニル基に変換することができる。また、有機金属試薬、例えばアルキルスタンナンによってアルキル基に変換してもよい。

別の例としては、Ｒ^６’がヒドロキシである場合、Ｒ^６’は、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルとの反応によってアルコキシに変換してよく、あるいは、キサントゲン酸塩に変換してから、フッ素イオンの存在下で酸化させることによって、トリフルオロメトキシに変換してよい。

さらなる例としては、Ｒ^６’がメチルである場合、Ｒ^６’は、塩素化または臭素化してから、導入ハロゲンをフッ素に置換することによってトリフルオロメチルに変換してよい。

式（ＩＩ）の化合物は、文献で一般的に知られているか、または例えば下記のような多種多様なプロセスによって調製することができる。

（ａ）アミン（ＸＶ）のケトン（ＸＶＩ）との還元的アミノ化を行って、（ＸＶＩＩ）を得てから、必要に応じて、Ｙ’の脱保護を行い、ホスゲンまたはホスゲン等価物を用いて環化させ、標準的な文献の条件を用いてピペリジン窒素の脱保護を行う（スキーム１）（下記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、Ｙ’は、ＯＨもしくはＳＨの基、またはＹ’に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル）を表している）。

式（ＩＶ）の化合物は市販されており、あるいは、標準的な方法によって調製することもできる。Ｐ＝Ｂｏｃである化合物（ＸＶＩ）は市販されている。

（ｂ）中間体（ＸＶＩＩＩ）を金属触媒によって環化させてから、ピペリジン窒素の脱保護を行う（下記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、１つもしくは２つのフッ素原子で置換されていてもよいＣＨ_２、１つもしくは２つのメチル基で置換されていてもよいＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、またはＣＨ_２Ｏであり、Ｐは、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル）を表しており、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロ、またはトリフラートのような脱離基を表している）。上記の金属触媒環化の反応条件は、プロセスＦに要約されている。カルバメート、チオカルバメート、またはアミド（ＸＶＩＩＩ）は、スキーム２に記載されているように、この官能基を形成するための古典的方法のうちのいずれかを用いて調製することができる。式（ＸＩＸ）および（ＸＩ）の化合物は市販されており、あるいは、既知の方法によって調製することができる。Ｐ＝Ｂｏｃである式（ＸＸ）の化合物は市販されている。

（ｃ）アミン（ＸＸ）と適切に置換した芳香族化合物（ＸＸＩ）とを金属触媒によって反応させる（スキーム３）（下記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、Ｙ’は、ＯＨもしくはＳＨ、またはＹ’に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル）を表しており、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロ、またはトリフラートのような脱離基を表している）。このプロセスによって、式（ＸＸＩＩ）の中間体を生成させ、その後の反応は、スキーム１における反応と同様である。式（ＸＸＩ）の化合物は市販されており、あるいは、既知の方法によって調製することもできる。Ｐ＝Ｂｏｃである化合物（ＸＸ）は市販されている。

（ｄ）複素環（ＸＩＩＩ）を中間体（ＸＸＩＩＩ）によってアルキル化して中間体（ＸＸＩＶ）を得てから、ピペリジン窒素の脱保護を行う（スキーム４）（下記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、１つもしくは２つのフッ素原子で置換されていてもよいＣＨ_２、１つもしくは２つのメチル基で置換されていてもよいＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、またはＣＨ_２Ｏであり、Ｐは、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル）を表しており、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロ、またはメシラートのような脱離基を表している）。式（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されており、あるいは、既知の方法によって調製することもできる。

式（Ｖ）の化合物は、例えば下記のような多種多様なプロセスによって調製することができる。

（ｅ）アミン（ＸＸＶ）をオルト置換芳香族化合物（ＸＸＩ）と金属触媒によって反応させる（スキーム５）（下記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、Ｙ’は、ＯＨもしくはＳＨ、またはＹ’に変換可能な基であり、Ｑは上で定義したとおりであり、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロ、またはトリフラートのような脱離基を表している）。式（ＸＸＩ）の化合物は市販されており、あるいは、標準的な方法によって調製することもできる。式（ＸＸＶ）の化合物は、スキーム１２および１３に示されているように調製することができる。

（ｆ）例えばジクロロエタン中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて、アミン（ＸＶ）のピペリドン（ＸＸＶＩ）との還元的アルキル化を行って中間体（ＸＸＶＩＩ）を得てから、必要に応じて、Ｙ’の脱保護を行う（スキーム６）（下記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、Ｙ’は、ＯＨもしくはＳＨ、またはＹ’に変換可能な基であり、Ｑは上で定義したとおりであり、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりである）。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム１３および１４に示されているように調製することができる。

式（ＶＩ）の化合物は市販されており、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニル、炭酸ジエチルである。

Ｙ’がＣＨである式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム７に示されているように調製することができる。

芳香族求核置換の標準的な条件を用いて、置換ニトロ化合物（ＸＸＶＩＩＩ）をマロン酸塩（ＸＸＩＸ）に置換して（ＸＸＸ）を得てから、ニトロ基を還元し、得られたアニリン（ＸＸＸＩ）のケトン（ＸＸＶＩ）との還元的アルキル化を行う（スキーム７）（下記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、Ｑは上で定義したとおりであり、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりであり、Ｒ^８はＣ_１−６アルキルまたはアリールアルキル基である）。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム８に示されているように調製することができる。

アルデヒド（ＸＸＸＩＩ）と適切なホスホノ酢酸塩とのウィッティヒ・ホーナー反応によって、ケイ皮酸塩（ＸＸＸＩＩＩ）をもたらす。ニトロ基および二重結合の還元によってアニリン（ＸＸＸＩＶ）をもたらしてから、還元的アルキル化を行って、（ＶＩＩＩ）を得ることができる（スキーム８）（下記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、Ｑは上で定義したとおりであり、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりであり、Ｒ^８はＣ_１−６アルキル基またはその他の酸保護基である）。

式（ＩＸ）の化合物は、スキーム９に示されているように調製することができる。

アミン（ＸＸＸＶ）のケトン（ＸＸＶＩ）との還元的アルキル化によって、中間体（ＸＸＸＶＩ）をもたらしてから、標準的なアルキル化条件を用いて、この中間体を適切な酸塩化物でアシル化して、（ＩＸ）を得ることができる（下記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、Ｑは上で定義したとおりであり、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりであり、Ｒ^８は上で定義したとおりであり、Ｚは、クロロまたはブロモのような脱離基である）。

式（Ｘ）の化合物は、各種のプロセスによって、例えばスキーム１０に示されているように、下記の操作によって調製することができる。

・標準的な条件を用いて、アルコール／チオール（ＸＩＸ）およびアミン（ＸＸＶ）をホスゲンまたはホスゲン等価物（ホスゲン等価物としては、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニルが挙げられる）と組み合わせるか、または
・アルコール／チオール（ＸＩＸ）をイソシアネート（ＸＸＸＶＩＩ）と反応させる。

下記の式中、Ｒ^６’は、上で定義したＲ^６の基、またはＲ^６に変換可能な基であり、Ｒ^５’は、上で定義したＲ^５の基、またはＲ^５に変換可能な基であり、Ｒ^４’は、上で定義したＲ^４の基、またはＲ^４に変換可能な基であり、環Ａは上で定義したとおりであり、ＹはＯまたはＳであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロ、またはトリフラートのような脱離基であり、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりであり、Ｑは上で定義したとおりである。

イソシアネート（ＸＸＸＶＩＩ）は、イソシアネートを形成するための標準的な方法を用いて、対応するアミン（ＸＸＶ）から調製することができる。

パラジウムと銅触媒（ＸＩＩ）は市販されており、あるいは、文献（プロセスＦの文献参照）に記載されているように調製することもできる。

式（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されており、あるいは、文献のプロセスによって調製することもできる。

式（ＸＩＶ）の化合物のうち、Ｑ＝Ｈであり、Ｚが、ヒドロキシ、またはクロロ、もしくはヨードのような脱離基、またはスルホン酸アルキル／アリールであり、ｎが上で定義したとおりであり、Ｒ^７が上で定義したとおりである化合物は、スキーム１１に示されているように、（ＸＸＸＶＩＩＩ）のケトン（ＩＩＩ）との還元的アルキル化によって調製することができる（下記の式中、Ｚ’は、Ｚ、またはＺに変換可能な基である）。ヒドロキシ基であるＺ’のＺ（＝クロロまたはブロモ）への変換は、標準的な方法を用いて、例えば、塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素による処理によって、行うことができる。

化合物（ＸＸＶ）のうち、Ｑ＝Ｈであり、ｎが上で定義したとおりであり、Ｒ^７が上で定義したとおりである化合物は、スキーム１２に示されているように調製することができる。例えばジクロロエタン中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて、市販のアミン（ＸＸＸＩＸ）のシクロヘキサノン（ＩＩＩ）との還元的アルキル化を行うことによって中間体（ＸＬ）をもたらし、エタノール中のＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて、この中間体の脱保護を行って、一級アミン（ＸＸＶ）をもたらす。

化合物（ＸＸＶ）のうち、Ｑがアルキルであり、ｎが上で定義したとおりであり、Ｒ^７が上で定義したとおりである化合物は、中間体（ＸＸＸＩＸ）および（ＩＩＩ）から、プロセスＡ２と同様の方法を用いてから、脱保護を行うことによって調製することができる。

あるいは、化合物（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）のうち、Ｑ＝Ｈであり、ｎが上で定義したとおりであり、Ｒ^７が上で定義したとおりである化合物は、スキーム１３に示されているように調製することができる。例えばアンモニア溶液を用いて、接触水素化の条件下で、シクロヘキサノン（ＩＩＩ）の還元的アミノ化を行うことによって、中間体アミン（ＸＬＩ）をもたらし、四級ピペリジン塩（ＸＬＩＩ）と反応させることによって、この中間体をピペリジノン（ＸＸＶＩ）に変換することができる。例えばアンモニアと接触水素化を用いた還元的アミノ化によって、一級アミン（ＸＸＶ）が得られる。

化合物（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）のうち、Ｑ＝Ｍｅであり、ｎが上で定義したとおりであり、Ｒ^７が上で定義したとおりである化合物は、スキーム１４に示されているように調製することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１５に示されているように調製することができる。

例えばＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムを用いて、ケトン（ＸＬＩＩＩ）のホスホニウム塩（ＸＬＩＶ）とのウィッティヒ反応の後に、水素化と脱保護を行って、式（ＩＩＩ）の化合物をもたらす（スキーム１５）（下記の式中、ｎは上で定義したとおりであり、Ｒ^７は上で定義したとおりである）。

化合物（ＸＬＩＩＩ）は市販されており、式（ＸＬＩＶ）の化合物は市販されており、あるいは、文献のプロセスによって調製することができる。

本発明の化合物は、Ｍ₁受容体アゴニストである。選択的Ｍ_１受容体アゴニストは、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様疾患、精神病性うつ病、躁病、急性躁病、パラノイアおよび妄想性障害、ならびに認識機能障害（主にＭ_２およびＭ_３受容体を通じて媒介される末梢コリン作用性副作用を伴わないアルツハイマー病のような記憶障害を含む）などの精神病性障害の陽性症状と認知的症状を改善するのに有用であると言われている。また、Ｍ_１受容体アゴニストは、精神病性障害の治療を改善させるために、他の定型および非定型抗精神病薬、ならびに、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬のような他の薬剤と組み合わせるのに適する場合もある。

また、Ｍ_１受容体アンタゴニストは、アルツハイマー病に付随する基礎的病状の治療、または予防的役割に適している場合もある。

したがって、さらなる態様では、本発明は、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩であって、治療で用いるための化合物または塩を提供する。

別の態様では、本発明は、ムスカリンＭ_１受容体アゴニスト作用が有益である状態の治療で用いるための式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。

一つの実施態様では、本発明は、精神病性障害の治療で用いるための式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。

本明細書で用いられている、尺度を説明する用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition（American Psychiatric Association出版）（ＤＳＭ−ＩＶ）、および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ＩＣＤ−１０）で分類されている。本明細書に記載されている障害のさまざまなサブタイプの治療は、本発明の一部として意図されている。以下に列挙されている疾患の後ろに付いている括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを指す。

本発明においては、精神病性障害という用語には、統合失調症（妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（２９５．９０）、および残遺型（２９５．６０）というサブタイプを含む）、統合失調症様障害（２９５．４０）、統合失調性感情障害（２９５．７０）（双極型および抑うつ型というサブタイプを含む）、妄想障害（２９７．１）（恋愛妄想型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、および特定不能型というサブタイプを含む）、短期精神病性障害（２９８．８）、共有精神病障害（２９７．３）、全般的な健康状態に起因する精神病性障害（妄想を伴うサブタイプ、および幻覚を伴うサブタイプを含む）、物質誘発性精神病性障害（妄想を伴うサブタイプ（２９３．８１）、および幻覚を伴うサブタイプ（２９３．８２）を含む）、ならびに、別段の定めのない精神病性障害（２９８．９）が含まれる。

治療の際にＭ_１受容体アゴニスト作用が有益であると見られる他の状態としては、以下のものが挙げられる。

うつ病および気分障害（大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、および軽躁病エピソードを含む）、抑うつ障害（大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、別段の定めのない抑うつ障害（３１１）を含む）、双極性障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環障害（３０１．１３）、および別段の定めのない双極性障害（２９６．８０）を含む）、他の気分障害（全般的な健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）（躁病性特徴を伴うサブタイプ、大うつ病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病性特徴を伴うサブタイプ、および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）、物質誘発性気分傷害（うつ病性特徴、を伴うサブタイプ、躁病性特徴を伴うサブタイプ、および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）、ならびに、別段の定めのない気分傷害（２９６．９０）を含む）

社会不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、特定恐怖症（３００．２９）（動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型（Blood-Injection-Injury Type）、状況型、および他の型のサブタイプを含む）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、全般的な健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、および別段の定めのない不安障害（３００．００）を含む不安障害

物質使用障害（物質依存、物質渇望、および物質乱用など）、物質誘発性障害（物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害、および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）など）、アルコール関連障害（アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、および別段の定めのないアルコール関連障害（２９１．９）など）、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）関連障害（アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、および別段の定めのないアンフェタミン関連障害（２９２．９）など）、カフェイン関連障害（カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、および別段の定めのないカフェイン関連障害（２９２．９）など）、大麻関連障害（大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、および別段の定めのない大麻関連障害（２９２．９）など）、コカイン関連障害（コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、および別段の定めのないコカイン関連障害（２９２．９）など）、幻覚剤関連障害（幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、および別段の定めのない幻覚剤関連障害（２９２．９）など）、吸入剤関連障害（吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、および別段の定めのない吸入剤関連障害（２９２．９）など）、ニコチン関連障害（ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）、および別段の定めのないニコチン関連障害（２９２．９）など）、オピオイド関連障害（オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害、および別段の定めのないオピオイド関連障害（２９２．９）など）、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様物質）関連障害（フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、および別段の定めのないフェンシクリジン関連障害（２９２．９）など）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬関連障害（鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性睡眠障害、および別段の定めのない鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬関連障害（２９２．９）など）、多物質関連障害（多物質依存（３０４．８０）など）、ならびに、アナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤、および亜酸化窒素のような他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害

睡眠不全のような原発性睡眠障害（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および別段の定めのない睡眠不全（３０７．４７）など）、錯眠のような原発性睡眠障害（悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢遊病障害（３０７．４６）、および別段の定めのない錯眠（３０７．４７）など）、別の精神病性障害に関連する睡眠障害（別の精神病性障害に関連する不眠症（３０７．４２）、および別の精神病性障害に関連する過眠症（３０７．４４）など）、全般的な健康状態に起因する睡眠障害、ならびに、物質誘発性睡眠障害（不眠型、過眠型、錯眠型、および混合型というサブタイプを含む）を含む睡眠障害

摂食障害（無食欲症（３０７．１）（制限型および無茶食い／排泄型というサブタイプを含む）、神経性大食症（３０７．５１）（排泄型および非排泄型というサブタイプを含む）、肥満症、強迫性摂食障害、ならびに、別段の定めのない摂食障害（３０７．５０）など）

自閉症（２９９．００）、注意欠陥／多動性障害（混合型注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意優位型注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、および別段の定めのない注意欠陥／多動性障害（３１４．９）というサブタイプを含む）、多動性障害、破壊的行動障害（行為障害（小児児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）、および発症期特定不能型（３１２．８９）というサブタイプを含む）、反抗挑戦性障害（３１３．８１）、および別段の定めのない破壊的行動障害）、ならびに、チック障害（ツレット障害（３０７．２３）など）

妄想障害（３０１．０）、統合失調質性障害（３０１．２０）、統合失調型人格障害（３０１．２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および別段の定めのない人格障害（３０１．９）というサブタイプを含む人格障害

性的欲求障害（性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）など）、性的刺激障害（女性の性的刺激障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）など）、オルガスム障害（女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）、および早漏（３０２．７５）など）、性的疼痛障害（性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）など）、別段の定めのない性機能障害（３０２．７０）、性欲倒錯（露出症（３０２．４）、フェチシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、小児愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェチシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）、および別段の定めのない性欲倒錯（３０２．９）など）、性同一性障害（小児の性同一性障害（３０２．６）および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）など）、ならびに、別段の定めのない性障害（３０２．９）を含む性機能障害

行動障害を伴わない早期性アルツハイマー型認知症（２９４．１０）、行動傷害を伴わない遅発性アルツハイマー型認知症（２９４．１０）、行動障害を伴う早期性アルツハイマー型認知症（２９４．１１）、行動傷害を伴う遅発性アルツハイマー型認知症（２９４．１１）を含むアルツハイマー型認知症

また、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、認識機能障害そのものの治療、ならびに、統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神病性障害、および認識機能障害に付随する精神病状態のような他の疾患における認識機能障害の治療の両方を含め、認知力の強化に有用である場合もある。認識機能障害が、ある疾患の治療に起因する場合、Ｍ_１アゴニストが有益である場合がある。例えば、鎮痙薬によるてんかんの治療によって、認識機能障害が生じる場合、Ｍ_１アゴニストは、認識機能障害の緩和または治療に有用である場合がある。

本発明においては、認識機能障害という用語には、例えば、注意力、見当識を含む認識機能の障害、学習障害、記憶障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症候群、および加齢に関連する記憶障害）、および言語機能障害、脳卒中、アルツハイマー病、ハンティングトン病、ピック病、エイズ関連認知症、または他の認知症状態（多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに、小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症のような他の変性障害に付随する認知症など）の結果としての認識機能障害、せん妄またはうつ病などの認識力低下を引き起す場合のある他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識力低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発性状態、神経毒性剤、軽度認識機能障害、加齢に関連する認識機能障害、自閉症に関連する認識機能障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電気痙攣療法後に関連する認知障害、ならびに、運動障害（パーキンソン病、精神遮断薬誘発性振せん麻痺、および遅発性ジスキネジアなど）が含まれる。

また、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、認知障害および／または記憶障害を有さない健康なヒトにおいて、記憶および／または認知増強剤として用いてもよい。

別の態様では、本発明は、精神病性障害の治療で用いるための上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、統合失調症の治療で用いるための上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。

また、本発明は、認識機能障害の治療で用いるための上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩も提供する。

また、本発明は、アルツハイマー病の治療で用いるための上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩も提供する。

別の態様では、本発明は、Ｍ_１受容体アゴニスト作用が有益である状態を治療するための医薬の製造の際に、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を使用することを提供する。

別の態様では、精神病性障害を治療するための医薬の製造の際に、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を使用することを提供する。一つの実施態様では、本発明は、統合失調症を治療するための医薬の製造の際に、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を使用することを提供する。

別の態様では、本発明は、Ｍ_１受容体アゴニスト作用が有益である状態を治療するための上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。

別の態様では、精神病性障害を治療するための上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、統合失調症を治療するための上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。

また、本発明は、認識機能障害を治療するための医薬の製造の際に、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を使用することを提供する。

また、本発明は、アルツハイマー病を治療するための医薬の製造の際に、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を使用することを提供する。

別の態様では、本発明は、Ｍ_１受容体アゴニスト作用が有益である状態を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳類に、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効量投与することを含んでなる方法を提供する。一つの実施態様では、上記の哺乳類はヒトである。

別の態様では、本発明は、精神病性障害を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳類に、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効量投与することを含んでなる方法を提供する。一つの実施態様では、本発明は、統合失調症を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳類に、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効量投与することを含んでなる方法を提供する。一つの実施態様では、上記の哺乳類はヒトである。

また、本発明は、認識機能障害を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳類に、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効量投与することを含んでなる方法も提供する。一つの実施態様では、上記の哺乳類はヒトである。

また、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳類に、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効量投与することを含んでなる方法も提供する。一つの実施態様では、上記の哺乳類はヒトである。

式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、精神病性障害の治療を改善させる目的で、定型および非定型抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬のような他の薬剤と併用するのに適している。

本発明の併用療法剤は例えば、補助的に投与する。補助的投与とは、個別の医薬組成物または器具の形態で各成分を連続投与または重複投与することを意味する。２種以上の治療薬のこの治療投与レジメンは、一般に当業者から、および本明細書において、補助的投与として称され、これは、アドオン投与としても知られている。患者に、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、または向知性薬とを個別投与（ただし、連続投与または重複投与）するあらゆる治療レジメンは、本発明の範囲内である。本明細書に記載されているような補助的投与の一つの実施態様では、患者に対しては、典型的には、ある期間、１種以上の成分を投与して安定化させてから、別の成分を投与する。式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、または向知性薬を投与されている患者に、補助的治療薬として投与できるが、本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与されている患者に、少なくとも１種の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、または向知性薬を補助的に投与することも含まれる。

本発明の併用療法薬は、同時投与してもよい。同時投与とは、両方の成分を含んでなるかもしくは含有する単一の医薬組成物もしくは器具の形態で、または当該成分のうちの１つをそれぞれ含んでなる個別の組成物または器具であって、同時に投与される個別の組成物または器具としてのいずれかで、個々の成分を一緒に投与する治療レジメンを意味する。このように同時併用用の個々の成分を組み合わせたものは、キットの形態で提供してもよい。

したがって、さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬を投与されている患者に、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を補助的に投与することによって、精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬を投与されている患者の精神病性障害を治療する目的で補助的に投与するための医薬の製造の際に、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を使用することを提供する。さらなる実施態様では、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬を投与されている患者の精神病性障害を治療する目的で補助的に投与するための式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬を投与されている患者の精神病性障害を治療する目的で補助的に投与するために用いられる式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩をさらに提供する。

さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与されている患者に、少なくとも１種の抗精神病薬を補助的に投与することによって、精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与されている患者の精神病性障害を治療する目的で補助的に投与するための医薬の製造の際に、少なくとも１種の抗精神病薬を使用することを提供する。さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与されている患者の精神病性障害を治療する目的で補助的に投与するための少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与されている患者の精神病性障害を治療する目的で補助的に投与するのに用いられる少なくとも１種の抗精神病薬をさらに提供する。

さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と併せて、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を同時投与することによって、精神病性障害を治療する方法を提供する。本発明は、精神病性障害の治療時に同時投与するための医薬の製造の際に、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の抗精神病薬との組み合わせを使用することをさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療時に同時投与するための、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の抗精神病薬との組み合わせをさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療時に、少なくとも１種の抗精神病薬と共に同時投与するための医薬の製造の際に、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を使用することをさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療時に、少なくとも１種の抗精神病薬と共に同時投与するのに用いられる式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩をさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療時に、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩と共に同時投与するための医薬の製造の際に、少なくとも１種の抗精神病薬を使用することをさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療時に、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩と共に同時投与するための少なくとも１種の抗精神病薬をさらに提供する。

さらなる態様では、本発明は、精神病性障害の治療で用いるためのキットであって、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含んでなる第一の剤形と、同時投与用の抗精神病薬をそれぞれが含んでなる１種以上のさらなる剤形とを含んでなるキットを提供する。

さらなる態様では、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分を投与されている患者に、本発明の化合物を補助的に投与することによって、精神病性障害を治療する方法を提供する。

さらなる態様では、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分を投与されている患者の精神病性障害を治療する目的で補助的に投与するための医薬の製造時に、本発明の化合物を使用することを提供する。

また、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分を投与されている患者の精神病性障害を治療する目的で補助的に投与するための本発明の化合物も提供する。

また、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分を投与されている患者の精神病性障害を治療する目的で補助的投与を行う際に、本発明の化合物を使用することも提供する。

本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分を投与されている患者の精神病性障害を治療する目的で補助的投与用に用いるために、本発明の化合物を使用することもさらに提供する。

さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物を投与されている患者に、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分を補助的に投与することによって、精神病性障害を治療する方法を提供する。

さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物を投与されている患者の精神病性障害を治療する目的で補助的に投与するための医薬の製造の際に、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分を使用することを提供する。

また、本発明は、本発明の化合物を投与されている患者の精神病性障害を治療する目的で補助的に投与するための、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分を提供する。

また、本発明は、本発明の化合物を投与されている患者の精神病性障害を治療する目的で補助的に投与するために、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分を使用することを提供する。

さらなる態様では、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分と併せて、本発明の化合物を同時投与することによって、精神病性障害を治療する方法を提供する。

本発明は、精神病性障害の治療時に同時投与するための医薬の製造の際に、本発明の化合物と、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分との組み合わせを使用することをさらに提供する。

本発明は、精神病性障害を治療する目的で同時投与するための本発明の化合物と、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分との組み合わせをさらに提供する。

本発明は、精神病性障害を治療する目的で同時投与するために、本発明の化合物と、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分との組み合わせを使用することをさらに提供する。

本発明は、精神病性障害の治療時に、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分と共に同時投与するための医薬の製造の際に、本発明の化合物を使用することをさらに提供する。

本発明は、精神病性障害を治療する目的で、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分と共に同時投与するための本発明の化合物をさらに提供する。

本発明は、精神病性障害の治療時に、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分と共に同時投与するために、本発明の化合物を使用することをさらに提供する。

本発明は、精神病性障害の治療時に、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分と共に同時投与するのに用いられる本発明の化合物をさらに提供する。

本発明は、精神病性障害の治療時に、本発明の化合物と共に同時投与するための医薬の製造の際に、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分を使用することをさらに提供する。

本発明は、精神病性障害を治療する目的で本発明の化合物と共に同時投与するための、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分をさらに提供する。

本発明は、精神病性障害を治療する目的で本発明の化合物と共に同時投与するために、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分を使用することをさらに提供する。

さらなる態様では、本発明は、精神病性障害の治療で用いるキットであって、同時投与するための、本発明の化合物を含んでなる第一の剤形と、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬、および向知性薬からなる群から選択した有効成分をそれぞれが含んでなる１種以上のさらなる剤形とを含んでなるキットを提供する。

一つの実施態様では、上記の患者はヒトである。

本発明に有用な場合のある抗精神病薬の例としては、ナトリウムチャネル遮断薬、混合型５ＨＴ／ドーパミン受容体アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５陽性モジュレーター、Ｄ３アンタゴニスト、５ＨＴ６アンタゴニスト、ニコチン性α−７モジュレーター、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１阻害薬、Ｄ２部分的アゴニスト／Ｄ３アンタゴニスト／Ｈ３アンタゴニスト、ＡＭＰＡモジュレーター、ＮＫ３アンタゴニスト（オサネタントおよびタルネタントなど）、非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドン、およびアミスルプリド）、ブチロフェノン（ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなど）、フェノチアジン（クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（thiflupromazine）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなど）、チオキサンテン（チオチキセンおよびクロルプロチキセンなど）、チエノベンゾジアゼピン、ジベンゾジアゼピン、ベンズイソキサゾール、ジベンゾチアゼピン、イミダゾリジノン、ベンズイソチアゾリル−ピペラジン、トリアジン（ラモトリジンなど）、ジベンゾオキサゼピン（ロキサピンなど）、ジヒドロインドロン（モリンドンなど）、アリピプラゾール、ならびに、抗精神病活性を有するこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限らない。

選択される抗精神病薬で、本発明で用いるのに適する場合のある抗精神病薬の商標名および供給元の例は、クロザピン（CLOZARIL（登録商標）という商標名で、マイラン、ゼニス・ゴールドライン、ＵＤＬ、ノバルティスから入手可能）、オランザピン（ZYPREX（登録商標）という商標名で、リリーから入手可能）、ジプラシドン（GEODON（登録商標）という商標名で、ファイザーから入手可能）、リスペリドン（RISPERDAL（登録商標）という商標名で、ヤンセンから入手可能）、フマル酸クエチアピン（SEROQUEL（登録商標）という商標名で、アストラゼネカから入手可能）、セルチンドール（SERLECT（登録商標）という商標名で入手可能）、アミスルプリド（SOLION（登録商標）という商標名で、サノフィ−シンセラボから入手可能）、ハロペリドール（HALDOL（登録商標）という商標名で、オーソ−マクニールから入手可能）、デカン酸ハロペリドール（HALDOL decanoate（登録商標）という商標名で入手可能）、乳酸ハロペリドール（HALDOL（登録商標）およびINTENSOL（登録商標）という商標名で入手可能）、クロルプロマジン（THORAZINE（登録商標）という商標名で、スミスクライン・ビーチャム（ＧＳＫ）から入手可能）、フルフェナジン（PROLIXIN（登録商標）という商標名で、アポテコン（Apothecon）、コプレー(Copley)、シェーリング、テバ、およびアメリカン・ファーマシューティカル・パートナーズ、パサディナから入手可能）、デカン酸フルフェナジン（PROLIXIN decanoate（登録商標）という商標名で入手可能）、エナント酸フルフェナジン（PROLIXIN（登録商標）という商標名で入手可能）、塩酸フルフェナジン（PROLIXIN（登録商標）という商標名で入手可能）、チオチキセン（NAVANE（登録商標）というで、ファイザーから入手可能）、塩酸チオチキセン（NAVANE（登録商標）という商標名で入手可能）、トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩（STELAZINE（登録商標）という商標名で、スミスクライン・ベックマンから入手可能）、ペルフェナジン（TRILAFON（登録商標）という商標名で、シェーリングから入手可能）、ペルフェナジンおよびアミトリプチリン塩酸塩（ETRAFON TRILAFON（登録商標）という商標名で入手可能）、チオリダジン（MELLARIL（登録商標）という商標名で、ノバルティス、ロクサン、ハイテック（HiTech）、テバ、およびアルファーマから入手可能）、モリンドン（MOBAN（登録商標）という商標名で、エンドから入手可能）、塩酸モリンドン（MOBAN（登録商標）という商標名で入手可能）、ロキサピン（LOXITANE（登録商標）という商標名で、ワトソンから入手可能）、塩酸ロキサピン（LOXITANE（登録商標）という商標名で入手可能）、およびコハク酸ロキサピン（LOXITANE（登録商標）という商標名で入手可能）である。さらに、ベンペリドール（Glianimon（登録商標））、ペラジン（Taxilan（登録商標））、またはメルペロン（Eunerpan（登録商標））を用いてもよい。

その他の好適な抗精神病薬としては、プロマジン（SPARINE（登録商標）という商標名で入手可能）、トリフルロプロマジン（VESPRIN（登録商標）という商標名で入手可能）、クロルプロチキセン（TARACTAN（登録商標）という商標名で入手可能）、ドロペリドール（INAPSINE（登録商標）という商標名で入手可能）、アセトフェナジン（TINDAL（登録商標）という商標名で入手可能）、プロクロルペラジン（COMPAZINE（登録商標）という商標名で入手可能）、メトトリメプラジン（NOZINAN（登録商標）という商標名で入手可能）、ピポチアジン（PIPOTRIL（登録商標）という商標名で入手可能）、イロペリドン、ピモジド、およびフルペンチキソールが挙げられる。

また、上に商標名によって列挙した抗精神病薬は、異なる商標名で他の供給元から入手可能することもできる。

本発明の１つのさらなる態様では、好適な抗精神病薬として、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルプリド、アリピラゾール、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、タルネタント、およびオサネタントが挙げられる。

本発明の療法で用いてよい気分安定剤としては、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラメート、オキスカルバゼピン、およびチアガビンが挙げられる。

本発明の療法で用いてよい抗精神病薬としては、セロトニンアンタゴニスト、ＣＲＦ−１アンタゴニスト、およびＣｏｘ−２阻害薬／ＳＳＲＩデュアルアンタゴニスト、ドーパミン／ノルアドレナリン／セロトニン三重再取り込み阻害薬、ＮＫ１アンタゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２デュアルアンタゴニスト、ＮＫ１／ＳＳＲＩデュアルアンタゴニスト、ＮＫ２アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト（ラウオルシン、ヨヒンビン、およびメトクロプラミドなど）、セロトニン再取り込み阻害薬（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチン、およびセルトラリンなど）、デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチン、およびミルナシプランなど）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（レボキセチンなど）、三環系抗うつ薬（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、およびトリミプラミンなど）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなど）、５ＨＴ３アンタゴニスト（例えばオンダンセトロンおよびグラニセトロンなど）、ならびに、およびその他の抗精神病薬（ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン、およびトラゾドンなど）が挙げられる。

本発明の療法で用いてよい抗不安薬としては、Ｖ１ｂアンタゴニスト、５ＨＴ７アンタゴニスト、ならびにベンゾジアゼピン（アルプラゾラムおよびロラゼパムなど）が挙げられる。

本発明の療法で用いてよい錐体外路系副作用治療薬としては、抗コリン作用薬（ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、およびトリヘキシフェニジルなど）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミンなど）、ならびにドーパミン作動薬（アマンタジンなど）が挙げられる。

本発明の療法で用いてよい向知性薬としては、例えば、コリンエステラーゼ阻害薬（タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミンなど）、Ｈ３アンタゴニスト、およびムスカリンＭ_１受容体アゴニスト（セビメリンなど）が挙げられる。

本発明の化合物は、医薬として用いるには、通常、標準的な医薬組成物として投与する。したがって、本発明は、さらなる態様においては、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、本明細書に記載されている状態のいずれかの治療で用いることができる。さらなる態様では、本発明は、医薬組成物を調製するプロセスであって、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、１種以上の製薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを混合することを含んでなるプロセスを提供する。さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせた状態の上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、１種以上の製薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。さらなる態様では、本発明は、医薬組成物を調製するプロセスであって、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の抗精神病薬と、１種以上の製薬学的に許容される担体とを混合することを含んでなるプロセスを提供する。

本発明の化合物は、いずれかの利便的な方法によって投与、例えば、経口投与、非経口投与（例えば静脈内投与）、口腔投与、舌下投与、鼻腔内投与、直腸投与、または経皮投与してもよく、医薬組成物は、投与方法に適合させてよい。

経口投与したときに活性を有する本発明の化合物は、液剤または固形剤、例えば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして調合することができる。

液体製剤は一般に、好適な液体担体（１種または複数）、例えば、水、エタノール、もしくはグリセリンのような水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油のような非水性溶媒中に、本発明の化合物または塩を懸濁または溶解させたものから構成されることになる。また、液体製剤は、懸濁化剤、保存剤、矯味矯臭剤、または着色剤を含有してもよい。

錠剤の形態の組成物は、固体製剤を調製するのに通常用いられているいずれかの好適な医薬担体（１種または複数）を用いて調製することができる。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖、およびセルロースが挙げられる。

カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル化手順を用いて調製することができる。例えば、有効成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製してから充填して、硬ゼラチンカプセルにすることができる。あるいは、分散液または懸濁液を好適な医薬担体（１種または複数）、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩、または油を用いて調製してから、その分散液または懸濁液を充填して、軟ゼラチンカプセルにすることができる。

典型的な非経口用組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油、またはゴマ油中に、本発明の化合物または塩を溶解または懸濁させたものからなる。あるいは、上記の溶液を凍結乾燥させてから、投与の直前に好適な溶媒で再構成させることもできる。

鼻腔内投与用組成物は利便的なことに、エーロゾル、点滴剤、ゲル、および散剤として調合してよい。エーロゾル製剤は典型的には、製薬学的に許容される水性または非水性溶媒中に、有効物質を溶解または微細に懸濁させたものを含んでなり、通常、単回量または複数回量で無菌形態にて密封容器中に入れる。この密閉容器は、噴霧器と共に用いるためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる。あるいは、密封容器は、計量バルブを備えた単回用量の鼻吸入器またはエアゾールディスペンサーのような一体型の分注器具であって、容器の中身が無くなったら破棄するように意図されている器具であってもよい。投与形態がエーロゾルディスペンサーを含んでなる場合には、圧縮空気のような圧縮気体、またはフルオロクロロ炭化水素のような有機推進剤であることができる推進剤を含有することになる。エーロゾルの投与形態は、ポンプ式噴霧器の形を取ることもできる。

口腔投与または舌下投与に適した組成物としては、錠剤、ロゼンジ、およびトローチが挙げられ、この場合の有効成分は、砂糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に調合される。

直腸投与用組成物は利便的なことに、ココアバターのような従来の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。

経皮投与に適した組成物としては、軟膏、ゲル、およびパッチが挙げられる。この組成物は、錠剤、カプセル剤、またはアンプルのような単位投与形態であってもよい。

経口投与用の各投与単位は、例えば、遊離塩基として算出した場合、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を１〜２５０ｍｇ含有する（非経口投与用の場合には、例えば０．１〜２５ｍｇ含有する）。

１日の投与量は、遊離塩基として算出した場合、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ含有するのが好適である。

正確な投与量は、患者の年齢および状態、ならびに、投与頻度および投与経路によって決まることになると共に、主治医の最終的な裁量によることになるのは明らかであろう。

また、本発明の補助的療法で用いる単一または複数の抗精神病薬成分は、適切なその塩基性形態もしくは酸性形態で、または、適切な場合、製薬学的に許容される塩またはその他の誘導体の形態で投与してもよい。また、本明細書に記載されているような単一もしくは複数の抗精神病薬、またはその塩もしくは誘導体のすべての溶媒和物およびすべての代替的な物理的形態（代替的な結晶形、非晶形、および結晶多形が挙げられるが、これらに限らない）も、本発明の範囲内である。単一または複数の抗精神病薬の場合には、その形態および誘導体は例えば、単剤療法剤として投与が認められているもの（上記のものが挙げられる）であるが、本明細書において抗精神病薬について言及した場合にはいずれも、すべてのその塩または他の誘導体、ならびに、すべてのその溶媒和物および代替的な物理的形態が含まれる。

本発明による補助的投与では、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩、および、単一もしくは複数の抗精神病薬またはその塩、誘導体、もしくは溶媒和物はそれぞれ、純粋な形態で投与してよいが、各成分は、例えば、調合して、体内に各成分を有効なレベル提供するいずれかの好適な製薬学的に許容可能かつ有効な組成物にすることになる。各成分に最も適した医薬組成物の選択は、当該技術分野の範囲内であり、各成分に関しては同一の形態であっても、異なる形態であってもよい。好適な製剤としては、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、坐剤、再構成可能な散剤、または液体調製剤（経口用もしくは無菌非経口用水剤もしくは懸濁剤など）が挙げられるが、これらに限らない。

本発明に従って、式（Ｉ）の化合物と単一または複数の抗精神病薬との混合組成物として同時投与する場合には、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、単一もしくは複数の抗精神病薬およびその塩、誘導体、もしくは溶媒和物は、純粋な形態で一緒に投与してよいが、その混合成分は例えば、調合して、体内に各成分を有効なレベル提供するいずれかの好適な製薬学的に許容可能かつ有効な組成物にすることになる。この混合成分に最も適した医薬組成物の選択は、当該技術分野の範囲内である。好適な製剤としては、錠剤、舌下用錠剤、口腔用組成物、カプセル、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、坐剤、再構成可能な散剤、または液体調製剤（経口用もしくは無菌非経口用水剤もしくは懸濁剤など）が挙げられるが、これらに限らない。

補助的投与の整合性を得るために、各成分の組成物または成分の組み合わせの組成物は例えば、単位用量の形態である。

「治療」という用語には、予防が含まれる（関連する状態（単一または複数）に予防が適している場合）。

生物学的試験法
アゴニスト／アンタゴニストの効力を割り出すことを目的とする、Ｍ _１ 受容体におけるＦＬＩＰＲ実験
ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）技術を用いて、ヒトムスカリンＭ_１受容体を安定発現しているＣＨＯ細胞の細胞内カルシウム経路を本発明の化合物が活性化させる能力を割り出す目的で、本発明の化合物を機能アッセイにて特徴付けることができる。簡潔に言うと、ＣＨＯ−Ｍ_１細胞を播いて（１５，０００／ウェル）、３７度で一晩培養した。培地を除去し、３０μＬのローディングバッファー（２．５ｍＭのプロベネシド、２μＭのＦｌｕｏ−４、５００μＭのブリリアントブラックと併せたＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を加えた。３７℃にて９０分間インキュベート後、試験化合物を含有する１０μＬのアッセイバッファー（２．５ｍＭのプロベネシドと併せたＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）をＦＬＩＰＲ装置上で各ウェルに加えた。カルシウム反応をモニタリングして、アゴニスト作用を割り出した。続いて、プレートをさらに３０分間インキュベートした後、アセチルコリンを含有する１０μＬのアッセイバッファーをアゴニスト攻撃としてＥＣ_８０で加えた。続いて、カルシウム反応を再度モニタリングして、アセチルコリンに対する化合物のアンタゴニスト作用を割り出した。各化合物に関して、Ｍ_１受容体におけるアゴニスト作用とアタゴニスト作用の両方の濃度反応曲線を作成した。結果をActivityBaseというデータ解析スイート（ニュージャージー州パーシッパニーのＩＤビジネス・ソリューション社）にインポートし、非線形カーブフィッティングによって上記の曲線を解析し、得られるｐＥＣ_５０／ｆｐｋｉを算出した。同じ化合物プレート上にコントロールとして加えた塩化カルバモイルクロリンによって誘発される最大ＦＬＩＰＲ反応のパーセンテージとして、アゴニスト化合物の最大漸近線を算出した。

上記のアッセイで、後述の実施例１および２の化合物を試験したところ、ムスカリンＭ_１受容体におけるｐＥＣ_５０平均値が＞５．５であり、固有活性が＞５０％であることが分かった。

受容体サブタイプの選択性を割り出すことを目的とする、Ｍ _２−５ 受容体におけるＦＬＩＰＲ実験
本発明の化合物の他のムスカリン受容体サブタイプに対する選択性を割り出すために、ヒトムスカリン受容体Ｍ_２、Ｍ_３、Ｍ_４またはＭ_５を安定発現しているＣＨＯ細胞におけるＦＬＩＰＲ実験で、本発明の化合物を特徴付けることができる。Ｍ_２およびＭ_４受容体のケースでは、キメラＧタンパクＧｑｉ５も共発現させて、受容体をカルシウムシグナル経路に結合させた。簡潔に言うと、細胞を播いて（１５，０００／ウェル）、３７度で一晩培養した。続いて翌日に、ＣＨＯ−Ｍ１細胞に関する上記のプロトコールと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ実験を行った。結果をデータ解析スイートActivityBaseにインポートし、非線形カーブフィッティングによって曲線を解析し、得られるｐＥＣ_５０／ｆｐｋｉを算出した。

このＭ_２−５受容体アッセイにおいて、後述の実施例１および２の化合物を試験したところ、これらの実施例の大半には、Ｍ_２、Ｍ_３、Ｍ_４およびＭ_５受容体に対する選択性よりもＭ_１受容体に対する選択性の方があると共に、その典型的な選択性（ｐＥＣ_５０の比）が≧１０倍、特定のケースでは≧１００倍であることが分かった。

下記の非限定的な実施例によって、本発明についてさらに説明する。下記の手順では、各出発材料の後には典型的に、記載例番号が示されている。これは、当該技術分野の化学者を補助するために提供しているに過ぎない。出発材料は必ずしも、言及されている群から調製されたものでなくてもよい。

ＳＣＸカラム（ＳＣＸ、ＳＣＸ−２、ＳＣＸ−３を含む）は、バリアン、ＩＳＴ、およびラドリーズによって供給されているスルホン酸イオン交換樹脂を指す。

アミノドープシリカカラムは、バイオタージによって供給されている。

ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、バリアンによって供給されているシリカ固相抽出カラムである。

フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、例えば、２３０〜４００メッシュのシリカゲル（独国ダルムシュタットのメルクＡＧによって供給されている）で、あるいは、Biotage Horizon、SP1、またはSP4マシンのバイオタージ製のプレパックシリカカートリッジ（例えば、１２＋Ｍまたは６５ｉ）で行った。

特定の水素化反応については、H-cubeを用いた。H-cubeは、タレス・ナノテクノロジーによって開発された連続フロー式水素化装置である。ＨＰＬＣポンプを用いて、水素化するサンプルの溶液を連続して反応槽に送達する。反応槽では、この溶液を水素（水の電気分解によって生成）と混合し、加熱してから、触媒（例えば炭素担体パラジウム）カートリッジ（最大１００℃および１００ｂａｒ圧）に通して、水素化産物の連続フローをもたらす。

別段の定めのない限り、ＮＭＲスペクトルは、２９８Ｋにて、Bruker（商標）DPX400またはOxford Instruments（商標）250 MHzのマシンのいずれかを用いて、指定の周波数で得て、ＣＤＣｌ_３の希釈溶液として行った。すべてのＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ δ_Ｈ ０，δ_Ｃ ０）を基準とした。すべてのカップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録し、多重度は、ｓ（単一線）、ｂｓ（幅広単一線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重線二重線）、ｄｔ（二重線三重線）、およびｍ（多重線）と表す。ＮＭＲスペクトルデータを提供する場合、そのデータは、別段の定めのない限り、それぞれの記載例または実施例における標記の物質（例えば、塩酸塩または遊離塩基）について得たものである。

質量スペクトル（ＭＳ）は、トリプル四重極質量分析計4 II（英国Micromass）、またはＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動している質量分析計Agilent MSD 1100、またはＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動している質量分析計Agilent LC/MSD 1100であって、ＨＰＬＣ装置Agilent 1100 Series［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）］と連結された分析計で得た。分析は、３．５マイクロメートルの固定相粒径を有するカラムSunfire C18（３０×４．６ｍｍ）で行った。移動相Ａ（水相）は水＋０．１％ギ酸であり、移動相Ｂ（有機溶媒）はアセトニトリル＋０．１％ギ酸であった。方法は下記のとおりである。

高ｐＨの方法の分析は、３．５マイクロメートルの固定相粒径を有するカラムXbridge C18（５０×４．６ｍｍ）で行った。移動相Ａ（水相）は、アンモニア溶液でｐＨ１０に調節した１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液であり、移動相Ｂ（有機溶媒）はアセトニトリルであった。方法は下記のとおりである。

上記の方法の流速は３ｍＬ／分であった。注入量は５μＬであった。カラム温度は３０℃であった。ＵＶ検出範囲は、２１０〜３５０ｎｍであった。

マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）は、Waters 2525 Binary Gradient Module、Waters 515 Makeup Pump、Waters Pump Control Module、Waters 2767 Inject Collect、Waters Column Fluidics Manager、Waters 2996 Photodiode Array Detector、Waters ZQ Mass Spectrometer、フラクションコレクターGilson 202、および廃棄物コレクターAspecを用いて行った。

低ｐＨの方法では、カラムは、Waters AtlantisまたはSunfire C18のカラム（１９×１００ｍｍｍ、または３０×１００ｍｍ、塔径５μｍ）であり、溶媒Ａは水＋０．１％ギ酸であり、溶媒Ｂはアセトニトリル＋０．１％ギ酸であった。勾配は、下記のように、保持時間（Ｒｔ）によって決定した。

高ｐＨの方法では、カラムは、X Bridge C18のカラム（３０×１００ｍｍ、塔径５μｍ）であり、溶媒Ａは、アンモニア溶液を用いてｐＨ１０に調節した１０ｍＭの炭酸アンモニウム水溶液であり、溶媒Ｂはアセトニトリルであった。勾配は、下記のように、保持時間（Ｒｔ）によって決定した。

マイクロ波照射に関する反応では、Biotage Initiatorを用いた。

略語
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥＤＣ １−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基） ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＭＤＡＰ マスディレクティッド自動精製
ａｑ 水性
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｒｔ 保持時間
ｒｔ 室温

すべての出発材料は、別段の定めのない限り、市販されている。

記載例１． ３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ１）

４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリル（０．５ｇ、３．０５ｍモル）をエタノール（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（１ｍＬ、１０％水溶液）をｒｔで加えてから、ヒドラジン一水和物（０．２９６ｍＬ、６．０９ｍモル）を加えた。この混合物をｒｔにて一晩攪拌した。続いて、この混合物をセライトろ過し、回転蒸発によって濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ｎ−ヘキサン〜酢酸エチル）によって精製し、３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ１、２００ｍｇ、２９％）をオレンジ色の固体として得た。

M+H⁺ 135

記載例２． １，１−ジメチルエチル４−［（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ２）

３アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ１、４７７ｍｇ、３．５６ｍモル）、１，１−ジメチルエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（７０９ｍｇ、３．５６ｍモル）、および酢酸（１ｍＬ、１７．５ｍモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ポリマー担持型シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５３ｍｇ、７．２０ｍモル、２．０４ｍモル／ｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波によって１００℃で３０分間加熱し、さらに３０分間加熱した後にろ過し、回転蒸発によって濃縮して、１，１−ジメチルエチル４−［（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ２、９８２ｍｇ、３．０９ｍモル、収率８７％）を黄色の固体として得た。

M-H⁺ 316

記載例３． １，１−ジメチルエチル４−（５−シアノ−２−メチリデン−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３）

１，１−ジメチルエチル４−［（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ２、９７７ｍｇ、３．０８ｍモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒューニッヒ塩基（１ｍＬ、５．７３ｍモル）を室温にてアルゴン下で加えた。この反応物を０℃まで冷却し、トリホスゲン（３７３ｍｇ、１．２６ｍモル）を加えた。続いて、この反応物を３０分間、０℃で攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）でクエンチした後、ジクロロメタンと水に分液した。水層をジクロメタンで抽出し（２回）、合わせた有機物を（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥させ、回転蒸発によって濃縮して、黄色の油を得た。この粗残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）によって精製して、１，１−ジメチルエチル４−（５−シアノ−２−メチリデン−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３、１．２２ｇ、収率９２％、ＬＣＭＳによる純度８０％）を黄色の油として得た。

[M-O^tBu]⁺ 270

記載例４． ２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルモノヒドロクロリド（Ｄ４）

１，１−ジメチルエチル４−（５−シアノ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３、１．２２ｇ、２．８４ｍモル、８０重量％）をジクロロメタン（２０ｍＬ）にｒｔで溶解させ、ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍモル、４Ｍの１，４−ジオキサン溶液）を加えた。この反応物を２時間攪拌した。この反応物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。この固体をジエチルエーテルで洗浄し（２回）、高真空下で乾燥して、２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルモノヒドロクロリド（Ｄ４、５５７ｍｇ、収率７０％）を淡いピンク色の固体として得た。

[M+H]⁺ 244

記載例５． ８−［（メチルオキシ）メチリデン］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ５）

［（メチルオキシ）メチル］（トリフェニル）塩化ホスホニウム（２．９３ｇ、８．５５ｍモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（３．２５ｍｌ、８．１３ｍモル）を０℃にてＡｒ下で滴下した。この反応物をｒｔまで加温し、２時間攪拌した後、−７８℃まで冷却した。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（８９３ｍｇ、５．７２ｍモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させた溶液を上記の反応物に滴下し、−７８℃で３０分間、攪拌を続けた。続いて、この反応物をｒｔまで加温し、一晩攪拌し多後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍｌ）でクエンチした。続いて、この混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し（３回）、合わせた有機物をブラインで洗浄し（２回）、（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、回転蒸発によって濃縮して、茶色の油を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、イソ−ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／９０％イソ−ヘキサン）によって精製して、８−［（メチルオキシ）メチリデン］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ５、７１３ｍｇ、６８％）を無色の油として得た。

¹H NMR δ (CDCl₃, 400 MHz) 1.56-1.68 (4 H, m), 2.10 (2 H, m), 2.32 (2 H, m), 3.55 (3 H, s), 3.96 (4 H, s), 5.79 (1 H, s)

記載例６． ８−［（メチルオキシ）メチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ６）

H-Cube（フルＨ_２モード、２５℃、１ｍｌ／分）を用いて、８−［（メチルオキシ）メチリデン］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ５、７１０ｍｇ、３．８５ｍモル）をエタノール（７７ｍｌ）に溶解させた溶液を還元した。この反応物を回転蒸発によって濃縮して、８−［（メチルオキシ）メチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ６、６１４ｍｇ、８６％）を無色の油として得た。

¹H NMR δ (CDCl₃, 400 MHz) 1.19-1.32 (2 H, m), 1.49-1.68 (3 H, m), 1.73-1.81 (4 H, m), 3.22 (2 H, d, J 6.6), 3.33 (3 H, s), 3.94 (4 H, s)

記載例７． ４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキサノン（Ｄ７）

８−［（メチルオキシ）メチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ６、６０９ｍｇ、３．２７ｍモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に、ＨＣｌ（４ｍｌ、２０ｍモル、５Ｍ）をｒｔで滴下した。この反応物を４８時間攪拌した後、回転蒸発によって有機溶媒を除去した。２ＭのＮａＯＨを用いて、水性残渣を塩基化してｐＨ−１０にしてから、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、回転蒸発によって濃縮して、４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキサノン（Ｄ７、４１７ｍｇ、９０％）を淡い黄色の油として得た。

¹H NMR δ (CDCl₃, 400 MHz) 1.38-1.51 (2 H, m), 1.99-2.16 (3 H, m), 2.28-2.40 (4 H, m), 3.30 (2 H, d, J 6.4), 3.36 (3 H, s)

実施例１および２． ３−（１−｛４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、異性体混合物Ａ（Ｅ１）、および、３−（１−｛４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、異性体混合物Ｂ（Ｅ２）

２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキザゾール−５−カルボニトリルヒドロクロリド（Ｄ４、８６ｍｇ、０．３１ｍモル）を高温のＭｅＯＨ（数滴の水を加えて塩を可溶化した）に溶解させ、ＳＣＸによって遊離塩基に変換した（ＭｅＯＨで溶出してから、２ＭのＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液で溶出）。この遊離塩基、４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキサノン（Ｄ７、４６ｍｇ、０．３２ｍモル）、および酢酸（０．０９ｍｌ、１．５４ｍモル）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）：ＤＣＭ（２．５ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に、ポリマー担持型シアノ水素化ホウ素（１５０ｍｇ、０．６４ｍモル、４．３ｍモル／ｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波によって１００℃にて３０分間加熱した。続いて、この反応物をろ過し、回転蒸発によって濃縮して、オレンジ色の油を得た。この油を静置して凝固させた。この粗残渣を高ｐＨのＭＤＡＰによって精製し、標記の化合物の遊離塩基の混合物を２種得た。第一の混合物は、Ｒｔ＝２．８８である異性体の比率の方が高い３：１混合物（高ｐＨのＬＣＭＳによって分析）であり、白色の固体として単離した。第二の混合物は、Ｒｔ＝２．９２である異性体の比率の方が高い２：１混合物（高ｐＨのＬＣＭＳによって分析）であり、黄色の固体として単離した。

標記の化合物の遊離塩基の３：１混合物をＤＣＭ（２ｍｌ）にｒｔで溶解させた溶液に、ＨＣｌ（０．１５ｍｌ、０．１５ｍモル、１ＭのＥｔ_２Ｏ溶液）を加えた。この反応物を３０分間攪拌した後、回転蒸発によって溶媒を除去して、淡い黄色の固体を得た。この固体をＥｔ_２Ｏでトリチュレーションして、ジアステレオマー比（高ｐＨのＬＣＭＳによって分析）が６：１である３−（１−｛４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルヒドロクロリド（Ｅ１、２１ｍｇ、１６％）、混合物Ａを淡い黄色の固体として得た。

¹H NMR δ (DMSO-d₆, 400 MHz) 0.99-1.12 (2 H, m), 1.45-1.65 (3 H, m), 1.76-1.92 (3 H, m), 2.04-2.13 (4 H, m), 2.59-2.74 (2 H, m), 3.12-3.29 (7 H, m), 3.50-3.62 (2 H, m), 4.56 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J 8.3), 7.70 (1 H, dd, J 8.3 and 1.5), 8.08-8.12 (1 H, m), 9.78-9.97 (1 H, m)

ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３７０（Ｒｔ３．０８および３．１４）

標記の化合物の遊離塩基の２：１混合物をＤＣＭ（２ｍｌ）にｒｔで溶解させた溶液に、ＨＣｌ（０．０９ｍｌ、０．０９ｍモル、１ＭのＥｔ_２Ｏ溶液）を加えた。この反応物を１時間攪拌した後、回転蒸発によって溶媒を除去して、黄色の固体を得た。この固体をＥｔ_２Ｏでトリチュレーションして、ジアステレオマー比（高ｐＨのＬＣＭＳによって分析）が２：１である３−（１−｛４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルヒドロクロリド（Ｅ２、８ｍｇ、６％）、混合物Ｂを黄色の固体として得た。

¹H NMR δ (DMSO-d₆, 400 MHz) 0.99-1.11 (0.66 H, m), 1.44-1.69 (4 H, m), 1.74-1.95 (4.66 H, m), 2.03-2.14 (2.66 H, m), 2.62-2.77 (2 H, m), 3.13-3.30 (7 H, m), 3.50-3.64 (2 H, m), 4.56 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J 8.3), 7.70 (1 H, dd, J 8.3 and 1.5), 8.10-8.17 (1 H, m), 9.87-10.06 (1 H, m)

ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３７０（Ｒｔ３．１１および３．１７）

Claims (15)

1. 式（Ｉ）の化合物またはその塩：
   

   

   〔上記の式において、
   ・Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキル、シアノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−６アルキル）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂから選択され、
   ・Ｒ_ａとＲ_ｂはそれぞれ独立して、水素およびＣ_１−６アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン環もしくはピペリジン環を形成し、
   ・環Ａは、ベンゼン環、または１つもしくは２つの窒素原子を含む６員の芳香族複素環であり、
   ・Ｑは、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され、
   ・ｎは、１、２および３から選択され、
   ・Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され、
   ・Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２、ＣＨＭｅ、Ｃ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、およびＣＨ_２Ｏから選択される〕。
2. Ｒ^４が水素である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
3. Ｒ^５が水素である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
4. Ｒ^６がシアノである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
5. Ｒ^７がメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
6. ＹがＯである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
7. Ａがベンゼン環である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
8. Ｑが水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
9. ｎが１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
10. ３−（１−{４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
    ３−（１−{トランス−４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、および
    ３−（１−{シス−４−［（メチルオキシ）メチル］シクロヘキシル}−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
11. 前記塩が製薬学的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
12. 治療で用いられる、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
13. 精神病性障害の治療で用いられる、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
14. 統合失調症、認識機能障害、またはアルツハイマー病の治療で用いられる、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
15. ａ）請求項１５に記載の化合物またはその塩と、
    ｂ）製薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と
    を含んでなる、医薬組成物。