BRPI0415273B1 - Derivados de morfolina como inibidores de reabsorção de norepinefrina, seu sal de cloridrato, seu uso, seus intermediários e seu processo de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents

Derivados de morfolina como inibidores de reabsorção de norepinefrina, seu sal de cloridrato, seu uso, seus intermediários e seu processo de preparação, e composição farmacêutica Download PDF

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Teresa Man
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Abstract

"composto, sal de hidrocloreto, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para inibir a reabsorção de norepinefrina em mamíferos e para tratar disturbios associados com disfunção de norepinefrina em mamíferos, e, processo para a preparação de um composto". compostos da fórmula geral (i) são inibidores da reabsorção de norepinefrina. como tais, eles podem ser úteis para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central e/ou periférico.

Description

DERIVADOS DE MORFOLINA COMO INIBIDORES DE REABSORÇÃO DE NOREPINEFRINA, SEU SAL DE CLORIDRATO, SEU USO, SEUS INTERMEDIÁRIOS E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA [001] Esta invenção se refere a compostos de morfolina inéditos, e a seu uso na inibição seletiva da reabsorção de norepinefrina.
[002] A inibição seletiva da reabsorção de norepinefrina é um modo de ação relativamente novo para o tratamento de distúrbios afetivos. A norepinefrina parece desempenhar um papel importante nos distúrbios da função vegetativa associada com distúrbios afetivos, da ansiedade e cognitivos. O cloridrato de atomoxetina é um inibidor seletivo da reabsorção de norepinefrina, e é comercializado para o tratamento do distúrbio de hiperatividade do déficit de atenção (ADHD). Reboxetina também é um inibidor seletivo da reabsorção de norepinefrina, e é comercializado para o tratamento de depressão. WO99/15177 divulga o uso de reboxetina para tratar ADHD e WO01/01973 divulga o uso de S,S-reboxetina para tratar ADHD entre outros. WO2004/018441 revela determinados derivados de morfolina como inibidores seletivos da reabsorção de norepinefrina.
[003] De acordo com a presente invenção proporciona-se um composto de Fórmula (I)
Rx^ .Ar.
Rz
Rz
Rz
Rz
N Rz (I) [004] [005] [006] [007] sendo que,
X é OH, C1-C4 alcóxi, NH2 ou NH(C1-C4 alquila);
Rx é H ou C1-C4 alquila;
Ry é H ou C1-C4 alquila;
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2/134 [008] cada grupo Rz é independentemente H ou C1-C4 alquila, com a condição de que não mais do que 3 grupos Rz possam ser C1C4 alquila;
[009] R1 é C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor), C1C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor), C3-C6 cicloalcóxi, C1-C4 alquilsulfonila, ciano, -CO-O(C1-C2 alquila), O-CO-(C1-C2 alquila) e hidróxi); C2-C6 alquenila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio); C3-C6 cicloalquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por substituinte selecionado de C1-C4 alcóxi e hidróxi) sendo que uma ligação C-C na porção cicloalquila é opcionalmente substituída por uma ligação O-C, S-C ou C-C; C4-C7 cicloalquilalquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alcóxi e hidróxi) sendo que uma ligação C-C na porção cicloalquila é opcionalmente substituída por uma ligação O-C, S-C ou C=C; ou CH2Ar2; e Ar1 e Ar2 são, cada um, independentemente um anel fenila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros, sendo que cada um deles é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes (dependendo do número de posições de substituição obteníveis) cada um selecionado independentemente de C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1 ou 3 átomos de halogênio), -CO-O(C1-C4 alquila), ciano, -NRR, CONRR, halo e hidróxi e/ou por 1 substituinte selecionado de piridila, tiofenila, fenila, benzila e fenóxi, sendo que cada um é opcionalmente substituído no anel por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente de halogênio, C1-C4 alquila (opcionalmente
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3/134 substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), carbóxi, nitro, hidróxi, ciano, -NRR, -CONRR, SO2NRR e SO2R; e cada R é independentemente de H ou C1-C4 alquila;
[0010] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] Na presente descrição o termo C1-C4 alquila significa um radical hidrocarboneto monovalente, não substituído, saturado, de cadeia reta ou ramificada apresentando de 1 a 4 átomos de carbono. Assim, o termo C1-C4 alquila inclui, por exemplo, metila, etila, npropila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e t-butila.
[0012] Na presente descrição o termo C1-C4 alcóxi significa um radical hidrocarboneto monovalente, não substituído, saturado, de cadeia reta ou ramificada apresentando de 1 a 4 átomos de carbono ligados no ponto de substituição por um radical O divalente. Assim, o termo C1-C4 alcóxi inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e t-butóxi.
[0013] Na presente descrição o termo C1-C4 alquiltio significa um radical hidrocarboneto monovalente, não substituído, saturado, de cadeia reta ou ramificada apresentando de 1 a 4 átomos de carbono ligados no ponto de substituição por um radical S divalente. Assim, o termo C1-C4 alquiltio inclui, por exemplo, metiltio, etiltio, n propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio e t-butiltio.
[0014] Na presente descrição, o termo C3-C6 cicloalquila significa um radical hidrocarboneto cíclico saturado monovalente não substituído apresentando de 3 a 6 átomos de carbono. Assim, o termo C3-C6 cicloalquila inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0015] Na presente descrição o termo C4-C7 cicloalquilalquila significa um radical hidrocarboneto cíclico saturado monovalente não substituído apresentando de 3 a 6 átomos de carbono ligados no ponto
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4/134 de substituição por um radical hidrocarboneto saturado, não substituído, divalente, de cadeia reta ou ramificada apresentando pelo menos 1 átomo de carbono. Assim, o termo C4-C7 cicloalquila inclui, por exemplo, ciclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e ciclo-hexilmetila.
[0016] Na presente descrição a expressão sendo que uma ligação C-C na porção cicloalquila é opcionalmente substituída por uma ligação O-C, S-C ou C=C significa que, ou (i) quaisquer dois átomos de carbono adjacentes em um anel cicloalquila pode ser ligado por uma dupla ligação ao invés de por uma ligação simples (sendo que o número de substituintes em cada átomo de carbono é reduzido correspondentemente), ou que (ii) um de quaisquer dois átomos de C adjacentes em um anel cicloalquila (e quaisquer substituintes no mesmo) podem ser substituídos por um átomo de oxigênio ou enxofre. [0017] Exemplos de grupos abrangidos por esta expressão, quando usada em conjunto com o termo C3-C6 cicloalquila, incluem, por exemplo:
e [0018] Exemplos de grupos abrangidos por esta expressão quando usada em conjunto com o termo C4-C7 cicloalquilalquila incluem, por exemplo:
[0019] Na presente descrição o termo C2-C6 alquenila significa um radical hidrocarboneto, monovalente, não-substituído, insaturado, de cadeia reta ou ramificada apresentando de 2 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono. Assim, o termo C1-C4 alquenila inclui, por exemplo, etenila, propenila, 2-metil-2-propenila e butenila.
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5/134 [0020] Na presente descrição o termo C3-C6 cicloalcóxi significa um radical hidrocarboneto cíclico monovalente não substituído apresentando de 3 a 6 átomos de carbono no anel ligado ao ponto de substituição por um radical O divalente. Assim, o termo C3-C6 cicloalcoxila inclui, por exemplo, ciclopropóxi.
[0021] Na presente descrição o termo C1-C4 alquilsulfonila significa um radical hidrocarboneto monovalente, não substituído , saturado, de cadeia reta ou ramificada apresentando de 1 a 4 átomos de carbono ligados no ponto de substituição por um radical divalente SO2. Assim, o termo C1-C4 alquilsulfonila inclui, por exemplo, metilsulfonila.
[0022] Na presente descrição, termos similares às definições acima que especificam números diferentes, de átomos de C têm significado análogo. Especificamente, C1-C6 alquila significa um radical hidrocarboneto monovalente, não substituído, saturado, de cadeia reta ou ramificada apresentando de 1 a 6 átomos de carbono. Assim, o termo C1-C6 alquila representa um conjunto maior de compostos que abrange o subconjunto C1-C4 alquila mas também inclui, por exemplo, n-pentila, 3-metil-butila, 2-metil-butila, 1-metilbutila, 2,2-dimetil-propila, n-hexila, 4-metil-pentila e 3-metil-pentila. Especificamente, C1-C2 alquila significa um radical hidrocarboneto monovalente não substituído saturado apresentando 1 ou 2 átomos de carbono. Assim, o termo C1-C2 alquila representa um subconjunto de compostos no termo C1-C4 alquila e inclui metila e etila.
[0023] Na presente descrição o termo halo ou halogênio significa F, Cl, Br ou I.
[0024] Na presente descrição o termo fenóxi significa um radical fenila monovalente não substituído ligado ao ponto de substituição por um radical O divalente.
[0025] Na presente descrição o termo anel heteroarila com 5
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6/134 membros significa um anel aromático com 5 membros incluindo um ou mais heteroátomos, cada um selecionado independentemente de N, O e S. De preferência, há mais de três heteroátomos ao todo no anel. Mais preferivelmente, não há mais de dois heteroátomos ao todo no anel. Mais preferivelmente, não há mais de um heteroátomo ao todo no anel. O termo inclui, por exemplo, os grupos tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, triazolila, oxadiazolila e tiadiazolila.
[0026] Tiazolila como usado aqui inclui 2-tiazolila, 4-tiazolila e 5tiazolila.
[0027] Isotiazolila como usado aqui inclui 3-isotiazolila, 4isotiazolila, e 5-isotiazolila.
[0028] Oxazolila como usado aqui inclui 2-oxazolila, 4-oxazolila e 5-oxazolila.
[0029] Isoxazolila como usado aqui inclui 3-isoxazolila, 4isoxazolila, e 5-isoxazolila.
[0030] Tiofenila como usado aqui inclui 2-tiofenila e 3-tiofenila.
[0031] Furanila como usado aqui inclui 2-furanila e 3-furanila.
[0032] Pirrolila como usado aqui inclui 2-pirrolila e 3-pirrolila. [0033] Imidazolila como usado aqui inclui 2-imidazolila e 4imidazolila.
[0034] Triazolila como usado aqui inclui 1-triazolila, 4-triazolila e 5-triazolila.
[0035] Oxadiazolila como usado aqui inclui 4- e 5-(1,2,3oxadiazolila), 3- e 5-(1,2,4-oxadiazolila), 3-(1,2,5-oxadiazolila), 2(1,3,4-oxadiazolila).
[0036] Tiadiazolila como usado aqui inclui 4- e 5-(1,2,3tiadiazolila), 3- e 5-(1,2,4-tiadiazolila), 3-(1,2,5-tiadiazolila), 2(1,3,4tiadiazolila).
[0037] Na presente descrição o termo anel heteroarila com 6
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7/134 membros significa um anel aromático 6 membros incluindo um ou mais heteroátomos cada um selecionado independentemente de N, O e S. De preferência, não há mais de três heteroátomos ao todo no anel. Mais preferivelmente, não há mais de dois heteroátomos ao todo no anel. Mais preferivelmente, não há mais de um heteroátomo ao todo no anel. O termo inclui, por exemplo, os grupos piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila e triazinila.
[0038] Piridila como usado aqui inclui 2-piridila, 3-piridila e 4piridila.
[0039] Pirimidila como usado aqui inclui 2-pirimidila, 4pirimidila e 5-pirimidila.
[0040] Pirazinila como usado aqui inclui 2-pirazinila e 3-pirazinila. Piridazinila como usado aqui inclui 3-piridazinila e 4-piridazinila.
[0041] Triazinila como usado aqui inclui 2-(1,3,5-triazinila), 3-, 5e 6-(1,2,4triazinila) e 4 - e 5-(1,2,3-triazinila).
[0042] Na presente descrição o termo orto se refere a uma posição no anel aromático Ar1 que se encontra adjacente à posição de que Ar1 se liga ao resto do composto de Fórmula (I).
[0043] Na presente descrição o termo grupo protetor de N significa um grupo funcional que torna o átomo de N ao qual está ligado não-reativo nas condições de reação às quais o composto com N protegido é exposto subseqüentemente, exceto onde referido átomo de N protegido também é ligado a um átomo de H e exceto onde referidas condições são selecionadas especificamente para remover o grupo protetor de N. A escolha do grupo protetor de N dependerá das condições de reação subseqüentes, e grupos protetores de N vantajosos para determinadas situações são conhecidos pela pessoa versada na técnica. Informação adicional referente a grupos protetores de N, incluindo métodos para adição e remoção dos mesmos, está contida no texto bem conhecido Protective Groups in Organic
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Synthesis, Theodora W. Greene e Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, pp.494-653, Exemplos de grupos protetores de N incluem grupos protetores de carbamato -CO-ORA em que Ra é, por exemplo, metila, etila, 9-fluorenilmetila (Fmoc), 2,2,2tricloroetila (Troc), 2-trimetilsililetila (Teoc), t -butila (Boc), alila (Alloc), benzila (Cbz) ou p-metoxibenzila (Moz); grupos protetores de amida CO-RB em que RB é, por exemplo, H, metila, benzila ou fenila; grupos protetores de alquilamina Rc em que Rc é, por exemplo, metila, t-butila, alila, [2-(trimetilsilil))etóxi]metila, benzila, 4-metoxibenzila, 2,4dimetoxibenzila, difenilmetila ou trifenilmetila (tritila); e grupos protetores de sulfonamida -SO2-RD em que RD é, por exemplo, metila, benzila, fenila ou fenila substituído por de 1 a 5 substituintes, cada um selecionado independentemente de metila, t-butila, metóxi e nitro. Em alguns casos, as condições de reação empregadas indicam que grupos protetores de N que são estáveis em condições fortemente básicas e/ou na presença de nucleófilos fortes (como reagentes organometálicos) são geralmente preferidos. Exemplos de referidos grupos protetores de N incluem grupos protetores de alquilamina Rc em que Rc é, por exemplo, metila, t-butila, alila, [2(trimetilsilil))etóxi]metila, benzila, 4-metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila, difenilmetila ou trifenilmetila (tritila). Benzila é um grupo protetor de N particularmente preferido.
[0044] Em uma concretização preferida da presente invenção, X é OH, C1-C4 alcóxi, ou NH2. Mais preferivelmente, X é OH ou NH2. Sendo o mais preferível X é OH.
[0045] Em uma concretização preferida da presente invenção, Rx é H ou metila. Sendo o mais preferível Rx é H.
[0046] Em uma concretização preferida da presente invenção, Ry é H ou metila. Sendo o mais preferível Ry é H.
[0047] Em uma concretização preferida da presente invenção,
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9/134 cada grupo Rz é independentemente H ou metila, com a condição de que não mais de 3 grupos Rz possam ser metila. Da forma mais preferível, cada Rz é H.
[0048] Em uma concretização preferida da presente invenção, R1 é C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor), C3C6 cicloalcóxi, C1-C4 alquilsulfonila, ciano, -CO-O(C1-C2 alquila), -OCO-(C1-C2 alquil) e hidróxi). Mais preferivelmente, R1 é C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor), ciano e hidróxi). Mais preferivelmente, R1 é C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio). Mais preferivelmente, R1 é C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor). Exemplos das identidades específicas para R1 nesta concretização incluem metila, etila, isopropila, iso-butila, n-butila, 3,3,3-trifluoropropila e 4,4,4-trifluorobutila.
[0049] Em uma concretização preferida da presente invenção, R1 é C2-C6 alquenila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio).
[0050] Em uma concretização preferida da presente invenção, R1 é C3-C6 cicloalquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alcóxi e hidróxi) sendo que uma ligação C-C na porção cicloalquila é opcionalmente substituída por uma ligação O-C, S-C ou C=C. Mais preferivelmente, R1 é C3-C6 cicloalquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alcóxi e hidróxi) sendo que uma ligação C-C na porção cicloalquila é opcionalmente substituída por uma ligação O-C. Mais
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10/134 preferivelmente, R1 é C3-C6 cicloalquila sendo que uma ligação C-C na porção cicloalquila é opcionalmente substituída por uma ligação OC.
[0051] Exemplos das identidades específicas para R1 nesta concretização incluem ciclopropila, ciclopentila e tetraidropiranila (em particular tetraidro-2H piran-4-ila).
[0052] Em uma concretização preferida da presente invenção, R1 é C3-C6 cicloalquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alcóxi e hidróxi). Mais preferivelmente, R1 é C3-C6 cicloalquila. Exemplos das identidades específicas para R1 nesta concretização incluem ciclopropila e ciclopentila.
[0053] Em uma concretização preferida da presente invenção, R1 é C3-C6 cicloalquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alcóxi e hidróxi) sendo que uma ligação C-C na porção cicloalquila é substituída por uma ligação O-C, S-C ou C=C. Mais preferivelmente, R1 é C3-C6 cicloalquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alcóxi e hidróxi) sendo que uma ligação C-C na porção cicloalquila é substituído por uma ligação O-C. Mais preferivelmente, R1 é C3-C6 cicloalquila sendo que uma ligação C-C na porção cicloalquila é substituída por uma ligação O-C. Um exemplo de uma identidade específica para R1 nesta concretização é tetraidropiranila (em particular tetraidro-2H-piran-4-ila).
[0054] Em uma concretização preferida da presente invenção, R1 é C4-C7 cicloalquilalquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alcóxi e hidróxi) sendo que uma ligação C-C na porção cicloalquila é opcionalmente substituída por uma ligação O-C, S-C ou C-C.
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11/134 [0055] Em uma concretização preferida da presente invenção, R1 é C4-C7 cicloalquilalquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alcóxi e hidróxi).
[0056] Em uma concretização preferida da presente invenção, R1 é C4-C7 cicloalquilalquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alcóxi e hidróxi) sendo que uma ligação C-C na porção cicloalquila é substituído por uma ligação O-C, S-C ou C=C.
[0057] Em uma concretização preferida da presente invenção, R1 é CH2Ar2 sendo que Ar2 é como definido acima. Mais preferivelmente, R1 é CH2Ar2 sendo que Ar2 é um anel fenila ou um anel piridila (de preferência 2-piridila), sendo que cada um destes pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente de C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), halo e hidróxi. Mais preferivelmente, R1 é CH2Ar2 sendo que Ar2 é um anel fenila opcionalmente substituído da maneira descrita na frase precedente. Mais preferivelmente, R1 é CH2Ar2 sendo que Ar2 é um anel fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente de C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), halo e hidróxi. Exemplos das identidades específicas para R1 nesta concretização incluem fenilmetila e (2-metóxi-fenil)metila.
[0058] Em uma concretização preferida da presente invenção, Ar1 é um anel fenila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros; sendo que cada um destes é substituído na posição orto por um substituinte
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12/134 selecionado de C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), -CO-O(C1-C4 alquila), ciano, -NRR, -CONRR, halo, hidróxi, piridila, tiofenila, fenila, benzila e fenóxi, sendo que cada um dos substituintes orto é opcionalmente substituído no anel (onde um anel estiver presente ) por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente de halogênio, C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), cabóxi, nitro, hidróxi, ciano, -NRR, - CONRR; SO2NRR e SO2R; e sendo que cada um destes é (adicionalmente à substituição orto) opcionalmente ainda mais substituído por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente de C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), -CO-O(C1-C4 alquila), ciano, -NRR, -CONRR, halo e hidróxi. Mais preferivelmente, Ar1 é um anel fenila ou um anel piridila (de preferência, 2-piridila) sendo que cada um destes é substituído e opcionalmente ainda mais substituído da maneira descrita na frase precedente. Mais preferivelmente, Ar1 é um grupo da Fórmula (a):
R3
R2
R4
R5 (a) [0059] sendo que, [0060] A é N ou CR6 (de preferência, CR6); R2 é C 1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio),
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C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), halo, hidróxi, piridila, tiofenila, fenila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente de halogênio, C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), ou C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio)) ou fenóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio); R3 é H; R4 é H; R5 é H, C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), halo ou hidróxi; e R6 (se presente) é H ou halo (de preferência, H). Mais preferivelmente, Ar1 é um grupo da Fórmula (a) sendo que, A é CR6; R2 é C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor), halo ou fenila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor); R3 é H; R4 é H; R5 é H ou F; e R6 é H ou halo. Mais preferivelmente, Ar1 é um grupo da Fórmula (a) sendo que, A é CR6; R2 é C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor) ou fenila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor); R3 é H; R4 é H; R5 é H ou F; e R6 é H. Exemplos das identidades específicas para Ar1 incluem 2-metóxi-fenila, 2-etóxifenila, 2-trifluorometóxi-fenila, 2-fenil-fenila, 2-(3-fluoro-fenil)-fenila, 2cloro-fenila, 2-metóxi-5-fluoro-fenila, 2-cloro-6-fluoro-fenila e 2-fenil-5fluoro-fenila.
[0061] Há de se considerar que um composto de Fórmula (I) acima apresentará pelo menos dois átomos de carbono assimétricos. Na presente descrição, onde uma Fórmula estrutural não especifica a estereoquímica em um ou mais centros quirais, ela abrange todos os
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14/134 possíveis estereoisômeros e todas as possíveis misturas de estereoisômeros (incluindo, embora sem limitação, misturas racêmicas), que podem resultar de estereoisomerismo em cada um do um ou mais centros quirais.
[0062] Assim, os compostos definido pela Fórmula (I) acima incluem cada um dos estereoisômeros individuais
ΑΓ1
O Rx\z
RÁX
Rx
R1
VRz
Rz
Rz
RzV
Rz Z\ Rz Ar1
Ry >X O ! x
R1
VRz
Rz
Rx
Rzx
RzV
Rz
Rz Ar1
R1
Rx zvRz
N Rz
Rz
RzV
Rz
Rz Ar1
Ry I .X
O
R1 zvRz
N Rz [0063] e todas as possíveis misturas dos mesmos. Embora todos os estereoisômeros e misturas dos mesmos sejam considerados pela presente invenção, concretizações preferidas incluem compostos enanciomericamente e diastereomericamente puros de Fórmula I. Como usado aqui o termo enanciomericamente puro se refere a um excesso enanciomérico acima de 90 %, de preferência acima de 95 %, mais preferivelmente, acima de 99 %. Como usado aqui o termo diastereomericamente puro se refere a um excesso diastereomérico acima de 90 %, de preferência acima de 95 %, mais preferivelmente, acima de 99 %.
[0064] Em uma concretização preferida da presente invenção, proporciona-se um composto de Fórmula (II)
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Ar.
Rx
R1
H Rz (II) [0065] sendo que, X, Rx, Ry, Rz, R1 e Ar1 são como definido para a Fórmula (I) acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. De preferência, referido composto de Fórmula (II) é tanto enanciomericamente puro como também diastereomericamente puro.
[0066] Em uma concretização preferida da presente invenção, proporciona-se um composto de Fórmula (III)
Ar.
(III) [0067] sendo que, X, R1 e Ar1 são como definido para a Fórmula (I) acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0068] Em uma concretização preferida da presente invenção, proporciona-se um composto de Fórmula (III) em que [0069] X é OH ou NH2;
[0070] R1 é C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor), C1C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor), C3-C6 cicloalcóxi, C1-C4 alquilsulfonila, ciano, -CO-O(C1-C2 alquila), O-CO-(C1-C2 alquila) e hidróxi); C3-C6 cicloalquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alcóxi e hidróxi) sendo que uma ligação C-C na
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16/134 porção cicloalquila é opcionalmente substituída por uma ligação O-C, S-C ou C=C; ou CH2Ar2 sendo que Ar2 é um anel fenila ou um anel piridila (de preferência, 2 piridila) sendo que cada um destes pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente de C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), halo e hidróxi, e Ar1 é um anel fenila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros; sendo que cada um destes é substituído na posição orto por um substituinte selecionado de C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), - CO-O(C1-C4 alquila), ciano, -NRR, -CONRR, halo, hidróxi, piridila, tiofenila, fenila, benzila e fenóxi, sendo que cada um dos substituintes orto é opcionalmente substituído no anel (onde um anel estiver presente ) com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um selecionado independentemente de halogênio, C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), carbóxi, nitro, hidróxi, ciano, -NRR, -CONRR, SO2NRR e SO2R; e sendo que cada um destes é (adicionalmente à substituição orto) opcionalmente ainda mais substituído por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente de C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), -CO-O(C1-C4 alquila), ciano, -NRR, -CONRR, halo e hidróxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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17/134 [0071] Em concretização preferida da presente invenção, proporciona-se um composto de Fórmula (IV)
R4
R5 (IV) [0072] sendo que [0073] X é OH ou NH2;
[0074] R1 é C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor), ciano, e hidróxi); C3-C6 cicloalquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e/ou por 1 substituinte selecionado de C1-C4 alcóxi e hidróxi) sendo que uma ligação C-C na porção cicloalquila é opcionalmente substituída por uma ligação O-C; ou CH2Ar2 em que
Ar2 é um anel fenila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um selecionado independentemente de C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), halo e hidróxi, [0075] A é N ou CR6 (de preferência, CR6); R2 é C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio),
C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), halo, hidróxi, piridila, tiofenila, fenila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um selecionado
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18/134 independentemente de halogênio, C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), ou C 1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio)) ou fenóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio); R3 é H; R4 é H; R5 é H, C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alquiltio (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), halo ou hidróxi; e R6 (se presente) é H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0076] Em uma concretização preferida da presente invenção, proporciona-se um composto de Fórmula (V)
(V) [0077] sendo que, [0078] X é OH ou NH2;
[0079] R1 é C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor), C3-C6 cicloalquila sendo que uma ligação C-C na porção cicloalquila é opcionalmente substituída por uma ligação O-C ou CH2Ar2 sendo que Ar2 é um anel fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente de C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio)) halo e hidróxi;
[0080] R2 é C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou
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19/134 átomos de flúor) ou fenila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor); e R5 é H ou F; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0081] Em uma concretização preferida da presente invenção, proporciona-se um composto de Fórmula (VI)
R2
R5 (VI) [0082] sendo que, [0083] R1 é C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor) ou C3-C6 cicloalquila sendo que uma ligação C-C na porção cicloalquila é opcionalmente substituída por uma ligação O-C;
[0084] R2 é C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor), C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor) ou fenila (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor); e R5 é H ou F; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0085] Concretizações específicas da presente invenção incluem os compostos [0086] 1-[1,1'-bifenil]-2-il-2-morfolin-2-ilpropan-2-ol, [0087] 1-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol, [0088] 2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)óxi]fenil}butan-2-ol, [0089] 1-[1,1'-bifenil]-2-il-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol, [0090] 1-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol, [0091] 3-metil-1-[(2-metilóxi)fenil]-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol, [0092] 1-[(2-etilóxi)fenil]-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol, [0093] 3-metil-2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)óxi]butan-2-ol,
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20/134 [0094] 1-[1,1'-bifenil]-2-il-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol, [0095] 1-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol, [0096] 1-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-4-metil-2-morfolin-2-il-pentan-2ol, [0097] 1-[2-(etilóxi)fenil]-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol, [0098] 4-metil-2-morfolin-2-il-1-{2[trifluorometil)óxi]fenil}pentan-2-ol, [0099] 1-[1,1'-bifenil)-2-il-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol, [00100] 1 -(4-fluoro(1, 1 '-bifenil]-2-il)-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2ol, [00101] 1 -ciclopentil-2-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-1-morfolin-2iletanol, [00102] 1-ciclopentil-2-[2-(etilóxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol, [00103] 1 -ciclopentil-1-morfolin-2-il-2-{2[(trifluorometil)óxi]fenil}etanol, [00104] 2-[1,1 '-bifenil]-2-il-1-ciclopentil-1-morfoli n-2-iletanol, [00105] 1 -ciclopentil-2-(4-fluoro[1, 1'bifenil]-2-il)-1-morfolin-2-iletanol, [00106] 2-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-1-morfolin-2-il-1 -tetraidro-2Hpiran-4-iletanol, [00107] 1 -morfolin-2-il-1-tetraidro-2H-piran-4-il-2-{2-[(trifluorometil) óxi]fenil}etanol, [00108] 2-[1,1 '-bifenil]-2-il-1-morfolin-2-il-1-tetraidro-2H-piran-4iletanol, [00109] 2-(3'-fluoro-bifenil-2-il)-1-morfolin-2-il-1-(tetraidro-piran-4-il)etanol, [00110] 5,5,5-trifluoro-1-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol, [00111] 5,5,5-trifluoro-2-morfolin-2-il-1-(2-trifluorometóxi-fenil)pentan-2-ol, [00112] 1-[1,1 '-bifenil]-2-il-5,5,5-trifluoro-2-morfolin-2-i lpentan-2-ol, [00113] 6,6,6-trifluoro-1-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-morfol-2-ilexanPetição 870180148282, de 06/11/2018, pág. 23/145
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2-ol, [00114] 1-[1,1 '-bifenil)-2-il-6,6,6-trifluoro-2-morfolin-2-i l]hexan-2-ol, [00115] 1-ciclopropil-2-[-2-(metilóxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol, [00116] 1-ciclopropil-2-[-2-(etilóxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol, [00117] 2-[1,1 '-bifenil]-2-il-1-ciclopropil-1-morfoli n-2-iletanol, [00118] 1,3-bis-(2-metóxi-fenil)-2-morfolin-2-il-propan-2-ol, [00119] 1 -(2-metóxi-benzil)-2-(2-metóxi-fenil)-1-morfolin-2-iletilamina, [00120] 2-morfolin-2-il-1,3-difenil-propan-2-ol, [00121] 1-(2-metóxi-fenil)-2-morfolin-2-il-hexan-2-ol, [00122] 2-morfolinil-1-bifenil-2-il-hexan-2-ol, [00123] 1 -(2-cloro-6-fluoro-fenil)-4-metil-2-morfolin-2-il-pentan-2-ol e [00124] 1 -(2-cloro-fenil)-4-metil-2-morfolin-2-il-pentan-2-ol [00125] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmo.
[00126] Os compostos da presente invenção são inibidores da reabsorção de norepinefrina. Transportadores de amina biogênicos controlam uma quantidade de neurotransmissores de amina biogênicosa no espaço sináptico. Inibição do transportador respectivo leva a um aumento da concentração daquele neurotransmissor no espaço sináptico. Compostos de Fórmula e seus sais farmaceuticamente aceitáveis apresentam, de preferência, um valor Ki inferior a 600 nM no transportador de norepinefrina como determinado usando-se o ensaio de proximidade de cintilação descrito abaixo. Compostos de Fórmula (I) mais preferidos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis apresentam um valor Ki inferior a 100 nM no transportador de norepinefrina. Compostos de Fórmula (I) ainda mais preferidos e seus farmaceuticamente aceitáveis apresentam um valor Ki inferior a 50 nM no transportador de norepinefrina. Compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis apresentam um valor Ki inferior a 20 nM no transportador de norepinefrina. De
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22/134 preferência, compostos da presente invenção inibem seletivamente o transportador de norepinefrina relativamente aos transportadores de serotonina e dopamina por um fator de pelo menos cinco, mais preferivelmente, por um fator de pelo menos dez usando-se os ensaios de proximidade de cintilação descritos abaixo.
[00127] Adicionalmente, os compostos da presente invenção são, de preferência, estáveis a ácido. De maneira vantajosa, eles apresentam uma interação reduzida (tanto como substrato e inibidor) com a enzima do fígado Cytochrome P450 (CYP2D6). Isto quer dizer que eles apresentam, de preferência, menos de 75 % de metabolismo através da via CYP2D6 de acordo com o substrato CYP2D6 como descrito abaixo, e eles apresentam, de preferência, uma IC50 de >6 μΜ de acordo com o ensaio de inibidor CYP2D6f, descrito abaixo.
[00128] Em vista de sua atividade biológica, os compostos da presente invenção são indicados para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central e/ou periférico, em particular, distúrbios associados com disfunção de norepinefrina em mamíferos, especificamente humanos, incluindo crianças, adolescestes e adultos.
[00129] O termo disfunção de norepinefrina como usado aqui se refere à redução de uma quantidade de neurotransmissor de norepinefrina no espaço sináptico abaixo daquele que poderia ser considerado normal ou desejável para uma espécie, ou um indivíduo daquela espécie. Assim, a expressão distúrbios associados com disfunção de norepinefrina em mamíferos se refere a distúrbios que estão associados com uma redução de uma quantidade de neurotransmissor de norepinefrina no espaço sináptico abaixo da qual seria considerado normal ou desejável para a espécie mamífera, ou um indivíduo na espécie, em questão. Distúrbios associados com disfunção de norepinefrina em mamíferos incluem, por exemplo, condições do sistema nervoso selecionado do grupo que consiste de
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23/134 um distúrbio aditivo e síndrome da retirada, um distúrbio de ajuste (incluindo humor deprimido, ansiedade, misto de ansiedade e humor deprimido, perturbação de conduta, e misto de perturbação de conduta e humor), um distúrbio mental e de aprendizado associado com a idade (incluindo mal de Alzheimer), vício de álcool, alergias (em particular rinite alérgica), anorexia nervosa, apatia, asma, um distúrbio de déficit da atenção (ADD) devido a condições clínicas gerais, distúrbios de hiperatividade déficit da atenção (ADHD) incluindo o tipo predominantemente de ADHD e o tipo predominantemente impulsivohiperativo de ADHD (e, opcionalmente, a título de terapia de combinação com um ou mais estimulantes, como metilfenidato, anfetamina e dextroanfetamina), distúrbio bipolar, bulimia nervosa,síndrome da fadiga crônica, estresse crônico ou agudo, distúrbios cognitivos (discutidos aqui, em mais detalhe, abaixo, mas incluindo delusões, demências, distúrbios amnésticos, deficiência cognitiva brando (MCI), deficiência cognitiva associada com esquizofrenia (CIAS) e distúrbios cognitivos não especificados de outra forma), distúrbios da comunicação (incluindo gagueira, distúrbio expressivo da linguagem, distúrbio misto de linguagem expressivareceptiva, distúrbio fonológico e distúrbio da comunicação não especificado de outra forma), distúrbio de conduta, distúrbio ciclotímico, demência do tipo Alzheimers (DAT), depressão (incluindo depressão adolescente e depressão menor), distúrbios distímicos, desregulação emocional (incluindo desregulação emocional associada com ADHD, distúrbio da personalidade de linha marginal , distúrbio bipolar, esquizofrenia, distúrbio esquizoafetivo e distúrbio intermitente explosivo), fibromialgia e outros distúrbios somatoformes (incluindo distúrbio de somatização, distúrbio de conversão, distúrbio da dor, hipocondríase, distúrbio do corpo dismórfico, distúrbio somatoforme não-diferenciado, e distúrbio somatoforme não especificado de outra
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24/134 forma [NOS]), distúrbio de ansiedade generalizado, ondas de calor ou sintomas vasomotores, estados hipotensivos incluindo hipotensão ortostática, distúrbios do controle dos impulsos (incluindo distúrbio explosivo intermitente, cleptomania, piromania, hábito de jogar patológico, tricotilomania e distúrbio do controle dos impulsos não especificado de outra forma), incontinência (isto é enurese noturna, incontinência do estresse, incontinência do estresse genuína, e incontinência mista), um distúrbio de inalação, um distúrbio de intoxicação, dificuldades do aprendizado (incluindo distúrbios desenvolvimentais da fala e da linguagem (como distúrbio desenvolvimental da articulação, distúrbio desenvolvimental da linguagem expressiva e distúrbio desenvolvimental da linguagem receptiva), distúrbios do aprendizado (como distúrbio de leitura, distúrbio da matemática, distúrbio da expressão escrita e distúrbio do aprendizado não especificado de outra forma) e distúrbios de habilidades motoras (como distúrbio desenvolvimental da coordenação)), mania, cefaléias tipo enxaqueca, dor neuropática, vício de nicotina, obesidade (isto é, redução do peso de pacientes obesos ou com sobrepeso), distúrbios obsessivos compulsivos e distúrbios de espectro relacionado, distúrbio de desafio oposicional, dor incluindo dor crônica, dor neuropática e dor antinociceptiva, distúrbio do pânico, mal de Parkinson (em particular, para melhorar discinesia, ocilações, balanço, coordenação, depressão, e motivação), neuropatia periférica, alteração da personalidade devido a uma condição clínica geral (incluindo tipo lábil, tipo desinibido, tipo agressivo, tipo apatético, tipo paranóide, tipo combate e tipo não-especificado), distúrbios desenvolvimentais pervasivos (incluindo distúrbios autístico, distúrbio de Asperger, distúrbio de Rett, distúrbio desintegrativo da infância, e distúrbio desenvolvimental pervasivo não especificado de outra forma), estresse pós-traumático, distúrbio pré-menstrual, distúrbio disfórico
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25/134 (isto é, síndrome pré-menstrual e distúrbio disfórico de fase luteal tardio), psoríase, distúrbios de uso de substância psicoativa, um distúrbio psicótico (incluindo esquizofrenia, distúrbios esquizoafetivos e esquizofreniformes), distúrbio afetivo sazonal, um distúrbio do sono (como narcolepsia e enurese), fobia social (incluindo distúrbio da ansiedade social), um distúrbio desenvolvimental específico, síndrome da perda de eficácia da inibição seletiva da reabsorção de serotonina (SSRI) (isto é, em que um paciente que falha em manter uma resposta satisfatória à terapia com SSR1 após um período inicial de resposta satisfatória), distúrbios de TIC (por exemplo, doença de Tourette), vício do tabaco e demência vascular. Os compostos da presente invenção são particularmente vantajosos para o tratamento do distúrbio de hiperatividade déficit da atenção, ADHD. Os compostos da presente invenção também são particularmente vantajosos para o tratamento de esquizofrenia.
[00130] O termo distúrbios cognitivos (também referido diversas vezes como falha cognitiva, insuficiência cognitiva, déficit cognitivo, deficiência cognitiva, disfunção cognitiva, e análogos) se refere à disfunção, diminuição, ou perda de uma ou mais funções cognitivas, as processos por meio dos quais o conhecimento é adquirido, retido e usado. Disfunção cognitiva inclui alterações cognitivas associadas com o envelhecimento (deficiência de memória associada com a idade), e também com alterações devidas a outras causas. Deficiência cognitiva deve-se, na maior parte das vezes, a um delírio ou demência, mas também pode ocorrer em associação com uma variedade de outros distúrbios clínicos ou neuropsiquiátricos. Déficits cognitivos mais focais são diagnosticados usando-se os critérios divulgados no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quarta edição, Text Revision (DSM-IV-TRTM, 2000), American Psychiatric Association, Washington, D.C., ou como
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26/134 distúrbios amnésticos (afetando memória) ou distúrbio cognitivo não especificado de outra forma (NOS), que inclui disfunção executiva, deficiência visuoespacial/visuocontrucional, déficits da atenção, desorientação, etc. Estes distúrbios cognitivos mais focais apresentam uma ampla variedade de causas, algumas de etiologia desconhecida. [00131] Um delírio é caracterizado por uma perturbação da consciência com uma capacidade reduzir a capacidade de focalizar, manter, ou desviar atenção, e uma alteração de cognição que se desenvolve durante um curto período. Delírio é muito comum, e ocorre, em média, em cerca de um quinto dos pacientes gerais internados em hospital, e é ainda mais comum em pacientes de asilos e naqueles com doenças terminais. Os distúrbios incluídos na seção Delírio do DSM-IV-TR™ são listados de acordo com etiologia presumida: Delírio devido a uma Condição Clínica Geral, Delírio Induzido por Substância (isto é, devido a uma droga de abuso, a uma medicação, ou exposição a toxina), Delírio Devido a Etiologias Múltiplas, ou Delírio Não Especificado de Outra Forma (se a etiologia for indeterminada). Como discutido por Wise et al. ((2002) Delírio (Estados Confusionais), em Wise e Rundell, Eds., The American Psychiatric Publishing Teztbdok of Consultation-Liaison Psychiatry, Psychiatry in the Medically Ill, segunda edição, American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, D.C., capítulo 15, pp. 257-272, Tabela 15-4), bases etiológicas exemplares de delírio incluem, embora sem limitação, infecção, retirada de álcool e drogas, condições metabólicas agudas, trauma de vários tipos, patologias do SNC (sistema nervoso central), hipóxia, deficiências de vitamina, endocrinopatias, condições vasculares agudas, toxinas ou drogas, e metais pesados.
[00132] Uma demência é uma condição crônica, usualmente com uma deterioração mais gradual da memória e de outro funcionamento intelectual e de outras capacidades cognitivas suficientemente graves
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27/134 para interferir com a capacidade de realizar atividades da vida diária. Embora a demência possa ocorrer em qualquer idade, ela afeta principalmente os mais velhos, ocorrendo em mais de 15 % das pessoas acima de 65 anos, e em até 40 % das pessoas acima de 80 anos. Demência devida a mal de Alzheimer é particularmente comum. Deficiência e/ou demência cognitiva não-Alzheimer é particularmente comum. Deficiências e/ou demências cognitivas não-Alzheimer incluem, por exemplo, aquelas causadas ou associadas com: doença vascular; mal de Parkinson; doença de corpos de Lewy (doença de corpos de Lewys); HIV/AIDS; deficiências cognitivas brandas; distúrbios neurocognitivos brandos; deficiências de memória associada com a idade; condições neurológicas e/ou psiquiátricas incluindo epilepsia e tratamentos de epilepsia; tumores do cérebro, cistos, lesões, ou outra doença inflamatória do cérebro; esclerose múltipla; síndrome de Down; síndrome de Rett; paralisia supranuclear progressiva; síndromes de demência do lobo frontal; esquizofrenia e distúrbios psiquiátricos relacionados; medicações antipsicóticas; traumatismo; lesão do cérebro (lesão da cabeça fechada), demência pugilística, e outros traumas da cabeça; hidrocéfalo de pressão normal; cirurgia (incluindo cirurgia de enxerto de desvio da artéria coronária) e anaestesia, terapia de choque eletroconvulsivo, e câncer e terapias do câncer.
[00133] As demências também encontram-selistadas na seção Demência seção do DSM-IV-TRTM de acordo com etiologia presumida: demência do tipo Alzheimer, demência vascular, demência devida a outras condições clínicas gerais (por exemplo, doença do vírus da imunodeficiência humana [HIV], trauma por chumbo, mal de Parkinson, doença de Huntington), demência pesistente induzida por substância (isto é, devido a uma droga de abuso, uma medicação, ou exposição a toxina), demência devida a múltiplas etiologias, ou
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28/134 demência não especificada de outra forma (se a etiologia for indeterminada). Como divulgado por Gray e Cummings ((2002) Dementia, em Wise e Rundell, Eds., The American Psychiatric Publishing Textbook of Consultation-Liaison Psychiatry, Psychiatry in the Medically Ill, segundo edição, American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, D.C., capítulo 16, pp. 273-306, Tabela 16-1), bases etiológicas exemplares de síndromes de demência principais incluem, embora sem limitação, distúrbios degenerativos (cortical e subcortical), distúrbios vasculares, distúrbios mielinoclásticos, condições traumáticas, distúrbios neoplásicos, distúrbios hidrocefálicos, condições inflamatórias, infecções, condições tóxicas, distúrbios metabólicos, e distúrbios psiquiátricos.
[00134] Um distúrbio amnéstico é caracterizado por deficiência da memória na ausência de outras deficiências cognitivas acompanhantes significativas. Os distúrbios na seção Distúrbios amnésticos do DSM-IV-TRTM também encontram-se listados de acordo com etiologia presumida: Distúrbio amnéstico devido a uma condição clínica geral, distúrbio amnéstico persistente induzido por substância, ou distúrbios amnéstico não especificado de outra forma. [00135] Distúrbio cognitivo não especificado de outra forma no DSM-IV-TRTM abrange apresentações que são caracterizadas por disfunção cognitiva que se presume dever-se a uma condição clínica geral ou uso de substância que não atende critérios para quaisquer dos distúrbios listados alhures na seção do DSM-W-TR™ intitulada Delirium, Dementia, and Amnestic and Other Cognitive Disorders.
[00136] Demência, distúrbios amnésticos, e distúrbios cognitivos não especificados de outra forma [NOS] ocorrem em pacientes com uma ampla variedade de outros distúrbios, incluindo, embora sem limitação, doença de Huntington (coréia); doença de Pick; ataxias espinocerebelares (tipos 1-11); degeneração gangliônica cortico-basal;
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29/134 neuroacantocitose; atropia dentatorubropailidoluysian (DRPLA); lúpus sistêmico eritematoso; intoxicação com metal pesado; demência alcoólica (encefalopatia de Wemicke); síndrome alcoólica fetal; acidente vascular cerebral simples ou acidentes vasculares cerebrais múltiplos, incluindo vasos pequenos (demência de Binswanger: encefalopatia arteriosclerótica subcortical) e vasos grandes (demência de múltiplos infartos); encefalopatia anóxica, tumores; anoxia do nascimento; parto prematuro, erros inatos do metabolismo; neurofibromatose (tipo 1); esclerose tuberosa; doença de Hallervorden Spatz; doença de Wilson; seqüelas pós-infecciosas (por exemplo, tuberculose, encefalite viral, meningite bacteriana); hematoma subdural; demência subcortical; doença de Creutzfeldt-Jakob; doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker; paresia geral; e sífilis.
[00137] Como discutido em detalhe acima, pode ocorrer em pacientes que sofrem de uma variedade de distúrbios, incluindo demência ou delírio, ou devido a uma ampla variedade de outras causas. Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento ou a prevenção de falha cognitiva associada com, ou devida a, distúrbios ou etiologias discutidas acima, incluindo distúrbios classificados formalmente no DSM-IV-TR™. Para maior conveniência do leitor, os números de código ou descrições do DSM-N-TR™ são fornecidas abaixo. códigos ICD-9-CM se refere a códigos para, por exemplo, condição clínica geral selecionada e distúrbios induzidos por medicação contidos em International Classification of Disease, 9a revisão, Clinicai Modification.
[00138] Delírio devido a uma condição clínica geral 293.0 [00139] Delírio induzido por substância, incluindo:
[00140] Delírio por intoxicação com substância:
[00141] Delírio por intoxicação com código [substância específica]: [00142] (291.0 Álcool; 292.81 Anfetamina [ou substância
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30/134 semelhante à anfetamina]; 292.8 Cannabis; 292.81 Cocaína; 292.81 Alucinógeno; 292.81 Inalante; 292.81 Opióide; 292.81 Fenciclidina [ou substância semelhante a Fenciclidina]; 292.81 Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico; 292.81 outra substância (ou substância desconhecida) [por exemplo, cimetidina digitalis, benzatropina]) [00143] Delírio por retirada de substância:
[00144] Delírio por retirada de código [substância específica]:
[00145] (291.0 Álcool; 292.81 Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico;
292.81 outra substância (ou substância desconhecida) [00146] Delírio devido a etiologias múltiplas:
[00147] Usa-se múltiplos códigos, refletindo o delírio específico e etiologias específicas, por exemplo, 293.0 delírio devido a encefalite viral; 291.0 delírio de retirada de álcool.
Delírio não especificado de outra forma Demência do tipo Alzheimer 780,09 294.1x* (*código ICD-9- CM)
Subtipos:
de início precoce (início da demência aos 65 anos ou menos) de início tardio (início da demência é após os 65 anos) sem perturbação comportamental com perturbação comportamental Demência vascular
Subtipos:
com delírio com delusões com humor deprimido com perturbação comportamental descomplicado
Demência devida a doença de HIV Demência devida a trauma da cabeça
94.10
294.11
290.4x
290.41
290.42
290.43 não codificado
290.40
294.1x* (*código ICD-9-CM)
294.1x* (*código ICD-9-CM)
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Demência devida a doença de Parkinson
Demência devida a doença de Huntington
Demência devida a doença de Pick
Demência devida a doença de Creutzfeldt294.1x* (*código ICD-9-CM)
294.1x* (*código ICD-9-CM)
290.1x* (*código ICD-9-CM)
Jakob Disease
290.1x* (*código ICD-9-CM)
Demência devida a outras condições clínicas gerais
294.1x* (*código ICD-9-CM)
Código à base da presença de um distúrbio comportamental clinicamente significativo:
sem perturbação comportamental 294.10 com perturbação comportamental 294.11
Demência persistente induzida com substância
Demência persistente induzida com código [substância específica]: (291,2 álcool; 292,82 inalante; 292,82 sedativo, hipnótico, ou ansiolítico; 292,82 outra substância [ou substância desconhecida] Demência causada por etiologias múltiplas nota codificante: usar códigos múltiplos à base de demências específicas e etiologias específicas, por exemplo 294.10 demência do tipo Alzheimer, com início tardio, sem perturbação comportamental; 290,40 demência vascular, descomplicada.
Demência não especificada de outra forma 294.8
Distúrbio amnéstico devido a uma condição clínica geral transiente ou crônica 294.0
Distúrbios amnéstico persistente induzido por substância
Distúrbio amnéstico persistente induzido com código [substância específica]: 291.1 álcool; 292.83 sedativo, hipnótico, ou ansiolítico; 292.83 outra substância [ou substância desconhecida]
Distúrbio amnéstico não especificado de outra forma Distúrbio cognitivo não especificado de outra forma Declínio cognitivo relacionado com a idade 294.8 294.9 780.9
[00148] Exemplos de distúrbios cognitivos devidos a várias etiologias, ou associados com vários distúrbios, de interesse particular que podem ser prevenidos ou tratados usando-se os compostos da
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32/134 presente invenção incluem: incrementar funções cognitivas e funcionamento executivo (capacidade de planejar, iniciar, organizar, realizar, monitorar, e corrigir o próprio comportamento) em sujeitos normais ou em sujeitos que apresentam disfunção cognitiva; tratamento de déficits cognitivos e atencionais associados com exposição pré-natal a substâncias de abuso incluindo, embora sem limitação, nicotina, álcool, metanfetamina, cocaína e heroína; tratamento de deficiência cognitiva causada por abuso crônico de alumínio e droga (demência persistente induzida com substância), efeitos colaterais de medicamentos, e tratamento de anseio de droga e de retirada de droga; tratamento de déficits cognitivos em pacientes com síndrome de Down; tratamento de déficits do funcionamento normal da memória comorbid com distúrbios bipolar e depressivo importantes; tratamento de deficiência cognitiva associada com depressão, atraso mental, distúrbio bipolar, ou esquizofrenia; tratamento de síndromes de demência associada com mania, distúrbio de conversão, e simulação de doença; tratamento de problemas de atenção, de função executiva pré-frontal, ou de memória devido a trauma de cabeça ou acidente vascular cerebral; tratamento de disfunção cognitiva em mulheres que se encontram antes da menopausa e após a menopausa, e em mulheres que estão sendo submetidas a terapia de reposição hormonal; tratamento de déficits cognitivos e fadiga devidos a, ou associados com, câncer e terapias anti-câncer (déficit cognitivos são associados com uma variedade de tratamentos de câncer, incluindo radiação craniana, quimioterapia convencional (dose padrão), quimioterapia em altas doses e transplante hematopoiético (medula óssea), e agentes biológicos). [00149] Compostos da presente invenção também são úteis em um método de tratar um paciente que sofre de, ou que é suscetível a, psicose, compreendendo administrar ao referido paciente uma
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33/134 quantidade efetiva de um primeiro componente que é um antipsicótico, em combinação com uma quantidade efetiva de um segundo componente que é um composto de Fórmula (I). A invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um primeiro componente que é um antipsicótico, e um segundo componente que é um composto de Fórmula (I). Em geral, expressões deste aspecto da presente invenção, o primeiro componente é um composto que atua como um antipsicótico. O antipsicótico pode ser, ou um antipsicótico típico, ou um antipsicótico atípico. Embora ambos os antipsicóticos, típico e atípico, sejam úteis para estes métodos e formulações da presente invenção, é preferível que o primeiro composto componente seja um antipsicótico atípico.
[00150] Antipsicóticos atípicos incluem, embora sem limitação: Chlorpromazine, 2-cloro-10-(3-dimetilaminoprop-il)fenotiazina, é descrita na Patente U.S. 2,645,640. Sua farmacologia foi revista (Crismon, Psychopharmacol. Bul.. 4,151 (outubro de 1967): Droperidol, 1 -(1-[3-(p-fluorobenzoil)propil]-1,2,3,6-tetraidro-4-piridil)-2benzimidazolinona, encontra-se descrito na Patente U.S. 3,141,823; Haloperidol, 4-[4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-1-piperidinil]-1-(4-fluorofenil)-1butanona, encontra-se descrita na Patente U.S. 3,438,991. Sua eficácia terapêutica na psicose foi reportada (Beresfor e Ward, Drugs, 33, 31-49 (1987); Thioridazine, cloridrato de 1-hidróxi-10-[2-(1-metil-2piridinil)etil]-2-(metiltio)fenotiazina, foi descrita por Bourquin, et al. (Helv. Chim. Acta, 41, 1072 (1958)). Seu uso como um antipsicótico foi reportado (Axelsson, et al., Curr. Ther. Res., 21, 587 (1977)); e Trifluoperazine, cloridrato de 10-[3-(4-met)-1-piperazinil)-propil]-2trifluorometilfentiazina, encontra-se descrito na Patente U.S. 2,921,069.
[00151] Antipsicóticos atípicos incluem, embora sem limitação: Olanzapine, 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]
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34/134 benzodiazepina, é um composto conhecido e encontra-se descrito na Patente U.S. 5,229,382 como sendo útil para o tratamento de esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, mania aguda, estados de ansiedade branda, e psicose; Clozapine, 8-cloro-11-(4-metil-1piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, encontra-se descrita na Patente U.S. 3,539,573. A eficácia clínica no tratamento de esquizofrenia encontra-se descrita (Hanes, et al., Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988)); Risperidone, 3-[2-[4(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3il)piridino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetraidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, e seu uso no tratamento de doença psicótica encontram-se descritos na Patente U.S. 4,804,663; Sertindole, 1-[2-[4[5-cloro-1-(4-fluorofenil)-1Hindol-3-il)-1-piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona, encontram-se descritos na Patente U.S. 4,710,500. Seu uso no tratamento de esquizofrenia encontra-se descrito na Patente U.S. 5,112,838 e 5,238,945; Quetiapine, 5-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tbiazepin-11-il-1-piperazinil)etóxi) etanol, e sua atividade em ensaios que demonstram utilidade no tratamento da esquizofrenia encontram-se descritas na Patente U.S. 4,879,288. Quetiapine é administrada tipicamente como seu sal de (E)-
2-butenodioato (2:1); Ziprasidone, 5-[2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1piperazinil]etil]-6-cloro-11,3-diidro-2H-indol-2-ona, é administrado tipicamente como o monoidrato de cloridrato. O composto encontra-se descrito nas patentes U.S. nums. 4,831,031 e 5,312,925. Sua atividade em ensaios que demonstram utilidade no tratamento da esquizofrenia encontra-se descrita na Patente U.S. 4,831,031; e Aripiprazole (AbilifyTM), 7-[4[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil)butóxi)-3,4diidrocabostiril (patentes U.S. nums. 4,734,416 e 5,006,528) é um antipsicótico novo indicado para o tratamento de esquizofrenia.
[00152] Deve-se considerar que, embora o uso de um único simples como um primeiro componente composto seja preferido, é possível usar combinações de dois ou mais antipsicóticos como um primeiro
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35/134 componente, se necessário ou desejado. De maneira análoga, embora o uso de um único composto de Fórmula (I) como um segundo composto componente seja preferido, é possível usar combinações de dois ou mais compostos de Fórmula (I) como um segundo componente, se necessário ou desejado.
[00153] Embora todas as combinações de compostos de primeiro e segundo componente sejam úteis e valiosas, determinadas combinações são particularmente valiosas e são preferidas, como a seguir:
olanzapina/composto de Fórmula (I) clozapina/composto de Fórmula (I) risperidona/composto de Fórmula (I) sertindol/composto de Fórmula (I) quetiapina/composto de Fórmula (I) ziprasidona/composto de Fórmula (I) aripiprazole/composto de Fórmula (I) [00154] Em general, pse refere combinações e métodos de tratamento em que se usa olanzapina como o primeiro componente. Pse refere particularmente que, quando o primeiro componente é olanzapina, será olanzapina de forma II, como descrito na Patente U.S. 5,736,541. Embora a olanzapina de forma II seja preferida, compreende-se que, como usado aqui, o termo glanzapina abrange todas as formas de solvato e polimórficas, exceto se indicado especificamente.
[00155] Condições que podem ser tratadas por meio do aspecto de terapia adjuvante da presente invenção incluem esquizofrenia, doença esquizofreniforme, distúrbio bipolar, mania aguda, e distúrbios esquizoafetivos. Os títulos dados a estas condições representam estados de doenças múltiplas. A lista a seguir ilustra uma variedade destes estados de doença, sendo que muitos destes são classificados
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36/134 no DSM-IV-TR™. Os números de código do DSM-IV-TR™ para estes estados de doença são fornecidos abaixo, quando disponíveis, para maior conveniência do leitor.
Esquizofrenia de tipo paranóide 295.30
Esquizofrenia de tipo desorganizado 295.10
Esquizofrenia de tipo catatônico 295.20
Esquizofrenia de tipo não-diferenciado 295.90
Esquizofrenia de tipo residual 295.60
Distúrbio esquizofreniforme 295.40
Distúrbio esquizoafetivo 295.70
[00156] A presente invenção também compreende o uso de um ou mais compostos de Fórmula (I) em combinação com um ou mais agentes convencionais de Alzheimer para a prevenção ou o tratamento de disfunção cognitiva em pacientes que sofrem de mal de Alzheimer. A invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um primeiro componente que um agente convencional de Alzheimer e um segundo componente que é um composto de Fórmula (I). Agentes convencionais de Alzheimer incluem inibidores da degradação de acetilcolina (isto é, iniciadores de colinesterase ou acetilcolinesterase) nas sinapses, por exemplo, donepezil (Aricept®), rivastigmina (Exelon®), galantamina (Reminyl®), e tacrina (Cognex®); o inibição seletivo de oxidase monoamina denominado selegilina (Eldepryl®); e memantina (Namenda TM), um antagonista de receptor de NMDA aprovado recentemente pela FDA para o tratamento de mal de Alzheimer moderada a grave. Modafinil (Provigil®) também é usado no tratamento da mal de Alzheimer.
[00157] A presente invenção também compreende o uso de um ou mais compostos de Fórmula (I) em combinação com um ou mais agentes convencionais de Parkinson para o tratamento de disfunção cognitiva na mal de Parkinson. A invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um primeiro componente que é um agente convencional de Parkinson e um segundo
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37/134 componente que é um composto de Fórmula (I). Agentes convencionais de Parkinson incluem levodopa; levodopa/carbidopa (Sinemet®); Stalevo (carbidopa/levodopa/entacapona); agonistas de dopamina, por exemplo, bromocriptina; Mirapex® (pramipexol), Permax® (pergolida), e Requip® (ropinirol); iniciadores de COMT, por exemplo, tolcapona, e entacapona; Selegiline (Deprenyl®; Eldepryl®); propranolol; primidona; anticolinérgicos, por exemplo, Cogentin Artane®, Aquineton®, Disipal®, e Kemadrin®; e amantadina.
[00158] Em cada um dos tratamentos de combinação indicados acima, referido primeiro e segundo componentes podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou seqüencialmente. De maneira análoga, referidas composições abrangem preparações combinadas para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
[00159] O termo tratamento como usado aqui se refere tanto a tratamento curativo como também a tratamento profilático de distúrbios associados com disfunção de norepinefrina. Assim, o termo tratamento deve referir-se a todos os processos em que pode haver uma desaceleração, interrupção, parada, controle, ou arresto da progressão dos distúrbios aqui descritos, porém não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas, e destina-se a incluir tratamento profilático e terapêuticos de referidos distúrbios.
[00160] Os compostos da presente invenção também são indicados para o tratamento de distúrbios que são melhorados por meio de um aumento de uma quantidade de neurotransmissores de norepinefrina no espaço sináptico de um mamífero acima que poderia ser considerado normal ou desejável para a espécie mamífera, ou para um indivíduo na espécie em questão.
[00161] Em outra concretização da presente invenção, proporcionase uma composição farmacêutica compreendendo um composto de
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Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em conjunto com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00162] Em outra concretização da presente invenção, proporcionase um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na terapia.
[00163] Em outra concretização da presente invenção, proporcionase um composto de Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como um inibidor da reabsorção de norepinefrina. De preferência, referida inibição ocorre em células mamíferas (incluindo preparações de membranas de células mamíferas), particularmente aquelas encontradas no sistema nervoso central e periférico. Mais preferivelmente, referida inibição ocorre nas células do sistema nervoso central de um mamífero, particularmente um humano, que disto necessita.
[00164] Em outra concretização da presente invenção proporcionase um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratar distúrbios associados com disfunção de norepinefrina em mamíferos.
[00165] Em outra concretização da presente invenção, proporcionase o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para inibir a reabsorção de norepinefrina.
[00166] Em outra concretização da presente invenção, proporcionase o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios associados com disfunção de norepinefrina em mamíferos.
[00167] Em outra concretização da presente invenção, proporcionase um método de inibir a reabsorção de norepinefrina em mamíferos
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39/134 compreendendo administrar, a um paciente que disto necessita, uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00168] Em outra concretização da presente invenção, proporcionase um método de tratar distúrbios associados com disfunção de norepinefrina em mamíferos compreendendo administrar, a um paciente que disto necessita, uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00169] A presente invenção inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I). Sais vantajosos incluem sais de adição de ácido, incluindo sais formados com ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfúrico ou fosfórico, ou com ácidos orgânicos, como ácidos carboxílicos orgânicos ou ácidos sulfônicos orgânicos, por exemplo, ácido acetoxibenzóico, cítrico, glicólico, mandélico-1, mandélico-dl, mandélico-d, maleico, monoidrato mesotartárico, hidroximaleico, fumárico, lactobiônico, málico, metanossulfônico, napsílico, naftalenodissulfônico, naftóico, oxálico, palmítico, fenilacético, propiônico, piridil hidróxi pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico-1, tartárico-dl, tartárico-d, 2-hidroxietano sulfônico, tolueno-p-sulfônico, e xinafóico.
[00170] Os compostos da presente invenção podem ser usados como medicamentos na medicina humana ou veterinária. Os compostos podem se administrados por diversas vias, por exemplo, pelas vias oral ou retal, topicamente ou parenteralmente, por exemplo por meio de injeção, e são empregados usualmente na forma de uma composição farmacêutica.
[00171] Referidas composições podem ser preparadas por meio de métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica e compreendem normalmente pelo menos um composto ativo em associação com um veículo, excipiente, diluente farmaceuticamente aceitável. Na
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40/134 preparação das composições da presente invenção, o ingrediente ativo será misturado usualmente misturado com um veículo ou diluído com um veículo, e/ou embutido em um veículo que pode encontrar-se, por exemplo, em forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Onde o veículo serve como um diluente, este pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido que atua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente ativo. Assim, a composição pode encontrar-se em forma de losangos, sachês, pílulas revestidas, elixires, suspensões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), ungüentos contendo, por exemplo, até 10 % em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, suspensões e soluções injetáveis e pós embalados de forma estéril.
[00172] Alguns exemplos de veículos vantajosos são lactose, dextrose, óleos vegetais, alcoóis de benzila, alquileno glicóis, polietileno glicóis, triacetato de glicerol, gelatina, carboidratos, como amido e geléia de petróleo, sorbitol de sacarose, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, xarope, metilcelulose, hidrobenzoato de metila e propila, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. Os compostos de Fórmula (I) também podem ser liofilizados e os liofilizados obtidos podem ser usados, por exemplo, para a produção de preparações injetáveis. As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou podem conter auxiliares, como agentes lubrificantes, conservantes, estabilizadores e/ou umectantes; emulsificantes, sais para afetar a pressão osmótica, substâncias tamponantes, corantes, aromatizantes e/ou um ou mais compostos ativos adicionais, por exemplo uma ou mais vitaminas. As composições podem ser formuladas de forma a proporcionar liberação rápida, controlada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente mediante o emprego de procedimentos bem
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41/134 conhecidos na técnica.
[00173] As composições são formuladas, de preferência, em uma forma de unidade dosagem, sendo que cada unidade de dosagem contém de cerca de 5 a cerca de 500 mg, mais usualmente de cerca de 25 a cerca de 300 mg, do ingrediente ativo. O termo forma de unidade de dosagem se refere a unidades fisicamente distintas como doses unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, sendo que cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo é calculada de forma a produzir o efeito terapêutico, em associação com um veículo farmacêutico vantajoso.
[00174] Compostos da presente invenção podem ser preparados por meio de técnicas convencionais da química orgânica. Esquemas gerais que delineiam as vias sintéticas para compostos da presente invenção são descritos abaixo. Para maior clareza, Rx, Ry e Rz são mostrados como H. No entanto, há de se considerar que deveriam ser aplicados métodos análogos para outras identidades possíveis de Rx, Ry e Rz.
[00175] Os intermediários de Fórmulas (X), (XI), (XII), (XV) e (XVI) podem ser preparados como mostrado abaixo (onde P representa um grupo protetor de N, e R7 e R8, que podem ser iguais ou diferentes, sendo que cada um representa C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por um grupo OMe), ou, considerados em conjunto com o átomo de N a que eles são ligados, formam um anel pirrolidina, piperidina ou morfolina):
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OH ''NH
I
P
CK^CN |j /O^-CN
H2SO4
EtOH
ς
I
P (XI)
O
O
OH
O
O /
N I
O
Etanolamina h2o HCl com
ς
I
P (XII)
O „,O XR7
N
I
R8 ^NN
NN (XV)(XVI) protegido é reagida com 2[00176] cloroacrilonitrila dando um produto de adição química de Michael que então é tratado in situ com uma base, como t-butóxido de potássio, dando um composto de Fórmula (X). O composto de Fórmula (X) pode
O então ser hidrolisado em H2SO4/etanol dando o éster de Fórmula (XI). Por sua vez, isto foi convertido à amida de Weinreb de Fórmula (XII) mediante adição de uma solução de (XI) a uma solução pré-misturada de N,N'-dimetilidroxilamina e trimetilalumínio. Alternativamente, o composto de Fórmula (X) pode ser hidrolisado em H2O/HCl dando o ácido de Fórmula (XV). Por sua vez, isto pode ser convertido à amida de Fórmula (XVI) mediante reação de uma solução de (XV) com cloreto de oxalila ou SOCl2 para proporcionar um cloreto de acila que então é reagido com uma amina da Fórmula R7R8NH, como dimetilamina ou morfolina. Os enanciômeros das amidas (XII) e (XVI) mostradas abaixo podem ser obtidos por meio de cromatografia quiral.
O
N I O
C°
N I
P (XII)b
P
N
I
R8
R7 (XVI)b [00177] Grupos protetores de N vantajosos serão conhecidos pela pessoa versada na técnica. Informação adicional sobre grupos protetores de N vantajosos está contida no texto bem conhecido Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green e Peter
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G.M. Wuts, Jobn Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, pp. 494-653. Benzila é um grupo protetor de N particularmente preferido.
[00178] Compostos protetores de N de Fórmula (I) em que X é NH2 pode ser preparado a partir de compostos de Fórmula (X) como mostrado abaixo:
não isolado [00179] Na via A o intermediário (X) é tratado com um excesso do reagente de Grignard Ar1 CH2MgBr dando um composto com N protegido de Fórmula (I) em que X é NH2 e R1 é CH2Ar2 sendo que Ar2 = Ar1. Na via B o intermediário (X) é tratado com um equivalente do reagente de Grignard R1MgBr, seguido de um equivalente do reagente de Grignard Ar1CH2MgBr dando um composto com N protegido de Fórmula (I) em que X é NH2. Alternativamente, o reagente de Grignard Ar1CH2MgBr pode ser adicionado primeiramente, seguido de R1Mglgr. De preferência, adiciona-se um ácido de Lewis, como isopropóxido de titânio, à mistura de reação entre a adição dos reagentes de Grignard (ver Charette, A.B.; Gagnon, A; Janes, M; Mellon, C; Tetrahedron Lett, 1998, 39(29), 5147-5150 e Charette, A.B.; Gagnon, A; Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10(10), 1961-1968).
[00180] Compostos protetores de N de Fórmula (I) em que X é OH e R1 é CH2Ar2 sendo que Ar2 = Ar1 pode ser preparado a partir de
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44/134 compostos de Fórmula (XI) como mostrado abaixo:
[00181] Intermediário (XI) é tratado com um excesso do reagente de Grignard Ar1 CH2MgBr dando um composto com N protegido de Fórmula (I) em que X é OH e R1 é CH2Ar2 sendo que Ar2 = Ar1.
[00182] Compostos protetores de N de Fórmula (I) em que X é OH podem ser preparados a partir da amida de Weinreb de Fórmula (XII) ou da amida de Fórmula (XVI) como mostrado abaixo:
O
P (XII)
P (XVI)
[00183] A uma solução de (XII) ou (XVI) adiciona-se uma solução do reagente de Grignard exigido, R1MgBr, para proporcionar, após tratamento, um composto de Fórmula (XIII). Quando a reação é conduzida usando-se os enanciômeros (XII)b ou (XVI)b ela prossegue com retenção da estereoquímica dando (XIII)b.
P
R1 (XIII)b [00184] A uma solução da cetona de Fórmula (XIII) adiciona-se uma solução do reagente de Grignard, Ar1 CH2MgBr, dando um composto
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45/134 com N protegido de Fórmula (I) em que X é OH. Quando a reação é conduzida usando-se um enanciômero preferido (XIII)b a reação prossegue estereosseletivamente dando um composto com N protegido de Fórmula (II) em que X é OH.
Ari OH
R1 c°
N I
P
[00185] As cetonas de Fórmula (XIII) também podem ser obtidas por uma via diferente, como mostrado abaixo:
OH
R1
P
OH
R1
P
[00186] A solução de morfolinona com N protegido é tratada com uma base forte, como diisopropilamida de lítio. A esta solução adiciona-se um aldeído R1 CHO. Redução do grupo morfolina usando, por exemplo, complexo borano-THF, seguido de oxidação do álcool usando, por exemplo, condições de oxidação de Swern, proporciona um composto de Fórmula (XIII) que pode ser reagido ulteriormente como descrito no esquema precedente, dando um composto com N protegido de Fórmula (I) em que X é OH.
[00187] Compostos protetores de N da presente invenção em que X é C1-C4 alcóxi, podem ser sintetizados por meio de alquilação convencional dos compostos protetores de N em que X =OH como mostrado abaixo:
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46/134 versada na técnica e incluem, por exemplo, hidreto de sódio. De forma análoga, agentes alquiladores vantajosos são conhecidos pela pessoa versada na técnica e incluem, por exemplo, halogenetos de alquila com C1-C4, como iodeto de metila.
[00189] Compostos protetores de N da presente invenção em que X é NH(C1-C4 alquila) podem ser sintetizados por meio de tratamento de um composto de Fórmula (I) em que X = NH2, em condições de alquilação redutivas ou usando agentes de alquila vantajosos conhecidos pela pessoa versada na técnica, incluindo, por exemplo, halogenetos de alquila com C1-C4, como iodeto de metila.
[00190] Compostos protetores de N da presente invenção podem ser elaborados com o emprego de química orgânica convencional para proporcionar compostos protetores de N adicionais da presente invenção. Por exemplo, acoplamentos de tipo organometálico entre um derivado de Ar1-Br e um ácido fenilborônico como mostrado abaixo podem proporcionar derivados de Ar1-fenila.
B(OH2)
Pd
[00191] Compostos de Fórmula (I) podem ser obtidos por meio de desproteção dos intermediários com N protegido como mostrado abaixo:
[00192] Informação adicional sobre métodos de desproteção vantajosos está contida no texto bem conhecido Protective Groups in
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Organic Synthesis referido acima.
[00193] Assim, em outra concretização da presente invenção proporciona-se um processo para a preparação de compostos de
Fórmula (I) compreendendo a etapa de desproteger um composto da
Fórmula (XIV)
*1
Rx
X
R1 RT^^TRz
Rz I Rz P (XIV) [00194] sendo que P representa um grupo protetor de N, e todas as outras variáveis são como definidas para Fórmula (I) acima, dando um composto de Fórmula (I), opcionalmente seguido da etapa de formar um sal farmaceuticamente aceitável.
[00195] Exemplos de compostos da presente invenção podem ser preparados por meio de técnicas convencionais da química orgânica a partir de etil éster do ácido N-benzil-morfolina-2-carboxílico ou Nbenzilmorfolinona como delineado nos Esquemas de 1-4.
[00196] Conversão de 1 a amida de Weinreb 2 seguida de tratamento com um reagente de Grignard vantajoso leva a cetonas de Fórmula (XIII) sendo que P é benzila como listado na Tabela 1.
R1 Composto n° (cetona)
metila 3
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R1 Composto n° (cetona)
etila 4
isopropila 5
isobutila 6
ciclopentila 7
tetraidropiranila 8
3,3,3-trifluoropropila 9
4,4,4-trifluorobutila 10
ciclopropila 77
n-butila 82
Tabela 1 [00197] A cetona substituída por ciclopropila 77 pode ser obtida, alternativamente, a partir de N-benzil morfolinona como delineado no
Esquema 2.
OH
Esquema 2 [00198] Tratamento da N-benzil-morfolinona com uma base forte, como diisopropilamida de lítio, seguido de adição de metilaldeído de ciclopropila dá 75. Redução de 75 com, por exemplo, complexo borano-THF dá 76. A adição de uma solução de 76 a uma solução prémisturada de sulfóxido de dimetila e cloreto de oxalila dá 77.
[00199] Reação de cetonas listadas na Tabela 1 com um reagente de Grignard com benzila substituído dá alcoóis terciários substituídos por N-benzila listados na Tabela 2 (sendo que R2, R5 e R6 são H, exceto de indicado de outra forma) como delineado no Esquema 3.
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R2
Esquema 3 [00200] Desbenzilação e formação de sal como detalhada no Esquema 4 leva aos sais de álcool terciários listados na Tabela 2 (sendo que R2, R5 e R6 são H, exceto se indicado de outra forma).
R2
H.HCl
Esquema 4
Exemplo R1 R2, R5, R6 Composto n° (intermediári o de Nbenzila) Composto n° (sal de HCl)
1 metila 2-Ph 11 12
2 etila 2-OMe,5-F 13 14
3 etila 2-OCF3 15 16
4 etila 2-Ph 17 18
5 isopropila 2-OMe, 5-F 19 20
6 isopropila 2-OMe 21 22
7 isopropila 2-OEt 23 24
8 isopropila 2-OCF3 25 26
9 isopropila 2-Ph 27 28
10 isopropila 2-Ph, 5-F 29 30
11 isobutila 2-OMe, 5-F 31 32
12 isobutila 2-OEt 33 34
13 isobutila 2-OCF3 35 36
14 isobutila 2-Ph 37 38
15 isobutila 2-Ph, 5-F 39 40
16 ciclopentila 2-OMe, 5-F 41 42
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Exemplo R1 R2, R5, R6 Composto n° (intermediári o de Nbenzila) Composto n° (sal de HCl)
17 ciclopentila 2-OEt 43 44
18 ciclopentila 2-OCF3 45 46
19 ciclopentila 2-Ph 47 48
20 ciclopentila 2-Ph, 5-F 49 50
21 tetraidropiranila 2-OMe, 5-F 51 52
22 tetraidropiranila 2-OCF3 53 54
23 tetraidropiranila 2-Ph 55 56
24 tetraidropiranila 2-(3-F-Ph) 57 58
25 3,3,3- trifluoropropila 2-OMe, 5-F 59 60
26 3,3,3trifluoropropila 2-OCF3 61 62
27 3,3,3- trifluoropropila 2-Ph 63 64
28 4,4,4- trifluorobutila 2-OMe, 5-F 65 66
29 4,4,4- trifluorobutila 2-Ph 67 68
30 ciclopropila 2-OMe 69 70
31 ciclopropila 2-OEt 71 72
32 ciclopropila 2-Ph 73 74
35 n-butila 2-OMe 83 84
36 n-butila 2-Ph 85 86
37 isobutila 2-Cl, 6-F 87 88
38 isobutila 2-Cl 89 90
Tabela 2 [00201] Os compostos dos Exemplos de 1 a 32 e de 35 a 38 podem ser obtidos em forma enanciomericamente pura por esta via empregando-se éster quiralmente puro 1. Separação de 1 em seus enanciômeros pode ser obtida por meio de HPLC quiral. Conversão do
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51/134 éster à amida de Weinreb não perturba o centro quiral, proporcionando, assim, amida quiralmente pura 2. Conversão da amida de Weinreb à cetona também não perturba o centro quiral, proporcionado, assim, cetonas quiralmente puras de 3 a 10, 77 e 82. Alternativamente, é possível realizar separação quiral na amida 2 por meio de HPLC quiral para proporcionar seus enanciômeros. Alternativamente, é possível realizar separação quiral nas cetonas de 3 a 10, 77 e 82 por meio de HPLC quiral para proporcionar seus enanciômeros. Separação quiral do éster, amida ou cetonas também pode ser obtida por meio de outras técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica, como cristalização fracionada de sais diméricos formados com ácidos quirais. A adição do reagente de Grignard de benzila (Esquema 3) é um processo estereosseletivo e dá, predominantemente, um diaestereômero com apenas pequenas quantidades do segundo diaestereômero. Não se observa epimerização durante a remoção do grupo benzila. Alternativamente, produtos enanciomericamente puros são obtidos por meio de conversão a uma análogo com N protegido, como butiloxicarbonila ou carbobenzilóxi, seguido de separação por meio de HPLC quiral. Remoção do grupo protetor de N leva a produtos muito enriquecidos enanciomericamente.
[00202] Nos procedimentos experimentais descritos abaixo usa-se as abreviaturas a seguir:
HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho
THF = tetraidrofurano
2-MeTHF = 2-metiltetraidrofurano DIBALH = hidreto de diisobutil alumínio
DCM = diclorometano
FIA+ (ou FIA-MS) = análise de espectrometria de massa ionização rápida
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RMN = ressonância magnética nuclear
MW = peso molecular MeOH = metanol EtOAc ou AcOEt = acetato de etila PS-DIEM = diisopropiletilamina suportada com polímero DEA = dietilamina
Rt = tempo de retenção cbz = carbobenzilóxi h = hora ou horas min. = minuto ou minutos ee = excesso enanciomérico de = excesso diastereomérico eq ou equiv. = equivalente ACN = acetonitrila
DMF = dimetilformamida
DMEA=N,N-dimetiletanolamina
NH3 aq. = 25 % em peso de amônia aquosa
Tmass = temperatura da mistura de reação [00203] Os dados analíticos de LCMS reportados referem-se:
(i) a uma operação de 6 minutos, realizada numa coluna (C18 50x3 mm; 5 pm) usando-se um gradiente [90 % de H2O (+ 0,04 % de ácido fórmico) a 90 % de ACN (+ 0,04 % de ácido fórmico)] ao longo de 4 minutos e, depois, conservando-se assim durante 2 minutos; ou (ii) a uma operação de 12 minutos, realizada numa coluna (C18 100x3 mm; 5 pm) usando-se um gradiente [90 % de H2O (+ 0,04 % de ácido fórmico) a 90 % de ACN (+ 0,04 % de ácido fórmico)] ao longo de 9 minutos e, depois, conservando-se assim durante 3 minutos.
Procedimentos sintéticos gerais para a preparação dos Exemplos
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Procedimento geral 1: Preparação de alquil cetonas de N-benzil morfolina [00204] A uma solução da carboxamida 2 em THF anidro THF a 0°C adiciona-se uma solução do reagente de Grignard exigido (1, 2-3 eq. em uma ou duas frações). A mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente e deixada agitando durante 45 minutos a 2 horas antes de se extinguir com ácido clorídrico 1 M ou solução saturada de cloreto de amônio, e extraindo-se em DCM ou em acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo, dando as alquil cetonas correspondentes de 3-10, 77 e 82.
Procedimento geral 2: Preparação de alcoóis terciários de Nbenzila [00205] A uma solução das cetonas de 3-10, 77 e 82 em THF anidro a 0°C adiciona-se uma solução do reagente de Grignard de benzila (1,1-1,5 eq.). A mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente e deixada agitando durante 1-2 horas antes da extinção com água fria. Após extração da camada aquosa em DCM, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo dando os alcoóis terciários de N-benzila titulares. Detalhes da purificação são listados para compostos individuais.
Procedimento geral 3: Desbenzilação de alcoóis terciários de Nbenzila [00206] A uma solução do álcool terciário de N-benzila requerido em DCM anidro adiciona-se base de Hünig suportada sobre sólido (Argonaut, 3,56 mmol/g, 2-4 eq.) e cloroformiato de a-cloroetila (3 a 10 eq.) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação é aquecida a 40°C e a reação é monitorada por meio de análise FIA+ e
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LCMS. Após completamento, a mistura de reação é filtrada, e a resina lavada com DCM. As fases orgânicas combinadas são concentradas em vácuo. Adiciona-se metanol e a solução é aquecida a 60°C durante de 1,5 a 8 horas. Após consumo completo do material de partida, a solução de metanol é evaporada dando um produto que é purificado adicionalmente como detalhado para compostos individuais.
Procedimento geral 4: Conversão de aminas a sais de cloridrato [00207] A uma solução da amina requerida em éter de dietila anidro (5-10 mL) adiciona-se ácido clorídrico (1,2 eq., solução 1 M em éter de dietila). Éter é removido por sopragem com um fluxo de nitrogênio ou removido em vácuo e as amostras foram, ou secadas em alto vácuo durante várias horas, ou secadas com congelamento (acetonitrila/água a 1/1 [v/v]) dando os sais de cloridrato em rendimento quase quantitativo.
Procedimento geral 5: Preparação de Reagentes de Grignard e reagentes de Grignard de benzila [00208] Referidos reagentes foram preparados a partir do halogeneto requerido ou halogeneto de benzila usando-se métodos conhecidos por aqueles com prática na técnica (ver, por exemplo, Fieser, L.F. e Fieser, M.F. Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons Inc., Vol. 1, pp. 415-424 ou March, J. Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., 3a Ed., pp. 558-561). Os halogenetos ou halogeneto de benzilas requeridos foram comercialmente obteníveis ou preparados usando-se métodos da literatura previamente publicados.
Preparação de intermediários para a síntese dos Exemplos de 132
4-Benzil-morfolino-2-carbonitrila
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[00209] Um reator com volume de um litro com agitação mecânica , resfriado com um banho de gelo, é carregado com Nbenziletanolamina (172,2 g; 1 equiv. obtenível da Aldrich Chemical Company). 2-Cloroacrilonitrila (100 g; 1 equiv. obtenível da Aldrich Chemical Company) é adicionado por gotejamento ao longo de 2 minutos. A temperatura é mantida entre 23°C e 29°C por meio do banho de gelo e, subseqüentemente, com um banho de água a 15°C. Após uma noite de agitação à temperatura ambiente (banho de água), a mistura é dissolvida em tetraidrofurano e transferida para um reator de 2 litros que é resfriado a -5°C com banho de gel o/NaCl. O volume total de tetraidrofurano é de 1,35 l. Adiciona-se T-butóxido de potássio (148 g, 1,1 equiv.) em porções ao longo de 1 hora, mantendo-se a temperatura de reação a 0±2°C. Após 1 hora de pós-a gitação a 0°C, a mistura é resfriamento brusco com NaHCO3 saturado (500 mL). A camada aquosa é extraída com éter de dietila (500 mL). Camadas orgânicas são secadas sobre MgSO4 e evaporadas à secura. O composto titular (149,8 g; 65 %) é obtido após percolação dos 250 g de resíduo seco sobre 1 kg de SiO2, eluindo-se com o gradiente a
seguir:
5 % de AcOEt - 95 % de n-heptano 2,5 l
10 % de AcOEt - 90 % de n-heptano 2 l
15 % de AcOEt - 85 % de n-heptano 2 l
20 % AcOEt - 80 % de n-heptano 5l
[00210] Alternativamente, este intermediário pode ser preparado
como a seguir:
[00211] Um reator revestido com vidro e volume de 1600 l sob N2 é carregado sucessivamente com 2-cloroacrilonitrila (33,2 kg, 379
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56/134 moles) e tolueno (114 l) a 21°C. Posteriormente, adiciona-se Nbenziletanolamina (57 kg, 377 moles) e a mistura de reação é agitada em seguida à temperatura ambiente durante cerca de 17 h. Posteriormente, a mistura é diluída com tolueno (336 l), resfriada a cerca de -12°C e adiciona-se t-butóxido de potássio (42,3 kg, 377 moles) em porções (10) mantendo-se cerca de 13°C < Tmass < cerca de - 2°C. A mistura é agitada posteriormente a cerca de 0°C durante
2,5 h, depois resfriamento brusco com adição de água (142,5 l) mantendo-se cerca de 2°C < Tmass < cerca de 8°C. A camada aquosa é separada após 35 minutos de pós-agitação permitindo que a mistura atinja 15°C e a camada de tolueno é lavada com água (142,5 l) e a camada aquosa é separada. Em seguida, a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida (150 mbar) mantendo-se Tmass : < 60°C de forma a destilar 162 kg de tolueno. Os filtrados são então diluídos com tolueno (114 l) e tratados com SiO2 (sílica-gel Merck 60, 0,063-0,1 mm, 74,1 kg) sob agitação à temperatura ambiente durante
1,25 h. SiO2 é filtrado e enxagüado com tolueno (2 x 114 l). Em seguida, os filtrados são concentrados sob pressão reduzida (150 mbar) mantendo-se Tmass < 60°C de forma a destilar 351,8 kg de tolueno.
Cloridrato de ácido 4-benzil-morfolino-2-carboxílico (91)
O 'OH [00212] Um reator de 500 mL sob N2 é carregado sucessivamente com tolueno (36,72 mL) e 2-cloroacrilonitrila (10,7 g,122,23 mmol) à temperatura ambiente. Em seguida, adiciona-se N-benzil etanolamina (18,36 g, 121,14 mmol) ao longo de 5 min. e a mistura de reação é agitada, em seguida, à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, a mistura é diluída com tolueno (110,16 mL), resfriada a - 5°C
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57/134 e adiciona-se lentamente solução 2 M de t-butóxido de potássio em THF (121,14 mmol) ao longo de 30 min., mantendo-se a temperatura a de -5°C a 0°C. A mistura é agitada posteriormente a cerca de -5°C a 0°C durante 1 h, depois resfriamento brusco com adi ção de água (45, mL). A camada aquosa é separada e a camada de tolueno é lavada com água (45,9 mL) e, então, a mistura é deixada aquecer à temperatura ambiente. A camada orgânica é, então, concentrada sob pressão reduzida a 40°C. Em seguida, a mistura é di luída com tolueno (100 mL) e extraída com HCl aq. 6 N (162 mL). Esta camada aquosa aquecida em refluxo durante 1 h 30 m in., então a mistura é deixada agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após cristalização de 91, o sólido é filtrado, enxagüado com HCl aq. 6 N (40 mL) e secado sob pressão reduzida a 40°C (19 g, ren dimento = 61 %).
Cloridrato de N-benzil-2(morfolin-4-carbonil)-morfolina (92)
O [00213] Um reator de 250 mL sob N2 é carregado sucessivamente com 91 (5 g, 19,41 mmol), dicloroetano (50 mL), DMF (0,014 mL, 1 % mol) e cloreto de oxalila (1,86 mL, 21,35 mmol). A mistura é aquecida a 60-65°C durante 2 h, antes de ser resfriada a 0°C . Em seguida, adiciona-se morfolina (6,93 g, 79,60 mmol) em dicloroetano (20 mL) ao longo de 15 min. mantendo-se a temperatura abaixo de 10°C. A solução heterogênea é pós-agitada durante 1 h 30 min. à temperatura ambiente e resfriamento brusco com água (30 mL). A mistura bifásica é filtrada em um Hyflo Super Cel® (10 g), depois, após separação, a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. A mistura é recolhida com isopropanol (80 mL) e HCl aq. 12 N (1,61 mL, 19,41 mmol), agitada durante 10 min. e concentrada sob pressão reduzida. A mistura é recolhida com isopropanol (13 mL), aquecida em refluxo até
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58/134 formar-se uma solução homogênea, em seguida, é resfriada à temperatura ambiente. O precipitado é filtrado, enxagüada com isopropanol (10 mL) e secado sob vácuo a 40°C de um dia para o outro para se obter 92 como um pó branco-sujo com rendimento global de 79 %.
Etil éster do ácido 4-benzil-morfolino-2-carboxílico (I)
O [00214] Uma solução agitada de 4-benzil-morfolino-2-carbonitrila (113,0 g 0,56 mol) em etanol (1030 mL) é tratada com ácido sulfúrico concentrado (165 mL) adicionado em porções. (exotermia, temperatura interna eleva-se da ambiente até 65°C). A mistura é então aquecida em refluxo durante 66 h. A solução é resfriada e, depois, concentrada em vácuo até metade do volume, basificada com carbonato de potássio aquoso (cuidado com espumação) e o produto é extraído em éter de dietila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada à secura em vácuo dando um óleo. Este material é evacuado adicionalmente sob alto vácuo. Rendimento = 121,3 g (87 %).
[00215] Alternativamente, composto 1 pode ser sintetizado como a seguir:
[00216] Um reator de 100 l conectado a um extrator enchido com NaOH 1 N (60 l) carregado sob atmosfera de nitrogênio com 4-benzilmorfolino-2-carbonitrila (1867 g, 9,23 mol) e etanol (20 l). A Tmass =15-20°C, adiciona-se ácido sulfúrico (2,76 l, 50 mol) à solução ao longo de 20 min. (altamente exotérmica). A solução é aquecida em refluxo durante 2,5 dias. Em seguida, 10 l de solvente são removidos por destilação sob vácuo, e a mistura de reação é resfriada a Tmass = 20-25°C. Adiciona-se água (40 l) ao longo de 25 min . seguido de
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59/134 solução de Na2CÜ3 (1/2 saturada, 18 l) e adiciona-se NaHCÜ3 (1/2 saturado, 7 l) para atingir um pH ~ 7, acetato de etila) (15 l) e as fases são misturadas durante 15 min. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com acetato de etila (2x 10 l). As camadas orgânicas combinadas são evaporadas à secura sob vácuo dando 1 como um óleo de amarelo a castanho (1992 g, 87 %)
Etil éster do ácido 4-benzil-morfolino-2-carboxílico (1b)
[00217] Composto 1 pode ser separado em seus enanciômeros por meio de HPLC quiral nas seguintes condições: Daicel Chiralpak OJ 20 pm; 25 cm; 100 % de EtOH + 0,3 % de DMEA; 0,4 mL/min; detecção a 260 nm. O enanciômero desejado 1b é o pico que elui a Rt = 20,25 min.
Metóxi-metil-amida de ácido 4-benzila morfolino-2-carboxílico (2)
O
[00218] A uma suspensão agitada de N,N-dimetilidroxilamina (6,6 g, 67,6 mmol) em DCM anidro (200 mL) sob nitrogênio a 0°C adiciona-se, por gotejamento, uma solução de trimetilalumínio (solução 2 M em hexano, 34 mL., 67,6 mmol) ao longo de 30 minutos. A mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente e deixada agitando durante 1 hora. Uma solução do éster 1 (6,74 g, 27 mmol) em DCM anidro (100 mL) é então adicionada por gotejamento ao longo de 30 minutos e a mistura de reação é deixada agitando de um dia para o outro antes da extinção com a adição cuidadosa de solução tamponante de fosfato (hidrogênio fosfato dissódico, pH 8). O precipitado é removido por meio de filtração através de um leito de
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60/134 celite e o resíduo lavado com clorofórmio. A fase orgânica é então concentrada em vácuo e lavada com água. A camada aquosa é reextraída com clorofórmio e as fases orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado em vácuo dando 2 como um óleo amarelo. Alternativamente, a reação poderia ser tratada como a seguir: após adição de uma solução do éster 1 (1 eq.) a mistura de reação é deixada agitando durante 1 hora antes da extinção por meio de adição de solução de tamponante de fosfato (hidrogênio fosfato dissódico, pH 8), seguido de adição of água. A camada aquosa é re-extraída com DCM e as fases orgânicas são combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e o DCM evaporado em vácuo dando 2 como um óleo amarelo (3,36 g, 47 %). MW 264,33; C14H20N2O3; RMN 1H (CDCh): 7,47-7,22 (5H, m), 4,55 (1H, d, 1,5 Hz), 4,00 (1H, dd, 11,5 Hz, 1,7 Hz), 3,75 (1H, dt, 11,5 Hz, 2,2 Hz), 3,65 (3H, s), 3,56 (2H, m), 3,17 (3H, s), 2,93 (1H, d, 11,3 Hz), 2,68 (1H, d, 11,3 Hz), 2,30 (2H, 11,3 Hz); LCMS: (método de 6 min.) m/z 265 [M+H]+, Rt 0,65 min.
Metóxi-metil-amida de ácido 4-benzil-morfolino-2-carboxílico (2b)
[00219] Composto 2 pode ser separado em seus enanciômeros por meio de HPLC quiral nas seguintes condições: Daicel Chiralpak OJ 20 pm; 25 cm; n-heptano/isopropanol a 80:20 v:v; 0,4 mL/mm; detecção a 220 nm. O enanciômero desejado 2b é o pico que elui a (RT = min). Alternativamente, composto 2b pode ser sintetizado substancialmente como descrito acima para composto 2 usando-se composto 1b em lugar de composto 1.
Brometo de 2-fenil-5-fluoro benzila
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[00220] O composto titular é preparado em 5 etapas a partir de ácido 5-fluorossalicílico comercialmente obtenível (Aldrich) de acordo com procedimentos da literatura (JACS, 2000, 122, 4020-4028). MW 265,13; CnHwBrF; RMN 1H (CDCh): 7,48-7,38 (5H, m), 7,26-7,19 (1H, m), 7,05 (1H, td, 8,3 Hz, 2,8 Hz), 4,39 (2H, s); RMN 19F (CDCh): 114,72.
(5-Fluoro-2-metóxi-fenil)-metanol
OMe
HO [00221] A uma solução de 2-metóxi-5-fluorobenzaldeído (11,093 g, 1 eq., obtenível da Aldrich Chemical Company) em metanol a -10°C sob atmosfera de nitrogênio adiciona-se NaBH4 (7,515 g, 2,7 equiv.) de maneira fracionada. A solução é deixada aquecer à temperatura ambiente e, após 30 minutos, o solvente de reação é removido sob pressão reduzida e substituição por diclorometano. Esta solução é despejada sobre água gelada e extraída adicionalmente com diclorometano. As frações orgânicas são recolhidas e secadas (MgSO4) e o solvente removido sob pressão reduzida dando o composto titular como um óleo (9,794g, 87 %). MW 156,16; C8H9FO2; RMN 1H (CDCls): 2,58 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,63 (d, 2H, 6,3 Hz), 6,78 (dd, 1H, 8,9 Hz e 4,3 Hz), 6,94 (td, 1H, 8,5 Hz e 3,1 Hz), 7,04 (dd, 1H, 8,7 Hz e 3,1 Hz).
Cloreto de 5-fluoro-2-metoxibenzila
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62/134 [00222] (5-Fluoro-2-metóxi-fenil)-metanol puro (19,587 g, 1 equiv.) é adicionado a SOCF puro (42,2 mL, 4,6 equiv.) at -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio e a solução é então deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada até cessar a evolução de gás. Adiciona-se um volume equivalente de tolueno anidro no frasco e a solução é aquecida a 60°C. Após resfriar, a solução de reação é despejada sobre água gelada. A camada de tolueno é separada e secada (MgSO4) e o solvente removido sob pressão reduzida. O material bruto é sublimado (60-80°C/0,05 mBar) dando o composto titular como um sólido branco (13,40 g, 61 %). MW 174,60; C8H8ClFO; RMN 1H (CDCb): 3,87 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,79-7,20 (m, 3H).
Brometo de 2-metóxi-5-fluorobenzil magnésio
OMe
BrMg [00223] Cavacos de magnésio (21,6 g, 0,888 mol, 2 eq.) e éter de dietila (300 mL) são carregados em um reator sob N2. Uma solução de cloreto de 5-fluoro-2-metoxibenzila (116 g, 0,664 mol, 1,5 eq.) em éter de dietila (200 mL) é carregada em um funil de adição. Adiciona-se cristais de iodo e uma pequena quantidade da solução de cloreto de 5fluoro-2-metoxibenzila e a mistura de reação é agitada para iniciar a reação. O restante da solução de cloreto de 5-fluoro-2 metoxibenzila é então adicionada por gotejamento mantendo-se a temperatura da mistura de reação abaixo de 28°C. A mistura é agita da durante mais 5 minutos a 19°C e, após completamento da adição form a-se uma suspensão branca.
-[4-(Fenilmetil)morfolin-2-il]etan-1 -ona (3)
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63/134 [00224] Composto 3 é obtido de 2 (0,730 g, 2,8 mmol) e brometo de metil magnésio comercialmente obtenível (Aldrich) (solução 1 M em THF, 3 mL, 3 mmol, 1,1 eq.) em THF anidro (25 mL) seguindo-se o Procedimento geral 1 após purificação por meio de cromatografia de coluna automatizada (eluente: EtOAc/n-heptano 14/86 -100/0 [v/v]) (0,3 g, 49 %). MW 235,33; C14H21NO2. LCMS (método de 6 minutos) m/z 220,1 [M+H]+, Rt 1,55 min.
-[4-(Fenilmetil)morfolin-2-il]propan-1 -ona (4) [00225] Composto 4 é obtido de 2 (0,70 g, 2,65 mmol) e brometo de etil magnésio comercialmente obtenível (Aldrich) (2,65 mL, 7,94 mmol, 3 eq.) em THF anidro (25 mL) seguindo-se o Procedimento geral 1, como um óleo amarelo (583 mg, 89 %). MW 249,36; C15H23NO2. LCMS (método de 6 minutos) m/z 234,4 [M+H]+, Rt 1,78 min.
2-Metil-1 -(4-(fenilmetil)morfolin-2-il]propan-1 -ona (5) [00226] Composto 5 é obtido de 2 (3,018 g,11,4 mmol) e cloreto de isopropil magnésio comercialmente obtenível (Aldrich) (solução 2 M em THF, 17,1 mL, 34,3 mmol, 3 eq.) em THF (100 mL), seguindo-se o Procedimento geral 1, como um óleo amarelo (2,68 g, 89 %); MW 263,38; C16H25NO2; LCMS (método de 6 minutos): m/z 248,2 [M+H]+, RT 2,41 min.
3-Metil-1 -[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]butan-1 -ona (6)
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64/134 [00227] Composto 6 é preparado de 2 (10 g, 37 mmol) em tetraidrofurano anidro (50 mL) e brometo de isobutil magnésio comercialmente disponível (Aldrich) (solução 2 M in éter de dietila, 56 mmol, 28 mL, 1,5 eq.) seguindo-se o Procedimento geral 1, Após agitação por 1 hora a reação é resfriada bruscamente por meio de adição de ácido clorídrico aquoso (150 mL). THF é removido em vácuo e éter de dietila é adicionado após ajuste de pH por meio de adição de uma solução de bicarbonato saturada. As fases orgânicas são combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido em vácuo. 6 é isolado em 80 % de pureza (8,7 g, 67 % com relação ao produto puro). MW 261,37; C16H23NO2; LCMS: (método de 6 min.) m/z 267,2 [M+H]+, RT 2,753 min.
Ciclopentil[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]metanona (7)
O [00228] Composto 7 é preparado de 2 (3,36 g, 12,7 mmol) em tetraidrofurano anidro (120 mL) e brometo de ciclopentil magnésio comercialmente obtenível (Aldrich) (solução 2 M em éter de dietila,
19,1 mL, 38,2 mmol, 3 eq.) seguindo-se o Procedimento geral 1 em rendimento quantitativo como óleo amarelo. MW 273,38; C17H23NO2; LCMS (método de 6 min.) m/z 274 [M+H]+, Rt 2,24 min.
[4-(Fenilmetil)morfolin-2-il](tetraidro-2H-piran-4-il)metanona (8)
O [00229] Composto 8 é obtido de 2 (2,84 g, 10,74 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 mL) e cloreto de 4-tetraidropiranil magnésio (Chem. Ber. 98, 1965, 3757) (solução 2 M em tetraidrofurano, 6,5 mL, 13 mmol, 1,2 eq.) seguindo-se o Procedimento geral 1. Após 30
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65/134 minutos adiciona-se mais cloreto de 4-tetraidropiranil magnésio (solução 2 M em éter de dietila, 6,5 mL, 13 mmol, 1 eq.). Após agitação durante 2 horas, a mistura de reação é resfriamento brusco por meio de adição de uma solução de cloreto de amônio (30 mL) e acetato de etila (30 mL). A camada aquosa é re-extraída com acetato de etila (30 mL) e as fases orgânicas são combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e o solventes são removidos em vácuo. O resíduo resultante é purificado por meio de cromatografia de troca de íon dando 8 como um óleo amarelo (2,98 g, 96 %). MW 289,38; C17H23NO3; LCMS (método de 6 min.) m/z 290 [M+H]+, Rt 2,20 min.
[00230] Alternativamente, composto 8 pode ser preparado como a seguir:
a) Neutralização de 92 [00231] 92 (97 g) é suspenso em tolueno (485 mL) com agitação mecânica e adiciona-se carbonato de sódio (3,68 N, 97 mL, 1,2 equiv.). Em seguida, a mistura é diluída com água (194 mL) e agitada durante 45 min. à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura bifásica é filtrada no Hyflo Super Cel® e transferida para um funil de separação. A camada aquosa é descartada e a camada orgânica (594,3 g) é concentrada sob pressão reduzida a 40°C a uma massa de 348 g. Adiciona-se tolueno (150 mL) e a camada orgânica é concentrada nas mesmas condições a uma massa de 347 g. A base livre do composto 92 como uma solução de tolueno é então diluída com THF anidro (300 g) e a solução está pronta para ser adicionada ao reagente de Grignard.
b) Formação do reagente de Grignard [00232] Um frasco de 3 bocas, volume de 3 litros, inertizado, é carregado com THF (50 mL) e cavacos de magnésio (9 g, 0,370 mol,
1,25 equiv.). A mistura é aquecida a Tmass = 60°C e adiciona-se iodo (0,150 g) e 4-clorotetraidropirano (1 mL). Iniciação é observada em 5
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66/134 minutos. Em seguida, a mistura é aquecida a Tmass = 63-68°C e realiza-se adição do 4-clorotetraidropirano restante (39,19 mL, diluído com 188 mL, de THF) ao longo de 1 hora mantendo-se Tmass constante a cerca de 68°C. Após 40 minutos de pós-agitação, a mistura de reação é deixada resfriar à temperatura ambiente.
c) Reação de Grignard [00233] A solução de tolueno/THF de 92 neutralizado é adicionada ao reagente de Grignard a 20-25°C ao longo de 45 mi n. A mistura é agitada posteriormente à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, a mistura de reação é resfriamento brusco com a adição, a 05°C, a uma mistura de H 2O/ácido acético (44,3 mL de ácido acético e 245 mL de H2O). A camada aquosa é separada e descartada e a camada orgânica é lavada com H2O (60 mL). A camada aquosa é separada e descartada e a camada orgânica é lavada com NaOH 2 N (100 mL). A camada aquosa é separada e descartada e a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida a 40°C dando 230 g. O resíduo é recolhido com IPA (1 l) e concentrado como descrito acima dando 230 g de 8 como a base livre.
[4-(Fenilmetil)morfolin-2-il](tetraidro-2H-piran-4-il)metanona (8b) [00234] Um reator inertizado de 6 litros é carregado com THF (242,5 mL), magnésio (54,47 g, 2240 mmol) e 5 % da quantidade total de 4-clorotetraidropirano (12,28 mL, 112 mmol). Em seguida, adicionase uma pequena quantidade de iodeto de metila (0,5 mL) e adicionase um cristal de iodo. A mistura de reação é agitada e aquecida até 64-66°C. Após iniciação, o 4-clorotetraidropirano restante (233,22 mL, 2127 mmol) diluído em THF (890 mL) é adicionado lentamente ao longo de 135 min. A mistura é aquecida durante mais 30 minutos antes
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67/134 de ser resfriada a 0°C. Em seguida, adiciona-se a a mida de Weinreb 2b (370 g, 1400 mmol) diluída em THF (2777 mL) ao longo de 180 min. entre 0-4°C e a mistura é agitada durante mais 60 min. Em seguida, adiciona-se ácido acético (48 mL, 0,83 mmol) à mistura, seguido de uma mistura a 55/45: v/v: saturada de NH4Cl/H2O (2590 mL) mantendo-se a temperatura abaixo de 9°C. A camada orgânica é lavada com uma mistura a 60/40: v/v: saturada de NH4Cl/H2O (500 mL) e, após separação, adiciona-se tolueno (1800 mL) e água (1800 mL) à solução orgânica. Em seguida, após extração, adiciona-se água (1100 mL) à mistura de tolueno que é basificada com 3,68 M de Na2CO3 aq. (148 mL). A camada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida à secura dando composto 8b como a base livre (400,8 g, 98,6 % de rendimento).
[00235] Alternativamente, composto 8b pode ser preparado como a seguir:
[00236] Adiciona-se ácido R-(-)-mandélico (1,65 g, 10,8 mmol) a uma solução de 8 (3,15 g, 10,8 mmol) em isopropanol (20 mL). Após 2 min. de pós-agitação, obtém-se uma solução homogênea à temperatura ambiente. Cristalização começa após 5 min. de pósagitação para formar uma suspensão facilmente estirável. Esta suspensão é pós-agitada durante 21 horas à temperatura ambiente. O sólido é filtrado e lavado com isopropanol (2 mL). Os cristais brancos são secados sob vácuo a 40°C ao longo de 5 horas da ndo 1,8 g de 8b R-mandelato com 37,5 % de rendimento e 99,2 % de ee. Adiciona-se por gotejamento K2CO3 0,5 N (2,4 mL, 1,2 mmol) a uma suspensão agitada de 8b R-mandelato (500 mg, 1,13 mmol) em tolueno (5 mL). Obtém-se uma solução bifásica. A base livre 8b está totalmente presente na camada orgânica, que é separada, concentrada em um rotovap e secada sob vácuo a 40°C dando 8b como um óleo com 98 % de rendimento.
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5,5,5- Trifluoro-1 -[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]butan-1 -ona (9) [00237] Composto 9 é obtido de 2 (1,38 g, 5,23 mmol) e brometo de
3.3.3- trifluoropropil magnésio (20,9 mL. 10,50 mmol, 2 eq.) em THF anidro (45 mL) seguindo-se o Procedimento geral 1. Brometo de
1.3.3.3- trifluoropropil magnésio é obtido de brometo de 3,3,3trifluoropropila comercialmente obtenível (Aldrich) seguindo-se o Procedimento geral 5. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 9 como um óleo (1,24 g, 78,7 %). MW 301,31; C15H18F3NO2; LCMS (método de 6 minutos): m/z 302,4 [M+H]+, Rt 2,66min.
5,5,5- Trifluoro-1 -[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]pentan-1 -ona (10)
O [00238] Composto 10 é preparado de uma solução de 2 (0,717 g, 2,71 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL) e brometo de 4,4,4trifluorobutil magnésio (solução 0,5 M em éter de dietila, 6,5 mL, 3,25 mmol, 1,2eq.). Brometo de 4,4,4-trifluorobutil magnésio é obtido de brometo de 4,4,4-trifluorobutila comercialmente obtenível (Aldrich) seguindo-se o Procedimento geral 5. Após 30 minutos adiciona-se mais 0,3 eq de brometo de 4,4,4-trifluorobutil magnésio (solução 0,5 M em éter de dietila, 2,5 mL). Após agitação durante 2 horas o solvente é removido em vácuo e adiciona-se água (20 mL) e acetato de etila (30 mL) ao resíduo. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido em vácuo dando 10 como óleo transparente (0,985 g). 10 é levado à etapa seguinte sem mais purificação. MW 315,34; C16H20NO2F3; LCMS: (método de 6 min.) m/z 316 [M+H]+, RT 2,9min.
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4-Benzilmorfolin-3-ona
[00239] Uma solução de N-benzil-N-(2-hidroxietila) cloroacetamida (627,7 g, 2,76 mol) em t-butanol (0,9 l) é agitada sob nitrogênio enquanto se aquece a 25-30°C. T-butóxido de potássio (2,897 l de uma solução 1 M em t-butanol, 2,90 mol, 1,05 eq.) é adicionado ao longo de 2 horas. A mistura de reação é então agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. adiciona-se Água gelada (6 l) e a solução turva resultante é extraída com acetato de etila. As orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas em vácuo dando um óleo castanho claro (441 g, 84 %), que é usado na etapa seguinte sem mais purificação; MW 191,23; C11H13NO2; RMN 1H (CDCls): 7,29-7,40 (5H, m), 4,67 (2H, s), 4,28 (2H, s), 3,87 (2H, t, 5 Hz), 3,31 (2H, t,5 Hz); LCMS: (método de 12 min.) m/z 192 [M+H]+ Rt 1,00 min.
4-Benzil-2-(ciclopropil-hidróxi-metil)-morfolin-3-ona (75)
OH
[00240] A uma solução de 4-benzil-morfolin-3-ona (9,5 g, 50 mmol) em THF (200 mL) adiciona-se diisopropilamida de lítio (solução 2 M em THF, 27 mL, 54 mmol, 1,1 eq.) por gotejamento, ao longo de 20 minutos, a -78°C, seguido de lenta adição de metilaldeído de ciclopropila (3,85 mL 55 mmol, 1,1 eq.). Após agitação a -78°C durante uma hora, a mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente e agite durante mais 6 horas. A reação é resfriamento brusco por meio de adição de EtOAc e salmoura. A camada aquosa é extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secadas
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70/134 sobre sulfato de magnésio e reduzidas em vácuo. Purificação usando cromatografia de coluna automatizada (DCM/MeOH, 100/0 a 85/15 [v/v]) dá 75 com 70 % de pureza sendo que 4-benzil-morfolin-3-ona é a principal impureza. Este produto é usado diretamente na etapa seguinte. MW 261,32; C15H19NO3; LCMS (método de 6 min.) m/z 261,32 [M+H]+, Rt 2,23 (4-benzil-morfolin-2-il)-ciclopropil-metanol (76)
OH [00241] Complexo borano-THF (solução 1 M em THF, 30 mL, 30 mmol, 4,1 eq.) é adicionado lentamente a uma solução de 75 (1,9 g, 7,3 mmol) em THF (100 mL). A reação é aquecida a 60°C. Após 24 horas adiciona-se MeOH e ácido clorídrico (2M, excesso) e a mistura resultante é aquecida durante uma hora à mesma temperatura. Após adição cuidadosa de solução saturada de NaHCO3 e EtOAc a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido em vácuo. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 76 (1,1 g, 61 %). MW 247,34; C15H21NO2; LCMS (método de 6 min.) m/z 248 [M+H]+, RT 2,48 min.
Ciclopropil[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]metanona (77)
O [00242] Uma solução de sulfóxido de dimetila (0,69 mL, 9,7 mmol, 2,2 eq.) em DCM (4,5 mL) é adicionada lentamente a uma solução de cloreto de oxalila (2,43 mL, 4,85 mmol, 1,1 eq.) em DCM (2,5 mL) seguido de uma solução de 76 (1,09 g, 4,41 mmol) em DCM (0,7 mL) sob nitrogênio a -6°C. Após agitação durante 15 min utos, adiciona-se
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71/134 trietilamina (3,14 mL, 22,1 mmol, 5 eq.) e continua-se agitando durante 15 minutos. Após adição de água, as camadas são separadas. A camada aquosa é lavada com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido em vácuo. Purificação usando cromatografia de coluna automatizada (EtOAc/n-hexano, 20/80 a 50/50 [v/v]) dá 77 como um óleo amarelo (0,69 g, 64 %). MW 245,32; C15H19NO2; LCMS (método de 6 min.) m/z 246,3 [M+H]+, RT 1,095 min.
-(4-Benzil-morfolin-2-il)-pentan-1 -ona (82)
O [00243] Composto 82 é preparado de 2 (0,87 g, 3,28 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 mL) e brometo de n-butil magnésio comercialmente obtenível (Aldrich) (solução 2 M em THF, 5 mmol, 2,5 mL, 1,5 eq.) seguindo-se o Procedimento geral 1. Após agitação durante 1 hora adiciona-se mais brometo de butil magnésio (solução 2 M em THF, 1,6 mmol, 0,8 mL) e prossegue-se agitando durante 30 minutos. A reação é resfriamento brusco por meio de adição de uma solução de cloreto de amônio (30 mL), seguido de EtOAc. As fases orgânicas são combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido em vácuo dando 82 (0,82 g, 96 %). MW 201,37; C16H23NO2; LCMS (método de 6 minutos): m/z 262,4 [M+H]+, RT 2,34 min.
Exemplo 1: Preparação de cloridrato de 1-ri,1'-bifenin-2-il-2morfolin-2-ilpropan-2-ol (12)
1-[ 1,1 ’-Bifenil]-2-il-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-ilpropan-2-ol(11)
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[00244] Composto 11 é preparado de brometo de 2-fenilbenzil magnésio (solução 0,25 M em éter de dietila, 5,5 mL, 1,38 mmol) e 3 (275 mg, 1,25 mmol) em THF anidro (7 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Brometo de 2-fenilbenzil magnésio é obtido de brometo de 2-fenilbenzila comercialmente obtenível (Aldrich) seguindose o Procedimento geral 5. Adiciona-se equivalentes adicionais de brometo de 2-fenilbenzil magnésio (10 mL, 2,5 mmol) antes da extinção, a reação com água gelada (7 mL). 11 é obtido como um óleo com 75 % de pureza após cromatografia de troca de íon (coluna de 5 g) e cromatografia de coluna automatizada (EtOAc/n heptano 0/100 a 50/50 [v/v]) e levado à etapa seguinte etapa sem mais purificação (0,23 g de material isolado). MW 387,53; C24H29NO2; LCMS (método de 6 minutos): m/z 388,2 [M+H]+, Rt 3,37 min.
Cloridrato de [1,1'-bifenil]-2-il-2-morfolin-2-ilpropan-2-ol (12)
H ClH [00245] 12 é obtido de 11 (204 mg, 0,53 mmol), cloroformiato de acloroetila (0,23 mL, 2,11 mmol) e base de Hunig suportada com polímero (296 mg, 1,05 mmol) em DCM (5 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação usando cromatografia de troca de íon, seguido de LCMS preparativa e conversão ao sal de cloridrato, seguindo-se o Procedimento geral 4 dá 12 como uma espuma (102 mg, 65 %). MW 297,36; CwH^NOa-HCl; RMN 1H (CD3OD) δ 7,15-7,39 (8H, m), 7,07-7,11 (1H, m), 3,97 (1H, dd, 3,0 Hz, 13,0 Hz), 3,56-3,65 (1H, m), 3,20-3,25 (1H, m), 3,08 (2H, t, 12,5 Hz), 2,82-2,99 (4H, m),
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0,60 (3H, s); LCMS (12 minuto método): m/z 298,2 [M-HCl+H]+, Rt 4,38 min.
Exemplo 2: Preparação de cloridrato de 1-r5-fluoro-2(metilóxi)fenil1-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (14)
1-(5-Fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]butan-2ol (13) [00246] Composto 13 é obtido de 4 (583 mg, 2,5 mmol) e brometo de 2-metóxi-5-fluorobenzil magnésio (5,5 mL, 2,75 mmol, 1,1 eq.) em THF anidro (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Equivalentes adicionais de brometo de 2-metóxi-5-fluorobenzil magnésio (solução 2 M em éter de dietila, 10 mL, 5,0 mmol) são adicionados após 30 min. e a mistura é aquecida à temperatura ambiente e deixada agitando de um dia para o outro. Após purificação por meio de cromatografia de troca de íon, 13 é obtido como um óleo amarelo em 67 % de pureza (702 mg). O composto é levado à etapa seguinte sem mais purificação. MW 373,47; C22H28FNO3; LCMS (método de 6 minutos) m/z 374,2 [M+H]+, RT 3,17 min.
Cloridrato de 1-[5-fluoro-2(metilóxi)fenil]-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (14)
H [00247] 14 é obtido de 13 (717 mg, 1,92 mmol), cloroformiato de acloroetila (0,83 mL, 3,84 mmol, 4 eq.) e base de Hünig suportada com polímero (1,08 g, 3,84 mmol, 2 eq.) em DCM (17 mL) seguindo-se o
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Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de LCMS preparativa e conversão ao sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4 dá 14 como um sólido (185 mg, 30 %). MW 319,81; CwHssFNO^HCl; RMN 1H (CD3OD) δ 6,94 (1H, dt,
1,5 Hz, 9 Hz), 6,81-6,84 (2H, m), 4,07 (1H, dd, 3,5, 13 Hz), 3,67-3,76 (4H, m), 3,56 (1H, dd, 2,5 Hz, 11 Hz), 3,33 (1H, m), 3,14-3,25 (1H, m), 3,00-3,08 (2H, m), 2,84 (2H, 14 Hz), 1,37-1,51 (1H, m),1,05-1,19 (1H, m), 0,82 (3H, t, 7,5 Hz); LCMS (12 minuto método): m/z 284,1 [MHCl+H]+, Rt 3,76 min.
Exemplo 3: Preparação de cloridrato de 2-morfolin-2-il-1-{2[(trifluorometil)óxil p-fenil}butan-2-ol (16)
2-[4-(Fenilmetil)morfolin-2-il]-1 -{2-[trifuorometil)óxi]fenil}butan-2 ol(15)
[00248] Composto 15 é obtido de 4 (1,1 g, 4,71 mmol) e brometo de 2-trifluorometóxi benzil magnésio comercialmente obtenível (Fluororchem) (10,4 mL 1, 5,19 mmol, 1,1eq.) em THF anidro (31 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Após 30 minutos adiciona-se equivalentes adicionais de brometo de 2-trifluorometóxi benzil magnésio (solução 0,5 M em éter de dietila, 4,71 mL, 2,36 mmol). Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 15 como um óleo (1,88 g, 98 %). MW 409,45; C22H26NO3; LCMS (método de 6 minutos): m/z 410,4 [M+H]+, Rt 3,28 min.
Cloridrato de 2-morfolin-2-il-1-{2[(trifluorometil)óxi]fenil}butan-2-ol (16)
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[00249] 16 é obtido de 15 (1,88 g, 4,59 mmol), cloroformiato de acloroetila (1,98 mL l, 18,4 mmol) e base de Hünig suportada com polímero (2,58 g, 9,18 mmol) em DCM (40 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação usando cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia de coluna automatizada (eluente, MeOH/DCM 0/100 a 20/80 [v/v]) e conversão ao sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4 dá 16 (258,5 mg, 17 %) como um sólido branco. MW 319,33; C^^c^NOa* HCl; RMN 1H (CD3OD)- δ
7,53 (1H, dd, 2 Hz, 7,5 Hz), 7,27-7,38 (3H, m), 4,20 (1H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,85 (1H, td, 3 Hz, 13 Hz), 3,70 (1H, dd, 2 Hz, 11 Hz), 3,44 (1H, d, 13 Hz), 3,27-3,34 (1H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,07 (1H, d, 14 Hz), 2,96 (1H, d, 14 Hz), 1,55 (1H, sexteto, 7,5 Hz), 1,26 (1H, sexteto, 7,5 Hz), 0,93 (3H, t, 7,5 Hz). LCMS (método de 12 minutos): m/z 320,4 [MHCl+H]+, Rt 2,77 min.
Exemplo 4: Preparação de cloridrato de 1-ri,T-bifenill-2-il-2morfolin-2-ilbutan-2-ol (18)
1-[ 1,1 ’-Bifenil]-2-il-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-ilbutan-2-ol (17)
[00250] Composto 17 é obtido de 3 (601 mg, 2,58 mmol) e brometo de 2-fenilbenzil magnésio (solução 0,25 M em éter de dietila, 11,5 mL, 2,84 mmol) em THF anidro (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral
2. Brometo de 2-fenilbenzil magnésio é preparado a partir de brometo de 2-fenilbenzila comercialmente obtenível (Aldrich), seguindo-se o
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Procedimento geral 5. Adiciona-se equivalentes adicionais de brometo de 2-fenilbenzil magnésio (10,32 mL, 2,58 mmol). Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguido de cromatografia de coluna automatizada (eluente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 50/50 [v/v) dá 17 (705 mg, 68 %) como um óleo incolor com 91 % de pureza que é usado diretamente na etapa seguinte. MW 401,55; C27H31NO2; LCMS (método de 6 minutos): m/z 402,2 [M+H]+, Rt 3,56 min.
Cloridrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (18)
H
ClH [00251] 18 é obtido de 17 (705 mg, 1,76 mmol), cloroformiato de acloroetila (0,76 mL, 7,02 mmol) e base de Hünig suportada com polímero (988 g, 3,52 mmol) em DCM (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia de coluna automatizada (eluente, MeOH/DCM 5/95 a 20/80 [v/v]) e conversão ao sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4 dá 18 (0,37 g, 62 %) como uma espuma amarela. MW 347,82; CscHssNO^HCl; RMN 1H (CD3OD) δ 7,43-7,46 (1H, m), 7,29-7,34 (3H, m), 7,14-7,25 (5H, m), 7,06-7,11 (1H, m), 3,94 (1H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,55-3,64 (1H, m), 3,37 (1H, dd, 1,5 Hz, 11 Hz), 3,09 (2H, d, 12,5 Hz), 2,80-2,99 (4H, m), 1,11-1,23 (1H, m), 0,91 (1H, m), 0,38 (3H, t, 7,5 Hz). LCMS (método de 12 minutos): m/z 312,1 [M-HC1+H]+, Rt 4,67 min.
Exemplo 5: Preparação de cloridrato de 1-r5-fluoro-2(metilóxi)fenil1-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (20) 1-[5-Fluoro-2-(metilóxi)fenil]-3-metil-2-(4-(fenilmetil)morfolin-2il]butan-2-ol (19)
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[00252] Composto 19 é obtido de 5 (0,7 g, 2,83 mmol) e brometo de 2-metóxi-5-fluorobenzil magnésio (6,2 mL, 3,11 mmol, 1,1 eq.) em THF anidro (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Equivalentes adicionais de brometo de 2-metóxi-5-fluorobenzil magnésio (8,49 mL,
4,25 mmol) são adicionados e a mistura é aquecida à temperatura ambiente e deixada agitando de um dia para o outro. Purificação usando cromatografia de coluna automatizada (eluente, nheptano/EtOAc 100/0 a 75/25 [v/v]) dá 19 (0,53 g, 48 %). MW 387,5; C23H30FNO3; LCMS (método de 6 minutos): m/z 388,2 [M+H]+, Rt 3,21 min.
Cloridrato de 1-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-3-metil-2-morfolin-2ilbutan-2- (20)
[00253] 20 é obtido de 19 (523 mg, 1,35 mmol), cloroformiato de acloroetila (0,58 mL, 5,40 mmol, 4 eq.) e PS-DIEA (0,76 g, 2,70 mmol, 2 eq.) em DCM (10 mL) seguindo-se o Procedimento geral 4. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon e conversão ao sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4, dá 20 como um sólido branco-sujo (0,26 g, 58 %). MW 333,83; C16H24FNO3.HCl; RMN 1H (CD3OD) δ 7,10 (1H, d, 9,5Hz), 6,94 (2H, d, 6 Hz), 4,07 (1H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,71-3,88 (5H, m), 3,21-3,47 (2H, m), 2,99-3,11 (4H, m), 1,8 (1H, septeto, 7 Hz), 1,04 (3H, d, 7 Hz), 0,94 (3H, d, 7,0 Hz); LCMS (método de 12 minutos): m/z 298 [M-HCl+H]+, Rt 4,29 min.
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Exemplo 6: Preparação de cloridrato de 3-metil-1-(2-metilóxi)fenin-
2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (22)
2-(4-Benzil-morfolin-2-il)-1-(2-metóxi-fenil)-3-metil-butan-2-ol (21)
[00254] Composto 21 é obtido de 5 (1,5 g, 6,06 mmol) e brometo de 2-metóxi benzil magnésio (obtenível da Rieke-Metals) (solução 0,25 M em THF, 33,9 mL, 8,49 mmol) em THF anidro (30 mL) seguindo-se o Procedimento geral 1. Purificação por meio de cromatografia de coluna (eluente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 40/60 [v/v]) dá 21 como óleo incolor (1,45 g, 84 %). MW 369,51; C^NOs-HCl; LCMS (método de 6 minutos): m/z 370,2 [M-HCl+H]+, Rt 2,77 min.
Cloridrato de 3-metil-1-[2-metilóxi)fenil)-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (22)
[00255] 22 é obtido de 21 (1,24 g, 3,37 mmol), cloroformiato de acloroetila (3,63 mL, 33,7 mmol) e base de Hünig suportada com polímero (4,72 g, 16,8 mmol) em DCM (45 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação usando cromatografia de troca de íon, seguido de HPLC preparativa quiral (n-heptano EtOH: DEA 85:15:0,2 gradiente, chiralcel-OD) dá dois enanciômeros, sendo que o primeiro elui enanciômero elui (Rt 9,5 min), e o segundo enanciômero elui (Rt 11,41 min). Os dois enanciômeros são convertidos a seus respectivos sais de cloridrato 22a (146 mg) e 22b (138 mg) e obtidos como sólidos brancos (28 % de rendimento combinado global). MW
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315,84; Ci6H25NO3,HCl;RMN 1H (CD3OD) δ 7,22-7,34 (2H, m), 6,856,95 (2H, m), 4,08 (1H, dd, 3,6 Hz, 12,8 Hz), 3,86-3,9 (4H, m), 3,77 (1H, td, 2,45 Hz, 12,4 Hz), 3,22-3,28 (1H, m), 3,24 (1H, d, 12,8 Hz), 2,95-3,11 (4H, m),1,83 (1H, septet, 6,8 Hz), 1,16 (3H, d, 7,0 Hz), 0,95 (3H, d, 7,0 Hz); LCMS (método de 12 minutos): m/z 280,2 [M-HCl+H]+, RT 4,05 min.
Exemplo 7: Preparação de cloridrato de 1-r2-etilóxi)fenin-3-metil-2morfolin-2-ilbutan-2-ol (24) 1-[2-Etilóxi)fenil]-3-metil-2-[4-fenilmetil)morfolin-2-ilbutan-2-ol (23)
[00256] Composto 23 é obtido de 5 (1,5 g, 6,06 mmol) e cloreto de 2-etoxibenzil magnésio (obtenível da Rieke-Metals) (solução 0,25 M em THF, 34 mL, 8,49 mmol) em THF anidro (30 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Após purificação repetida por meio de cromatografia de coluna automatizada (1 eluente MeOH/ DCM 0/100 a 10/90 [v/v] seguido de EtOAc/DCM 0/100 a 50/50 [v/v]) 23 é obtido como óleo incolor (0,8 g, 35 %). MW 383,54, C24H33NO3; LCMS (método de 6 minutos): m/z 384,4 [M+H]+, Rt 3,04 min.
Cloridrato de 1-[2-etilóxi)fenil]-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (24)
[00257] 24 é obtido de 23 (766 mg, 2,0 mmol), cloroformiato de acloroetila (0,86 mL, 8,0 mmol) e base de Hunig suportada com
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80/134 polímero (1,12 g, 4,0 mmol) em DCM (30 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação usando cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia de coluna automatizada (eluente, MeOH/ DCM 0/100 a 20/80 [v/v]) e cromatografia preparativa quiral (nHeptano EtOH:DEA 95:5:0,2 gradiente, chiracel AD) dá o enanciômero a eluir primeiro (RT 13,40 min) e o enanciômero a eluir em segundo lugar (Rt 15,63 min). Após conversão aos respectivos sais de cloridrato, 24a (85 mg) e 24b (79 mg) são obtidos como sólidos castanhos (28 % de rendimento combinado). MW 293,36
C17H27NO3,HCl; RMN 1H (CD3OD) δ 7,06-7,09 (1H, m), 6,95-7,01 (1H, m), 6,66-6,175 (2H, m), 3,80-3,92 (3H, m), 3,46-3,63 (2H, m), 2,963,15 (2H, m), 2,66-2,86 (4H, m), 1,54-1,63 (1H, m),122 (3H, t, 7,0 Hz), 0,82 (3H, d, 7,0 Hz), 0,71 (3H, d, 7,0 Hz); LC MS (método de 12 minutos): m/z 294,2 [M-HCl+H]+, Rt 4,60 min.
Exemplo 8: Cloridrato de 3-metil-2-morfolin-2-il-1-(2l(trifluorometil) óxilbutan-2-ol (26)
3-Metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1-{2-[(trifuorometil)óxi]fenil) butan-2-ol (25) [00258] Composto 25 é obtido de 5 (953 mg, 3,85 mmol) e brometo de 2-trifluorometóxi benzil magnésio comercialmente obtenível (Fluorochem) (8,48 mL, 4,24 mmol, 1,1 eq.) em THF anidro (25 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3 e adição de mais brometo de 2trifluorometóxi benzil magnésio (3,85 mL, 1,93 mmol). Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 25 como um óleo amarelo
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81/134 com 86 % de pureza que é usado na etapa seguinte sem mais purificação (1,53 g de material isolado). MW 423,38; C23H28F3NO3; LCMS (método de 6 minutos) m/z 424,1 [M+H]+, Rt 3,53 min.
Cloridrato de 3-metil-2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifuorometil)óxi]butan2-ol (26)
H
ClH [00259] 26 é obtido de 25 (1,53 g, 3,61 mmol), cloroformiato de acloroetila (1,55 mL, 14,5 mmol, 4 equiv.) e base de Hünig suportada com polímero (2,03 g, 7,23 mmol, 2 eq.) em DCM (30 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia de coluna automatizada. Eluente, MeOH/DCM 0/100 a 20/80 [v/v]) e conversão a seu sal de cloridrato, seguindo-se o Procedimento geral 4 dá 26 como um sólido amarelo (0,4 g, 29 %). MW 379,82; C^H^FaNOs-HCl; RMN 1H (CD3OD) δ 7,46 (1H, dd, 1,5 Hz, 7,5 Hz), 7,14-7,24 (3H, m), 3,94 (1H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,80 (1H, dd, 2,5 Hz, 11,5 Hz) 3,69 (1H, td, 2,5 Hz, 13 Hz), 3,27 (1H, d, 13 Hz), 3,13 (1H, d, 12,5 Hz), 2,72-3,02 (4H, m), 1,70 (1H, septeto, 7 Hz), 0,94 (3H, d, 7 Hz), 0,84 (3H, d, 7,0 Hz). LCMS (método de 12 minutos): m/z 334,4 [M-HCl+H]+, RT 2,94 min.
Exemplo 9: Preparação de cloridrato de 1-[1,1'-bifenil1-2-il-3-metil2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (28)
1-[ 1,1 '-Bifenil]-2-il-3-metil-2[4-(fenilmetil)morfolin-2-ilbutan-2-ol (27)
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[00260] Composto 27 é obtido de 5 (0,7 g, 2,83 mmol) e brometo de 2-fenilbenzil magnésio (12,5 mL, 3,11 mmol) em THF anidro (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2 e equivalentes adicionais de reagente de brometo de 2-fenilbenzil magnésio (11,3 mL, 5,66 mmol). Brometo de 2-fenilbenzil magnésio é preparado a partir de brometo de 2-fenilbenzila comercialmente obtenível (Aldrich) seguindo-se o Procedimento geral 5. Purificação usando cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia de coluna automatizada (eluente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 20/80 [v/v]) dá 27 como óleo (0,46 g, 40 %). MW 415,58; C28H33NO2; LCMS (método de 6 minutos): m/z 416,2 [M+H]+, Rt 3,45min.
Cloridrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (28)
[00261] 28 é obtido de 27 (405 mg, 0,976 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (0,42 mL, 3,9 mmol) e base de Hünig suportada com polímero (0,55 g, 1,95 mmol) em DCM (7 mL), seguindo-se o Procedimento geral 3. O produto bruto é purificado usando-se cromatografia de troca de íon, e, depois, convertido a seu sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4 dando 28 como um sólido branco (0,23 g, 71 %). MW 361,91; C21H2?NO2.HCl; RMN 1H
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83/134 (CDaOD) δ 7,61-7,64 (1H, m), 7,19-7,47 (8H, m), 3,95 (1H, dd, 4 Hz, 13 Hz), 3,61-3,71 (2H, m), 3,04- 3,19 (4H, m), 2,96 (1H, td, 4 Hz, 12,6 Hz), 2,70 (1H, dd, 13, 11,5 Hz), 1,67 (1H, septeto, 7 Hz), 0,75 (3H, d, 7 Hz), 0,63 (3H, d, 7 Hz); LCMS (método de 12 minutos): m/z 326,2 [MHCl+H]+, Rt 5,02 min.
Exemplo 10: Preparação de cloridrato de 1-(4-Fluorori,T-bifenin2-il)-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (30)
Cloridrato de 1-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-3-metil-2-[4-(fenilmetil) morfolin-2-ilbutan-2-ol (29)
Ph [00262] Composto 29 é obtido de 5 (1,13 g, 4,57 mmol) e brometo de 2-fenil-5-fluorobenzil magnésio (0,5M em THF, 10,5, mL, 5,03 mmol) em THF anidro (30 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2 (adiciona-se mais brometo de 2-fenil-5-fluorobenzil magnésio (0,33 eq., 3 mL, 1,51 mmol) após 30 min.). Brometo de 2-fenil-5-fluorobenzil magnésio é obtido de brometo de 2-fenil-5-fluorobenzila seguindo-se o Procedimento geral 5. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon seguida de cromatografia de coluna automatizada (eluente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 20/80 [v/v]) dá 29 como um óleo amarelo com 86 % de pureza que é usado diretamente na etapa seguinte (1,58 g de material recuperado). MW 415,58; C28H33NO2; LCMS (método de 6 minutos): m/z 434,5 [M+H]+, Rt 3,71 min.
Cloridrato de 1-(4-fluoro[1,1’-bifenil]-2-il)-3-metil-2-morfolin-2ilbutan-2-ol (30)
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[00263] 30 é obtido de 29 (1,58 g, 3,63 mmol), cloroformiato de acloroetila (1,57 mL, 3,63 mmol) e base de Hünig suportada com polímero (2,04 g, 7,26 mmol) em DCM (30 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. O produto bruto é purificado usando cromatografia de troca de íon, cromatografia de coluna automatizada (eluente, MeOH/ DCM 0/100 a 20/80 [v/v]), e LCMS preparativa. Conversão ao sal de cloridrato seguindo o Procedimento geral 4 dá 30 como um sólido amarelo (0,3 g, 22 %). MW 379,91; C21H2gFNO2*HCI; RMN 1H (CD3OD) δ 7,20-7,35 (6H, m), 7,07-7,14 (1H, m), 6,90 (1H, td,
2,5 Hz, 8,5 Hz), 3,83 (1H, d, br, 10 Hz), 3,56 (2H, t, 10 Hz), 3,03-3,12 (2H, m), 2,79-2,98 (3H, m), 2,63 (1H, t, 11,5 Hz), 1,55 (1H, quinteto, 7 Hz), 0,64 (3H, d, 7 Hz), 0,51 (3H, d, 7 Hz); LCMS (método de 12 minutos): m/z 344,1 [M-HCl+H]+, Rt 5,14 min.
Exemplo 11: Preparação de cloridrato de 1-r5-fluoro-2(metilóxi)fenil]-4-metil-2-morfolin-2-il-pentan-2-ol (32) 1-[5-Fluoro-2-(metilóxi)fenil]-4-metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2il]pentan-2-ol (31) [00264] Composto 31 é obtido de 6 (465 mg, 1,78 mmol) e brometo de 2-metóxi-5-fluorobenzil magnésio (3,92 mL, 1,96 mmol, 1,1 equiv.) em THF anidro (10 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2.
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Purificação por meio de cromatografia de troca de íon seguida de cromatografia de coluna automatizada (eluente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 40/60 [v/v]) dá 31 como um óleo (448 mg, 83 % de pureza). MW 401,53; C24H32FNO3; LCMS (método de 6 minutos): m/z 402,2 [M+H]+, Rt 3,40 min.
Cloridrato de 1-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-4-metil-2-morfolin-2ilpentan-2-ol (32)
H
ClH [00265] 32 é obtido de 31 (448 mg, 1,12 mmol), cloroformiato de acloroetila (0,48 mL, 4,47 mmol, 4eq.) e base de Hunig suportada com polímero (628 g, 2,23 mmol, 2eq.) em DCM (10 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de LCMS preparativa e conversão a seu sal de cloridrato seguindo o Procedimento geral 4 dá 32 como um sólido branco (0,11 g, 32 %). MW 347,72; C17H26FNO3«HCl; RMN 1H (CD3OD) δ 7,05-7,08 (1H, m), 6,95-6,98 (2H, m), 4,16 (1H, dd, 3 Hz,
12,5 Hz), 3,75- 3,86 (4H, m), 3,67 (1H, d, 10,5 Hz), 3,51 (1H, d, 12 Hz), 3,25-3,29 (1H, m), 3,07-3,20 (2H, m), 2,94 (2H, 14 Hz), 1,86-1,9 (1H, m), 1,53 (1H, dd, 5,5 Hz, 14,5 Hz), 1,13 (1H, dd, 14,5 Hz, 5,5 Hz), 0,94 (3H, d, 2,5 Hz), 0,92 (3H, d, 2,5 Hz).
[00266] LCMS (método de 12 minutos): m/z 312,1 [M-HCl+H]+, Rt 4,61 min.
Exemplo 12: Preparação de 1-r2-(etilóxi)fenin-4-metil-2-morfolin-2ilpentan-2-ol(34)
1-[2-(Etilóxi)fenil]-4-metil-2-(4-(fenilmetil)morfolin-2-ilpentan-2-ol (33)
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[00267] Composto 33 é obtido de 6 (3,0 g, 11,5 mmol) e cloreto de 2-etoxibenzil magnésio (obtenível da Rieke Metals) (0,25M em éter de dietila, 50,5 mL, 12,6 mmol) em THF anidro (55 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Adiciona-se mais duas equivalentes de cloreto de 2-etoxibenzil magnésio (92 mL, 1,23 mmol) após 30 min. Purificação por meio de cromatografia de coluna automatizada (eluente, EtOAc/n-heptano 100 a 25/75 [v/v]) dá 33 (3,21 g) como um óleo incolor in 86 % de pureza como uma mistura de diaesterômeros. MW 397,56; C25H35NO3. LCMS (método de 6 minutos): m/z 398,3 [M+H]+, Rt 3,42 & 3,60 min.
1-[2-(Etilóxi)fenil]-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (34)
[00268] 34 é obtido de 33 (3,20 mg, 8,06 mmol), cloroformiato de acloroetila (3,48 mL, 32,2 mmol) e base de Hünig suportada com polímero (4,53 g, 16,1 mmol) em DCM (100 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia de coluna automatizada (eluente, MeOH/ DCM 5/95 a 40/60 [v/v]), e LCMS preparativa dá 34. Cromatografia preparativa quiral (gradiente de n-heptano:EtOH: DEA 60:40:0,2, chiralcel-OD) deu o enanciômero a eluir primeiro 34a (13 mg) (Rt 8,25 mm), e o enanciômero a eluir em segundo lugar 34b (Rt 10,17 min) como óleos incolores. MW 307,44; C18H29NO3; RMN 1H
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87/134 (CDCla) δ 7,16-7,22 (2H, m), 6,84-6,93 (2H, m), 3,97-4,17 (2H, m), 3,90 (1H, dd, 3 Hz, 11 Hz), 3,53 (1H, td, 3 Hz, 11 Hz), 3,37 (1H, dd, 2 Hz, 10 Hz), 3,18 (1H, d, 12 Hz), 3,04 (1H, d, 14 Hz), 2,74-2,91 (4H, m),
1,89 (1H, septeto, 6 Hz), 1,52 (1H, dd, 5,5 Hz, 14 Hz), 1,44 (3H, t, 7 Hz), 1,11 (1H, dd, 6 Hz, 14 Hz), 0,93 (3H, d, 7 Hz), 0,90 (3H, d, 7 Hz); LCMS (método de 12 minutos): m/z 308,2 [M-HCl+H]+, Rt 4,92 min.
Exemplo 13: Preparação de cloridrato de 4-metil-2-morfolin-2-il-1{2rtrifluorometil)óxi1fenil}pentan-2-ol (36)
4-Metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1
2[trifuorometil)óxi]fenil}pentan-2-ol (35)
[00269] Composto 35 é preparado de 6 (0,83 g, 3,19 mmol) e brometo de 2-trifluorometóxi benzil magnésio comercialmente obtenível (Fluorochem) (solução 0,5 M em THF, 7,02 mL, 3,51 mmol,
1.1 eq.) em THF anidro (21 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Adiciona-se equivalentes adicionais (3,19 mL, 1,60 mmol) de brometo de 2-trifluorometóxi benzil magnésio após 30 min. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 35 como óleo amarelo (1,39 g,
99,5 %). MW 437,51; C24H30F3NO3; LCMS (método de 6 minutos): m/z
438.1 [M+H]+, Rt 3,70 min.
Cloridrato de 4-metil-2-morfolin-2-il-1-{2[trifluorometil)óxi]fenil} pentan-2-ol (36)
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[00270] 36 é obtido de 35 (1,39 g 3,18 mmol), cloroformiato de acloroetila (1,37 mL, 12,7 mmol, 4 eq.), e base de Hünig suportada com polímero (1,79 g, 6,36 mmol, 2eq.) em DCM (25 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de LCMS preparativa e conversão ao sal de cloridrato seguindo o Procedimento geral 4 dá 36 (0,16 g, 14 %) como espuma. MW 383,82; C17H24FsNO3,HCl; RMN 1H (CD3OD) δ 7,43 (1H, d, 7 Hz), 7,16-7,27 (3H, m), 4,05 (1H, dd, 3 Hz, 13 Hz), 3,58-3,74 (2H, m), 3,353,40 (1H, m), 3,23- 3,14 (1H, m), 2,97-3,10 (3H, m), 2,76 (1H, d, 14 Hz), 1,75 (1H, septeto, 6,5 Hz), 1,42 (1H, dd, 6 Hz, 14,5 Hz), 0,98-1,11 (1H, m) 0,83 (3H, d,6 Hz), 0,81 (3H, d,6 Hz); LCMS (método de 12 minutos): m/z 348,4 [M-HCl+H]+, Rt 3,15 min.
Exemplo 14: Preparação de cloridrato de 1-ri,T-bifenill-2-il-4metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (38)
2-(4-Benzil-morfolin-2-il)-1 -bifenil-2-il-4-metil-pentan-2-ol (37)
[00271] Composto 37 é preparado de 6 (2,5 g, 9,56 mmol) e brometo de 2-fenilbenzil magnésio (sol. 0,25 M, 42,1 mL, 10,5 mmol,
1,1 eq.) em THF anidro (21 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Brometo de 2-fenilbenzil magnésio é preparado de brometo de 2fenilbenzila comercialmente obtenível (Aldrich) seguindo-se o Procedimento geral 5. Adiciona-se mais 3 equivalentes de brometo de
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2-fenilbenzil magnésio para impelir a reação ao completamento. Purificação por meio de cromatografia de coluna automatizada, eluente EtOAc/n-heptano 0/100 a 25/75 [v/v],) dá 37 (2,07g, 50 %), que é usado na etapa seguinte sem mais purificação. MW 429,61; C29H35NO2; FIA+: m/z 430 [M+H]+.
1[ 1,1 ’-Bifenil)-2-il-4-metil-2-morfolin-2-il-pentan-2-ol (38)
[00272] Composto 38 é obtido de 37 (2,07 g, 4,81 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (2,08 mL, 19,3 mmol) e base de Hünig suportada com polímero (2,7 g, 9,6 mmol) em DCM (60 mL) seguindose o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, cristalização de MeOH/éter de dietila dá 38 como um sólido branco (738 mg, 45 %). MW 339,48; C22H29NO2; RMN 1H (CDCls) δ 7,29-7,46 (8H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 3,79-3,91 (2H, m), 3,66 (1H, dd, 10,9 Hz, 1,7 Hz), 3,18 (2H, dd, 12,8 Hz, 25,8 Hz), 2,84-3,04 (3H, m), 2,75 (1H, t, 11,5 Hz), 1,56-1,68 (1H, m), 1,22 (1H dd, 5,65 Hz, 14,7 Hz), 0,98 (1H, dd, 5,65 Hz, 14,7 Hz), 0,81 (3H, d, 3,2 Hz), 0,78 (3H, d, 3,0 Hz). LCMS (método de 12 minutos): m/z 340,3 [M+H]+, Rt 5,62min.
Fenilmetil-2-[ 1,1 '-bifenil)-2-ilmetil)-1-hidróxi-3-metilbutil]morfolino4-carboxilato (cbz-38)
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90/134 [00273] Adiciona-se cloroformiato de benzila (0,37 mL, 2,61 mmol) a uma mistura agitada de 38 (738 mg, 2,17 mmol) com NaHCO3 (0,41 g) em uma suspensão de éter de dietila e água (24 mL) sob N2 à temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação é resfriamento brusco com água gelada (15 mL) e diluída com DCM. As duas fases são separadas, a fase aquosa é extraída adicionalmente com DCM, as frações orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas em vácuo. O óleo isolado é purificado usando cromatografia de coluna automatizada (eluente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 30/70[v/v]) seguido de cromatografia preparativa quiral (gradiente de heptano:EtOH:DEA 35:65:0,2, chiracel AD-H) dando o enanciômero a eluir primeiro, cbz-38a (RT 2,61 mm), e o enanciômero a eluir em segundo lugar, cbz-38b (RT 2,99 mm), ambos como um óleo incolor. MW 473,62; C30H35NO4: LCMS (método de 6 minutos): m/z 456,3 [M-H2O+H]+ e 496,2 [M+Na]+; Rt 5,34 min.
Cloridrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (38a)
H
ClH [00274] Adiciona-se paládio sobre carvão (10 % em peso) (0,4 g) a uma solução agitada de cbz-38a (0,39 g, 0,84 mmol) com formiato de amônio (0,53 g, 8,4 mmol) em etanol (10 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura heterogênea é aquecida em refluxo durante 30 minutos, deixada resfriar à temperatura ambiente e, depois, filtrada através de um leito de celite. O filtrado é concentrado em vácuo, purificado por meio de cromatografia de troca de íon e, depois, convertido ao sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4,
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91/134 dando 38a (0,25 g, 79 %) como um sólido amarelo. MW 375,94; C22H29NO2 HCl: RMN 1H (CD3OD) δ 7,48 (1H, bs), 7,11-7,33 (8H, m), 3,87(1H, bs), 3,37-3,57 (2H, m), 3,25 (1H, s), 2,77-3,10 (5H, m),1,54 (1H, s, br), 1,07-1,19 (1H, m), 0,93-1,00 (1H, m), 0,72 (3H, d, 6 Hz)
0,69 (3H, d, 6 Hz): LCMS (método de 12 minutos): m/z 340,2 [MHCl+H)+, Rt 5,30 min.
Exemplo 15: Preparação de cloridrato de 1-(4-fluorori,1'-bifenin-2il)-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (40)
1-(4-Fluoro[ 1,1 ’-bifenil]-2-il-4-metil-2-(4-(fenilmetil)morfolin-2-il] pentan-2-ol (39) [00275] Composto 39 é preparado de 6 (0,95 g, 3,65 mmol) e brometo de 2-fenil-5-fluoro benzil magnésio (solução 0,5 M em éter de dietila, 1,2 eq.) seguindo-se o Procedimento geral 2. Brometo de 2fenil-5-fluorobenzil magnésio é obtido de brometo de 2-fenil-5fluorobenzila seguindo-se o Procedimento geral 5. Excesso de brometo de 2-fenil-5-fluoro benzil magnésio é adicionado subseqüentemente à temperatura ambiente e a reação é deixada agitando durante 1 hora. Purificação por meio de cromatografia de coluna (eluente, EtOAc/ciclo-hexano 50/50 [v/v]) dá 39 como um óleo viscoso (1,31 g, 80 %). MW 447,60; C29H34FNO2: LCMS: (método de 6 minutos) m/z 448 [M+H]+, Rt 3,88 min.
Cloridrato de 1-(4-fluoro[1,1’-bifenil]-2-il)-4-metil-2-morfolin-2ilpentan-2-ol (40)
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[00276] 40 é preparado de 39 (1,31 g, 2,92 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (0,9 mL) e base de Hünig suportada com sólido (1,64 g) em DCM anidro (30 mL) seguindo o Procedimento Geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá a base livre de 40 como um óleo viscoso (0,71 g, 62 %). Após purificação adicional usando LCMS preparativa guiada com UV, obtém-se o sal de cloridrato 40 (0,451 g, 39 %) seguindo-se o Procedimento geral 4. MW 393,95; C22H28FNO2. HCl; RMN 1H (DMSO-de): δ 9,16 (1H, s), 8,98 (1H, s), 7,44-7,32 (4H, m), 7,23-7,06 (4H, m), 3,83 (1H, dd, 12 Hz, 3 Hz), 3,593,50 (3H, m), 3,18 (1H, d, 12,5 Hz), 3,08 (1H, d,12,5 Hz), 2,92-2,67 (4H, m), 1,54-1,40 (1H, m), 1,03 (1H, dd,14,5 Hz, 5 Hz), 0,88 (1H, dd,
14,5 Hz, 6,5 Hz), 0,74 (3H, d, 6,5 Hz), 0,17 (3H, d, 6,5 Hz); LCMS: (método de 12 minutos) m/z 358 [M-HCl+H]+ Rt 5,47 min.
Exemplo 16: Preparação de cloridrato de 1-ciclopentil-2-r5-fluoro2-(metilóxi)fenil1-1 -morfolin-2-iletanol (42)
1- Ciclopentil-2-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil)morfolin-
2- il]etanol (41) [00277] Composto 41 é obtido de 7 (0,7 g, 2,56 mmol) e brometo de 2-metóxi-5-fluorobenzil magnésio (5,63 mL, 2,82 mmol, 1,1 eq.) em THF anidro (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Adiciona-se
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93/134 equivalentes adicionais de brometo de 2-metóxi-5-fluorobenzil magnésio (8,49 mL, 4,25 mmol). Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 41 como um óleo amarelo (843 mg, 62 % de pureza). MW 413,54; C25H32FNO3; LCMS (método de 6 minutos): m/z 414,2 [M+H]+ Rt 4,11 min.
Cloridrato de 1-ciclopentil-2-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-1-morfolin2-iletanol (42)
H
ClH [00278] A base livre de 42 é obtida de 41 (0,84 g, 2,04 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (0,88 mL, 8,16 mmol, 4 eq.) e base de Hünig suportada com polímero (1,15 g, 4,08 mmol, 2eq.) em DCM (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia automatizada (DCM/MeOH 95/5 a 80/20 [v/v]) e LCMS preparativa, e conversão ao sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4 dá 42 como uma goma incolor (0,18 g,14,1 %). MW 359,82; C1eH26FNO3.Cl; RMN 1H (CD3OD) δ 7,11-7,14 (1H, m), 6,95-6,97 (2H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 3,67-3,75 (2H, m), 3,43 (1H, d, 12 Hz), 3,23 (3H, s), 3,22 (1H, d, 12 Hz), 2,92-3,10 (4H, m), 2,13-2,19 (1H, m), 1,42-1,73 (8H, m); LCMS (método de 12 minutos): m/z 324,1 [M-HCl+H]+, RT 4,83min.
Exemplo 17: Preparação de cloridrato de 1-ciclopentil-2-r2(etilóxi)fenill-l -morfolin-2-iletanol (44) 1-Ciclopentil-2-(2-(etilóxi)fenil]-1[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]etanol (43)
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[00279] Composto 43 é obtido de 7 (2,09 g, 7,68 mmol) e brometo de 2-etilóxi benzil magnésio (obtenível da Rieke Metals) (solução 0,25 M em éter de dietila, 1,1 eq.) seguindo-se o Procedimento geral 2. Purificação por meio de LCMS preparativa dá 43 como óleo viscoso (0,691 g, 22 %). MW 409,57; C26H35NO3; LCMS: (método de 6 minutos) m/z 410 [M+H]+, RT 3,8min.
Cloridrato de 1-ciclopentil-2-[2-(etilóxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol (44)
[00280] A base livre de 44 é obtida de 43 (0,691 g, 1,69 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (0,80 mL) e base de Hünig suportada com sólido (0,95 g) em DCM anidro, seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de troca de íons e conversão a seu sal de cloridrato seguindo o Procedimento geral 4 dá 44 (0,39 g, 65 %). MW 355,91; CwHssNOs.HCl; RMN 1H (CD3OD): 5 7,12-7,22 (2H, m), 6,826,88 (2H, m), 4,09-4,16 (3H, m), 3,69-3,80 (2H, m), 2,80-3,29 (6H, m), 2,04-2,10 (1H, m), 1,53-1,73 (1H, m); LCMS: (método de 12 minutos) m/z 320 [M-HCl+H]+, Rt 5,03 min.
Exemplo 18: Preparação de cloridrato de 1-ciclopentil-1-morfolin2-il-2-{2-(trifluoro metil)óxi1fenil}etanol (46)
1- Ciclopentil-2-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil)morfolin-
2- il]etanol (45)
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[00281] Composto 45 é obtido de 7 (0,6 g, 2,19 mmol) e brometo de 2-trifluorometóxi-benzil magnésio comercialmente obtenível (Fluororchem) (solução 0,5 M em éter de dietila, 4,8 mL, 2,41, mmol,
1,1 eq.) em THF anidro (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Após adição de mais 2 equivalentes de brometo de 2-trifluorometóxibenzil magnésio e agitação durante 2 horas a 0°C pu rificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 45 (0,898, 90 %). MW 449,52; C25H30F3NO3, LCMS (método de 6 minutos): m/z 450,2 [M+H]+, Rt 4,084 min.
Cloridrato de
-ciclopentil-1 -morfolin-2-il-2-{2[(trifluorometil)óxi]fenil} etanol (46)
[00282] A base livre de 46 é obtida de 45 (886 mg, 1,97 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (0,85 mL, 7,9 mmol, 4eq.) e base de Hünig suportada com polímero (1,11 g, 3,94 mmol, 2eq.) em DCM (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de LCMS preparativa e conversão a seu sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4 dá 46 como uma goma (140 mg, 20 %). MW 395,85; C1sH24F3NO3*HCl; RMN 1H (CD3OD) δ 7,48-7,50 (1H, m), 7,14-7,25 (3H, m), 3,97 (1H, dd, 2,3 Hz, 12,5 Hz), 3,60-3,68 (2H, m), 3,27-3,31 (1H, m), 3,03 (2H, 12,5 Hz), 2,73-2,97 (3H, m), 2,00-2,11 (1H, m), 1,30-1,63 (8H, m); LCMS
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96/134 (método de 12 minutos): m/z 360,14 [M-HCl+H]+, Rt 5,14 min.
Exemplo 19: Preparação de cloridrato de 2-ri,T-bifenill-2-il-1ciclopentil-1 -morfolin-2-iletanol (48)
2-[ 1,1 Bifenil]-2-il-1-ciclopentil-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]etanol (47)
[00283] Composto 47 é preparado de 7 (1,27 g, 4,65 mmol) e brometo de 2-fenilbenzil magnésio (solução 0,25 M em éter de dietila,
1,1 eq.) seguindo-se o Procedimento geral 2. Brometo de 2-fenilbenzil magnésio é preparado de brometo de 2-fenilbenzila comercialmente obtenível (Aldrich) seguindo-se o Procedimento geral 5. Purificação por meio de cromatografia de coluna de flash (eluente, ciclohexano/EtOAc a 90/10 [v/v]) dá 47 como óleo viscoso (1,75 g). 47 é levado à etapa seguinte sem mais purificação. MW 441,62; C30H35NO2; LCMS: (método de 6 minutos) m/z 442 [M+H]+, Rt 3,51 min.
Cloridrato de 2-[1,1'-bifenil]-2-il-1-ciclopentil-1-morfolin-2-iletanol (48)
[00284] A base livre de 48 é preparada de 47 (1,75 g, 3,95 mmol), base de Hünig suportada com sólido (2,22 g) e cloroformiato de acloroetila (1,62 mL) em DCM anidro (30 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca
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97/134 de íon, seguida de cromatografia de coluna de flash (eluente, MeOH/DCM 1/99 a 20/80 [v/v]) dá a base livre como óleo viscoso (805 mg, 58 %) que é convertido a 48 seguindo-se o Procedimento geral 4. MW 387,95; C23H29NO2.HCl; RMN 1H (CD3OD): δ 7,66-7,40 (1H, m) 7,19-7,47 (8H, m), 3,92 (1H, dd, 13 Hz, 3,5 Hz), 3,59-3,67 (2H, m), 3,05-3,16 (4H, m), 2,93 (1H, td, 13 Hz, 3,5 Hz,), 2,59 (1H, t, 12 Hz), 1,98-1,88 (1H, m), 1,55-1,19 (8H, m); LCMS: (método de 12 minutos) m/z 351 [M-HCl+H]+, Rt 5,68 min.
Exemplo 20: Preparação de cloridrato de 1-ciclopentil-2-(4fluorori,T-bifenin-2-il)-1-morfolin-2-iletanol (50)
Cloridrato de 1-ciclopentil-2(4-fluoro[1,1’-bifenil]-2-il)-1-(4(fenilmetil) morfolin-2-iletanol (49) [00285] Composto 49 é obtido de 7 (0,9 g, 3,29 mmol) e brometo de 2-fenil-5-fluorobenzil magnésio (solução 0,5 M em THF, 7,24 mL, 3,62 mmol) em THF anidro (20 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Brometo de 2-fenil-5-fluorobenzil magnésio é preparado de brometo de 2-fenil-5-fluorobenzila seguindo-se o Procedimento geral 5. Adicionase mais brometo de 2-fenil-5-fluorobenzil magnésio após 30 min. (0,3 eq., 2 mL, 0,99 mmol). Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia de coluna automatizada, eluente EtOAc/n-heptano 0/100 a 20/80 [v/v]) dá 49 (1,26 g, 83 %) como um líquido incolor. MW 459,61; C30H34FNO2; LCMS (método de 6 minutos): m/z 460,5 [M+H]+ Rt 3,98min.
Cloridrato de 1-ciclopentil-2-(4-fluoro[ 1,1'-bifenil)-2-il)-1-morfolin2-iletanol (50)
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[00286] A base livre de 50 é obtida de 49 (1,26 mg, 2,73 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (1,18 mL, 10,9 mmol) e base de Hünig suportada com polímero (1,54 g, 5,47 mmol) em DCM (25 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia de coluna automatizada eluente, MeOH/DCM 100 a 20/80 [v/v]) e conversão a seu sal de cloridrato dá 50 como um sólido amarelo (0,23 g, 23 %). MW 405,94; C23H2sFNO2*HCl; RMN 1H (CD3OD) δ 7,20-7,37 (6H, m), 7,08-7,13 (1H, m), 6,91 (1H, td, 3,5 Hz, 8,5 Hz), 3,80 (1H, dd, 3,5 Hz, 13,0 Hz), 3,42-3,54 (2H, m), 2,99-3,06 (2H, m), 2,93 (2H, s), 2,83 (1H, td, 4,0 Hz, 12,5 Hz), 2,53 (1H, t 12,0 Hz), 1,73-1,85 (1H, m), 1,12-1,44 (8H, m). LCMS (método de 12 minutos): m/z 370,2 [M-HCl+H]+, Rt 5,46min.
Exemplo 21: Preparação de cloridrato de 2-r5-fluoro-2(metilóxi)fenill-l -morfolin-2-il-1 -tetraidro-2H-piran-4-iletanol (52) 2-[5-Fluoro-2-(metilóxi)fenil]-1 -[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1 tetraidro-2H-piran-4-iletanol (51) [00287] Composto 51 é obtido de 8 (0,6 g, 2,07 mmol) e brometo de 2-metóxi-5-fluorobenzil magnésio (4,6 mL, 2,28 mmol, 1,1 eq.) em THF anidro (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Equivalentes
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99/134 adicionais de brometo de 2-metóxi-5-fluorobenzil magnésio (8,28 mL, 4,14 mmol) são adicionados e a mistura é aquecida à temperatura ambiente e deixada agitando de um dia para o outro. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia automatizada (eluente, n-heptano/EtOAc 90/10 a 30/70 [v/v]) dá 51 como um óleo incolor (375 mg, 42 %). MW 429,54; C25H32FNO4; LCMS (método de 6 minutos): m/z 430,2 [M+H]+, Rt 3,12 min.
Cloridra to de 2-[5-fluoro-2-metilóxi) fenil]-1 -morfolin-2-il-1 tetraidro-2H-piran-4-iletanol (52)
H
ClH [00288] A base livre de 52 é obtida de 51 (0,31 g, 0,73 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (0,31 mL, 2,9 mmol) e base de Hünig suportada com polímero (0,41 g, 1,45 mmol) em DCM (7 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon e conversão ao sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral dá 52 como um sólido branco (0,19 g, 77 %). MW 375,82; C1sH26FNO4*HCl; RMN 1H (CD3OD): δ 6,98-7,01 (1H, m), 6,83-6,86 (2H, m), 3,99 (1H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,82-3,87 (2H, m), 3,63-3,73 (5H, m), 3,12-3,33 (4H, m), 2,91-3,02 (2H, m), 2,81(2H, 14 Hz), 1,31-1,73 (5H, m); LCMS (método de 12 minutos): m/z 340,2 [M-HCl+H)+, Rt 3,78 min.
Exemplo 21a: Preparação de cloridrato de 2-r5-fluoro-2(metilóxi)fenill-l -morfolin-2-il-1 -tetraidro-2H-piran-4-iletanol (52b) Cloridrato de 2-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-1-[4(fenilmetil)morfolin2-il]-1 -tetraidro-2H-piran-4-iletanol (51b)
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[00289] Brometo de 2-metóxi-5-fluoro-benzila (455,6 g, 2,079 mol) é dissolvido em tolueno (1592 mL). 81 (400,8 g, 1386 mmol) é dissolvido em tolueno (400 mL). Um vaso de 20 litros inertizado, carregado com 2-MeTHF (1202 mL), magnésio (50,59 g, 2,079 mol) e 1,5 M de DIBAH (16 mL). A solução de brometo de benzila é carregada em um frasco de funil, depois adiciona-se uma carga inicial de 5 % da quantidade total de brometo de benzila à mistura de magnésio a 22°C. Após 15 min., sendo que o restante da solução de brometo de benzila é adicionado ao longo de 160 min. à temperatura ambiente. Após mais 1 hora de agitação, a solução 8b é adicionada lentamente à mistura ao longo de 140 min. a -15°C. Após mais 30 min., a extinção é realizada por meio de adição de acético (124 mL) mantendo-se a temperatura abaixo de -5°C, depois adiciona-se uma mistura a 10/1 v/v de água/acético (2200 mL) mantendo-se a temperatura abaixo de 10°C. A camada orgânica é extraída à temperatura ambiente, filtrada para remover cavacos de Mg e deixada de um dia para o outro. A camada orgânica é lavada com água (500 mL), depois realiza-se basificação por meio de adição de água (1600 mL) e NH3 aq. (311,8 mL). A camada orgânica é concentrada e adiciona-se i-propanol (2000 mL). O azeótropo tolueno/i-propanol é extraído sob pressão reduzida, depois remove-se i-propanol. O óleo castanho-laranja é dissolvido em ipropanol (2380 mL) depois adiciona-se HCl aq. 12 N (138,6 mL) e água (2380 mL). As impurezas apolares são removidas com uma lavagem de ciclo-hexano (4760 mL). Em seguida, a camada aquosa é basificada com NH3 aq. e extraída com tolueno (4 l). A camada
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101/134 orgânica é lavada com água (500 mL), depois as camadas aquosas combinadas são extraídas com tolueno (4 l) e, depois, esta nova solução de tolueno é lavada com água (500 mL). As camadas orgânicas combinadas são concentradas sob pressão reduzida, depois adiciona-se i-propanol (2 l) e a solução é concentrada novamente dando um óleo bruto de 51b (550 g, 91 % de rendimento; 94 % e.e.) e 100 g de i-propanol. Este óleo bruto é diluído com THF (2000 mL) e adiciona-se 8,76 M de HBr aq. (153,9 mL). Esta mistura é deixada agitando de um dia para o outro e observa-se uma suspensão fina. O precipitado é filtrado e lavado com THF (150 mL) dando 34 g de 51 racêmico como o sal de HBr. Os licores-mãe são concentrados, depois adiciona-se tolueno (1500 mL), água (500 mL) e NH3 aq. (103,58 mL, 1,386 mol). A camada orgânica é extraída e lavada com água (250 mL). As camadas aquosas combinadas são extraídas com tolueno (500 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida, depois adiciona-se ipropanol (2 l) e isto é extraído novamente. Em seguida, o óleo é dissolvido em i-propanol (1 l), adiciona-se HCl 12 N (121,3 mL) e a mistura é deixada agitando durante 15 min., depois o solvente é parcialmente extraído dando 51b como o diaesteroisômero desejado (1021 g; 98,4 % e.e.)
Cloridrato de 2-r5-fluoro-2-metilóxi)fenin-1-morfolin-2-il-1tetraidro-2H-piran-4-iletanol (52b)
F [00290] Um frasco de Parr com volume de 6 l é carregado com 51b (1021 g), i-propanol (3630 mL) e água (639 mL; após purgar com N2, adiciona-se 5 % de Pd-C 52 % a úmido (105,6 g) e a mistura é então
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102/134 pressurizada com hidrogênio (50 psi (345 kPa)). A mistura de reação é sacudida durante 9 h 30 min., depois a mistura é filtrada em um leito Hyflo Super Cel® (100 g) pré-embebido com 80/20 de i-propanol/água (500 mL). O catalisador é enxagüado com uma mistura a 80:20 de ipropanol:água (500 mL). Os solventes são extraídos, depois adicionase i-propanol (2000 mL) para ser novamente removido de forma parcial. Em seguida, re-adiciona-se i-propanol (1400 mL) e a mistura heterogênea é concentrada dando um sólido branco-sujo. A este álcool bruto 52b adiciona-se i-propano; (4474 mL) e a mistura é aquecida em refluxo até formar-se uma solução homogênea. Em seguida, a mistura é resfriada lentamente e a cristalização inicia a 60°C. O pó é filtrado à temperatura ambiente, enxag üado com ipropanol (2 x 350 mL) e secado sob pressão reduzida a 40°C dando composto altamente puro 52b com 80 % de rendimento de recuperação (98,4 % de, 99,2 % e.e.).
Exemplo 22: Preparação de cloridrato de 1-morfolin-2-il-1tetraidro-2H-piran-4-il-2-{2-r(trifluorometil)óxi1fenil}etanol (54)
-[4-(Fenilmetil)morfolin-2-il]-1 - 1-tetraidro-2H-piran-4-il-2-{2 [(trifluorometil)óxi]fenil}etanol (53)
[00291] Composto 53 é obtido de 8 (0,61 g, 2,11 mmol) e brometo de 2-trifluorometóxi benzil magnésio comercialmente obtenível (Fluororchem) (4,6 mL, 2,32 mmol, 1,1 eq.) em THF anidro (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Adiciona-se mais brometo de 2trifluorometóxi benzil magnésio (4,22 mL, 2,11 mmol). Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 53 como um óleo com 88 % de pureza (1,39 g de material isolado, cerca de 88 % de pureza) que é
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103/134 usado diretamente na etapa seguinte. MW 465,52; C25H30F3NO4; LCMS (método de 6 minutos): m/z 466,2 [M+H]+, Rt 3,67 min.
Cloridrato de 1-morfolin-2-il-1-tetraidro-2H-piran-4-il-2-{2[(trifuorometil) óxi]fenil}etanol (54)
H
ClH [00292] A base livre de 54 é obtida de 53 (0,27 g, 0,57 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (0,25 mL, 2,30 mmol, 4 eq.) e base de Hünig suportada com polímero (0,32 g, 1,15 mmol, 2 eq.) em DCM (5 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de LCMS preparativa (gradiente) e conversão ao sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4 dá 54 como sólido branco (82 mg, 17 %). MW 411,85; C18H24FsNO4.HCl. RMN 1H (CD3OD) δ 7,45-7,48 (1H, m), 7,167,27 (3H, m), 3,98 (1H, dd, 4,0 Hz, 13 Hz), 3,65-3,88 (4H, m), 3,123,31 (4H, m), 2,87-3,01 (4H, m), 1,30-1,68 (5H, m); LCMS (método de 12 minutos): m/z 376,1 [M-HCl+H]+, Rt 4,28 min.
Exemplo 23: Preparação de cloridrato de 2-ri,T-bifenin-2-il-1morfolin-2-il-1-tetraidro-2H-piran-4-iletanol (56)
2-[ 1,1 ’-Bifenil]-2-il-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1-tetraidro-2Hpiran-4-iletanol (55)
[00293] Composto 55 é preparado de 8 (0,56 g, 1,94 mmol) e
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104/134 solução de brometo de 2-fenil benzil magnésio (solução 0,25 M em éter de dietila, 9,31 mL, 2,33 mmol, 1,2 eq.) seguindo-se o Procedimento geral 2. Brometo de 2-fenilbenzil magnésio é preparado de brometo de 2-fenilbenzila comercialmente obtenível (Aldrich) seguindo-se o Procedimento geral 5. Adiciona-se mais solução de brometo de 2-fenil benzil magnésio (1 mL) e a reação deixada agitando de um dia para o outro. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 55 como um sólido semelhante a espuma branca-suja (0,37 g, 68 %). MW 457,62; C30H35NO3; LCMS. (método de 6 minutos): m/z 458 [M+H]+, RT 3,58 min.
Cloridrato de 2-[ 1,1 ’-bifenil)-2-il-1-morfolin-2-il-1-tetraidro-2Hpiran-4-iletanol (56)
[00294] A base livre de 56 é obtida de 55 (0,588 g, 1,28 mmol), base de Hünig suportada com sólido (0,72 g) e cloroformiato de acloroetila (0,53 mL) em DCM anidro (20 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá a base livre de 56 como óleo viscoso (0,483 g), contaminado com uma pequena quantidade do composto com N protegido 55. O resíduo é tratado com um excesso de reagentes (1 eq.), base de Hünig suportada com sólido (0,36 g) e cloroformiato de a-cloroetila (0,26 mL) em DCM anidro (20 mL) e metanol (20 mL) e purificado por meio de cromatografia de troca de íon dando a base livre de 56 (0,432 g). Purificação por meio de LCMS preparativa, seguida conversão a seu sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4 dá 56 (0,280 g, 54 %). MW 403,95; C23H29NO3 HCl; RMN 1H (CD3OD): δ 7,45-7,59
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105/134 (1H, m), 7,10-7,35 (8H, m), 3,85 (1H, dd, 13 Hz, 3,5 Hz), 3,75 (1H, dd,
11,5 Hz, 3,5 Hz), 3,51-3,59 (3H, m) 2,83-3,12 (7H, m), 2,64 (1H, t, 12 Hz), 1,36-1,52 (2H, m), 1,02-1,21 (2H, m), 0,90-0,94 (1H, m); LCMS: (método de 12 min.) m/z 368 [M-HCl +H]+, Rt 4,6 min.
Exemplo 24: Preparação de 2-(3'-Fluoro-bifenil-2-il)-1-morfolin-2-il1 -(tetraidro-piran-4-il)-etanol (58)
2-bromo-1 -[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]- 1-(tetraidro-piran-4-il)-etanol [00295] Adiciona-se brometo de 2-bromobenzil magnésio comercialmente obtenível (Aldrich) (solução 0,25 M em éter de dietila, 48,9 mL, 12,18 mmol, 2,6 eq.) em três porções, ao longo de 90 minutos, a uma solução de 8 (1,35 g, 4,7 mmol) em THF anidro (30 mL) a 0°C. Após extinção com água gelada, adiciona-se solução saturada de cloreto de amônio e a fase aquosa foi lavada com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e água, secadas sobre sulfato de magnésio e solventes removidos em vácuo. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de purificação usando-se cromatografia de coluna automatizada (eluente, EtOAc/n-heptano 10/90 a 50/50 [v/v]) dá 57 (0,56 g, 26 %). MW 460,42; C24H30BrNO3; LCMS (método de 6 minutos): m/z 462,4 [M+H]+, Rt 3,11 min.
2-(3 '-Fluoro-bifenil-2 il)-1 -[4-fenilmetil)morfolin-2-il]-1 -(tetraidropiran-4-il)-etanol (57)
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[00296] A uma suspensão de Pd(OAc)2 (2,44 mg, 0,011 mmol, 0,02 eq.) em acetonitrila (1,5 mL) é adicionada trifenil fosfino (11,4 mg, 0,043 mmol, 0,08 eq.) sob nitrogênio, à temperatura ambiente, levando à formação de um precipitado branco. Adição de água (0,5 mL), ácido 3-fluoro-fenil borônico (912 mg, 0,65 mmol, 1,2 eq.) e 57 (0,25 mg, 0,54 mmol) dá uma solução cinza escura após 10-20 minutos que é aquecida em refluxo e deixada agitando em refluxo de um dia para o outro. Adiciona-se mais ácido 3-fluoro-fenila borônico (70 mg, 0,55 mmol, 1 eq.) e Pd(OAc)2 (2-3 mg) e a mistura é deixada agitando em refluxo durante mais 24 horas. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 57 (0,21 g, 83 %). MW 475,61 C30H34FNO3; LCMS (método de 6 minutos): m/z 476,4 [M+H]+, Rt 3,41min.
2-(3’-Fluoro-bifenil-2-il)-1-morfolin-2-il-1-(tetraidro-piran-4-il)etanol (58)
H H-.a [00297] Composto 58 é obtido de 57 (0,213 g, 0,45 mmol), base de Hünig suportada com sólido (025 g; 7,12 mmol, 4 eq.) e cloroformiato de a-cloroetila (0,19 mL, 1,79 mmol, 4 eq.) em DCM anidro (7 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá a base livre de 58 como uma espuma branca (125 mg) que é purificada adicionalmente com LCMS
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107/134 preparativa. Conversão a seu sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4 dá 58 como uma goma amarela (96,5 g, 56 %). MW 421,94; C23H2sFNO3-HCl; RMN 1H (CD3OD): δ 7,60-7,45 (1H, m), 6,90-7,45 (6H, m), 3,55-3,95 (5H, m), 2,85-3,30 (10H, m), 2,64 (1H, t, 12,0 Hz), 0,95-1,45 (5H, m); LCMS. (método de 12 minutos): m/z 386 [M-HCl+H]+, Rt 4,64 mm.
Exemplo 25: Preparação de 5,5,5-trifluoro-1-(5-fluoro-2-metóxifenil)-2-morfolin-2-il-pentan-2-ol (60)
5,5,5- Trifluoro-1 -[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-[4(fenilmetil)morfolin-2-il]pentan-2-ol (59) [00298] Composto 59 é obtido de 9 (0,7 g, 2,32 mmol) e brometo de 2-metóxi-5-fluorobenzil magnésio (5,11 mL, 2,55 mmol, 1.leq.) em THF anidro (15 mL) seguindo-se o Procedimento Geral 2. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 59 como um óleo com 80 % de pureza que é usado diretamente na etapa seguinte (0,9 g de material recuperado). MW 441,47; C23H27F4NO4; LCMS (método de 6 minutos): m/z 442,4 [M+H]+, Rt 3,36 min.
Cloridrato de 5,5,5-trifluoro-1-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]2-morfolin2-il]pentan-2-ol (60)
ClH [00299] A base livre de 60 é obtida de 59 (0,9 g, 2,04 mmol),
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108/134 cloroformiato de a-cloroetila (0,88 mL, 8,15 mmol, 4 eq.) e base de Hünig suportada com polímero (1,15 g, 4,08 mmol, 2eq.) em DCM (25 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de LCMS preparativa e conversão ao sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4 dá 60 como um sólido amarelo (0,133 g, 17 %). MW 387,80; C1eH21F4NO3-HCl. RMN 1H (CD3OD): δ 6,93-6,96 (1H, m), 6,86-6,87 (2H, m), 4,09-4,13 (1H, m), 3,68-3,75 (4H, m), 3,42-3,47 (1H, m), 3,343,40 (1H, m), 3,16-3,25 (1H, m), 3,03-3,11 (2H, m), 2,83 (2H, 14 Hz), 2,12-2,29 (2H, m), 1,58-1,68 (1H, m), 1,29-1,39 (1H, m). LCMS (método de 12 minutos): m/z 352,1 [M-HCl+H]+, Rt 4,54 e 4,66 min.
Exemplo 26: Preparação de 5,5,5-trifluoro-2-morfolin-2-il-1-(2trifluorometóxi-fenil)-pentan-2-ol (62)
5,5,5- Trifluoro-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1{2 trifluorometil)óxi]fenil} pentan-2-ol (61)
[00300] Composto 61 é obtido de 9 (0,7 g, 2,32 mmol) e brometo de 2-trifluorometóxi benzil magnésio comercialmente obtenível (Fluororchem) (5,12 mL, 2,56 mmol, 1,1 eq.) em THF anidro (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia de coluna automatizada, eluente n-heptanoBtOAc 100/0 a 50/50 [v/v]) dá 61 como um óleo (0,27 g, 25 %). MW 477,45; C23H25F6NO3; LCMS (método de 6 minutos): m/z 478,4 [M+H]+, RT 3,63 min.
5,5,5- Trifluoro-2-morfolin-2-il-1 -{2-trifluorometil)óxi]fenil}pentan-2ol (62)
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[00301] A base livre de 62 é obtida de 61 (0,25 g, 0,53 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (0,23 mL, 2,12 mmol, 4eq.) e base de Hünig suportada com polímero (0,30 g, 1,06 mol, 2eq.) em DCM (5 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de LCMS preparativa e conversão a seu sal de cloridrato dá 62 como um sólido amarelo (0,051 g, 23 %). MW 423,78; CwH^NOs-HCl; RMN 1H (CD3OD): δ 7,40-7,42 (1H, m), 7,19-7,30 (3H, m), 4,09-4,1 (1H, m), 3,71- 3,78 (1H, m), 3,50-3,53 (1H, m), 3,36-3,40 (1H, m), 3,08-3,22 (3H, m), 2,89 (2H, 14 Hz), 2,09-2,17 (2H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 1,30-1,40 (1H, m); LCMS (método de 12 minutos): m/z 388,1 [M-HCl+H]+, Rt 4,99 min.
Exemplo 27: Preparação de cloridrato de 1-ri,T-bifenin-2-il-5,5,5trifluoro-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (64)
1-[ 1,1 '-Bifenil]-2-il-5,5,5-trifluoro-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2ilpentan-2-ol (63)
[00302] Composto 63 é obtido de 9 (0,7 g, 2,32 mmol) e brometo de 2-fenilbenzil magnésio (10,2 mL, 2,55 mmol, 1,1 eq.) em THF anidro (15 mL) seguindo o Procedimento Geral 2. Brometo de 2-fenilbenzil magnésio é preparado de brometo de 2-fenilbenzila comercialmente obtenível (Aldrich) seguindo-se o Procedimento geral 5. Purificação
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110/134 por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia de coluna automatizada (eluente, hexano/EtOAc 100/0 a 70/30 [v/v]) dá 63 como um óleo (604 mg, 60 % de pureza). MW 469,55; C28H30F3NO2; LCMS (método de 6 minutos): m/z 470,4 (M+H]+, Rt 3,77 min.
Cloridrato de ilpentan-2-ol (64)
1-[ 1,1 '-bifenil]-2-il-5,5,5-trifluoro-2-morfolin-2-
[00303] A base livre de 64 é obtida de 63 (0,6 g, 1,29 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (0,56 mL, 5,15 mmol, 4 eq.) e base de Hunig suportada com polímero (0,72 g, 2,58 mmol, 2eq.) em DCM (12 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de troca de íon, seguida de LCMS preparativa e conversão ao sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4 dá 64 como um sólido amarelo (0,16 g, 30 %). MW 415,89; C^^FsNOa-HCl; RMN 1H (CD3OD) δ 7,43-7,46 (1H, m); 7,18-7,35 (7H, m), 7,10-7,13 (1H, m), 3,90- 3,95 (1H, m), 3,57-3,65 (1H, m), 3,34-3,38 (1H, m), 2,92 (2H,
14,5 Hz), 2,88-3,13 (4H, m), 1,59-1,85 (2H, m), 1,15-1,39 (2H, m); LCMS (método de 12 minutos): m/z 380,1 [M-HCl+H]+, RT 5,22 min.
Exemplo 28: Preparação de cloridrato de 6,6,6-trifluoro-1-r5fluoro-2-(metilóxi)fenin-2-morfol-2-ilexan-2-ol (66)
6,6,6- Trifluoro-1[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-[4-fenilmetil)morfolin2-il]hexan-2-ol (65)
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[00304] Composto 65 é obtido de 10 (0,6 g, 1,90 mmol) e brometo de 2-metóxi-5-fluorobenzil magnésio (4,2 mL, 2,09 mmol, 1,1 eq.) em THF anidro (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2 (adiciona-se mais 2-metóxi-5-fluorobenzil magnésio (3,8 mL, 1,90 mmol)). Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 65 com 87 % de pureza como um óleo que é usado diretamente na etapa seguinte (0,7 g de material recuperado). MW 455,50 C24H32FNO3; LCMS (método de 6 minutos) m/z 456,2 [M+H]+, Rt 3,5 6min.
Cloridrato de 6,6,6-trifluoro-1-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-morfol2-ilexan-2-ol (66)
ΎΊ
ô F
N H ClH
[00305] A base livre de 66 é obtida de 65 (0,7 g, 1,53 mmol)
cloroformiato de a-cloroetila (0,66 n %, 6,1 mmol, 4 eq.) e base de Hünig suportada com polímero (0,86 g, 3,05 mmol, 2eq.) em DCM (13 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon seguido de cromatografia de coluna automatizada (eMeOH/ DOA 0/100 a 20/89 [v/v]) e conversão ao sal de cloridrato dá 66 (0,19 g, 40 %) como um sólido branco. MW 401,83; C17H23F4NO3-HCl; RMN 1H (CD3OD) δ 7,04-7,08 (1H, m), 6,95-6,97 (2H, m); 4,21 (1H, dd, 3,0 Hz, 13,0 Hz), 3,78- 3,87 (4H, m), 3,63 (1H, dd, 2,0 Hz, 11,0 Hz), 3,45-3,49 (1H, m), 3,27-3,33 (1H, m), 3,12-3,21 (2H, m), 2,97 (2H, 14,0 Hz), 1,97-2,13 (2H, m), 1,61-1,76 (2H, m),1,48
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1,58 (1H, m),1,17-1,31 (1H, m); LCMS (método de 12 minutos): m/z
366,1 [M-HCl+H]+, Rt 4,72 min.
Exemplo 29: Preparação de cloridrato de 1-ri,1'-bifenin-2-il-6,6,6trifluoro-2-morfolin-2-inhexan-2-ol (68)
1-[1,1 '-Bifenil]-2-il-6,6,6-trifluoro-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2il]hexan-2-ol (67) [00306] Composto 67 é preparado de 10 (0,853 g, 2,71 mmol) e brometo de 2-fenila benzil magnésio (solução 0,25 M em éter de dietila, 1,2 eq.) seguindo-se o Procedimento geral 2. Brometo de 2fenilbenzil magnésio é preparado de brometo de 2-fenilbenzila comercialmente obtenível (Aldrich) seguindo-se o Procedimento geral
5. Adiciona-se mais tarde brometo de 2-fenila benzil magnésio adicional (19,2 mL, 4,8 mmol). Purificação por meio de cromatografia de coluna automatizada (eluente, EtOAc/ciclo-hexano 20/80 a 40/60 [v/v]), seguida de cromatografia de troca de íon dá 67 como um óleo viscoso (369 mg, 28 %). MW 483,58; C29H32F3NO2; LCMS: (método de 6 min.) m/z 484 [M+H]+, RT 4,26 min.
Cloridrato de 1[-1,1’-Bifenil]-2-il-6,6,6-trifluoro-2-morfolin-2il]hexan-2-ol (68)
H [00307] A base livre de 68 é obtida de 10 (0,369 g, 0,76 mmol),
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113/134 base de Hünig suportada com sólido (0,43 g) e cloroformiato de acloroetila (0,32 mL) em DCM anidro (10 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá a base livre de 68 como um óleo viscoso (0,143 g, 48 %) que é convertido ao sal de cloridrato 68 seguindo-se o Procedimento geral
4. MW 429,91; C22H26NO2F3 HCl; RMN 1H (CD3OD): 7,44-7,47 (1H, m), δ 7,16-7,35 (7H, m), 7,08-7,11 (1H, m), 3,94 (1H, dd, 12,5 Hz, 3,5 Hz,), 3,57 (1H, t, 12,5 Hz), 3,34-3,38 (1H, m), 2,80-3,11 (6H, m), 1,65-3,90 (2H, m), 1,02-1,24 (4H, in). LCMS: (método de 12 minutos) m/z 394 [M-HCl+H]+, Rt 5,42 min.
Exemplo 30: Preparação de cloridrato de 1-ciclopropil-2-r-2(metilóxi)fenill-l -morfolin-2-iletanol (70) 1-Ciclopropil-2-[2-(metilóxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2il]etanol (69)
MeO.
[00308] Composto 69 é obtido de 77 (0,5 g, 2,04 mmol) e brometo de 2-metoxibenzil magnésio (obtenível da Rieke Metals) (solução 0,25 M em THF, 9,0 mL, 2,24 mmol, 1,1 eq.) em THF anidro (11 mL) seguindo-se o Procedimento geral 1. Adiciona-se mais brometo de 2metoxibenzil magnésio (solução 0,25 M em THF, 4,08 mL, 1,04 mmol, 0,5 eq.) após 10 minutos. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 69 que é usado diretamente na etapa seguinte (0,706g, 94 %, >90 % de pureza). MW 367,49; C23H29O3; LCMS (método de 6 minutos): m/z 368 [M+H]+, RT 2,52 min.
Cloridrato de 1-ciclopropil-2-[2-(metilóxi)fenil]-1-morfolin-2iletanol (70)
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[00309] A base livre de 70 é obtida de 69 (0,706 g, 1,92 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (0,83 mL, 7,69 mmol, 4 eq.) e base de Hünig suportada com polímero (1,08 g, 3,85 mmol, 2 eq.) em DCM (25 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia de coluna automatizada (eluente, DCM/MeOH, 90/10 a 50/-50 [v/v]) dá a base livre de 70 (0,29 g, 55 %). Uma amostra (0,06 g, 0,22 mmol) é convertida ao sal de cloridrato 70 seguindo-se o Procedimento geral 4 (63 mg, 99 %). MW 313,83; C1eH23NO3-HCl. RMN 1H (CD3OD): δ 6,957,15 (2H, m), 6,60-6,85 (2H, m), 3,95 (1H, dd, 2 Hz, 10 Hz), 3,55-3,7 (2H, m), 3,15-3,4 (2H, m), 3,05 (3H, s), 2,7-3,95 (5H, m), 0,4-0,55 (1H, m), 0,15-0,3 (1H, m), -0,1-0,1 (3H, m); LCMS (método de 12 minutos): m/z 278,1 [M-HCl+H]+, Rt 3,81 min.
Exemplo 31: Preparação de Cloridrato de 1-ciclopropil-2-r-2(etilóxi) fenil1-1-morfolin-2-iletanol (72) 1-Ciclopropil-2-[2-(metilóxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2il]etanol
[00310] Composto 71 é obtido de 77 (0,36 g, 1,47 mmol) e brometo de 2-etoxibenzil magnésio (obtenível da Rieke Metals) (solução 0,25 M em THF, 6,47 mL, 1,61 mmol, 1,1 eq.) em THF anidro (8 mL) seguindo-se o Procedimento geral 1. Adiciona-se brometo de 2
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115/134 etoxibenzil magnésio (solução 0,25 M em THF, 3,23 mL, 0,8 mmol, 0,5 eq.) após 30 minutos. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon (eluente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 40/60 [v/v]) dá 71, MW 381,52; C24H31NO3; LCMS (método de 6 minutos): m/z 382,4 [M+H]+, RT 2,83 min.
Cloridrato de 1-ciclopropil-2-[2-(etilóxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol (72)
[00311] A base livre de 72 é obtida de 71 (0,62 g, 1,62 mmol)), cloroformiato de a-cloroetila (0,93 g, 0,7 mL, 6,49 mmol, 4 eq.) e base de Hunig suportada com polímero (0,91 g, 3,24 mmol, 2 eq.) em DCM (20 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia de coluna automatizada (eluente, DCM/MeOH 90/10 a 50/50 [v/v]) dá a base livre de 72 como um óleo (0,32 g, 68 %) in 89 % de pureza. Conversão ao sal de cloridrato seguindo o Procedimento geral 4 dá 72. MW 327,85; C17H25NOs-HCl; RMN 1H (CD3OD); δ 6,9-7,05 (2H, m), 6,60-6,8 (2H, m), 4,05 (1H, dd, 2 Hz, 10 Hz), 3,7-3,85 (2H, m), 3,6 (1H, dt, 2 Hz, 7 Hz), 3,15-3,45 (2H, m), 2,8-2,95 (5H, m), 1,15 (3H, t, 7 Hz), 0,4-0,55 (1H, m), 0,15-0,3 (1H, m), 0,1-0,1 (3H, m). LCMS (método de 12 minutos): m/z 292,1 [M-HCl+H]+, RT 4,44 min.
Exemplo 32: Preparação de cloridrato de 2-ri,T-bifenin-2-il-1ciclopropil-1 -morfolin-2-iletanol (74) 2-[1,1-Bifenil]-2-il-1-ciclopropil-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]etanol (73)
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[00312] Composto 73 é obtido de 77 (0,7 g, 2,86 mmol) e brometo de 2-fenilbenzil magnésio (solução 0,25 M em THF, 12,58 mL, 3,15 mmol, 1,1 eq.) em THF anidro (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 1. Brometo de 2-fenilbenzil magnésio é preparado a partir de brometo de 2-fenilbenzila comercialmente obtenível (Aldrich) seguindose o Procedimento geral 5. Adiciona-se mais brometo de 2-fenilbenzil magnésio (solução 0,25 M em THF, 6,3 mL, 1,6 mmol, 0,5 eq.) após 30 minutos. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 73 como uma goma (1,07 g, 91 %). MW 413,56; C28H31NO2; LCMS (método de 6 minutos): m/z 414,4 [M+H]+, Rt 3,11 min.
2-[ 1,1 ’-bifenil]-2-il-1-ciclopropil-1-morfolin-2-iletanol (74)
[00313] A base livre de 74 é obtida de 73 (1,06 g, 2,57 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (1,11 mL, 10,3 mmol, 4 eq.) e base de Hünig suportada com polímero (1,44 g, 5,13 mmol, 2 eq.) em DCM (30 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon, seguida de cromatografia de coluna automatizada dá a base livre de 74 (0,54 g, 65 %) que é convertida ao sal de cloridrato 74 seguindo-se o Procedimento geral 4. MW 323,44; C21H25NO2. RMN 1H (CDCls) Ôh 7,46-7,53 (1H, m) 7,30-7,44 (5H, m), 7,18-7,30 (3H, m), 3,72-7,82 (1H, m), 333-3,51 (2H, m), 3,07-3,20 (3H, m), 2,56-2,80 (4H, m), 0,25-0,39 (2H, m), 0,07-0,19 (1H, m), -0,09-0,03
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117/134 (1H, m), 0,28-0,16 (1H, m). LCMS (método de 12 minutos): m/z 324,2 [M+H]+, Rt 4,96 min.
Exemplo 33: Preparação de cloridrato de 1,3-bis-(2-metóxi-fenil)-2morfolin-2-il-propan-2-ol (79).
2-(4-benzil-morfolin-2-il)-1,3-bis-(2-metóxi-fenil)-propan-2-ol (78)
[00314] Adicionar um solução de etil éster do ácido 4-benzilmorfolino-2-carboxílico (1,12 g, 4,49 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) a uma solução agitada de cloreto de 2-metoxibenzilmagnésio (54 mL, 0,25 M solução em tetraidrofurano, comercialmente obtenível da Rieke Metals) a -10°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora, adicionar uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrair com éter de dietila. Combinar as camadas orgânicas e extrair com salmoura, secar sobre sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar sob pressão reduzida dando um resíduo a ser levado adiante sem mais purificação. MW 447,58; C28H33NO4; LCMS (método de 12 minutos): m/z) =448,2 [M+H]+) Rt 4,8 min.
Cloridrato de 1,3-Bis-(2-metóxi-fenil)-2-morfolin-2-il-propan-2-ol (79)
[00315] A uma solução de 78 (2,2 g, 5 mmol) em EtOH (30 mL) sob atmosfera de nitrogênio adicionar um formiato de amônio (3,1 g, 50 mmol) seguido de paládio sobre carvão (10 %, 2,2 g). Agitar e aquecer
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118/134 em refluxo a suspensão resultante durante uma hora. Permitir à mistura de reação resfriar à temperatura ambiente e, depois, filtrar a mesma através de Celite ®. Lavar o Celite ® com quantidades copiosas de etanol, combinar as camadas orgânicas e concentrar sob pressão reduzida para se obter um resíduo. Purificar e separar o resíduo por meio de HPLC quiral dando 79; MW 393,91; C21H2?NO4-HCl;RMN 1H (DMSO-D6): δ 2,41-2,52 (m, 1H), 2,61-2,78 (m, 1H), 2,85-3,44 (m, 8H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,00-4,12 (m, 1H), 6,79-7,01 (m, 4H), 7,07-7,25 (m, 3H), 7,26-7,35 (m, 1H); LCMS (método de 12 minutos): m/z 358,1 [M-HCl+H]) RT 4,6 min. maior pico simples;
Exemplo 34: Preparação de cloridrato de 1-(2-metóxi-benzil)-2-(2metóxi-fenil)-1-morfolin-2-il-etilamina
Diacetato de 1-(4-benzil-morfolin-2-il)-1-(2-metóxi-benzil)-2-(2metóxi-fenil)-etilamina (80)
[00316] A uma solução de 4-benzil-morfolino-2-carbonitrila (10 g,
49.5 mmol) em éter de dietila anidro (100 mL) a-10°C sob uma atmosfera de nitrogênio adiciona-se uma solução de cloreto de 2metoxibenzilmagnésio (solução 0,25 M em tetraidrofurano, 218 mL,
54.5 mmol) obtenível da Aldrich Chemical Company ou Rieke Metals) e a mistura de reação é agitada adicionalmente a -10°C durante 30 minutos. Em seguida, a reação é deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação é então resfriada a O°C e resfriamento brusco por meio de adição de ácido clorídrico (solução aquosa 5 N, 50 mL) e a mistura resultante é agitada durante
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119/134 minutos a 0°C. Em seguida, a solução é basificada com hidróxido de sódio (solução aquosa 2 N), filtrada através de Celite ®, depois extraída com éter de dietila, os orgânicos recolhidos, secados (MgSO4) e o solvente removido sob pressão reduzida dando um resíduo que é recolhido em metanol e purificado por meio de cromatografia SCX-2 antes da cromatografia em sílica-gel (eluente, acetato de etila/nhexano, de 0/100 a 40/60 [v/v]). As frações contendo a massa correta (FIA+ [M+H]+=447) são recolhidas e purificadas via HPLC preparativa dando 80 (72 mg). MW 566,69; C28H34N2O3*C4HsO4; LCMS (12 minutos método): m/z)= 447,2 [M-C4H8O4+HP Rt 4,60 min.
Diidrocloreto de 1-(2-metóxi-benzil)-2-(2-metóxi-fenil)-1-morfolin-2il-etilamina (81)
2HCl
H
MeO [00317] A uma solução metanólica de 80 (70 mg, 0,13 mmol) adiciona-se formiato de amônio (100 mg, 1,6 mmol) e 10 % de Pd-C (150 mg). A reação é agitada sob nitrogênio e aquecida em refluxo durante 30 minutos, depois resfriada e filtrada através de Celite ®. O filtrado é concentrado em vácuo e o resíduo é recolhido em metanol e purificado por meio de resina de troca de íon SCX-2 ® e o resíduo resultante redissolvido em uma solução de ácido clorídrico 2 M em éter de dietila e, depois, concentrado em vácuo dando 81 (1,7 mg, 0,3 %). MW 429,39; C21H2eN2O3«2HCl; RMN 1H (CD3OD): δ 2,65-3,02 (m, 6H), 3,05-3,16 (m, 1H), 3,24-3,41 (m, 2H), 3,52-3,65 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,91-4,05 (m, 1H), 6,84-7,08 (m, 4H), 7,12-7,32 (m, 4H). LCMS (método de 12 minutos) m/z 357,2 [M-2xHCl+H+] RT 2,07 min.
Exemplo 35: Preparação de cloridrato de 1-(2-metóxi-fenil)-2morfolin-2-il-hexan-2-ol (84) 2-(4-Benzil-morfolin-2-il)-1-(2-metóxi-fenil)-hexan-2-ol (83)
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[00318] Composto 83 é obtido de 82 (0,21 g, 0,81 mmol) e brometo de 2-fenil-benzil magnésio (4,9 mL, 1,21 mmol, 1,5 eq.) em THF anidro (10 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2 e deixado agitando durante 50 minutos. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 83 (0,16 g bruto) que foi usado diretamente na etapa seguinte. MW 383,54; C24H33NO3; LCMS (método de 6 minutos): m/z 384,4 [M+H]+, Rt 3,05 min.
Sal de cloridrato de 1-(2-metóxi-fenil)-2-morfolino-2-il-hexan-2-ol (84)
[00319] A base livre de 84 é obtida de 83 (0,23 g, 0,61 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (0,17 mg, 1,21 mmol) e base de Hunig suportada com polímero (0,47 g, 1,82 mmol, 3 eq.) em DCM (10 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de troca de íon, seguida de LCMS preparativa e conversão ao sal de cloridrato seguindo o Procedimento Geral 4 dá 84 como um sólido amarelo (0,1 g, 6 %). MW 329,87; C^rNOs-HCl; RMN 1H (CD3OD): δ 6,74-6,66 (m, 2H), 6,46-6,33 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,32-3,24 (m, 2H; 3,143,07 (m, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,83-2,69 (m, 3H), 2,67-2,56 (m, 2H), 2,50-2,39 (m, 2H), 1,00-0,58 (m, 6H), 0,41-0,32 (m, 3H); LCMS (método de 12 minutos): m/z 294,2 [M-HCl+H]+ e 316,2 [M-HCl+Na]+, Rt 4,158 min.
Exemplo 36: Preparação de cloridrato de 2-morfolinil-1-bifenil-2-ilPetição 870180148282, de 06/11/2018, pág. 123/145
121/134 hexan-2-ol (86)
2-(4-Benzil-morfolin-2-il)-1-bifenil-2-il-hexan-2-ol (85)
[00320] Composto 85 é obtido de 82 (0,21 g, 0,81 mmol) e brometo de 2-fenil-benzil magnésio (4,9 mL, 1,225 mmol, 1,5 eq.) em THF anidro (10 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Equivalentes adicionais de brometo de 2-fenil-benzil magnésio (20 mL, 5,0 mmol) são adicionados e a mistura é deixada agitando durante duas horas. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 85 (0,16 g bruto) que foi usado diretamente na etapa seguinte. MW 429,61; C25H35NO2; LCMS (método de 6 minutos): m/z 430, [M+H]+, Rt 3,46 min.
Cloridrato de 2-morfolinil-1-bifenil-2-il-hexan-2-ol (86)
H
ClH [00321] A base livre de 86 é obtida de 85 (0,16 g, bruto), cloroformiato de a-cloroetila (0,1 mL 0,77 mmol, excesso) e base de Hünig suportada com polímero (1,15 mmol, excesso) em DCM (12 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de troca de íon, seguida de LCMS preparativa e conversão ao sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4 dá 86 como um sólido amarelo (16 mg, 5 % em etapas). MW 375,94; C22H29NO2 HCl; RMN 1H (CD3OD): δ 7,90-7,35 (m, 9H), 4,30 (d, 1H, 10,5 Hz), 4,00-3,90 (t, 1H,
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Hz), 3,72 (d, 1H, 10,5 Hz), 3,55 (bs, 2H), 3,44 (d, 2H, 11,5 Hz), 3,35-3,15 (m, 4H),1,50-0,9 (m, 9H); LCMS (método de 12 minutos): m/z 340,3 [M-HCl+H]+, Rt 5,1 min.
Exemplo 37: Cloridrato de 1-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-4-metil-2morfolin-2-il-pentan-2-ol (88)
2-(4-Benzil-morfolin-2-il)-1-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-4-metil-pentan-2ol (87)
[00322] Composto 87 é obtido de 6 (0,33 g, 1,28 mmol) e brometo de 2-cloro-6-fluorobenzil magnésio (8 mL, 1,92 mmol, 1,5 eq.) em THF anidro (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Equivalentes adicionais de brometo de 2-cloro-6-fluorobenzil magnésio (20 mL, 3,75 eq.) são adicionados e a mistura é deixada agitação de um dia para o outro. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 87 (0,52 g, 99 %) como uma mistura de dois diaesterômeros (relação de aproximadamente 6:1). MW 405,94; C23H29CFNO2; LCMS (método de 6 minutos): m/z 406,2 [M+H]+, Rt 3,31 e 3,39 min.
Sal de cloridrato de 1-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-4-metil-2-morfolin-2il-pentan-2-ol (88)
[00323] A base livre de 88 é obtida de 87 (0,52g, 1,27 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (0,28 mL, 2,54 mmol, 2 eq.) e base de
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Hünig suportada com polímero (3,81 mmol, 0,98 g) em DCM (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de troca de íon e cromatografia preparativa guiada com UV e cromatografia quiral, seguida de conversão do diaestereômero principal ao sal de cloridrato seguindo-se o Procedimento geral 4 dá 88 (0,145 g, 32 %). MW 352,27; C16H23ClFNO2’HCl; RMN 1H (CD3OD): δ 7,27-7,18 (m, 2H), 7,09-6,99 (m, 1H), 4,15-4,04 (m, 1H), 3,89-3,73 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,35-3,00 (m, 5H), 1,88-1,69 (m, 2H), 1,32-1,15 (m, 1H), 0,97-0,86 (m, 6H); LCMS (método de 12 minutos): m/z 298,1 [M-HCl-H2O+H]+ e
316,2 [M-HCl+H]+, Rt 4,328 min.
Exemplo 38: Sal de cloridrato de 1-(2-cloro-fenil)-4-metil-2morfolin-2-il-pentan-2-ol (90) 2-(4-Benzil-morfolin-2-il)-1-(2-cloro-fenil)-4-metila pentan-2-ol (89) [00324] Composto 89 é obtido de 6 (0,33 g, 1,28 mmol) e brometo de 2-cloro-benzil magnésio (8 mL, 1,92 mmol, 1,5 eq.) em THF anidro (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 2. Equivalentes adicionais de brometo de 2-cloro-benzil magnésio (20 mL, 3,75 eq.) são adicionados e a mistura é deixada agitando de um dia para o outro. Purificação por meio de cromatografia de troca de íon dá 89 (0,598 g bruto) que foi usado diretamente na etapa seguinte. MW 387,95; C23H30CWO2; LCMS (método de 6 minutos): m/z 388,2 [M+H]+ Rt 3,13 min.
Sal de cloridrato de 1-(2-cloro-fenil)-4-metil-2-morfolin-2-il-pentan2-ol (90)
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[00325] A base livre de 90 é obtida de 89 (0,598 g, 1,27 mmol), cloroformiato de a-cloroetila (0,31 mL, 2,82 mmol, 2,2 eq.) e base de Hünig suportada com polímero (4,23 mmol, 1,1 g) em DCM (15 mL) seguindo-se o Procedimento geral 3. Purificação por meio de troca de íon e preparativa guiada com UV e cromatografia quiral, seguida de conversão do diaestereômero principal ao sal de cloridrato seguindose o Procedimento geral 4 dá 90 (0,083 g, 19 % em duas etapas). MW 334,29; C16H24ClNO2-HCl; RMN 1H (CD3OD): δ 7,51-7,44 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,26-7,14 (m, 2H), 4,13 (d, 1H, 9 Hz), 3,87-3,69 (m, 2H), 3,47 (d, 1H, 9 Hz), 3,38-3,03 (m, 4H), 2,99-2,88 (m, 1H), 1,871,74 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,20-1,09 (m, 1H), 0,95-0,83 (in, 6H); LCMS (método de 12 minutos): m/z 280,2 [M-HCl-H2O+H]+ e 298,2 [M-HCl+H), Rt 4,314 min.
[00326] O perfil farmacológico dos presentes compostos pode ser demonstrado como a seguir. Verificou-se que todos os compostos exemplificados acima apresentam um valor Ki inferior a 1 pm no transportador de norepinefrina conforme determinado usando-se o ensaio de proximidade de cintilação descrito abaixo. Além disso, verificou-se que todos os compostos exemplificados acima inibem o transportador de norepinefrina em um nível superior a os transportadores de serotonina e dopamina usando-se o ensaio de proximidade de cintilações como descrito abaixo.
Geração de linhas de células estáveis expressando os transportadores e dopamina, norepinefrina e serotonina humanas [00327] Utiliza-se técnicas de clonagem molecular convencionais para gerar linhas de células estáveis expressando os transportadores
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125/134 de dopamina, norepinefrina e serotonina humanas. Usa-se a reação em cadeia de polimerase (PCR) para isolar e amplificar cada um dos três cDNAs de comprimento pleno a partir de uma biblioteca de cDNA apropriada. Iniciadores para PCR são projetados usando-se os seguintes dados de seqüências publicados:
[00328] Transportador de dopamina humana. GenBank M95167. Referência: Vandenbergh DJ, Persico AM e Uhl GR. A human dopamine transporter cDNA predicts reduced glycosylation, displays a novel repetitive element and provides racially-dimorphic Tagl RFLRs. Molecular Brain Research (1992) volume 15, pages 161-166.
[00329] Transportador de norepinefrina humana: GenBank M65105. Referência: Pacholczyk T, Blakely, RD and Amara SG. Expression cloning of a cocaine and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter. Nature (1991) volume 350, pages 350-354.
[00330] Transportador de serotonina humana: GenBank L05568. Referência: Ramamoorthy S, Bauman AL, Moore KR, Han H, YangFeng T, Chang AS, Ganapatia V e Blakely RD. Antidepressant- and cocaine-sensitive human serotonin transporter: Molecular cloning, expression, and chromosomal localization. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (1993) volume 90, páginas 25422546.
[00331] Os produtos de PCR são clonados em um vetor de expressão mamífero (por exemplo pcDNA3,1 (Invitrogen)) usando-se técnicas de ligação convencionais. As construções são usadas, depois, para transfectar de forma estável células HEK293 usando-se um reagente de lipofecção comercialmente obtenível (LipofectamineTM - Invitrogen) de acordo com o protocolo do fabricante.
Ensaios de proximidade de cintilação para determinar a afinidade de ligantes de teste no transportador de norepinefrina.
[00332] Os compostos da presente invenção são inibidores de
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126/134 reabsorção de norepinefrina, e apresentam excelente atividade, por exemplo, em um ensaio de proximidade de cintilação (por exemplo J. Gobel, D.L. Saussy e A. Goetz, J. Pharmacol. Toxicolo. (1999), 42, 237-244). Assim, usa-se a ligação de 3H-nisoxetina a sítios de reabsorção de norepinefrina em uma linha de células transfectada com DNA que codifica proteína de ligação do transportador de norepinefrina humana, para determinar a afinidade de ligantes com transportador de norepinefrina.
Preparação de membrana:
[00333] Pastas de células de produção em grande escala de células HEK-293 expressando transportadores de norepinefrina humana são homogeneizadas em 4 volumes de Tris-HCl 50 mM contendo 300 mM de NaCl e 5 mM de KCl, pH 7,4. O homogeneizado é centrifugado duas vezes (40.000 g, 10 min., 4°C) com ressuspensão de pellet em 4 volumes de tamponante Tris-HCl contendo os reagentes acima após a primeira centrifugação, e 8 volumes após a segunda centrifugação. O homogeneizado suspenso é centrifugado (100 g, 10 min., 4°C) e o sobrenadante guardado e re-centrifugado (40.000 g, 20 min., 4°C). O pellet é ressuspenso em tamponante Tris-HCl contendo os reagentes acima juntamente com 10 % em peso/volume de sacarose e 0,1 mM de fluoreto de fenilmetilsulfonila (PMSF). A preparação de membrana é armazenada em frações (1 mL) a -80°C até ser necess ária. A concentração de proteína da preparação de membrana é determinada usando-se um kit de reagente de ensaio de proteína de ácido bicinconínico (BCA) (obtenível da Pierce).
Ensaio de ligação de [3H]-Nisoxetina.
[00334] Cada poço de uma placa de microtitulação de 96 poços é ajustado para conter o seguinte:
pl 2 nM de cloridrato de [N-metil-3H]-Nisoxetina (70-87 Ci/ mmol, da NEN Life Science Products)
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127/134 μΙ Tamponante de ensaio (50 mM de Tris-HCl pH 7,4 contendo 300 mM de NaCl e 5 mM de KCl)
25μΙ Composto de teste, tamponante de ensaio (ligação total) ou 10 μΜ de Desipramina HCl (ligação não-específica) μl Pérolas de poli(vinil tolueno) revestido com aglutinina de germe de trigo (WGA PVT) SPA (Amersham Biosciences RPNQ0001) (10 mg/mL)
50μl Membrana (0,2 mg de proteína por mL) [00335] As placas de microtitulação são incubadas à temperatura ambiente durante 10 horas antes da leitura em um contador de cintilação Trilux. Os resultados são analisados usando-se um programa automático de adequação de encaixes (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) para proporcionar valores de Ki para cada um dos compostos de teste.
Ensaio de ligação de serotonina [00336] A capacidade de um composto de teste em competir com [3H]-citaloprama por seus sítios de ligação em membranas contendo transportador de serotonina humana é usada como uma medida para avaliar a capacidade do composto de teste de bloquear a absorção de serotonina via seu transportador específico (Ramamoorthy, S. Giovanetti, E., Qian, Y., Blakely, R, (1998) J. Biol. Chem. 273, 2458). Preparação de membrana:
[00337] É essencialmente similar à das membranas contendo transportador de norepinefrina como descrito acima. A preparação de membrana é armazenada em frações (1 mL) a -70°C até necessária. A concentração de proteína da preparação de membrana é determinada usando-se um kit de reagente de ensaio de proteína BCA.
[00338] Ensaio de ligação de [3H]-Citaloprama.
[00339] Cada poço de uma placa de microtitulação de 96 poços é ajustado para conter o seguinte:
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128/134 μΙ 2 nM de [3H]-Citalopram (60-86Ci/mmol, Amersham
Biosciences) μl Tamponante de ensaio (50 mM de Tris-HCl pH 7,4 contendo 150 mM de NaCl e 5 mM de KCl) μΙ Composto diluído, tamponante de ensaio (ligação total) ou
100 μΜ de Fluoxetine (ligação não-específica) μl Pérolas WGA PVT SPA (40 mg/mL) μl Preparação de membrana (0,4 mg de proteína por mL) [00340] As placas de microtitulação são incubadas à temperatura ambiente durante 10 horas antes da leitura em um contador de cintilação Trilux. Os resultados são analisados usando-se um programa automáticos de adequação de encaixes (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) para proporcionar valores de Ki para cada um dos compostos de teste.
Ensaio de ligação de dopamina [00341] A capacidade de um composto de teste competir com [3H]WIN35,428 por seus sítios de ligação em membranas de células humanas contendo transportador de dopamina humana clonado foi usada como uma medida para avaliar a capacidade de compostos de teste do tipo referido bloquearem a absorção de dopamina via seu transportador específico (Ramamoorthy et al 1998 acima).
Preparação de membrana:
[00342] É essencialmente similar à das membranas contendo transportador de serotonina humana clonado como descrito acima. Ensaio de ligação de [3H]-WIN35,428:
[00343] Cada poço de uma placa de microtitulação de 96 poços é ajustado para conter o seguinte:
μl 4 nM de [3H]-WIN35,428 (84-87Ci/mmol, da NEN Life Science Products) μl Tamponante de ensaio (50 mM Tris-HCl pH 7,4 contendo
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150 mM de NaCI e 5 mM de KCl) μϊ Composto diluído, tamponante de ensaio (ligação total) ou
100 μM de Nomifensine (ligação não-específica) μl Pérolas WGA PVT SPA (10 mg/mL) μl Preparação de membrana (0,2 mg de proteína por mL) [00344] As placas de microtitulação são incubadas à temperatura ambiente durante 120 minutos antes da leitura em um contador de cintilação Trilux. Os resultados são analisados usando-se um programa automático de adequação de encaixes (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) para proporcionar os valores de Ki para compostos de teste.
Estabilidade a ácido [00345] A estabilidade a ácido de um composto de acordo com a presente invenção pode ser determinada como uma solução em tamponante em 6 valores de pH diferentes (HCl 0,1N, pH 2, pH 4, pH 6, pH 7, e pH 8) a 40°C ao longo de um período de 7 2 horas. Amostras podem ser colhidas no início do estudo e após 3, 6 e 24 horas, e analisadas por meio de eletroforese capilar. A amostra original usada no estudo pode conter 0,8 % do epímero indesejado como padrão interno. Se o composto testado for quimicamente e conFiguracionalmente estável em condições ácidas, as amostra colhidas em diferentes momentos durante o estudo não deveriam apresentar qualquer alteração significativa no percentual do epímero desejado.
Determinação in vitro da interação de compostos com CYP2D6 em microssomas hepáticos humanos [00346] Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) é uma enzima mamífera comumente associada com o metabolismo de aproximadamente 30 % dos compostos farmacêuticos. Além disso, esta enzima apresenta polimorfismo genético, resultando na presença de metabolizadores
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130/134 normais e fracos na população. Um baixo envolvimento de CYP2D6 nos compostos do metabolismo (isto é o composto sendo um substrato fraco de CYP2D6) é desejável para reduzir qualquer viabilidade de sujeito para sujeito na farmacocinética do composto. Da mesma forma, compostos com um potencial inibidor de CYP2D6 são desejáveis para evitar interações droga-droga com drogas co-administradas que são substratos de CYP2D6. Compostos podem ser testados como substratos e como inibidores desta enzima por meio dos ensaios a seguir.
Ensaio de substrato de CYP2P6
Princípio:
[00347] Este ensaio determina a extensão do envolvimento da enzima CYP2D6 no metabolismo oxidativo total de um composto em microssomas. Compostos preferidos da presente invenção apresentam menos de 75 % do metabolismo total pela via de CYP2D6. [00348] Para este ensaio in vitro, a extensão do metabolismo oxidativo em microssomas de fígado humano (HLM) é determinada após uma incubação de 30 minutos na ausência e na presença de Quinidina, um inibidor químico específico de CYP2D6. A diferença na extensão do metabolismo na ausência e na presença do inibidor indica o envolvimento de CYP2D6 no metabolismo do composto.
Materiais e Métodos:
[00349] Microssomas de fígado humano (mistura de 20 doadores diferentes, gênero misto) são adquiridos da Human Biologics (Scottsdale, AZ, E.U.A.). Quinidina e β NADPH (β-Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Fosfato), forma reduzida, sal de tetrassódio) são adquiridos da Sigma (St Louis, MO, E.U.A.). Todos os outros reagentes e solventes são de classe analítica. Prepara-se uma solução de consumo da nova entidade química (NCE) em uma mistura de acetonitrila/água para se atingir uma concentração final de
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131/134 acetonitrila na incubação abaixo de 0,5 %.
[00350] A mistura de incubação microssômica (volume total 0,1 mL) contém o NCE (4 μΜ), (β-NADPH (1 mm), proteínas microssômicas (0,5 mg/mL), e Quinidina (0 ou 2 μΜ) em 100 mm de tamponante de fosfato de sódio pH 7,4. A mistura é incubada durante 30 minutos a 37°C em um banho de água agitado. A reação é termin ada por meio da adição de acetonitrila (75 μΙ). As amostras são submetidas a agitação com vórtice e as proteínas desnaturadas são removidas por meio de centrifugação. A quantidade de NCE no sobrenadante é analisada por meio de cromatografia líquida/espectrometria de massa (LC/MS) após adição de um padrão interno. Uma amostra também é colhida no início da incubação (t=0), e analisada de forma semelhante. [00351] Análise da NCE é realizada por meio de cromatografia líquida / espectrometria de massa. Dez μl de amostras diluídas (diluição de 20 vezes na fase móvel) são injetadas numa coluna Spherisorb CN Column, 5 μΜ e 2,1 mm x 100 mm (Waters carp. Milford, MA, E.U.A.). A fase móvel consistindo de uma mistura de Solvente A/Solvente B, a 30/70 (v/v), é bombeada (Alliance 2795, Waters corp. Milford, MA, E.U.A.) através da coluna a uma taxa de fluxo de 0,2 mL/minuto. Solvente A e Solvente B são uma mistura de formiato de amônio 5.10-3 M, pH 4,5/ metanol nas proporções de 95/5 (v/v) e 10/90 (v/v), para solvente A e solvente B, respectivamente. A NCE e o padrão interno são quantificados por meio de monitoração de seu íon molecular usando-se um espectrômetro de massa ZMD ou ZQ (Waters-Micromass corp., Machester, UK) operado em uma ionização de eletropulverização positiva.
[00352] A extensão do envolvimento de CYP2D6 (% de envolvimento de CYP2D6) é calculada comparando-se a extensão do metabolismo na ausência e na presença de quinidina na incubação.
[00353] A extensão do metabolismo sem inibidor (%) é calculada
Petição 870180148282, de 06/11/2018, pág. 134/145
132/134 como a seguir:
(resposta da NCE em amostrassem inibidor) tempo 0 - (resposta da NCE em amostrassem inibidor) tempo 30 (resposta da NCE em amostrassem inibidor) tempo 0
X100 [00354] A extensão do metabolismo sem inibidor (%) é calculada como a seguir:
(resposta da NCE em amostras sem inibidor) tempo 0 - (resposta da NCE em amostras com inibidor) tempo 30 (resposta da NCE em amostras sem inibidor) tempo 0
X100 [00355] sendo que a resposta da NCE é a área da NCE dividida pela área do padrão interno no cromatograma de análise de LC/MS, tempo0 e tempo30 correspondem ao tempo de incubação, de 0 minuto e 30 minutos.
[00356] O % do envolvimento de CYP2D6 é calculado como a seguir:
(% da extensão do metabolismo sem inibidor) - (% da extensão do metabolismo com inibi&r) % da extensão do metabolismo sem inibi&r
X100
Ensaio de inibição de CYP2D6
Princípio:
[00357] O ensaio de inibição de CYP2D6 avalia o potencial de um composto em inibir CYP2D6. Isto é realizado por meio da medição da inibição da atividade de bufuralol 1'-hidroxilase pelo composto, em comparação com um controle. A 1'-hidroxilação do bufuralol é uma reação metabólica específica para CYP2D6. Compostos preferidos da presente invenção apresentam uma IC50 superior a 6 μΜ para atividade de CYP2D6, sendo que a IC50 é a concentração do composto que dá 50 % de inibição da atividade de CYP2D6.
Material e métodos:
[00358] Microssomas de fígado humano (mistura de 20 doadores diferentes, gênero misto) são adquiridos da Human Biologics (Scottsdale, AZ). β-NADPH é adquirido da Sigma (St Louis, MO). Bufuralol é adquirido da Ultrafine (Manchester, UK). Todos os outros reagentes e solventes são de classe analítica.
[00359] Mistura de incubação microssômica (volume total 0,1 mL)
Petição 870180148282, de 06/11/2018, pág. 135/145
133/134 contém bufuralol 10 μΜ, β-NADPH (2 mM), proteínas microssômicas (0,5 mg/mL), e a nova entidade química (NCE) (0,5, e 25 μM) em 100 mM de tamponante de fosfato de sódio pH 7,4. A mistura é incubada em um banho de água agitado a 37°C durante 5 minutos. A reação é terminada por meio da adição de metanol (75 μΙ). As amostras são submetidas a agitação com vórtice e as proteínas desnaturadas são removidas por meio de centrifugação O sobrenadante é analisado por meio de cromatografia líquida conectada a um detector de fluorescência. A formação do 1'-hidroxibufuralol é monitorada em amostras de controle (0 μΜ de NCE) e nas amostras incubadas na presença da NCE. A solução de consumo de NCE é preparada em uma mistura de acetonitrila/água para se atingir uma concentração final de acetonitrila na incubação abaixo de 1,0 %.
[00360] A determinação do 1'hidroxibufuralol nas amostras é realizada por meio de cromatografia líquida com detecção fluorimétrica como descrito abaixo. Amostras de vinte e cinco μl são injetadas em uma coluna Chromolith Performance RP-18e (100 mm x 4,6 mm) (Merck KGAa, Darmstadt, Alemanha). A fase móvel, que consiste de uma mistura de solvente A e solvente B cujas proporções se modificam de acordo com o gradiente linear a seguir, é bombeada através da coluna a uma taxa de fluxo de 1 mL/min:
Tempo (minutos) Solvente A (%) Solvente B ( %)
0 65 35
2,0 65 35
2,5 0 100
5,5 0 100
6,0 65 35
[00361] Solvente A e Solvente B consistem de uma mistura de 0,02 M de tamponante de diidrogeno fosfato de potássio pH 3/ metanol na proporção de 90/10 (v/v) para solvente A e 10/90 (v/v) para solvente B.
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134/134
O tempo de operação é de 7,5 minuto. A formação de 1'hidroxibufuralol é monitorada por meio de detecção fluorimétrica com extinção em l 252 nm e emissão a l 302 nm.
[00362] A IC50 da NCE para CYP2D6 é calculada por meio de medição do percentual de inibição da formação do 1'-hidroxibufuralol na presença da NCE em comparação com amostras de controle (sem NCE) a uma concentração conhecida da NCE.
[00363] O porcentual de inibição da formação do 1'-hidroxibufuralol é calculada como a seguir:
(1'-hidroxibufuralol formado sem inibidor) - (1 ' -ηιδροξιβυφ upalol φορμαδο χομ inibidor) χ (área de 1'-hidroxibufuralol formada sem inibidor) [00364] A IC50 é calculada a partir do percentual de inibição da formação do 1'-hidroxibufuralol como a seguir (presumindo-se inibição competitiva):
Concentração de NCE x(100 - Percentual de inibição) percentual de inibição [00365] A estimativa da IC50 é presumida válida se a inibição for entre 20 % e 80 % (Moody GC, Griffin SJ, Mather AN, McGinnity DF, Riley RJ. 1999, Fully automated analysis of activities catalyzed by the major human liver cytochrome P450 (CYP) enzymes: assessMent of human CYP inhibition potential. Xenobiotica, 29(1): 53-75).

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Sal de cloridrato, caracterizado pelo fato de que é de um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2.
  4. 4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em conjunto com um veículo, excipiente, diluente farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para uso na terapia.
  6. 6. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do
    Petição 870190012263, de 06/02/2019, pág. 4/10
    2/3 mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento de ADHD, distúrbios cognitivos, distúrbio de conduta, depressão, distúrbio de desafio oposicional, ondas de calor ou sintomas vasomotores.
  7. 7. Processo para preparação de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de desproteger um composto da Fórmula (XIV)
    Rz
    Rz
    Rz '
    Rz
    Ar1
    X
    R1
    N ' Rz I Rz
    P (XIV) na qual
    P representa benzila, e
    Ar1, X, R1, Rx, Ry e Rz são como definidos na reivindicação
    1 ou 2, para proporcionar um composto, como definido na reivindicação 1, opcionalmente seguido da etapa de formar um sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta da
    Fórmula (XIV)
    Rz
    Rz
    Rz
    Rz
    Rx^
    Ry
    Rz
    T Rz P
    Ar1
    X
    R1 (XIV) na qual
    P representa benzila, e
    Petição 870190012263, de 06/02/2019, pág. 5/10
    3/3
    Ar1, X, R1, Rx, Ry e Rz são como definidos na reivindicação 1 ou 2, ou um sal do mesmo.
  9. 9. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (XIII)
    R1 (XIII) na qual
    P representa benzila, e
    R1 é um grupo tetraidro-2H-piran-4-ila, ou um sal do mesmo.
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (XIII)b
    R1
    H OJ.
    (XIII)b na qual
    P representa benzila, e
    R1 é um grupo tetraidro-2H-piran-4-ila, ou um sal do mesmo.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2548304A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes, impulse control disorders and personality change due to a general medical condition
US8580776B2 (en) * 2007-07-10 2013-11-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases
RU2613633C1 (ru) * 2016-03-09 2017-03-21 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Хлорид 4-[(1Е)-1-(6-хлор-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2645640A (en) 1953-07-14 Phenthiazine derivatives
NL108827C (pt) 1956-04-09
GB895309A (en) 1959-11-18 1962-05-02 Res Lab Dr C Janssen Nv Pyrrolidine and piperidine derivatives
US3141823A (en) 1962-09-04 1964-07-21 Res Lab Dr C Janssen N V Method for producing analgesia
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
JPS54130587A (en) 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
IE58370B1 (en) 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8607684D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4831031A (en) 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
GB8908085D0 (en) 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
US5238945A (en) 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
EG23659A (en) 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
AU9214498A (en) 1997-09-23 1999-04-12 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
JP2002501025A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 グラクソ グループ リミテッド 薬学的に活性なモルホリノール
WO2001000214A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
CN1660108A (zh) * 1999-07-01 2005-08-31 法玛西雅厄普约翰美国公司 高度选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂及其用途
GB0120461D0 (en) * 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
JP2004277318A (ja) * 2003-03-14 2004-10-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
FR2852954B1 (fr) * 2003-03-28 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
TW200524885A (en) 2005-08-01
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