NL1028927C2 - Nieuwe verbindingen. - Google Patents

Nieuwe verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL1028927C2
NL1028927C2 NL1028927A NL1028927A NL1028927C2 NL 1028927 C2 NL1028927 C2 NL 1028927C2 NL 1028927 A NL1028927 A NL 1028927A NL 1028927 A NL1028927 A NL 1028927A NL 1028927 C2 NL1028927 C2 NL 1028927C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
methyl
phenyl
morpholine
alkyl
chloro
Prior art date
Application number
NL1028927A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028927A1 (nl
Inventor
Alan Stobie
Paul Vincent Fish
Florian Wakenhut
Gavin Alistair Whitlock
Malcolm Christian Mackenny
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32482498&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1028927(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1028927A1 publication Critical patent/NL1028927A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028927C2 publication Critical patent/NL1028927C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

5
10 NIEÜWE VERBINDINGEN
Achtergrond van de uitvinding
De monoaminen norepinefrine (noradrenaline) en serotonine (5-HT) hebben als neurotransmitters een verschei-15 denheid aan effecten op het zenuwstelsel. Deze monoaminen worden door de neuronen opgenomen na te zijn afgegeven in de synaptische spleet. Norepinefrine en serotonine worden uit de synaptische spleet opgenomen door hun respectieve norepinefrine- en serotoninetransporters.
20 Geneesmiddelen die de norepinefrine- en/of serotoni netransporters remmen zijn gebruikt om verschillende aandoeningen van het zenuwstelsel te behandelen. De serotoni-netransporterremmer fluoxetine is bijvoorbeeld bruikbaar gebleken bij de behandeling van depressie en andere aan-25 doeningen van het centrale zenuwstelsel. De norepinefrine-heropnameremmer atomoxetine is goedgekeurd voor de behandeling van aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD). Bovendien wordt de norepinefrine- en serotonine-transporter-remmer milnacipran ontwikkeld voor de behande-30 ling van fibromyalgie.
Er bestaat een voortdurende behoefte in het vakgebied aan verbindingen die norepinefrinetransporterremmers of serotininetransporterremmers zijn of die zowel de norepinefrine- als serotoninetransporters remmen, voor de behan-35 deling van aandoeningen waaronder ADHD, urine-inconti-nentieziekten, depressie, gegeneraliseerde angststoornis, fibromyalgie en pijn.
1028927 2
Samenvatting van de uitvinding
Deze uitvinding heeft betrekking op nieuwe morfoline-verbindingen die monoamineheropname remmen, op werkwijzen 5 voor hun bereiding, op farmaceutische preparaten die hen bevatten en op hun gebruik in de geneeskunst.
De verbindingen volgens de uitvinding vertonen activiteit als zowel serotonine- als noradrenalineheropname-remmers en vinden dan ook toepassing in een verscheiden-10 heid van therapeutische gebieden. De verbindingen volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld bruikbaar bij de behandeling van aandoeningen waarbij de regulatie van de monoami-netransporterfunctie geïmpliceerd is; meer in het bijzonder aandoeningen waarbij de remming van de heropname van 15 serotonine of noradrenaline geïmpliceerd is; en in het bijzonder aandieningen waarbij de remming van de heropname van zowel serotonine als noradrenaline geïmpliceerd is, zoals urine-incontinentie.
Volgens een eerste aspect verschaft de uitvinding het 20 gebruik van een verbinding met formule I zoals hieronder in getallen 1 tot 10 gedefinieerd.
Getal 1: Gebruik van een verbinding met formule (I) bij het vervaardigen van een geneesmiddel voor de behandeling van een aandoening in zoogdieren waarbij de regulatie 25 van de monoaminetransporterfunctie geïmpliceerd is, waarbij de aandoening wordt gekozen uit urinaire aandoeningen, pijn, premature ejaculatie, ADHD en fibromyalgie en de verbinding met formule (I) is: ,n R1
30 I
c°Va«· 35 l 1028927 3 en farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbare derivaten daarvan, waarin: R1 H of Ci-6-alkyl is; R2 aryl, het, (CH2)z-aryl of R4 is, waarin elk van de 5 aryl-, het- en R4-groepen eventueel gesubstitueerd is met ten minste één substituent onafhankelijk gekozen uit Ci-6~ alkyl, . Ci-6~alkoxy, OH, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2, O (CH2) yCF3, CN, CONHz, CON(H)-Ci_6-alkyl, CON- (Cx-6-alkyl) 2, hydroxy-Ci-6-alkyl, Ci-4-alkoxy-Ci-6-alkyl, Ci-4-alkoxy-Ci-4-10 alkoxy, SCF3, Cx-6-alkyl-S02-, Cx-4-alkyl-S-Cx-4-alkyl, Cx_4~ alkyl-S-, Ci-4-alkyl-NR10Rn en NR10Rn; elke R3 onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, OH, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2, 0(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON (H)-Ci-6-alkyl, CON- (Ci-6-alkyl) 2, hydroxy-Ci_6-al-15 kyl, Ci-4-alkoxy-Ci_6-alkyl, Ci-4-alkoxy-Cx-4-alkoxy, SCF3, Ci_6-alkyl-S02, Cx_4-alkyl-S-Cx-4-alkyl, Cx-4-alkyl-S-, Cx_4-alkyl-NR10Rn en NR10RU; n een geheel getal is tussen 0 en 4, waarin indien n 2 is, de twee R3-groepen tezamen met de fenylring waaraan 20 zij gebonden zijn kunnen staan voor een benzogeanelleerde bicyclische ring omvattende een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige carbocyclische groep, of een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige heterocyclische groep met ten minste één N-, O- of S-heteroatoom; 25 R4 een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige carbocyclische groep, of een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige heterocyclische groep met ten minste één N-, O- of S-heteroatoom is; R10 en R11 hetzelfde of verschillend zijn en onafhanke-30 lijk H of Cx-4-alkyl zijn; y 1 of 2 is; z een geheel getal van 1 tot 3 is; aryl fenyl, naftyl, antracyl of fenantryl is; en het een aromatische of niet-aromatische 4-, 5- of 6-35 ledige heteroring met ten minste één N-, O- of S-heteroatoom, eventueel geanelleerd aan een 5- of 6-ledige carbo- 1028927 4 cyclische groep of een tweede 4-, 5- of 6-ledige hetero- ring met ten minste één N-, 0- of S-heteroatoom is; met dien verstande dat de verbinding niet 2— [ (2— ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline is.
5 Getal 2: Gebruik van een verbinding volgens getal 1, waarin R1 H is.
Getal 3: Gebruik van een verbinding volgens getal 1 of getal 2, waarin R2 aryl of het is, elk eventueel gesubstitueerd met ten minste één. substituent onafhankelijk ge-10 kozen uit Ci_6-alkyl, Ci-6-alkoxy, OH, halogeen, CF3, 0CF3, 0CHF2, 0(CH2)yCF3, CN, ;C0NH2, CON (H)-Ci-e-alkyl, CON-(Ci-e-al-kyl)2, hydroxy-Ci-6-alkyl, Ci-4-alkoxy-Ci-6-alkyl, Ci-4-al-koxy-Ci-4-alkoxy, SCF3, Ci-6-alkyl-S02-, C1.4-alkyl-S-C1.4-al-kyl, Ci-4-alkyl-S-, Ci-4-alkyl-NR10Rn en NR10Rn.
15 Getal 4: Gebruik van een verbinding volgens getal 3, waarin R2 fenyl, pyridinyl of thiazool is, waarin elk van de fenyl-, pyridinyl- en thiazoolgroepen eventueel gesubstitueerd is met ten minste één substituent onafhankelijk gekozen uit Ci_6-alkyl, Ci-6-alkoxy, OH, halogeen, CF3, 0CF3, 20 OCHF2, 0 (CH2) yCF3, CN, CONH2, CON(H)-Ci_6-alkyl, CON-(Ci_6-al-kyl)2, hydroxy-Ci-6-alkyl, Ci_4-alkoxy-Ci-6-alkyl, Ci_4-al-koxy-Ci-4-alkoxy, SCF3, Ci-6-alkyl-S02-, C1.4-alkyl-S-C1.4-al-kyl, Ci-4-alkyl-S-, Ci-4-alkyl-NR10Ru en NR10RU.
Getal 5: Gebruik van een verbinding volgens getal 4, 25 waarin R2 fenyl is.
Getal 6: Gebruik van een verbinding volgens één van de getallen 1 tot 5, waarin de optionele substituenten voor R2 worden gekozen uit Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, OH, halogeen, CF3, OCF3, 0CHF2, CN en Ci-4-alkoxy-Ci-6-alkyl.
30 Getal 7: Gebruik van een verbinding volgens één van de getallen 1 tot 6, waarin elke R3 onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, OH, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2, CN en Ci_4-alkoxy-Ci-6-alkyl, of indien n 2 is, de twee R3-groepen tezamen met de fenylring waaraan zij ge-35 bonden zijn kunnen staan voor een benzogeanelleerde bicy-clische ring omvattende een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige carbocyclische groep, of een fenylgroep ge- 1028927 5 anelleerd aan een 5- of 6-ledige heterocyclische groep met ten minste één N-, 0- of S-heteroatoom.
Getal 8: Gebruik van een verbinding volgens getal 7, waarin elke R3 onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-6-alkyl, 5 Ci-6-alkoxy, OH, halogeen, CF3, 0CF3, 0CHF2, CN en Ci-4-al-koxy-Ci-6-alkyl.
Getal 9: Gebruik van een verbinding volgens getal 8, waarin elke R3 onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoxy, OH, F, Cl, CF3, 0CF3, OCHF2, CN en Ci-3-alkoxy-10 Ci_3-alkyl.
Getal 10: Gebruik van een verbinding volgens één van de getallen 1 tot 9, waarin η 1, 2 of 3 is.
Getal 11: Gebruik van een verbinding volgens getal 10, waarin n 2 of 3 is.
15 Volgens een tweede aspect van de uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor behandeling van urinaire aandoeningen, pijn, premature ejaculatie, ADHD of fibromyalgie, welke werkwijze het toedienen omvat van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule I 20 zoals gedefinieerd in één van de getallen 1 tot 11, aan een zoogdierpatiënt die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling.
I Volgens een derde aspect van de uitvinding wordt een i ! werkwijze verschaft voor de bereiding van een verbinding 25 met formule I volgens één van de getallen 1 tot 11, waarbij de werkwijze omvat ofwel (i) het laten reageren van een verbinding met formule VIII: f :
30 O
CJ“
N
PG
VIII
waarin PG een geschikte beschermende groep is, met een fenolverbinding met formule (R3)nPhOH onder geschikte om- 1 028 9 27.
35 6 standigheden, gevolgd door ontscherming indien nodig; ofwel (ii) het cycliseren van een verbinding met formule XVII: ’ "VvV"' 0¾ HN^j.0 10 K™ ν' om een verbinding met formule XVIII 15 (R3)n , :
öX
20 L.NH
XVIII o te verschaffen, gevolgd door verwijdering van de carbonyl-25 zuurstof (=0) uit de morfolinongroep.
Volgens een vierde aspect van de uitvinding wordt een verbinding verschaft met formule Ia: 30 (,γ!γ0γ^%’
Af - r2 r8 la en farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbare derivaten daarvan, waarin: 35 1028927 7 R1, R2, R4, R10, Ru, y, z, aryl en het zijn zoals boven gedefinieerd in één van de getallen 1 tot 10 met betrek-| king tot formule I; R5 Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2, 5 O (CH2) yCF3, CN, hydroxy-Ci-6-alkyl, Ci_4-alkoxy-Ci-6-alkyl,
Ci-4-alkoxy-Ci-4-alkoxy, SCF3, Ci-6-alkyl-S02-, Ci_4-alkyl-S-Ci-4-alkyl of Ci_4-alkyl-S- is; en R6, R7 en R8 elk onafhankelijk worden gekozen uit H, Ci-6-alkyl, Ci_6-alkoxy, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2, 10 0(CH2)yCF3, CN, hydroxy-Ci-6-alkyl, Ci-4-alkoxy-Ci_6-alkyl, Ci_4-alkoxy-Ci_4-alkoxy, SCF3, Ci_6-alkyl-SC>2-, Ci-4-alkyl-S-Ci-4-alkyl of Ci_4-alkyl-S-; of twee van R6, R7 of R8 tezamen met de fenylring waaraan zij gebonden zijn kunnen staan voor een benzo-15 geanelleerde bicyclische ring omvattende een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige carbocyclische groep, of een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige heterocyclische groep met ten minste één N-, O- of S-hetero-atoom, 20 met dien verstande dat ten minste één van de groepen R6, R7 of R8 niet H is.
In bepaalde uitvoeringsvormen van het vierde aspect van de uitvinding is R5 Ci-6-alkyl, Ci_6-alkoxy, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2, CN of Ci-4-alkoxy-Ci-6-alkyl.
25 In andere uitvoeringsvormen worden R6, R7 en R8 elk onafhankelijk gekozen uit H, Ci-6-alkyl, Ci_6~alkoxy, halogeen, CF3, 0CF3, OCHF2, CN en Cx.4-alkoxy-Ci-6-alkyl. Uiteraard omvat de uitvinding specifiek de verbindingen die de beperkte definitie van R5 zoals gedefinieerd in de 30 voorgaande alinea, tezamen met de beperkte definities van R6, R7 en R8 zoals gegedefinieerd in deze alinea.
Nog andere uitvoeringsvormen van het vierde aspect van de uitvinding omvatten verbindingen waarin R1 H is. Opnieuw kunnen dergelijke verbindingen ook de meer beperk-35 te definities van R5 en/of R6, R7 en R8, zoals gede in de voorgaande twee paragrafen, omvatten.
1 028927 8
In nog andere uitvoeringsvormen wordt voorzien in een verbinding volgens het vierde aspect van de uitvinding, waarin: R1 H is; 5 R2 fenyl is,, eventueel gesubstitueerd met ten minste één substituent gekozen uit Ci-6-alkyl, Ci_6-alkoxy, OH, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2, en CN; R5 Ci-6-alkyl, Ci-6~alkoxy, OCF3 of OCHF2 is; en R6, R7 en R8 elk onafhankelijk worden gekozen uit H en 10 halogeen.
Specifieke voorbeeldverbindingen binnen de bescher-mingsomvang van het vierde aspect van de uitvinding omvatten : 15 2-[(4-chloor-2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[[4-chloor-2-(difluormethoxy)fenoxy](fenyl)methyl]morfoline ; 2-[(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 20 2-[(4-chloor-2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(3-chloor-2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(4-chloor-2-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2,3-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(4-chloor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 25 2-[(2,4-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(3-chloor-2-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-((2-chloor-4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-t[4-chloor-2-(trifluormethoxy)fenoxy](fenyl)methyl]morfoline; 30 2-[(2,3-dichloorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2- [(2,4-dichloorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 5-chloor-2-[morfoline-2-yl(fenyl)methoxy]benzonitril; 3- methoxy-4-[morfoline-2-yl(fenyl)methoxy]benzonitril; 8-[morfoline-2-yl(fenyl)methoxy]chinoline; 35 2-[(3-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(4-fluor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-{fenyl[3-(trifluormethoxy)fenoxy]methylJmorfoline; 1028927 9 2-[[4-chloor-2-(trifluormethoxy)fenoxy](fenyl)methyl]mor-foline; 2- [(4-fluor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 3- chloor-4-{[morfoline-2-yl(fenyl)methyl]oxy}benzonitril; 5 2-[[2-chloor-4-(trifluormethyl)fenoxy](fenyl)methyl]mor- foline; 2-[(2,5-dichloorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(3-chloorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[ (2-chloor-3,5-difluorfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 10 2-[(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfo- line; en 2-[(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfo-line.
Andere verbindingen binnen de beschermingsomvang van 15 de uitvinding omvatten: 2-[ (2,3-dichloorfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2,4-dichloorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2,3-dichloorfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[ (2,3-dichloorfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 20 2-(fenyl[2-(trifluormethoxy)fenoxy]methylJmorfoline; 2-[[2-(difluormethoxy)fenoxy](fenyl)methyl]morfoline; 2-[(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(3-chloor-2-ethoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfo-line; 25 2-[(2,4-dichloorfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[(3-chloor-2-ethoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfo-line; 2-[(2,3-difluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2-[[4-chloor-2-(methoxymethyl)fenoxy](fenyl)methyl]morfo-30 line; 2-[fenyl(2,3,4-trifluorfenoxy)methyl]morfoline; 2-[(5-fluor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-methoxy-4-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-( (3-chloor-4-fluorfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 35 2-[fenyl(2,3, 5-trifluorfenoxy)methyl]morfoline; 2-[(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(2-fluorfenyl)methyl]morfo-line; 1028927 10 5- {[morfoline-2-yl(fenyl)methyl]oxy}isochinoline; 2-[(4-chloor-3-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 6- {[morfoline-2-yl(fenyl)methyl]oxy}chinoline; 2-[(2,3-difluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfoline; 5 2-[(4-fluor-2-methoxyfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfo line; 7- {[morfoline-2-yl(fenyl)methyl]oxyjchinoline; 7-{[morfoline-2-yl(fenyl)methyl]oxy}isochinoline; 2-[(4-fluor-2-methoxyfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfo-10 line; 2-[(4-chloor-3-methylfenoxy) (fenyl)methyl] morfoline; 2-[(2,4-dichloorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-chloor-4-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2-[(2,4-difluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfoline; 15 2-[(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(2-fluorfenyl)methyl]morfo line ; 2-[{2,5-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(3-chloor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-chloor-5-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 20 2-[(5-fluor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(5-chloor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-chloor-3-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(3-fluor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; en 2-[[2-(difluormethoxy)-4-fluorfenoxy](fenyl)methyl]morfo-25 line.
In een vijfde aspect verschaft de uitvinding een verbinding met formule Ib: R1 30 ^ 0 *ί" T^hR3)-
R
Ib of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; waarin: 35 1028927 11 beide koolstofatomen gemerkt met een "*" de S-confi-guratie hebben; R1 H of Ci-6-alkyl is; R2 fenyl of pyridinyl is, eventueel gesubstitueerd met 5 een tot drie substituenten onafhankelijk gekozen uit Ci_6-alkyl, Ci-6-alkoxy, OH, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2 of CN; n een geheel getal van 1 tot 5 is; en R3 onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-6-alkyl, Ci_6-al-koxy, OH, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2 of CN; 10 met dien verstande dat de verbinding niet 2— [ (2 — ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline is.
In bepaalde uitvoeringsvormen van een verbinding met formule Ib is R2 fenyl dat eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten onafhankelijk gekozen uit flu-15 or, chloor, methyl of methoxy, is R3 methoxy, chloor, broom, fluor, methyl, CF3, n-propyl of CN en is R1 H. In andere uitvoeringsvormen van een verbinding met formule Ib is n een geheel getal van 1 tot 3, is R2 fenyl dat eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten onaf-20 hankelijk gekozen uit fluor, chloor, methyl of methoxy; is R3 methoxy, chloor, broom, fluor, methyl, CF3, n-propyl of CN; en is R1 H. In nog andere uitvoeringsvormen van een verbinding met formule Ib wordt de verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 25 (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]- morfoline; (2 S)-2-[(IS)-(2,3-difluorfenoxy) (3-fluorfenyl)methyl]-morfoline; (2S)-2-[(IS)-(3-chloor-2-fluorfenoxy)fenylmethyl]mor-30 foline; (2S)-2-[(IS)-(3-fluorfenyl)-o-tolyloxymethyl]morfoli-ne; (2S)-2-[(IS)- (2-chloor-4-fluorfenoxy) (3-methoxyfenyl)-methyl]morfoline; 35 (2S)-2-[(IS)- (3-fluorfenyl) (2-methoxy-4-methylfenoxy)- methyl]morfoline; 1028927 12 (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(IS)-(2-chloor-4-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)-methyl]morfoline en 5 (2S)-2-[(IS)-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)(3-fluorfenyl)- methyl]morfoline.
In een uitvoeringsvorm van een verbinding met formule Ib is deze (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)-methyl]morfoline of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 10 daarvan. Een andere verbinding met formule Ib is (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline.
Het (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]-morfoline kan een besylaatzout zijn - (2S)-2-[ (IS)- (4- chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfolinebesylaat.
15 Het (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]-morfolinebesylaat kan in kristallijne vorm voorkomen.
In bepaalde uitvoeringsvormen heeft het kristallijne (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-foline-besylaat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de 20 volgende 2-thetawaarden ± 0,1 omvat, gemeten met CuKa- straling: 16,6, 18,9 en 22,4. In bepaalde uitvoeringsvor men heeft het kristallijne (2S)-2-[ (IS)- (4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-besylaat een röntgenpoederdif fractiespectrum dat de volgende 2-thetawaarden 25 ±0,1 omvat, gemeten met CuKa-straling: .16,6, 18,9, 19,4, 22,4 en 22,9.
In bepaalde uitvoeringsvormen heeft het kristallijne (2 S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]mor-foline-hydrochloride een röntgenpoederdiffractiespectrum 30 dat de volgende 2-thetawaarden ± 0,1 omvat, gemeten met CuKa-straling: 20,1, 20,9, 23,5, 24,2 en 24,7.
In bepaalde uitvoeringsvormen heeft het kristallijne {2 S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]mor-foline-camsylaat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat 35 de volgende 2-thetawaarden ± 0,1 omvat, gemeten met CuKa-straling: 12,1, 15,1, 16,4, 18,1 en 25,7.
1028927 13
In bepaalde uitvoeringsvormen heeft het kristallijne (2 S)-2-t(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]mor-foline-citraat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-thetawaarden ± 0,1 omvat, gemeten met CuKa- 5 straling: 11,7, 19,7, 22,7 en 24,5.
In bepaalde uitvoeringsvormen heeft het kristallijne (2 S)—2—[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]mor-foline-tartraat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-thetawaarden ± 0,1 omvat, gemeten met CuKa- 10 straling: 13,1, 20,0, 21,9 en 22,9.
In bepaalde uitvoeringsvormen heeft het kri-stallijne (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-foline-fumaraat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-thetawaarden ± 0,1 omvat, gemeten met CuKa- 15 straling: 18,4, 20,0, 23,9 en 27,4.
In bepaalde uitvoeringsvormen heeft het kristallijne (2S)-2-[(IS) -(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-foline-hydrobromide een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-thetawaarden ± 0,1 omvat, gemeten met 20 CuKa-straling: 20,5, 21,1, 23,1, 23,8 en 25,4.
In bepaalde uitvoeringsvormen heeft het kristallijne (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-foline-edisylaat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-thetawaarden ± 0,1 omvat, gemeten met CuKct-25 straling: 3,4, 4,7, 5,2, 18,5 en 19,9.
In bepaalde uitvoeringsvormen heeft het kristallijne (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-foline-succinaat een röntgenpoederdiffractiespectrum dat de volgende 2-thetawaarden ± 0,1 omvat, gemeten met CuKa-30 straling: 11,8, 18,2, 20,0 en 23,5.
De verbindingen met formule Ib kunnen aanwezig zijn in een preparaat omvattende: een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule Ib of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een farmaceutisch 35 aanvaardbare drager.
De verbindingen met formule Ib kunnen worden gebruikt bij de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behande- 1028927 14 .ling van een aandoening gekozen uit de groep bestaande uit: ADHD, echte stress-incontinen tie(genuine stress in-continence, GSI), stress-urine-incontinentie (stress uri-nary incontinence, SUI), depressie, gegeneraliseerde 5 angststoornis, fibromyalgie en pijn. In bepaalde uitvoeringsvormen is de verbinding (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-me-thoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Volgens een zesde aspect van de uitvinding wordt een 10 verbinding met formule Ia of Ib zoals hierboven gedefinieerd, voor gebruik als een farmaceutisch middel verschaft.
Volgens een zevende aspect van de uitvinding wordt een verbinding met formule I, Ia of Ib verschaft voor ge-15 bruik bij de behandeling van een aandoening waarbij de regulatie van de monoaminetransporterfunctie in zoogdieren geïmpliceerd is.
Volgens een achtste aspect van de uitvinding wordt het gebruik verschaft van een verbinding met formule Ia of 20 Ib zoals hierboven gedefinieerd, voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van een aandoening waarbij de regulatie van de monoaminetransporterfunctie in zoogdieren geïmpliceerd is.
Een uitvoeringsvorm van het achtste aspect van de 25 uitvinding omvat de behandeling van een aandoening waarbij de regulatie van serotonine of noradrenaline in zoogdieren geïmpliceerd is.
Een andere uitvoeringsvorm omvat de behandeling van een aandoening waarbij de regulatie van serotonine en nor-30 adrenaline geïmpliceerd is.
Nog een andere uitvoeringsvorm omvat de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van urinaire aandoeningen, depressie, pijn, premature ejaculatie, ADHD of fibromyalgie in zoogdieren, in het bijzonder de behande-35 ling van urine-incontinentie, zoals GSI of SUI in zoogdieren en de behandeling van fibromyalgie.
1028927 15
Volgens een negende aspect van de uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor de behandeling van een aandoening waarbij de regulatie van de monoaminetransporter-functie geïmpliceerd is, welke werkwijze het toedienen om-5 vat van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule Ia of Ib zoals hierboven gedefinieerd, aan een patiënt die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling.
Een uitvoeringsvorm van het negende aspect van de 10 uitvinding omvat.een werkwijze voor de behandeling van een aandoening waarbij de regulatie van serotonine of noradrenaline geïmpliceerd is.
Een andere uitvoeringsvorm omvat een werkwijze voor de behandeling van een aandoening waarbij de regulatie van 15 serotonine en noradrenaline geïmpliceerd is.
Nog een andere uitvoeringsvorm omvat een werkwijze voor de behandeling van urinaire aandoeningen, depressie, pijn, premature ejaculatie, ADHD of fibromyalgie, welke werkwijze het toedienen omvat van een therapeutisch effec-20 tieve hoeveelheid van een verbinding met formule Ia zoals hierboven gedefinieerd, aan een patiënt die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, in het bijzonder met uri-ne-incontinentie, zoals GSI of Sül en fibromyalgie.
In een tiende aspect verschaft de uitvinding werkwij-25 zen voor de behandeling van een aandoening gekozen uit de groep bestaande uit: ADHD, echte stress-incontinentie
(GSI), stress-urine-incontinentie (SUI), depressie, gegeneraliseerde angststoornis, fibromyalgie en pijn, welke werkwijzen het toedienen aan een zoogdier dat behoefte 30 daaraan heeft omvatten van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule Ib en een farmaceutisch aanvaardbare drager. In bepaalde uitvoeringsvormen is de verbinding (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxy-fenoxy)(fenyl)methyl]morfoline of een farmaceutisch aan-35 vaardbaar zout daarvan. In andere uitvoeringsvormen is de aandoening fibromyalgie en is de verbinding met formule I
1028927 16 (2 S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxy-fenoxy) (fenyl)methyl]mor-foline of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Volgens een elfde aspect van de uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor de bereiding van een verbinding 5 met formule Ia zoals hierboven gedefinieerd, waarbij de werkwijze omvat ofwel (i) het laten reageren van een verbinding met formule VIII: R2
10 f°Y^OH
PG
VIII
15 waarin PG een geschikte beschermende groep is, met een fenolverbinding met formule: R5 20 R8 25 onder geschikte omstandigheden, gevolgd door ontscherming indien noodzakelijk; ofwel (ii) het cycliseren van een verbinding met formule XVIIa: s
R
30 RVV'°V'R!
R8 HN^O
__ XVIIa J
35 cr 1028927 17 een verbinding met formule XVIIIa: R5 R8
XVIIIa O
10 te verschaffen, gevolgd door verwijdering van de carbonyl-zuurstof (=0) uit de morfolinongroep.
De substituent R4 is hierboven gedefinieerd als een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige carbocycli-15 sche groep, of een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige heterocyclische groep met ten minste één N-, O- of S-heteratoom. In samenhang met één van de hierboven genoemde uitvoeringsvormen kan R4 echter een fenylgroep zijn, geanelleerd aan een 6-ledige carbocyclische groep, 20 of een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige heterocyclische groep met ten minste één N- of O-heteroatoom.
In de bovenstaande definities van de verbindingen met formule I of formule Ia betekent de term "aryl" fenyl, naftyl, antracyl of fenantryl. In samenhang met één van de 25 hierboven genoemde uitvoeringsvormen kan "aryl" echter fenyl of naftyl zijn.
De term "het" wordt hierboven gedefinieerd als aromatische of niet-aromatische 4-, 5- of 5-ledige heteroring met ten minste één N-, O- of S-heteroatoom, eventueel gea-30 nelleerd aan een 5- of 6-ledige carbocyclische groep of een tweede 4-, 5- of 6-ledige heteroring met ten minste één N-, 0- of S-heteroatoom. In samenhang met één van de hierboven genoemde uitvoeringsvormen kan "het" echter een aromatische of niet-aromatische 5- of 6-ledige heteroring 35 met ten minste één N- of O-heteroatoom zijn, eventueel geanelleerd aan een 5- of 6-ledige carbocyclische groep of een tweede 5- of 6-ledige heteroring met ten minste één N- 1028927 18 of O-heteroatoom; of een aromatische of niet-aromatische 5- of 6-ledige heteroring met ten minste één N-heteroatoom, eventueel geanelleerd aan een 5- of 6-ledige carbocyclische groep of een tweede 5- of 6-ledige hetero-5 ring met ten minste één N-heteroatoom. In de voorgaande definities kan de tweede heteroring, waaraan de eerste heteroring kan zijn geanelleerd, aromatisch of niet-aromatisch zijn.
In de verbindingen met formule I of Ia kan R2 eventu-10 eèl gesubstitueerd zijn met ten minste één substituent onafhankelijk gekozen uit Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, OH, halogeen, CF3, CN, wanneer R2 een cycloalkyl-, aryl- of het-groep bevat.
Ook kan R2 aryl, een 5- of 6-ledige aromatische of 15 niet-aromatische heteroring met ten minste één N- of 0-heteroatoom of - (CH2) z-aryl, waarin z een geheel getal van 1 tot 3 is en aryl de bovenstaande betekenis heeft, zijn.
Volgens een verder aspect van de uitvinding worden één of meer metabolieten van de verbindingen met formule 20 I, Ia of Ib die in vivo zijn gevormd, verschaft.
Met farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar derivaat wordt elk farmaceutisch of veterinair aanvaardbaar zout of solvaat van de verbindingen met formule I, Ia of Ib bedoeld.
25 Voor farmaceutisch of veterinair gebruik zullen de bovengenoemde zouten farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten zijn, maar andere zouten kunnen eveneens toepassing vinden, bijvoorbeeld bij de bereiding van verbindingen met formule I, Ia of Ib en de farmaceutisch of ve-30 terinair aanvaardbare zouten daarvan.
De hiervoor genoemde farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten omvatten de zuuradditie- en basezouten daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd met zuren 35 die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbonaat/-carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, camsylaat-, citraat-, edi- 1028927 19 sylaat-, hemi-edisylaat-, esylaat-, fumaraat-, glucep-taat-, gluconaat-, glucuronaat-, hibenzaat-, hydrochlori-de/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, me-5 sylaat-, methylsulfaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffosfaat/di-waterstoffosfaat-, sacharaat-, stearaat-, succinaat-, tar-traat- en tosylaatzouten.
Geschikte basezouten worden gevormd met basen die 10 niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, di-ethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
15 Voor een bespreking van de geschikte zouten zie "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).
Een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een verbin-20 ding met formule I, Ia of Ib kan gemakkelijk worden bereid door oplossingen van de verbinding en zoals geschikt het gewenste zuur of base samen te mengen. Het zout kan neerslaan uit de oplossing en worden verzameld door filtratie of worden gewonnen door indampen van het oplosmiddel. De 25 ionisatiegraad in het zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot vrijwel niet-geïoniseerd.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding omvatten hydraten en solvaten van de verbindingen met formule I, Ia of Ib.
30 Ook vallen onder de beschermingsomvang van de uitvin ding complexen zoals clathraten, geneesmiddel-gastheer-inclusiecomplexen waarin, in tegenstelling tot de hiervoor genoemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in stoichiometrische of niet-stoichiometrische 35 hoeveelheden. Ook vallen onder de uitvinding complexen van het farmaceutische geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische componenten bevatten, die in stoi- 1028927 20 chiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden aanwezig zijn. De gevormde complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Voor een bespreking van dergelijke complexen, zie J. Pharm. Sci, £4 5 (8), 1269-1288 door Haleblian (augustus 1975).
De verbindingen met formule I, Ia of Ib kunnen op elk van de functionele groepen in de verbindingen worden gemodificeerd om farmaceutisch of veterinair aanvaardbare derivaten daarvan te verschaffen. Voorbeelden van dergelijke 10 derivaten worden beschreven in: "Drugs of Today", Deel 19, nummer 9, 1983, blz. 499-538; "Topics in Chemistry",
Hoofdstuk 31, blz. 306-316; en in "Design of Prodrugs" door H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Hoofdstuk 1 (de beschrijving van deze documenten wordt hierin door verwij-15 zing opgenomen) en omvatten: esters, carbonaatesters, he-mi-esters, fosfaatesters, nitro-esters, sulfaatesters, sulfoxiden, amiden, sulfonamiden, carbamaten, azo-verbin-dingen, fosfamiden, glycosiden, ethers, acetalen en keta-len.
20 De vakman zal verder begrijpen dat bepaalde eenheden die in het vakgebied bekend staan als "pro-eenheden", bijvoorbeeld zoals beschreven door H. Bundgaard in "Design of Prodrugs" (ibid) op geschikte functionaliteiten kunnen worden geplaatst indien dergelijke functionaliteiten in de 25 verbindingen volgens de uitvinding aanwezig zijn.
De verbindingen met formule I, Ia of Ib kunnen één of meer chirale centra bevatten. Dergelijke verbindingen bestaan in eer> aantal stereoisomere vormen (bijvoorbeeld in de vorm van een paar optische isomeren of enantiomeren) . 30 Tenzij anders aangegeven moet worden begrepen dat de uitvinding alle isomeren van de verbindingen volgens de uitvinding, waaronder alle geometrische, tautomere en optische vormen, en mengsels daarvan (bijvoorbeeld tautomere of racemische mengsels) omvat.
35 De verbindingen met formule I, Ia of Ib kunnen in één of meer tautomere vormen bestaan. Alle tautomeren en mengsels daarvan vallen onder de beschermingsomvang van de 1028927 21 uitvinding. Een conclusie voor 2-hydroxypyridinyl omvat bijvoorbeeld ook de tautomere vorm daarvan, a-pyridonyl.
Men moet begrijpen dat de uitvinding radioactief gemerkte verbindingen met formule I, Ia of Ib omvat.
5 De verbindingen met formule I, Ia of Ib en hun farma ceutisch en veterinair aanvaardbare derivaten daarvan kunnen ook in meer dan één kristalvorm bestaan, een kenmerk dat bekend is als polymorfisme. Al dergelijke polymorfe vormen ("polymorfen") vallen onder de beschermingsomvang 10 van de uitvinding. Polymorfisme kan in het algemeen ontstaan als reactie op veranderingen van de temperatuur of druk of beidé en kan ook het gevolg zijn van variaties in het kristallisatieproces. Polymorfen kunnen worden onderscheiden aan de hand van verschillende fysische kenmerken 15 en gewoonlijk worden de röntgendiffractiepatronen, het op-losbaarheidsgedrag en het smeltpunt van de verbinding gebruikt om de polymorfen te onderscheiden.
Tenzij anders aangegeven kunnen alle alkylgroepen recht of vertakt zijn en hebben zij 1 tot 8 koolstofato-20 men, zoals 1 tot 6 koolstofatomen of 1 tot 4 koolstofato-men, bijvoorbeeld een methyl-, ethyl-, n-propyl-, i-pro-pyl-, n-butyl-, i-butyl-, s-butyl- of t-butylgroep. Indien de alkylgroep meer dan 1 koolstofatoom bevat kan de groep onverzadigd zijn. De term Ci-6-alkyl omvat zo C2_6-alkenyl 25 en C2_6~alkynyl. Evenzo omvat de term Ci-e-alkyl C2_e-alkenyl en C2-8~alkynyl en omvat de term Ci_4-alkyl C2_4-alkenyl en C2.4-alkynyl.
De term halogeen wordt gebruikt om fluor, chloor, broom of jood aan te geven.
30 Tenzij anders aangegeven omvat de term "het" elke aromatische, verzadigde of onverzadigde, 4-, 5- of 6-ledi-ge heteroring met maximaal 4 heteroatomen gekozen uit N, O en S. Voorbeelden van dergelijke heterocyclische groepen omvatten furyl, thiënyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidi-35 nyl, imidazolyl, dioxolanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazo-lyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, tri- 1028927 22 azolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, piperidinyl, di-oxanyl, morfolino, dithianyl, thiomorfolino, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, sulfolanyl, tetrazo-lyl, triazinyl, azepinyl, oxazapinyl, thiazepinyl, diaze-5 pinyl en thiazolinyl. Bovendien omvat de term heteroring geanelleerde heterocyclylgroepen, bijvoorbeeld benzimida-zolyl, benzoxazolyl, imidazopyridinyl, benzoxazinyl, ben-zothiazinyl, oxazolopyridinyl, benzofuranyl, chinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, dihydrochinazidinyl, benzothi-10 azolyl, ftaalimido, benzodiazepinyl, indolyl en isoindo-lyl. De termen "het”, heterocyclyl en heterocyclisch moeten op vergelijkbare wijze worden ingevuld.
Om verwarring te voorkomen betekent de term "gesubstitueerd", tenzij anders aangegeven, gesubstitueerd met 15 één of meer gedefinieerde groepen. In het geval waarin de groepen kunnen worden gekozen uit een aantal verschillende groepen kunnen de gekozen groepen hetzelfde of verschillend zijn. Bovendien betekent de term "onafhankelijk" dat, indien er meer dan één substituent wordt gekozen uit een 20 aantal mogelijke substituenten, deze substituenten hetzelfde of verschillend kunnen zijn.
Hierna kunnen de verbindingen met formule I, Ia of Ib en hun farmaceutisch en veterinair aanvaardbare derivaten, de radioactief gemerkte analoga van deze verbindingen, de 25 isomeren van deze verbindingen en de polymorfen van deze verbindingen worden aangeduid als "de verbindingen volgens de uitvinding".
In één uitvoeringsvorm van de uitvinding zijn de verbindingen volgens de uitvinding de farmaceutisch en vete-30 rinair aanvaardbare derivaten van de verbindingen met formule I, Ia of Ib, zoals de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten of solvaten van de verbindingen met formule I, Ia of Ib (bijvoorbeeld farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule 35 I, Ia of Ib).
In nog een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt een verbinding met formule I, Ia of Ib verschaft, 1028927 23 die een remmer is van de serotonine- en/of noradrenaline-monoamine-heropname, met SRI- of NRI-Ki-waarden van 200 nM of minder. In een andere uitvoeringsvorm heeft de verbinding SRI- en/of NRI-Ki-waarden van 100 nM of minder. In 5 nog een andere uitvoeringsvorm heeft de verbinding SRI- of NRI-Ki-waarden van 50 nM of minder. In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de verbinding SRI- en NRI-Ki-waarden van 50 nM of minder. In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de verbinding SRI- en NRI-Ki-waarden van 25 nM of 10 minder.
Zonder aan enige theorie gebonden te worden denkt men dat de bruikbaarheid van de verbindingen volgens de uitvinding voor de hiervoor genoemde indicaties het gevolg is van hun gecombineerde SRI- en NRI-activiteiten.
15
Korte beschrijving van de tekeningen
Figuren 1-9 zijn poederröntgendiffractiespectra (PXRD-spectra) van: (2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfe- noxy)(fenyl)methyl]morfoline-besylaat (Fig. 1); 20 {2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]mor- foline-hydrochloride (Fig. 2); (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-foline-camsylaat (Fig. 3); (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-25 foline-citraat (Fig. 4); (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-foline-L-tartraat (Fig. 5); (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-foline-fumaraat (Fig. 6); 30 (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor- foline-hydrobromide (Fig. 7); (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-foline-edisylaat (Fig. 8); en (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-35 foline-succinaat (Fig. 9). De X-as is de 2-theta-schaal en de y-as geeft de lineaire tellingen (Lin) weer.
1028927 24
Figuren 10-18 zijn thermische profielen van differentiële scanningcalorimetrie van: (2S)-2-[ (S)-(4-chloor-2- methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-besylaat (Fig. 10); (2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-5 foline-hydrochloride (Fig. 11); (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-foline-camsylaat (Fig. 12); (2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]mor-foline-citraat (Fig. 13); 10 (2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]mor- foline-L-tartraat (Fig. 14); ! (2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]mor-foline-fumaraat (Fig. 15); (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methylJmor-15 foline-hydrobromide (Fig. 16); (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-foline-edisylaat (Fig. 17) en (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-foline-succinaat (Fig. 18).
20 Fig. 19 is een berekend poeder-röntgendiffractie- spectrum (PXRD-spectrum) van: (2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-me- thoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-besylaat.
Gedetailleerde beschrijving 25 Volgens schema 1 kunnen de verbindingen met formule I: I J (*3)n 30 Nr h' (» op een verscheidenheid manieren worden bereid. De onder-35 staande wegen illustreren één van deze wegen voor het bereiden van deze verbindingen; de vakman zal begrijpen dat andere wegen net zo uitvoerbaar zijn.
1028927 25
Racemische verbindingen met algemene formule (I), waarin R1 = H en R2 en R3 de hierin gegeven betekenis hebben, kunnen volgens reactieschema 1 worden bereid.
5 V°" OH OH ^HO
>«i U XlH ^N-^-O
τΧ XX, ux (H) (lil) (IV)
10 OW
O1”- of" - (X 1
Uk, Uk, Uk,; (V.) (V) ; m 1 20 (°j m Γ°Τ^1 « fyS : i 1* fj H fj) PG PG‘ (V"I) (IX) ^(R3)n (I) (R8)n
Schema 1
25 X= OCH3 of H
Verbindingen met algemene formule (II) kunnen worden bereid uit ethanolamine met werkwijzestap (i)— Reactie met aldehyd ArC(0)H in een geschikt oplosmiddel zoals methanol 30 of ethanol, gedurende 10-24 uur bij omgevingstemperatuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent ethanolamine met 1,0 equivalent aldehyd in methanol gedurende 18 uur bij kamertemperatuur.
Verbindingen met algemene formule (III) kunnen worden 35 bereid uit verbindingen met algemene formule (II) met werkwijzestap (ii)- Reductie met een geschikt reductiemid-del zoals natriumcyanoboorhydride of natriumtriacetoxy- 1028927 26 boorhydride of anderszins waterstofgas in aanwezigheid van een geschikte hydrogeneringskatalysator zoals platinaoxide of Pd/C, in een geschikt oplosmiddel zoals methanol, ethanol of tetrahydrofuran, gedurende 4-8 uur bij omgevings-5 temperatuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (II) in aanwezigheid van 30 psi waterstofgas en platinaoxide (kat) in methanol gedurende 4 uur bij kamertemperatuur.
Anderszins is, indien X=H, verbinding (III) commer-10 cieel verkrijgbaar.
Verbindingen met algemene formule (IV) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (III) met werkwijzestap (iii)— Reactie met chlooracetylchloride in aanwezigheid van een geschikte base zoals natriumhydroxide 15 of N-methylmorfoline in een geschikt bifasisch systeem zoals dichloormethaan of tetrahydrofuran en water, gedurende 3-18 uur bij omgevingstemperatuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (III), 1,ΟΙ, 3 equivalent chlooracetylchloride en 1,0 equivalent na-20 triumhydroxide in dichloormethaan en water gedurende 3 uur bij kamertemperatuur.
Verbindingen met algemene formule (V) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (IV) met werkwijzestap (iv)- Reactie met een geschikte base zoals 25 kaliumhydroxide of cesiumcarbonaat in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol of methanol gedurende 4-90 uur bij omgevingstemperatuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (IV) met 1,0 equivalent kaliumhydroxide in methanol gedurende 6 uur bij kamertempe-30 ratuur.
Verbindingen met algemene formule (VI) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (V) met reac-tiestap (v)- Deprotonering met een geschikte base, eventueel in situ gevormd, zoals lithiumdiisopropylamide of na-35 triumhexamethyldisilazaan en reactie met een geschikt al-dehyd R2CHO, in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, gedurende 1-6 uur bij lage tempera- 1028927 27 tuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (V), 1,0-2,0 equivalenten gevormd lithium- diisopropylamide en 1,0-2,0 equivalenten aldehyd R2CHO in tetrahydrofuran, gedurende 3 uur bij -78°C.
5 Verbindingen met algemene formule (VII) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (VI) met re-actiestap (vi)- Reductie met een geschikt reductiemiddel zoals boraan in tetrahydrofuran, lithiumaluminiumhydride of Red Al™, in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydro-10 furan, methanol of diethylether, gedurende 2-48 uur bij omgevingstemperatuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1.0 equivalent van verbinding (IV) en 4,0 equivalenten bo raan in tetrahydrofuran, gedurende 48 uur bij kamertemperatuur. .
15 Verbindingen met algemene formule (VIII) kunnen wor den bereid uit verbindingen met algemene formule (VII) met werkwijzestap (vii)- de arylgroep kan eventueel gesubstitueerd worden met een beschermende groep PG zoals t-BOC of CBz. De arylgroep kan worden verwijderd met hydrogenering 20 in aanwezigheid van een geschikte waterstofdonor zoals 1-methyl-1,4-cyclohexadieen of ammoniumformiaat en een hy-drogeneringskatalysator zoals 10% Pd/C en het "vrije" mor-foline kan worden behandeld met een bron van beschermende groepen zoals di-tert-butyldicarbonaat in een geschikt op-25 losmiddel zoals methanol of ethanol gedurende 3-24 uur bij verhoogde temperatuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1.0 equivalent van verbinding (VII), 3,0-3,5 equivalenten 1-methyl-l,4-cyclohexadieen, 10% Pd/C en 1,0-1,2 equivalenten di-tert-butyldicarbonaat in ethanol, gedurende 2-8 30 uur verwarmd onder reflux.
Verbindingen met algemene formule (VIII) kunnen ook een inversie in hun stereochemie ondergaan tot het diaste-reoisomeer (VlIIb) dat meer de voorkeur heeft, zoals getoond in schema 3.
35 Verbindingen met algemene formule (IX) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (VIII) met werkwijzestap (viii)- Een Mitsunobu-reactie met. een ge- 1028927 28 schikt fenol (R3)nPh-OH in aanwezigheid van een geschikt fosfine zoals tri-n-butylfosfine of trifenylfosfine en een geschikte azoverbinding zoals diisopropylazodicarboxylaat, di-tert-butylazodicarboxylaat of 1', 1'-azobis(N,N-dime-5 thylformamide), in een oplosmiddel zoals tolueen, tetrahy-drofuran of N,N-dimethylformamide, gedurende 1-48 uur bij temperaturen tussen 25 en 115°C. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (VIII), 1,0-2,0 equivalenten (R3)nPh-0H, 1,0-1,5 equivalenten trifenylfos- 10 fine en 1,0-1,3 equivalenten diisopropylazodicarboxylaat in tolueen, gedurende 18 uur bij 25°C.
Verbindingen met algemene formule (I) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (IX) met werkwijzestap (ix)- Ontscherming van verbinding (IX) kan 15 tot stand worden gebracht met standaardmethodologie zoals beschreven in "Protecting Groups in Organic Synthesis" door T.W. Greene en P. Wutz. Indien PG=t-BOC, omvatten kenmerkende omstandigheden 1,0 equivalent van verbinding (IX) in aanwezigheid van chloorwaterstofzuur (4 M in diox-20 aan) in dichloormethaan, gedurende 18 uur bij kamertemperatuur. Ook kunnen, indien PG= benzyl, kenmerkende omstandigheden 1,0 equivalent van verbinding (IX), 2,0 equiva lenten chloorethylchloorformiaat en 1,0 equivalent Proton-sponge™ in dichloormethaan, gedurende 18 uur bij kamertem-25 peratuur omvatten.
Anderzijs kunnen homochirale verbindingen met algemene formule (I), waarin R1= H en R2 en R3 de hierin gegeven betekenis hebben, via reactieschema 2 worden bereid.
Schema 2 toont de homochirale weg naar het {1R,2R)~ 30 diastereoisomeer, maar de vakman zal begrijpen dat het (IS, 2S) -diastereoisomeer ook met van een vergelijkbare weg kan worden bereid.
1028927 29
(X) r30/°Y'RZ (Xj) r30^°\ ,»"RZ
r2· <U\ —- Jl. —” ' Λ ’ OH HO^ *"| HO "| (X) OH o ^PG’ 5 (xi) (xii) (»i)
T
10 R30''0^""*2 (xiv) r3°/0^^R2 (xiii) R30/O'Vj'"'R j
> LG; LG N
o 1 l
°H °-FG· I
(XV) (XIV) (XIII) ! 15 (xv) [
'I
R3o/°\.^R (iii) R^0^''''0 (iv) r3o/°\ o'sF|2
20 HO^S : " HO'X} 0JL
Ah, ; ΗΝγ° iJlH
(XVI) J π cr ° (xvii) ^111^ 25 (vi)
r30/°Y''R
30 RM= 9^
M ^NH
οι
Schema 2 PG'= trimethylsilaan of tert-butyldimethylsilaan 35 LG = mesylaat of tosylaat 1028927 30
Verbindingen met algemene formule (X) zijn ofwel commercieel verkrijgbaar ofwel kunnen worden bereid zoals beschreven in de literatuur.
Verbindingen met algemene formule (XI) kunnen worden 5 bereid uit verbindingen met algemene formule (X) met werk-wijzestap (x)- Reactie met een geschikte fenol ((R3)nPh-OH) in aanwezigheid van een geschikte base zoals natriumhydroxide of kaliumhydroxide en een geschikte faseover-drachtskatalysator zoals methyl-tri-n-butylammoniumchlo-10 ride of tetrabutylammoniumchloride, in een bifasisch op-losmiddelsysteem zoals dichloormethaan en water, gedurende 1-10 uur bij verhoogde temperatuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (X), 2,0 equivalenten fenol (R3)nPh-OH, een overmaat natriumhydroxi-15 de en methyl-tri-n-butylammonium-chloride (kat), in dichloormethaan en water (50:50), gedurende 7 uur verwarmd onder reflux.
Verbindingen met algemene formule (XII) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (XI) met 20 werkwijzestap (xi)- Inbrengen van een geschikte beschermende groep met standaardmethodologie zoals beschreven in "Protecting Groups in Organic Synthesis" door T.W. Greene en P. Wutz. Indien PG=trialkylsilyl, zoals trimethyl-chloorsilaan of tert-butyldimethylchloorsilaan en bij 25 voorkeur trimethylchloorsilaan, omvatten kenmerkende omstandigheden 1,0 equivalent van verbinding (IX), 1,1-1,2 equivalenten triethylamine en 1,1-1,2 equivalenten trimethylchloorsilaan in ethylacetaat, gedurende 30 minuten bij 0°C.
30 Verbindingen met algemene formule (XIII) kunnen wor den bereid uit verbindingen met algemene formule (XII) met werkwijzestap (xii)- Omzetting van alcohol in een geschikte vertrekkende groep zoals mesylaat of tosylaat door reactie met een sulfonylchloride zoals tosylchloride of me-35 sylchloride in aanwezigheid van een geschikte base zoals triethylamine of pyridine, in een geschikt oplosmiddel zoals ethylacetaat of diethylether bij omgevingstemperatuur 1028927 31 gedurende 30-60 minuten. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (XII), 1,1-1,2 equivalenten triethylamine en 1,1-1,2 equivalenten methaansulfo-nylchloride in ethylacetaat, gedurende 30 minuten bij ka-5 mertemperatuur.
Verbindingen met algemene formule (XIV) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (XIII) met werkwijzestap (xiii) - Ontscherming van verbinding (XIII) kan tot stand worden gebracht met standaardmethodologie 10 zoals beschreven in "Protecting Groups in Organic Synthe-sis" door T.W. Greene en P. Wutz. Indien PG'=TMS, omvatten kenmerkende omstandigheden 1,0 equivalent van verbinding (XIII) en een overmaat verdund chloorwaterstofzuur in ethylacetaat, gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur.
15 Verbindingen met algemene formule (XV) kunnenworden bereid uit verbindingen met algemene formule (XIV) met werkwijzestap (xiv) - Epoxidatie in aanwezigheid van een geschikte base zoals een geconcentreerde natrium- of ka-liumhydroxideoplossing en een faseoverdrachtskatalysator 20 zoals methyl-tri-n-butylammoniumchloride of tetrabutylam-moniumchloride in een geschikt oplosmiddel zoals tolueen of xyleen gedurende 30-60 minuten bij omgevingstemperatuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (XIV), 4,0-5,0 eqivalenten van een 5 M na-25 triumhydroxideoplossing en methyl-tri-n-butylammonium (kat.) in tolueen, gedurende 30 minuten bij 25°C.
Verbindingen met algemene, formule (XVI) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (XV) met werkwijzestap (xv)- Reactie met een ammoniumhydroxideop-30 lossing in een geschikt oplosmiddel zoals methanol of ethanol, gedurende 12-48 uur bij verhoogde temperatuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (XV) en een overmaat van een ammoniumhydroxide in methanol, gedurende 48 uur bij 40°C.
35 Verbindingen met algemene formule (XVII) kunnen wor den bereid uit verbindingen met algemene formule (XVI) met werkwijzestap (iii) zoals beschreven in schema 1.
1028927 32
Verbindingen met algemene formule (XVIII) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (XVII) met werkwijzestap (iv) zoals beschreven in schema 1.
Verbindingen met algemene formule (I) kunnen worden 5 bereid uit verbindingen met algemene formule (XVIII) met werkwijzestap (vi) zoals beschreven in schema 1.
Schema 3 toont de weg naar het diastereoisomeer (R*S) , maar de vakman zal begrijpen dat deze weg ook toepasbaar is op de isolatie van het (R*R)-diastereoisomeer.
10 : f fR.
^'V^OH *** Γ° J^° (°'X>" .-Sr N · 15 I, R1 R1
R1 H
(Villa) (IXX) (VMb) I
Schema 3 20
Verbindingen met algemene formule (Villa) kunnen worden bereid zoals beschreven in schema 1.
Verbindingen met algemene formule (IXX) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (Villa) met 25 werkwijzestap (xvi)- Reactie met een geschikt oxidatiemiddel zoals 4-methylmorfoline-N-oxide in aanwezigheid van een geschikte katalysator zoals tetrapropylammoniumperru-thenaat en een dehydratiemiddel zoals moleculaire zeven, magnesiumsulfaat of natriumsulfaat, in een geschikt oplos-30 middel zoals dichloormethaan of acetonitril, gedurende 12-24 uur bij omgevingstemperatuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (Villa), 1,0- 2,0 equivalenten van 4-methylmorfoline-N-oxide en te-trapropylammoniumperruthenaat in aanwezigheid van molecu-35 laire zeven in dichloormethaan, gedurende 18 uur bij kamertemperatuur.
1028927 33
Verbindingen met algemene formule (VlIIb) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (IXX) met werkwijzestap (xvii)- Reductie met een geschikt selectief reductiemiddel zoals zinkboorhydride in een geschikt op-5 losmiddel zoals diethylether of tetrahydrofuran, gedurende 1-18 uur bij omgevingstemperatuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (IXX), 0,3 equivalenten zinkboorhydride (gevormd uit 1,0 equivalent zinkchloride en 2,0 equivalenten natriumboorhydride) in 10 diethylether gedurende 18 uur bij kamertemperatuur.
De vakman zal begrijpen dat de verbindingen met formule I, waarin R1 niet waterstof is, op vergelijkbare wijze kunnen worden bereid.
Tenzij anders hierin verschaft: 15 betekent CDI N,N'-carbonyldiimidazool; betekent WSCDI 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcar-bodiimide-hydrochloride; betekent DCC N,N'-dicyclohexylcarbodiimide; betekent HOAT l-hydroxy-7-azabenzotriazool; 20 betekent HOBT 1-hydroxybenzótriazool-hydraat; betekent base van Hünig N-ethyldiisopropylamine; betekent Et3N triethylamine; betekent NMM N-methylmorfoline; betekent DlBAL diisobutylammoniumhydride; 25 betekent Dess-Martin-perjodinaan 1,1,1-triacetoxy- 1,1-dihydro-l,2-benzjodoxool-3(1H)-on; betekent BSA Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)aceetamide; betekent Boe tert-butoxycarbonyl; betekent CBz benzyloxycarbonyl; 30 betekent MeOH methanol; betekent EtOH ethanol; betekent EtOAc ethylacetaat; betekent THF tetrahydrofuran; betekent DMSO dimethylsulfoxide; 35 betekent DCM dichloormethaan; betekent DMF N,N-dimethylformamide; betekent AcOH azijnzuur; en 1028927 34 betekent TFA trifluorazijnzuur.
Bepaalde hierboven beschreven tussenproducten zijn nieuwe verbindingen en men moet begrijpen dat alle hierin beschreven tussenproducten verdere aspecten van de uitvin-5 ding vormen.
Racemische verbindingen kunnen worden gescheiden, ofwel met preparatieve HPLC en een kolom met een chirale stationaire fase, ofwel via racemaatscheiding zodat afzonderlijke enantiomeren worden verkregen onder gebruik van 10 werkwijzen die bekend zijn aan de vakman. Bovendien kunnen chirale tussenproductverbindingen via racemaatscheiding worden gescheiden en worden gebruikt voor het bereiden van chirale verbindingen volgens de uitvinding.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen als 15 voordeel hebben dat zij krachtiger zijn, een langere werkingsduur hebben, een breder activiteitsbereik hebben, stabieler zijn, minder bijwerkingen vertonen of selectiever zijn, of andere meer bruikbare eigenschappen hebben dan de verbindingen volgens de stand van de techniek.
20 De verbindingen volgens de uitvinding zijn bruikbaar omdat zij in zoogdieren, waaronder mensen, farmacologisch actief zijn. Zij zijn dan ook bruikbaar bij het behandelen of voorkomen van aandoeningen waarbij regulatie van de mo-noaminetransporterfunctie geïmpliceerd is, meer in het 25 bijzonder aandoeningen waarbij remming van de heropname van serotonine of noradrenaline geïmpliceerd is, en in het bijzonder aandoeningen waarbij remming van serotonine- en noradrenalineheropname geïmpliceerd is.
Dienovereenkomstig zijn de verbindingen volgens de 30 uitvinding bruikbaar bij de behandeling van urine-incontinentie, zoals echte stress-incontinentie (GSI), stress-urine-incontinentie (SUI) of urine-incontinentie bij ouderen; overactieve blaas (OAB), waaronder idiopathi-sche detrusorinstabiliteit, detrusoroveractiviteit die se-35 condair is bij neurolpgische ziekten (bijvoorbeeld de ziekte van Parkinson, multipele sclerose, beschadiging van het ruggenmerg en beroerte) en detrusoroveractiviteit die 1028927 35 secundair is bij blaasuitstroomobstructie (bijvoorbeeld goedaardige prostatische hyperplasie ("benign prostatic hyperplasia", BPH), vernauwing van de urethra of stenose); nachtelijk bedplassen; urine-incontinentie als gevolg van 5 een combinatie van de bovenstaande aandoeningen (bijvoorbeeld echte stress-incontinentie geassocieerd met een overactieve blaas); en urinaire symptomen zoals frequentie en aandrang.
De verbindingen.zijn ook bruikbaar bij de behandeling 10 van faecale incontinentie.
Gezien hun hiervoor genoemde farmacologische activiteit zijn de verbindingen met formule Ia en Ib ook bruikbaar bij de behandeling van depressie, zoals vitale depressie (major depression), herhaald optredende depressie, 15 eenmalige depressie, subsyndromale symptomatische depressie, depressie bij kankerpatiënten, depressie bij Parkinson-patiënten, postmyocardiaalinfarct-depressie, depressie bij kinderen, depressie veroorzaakt door kindermishandeling, depressie bij onvruchtbare vrouwen, postpar-20 tumdepressie, premenstruele dysforie en "grumpy old man"-syndroom.
Bovendien zijn de verbindingen volgens de uitvinding bruikbaar bij de behandeling van patiënten die lijden aan depressie of angsten met één of meer tegelijkertijd optre-25 dende aandoeningen, ziekten of stoornissen, of die leiden aan posttraumatische stressstoornis (PTSS). Deze aandoening, ziekte of stoornis die tegelijkertijd optreedt met depressie omvat, maar is niet beperkt tot, angsten en slaapstoornissen waaronder slapeloosheid, alleen of in 30 combinatie.
De aandoening, ziekte of stoornis kan worden gekozen uit: gegeneraliseerde angststoornis, majeure depressieve stoornis, dysthymie, premenstruele dysforische aandoening, depressie met tegelijkertijd optredende angsten, posttrau-35 matische stressstoornis, angstaanvallen, specifieke fobieën, dwangneurosen ("obsessive compulsive disorder", OCD) , borderlinepersoonlijkheidsstoornis, slaapstoornissen waar- 1 028 9 27 36 onder slapeloosheid, psychose, toevallen, dyskinesie, symptomen van de ziekte van Huntington of Parkinson, spas-ticiteit, onderdrukking van toevallen die het gevolg zijn van epilepsie, cerebrale ischemie, anorexia, aanvallen van 5 flauwte, hypokinesie, craniaal trauma, afgenomen cerebrale functie in geriatrische patiënten, afhankelijkheid van chemische middelen, premature ejaculatie, aan premenstru-eel syndroom (PMS) verbonden stemmings- en eetluststoor-nissen, opvliegingen, kanker, postmyocardiaal infarct, re-10 gulatie van de immuunreactie, stoornissen van het immuunsysteem, voorkomen van stenose, modificatie van het voe-dingsgedrag, het blokkeren van het verlangen naar koolhydraten, dysforische stoornis van de late luteale fase, aandachttekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) met of 15 zonder comorbide angsten, symptomen behorend bij het stoppen met roken, circadiane ritmestoornissen, misbruik van psychoactieve verbindingen en afhankelijkheid daarvan, schizofrenie, parafilie, seksuele stoornissen, stress-verwante ziekten en persoonlijkheidstoornissen die tot ui-20 ting komen door woede, gevoeligheid voor afwijzing, verminderde mentale of fysieke energie, circadiane ritmestoornissen, persoonlijkheidsstoornissen waaronder bor-derline en antisociale persoonlijkheidsstoornissen, hypochondrie, dysforische stoornis van de late luteale fase, 25 stoornissen geassocieerd met het gebruik van psychoactieve verbindingen, seksuele stoornissen en schizofrenie, en verwante symptomen waaronder stress, zorgelijkheid, gebrek aan mentale of fysieke energie, somatoforme stoornissen, somatisatiestoornis, conversiestoornis, lichaamsdysmorfi- ; 30 sche stoornis; glaucoom of oculaire hypertensie, seniele dementie en andere vormen van geheugenvermindering, neuro-degeneratieve ziekten, amyotrope laterale sclerose, dys-functie van het cerebellum, glutamaatneurotoxiciteit bij de pathofysiologie van beschadiging van het ruggenmerg ge-35 induceerd door kruislingse aorta-afklemming, neurologische laesies die verband houden met traumatische beschadigingen, in het bijzonder spinale, craniale of craniaal- 1028927 37 spinale beschadigingen, mitochondriale ziekten, waaronder het syndroom van Kearns-Sayre, MERRF-syndroom, MELAS-syndroom en de ziekte van Leber, cerebrovasculaire ziekten, neuro-AIDS inclusief ziekten die dementie, cognitieve 5 stoornissen, myopathie, oogaandoeningen en alle neurologische symptomen geassocieerd met het HIV-1-virus inhouden, het hoesten waargenomen in patiënten die op een ACE-remmer zijn gezet, goedaardige positionele duizeligheid, ontste-kingsziekten, fysiologische aandoeningen geassocieerd met 10 het gebruik of de gevolgen van het gebruik van cocaïne of andere psychomotorische stimulantia, manie in alle verscheidene vormen daarvan, acuut of chronisch, eenmalig of herhaald, bipolaire stoornis, fencyclidineverslaving (PCP-verslaving), verslaving aan alcohol, cocaïneverslaving, 15 nicotineverslaving, door chemische middelen, elektroshocks en licht geïnduceerde, door de amygdala opgewekte en audi-ogene toevallen, perinatale asfyxie, ziekte van Alzheimer, affectieve stoornissen waaronder cyclothymie voor het voorkomen van aanvallen van cyclothymie, manieën met to-20 nende irritatie, afgeleid zijn en slecht inschattingsver-mogen hebbend, bipolaire depressie, personen met een predispositie voor bipolaire stoornissen voor het voorkomen van het optreden van bipolaire stoornis, effecten van ontwenningsverschijnselen bij alcoholverslaving waaronder 25 tremoren, angsten, aandachtstekortstoórnis (ADHD) met of zonder comorbide angsten, convulsies, beroerte, ischemie (voor het voorkomen van zenuwschade), acute en chronische behandeling van obesitas, "partial onset. seizures", primair gegeneraliseerde tonisch-klonische toevallen, angst-30 stoornissen, zoals paniekaanvallen met of zonder agorafo-bie, agorafobie zonder een geschiedenis van paniekaanvallen, dieren- en andere fobieën, sociale fobieën waaronder de gegeneraliseerde en niet-gegeneraliseerde subsoorten, dwangneurosen, acute stress-stoornis, gegeneraliseerde of 35 door chemische middelen veroorzaakte stressstoornis, neurosen, convulsies en depressie of bipolaire stoornissen, bijvoorbeeld majeure depressieve stoornis die eenmalig of 1028927 38 herhaald voorkomt, dysthymische stoornis, bipolaire manische stoornissen, types I en II, cyclothymische stoornis, hartaandoeningen zoals myocardieel infarct, angina, beroertes, longembolisme, voorbijgaande ischemische aanval,.
5 diepveneuze trombose, trombotische herafsluiting na coronaire interventieprocedure (hartchirurgie of vaatchirur-gie), perifere vasculaire trombose, syndroom X, hartfalen, een aandoening waarbij vernauwing van ten minste één kransslagader optreedt, slaapapnoe, depressie, seizoensge-10 bonden affectieve stoornissen en dysthymie, ontwijkende persoonlijkheidsstoornis, sociale fobie; geheugenstoornissen waaronder dementie, amnestische stoornissen en leef-tijdsgebonden geheugenbelemmering; stoornissen van het eetgedrag, waaronder anorexia nervosa en bulimia nervosa, 15 obesitas, door neuroleptica veroorzaakt parkinsonisme en tardieve dyskinesie, endocrinestoornissen zoals hyperpro-lactinemie, vasospasmen (in het bijzonder in de cerebrale vasculatuur) , astma, atherosclerose, stotteren, chronische vermoeidheid, alcoholverslaving, stoornissen van de eet-20 lust, gewichtsverlies, agorafobie, amnesie, stoppen met roken, ontwenningsverschijnselen bij nicotineverslaving, neerslachtigheid en/of verlangen naar koolhydraten in verband gebracht met premenstrueel syndroom, verstoringen van de stemming, verstoringen van de eetlust of verstoringen 25 die bijdragen aan recidivisme, in verband gebracht met ontwenningsverschijnselen bij nicotineverslaving, premen-struele dysforische aandoening, trichotillomanie, symptomen na het stoppen met antidepressiva, stoornis met (periodieke) woedeaanvallen, dwangmatig gokken, dwangmatig 30 geld uitgeven, dwangmatige seks, aandoeningen door gebruik van psychoactieve verbindingen, psychiatrische symptomen zoals zorgelijkheid, woede, gevoeligheid voor afwijzing en gebrek aan mentale of fysieke energie, aandoeningen door het misbruik van psychoactieve verbindingen en dwangneuro-35 sen, misbruik van anabole steroïden en ouderdomsdementie, afzonderlijk of in elke combinatie, of tegelijkertijd met depressie.
1028927 39
Angststoornissen omvatten paniekaanvallen met of zonder agorafobie, agorafobie zonder een geschiedenis van paniekaanvallen, specifieke fobieën waaronder specifieke dierenfobieën, sociale angsten, sociale fobie waaronder 5 sociale angststoornis, dwangneurosen en verwante stoornissen uit hetzelfde spectrum, stressstoornissen waaronder posttraumatische stressstoornis, acute stressstoornis en chronische stressstoornis en gegeneraliseerde angststoornissen.
10 Gezien hun hiervoor genoemde farmacologische activi teit zijn de verbindingen volgens de uitvinding ook bruik-baar bij de behandeling van cognitieve stoornissen zoals dementie, in het bijzonder degeneratieve dementie (waaronder seniele dementie, de ziekte van Alzheimer, de ziekte 15 van Piek, Huntingtons chorea, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Creutzfeldt-Jakob) en vasculaire dementie (waaronder multi-infarct-dementie), alsmede dementie geassocieerd met intracranialeruimte-bezettende laesies, trauma, infecties en verwante aandoeningen (waaronder HlV-in-20 fectie), metabolisme, toxinen, anoxie en vitaminedeficien-tie; milde cognitieve beschadigingen geassocieerd met veroudering, in het bijzonder leeftijdsgerelateerde geheugen-beschadiging ("age associated memory impairment", AAMI), amnestische stoornis en leeftijdsgerelateerde cognitieve 25 aftakeling ("age-related cognitive decline", ARCD); psychotische stoornissen zoals schizofrenie en manie; angststoornissen, zoals gegeneraliseerde angststoornis, fobieën (bijvoorbeeld agorafobie, sociale fobie en eenvoudige fobieën) , paniekaanvallen, dwangneurosen, posttraumatische 30 stressstoornis en gemengde angsten; personlijkheidsstoor-nissen zoals vermijdende persoonlijkheid en aandachtste-kortstoornis met hyperactiviteit (ADHD); seksuele dysfunc-tie, zoals premature ejaculatie, erectiestoornissen (mannelijke erectiele dysfunctie, MED) en vrouwelijke seksuele 35 dysfunctie (FSD) (bijvoorbeeld vrouwelijke seksuele opwin-dings-stoornis (FSAD)); premenstrueel syndroom; seizoensgebonden affectieve stoornis (SAD); eetstoornissen zoals 1028927 40 anorexia nervosa en bulimia nervosa, obesitas; eetluston-derdrukking; afhankelijkheid van chemische middelen die het gevolg is van verslaving aan drugs of verbindingen of misbruik, zoals verslaving aan nicotine, alcohol, cocaïne, 5 heroïne, fenobarbital en benzodiazepinen; ontwenningsverschijnselen zoals de verschijnselen die kunnen voortkomen uit de hiervoor genoemde afhankelijkheden van chemische verbindingen; cefalische pijn zoals migraine, cluster-hoofdpijn, chronische paroxysmale hemicranie, hoofdpijn 10 geassocieerd met vasculaire stoornissen, hoofdpijn geassocieerd met afhankelijkheden van chemische verbindingen of ontwenningsverschijnselen die het gevolg zijn van afhankelijkheid van chemische verbindingen en spanningshoofdpijn; pijn; ziekte van Parkinson zoals dementie bij de ziekte 15 van Parkinson, door neuroleptica veroorzaakt Parkinsonisme en tardieve dyskinesie; endocriene stoornissen zoals hy-perprolactinemie; vasospasmen zoals in de cerebrale vascu-latuur; cerebellaire ataxie; syndroom van La Tourette; trichomanie; kleptomanie; emotionele labiliteit; patholo-20 gisch huilen; slaapstoornissen (cataplexie); en shock.
Gezien hun hiervoor genoemde farmacologische activiteit zijn de verbindingen volgens de uitvinding ook bruikbaar bij de behandeling van een aantal andere aandoeningen of stoornissen waaronder hypotensie; aandoeningen van het 25 maagdarmgestel (waaronder veranderingen in motiliteit en secretie) zoals prikkelbaredarmsyndroom ("irritable bowel syndrome", IBS), ileus (bijvoorbeeld post-operatieve ileus en ileus tijdens sepsis), gastroparese (bijvoorbeeld dia-betische gastroparese), ulcus pepticum, reflux oesophagi-30 tis ("gastroesophageal reflux disease", GORD of het synoniem GERD), winderigheid en andere functionele darmaandoe-ningen, zoals dyspepsie (bijvoorbeeld niet-ulceratieve dyspepsie (NUD)) en niet-cardiale borstpijn (NCCP); en het fibromyalgiesyndroom.
35 Gezien hun eerder genoemde farmacologische activiteit zijn de verbindingen volgens de uitvinding ook bruikbaar bij de behandeling van pijn. Bijvoorbeeld pijn als gevolg 1028927 41 van verrekkingen/verstuikingen, post-operatieve pijn (pijn na elk type chirurgie), posttraumatische pijn, brandwonden, myocardieel infarct, acute pancreatitis en nierko-liek. Ook met kanker in verband gebrachte acute pijnsyn-5 dromen die gewoonlijk het gevolg zijn van therapeutische j handelingen zoals chemotherapeutische toxiciteit, immuun- therapie, hormonale therapie en bestraling. Andere voorbeelden omvatten tumorgerelateerde pijn (bijvoorbeeld bot-pijn, hoofdpijn en aangezichtspijn, ingewandspijn) of in 10 verband gebracht met kankertherapie (bijvoorbeeld postche-motherapiesyndromen, chronische postchirurgische pijnsyndromen, post-bestralingssyndromen), rugpijn die het gevolg kan zijn van uitgestulpte of gescheurde tussenwervelschijven of abnormaliteiten van de lumbale facetgewrichten, 15 heiligbeengewrichten, paraspinale spieren of het posterieure longitudinale ligament.
Bovendien zijn de verbindingen volgens de uitvinding bruikbaar bij de behandeling van neuropathische pijn. Deze wordt gedefinieerd als pijn die wordt geïnitieerd of ver-20 oorzaakt door een primaire laesie of dysfunctie van het zenuwstelsel (IASP-definitie). Zenuwschade kan worden veroorzaakt door trauma en ziekte en de term "neuropathische pijn" omvat dan ook vele aandoeningen met diverse etiolo-gieën. Deze omvatten maar zijn niet beperkt tot diabeti-25 sche neuropathie, neuralgie na herpesbesmetting, rugpijn, kanker-neuropathie, door chemotherapie veroorzaakte neuropathie, HIV-neuropathie, fantoompijn in ledematen, carpaal tunnelsyndroom, chronisch alcoholisme, hypothyroïdie, tri-geminale neuralgie, uremie, door trauma veroorzaakte neu-30 ropathie of vitaminedeficiënties.
Andere soorten pijn omvatten maar zijn niet beperkt tot: - ontstekingspijn, zoals artritische pijn, waaronder reumatoïde artritis (RA) en osteoartritis (OA) en darm-35 ziekte met ontstekingsproces ("inflammatory böwel disea-se", IBD); 1028927 42 - aandoeningen van de .skeletspieren waaronder maar niet beperkt tot myalgie, fibromyalgie, spondylitis, sero-negatieve (niet-reumatoïde) artropathieën, niet-articulair reumatisme, dystrofinopathie, glycogenolyse, polymyositis, 5 pyomyositis; - centrale pijn of "thalamische pijn", gedefinieerd als pijn veroorzaakt door laesies of dysfunctie van het zenuwstelsel waaronder maar niet beperkt tot centrale pijn na beroerte, multipele sclerosis, beschadiging van het 10 ruggenmerg, ziekte van Parkinson en epilepsie; - hart- en vasculaire pijn waaronder maar niet beperkt tot angina, myocardieel infarct, mitrale stenose, pericarditis, fenomeen van Raynaud, sclerodermie, ischemie van de skeletspieren; 15 - viscerale pijn en maagdarmstoornissen, waaronder de pijn geassocieerd met dysmenorroe, bekkenpijn, cystitis en pancreatitis; - hoofdpijn waaronder maar niet beperkt tot migraine, migraine met aura, migraine zonder aura, clusterhoofdpijn, 20 spanningshoofdpijn; en - orofaciale pijn waaronder maar niet beperkt tot tandpijn, myofasciale pijn van het kaakgewricht.
Aandoeningen van bijzonder belang omvatten incontinentie, in het bijzonder urine-incontinentie zoals gemeng-25 de incontinentie, GSI en SUI; pijn; fibromyalgie; depressie; angststoornissen, zoals dwangneurosen en posttraumatische stressstoornis; persoonlijkheidsstoornissen zoals ADHD; seksuele dysfunctie; en afhankelijkheid van chemische middelen en ontwenningsverschijnselen die het gevolg 30 zijn van afhankelijkheid van chemische middelen.
Zo verschaft de uitvinding volgens verdere aspecten: i) een verbinding volgens de uitvinding voor gebruik in de humane of veterinaire geneeskunst; ii) een verbinding volgens de uitvinding voor gebruik 35 bij de behandeling van een aandoening waarbij de regulatie j van de monoamine-transporterfunctie geïmpliceerd is, zoals urine-incontinentie; 1028927 43 iii) het gebruik van een verbinding volgens de uitvinding bij het vervaardigen van een geneesmiddel voor de behandeling van een aandoening waarbij de regulatie van de monoamine-transporterfunctie geïmpliceerd is; 5 iv) een verbinding volgens de uitvinding voor gebruik bij de behandeling, van een aandoening waarbij de regulatie van serotonine of noradrenaline geïmpliceerd is; v) het gebruik van een verbinding volgens de uitvinding bij het vervaardigen van een geneesmiddel voor de be- 10 handeling van een aandoening waarbij de regulatie van serotonine of noradrenaline geïmpliceerd is; vi) een verbinding volgens de uitvinding voor gebruik bij de behandeling van een aandoening waarbij de regulatie van serotonine en noradrenaline geïmpliceerd is; 15 vii) het gebruik van een verbinding volgens de uit vinding bij het vervaardigen van een geneesmiddel voor de behandeling van een aandoening waarbij de regulatie van serotonine en noradrenaline geïmpliceerd is; viii) een verbinding volgens de uitvinding voor ge- 20 bruik bij de behandeling van urine-incontinentie, zoals GSI of SUI; ix) het gebruik van een verbinding volgens de uitvinding bij het vervaardigen van een geneesmiddel voor de behandeling van urine-incontinentie, zoals GSI of SUI; 25 x) een verbinding volgens de uitvinding voor gebruik bij de behandeling van depressie of angsten; xi) het gebruik van een verbinding volgens de uitvinding bij het vervaardigen van een geneesmiddel voor de behandeling van depressie of angsten; 30 xii) een werkwijze voor de behandeling van een ziekte waarbij de regulatie van de monoaminetransporterfunctie geïmpliceerd is, welke werkwijze het toedienen omvat van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding aan een patiënt die behoefte 35 heeft aan een dergelijke behandeling; xiii) een werkwijze voor de behandeling van een ziekte waarbij de regulatie van serotonine of noradrenaline 1028927 44 geïmpliceerd is, welke werkwijze het toedienen omvat van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een .verbinding volgens de uitvinding aan een patiënt die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling; 5 xiv) een werkwijze voor de behandeling van een aan doening waarbij de regulatie van serotonine en noradrenaline geïmpliceerd is, welke werkwijze het toedienen omvat van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding aan een patiënt die behoefte 10 heeft aan een dergelijke behandeling; xv) een werkwijze voor de behandeling van urine-incontinentie, zoals GSI of SUI, welke werkwijze het toedienen omvat van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding aan een patiënt 15 die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling; en xvi) een werkwijze voor de behandeling van depressie of angsten, welke werkwijze het toedienen omvat van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding aan een patiënt die behoefte heeft 20 aan een dergelijke behandeling.
Men moet begrijpen dat alle hierin gemaakte verwijzingen naar behandeling curatieve, palliatieve en profylactische behandeling omvatten, tenzij uitdrukkelijk anders aangegeven.
25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen afzon derlijk of als deel van een combinatietherapie worden toegediend. Indien een combinatie van therapeutische middelen wordt toegediend, kunnen de actieve bestanddelen ofwel achtereenvolgens ofwel gelijktijdig worden toegediend in 30 afzonderlijke of gecombineerde farmaceutische preparaten.
Voorbeelden van geschikte middelen voor adjunctthera-pie omvatten; een estrogeenagonist of selectieve estrogeenreceptor-modulator (bijvoorbeeld HRT-therapieën of lasofoxifen); 35 een alfa-adrenergereceptoragonist, zoals fenylpropa- nolamine of R-450; 1028927 45 een alfa-adrenergereceptorantagonist (bijvoorbeeld-fentolamine, doxazosine, tamsulosine, terazosine en prazo-sine), waaronder een selectieve alfaiL-adrenergereceptor-antagonist (bijvoorbeeld Voorbeeld 19 uit W098/30560); 5 een beta-adrenerge agonist (bijvoorbeeld clenbute- rol); een muscarinereceptorantagonist (bijvoorbeeld tol-terodine of oxybutynine), waaronder een muscarine-M3-receptorantagonist (bijvoorbeeld darifenacine); 10 een Cox-remmer, zoals een Cox-2-reiraner (bijvoorbeeld celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib of etori-coxib); een tachykininereceptorantagonist, zoals een neuroki-nineantagonist (bijvoorbeeld een NK1-, NK2- of NK-3-15 antagonist); een beta-3-receptoragonist; een 5HTi~ligand (bijvoorbeeld buspiron); een 5HTi-agonist, zoals een triptaan (bijvoorbeeld su-matriptaan of naratriptaan); 20 een dopaminereceptoragonist (bijvoorbeeld apomorfine, waarvan een beschrijving van het gebruik als farmaceuticum kan worden gevonden in US-A-5945117), waaronder een dopa-mine-D2-receptoragonist (bijvoorbeeld premiprixal, Pharmacia Upjohn verbindingnummer PNU95666; of ropinirol); 25 een melanocortinereceptoragonist (bijvoorbeeld mela- notan II); een PGE-receptorantagonist; een PGEl-agonist (bijvoorbeeld alprostadil); een verdere monoaminetransporterremmer, zoals een no-30 radrenalineheropnameremmer (bijvoorbeeld reboxetine), een serotonineheropnameremmer (bijvoorbeeld sertraline, fluoxetine of paroxetine) of dopamineheropnameremmers; een 5-HT3-receptorantagonist (bijvoorbeeld ondanse-tron, granisetron, tropisetron,. azasetron, dolasetron of 35 alosetron); een fosfodiesteraseremmer (PDE-renuner), zoals een PDE2-remmer (bijvoorbeeld erythro-9-(2-hydroxyl-3-nonyl)- 1028927 46 .
adenine of Voorbeeld 100 uit EP 0771799, hierin door verwijzing opgenomen) en in het bijzonder een PDE5-remmer (bijvoorbeeld sildenafil; 1-{[3-(3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1—f]-astrazine-2-yl)-4-ethoxyfenyl]-5 sulfonyl)-4-ethylpiperazine, dat wil zeggen vardenafil, ook bekend als Bayer BA 38-9456; of Icos Lilly's IC351, zie de onderstaande structuur).
10 νΝν^Ν g H IC351 (Icos Lilly) 15
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden toegediend als deel van een combinatietherapie voor de behandeling van fibromyalgie met één of meer middelen die 20 bruikbaar zijn voor de behandeling van één of meer kenmerken van fibromyalgie gekozen uit de groep bestaande uit: niet-steroïde. ontstekingsremmende middelen (hierna NSAIDs genoemd), zoals piroxicam, loxoprofen, diclofenac, propi-onzuren zoals naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, ketopro-25 fen en ibuprofen, ketorolac, nimesulide, acetominofen, fe-namaten zoals mefenaminezuur, indomethacine, sulindax, apazon, pyrazolonen zoals fenylbutazon, salicylaten zoals aspirine, COX-2-remmers zoals CELEBREX® (celecoxib) en ètoricoxib; steroïden, cortison, prednison, NEURONTIN®, 30 LYRICA®, spierverslappers waaronder cyclobenzaprine en ti-zanidine; hydrocodon, dextropropoxyfeen, lidocaïne, opioï-den, morfine, fentanyl, tramadol, codeïne, Paroxetine (PAXIL®), Diazepam, Femoxetine, Carbamazepine, Milnacipran (IXEL®), Vestra®, Venlafaxine (EFFEXOR®) , Duloxetine 35 (CYMBALTA®), Topisetron (NAVOBAN®), Interferon alfa (Veldo-na) , Cyclobenzaprine, CPE-215, natriumoxbaat (XYREM®) , Ce-lexa™ (citalopram-HBr), ZOLOFT® (sertraline-HCl), antide- 1028927 47 pressiva, tricyclische antidepressiva, Amitryptyline, Fluoxetine (PROZAC®) , topiramaat, escitalopram, benzodia-zepinen waaronder diazepam, bromazepan en tetrazepam, mi-anserine, clomipramine, imipramine, topiramaat en nortrip-5 tyline.
De uitvinding verschaft zo een verder aspect in een combinatie omvattende een verbinding volgens de uitvinding tezamen met nog een therapeutisch middel.
i
Voor humaan gebruik kunnen de verbindingen volgens de 10 uitvinding afzonderlijk worden toegediend, maar in de humane therapie zullen zij in het algemeen worden toegediend in een mengsel met een geschikt farmaceutisch excipiëns, verdunningsmiddel of drager, gekozen met het oog op de beoogde toedieningsweg en de standaard-farmaceutische prak-15 tijk.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld oraal, buccaal of sublinguaal worden toegediend in de vorm van tabletten, capsules (waaronder zachte gelcap-sules), ovules, elixirs, oplossingen of suspensies die 20 smaak- of kleurmiddelen kunnen bevatten, voor onmiddellijke, vertraagde, gemodificeerde, verlengde, duale, geregel-de-afgifte- of pulsatieve afgiftetoepassingen. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook via intracaverno-sale injectie worden toegediend. De verbindingen volgens 25 de uitvinding kunnen ook via snel dispergerende of snel oplossende doseringsvormen worden toegediend.
Dergelijke tabletten kunnen excipiëntia bevatten zoals microkristallijn cellulose, lactose, natriumcitraat, calciumcarbonaat, dibasisch calciumfosfaat, glycine en 30 zetmeel (bijvoorbeeld maïs-, aardappel- of tapiocazet-meel), desintegreermiddelen zoals natriumzetmeelglycolaat, .croscarmellose-natrium en bepaalde complexe silicaten en granulatiebindmiddelen zoals polyvinylpyrrolidon, hydroxy-propylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose 35 (HPC), sucrose, gelatine en acaciagom. Bovendien kunnen glijmiddelen zoals magnesiumstearaat, stearinezuur, gly-cerylbehenaat en talk worden opgenomen.
1028927 48
Vaste preparaten van een vergelijkbaar type kunnen ook worden gebruikt als vulstoffen in gelatinecapsules. Voorkeursexcipiëntia in dit verband omvatten lactose, zetmeel, cellulose, melksuiker of polyethyleenglycolen met 5 hoog molecuulgewicht. Voor waterige suspensies en/of elixers kunnen de verbindingen volgens de uitvinding en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten worden gecombineerd met verschillende zoet- of smaakmiddelen, kleurstoffen of verfstoffen, met emulgeer- en/of suspendeermiddelen en met 10 verdunningsmiddelen zoals water, ethanol, propyleenglycol en glycerine en combinaties daarvan.
Doseringsvormen met gemodificeerde afgifte of pulsa-tieve afgifte kunnen excipiëntia bevatten zoals de exci-piëntia beschreven voor doseringsvormen met onmiddellijke 15 afgifte, tezamen met andere excipiëntia die werken als af-giftesnelheidsmodificerende middelen, die bekleed zijn op en/of zijn opgenomen in het lichaam van de inrichting. Af-giftesnelheidsmodificerende middelen omvatten, maar zijn niét uitsluitend beperkt tot, hydroxypropylmethylcellulo-20 se, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, ethyl-cellulose, celluloseacetaat, polyethyleenoxide, xanthaan-gom, carbomeer, ammoniamethacrylaatcopolymeer, gehydroge-neerde castorolie, carnaubawas, paraffinewas, cellulosea-cetaatftalaat, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, metha-25 crylzuurcopolymeren en mengsels daarvan. Doseringsvormen met gemodificeerde afgifte of pulsatieve afgifte kunnen één of een combinatie van afgiftesnelheidsmodificerende excipiëntia bevatten. Afgiftesnelheidsmodificerende excipiëntia kunnen aanwezig zijn in de doseringsvorm, dat wil 30 zeggen inn de matrix en/of op de doseringsvorm, dat wil zeggen op het oppervlak of de bekleding.
Snel dispergerende of oplossende doseringsvormen ("Fast dispersing or dissolving dosage formulations", FD-DFs) kunnen de volgende bestanddelen bevatten: aspartaam, 35 acesulfam-kalium, citroenzuur, croscarmellose-natrium, crospovidon, diascorbinezuur, ethylacrylaat, ethylcellulo-se, gelatine, hydroxypropylmethylcellulose, magnesiumstea- 1 028 9 27 I 49 ; raat, mannitol, methylmethacrylaat/ munt-smaakstof, poly- ! ethyleenglycol, pyrogene silica, siliciumdioxide, natrium- I zetmeelglycolaat., natriumstearylfumaraat, sorbitol, xyli- j tol. De termen dispergeren of oplossen zoals hierin ge- i 5 bruikt voor het beschrijven van FDDFs zijn afhankelijk van de oplosbaarheid van de gebruikte geneesmiddelverbinding, i - dat wil zeggen indien de geneesmiddelverbinding onoplos- i baar is kan een snel dispergerende doseringsvorm worden bereid en indien de geneesmiddelverbinding oplosbaar is 1 10 kan een snel oplosbare doseringsvorm worden bereid.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook pa-renteraal worden toegediend, bijvoorbeeld intraveneus, in-tra-arterieel, intraperitoneaal, intrathecaal, intraven-triculair, intra-urethraal, intrasternaal, intracraniaal, 15 intramusculair of subcutaan, of kunnen met infusietechnie-ken worden toegediend. Voor een dergelijke parenterale toediening worden zij het beste gebruikt in de vorm van een steriele waterige oplossing die andere verbindingen kan bevatten, bijvoorbeeld genoeg zouten of glucose om de 20 oplossing isotoon met bloed te maken. De waterige oplossingen moeten indien noodzakelijk geschikt worden gebufferd (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) . De bereiding van geschikte parenterale preparaten onder steriele omstandigheden kan gemakkelijk tot stand worden gebracht met 25 standaard-farmaceutische technieken die bekend zijn aan de vakman.
Voor orale en parenterale toediening aan menselijke patiënten zal het dagelijkse doseringsniveau van de verbindingen volgens de uitvinding of zouten of solvaten 30 daarvan gewoonlijk 10 tot 500 mg zijn (in een enkele of afzonderlijke doses).
De tabletten of capsules van de verbindingen volgens de uitvinding of zouten of solvaten daarvan kunnen zo bijvoorbeeld 5 mg tot 250 mg actieve verbinding bevatten, 35 voor toediening met een of twee of meer per keer, zoals geschikt is. De arts zal in alle gevallen de feitelijke dosering bepalen die het meest geschikt is voor een indi- 1028927 50 viduele patiënt en deze dosering zal uiteenlopen met de leeftijd, het gewicht en de reactie van de bepaalde patiënt. De bovenstaande doseringen zijn voorbeelden van het gemiddelde geval. Er kunnen natuurlijk individuele geval-5 len zijn waarin hogere of lagere doseringstrajecten van waarde zijn en deze vallen onder de beschermingsomvang van de uitvinding. De vakman zal ook begrijpen dat de verbindingen volgens de uitvinding bij de behandeling van bepaalde aandoeningen (waaronder PE) als enkele dosis "naar 10 behoefte" (dat wil zeggen zoals vereist of gewenst) kunnen worden genomen.
Voorbeeld tabletpreparaat
In het algemeen kan een tabletpreparaat gewoonlijk 15 tussen ongeveer 0,01 mg en 500 mg van een verbinding volgens de uitvinding (of een zout daarvan) bevatten, terwijl tabletvulgewichten kunnen variëren van 50 mg tot 1000 mg.
Een voorbeeldpreparaat voor een tablet van 10 mg wordt geïllustreerd: 20
Bestanddeel gew.% . Vrije base of zout van de verbinding 10,000*
Lactose 64,125
Zetmeel 21,375
Croscarmellose-natrium 3,000
Magnesiumstearaat 1,500 j *Deze hoeveelheid wordt gewoonlijk aangepast naar gelang de geneesmiddelactiviteït en is gebaseerd op het gewicht van de vrije base.
25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in- tranasaal of via inhalatie worden toegediend en worden gewoonlijk geleverd in de vorm van een droogpoederinhalator of een aërosolspraypresentatie uit een op druk gebrachte houder, pomp, spray of vernevelaar met gebruik van een ge-30 schikt drijfmiddel, bijvoorbeeld dichloordifluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluorethaan, een hy- 1028927 51 drofluoralkaan zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan (HFA 134A (merknaam)) of 1,1,1, 2,3,3,3-heptafluorpropaan (HFA 227EA (merknaam)), koolstofdioxide of een ander geschikt gas. In het geval van een op druk gebrachte aërosol kan de dose-5 ringseenheid worden bepaald door klep voor het afgeven van een afgemeten hoeveelheid te verschaffen. De op druk gebrachte houder, pomp, spray of vernevelaar kan een oplossing of suspensie van de actieve verbinding bevatten, bijvoorbeeld door gebruik te een mengsel van ethanol en het 10 drijfmiddel als oplosmiddel, dat bovendien een glijmiddel, bijvoorbeeld sorbitantrioleaat kan bevatten. Capsules en cassettes (bijvoorbeeld bereid uit gelatine) voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen zo worden samengesteld dat zij een poedermengsel van een verbinding volgens 15 de uitvinding en een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel bevatten.
Aërosol- of droogpoederpreparaten worden bij voorkeur zodanig afgesteld dat elke afgemeten dosis of "puf" 1 tot 50 mg van een verbinding volgens de uitvinding bevat voor 20 afgifte aan de patiënt. De totale dagelijkse dosis met een aiërosol zal in het traject van 1 tot 50 mg liggen, welke dosis in een enkele dosis of, gebruikelijker, in verdeelde doses gedurende de dag zal worden toegediend.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook wor-25 den samengesteld voor afgifte via een verstuiver. Preparaten voor verstuivers kunnen de volgende bestanddelen bevatten als solubilisatoren, emulgeermiddelen of suspen-deermiddelen: water, ethanol, glycerol, propyleenglycol, polyethyleenglycolen met laag molecuulgewicht, natrium-30 chloride, fluorkoolstoffen, polyethyleenglycolethers, sorbitantrioleaat, oliezuur.
Ook kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden toegediend in de vorm van zetpillen of pessaria of to-pisch worden aangebracht in de vorm van een gel, hydrogel, 35 lotion, oplossing, crème, zalf of poeder. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook dermaal of transdermaal worden toegediend, bijvoorbeeld door gebruik van een huid- 1028927 52 pleister. Zij kunnen ook via oculaire, pulmonale of rectale wegen worden toegediend.
Voor oftalmisch gebruik kunnen de verbindingen worden samengesteld als gemicroniseerde suspensies in isotone, 5 pH-ingestelde, steriele zoutoplossing of bij voorkeur als oplossingen in isotone, pH-ingestelde, steriele oplossing, eventueel in combinatie met een conserveermiddel zoals benzylalkoniumchloride. Ook kunnen zij worden samengesteld in een zalf zoals petrolatum.
10 Voor topisch aanbrengen op de huid kunnen de verbin dingen volgens de uitvinding worden samengesteld als geschikte zalf die de actieve verbinding, gesuspendeerd of opgelost in bijvoorbeeld een mengsel met één of meer van de volgende verbindingen bevat: minerale olie, vloeibare 15 petrolatum, witte petrolatum (vasiline), propyleenglycol, polyoxyethyleen-polyoxypropyleenverbinding, emulgerende was en water. Ook kunnen zij worden samengesteld als geschikte lotion of crème, gesuspendeerd of opgelost in bijvoorbeeld een mengsel van één of meer van de volgende ver-20 bindingen: minerale olie, sorbitan-monostearaat, een poly-ethyleenglycol, vloeibare paraffine, polysorbaat 60, cety-lesters, was, cetearylalcohol, 2-octyldodecanol, benzylal-cohol en water.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in 25 combinatie met een. cyclodextrine worden gebruikt. Het is bekend dat cyclodextrinen insluitings- en niet-inslui-tingscomplexen vormen met geneesmiddelmoleculen. De vorming van een geneesmiddel-cyclodextrinecomplex kan de oplosbaarheid, oplossingssnelheid, biologische beschikbaar-30 heid en/of stabiliteitseigenschappen van een geneesmiddel-molecuul modificeren. Geneesmiddel-cyclodetrine-complexen zijn in het algemeen bruikbaar voor de meeste doserings-vormen en toedieningswegen. Als alternatief voor directe complexering met het geneesmiddel kan het cyclodextrine 35 worden gebruikt als hulpstof, bijvoorbeeld als drager, verdunningsmiddel of solubilisator. Alfa-, bèta- en gamma-cyclodextrinen worden het meest gebruikt en geschikte 1028927 53 voorbeelden worden beschreven in WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 en WO-A-98/55148.
Voor orale of parenterale toediening aan menselijke patiënten zullen de dagelijkse doseringsniveau's van de 5 verbindingen met formule (I) en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten 0,01 tot 30 mg/kg (in enkele of verdeelde doses) zijn en bij voorkeur in het traject van 0,1 tot 5 mg/kg liggen. Tabletten zullen 1 mg tot 0,4 g van de verbinding bevatten, voor toediening van een of twee of 10 meer tegelijkertijd, zoals geschikt is. De arts zal in alle gevallen de feitelijke dosering vaststellen die het meest geschikt is voor een bepaalde patiënt en deze dosering zal variëren met de leeftijd, het gewicht en de reactie van de bepaalde patiënt. De bovenstaande doseringen 15 zijn natuurlijk slechts illustratief voor het gemiddelde geval en er kunnen gevallen zijn waarin hogere of lagere doses gewenst zijn en deze vallen onder de beschermingsom-vang van de uitvinding.
Orale toediening heeft de voorkeur.
20 Voor veterinair gebruik wordt een verbinding volgens de uitvinding toegediend als geschikt aanvaardbaar preparaat volgens normale veterinaire praktijk en de veearts zal het doseringsregime en de toedieningsweg die het meest geschikt zijn voor een bepaald dier, bepalen.
25 Volgens een verder aspect verschaft de uitvinding zo een farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens de uitvinding en een farmaceutisch aanvaardbare toeslagstof, verdunningsmiddel of drager bevat.
De bovengenoemde combinaties kunnen ook geschikt wor-30 den aangeboden voor gebruik in de vorm van een farmaceutisch preparaat en zo omvatten farmaceutische preparaten omvattende een combinatie zoals hierboven gedefinieerd tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare toeslagstof, verdunningsmiddel of drager, een verder aspect van de uitvin-35 ding. De afzonderlijke bestanddelen van dergelijke combinaties kunnen ofwel achtereenvolgens ofwel tegelijkertijd 1 028927 54 in afzonderlijke of gecombineerde farmaceutische preparaten worden toegediend.
Indien een verbinding volgens de uitvinding wordt gebruikt in combinatie met een tweede therapeuticum kan de 5 dosis van elke verbinding verschillen van de dosis die wordt gebruikt indien de verbinding afzonderlijk wordt gebruikt. Geschikte doses kunnen gemakkelijk door de vakman worden vastgesteld.
De uitvinding wordt toegelicht aan de hand van de 10 volgende niet-beperkende voorbeelden, waarin de volgende afkortingen en definities kunnen worden gebruikt: APCI Chemische ionisatie onder atmosferische druk
Arbacel® filtreermiddel 15 br breed BOC tert-butoxycarbonyl CDI carbonyldiimidazool δ chemische verschuiving d doublet 20 Δ warmte DCCI dicyclohexylcarbodiimide DCM dichloormethaan DMF Ν,Ν-dimethylformamide DMSO dimethylsulfoxide 25 ES+ elektronenstraalionisatie - positieve scan ES~ elektronenstraalionisatie - negatieve scan h uur HOAT l-hydroxy-7-azabenzotriazool HOBT 1-hydroxybenzotriazool 30 HPLC hogedruk-vloeistofchromatografie m/z massaspectrumpiek min minuten MS massaspectrum NMM N-methylmorfoline 35 NMR kernspinresonantie q kwartet s singlet 1028927 55 t triplet TBTU 2-(lH-benzotriazool-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyl- uroniumtetrafluorboraat Tf trifluormethaansulfonyl 5 TFA trifluorazijnzuur THF tetrahydrofuran TLC dunnelaagchromatografie TS+ thermosprayionisatie - positieve scan WSCDI ,1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-10 hydrochloride
De bereidingen en voorbeelden die volgen illustreren de uitvinding maar beperken haar op generlei wijze. Alle temperaturen zijn in °C. Voor bereidingen 1-79 en voor-15 beelden 1-36 werd het volgende gebruikt: flashkolomchroma-tografie werd uitgevoerd met Merck silicagel 60 (9385).
Vastefase-extractie ("Solid Phase Extraction", SPE)-chromatografie werd uitgevoerd met Varian Mega Bond Elut (Si)-cassettes (Anachem) onder een vacuüm van 15 mmHg. 20 Dunnelaagchromatografie (TLC) werd uitgevoerd op Merck silicagel 60-platen (5729). De smeltpunten werden bepaald met een Gallenkamp-MPD350-apparaat en zijn niet-gecorri-geerd. NMR werd uitgevoerd met een Varian-ünity Inova 400MHz nmr-spectrometer of een Varian Mercury 400 MHz nmr-25 spectrometer. Massaspectrometrie werd uitgevoerd met een Finnigan Navigator "single quadrupole electrospray mass spectrometer" of een Finnigan aQa APCI-massaspectrometer.
De verbindingen volgens de uitvinding worden geschikt wijze geïsoleerd na opwerken in de vorm van de vrije base, 30 maar farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid met gebruikelijke middelen. Solvaten (bijvoorbeeld hydra-ten) van een verbinding volgens de uitvinding kunnen worden gevormd tijdens de opwerkingswerkwijze van één van de 35 hiervoor genoemde werkwijzestappen.
Indien de verbindingen op de wijze beschreven voor een eerder voorbeeld werden bereid, zal de vakman begrij- 1028927 56 pen dat het niettemin noodzakelijk of gewenst kan zijn om andere opwerkings- of zuiveringsomstandigheden te gebruiken.
5 Bereiding 1 4-(4-Methoxybenzyl)morfoline-3-on
O
Ethanolamine (22,42 g, 367 mmol) werd toegevoegd aan 15 een oplossing van p-methoxybenzaldehyd (50 g, 367 mmol) in methanol (500 ml) en de oplossing werd 16 uur bij 20°C geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder verminderde druk ingedampt zodat een viskeuze oranje olie werd verkregen. Platinaoxide (6,5 g, 28,6 mmol) werd toegevoegd 20 aan een oplossing van deze olie, opgelost in methanol (1 liter) en het mengsel werd 4 uur onder 30 psi waterstofgas geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door Celite, waarbij werd doorgewassen met methanol en het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd zodat een kleurloze 25 olie werd verkregen. Deze olie werd opgelost in een mengsel van dichloormethaan (200 ml) en water (500 ml) en oplossingen van chlooracetylchloride (137,4 g, 1,22 mol) in dichloormethaan (600 ml) en natriumhydroxide (48,62 g, 1,22 mol) in water (500 ml) werden tegelijkertijd 2 uur 30 met druppeltrechters toegevoegd. Tijdens de toevoeging werd de temperatuur van de reactie met een ijsbad op 20°C gehouden. Na 1 uur roeren werd de waterlaag afgescheiden en geëxtraheerd met dichloormethaan (2x 400 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met een 1 M 35 natriumhydroxideoplossing, 2 M chloorwaterstofzuur, water en pekel. De organische fase werd vervolgens boven magne-siumsulfaat gedroogd en ingedampt onder verminderde druk 1028927 57 zodat een gele vloeistof werd verkregen. Deze vloeistof werd opgelost in methanol (2,1 1) en kaliumhydroxide (98,4 g, 1,76 mol) werd portiegewijs toegevoegd. De gevormde suspensie werd 6 uur bij 20°C geroerd en werd ver-5 volgens gefiltreerd, waarbij werd doorgewassen met methanol. Het filtraat werd onder verminderde druk ingedampt en het residu werd verdeeld over chloorwaterstofzuur (0,5 M, 600 ml) en dichloormethaan (600 ml) . De organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat en in 10 vacuüm geconcentreerd. Herkristallisatie van het residu uit warm cyclohexaan/ethylacetaat gaf de titelverbinding als kleurloze vaste stof met een opbrengst van 65%, 158,8 g.
XHNMR (CDC13, 400 MHz) . 8: 3,21 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,79 15 (m, 2H), 4,19 (s, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 7,17 (d, 2H). MS ES+ m/z 222 [MH]+.
Bereiding 2 N-Benzyl-3-chloor-N-(2-hydroxyethyl)propaanamide 20 HO .Cl
^IjT^O
Een oplossing van natriumhydroxide (10,56 g, 264. mmol) in water (200 ml) werd toegevoegd aan een oplos-30 sing van N-benzylethanolamine (37,6 ml, 263 mmol) in dichloormethaan (150 ml). Het mengsel werd gekoeld tot 0°C en chlooracetylchloride (20 ml, 264 mmol) werd druppelsgewijs gedurende een periode van 3 uur toegevoegd. Het gevormde mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. 35 Het mengsel werd vervolgens aangezuurd tot pH 2 met 2 M chloorwaterstofzuur en de lagen werden gescheiden. De wa-terlaag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2x150 ml) 1028927 58 en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Triture-ren met diethylether gaf de titelverbinding als witte vaste stof met een opbrengst van 82%, 49,0 g.
5 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,22 (m, 1H) , 3,60 (m, 2H) , 4,14 (s, 2H), 4,68 (m, 4H), 7,18-7,42 (m, 5H). MS APCI+ m/z 228 [MH] +.
Bereiding 3 10 4-Benzylmorfoline-3-on
Cl 15 fi^l·
Een suspensie van kaliumhydroxide (12,06 g, 215 mmol) 20 in ethanol (200 ml) werd verwarmd totdat een oplossing was gevormd. De oplossing werd vervolgens toegevoegd aan een oplossing van het product uit bereiding 2 (49 g, 215 mmol) in ethanol (200 ml) en het mengsel werd 90 uur bij kamertemperatuur geroerd. Een extra hoeveelheid kaliumhydroxide 25 (2,41 g, 43 mmol) in ethanol (20 mij werd vervolgens toe gevoegd en het mengsel werd 30 minuten gesonificeerd. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd, waarbij werd doorgewassen met ethylacetaat en het filtraat werd onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd opgelost in ethyla-30 cetaat en gewassen met water en de waterlaag werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (2x). De gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd boven natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd zodat het titelproduct werd verkregen als lichtgele olie met een opbrengst van 81%, 35 41,16 g.
1028927 59 ^NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,27 (m, 2H) , 3,83 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,22-7,40 (m, 5H). MS APCI+ m/z 192 [MH]+.
5 Bereidingen 4 en 5 n-Butyllithium (2,5 M in hexaan, 4,32 ml, 10,8 mmol) werd toegevoegd aan een ijskoude oplossing van diisopro-pylamine (1,65 ml, 11,7 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml) en het mengsel werd 30 minuten geroerd, waarbij de tempera-10 tuur opliep tot 25°C. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot -78°C en een oplossing van het product uit bereiding 1 (2 g, 9 mmol) in tetrahydrofuran (18 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 minuten geroerd waarbij een interne temperatuur lager dan 15 -70°C in stand werd gehouden. 4-Fluorbenzaldehyd (1,21 ml, 11,25 mmol) werd druppelsgewijs .toegevoegd en het mengsel werd nog eens een uur bij -78°C geroerd. De reactie werd daarna gedoofd met isopropanol (5 ml) en men liet de reactie opwarmen tot -30°C, waarna een ammoniumchlorideoplos-20 sing (25 ml) werd toegevoegd. Het gevormde neerslag werd opgelost door het toevoegen van 2 M chloorwaterstofzuur en het reactiemengsel werd geëxtraheerd met diethylether (3 x 100 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd zodat een 25 viskeuze bruine olie werd verkregen. Zuivering van de olie met kolomchromatografie over silicagel waarbij werd geëlu-eerd met ethylacetaatipentaan, 33:66 tot 66:33, gaf eerst de verbinding van bereiding 4 als witte vaste stof met een opbrengst van 14%, 426 mg. Verdere elutie gaf vervolgens 30 de verbinding van bereiding 5 met een opbrengst van 18%, 546 mg.
1028927 60
Bereiding 4 (25*) -2- [ (IR*) - (4-Fluorfenyl) (hydroxy)methyl] -4- (4-methoxybenzyl)morfoline-3-on o φ°φ
F
H3C
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 2,90 (d, 1H), 3,16 (m, 1H) , 3,73 15 (m, 1H), 3,77 (s, 3H) , 3,96 (m, 1H) , 4,19 (d, 1H) , 4,50 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 5,10 (m, 1H) , 6,79 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 7,00 (m, 2H) , 7,42 (m, 2H) . MS APCI+ m/z 345 [MH]+.
20 Bereiding 5 (2R*) -2- [ (IR*) - (4-Fluorfenyl) (hydroxy) methyl] -4-(4-methoxybenzyl)morfoline-3-on
O
25 hov/J\/nn
Φ V
30 F H,c^° 1 1028927 HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,03 (d, 1H) , 3,36 (m, 1H) , 3,62 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,89 (m, 1H) , 4,18 (d, 1H) , 4,56 35 (d, 2H) , 4,94 (d, 1H) , 6,85 (m, 2H) , 7,01 (m, 2H) , 7,10 (d, 2H), 7,40 (m, 2H). MS APCI+ m/z 345 [MH]+.
61
Bereidingen 6 tot 11
De volgende verbindingen met de hieronder getoonde algemene formule werden bereid uit het product uit bereiding 1 en het geschikte aldehyd, met een werkwijze verge-5 lijkbaar met die beschreven voor bereidingen 4 en 5.
10 R O
De diastereoisomeren werden gescheiden met de chroma-tografieomstandigheden die zijn beschreven voor bereiding 4 en 5. Tabel 1 geeft de verbindingen met de (11?*, 2S*)-15 relatieve stereochemie en tabel 2 geeft de verbindingen met de (11?*, 21?*) -relatieve stereochemie.
Tabel 1 - (11?*, 25*) ^ Nr. ' R1 R* ~ Gegevens OP*! _;__' _ brengst 6 ^HNMRiDMSO-De, 400MHz) 48% Γ I δ: 3,09(d, 1H), 3,59(m, 1H), .
3,75(m, 4H), 3,95(m, 1H), (l Ί 1 J 4,27(m, 1H), 4^7(d, 1H), 25- ^ 4£5(d> 1H)« 5^1(d. 1H)· y 6,89(0, 2H), 7,21 (m, 3H), ‘O 7,30(d, 2H), 7,40(d, 2H) ' . . H3c^ MS ΑΡΟΓ m/z 328 [MH]+ 1028927 62
7 Γ~ rHNMR(CDCI3> 400MHz) δ: I 53% I
f I 2,92(d, 1H), 3,20(m,. 1H),.
/L 3,78(m, 4H), 3,97(0», 1H), · c fi Tl O J V3(d, 1H), 4,48(d, 1H), [IJ 4,52(d, 1H), 4,70(d, 1H), 5,17(d, 1H), 6,78(d, 2H), i 6,90(d, 2H), 6,90(oi, 1H), H3C^ 7,18-7,38(oi,3H) “8 “ T“ 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 57% ιη Γ 2s94(d, 1H), 3,28(m, 1H), 3,75(m, 1H), 3,96(oi, 1H), (l i l 4,31 (d, 1H), 4,56(d, 1H), lij 4,79(d, 1H), 5,21(d, 1H), · ^ 6,98(m, 2H), 7,20-7,40(oi, 6H), 7,47(d, 2H)
__ | | MS APCr m/z298TMHr I I
15
Tabel 2 ~(IR*,2R*)
Nr Γ R1 R2 Gegevens : r-~ Opbrengst Ί 9 t nHNMR(DMSO-D6, 400MHz) δ: 20% 20 ( 2,89(01, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,73- 4y00(m, 4H), 4,18(m, 1H), 4,40 f| 1 f| (S, 1H), 4,66(d, 1H), 5,10(01.
IJ 'S^ 1H), 5,54(01, 1H), 6,79(d, 2H), 6,90(d, 2H), 7,18-7,38(01, 5H) HC"° 25 H3C____.______ 10 yr ~~1 ’HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 82% 9\ ' JL 2,92-3,09(01, 2H), 3,66-3,80(oi, 4H), 3,85-3,94(01, 1H), 4,04-II JL 4,19(oi, 1H), 4,53(d, 1H), 4,70(d, 1H), 5,24(d, 1H), 6,78(d, 2H), 6,90(d, 2H), 7,00(01, 1H), 7,14-7,30(m, 3H) h3c/W · . 11 · S? 'HNMRiCDCb, 40ÖMHzj δΓ 21% Γ 3,05(d, 1H), 3,39(01, 1H), 3,67(oi, 1H), 3,89(01, 1H), f| J | 4,27 (d, 1H), 4,61 (s, 2H), 35 tJJ 4,99(d, 1H), 7,18(01, 2H), 7,22- 7,40(oi, 6H), 7,45(d, 2H) I _I MS APCr 01/Z 298 ΓΜΗΓ ' 1028927 63
Bereiding 12 (IR*)-(4—Fluorfenyl)[(25*)-4-(4-methoxybenzyl)morfoline-2- yl]methanol
5 O
ηο^Λ,ν.
L'J J* 10
F /O
H3CT
Boraan (1 M in tetrahydrofuran, 32,2 ml, 32,3 mmol) 15 werd druppelsgewijs toegevoegd aan een ijskoude oplossing van bereiding 5 (2,79 g, 8,07 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) en het reactiemengsel werd 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC-analyse toonde dat er na deze periode nog steeds uitgangsmateriaal aanwezig was en daarom werden 20 met tussenpozen van 24 uur extra hoeveelheden boraan (1 M in tetrahydrofuran, 8,1 ml, 8,10 mml) toegevoegd gedurende een periode van 72 uur. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot 0°C, gedoofd door het voorzichtig toevoegen van methanol en onder verminderde druk ingedampt. Het re-25 sidu werd opnieuw opgelost in methanol en het mengsel werd onder reflux verwarmd tot 85°C. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd verdeeld over een 1 M natriumhydroxideoplossing (100 ml) en ethylacetaat 30 (100 ml) en de waterlaag werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 100 ml). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd zodat een kleurloze olie werd verkregen. Zuivering van de olie met kolomchromatografie over silica-35 gel, waarbij werd geëlueerd met diethyletherrpentaan, 10:90 tot 100:0, gaf de titelverbinding met een opbrengst van 35%, 0,936 g.
1028927 64 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,18 (m, 2H) , 2,60 (d, 2H) , 3,31 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,73 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,97 (m, 1H), 5,82 (d, 1H) , 6,83 (d, 2H) , 7,00 (m, 2H) , 7,18 (d, 2H), 7,30 (m, 2H). MS APCI+ m/z 332 [MH]+.
5
Bereidingen 13 tot 19
De volgende verbindingen met de hieronder getoonde algemene formule werden bereid uit het geschikte morfoli-ne-3-on, met een vergelijkbare werkwijze als beschreven 10 voor bereiding 12. Tabel 3 geeft verbindingen weer met de (IJ?*, 2J?*) -relatieve stereochemie en tabel 4 geeft verbindingen weer met de (IJ?*, 2S*) -relatieve stereochemie.
O
15 ho-y^n-r- R2 1028927 65
Tabel 3- (IR*, 2R*) 5 Nr. ·. "R1 B2! Gegevens Töp- ^ __. _ brengst 13 S* ~ ~ 'HNMRiGDCIs, 400MHz) δ: Kwant Γ L 2,16(m, 1H), 2,42(d, 1H), Π Ί 2,57(d, 1H), 3,26(d, 1H). if I l[ J 3,47(d, 1H), 3,64(01, 3H), 3,78(s, 3H), 3,94(m, 1H), 10 I * 4,56(d, 1H), 6,82(d, 2H), : O 7,01 (m, 2H), 7,15(d, 2H),
HgC^ 7,30(m, 2H) ____MS ΑΡΟΓ m/z 332 fMHf _ 14 v*'·'· i 'HNMRiCDaOD, 400MHz) Kwant.
Γ δ: 1,40(οι, 1H), 1,52(οι, 1H), I5 /L V^s 1,97(01, 1H), 2,13(01, 1H), ff . Π I 2,42(d, 1H), 2,60(d, 1H), ll 3,30-3,40(oi, 2H), 3,78(s, F 3H), 3,89(01, 1H), 4,58(d, O 1H), 6r81 (d, 2H), 6,97(01,
HgC^ 1H), 7,14-7,20(01, 4H), 7,30(m, 1H) 20 ______MS ΑΡΟΓ m/z 332 ΓΜΗΊ+ 15 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: Kwant f 2,02-2,18(m, 2H), 2,45(d, 1H), 2,58(d, 1H), 3,24(d, (f η I 1H), 3,50(01, 1H), 3^68(01, ...
IL ^ 2H), 3,80(s, 3H), 3,95(m, 25 I 1H), 4,58(d, 1H), 6,82(d, O 2H). 7/17(d, 2H), 7,22-
HgC^ 7,40(01,5H) _____MS ΑΡΟΓ oi/z 314 [MHf _ 16 'HNMRiCDCIs, 400MHz) δ: 85% Γ 2,00-2,20(m, 2H), 2,46(m, 1H), 2,59(01, 1H), 3,30(d, - 30 H l I 1H), 3/54<m. 1H)· 3,68(oi, 2H), 3,94(01, 1H), 4,59(d, __I _| 1H), 7,20-7,40(m, 10H) _ 1028927 66
Tabel 4-(IR*, 25*) Γ Nr·. R1 R2 Γ~~ Gegevens | Opbrengst.
17 y* 'HNMRiCDCIs, 400MHz) δ: Kwant.
| I 2,10-2,24(m, 2H), 2,57(01,. .
5 rfA 2H)> 3^5(d- 1H)> 3/41- · iï ^ I J 3,55(m, 1H), 3,69(m, 2H), ü ^ 3,80(s, 3H), 3,99(171, 1H), . A 4,88(0, 1H), 6y82(d, 2H), ^ 7,10-7,40(oi, 7H) H3C^ MS APCI+ m/z 314 [MH]+ 10 18 f 'HNMR^DgOD, 400MHz) δ: Kwant.
| 2,62(m, 2H), 2,88(d, 1H),
An. A^s 3,43(d, 2H), 3,50-3,64(oi, f| η I 2H), 3,78(s, 3H), 4,01- ILA Ac 4,14(01, 2H), 4,56(d, 1H), γ F 6,71-7,03(01, 3H), 7,03- 0 7,44(m, 5H) 15 Hac' MS APCI+ m/z 332 [MH]+ 19 : f 1HNMR(CDCI3, 400MHz) δ: Kwant.
Γ 2,14-2,30(m, 2H), 2,52- A^ A^i 2,69(01, 2H), 3,35(d, 1H), f| I I 3,59(d, 1H), 3,71 (m, 1H), 'Ά 3,82(01, 1H), 3,96(oi, 1H), 20 . 4,89(d, 1H), 7,20-7,40(m, 10H) [ __| MS APCr nVz 284 ΓΜΗΓ
Bereiding 20 25 tert-Butyl{(25*)-2-Γ(IR*)-(4-fluorfenyl)(hydroxy)methyl]^ morfoline-4-yl}acetaat o
30 X O
F
Di-tert-butyldicarbonaat (661 mg, 3,03 mmol), 1-me-
thyl-1,4-cyclohexadieen (1,08 ml, 9,65 mmol) en 10-s Pd/C
35 1028927 67 (138 mg) werden toegevoegd aan een oplossing van het product uit bereiding 12 (0,92 g, 2,78 nunol) in ethanol (14 ml) en het mengsel werd 3 uur onder reflux verwarmd en 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel 5 werd vervolgens door Arbocel® gefiltreerd, waarbij werd doorgewassen met ethanol en het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu met kolomchroma-tografie over silicagel waarbij werd geëlueerd met pen-taanrethylacetaat, 83:17 tot 50:50, gaf de titelverbinding 10 als witte vaste stof met een opbrengst van 84%, 651 mg.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) 6: 1,40 (s, 9H) , 2,77 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H), 3,53 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) > 3,90 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,31 (m, 2H).
15 Bereiding 21 tert-Butyl{(25*)-2-[(IR*)-hydroxy(fenyl)methyl]morfoline- 4-carboxylaat
OH
.20
X
cr o 25 η3οΧόη3 ch3
Di-tert-butyldicarbonaat (6,8 g, 31,2 mmol) , 1-me- thyl-1,4-cyclohexadieen (12 ml, 106,8 mmol) en 10% Pd/C 30 (2,5 g) werden toegevoegd aan een oplossing van het pro duct uit bereiding 17 (9 g, 28,7 mmol) in ethanol (150 ml) en het mengsel werd 8 uur verwarmd onder reflux en 18 uur verwarmd tot 60°C. Nog een hoeveelheid 10% Pd/C (1 g) werd daarna toegevoegd en het mengsel werd 5 uur verwarmd onder 35 reflux en 18 uur verwarmd tot 60°C. Het gekoelde reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door Arbocel®, waarbij werd doorgewassen met ethanol en het filtraat werd in va- 1 028927 68 cuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu met kolom-chromatografie over silicagel waarbij werd geëlueerd met pentaan:diethylether, 90:10 tot 0:100, gaf de titelverbin-ding als witte vaste stof met kwantitatieve opbrengst.
5
Alternatieve werkwijze
Zinkchloride (1 M in diethylether, 50 ml, 50 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van natriumboorhydride (3,7 g, 97,5 mmol) in diethylether (200 ml) gekoeld tot 10 0°C. Het mengsel werd vervolgens 48 uur bij 25°C geroerd en men liet het staan totdat het neerslag op de bodem van het reactievat was bezonken. Een portie (75 ml) van de bovenstaande laag werd verwijderd en druppelsgewijs toegevoegd aan een ijskoude oplossing van het product uit be-15 reiding 79 (14,3 g, 49,1 mmol) in diethylether (100 ml).
Het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gekoeld tot 0°C. Ethylacetaat en een ammonium-chlorideoplossing (50 ml) werden toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd gewassen met 20 pekel en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie over silicagel waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat:pentaan, 25:75 tot 50:50, zodat de titelverbinding werd verkregen als witte vaste stof met een opbrengst van 60%, 8,65 g.
25 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,38 (s, 9H), 2,78-2,97 (m, 2H), 3, 45-3,60 (m, 2H), 3,70-3, 92 (m, 3H) , 4,86 (m, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H). MS ES+ m/z 316 [MNa]+.
1028927 69
Bereiding 22 fcert-Butyl(25*)-2-[(IR*)-(3-fluorfenyl) (hydroxy)methyl]- morfoline-4-carboxylaat - f"1 ' ^vA/VOn/CHs 1 Η I^CHj ° CH*
(X
De titelverbinding werd bereid uit het product uit bereiding 18, met een werkwijze vergelijkbar met die uit bereiding 21 als witte vaste stof met een opbrengst van 15 30%.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,40 (s, 9H) , 2,50 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,91 (m, 1H) , 3,48-3,61 (m, 2H) , 3,62-3,96 (m, 3H), 4,83 (d, 1H), 6,97 (m, 1H) , 7,11 (m, 2H), 7,31 (m, 1H). MS APCI+ m/z 312 [MH]+.
20
Bereiding 23 tert-Butyl{(2R*)-2-[[IR*)-(4-fluorfenyl)(hydroxy)methyl]- morfoline-4-yl}-acetaat 25 l II Pch3 o ch3
O
F
Di-tert-butyldicarbobnaat (1,63 g, 7,45 mmol), 1-me- thyl-1,4-cyclohexadieen (2,66 ml, 23,7 mmol) en 10% Pd/C 35 (340 mg) werden toegevoegd aan een oplossing van het pro duct uit bereiding 13 (2,25 g, 6,77 mmol) in ethanol (34 ml) en het mengsel werd 3 uur verwarmd onder reflux en 1028927 70 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aanvullende hoeveelheden di-tert-butyldicarbonaat (295 mg, 1,35 mmol), 1- methyl-1,4-cyclohexadieen (0,76 ml, 6,77 mmol) en 10% Pd/C (68 mg) werden vervolgens toegevoegd en het mengsel werd 5 5 uur onder reflux verwarmd. Het reactiemengsel werd daarna gekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door Arbocel®, waarbij werd doorgewassen met ethanol en het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu met ko-lomchromatografie over silicagel waarbij werd geëlueerd 10 met pentaan:ethylacetaat, 75:25, gaf de titelverbinding als witte vaste stof met een opbrengst van 66%, 1,39 g. 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 1,34 (s, 9H) , 2,98 (m, 2H) , 3,41 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,97 (d, 1H) , 4,54 (d, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) . MS APCI+ m/z 312 15 [MH]+.
Bereiding 24 tert-Butyl(2R*)-2-[(IR*)-hydroxy(fenyl)methyl3morfoline-4- carboxylaat 20
25 O^O
H-Cn^CH.
30 Di-tert-butyldicarbonaat (4 g, 18,3 mmol), 1-methyl- 1,4-cyclohexadieen (6,7 ml, 60 mmol) en 10% Pd/C (845 mg) werden toegevoegd aan een oplossing van het product uit bereiding 15 (5,3 g, 16,9 mmol) in ethanol (85 ml) en het product werd 3 uur onder reflux verwarmd. Het reactiemeng-35 sel werd vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door Arbocel®, waarbij werd doorgewassen met ethanol en het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd. Zuive- 1028927 71 ring van het residu met kolomchromatografie over silicagel waarbij werd geëlueerd met pentaan:diethylether, 60:40 tot 0:100, gaf de titelverbinding als witte vaste stof met een opbrengst van 67%, 3,3 g.
5 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,39 (s, 9H) , 2,62-2,78 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H), 3,41-3,60 (m, 3H) , 3,81 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 4,57 (d, 1H) , 7,28-7,40 (m, 5H) . MS APCI+ m/z 294 [MH]+.
10 Bereiding 25 tert-Butyl(2R*)-2-[(IR*)-(3-fluorfenyl)(hydroxy)methyl]- morfoline-4-carboxylaat
OH
O^O
20 H-C^^CH.
3 ch3 3
De titelverbinding werd bereid uit het product uit bereiding 14 met een werkwijze vergelijkbaar met de werk-25 wijze beschreven voor bereiding 24, met een opbrengst van 90%.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,38 (s, 9H) , 2,61-2,76 (m, 1H) , .
2,83-2,98 (m, 1H) , 3,41-3,64 (m, 3H) , 3,78 (d, 1H) , 3,91 (d, 1H) , 4,59 (d, 1H) , 7,01 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,35 30 (m, 1H). MS APCI+ m/z 312 [MH]+.
1028927 72
Bereiding 26 tert-Butyl (2R*) -2- [ (IR*) - (4-chloor-2-methoxyfenoxy) -(fenyl)methyl]morfoline-4-carboxylaat °vvV° io T l on.ch3 f ] I CHj i ch3 ; j 15 Trifenylfosfine (2,39 g, 9,10 mmol) en 2-methoxy-4- i chloorfenol (1,58 ml, 13 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van het product uit bereiding 21 (1,91 g, 6,50 mmol) in tolueen (33 ml). Het mengsel werd gekoeld tot 0°C en diisopropylazodicarboxylaat (1,6 ml, 8,13 mmol) 20 werd druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 minuten bij 0°C en 18 uur bij kamertemperatuur geroerd.
Het mengsel werd vervolgens verdund met ethylacetaat (350 ml) en gewassen met 2 M natriumhydroxide (2x200 ml) en een 10% kaliumcarbonaatoplossing (200 ml) . De organi-25 sche laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met kolom-chromatografie over silicagel waarbij werd geëlueerd met pentaan:diethylether, 100:0 tot 85:15, zodat de titelver-binding werd verkregen als kleurloze gom met een opbrengst 30 van 76%, 2,14 g.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,40 (s, 9H), 2,77 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 3,56 (m, 2H) , 3,83 (m, 5H) , 3,96 (m, 1H) , 5,09 (d, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,26-7,39 (m, 5H). MS APCI+ m/z 434 [MH]+.
35 1028927 \ 73
Bereidingen 27 tot 53
De volgende verbindingen met de hieronder getoonde algemene formule werden bereid uit het geschikt met BOC beschermde morfoline en het geschikte fenol met een werk-5 wijze vergelijkbaar met de werkwijze uit bereiding 26. De voortgang van elke reactie werd gevolgd met tlc-analyse en indien nodig werd het reactiemengsel met regelmatige tussenpozen behandeld met verdere hoeveelheden diisopropyla-zodicarboxylaat, trifenylfosfine en fenol, totdat al het 10 uitgangsmateriaal was verbruikt.
Tabel 5 geeft de verbindingen weer met de {IR*, 2R*)~ relatieve stereochemie en tabel 6 geeft de verbindingen weer met de [IR*, 2S*)-relatieve stereochemie.
15 3 f o °yvy
Ft2 O CHS
rct^ 20 CH3 3
Tabel 5- [IR*, 2R*) iNr. R2 R3 Gegevens Opbrengst 25 ~27 i 1 HNMR(CDCI3> 400MHz) δ: 62%'" 1 1 1/41 (s, 9H), 2,76(m, 1H), ii il CHa 2,95(m, 1H), 3^54(m, ·* Π J [I λ 3^71 (m, 2H), 3,78(m, 1H), 3780(s, 3H), 3,96(m, 1H), I I 5.07(d, 1H), 6,62(m, 2H), ' n F C 6;78(s, 1H), 7,08(m, 2H), 30 7,33(m, 2H)
' _ I MS ΑΡΟΓ m/z 452 [ΜΗΓ I I
1028927 74 28 j ~1 " ~T : ^NMRfCDCh, 400ΜΗζ) δ: Kwant..
. X 1,41 (s, 9Η), 2,78(m, 1 Η), Π Ί Π CH3 2^95(m, 1H),3,55(m, 1 Η), .
ll JL |j J 3,84(m, 6H), 3,94(0, 1H), 5,09(m, 1H), 6,61-6,70(m, 5 I 2H), 6,8Ö(s, 1H), 6,97(m, 1H),
Cl 7,12(m, 2H), 7,27(m, 1H) .
__________MS ΑΡΟΓ m/z 452 ΓΜΗΓ____ 29' f Γ 'HNMR(CDCI3,400MHz) δ: 75% O ^X.0. 1/40(s, 9H), 2,79(m, 1H), ff V 3 2,96(m, 1H), 2757(m, 1H), KJ 3,81 (m, 6H), 3,99(d, 1H) T 5,14(d, 1H),6,39(d, 1H), F 6,58(m, 1H), 6,65(d, 1H), 7,27-7,40(m,5H) _ MS ES* m/z 440 [MNaf __ 30 f “T~ ! 'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 81% ' 1,40(s, 9H), 2,63-3,03(m, ; 15 XV il "ίγ T 2H), 3.49-3.60(m, 2H), 3.75- II F 3,85(m, 2H), 3,94{d, 1H), Ί 5,25(d, 1H), 5,49(s, 1H),
Cl · 6,96(m, 1H), 7,08(m, 2H), 7,29-7,46(m, 5H) _, ' __MS ΑΡΟΓ m/z 470 fMHf___ -n 31 ‘ T 'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 7 95% 1 .Cl 1y42(s, 9H), 2y73(m, 1H), .
Av rf 2,91(m, 1H), 3^8(m, 1H), II |l J 3,84(m, 4H), 5,28(d, 1H), 6,62(d, 1H), 7*25-7j38(m, 6H), 7/59(s, 1H) p/j^P MS APCI+m/z 472 [MHf 25 . F ________ “32 A T~~ ’HNMRfCDCb, 400MHz) δ: : 34% 1,38(s, 9H), 2,50(m, 1H), ff f TV 2,89(m, 1H), 3,40-3,60(m, II 'Ly . F 2H), 3,72-4,05(m, 3H), ] 5,22(d, 1H), 6^8(d, 1H), 30 · Cl 7,08(m, 1H), 7,19(d, 1H), 7,28-7,42(m, 5H) __:______MS ES* m/z 510 fMNaf__ 33 ' ’HNMRfCDCIs, 400MHz) δ: " 51% X .CH, 1;41(s,9H),2^0(s,3H), A rf Af 2,68(m, 1H), 2,90(m, 1H), I II X 3,56(m, 1H), 3,70-3,88(m, * 35 VA Y 3H), 3,95(m, 1H), 5,10(d, 1H), I 6,55(d, 1H),'6*90(d, 1H),
Cl 7,07(s, 1H), 7r22'7,38(m, 5H) ' _J__ MS ES* m/z 440 iMNa]* 1028927 75 34 I :·| Τ I ’HNMRiCDCb, 400ΜΗζ) δ: J 48% I JL ΧΗ3 1/42(s, 9Η), 2;29(s, 3Η), .
fr'^l 2,66(171, 1 Η), 2,90(οι,1Η), .
I ,.|l J 3,56{oi, 1H), 3,62(0), 2H), 3,73(d, 1Η)3,95(οι, 1H), 5 I 5,05(d,ÏH),6,55.(oi,1H), 6,63(01, 1H), 6,80(d, 1H), 7,33(01, 5H) _____MS APCr oi/z 400 fM-ΗΓ _; 3δ T ~ 'HNMR(CDCI3,400MHz) δ: · 8δ% 1 XI 1,40(s, 9H), 2,69(01, 1 Η), fr ΊΓ 2,90(01, 1H), 3,66(01, 1H), 10 ! Ji JL 3,84(m,4H),5,18(d,1H), YY 6,3ö(d, 1H), 6,46(01,1H), 7,34(01, 5H) MS ΑΡΟΓ oi/z 440, 442 ____ [ΜΗΓ ' _ 36 A — T : HNMR(CDCI3,400MHz) δ: 92% 15 JL XI 1/41 (s, 9H), 2,70(m, 1H), 2,90(oi, 1H), 3,67(01, 1H), jl J 3,74(d,1H), 3,84(01,3H), . 5,18(d, 1H),6,78(s,1H), 6,81 (d, 1H),7,23(d, 1H), 7,30-7,40(m, 5H) MS APCI4 m/z 438, 442 20 .'· _ [MHf 37 f Γ ! “ HNMR(CDCI3,400MHz) δ: 52% C -L· 1/41 (s, 9H), 2,73(01, 1H), ^ fj γ 2,93(oi, 1H), 3,43(oi, 1H), [I JL 3,53(oi, 1H), 3,78(oi, 2H), Y 3,93(d, 1H), 5,10(d, 1H), 25 6,74(d, lH), 6,84(d, 1H), 6,90(s, 1H), 7,06(01, 1H), 7,30-7,42(0), 5H) __' ' - _ MS ΑΡΟΓ oi/z 402 ΓΜ-ΗΤ _ 38 \ T 1 HNMR(CDCI3, 400MHz) δ: 79% JL XI 1,41(s,9H), 2,71(01, 1H), ,n (f ΥΓ 2,90(01, 1H), 3,58(01, 1H), Γ Ij JL 3,85-3,99(01,4H), 5,21 (d, YY 1H), 6,70(d, 1H), 6,98(01, 2H), 7,27-7,40(01, 5H) _____MS ΑΡΟΓ oi/z 438 ΓΜΗΓ____ 39 4 ' T~~ : ‘HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 69% I JL XI 1,40(s, 9H), 2,74(01, 1H), ‘ 35 Y^. ίΤ 2,89(m, 1H), 3,52(01, 1H), | [I \ 3,68(d, 1H), 3,80(oi, 2H), YY 3,92(d, 1H), 5,38(d, 1H), I 6.90(d, 1H),7.08(d, 1H),
Cl 7,30-7.42(01,6H) __J__ MS APCI" m/z 438 ΓΜΗΓ _ 1028927 76 40 I Γ "Τ Τ : 'HNMRiCDCIa, 400ΜΗζ) δ: 88% τ 1 JL· >F 1;40(s, 9Η), 2,70(m, 1H), .
ΊΓ 2,95(m, 1H), 3,50-3,70(171, 1 [I Λ 2H), 3,77-3,90(m, 2H), 5 3,96(m, 1H), 5,16(d, 1H), 6,58-6,83(m, 3H), 7,22-7,40(m, 5H) ' __MS ES* m/z 428 fMNaf __ 41 -4 _1 : 'HNMR(CDCI3,400MHz) δ: Kwant.
1 1 .F 1,40(5,9H), 2,70(m, 1H), · 10 (ι'Ί 2,98(m, 1H), 3,60(m, 2H), I (J 3,82(m, 2H), 3,99(m, 1H), 5,04 (d, 1H), 6,60(m, 1H), I 6,80(m,.2H), 7,25-7,40(m, F 5H) ____ MS ES*· m/z 428 fMNaf___ 42 i ~1 “ 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 94% 15 I λ .F 1,40(3, 9H),2,62(m, 1H),
Olf V. 2,95(m, 1H),3,58(m,2H), [I J 3,84(m, 2H), 3,98(m, 1H), 5,09(d, 1H), 6,77(m, 1H), I 6,85(m, 1H), 7,03(m, 1H), u 7,28-7,40(m, 5H) 20__ MS ES-*- m/z444 fMNaf _ 43 ~T ~ _ 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: .kwant.
0 1,0 1,42(s, 9H), 2,71 (m, 1H), ' 2,90(m, 1H), 3,60(m, 1H), 3,70-4,00(m, 4H), 5,12(d, 1H), 6,71 (m, 2H), 7,07(m, _ F 1H), 7*21 -7.41 (m, 5H) _.__ MS APCI* m/z 422 ΓΜΗΓ__ 44 : ~ ’HNMR(CDCI3, 400MHz) δ: 93%
Cl .F 1,40(s, 9H),2,72(m, 1H), .
^ rf 2,95(m, 1H), 3,53-3,70(m, (I \ 2H), 3,83(m, 2H), 3,98(m, ^ 1H),5,13(d, 1H), 6,70- 30 6,85(m,2H), 6,90(m, 1H), 7,28-7,40(m, 5H) |__ MS ES* m/z 444 fMNaf__ 45 ““ “ 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 'Kwant Λ 1,40(s, 9H), 2,68(m, 1H), N 2,89(m, 1H), 3,60(m,2H), 35 I [I J 3,91 (m, 3H), 5,18(m, 1H), 6,80(d, 1H), 7,22-7,40(m, *' I 6H), 7,49(s, 1H) .
__ Cl . . MS ES* m/z 451 TMNaf 1 02892 7 77 46 : ί Γ” 'HNMR(CDCI3, 400ΜΗζ) δ: 81% Π : 1 1,40(s, 9Η), 2,71(01 1 Η), 1 · 'ίιΊ ϋΗ* 2,94(m, 1 Η), 3,53-4,00(171, · , \\ Ι II J 8Η), 5,20(d, 1Η), 6,73(d, 1Η), ü 7,05(m, 2H), 7,24-7,40(m, 5H), : N# MS ES+ m/z 447 [MNaf ----Ί “T ! “ ^NMRiCDCIs, 400MHz) δ: Kwant ι in 1 XI 1,41 (s, 9H), 2,70(m, 1H), ' ! 10 rT^il· 2,90(m, 1H), 3,57(m, 1H), [I I J 3,65-3,98(m, 4H), 5,25(d, ί 1H), 6,80(d, 1H), 7,26(s, 1H), 7,30-7,42(171, 5H), 7,62(s, 1H) N# MS APCI+ m/z 429 [MH]+ ~48~~ : T ~ ‘HNMR(CDCl3,400MHz) δ: " 56% 15 m JJ 1/39(s, 9H), 2,58(m, 1H), r^T Ί 3;00(m, 1H), 3,60-3,90(m, f| 1 | I J · 3H),3,99(m, 1H), 4,16(m, ÏH) 5,47(d, 1H), 6,97(d,1H), 7,21-7,38(m, 5H), 7,42(m, . 1H),7,50(d,2H),8,10(d,1H), 20 . 9,02(s,1H) . MS ES* m/z 443 fMNaf __ -49--~L--~~T : 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 76% 1 1,40(s,9H), 2,73(m, 1H), fr Ί 2,92(m, 1H), 3,58(m, 2H), | l> J- 3,79(m, 2H), 3,95(d, 1H), ^ ? 5,10(d, 1H),6,76(m,3H), 7,14(m, 1H), 7,25-7,40(m, * F 5H)
I I_ . _ MS APCI* m/z 454 [ΜΗΊ I
Bereiding 34: Het onzuivere product werd verder gezuiverd 30 door verdere kolomchromatografie over silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:0,88 ammonia zodat de titelverbinding werd verkregen.
1028927 78
Tabel 6-(lK*,2S*)
Nf, R* J - Ra I. Gegevens [Opbrengst 50 t T~^ 'HNMR(CDCI3) 400MHz) δ: 42% 1 λ 1^44(s, 9H), 2,93(111,2H), 5 il Ί ii il CHi> 3/44(m, 1H), 3,67(m, 2H), [I J (IJ 3,80(s, 3H), 3,83(111, 1H), 4,39(d, 1H). 4,96(mt- I I 6,53(d, 1H), 6,65(m, 1H), F u 6.79(d, 1H), 6.99(m, 2H), 7.32(m, 2H) 10 ________ ________________ MS APCI+ m/z 452 [MHf__________ I 51 I T rHNMR(CDCI3) 400MHz) δ: Kwant, l· . J- 0< 1,45(s, 9H), 2.95(m, 2H), .·· rf^] fi CH3 3,46(m, 1H), 3,71(m, 1H), .
li JL ü J 3,84(s, 5H), 4,30(d, 1H), 5,00(m, 1H),6,57(d, 1H), 15 I 6,67(m, 1H), 6,81 (d, 1H),
Cl 6,97(m, 1H), 7,14(m, 2H), 7^0(m, 1H) _ MSAPCr γπ/ζ452ΓΜΗΓ___ 52 f f “ 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: · 84% 1 .0. .F 1,41(s, 9H), 2,95-3,08(171, il Ί 2H), 3,50(m, 1H), 3,70(01, 20 I V J. i= 1H),337(d,2H),4,07(dl 1H), 5,11 (m, 1 Η), β,62 I. 2H), 6,96(d, 1H), 7,15(s,
Cl 1H), 7,29-7,40(171, 5H) ________ MS ΑΡΟΓ m/z 470 ΓΜΗΓ__ 53 k | ““ 'HNMR(CDCI3) 400MHz) δ: 20% 25 JL/O^/F 1,41(s, 9H), 2,96(m, 3H), i| η T"F 3,70(m, 1H), 3,88(m, 1H), I · F 4,21 (m, 2H), 5,05(d, 1H), T ε,βδ^,ΐΗ^,οι^,ΐΗ),
Cl 7,19-7,40(m,6H) | |_ MS APCr m/z 488 ΓΜΗΓ 30 1028927
Bereiding 54 4-Chloor-2-(difluormethoxy)fenol 79
OH
5 (W
y
Cl 10 Sulfurylchloride (2,65 ml, 33 mmol) werd portiegewijs toegevoegd aan. een mengsel van 2-(difluormethoxy)fenol (4,9 g, 30,6 mmol), aluminiumchloride (31,3 mg, 0,234 mmol) en difenylsulfide (5 druppels). Het reactie-mengsel werd geduirende 18 uur bij kamertemperatuur ge-15 roerd zodat een donkerbruine oplossing werd verkregen. Het onzuivere product werd vervolgens gezuiverd met kolomchro-matografie over silicagel waarbij werd geëlueerd met pen-taan:ethylacetaat, 98:2 tot. 0:100 zodat een kleine hoeveelheid van de titelverbinding werd verkregen als kleur-20 loze olie. De overblijvende fracties werden opnieuw gezuiverd met kolomchromatografie over silicagel waarbij werd geëlueerd met pentaan:diethyl-ether:ethylacetaat, 90:10:0 tot 70:30:0 tot 0:0:100 zodat een verdere hoeveelheid van de titelverbinding met een gecombineerde opbrengst van 25 62%, 3,72 g werd verkregen.
aHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 5,44 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H), 7,12 (m, 2H).
Bereiding 55 30 Methyl-3-chloor-2-methoxybenzoaat CH, (V- 35
Cl 1028927 80 3-Chloor-2-hydroxybenzoëzuur (5,5 g, 31,9 mmol), methyl jodide (8,6 ml, 138 mmol) en kaliumcarbonaat (27,5 g, 198 mmol) werden gesuspendeerd in N,N-diraethylformamide (45 ml) en het mengsel werd 18 uur tot 80°C verwarmd. Nog 5 eens een hoeveelheid methyl jodide (4 ml, 64,2 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd nog eens 5 uur verwarmd tot 80°C. Het mengsel werd daarna gekoeld tot kamertemperatuur, verdund met water en geëxtraheerd met ethylacetaat (2x) . De gecombineerde organische extracten werden gewas-10 sen met water (2x), gedroogd boven natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd zodat de titelverbinding werd verkregen als bruine olie met kwantitatieve opbrengst, 6,83 g.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,95 (m, 6H) , 7,09 (m, 1H) , 7,58 15 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
Bereiding 56 !
Ethyl-4-chloor-2-ethoxybenzoaat i .CHa 20 / 3 0^.0 ^ch3 ΙίΊ° 25
Cl
De titelverbinding werd bereid uit 4-chloor-salicylzuur en ethyljodide met een werkwijze vergelijkbaar 30 met de werkwijze uit bereiding 55, als oranje olie met een opbrengst van 98%.
XHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,37 (t, 3H) , 1,48 (t, 3H) , 4,09 (q, 2H), 4,34 (q, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,72 (d, 1H).
1 028 9 27
Bereiding 57
Ethyl-3-chloor-2-ethoxybenzoaat 81 ζCH3 5 0<^° ^CH3 10
De titelverbinding werd bereid uit 3-chloor-salicylzuur en ethyljodide met een werkwijze vergelijkbaar met de werkwijze uit bereiding 55, als gele olie met een opbrengst van 92%.
15 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,42 (m, 6H) , 4,10 (q, 2H) , 4,38 (q, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
Bereiding 58 (3-Chloor-2-methoxyfenyl)methanol 20
JDH
25
Diisobutylaluminiumhydride (1 M in dichloormethaan, 70 ml, 70 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product uit bereiding 55 (6,83 g, 34 mmol) in dichloorme- 30 thaan (130 ml) en het mengsel werd 45 minuten bij -78°C en . 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Een ammoniumchlorideo-plossing (20 ml) werd portiegewijs toegevoegd en het mengsel werd 5 minuten geroerd. 2 M chloorwaterstofzuur (20 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd nog eens 5 mi-35 nuten geroerd. Het mengsel werd daarna 10 minuten boven een overmaat natriumsulfaat geroerd en werd gefiltreerd, waarbij werd doorgewassen met dichloormethaan. Het fil- 1028927 82 traat werd in vacuüm geconcentreerd zodat de titelverbin-ding werd verkregen als gele olie met een opbrengst van 97%.
XHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,90 (brs, 1H), 3,95 (s, 3H), 5 4,77 (s, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,22-7,38 (m, 2H) .
Bereiding 59
(3-Chloor-2-ethoxyfenyl)methanol JOH
10 \ 15 De titelverbinding werd bereid uit het product uit bereiding 57 met een werkwijze vergelijkbaar met de werkwijze uit bereiding 58. Verdere zuivering van het onzuivere product met kolomchromatografie over silicagel waarbij werd geëlueerd met pentaamdiethylether, 90:10 tot 60:40, 20 gaf de titelverbinding als kleurloze olie met een opbrengst van 91%.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,46 (t, 3H) , 1,98 (brs, 1H) ,.
4,10 (d, 2H) , 4,72 (s, 2H) , 7,05 (m, 1H) , 7,24-7,35 (m, 2H) . MS ES+ m/z 209 [MNa]+.
25
Bereiding 60 (4-Chloor-2-ethoxyfenyl)methanol JOH ^CHa r r
Cl
Het product uit bereiding 56 (5,5 g, 24,1 inmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een ijskoude oplossing van 35 1028927 83 lithiumaluminiumhydride (1 M in tetrahydrofuran, 48 ml, 48 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) . Het mengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en 3 uur geroerd. Het mengsel werd vervolgens opnieuw gekoeld tot 0°C en water (2 ml), 5 een 1 M natriumhydroxide (2 ml) en water (6 ml) werden voorzichtig toegevoegd. Het mengsel werd verdund met diethylether, gefiltreerd en het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd zodat de titelverbinding werd verkregen als witte vaste stof met kwantitatieve opbrengst.
10 XHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,44 (t, 3H) , 1,62 (s, 1H) , 4,08 . (q, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H). MS APCI+ m/z 186 [MH]+.
Bereiding 61 15 3-Chloor-2-methoxybenzaldehyd
Hv^° i^V^°VOHs 20 U Jl
Cl
Mangaandioxide (16 g> 184 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product uit bereiding 58 (5,68 g, 25 33 mmol) in dichloormethaan (300 ml) en het mengsel werd 2,5 uur verwarmd tot 45°C en 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd door Ar-bocel®, waarbij werd doorgewassen met dichloormethaan en het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd zodat de titel- 30 verbinding werd verkregen als gele olie met een opbrengst van 92%, 5,2 g.
XHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 4,02 (s, 3H) , 7,19 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 10,40 (s, 1H).
1028927 84
Bereiding 62 3- Chloor-2-ethoxybenzaldehyd
H^O
10 De titelverbinding werd bereid uit het product uit bereiding 59 met een werkwijze vergelijkbaar met de werkwijze uit bereiding 61, als kleurloze olie met een opbrengst van 91%.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) Ö: 1,48 (t, 3H), 4,18 (q, 2H) , 7,18 15 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 10,40 (s, 1H) .
MS APCI+ m/z 185 [MH]+.
Bereiding 63 4- Chloor-2-ethoxybenzaldehyd 20 X.°^cH3 25
Cl
De titelverbinding werd bereid uit het product uit bereiding 60, met een werkwijze vergelijkbaar met de werk-30 wijze uit bereiding 61, als gele vaste stof met een opbrengst van 73%.
*HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,44 (t, 3H) , 4,10 (q, 2H) , 7,00 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 10,40 (s, 1H).
1028927
Bereiding 64 3-Chloor-2-methoxyfenol 85
OH
5 meta-Chloorperbenzoëzuur. (50-55%, 1,34 g, 40,9 mmol) 10 werd toegevoegd aan een oplossing van het product uit bereiding 61 (5,2 g, 30,5 mmol) in dichloormethaan (120 ml) en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met dichloormethaan en gewassen met natriumsulfiet, een natriumwater-15 stofcarbonaatoplossing en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd opgelost in methanol (120 ml), triethylamine (0,5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd ί 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in vacuüm geconcentreerd en het residu werd opge-20 lost in een 1 M natriumhydroxideoplossing en gewassen met diethylether (2x) . De waterfase werd aangezuurd tot pH 1 met geconcentreerd chloorwaterstofzuur en geëxtraheerd met diethylether (2x). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en in vacuüm gecon-25 centreerd zodat de titelverbinding werd verkregen als i bruine olie met een opbrengst van 62%, 3 g.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,98 (s, 3H) , 6,89-6,99 (m, 3H) .
Bereiding 65 30 4-chloor-2-ethoxyfenol
OH
LJ
35 T
Cl 1028927 86
De titelverbinding werd bereid uit het product uit bereiding 62, met een werkwijze vergelijkbaar met de werkwijze uit bereiding 64. Aanvullende zuivering van de onzuivere verbinding met kolomchromatografie over silicagél 5 waarbij werd geëlueerd met pentaan:diethylether, 100:0 tot 90:10, gaf de titelverbinding als bruine vaste stof met een opbrengst van 44%.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1, 42 (t, 3H) , 4,09 (m, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,82 (m, 3H). MS APCI" m/z 171 [M-H]".
10
Bereiding 66 3-Chloor-2-ethoxyfenol ΟΠ 15
De titelverbinding werd bereid uit het product uit 20 bereiding 63 met een werkwijze vergelijkbaar met de werkwijze uit bereiding 64 als kleurloze olie met een opbrengst van 86%.
XHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,42 (t, 3H) , 4,18 (q, 2H) , 5,77 (s, 1H), 6,82-6,97 (m, 3H). MS APCI" m/z 171 [M-H]".
25 1028927
Bereiding 67 tert-Butyl{(2R*)-2-[(IR*)-(3-chloor-2-methoxyfenoxy)- (fenyl)methyl)morfoline-4-yl}-acetaat 87 I !i T^CH,'· 10 A, ° CH=
O
Di-tert-butylazodicarboxylaat (230 mg, 1 mmol) werd 15 portiegewijs toegevoegd aan een oplossing van de producten uit bereidingen 21 (260 mg, 0,9 mmol) en 64 (300 mg, 1,9 mmol) en 4-(difenylfosfino)pyridine (285 g, 1,03 mmol) in tolueen (8 ml) en het mengsel werd 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. Nog eens een hoeveelheid 4-(difenylfos-20 fino)pyridine (60 mg, 0,23 mmol) en di-tert-butylazodi- carboxylaat (50 mg, 0,22 mmol) werden vervolgens toegevoegd en het mengsel werd nog eens 30 minuten geroerd. Het mengsel werd vervolgens verdund met diethylether, gewassen met een 1 M natriumhydroxide en 2 M chloorwaterstofzuur 25 (2x). Het organische extract werd boven natriumsulfaat ge droogd en in vacuüm geconcentreerd zodat de titelverbin-ding met kwantitatieve opbrengst werd verkregen.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,42 (s, 9H) , 2,70 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,58 (m, 1H) , 3,66 (d, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,95 30 (m, 4H) , 5,13 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 6,92 (d, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H) . MS ES+ m/z 456 [MNa]+. . .
1028927
Bereiding 68 . (2R*) -4-Benzyl-2- [ (IR*) - (4-chloor-2-ethoxyfenoxy) (fenyl) - methyl]morfoline 88 5 10 j^| ^ 15 Een suspensie van de producten uit bereiding 19 (700 mg, 2,47 mmol) en 65 (853 mg, 4,94 mmol) , di-tert-butylazodicarboxylaat (851 mg, 4,94 mmol) en tributylfos-fine (1,23 ml, 4,94 mmol) in tolueen (20 ml) werd 30 uur onder reflux verwarmd en vervolgens 60 minuten bij kamer-20 temperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met diethylether en gewassen met een 2 M natriumhydroxideop-lossing. De organische laag werd gedroogd boven natrium-sulfaat en in vacuüm geconcentreerd zodat een bruine olie werd verkregen. De olie werd gezuiverd met kolomchromato-25 grafie over silicagel waarbij werd geëlueerd met cyclohex-aan:ethylacetaat, 98:2 tot 65:35,. zodat de titelvërbinding met een opbrengst van 40%, 404 mg werd verkregen.
1HNMR (CDC13,. 400 MHz) δ: 1,39 (t, 3H) , 2,10 (m, 2H) , 2,59 (m, 2H), 3,35 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3,69 (m, 1H) , 3,99 30 (m, 4H) , 5,11 (d, 1H) , 6,68 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 7,18- 7,40 (m, 10H). MS APCI+ m/z 438 [MH]+.
______ 1028927
Bereiding 69 (25*)-4-Benzyl-2-[(IR*)-(4-chloor-2-ethoxyfenoxy)(fenyl)- methyl]morfoline 89
5 I
Γ^Ί p-^j
10 I
o 6 15 De titelverbinding werd bereid uit het product uit bereiding 16 en 2-methoxy-4-chloorfenol, met een werkwijze vergelijkbaar met de werkwijze uit bereiding 68, als i lichtgele olie met een opbrengst van 54%.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,13-2,30 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 20 3, 19 (m, 1H), 3,43 (m, 1H) , 3,60 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,83 (d, 1H) , 5,02 (d, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,80 (s, 1H), 7,20-7,42 (m, 10H).
Bereiding 70 25 (25*)-4-Benzyl-2-[{IR*)-(2,4-dichloorfenoxy)(fenyl)- methyl]morfoline Cl Λ 30 cr^f^ o^| Ö Ó 35 ^5/ 1028927 90
Een suspensie van het product uit bereiding 16 (500 mg, 1,75 mmol) en 2,4-dichloorfenol (595 mg, 3.50 mmol), 1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) (600 mg, 3.50 mmol) en tributylfosfine (0,8 ml, 3,50 mmol) in to-5 lueen (10 ml) werd 30 uur onder reflux verwarmd en vervolgens 60 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemeng-sel werd verdund met diethylether en gewassen met een 2 M natriumhydroxideoplossing. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd.
10 Het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie over si-licagel, waarbij werd geëlueerd met cyclohexaan: ethylace-taat, 80:20, zodat de titelverbinding werd verkregen als lichtgele olie met een opbrengst van 53%, 400 mg.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,19 (m, 1H) , 2,38 (m, 1H) , 2,60 15 (d, 1H), 3,18 (d, 1H) , 3,42 (d, 1H), 3,60 (m, 2H) , 3,80- 3,98 (m, 2H) , 5,11 (d, 1H) , 6,61 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H), 7,21-7,39 (m, 11H).
Bereiding 71 20 (25*)-4-Benzyl-2-[(IR*)-(4-chloor-2-ethoxyfenoxy)(fenyl)- methyl]morfoline
Cl γΓί h3° ° 9 ] - 30
De titelverbinding werd bereid uit de producten uit 16 en 65, met een werkwijze vergelijkbaar met de werkwijze 35 uit bereiding 68, als kleurloze olie met een opbrengst van 49%.
1028927 91 1HNMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1,39 (t, 3H) , 2,15 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H), 2,61 (m, 1H) , 3,21 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,82 (m, 1H) , 3,97 (m, 4H), 5,01 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,22-7,40 (m, 10H).
5 MS APCI+ m/z 438 [MH]\
Bereiding 72 (2S*)-4-Benzyl-2-[(IR*)-(3-chloor-2-ethoxyfenoxy)(fenyl)- methyl]morfoline ” 0 20 De titelverbinding werd bereid uit de producten uit 16 en 66, met een werkwijze vergelijkbaar met de werkwijze uit bereiding 68, als kleurloze olie met een opbrengst van 40%.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,33 (t, 3H) , 2,18 (m, 1H) , 2,32 25 (m, 1H), 2,64 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H) , 3,46 (m, 1H), 3,60 (m, 2H) , 3,80-3,97 (m, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 5,18 (d, 1H) , 6,58 (d, 1H), 6,77 (m, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 7,22-7,40 (m, 10H). MS ES+ m/z 460 [MNa]+.
1028927 92
Bereiding 73 (25, 3R) -3- (4-Chloor-2-ntethoxyfenoxy) -3-fenylpropaan-l, 2- diol 5 "’Sp A^oy--kJ· HO '"'j
10 , OH
Dichloormethaan (30 ml) en tributylmethylammonium-chloride (75% in water, 0,5 ml, 5 mol%) werden toegevoegd aan een suspensie van 4-chloor-2-*methoxyfenol (8,1 ml, 15 66,6 mmol) in een 1 M natriumhydroxideoplossing (30 ml), verwarmd tot 60°C. (2S,3S)-3-Fenylglycidol (5 g, 33,3 mmol) in dichloormethaan (15 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd 2 uur bij 40°C en 90 minuten bij 75°C geroerd. Het dichloormethaan werd afgedestil-20 leerd en het reactiemengsel werd nog eens 5 uur bij 75°C verwarmd. Het mengsel werd daarna verdund met ethylacetaat en gewassen met een 2 M natriumhydroxideoplossing. De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en 'in vacuüm geconcentreerd. Tritureren van het residu met een 25 mengsel van diethylether/pentaan gaf de titelverbinding met een opbrengst van 61%, 6,27 g.
XHNMR (CDCls, 400 MHz) δ: 3,47 (m, 2H), 3,70 (m, 1H) , 3,89 (s, 3H), 5,22 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,67 (d, 1H) , 6,86 ! (s, 1H), 7,30-7,43 (m, 5H). MS APCI+ m/z 326 [MNH4]+.
30 1028927 93
Bereiding 74 (1S,2R) -2-(4-Chloor-2-methoxyfenoxy)-1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl-methaansulfonaat H3C^ ?A",
0=s=0 OH
10 L,
Het product uit bereiding 73 (5,9 g, 19,11 mmol) en triethylamine (3,2 ml, 22,93 inmol) werden gesuspendeerd in ethylacetaat (60 ml) en het mengsel werd gekoeld tot 0°C.
15 Chloormethylsilaan (2,54 ml, 20,07 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd 5 minuten bij 0°C en 25 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd 1 daarna opnieuw gekoeld tot 0°C en methaansulfonylchloride (1,77 ml, 22,93 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd, ge-20 volgd door nog eens een hoeveelheid triethylamine (3,2 ml, 22,93 mmol). Het mengsel werd 5 minuten bij 0°C en 25 minuten bij kamertemperatuur geroerd. 1 M chloorwaterstof-zuur werd toegevoegd aan het mengsel en het roeren werd nog eens 30 minuten voortgezet. Het mengsel werd daarna 25 verdund met ethylacetaat en de organische fase werd afgescheiden en gewassen met een natriumwaterstofcarb'onaatop-lossing en pekel. De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd azeotroop gedestilleerd met tolueen zodat de titel-30 verbinding werd verkregen als kleurloze olie met kwantitatieve opbrengst,. 7,9 g. .
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,52 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 4,00 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,19 (d, 1H) , 6,42 (d, 1H) , 6,58 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H). MS APCI+ m/z 404 35 [MNH4] + .
1028927 94
Bereiding 75 (2.R) -2- [ (R) - (4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl) methyl] - oxiraan H3C\ 5 ? Π c,·^^ r> 10
Een 5 M natriumhydroxideoplossing (17 ml, 85 mmol) en tributylmethylammoniumchloride (75% in water, 0,5 ml, 10 mol%) werden toegevoegd aan een oplossing van het product uit bereiding 74 (7,39 g, 19,11 mmol) in tolueen 15 (38 ml) en het mengsel werd 30 minuten geroerd. Het meng sel werd vervolgens verdund met tolueen en pekel. De organische laag werd afgescheiden en gewassen met pekel, gedroogd boven magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd zodat de titelverbinding werd verkregen als kleurloze olie 20 met kwantitatieve opbrengst, 6,7 g.
^NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,70 (m, 1H) , 2,83 (m, 1H) , 3,49 (m, 1H), 3,88 (s, 3H) , 4,84 (d, 1H) , 6,10 (m, 2H) , 6,85 (s, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H).
25 Bereiding 76 (1R,2R)-3-Amino-l-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-1-fenyl- propaan-2-ol NHg
Een oplossing van het product uit bereiding 75 (6,7 g, 19 mmol) in methanol (45 ml) werd druppelsgewijs 35 1028927 95 gedurende een periode van 10 minuten toegevoegd aan een geconcentreerde ammoniumhydroxideoplossing. Het gevormde mengsel werd 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd daarna verdund met een mengsel van dichloor-5 methaan en methanol (95:5) en geladen op een kolom met si-licagel. Elutie met dichloormethaan:ethylacetaat, 100:0 tot 0:100, gevolgd door ethylacetaat:methanol:0,88 ammonia, 80:20:2, gaf de titelverbinding als witte vaste stof met een opbrengst van 68%.
10 XHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,55-2,73 (m, 2H), 3,88 (s, 3H) , 3.95 (m, 1H), 4,82 (d, 1H) , 6,52 (d, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H), 7,30-7,42 (m, 5H). MS APCI+ m/z 308 [MH]+.
Bereiding 77 15 2-Chloor-N-(2R,3R)-3-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-2-hydroxy- 3-fenylpropyl]aceetamide H3CV_ ^
20 | I
- «θΓ
O
25
Chlooracety.lchloride (869 μΐ, 10,91 mmol) in “tetrahy-drofuran (18 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van het product uit bereiding 76 (3,8 g, 10,8 mmol) in tetrahydrofuran (36 ml), gekoeld tot -5°C.
30 Het mengsel werd 20 minuten geroerd en daarna gedoofd met water (30 ml) en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd opgenomen in ethylacetaat en gewassen met water en pekel en de organische laag werd gedroogd boven magne-siumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd 35 vervolgens azeotroop gedestilleerd met tolueen zodat de titelverbinding werd verkregen met een opbrengst van 97%, 4.95 g.
1028927 96 ^NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,25 (m, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 4,04 (s, 2H) , 4,13 (m, 1H), 4,70 (d, 1H) , 6,53 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,02 (brs, 1H), 7,32-7,42 (m, 5H). MS APCI" m/z 420 [MCI]-.
5
Bereiding 78 (6R)-6-[(R)-(4-Chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]- morfoline-3-on BV Γ)
Sr o
Een oplossing van kalium-tert-butoxide (3,24 g, 28,84 mmol) in isopropylalcohol (30 ml) werd druppelsge-20 wijs toegevoegd aan een ijskoude oplossing van het product uit bereiding 77 (3,96 g, 10,3 mmol) in een mengsel van tolueen (10 ml) en isopropylalcohol (20 ml) . Het reactie-mengsel werd 1 uur geroerd terwijl de temperatuur opliep tot kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens aange-25 zuurd tot pH 6 met 2 M chloorwater stof zuur en het oplosmiddel werd onder verminderde druk ingedampt. Het 'waterige residu werd daarna verdund met tolueen (100 ml) en gewassen met een natriumwaterstofcarbonaatoplossing en pekel. De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en 30 in vacuüm geconcentreerd zodat de titelverbinding werd verkregen als lichtbruin schuim met een opbrengst van 88%. *HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,00 (m, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 4,15-4,22 (m, 1H) , 4,31 (m, 2H) , 5,18 (d, 1H) , 6,30 (brs, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,81 (s, 1H) , 7,28-7,40 (m, 35 5H). MS APCI+ m/z 348 [MH]+.
1028927 97 I Bereiding 79 tert-Butyl-2-benzoylmorfoline-4-carboxylaat
O
/ΟχΛ ty*
N
10
HgC^I'CH, CHg ^ i 15 Acetonitril (50 ml) en 4-methylmorfoline-2V-oxide (9 g, 76,70 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van het product uit bereiding 24 (15 g, 51,13 mmol) in dichloormethaan (150 ml). Moleculaire zeven (4A, 25 g) werden toegevoegd en het reactiemengsel werd gekoeld tot 20 0°C. Tetrapropylammoniumperruthenaat (720 mg, 4 mol%) werd
daarna portiegewijs toegevoegd en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd tweemaal gefiltreerd door een silicakussen, waarbij werd doorgewassen met ethylacetaat en de gecombineerde filtra-25 ten werden in vacuüm geconcentreerd zodat een witte vaste stof werd verkregen met een opbrengst van 96%, 14,35 g. 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 3,07 (m, 2H) , 3,70 (m, 1H), 3,87 (d, 1H) , 4,03 (m, 1H) , 4,22 (m, 1H) , 4,76 (d, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,68 (m, 1H) , 8,00 (d, 2H) . MS
30 APCI+ m/z 314.[MNa]+.
1028927 98
Voorbeeld 1 (2R*) -2- [ (1.R*) - (4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl] -. morfoline-hydrochloride
Cl 5 JL· (vJL^nh
10 7. HCI
Chloorwaterstofzuur (4 M in dioxaan, 25 ml) werd toe- 15 gevoegd aan een oplossing van het product uit bereiding 26 (2,1 g, 4,84 mmol) in dichloormethaan (25 ml) en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactie-mengsel werd vervolgens in vacuüm geconcentreerd zodat een j wit schuim met kwantitatieve opbrengst werd verkregen.
20 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) Ö: 3,05-3,20 (m, 3H) , 3,25 (d, 1H) , 3,78-3,87 (m, 4H) , 4,08-4,20 (m, 2H) , 5,31 (d, 1H) , 6,70 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,28-7,44 (m, 5H). MS APCI+ m/z 334 [MH]+.
25 Voorbeelden 2 tot 21 '
De volgende voorbeelden met de hieronder getoonde algemene formule werden bereid uit het geschikte, met BOC beschermde uitgangsmateriaal met een werkwijze vergelijkbaar met de werkwijze uit voorbeeld 1. Tabel 7 geeft de 30 verbinding met de (IR*,2R*)-relatieve stereochemie weer en tabel 8 geeft de verbindingen met de (IJ?*, 2S*) -relatieve stereochemie weer.
f
35 ] ^ HCI
R2 1 028927 99
Tabel 7 [ (IR*, 2R*) -isomeren] in R2 i R3a 1 Gegevens | Opbrengst! 2 I “Ί 1 : 1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: I 68% 1 1 3,09(m, 2H), 3,23(m,.2H), .
5 il ίι CHs 3,77(m, 1H), 3,87(s, 3H), [I J [I J 4,12(m, 2H), 5,34(d,1H), ST^ 6,73(m, 2H), 6,96(d, 1H), • I 7,09(m, 2H), 7,42(οι, 2H) • MS APCI+ m/z 352 [ΜΗΓ
Microanalyse gevonden (%): 10 €(54,84), H(5,45), N(3.38); C18Hi9CIFN03.HCI.0.50 H20 vereist ; (%); C(54,45), H(5y33), _-__ N(§,53) _ 3 " f -j— ’HNMRiCDsOD, 400MHz) δ: 77% I I 3,13(m, 2H), 3,27(m, 3H), . R fT CH* 3»86(s· 3H), 4,10-4,16(01,2H), 15 II Γ J 5,36(d, 1H), 6,74(01,2H), 6,99(d, 1H), 7,06(m, 1H), I 7,20(m, 1H), 7^37(01, 2H)
Cl MS APCI+oi/2 352 [MHf ~4 ~~T~~ ’HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: Kwant 2 η 3,00-3,15(m, 3H), 3;23-3^2(m, fl· Ί T 1^,3,84(01, 1H), 4,08-4,21 (m, I 11. F 2H), 5,49(d, 1H), 6,88(01,2H), χ 7,01-7,12(m, 2H), 7,33-7,48(m, ci 5H) .
_________ MS ES+m/z 370 ΓΜΗΓ 5 f ~1 ~ 'HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 96% 25 l p- 3,00-3,20(01, 3H), 3,22-3,33(01, O. 1H), 3,85(oi, 1H), 4,18(01, 2H), (I 5,38(d, 1H), 6,96(m, 2H), ^X 7,18(m, 1H), 7,30-7,42(01, 5H) I MS ES+ oi/z 322 [MHf ___Cl _;_1 J_____ 6 T 1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: “ Kwant .· 30 1 .F 3,03-3,20(01, 3H), 3,35(m, 1H), V^I 3,83(01, 1H), 4,10-4^8(m, 2H), .
I Li JL 5,42(d, 1H), 6,73-6,93(01, 3H), • ’ 7,31-7,48(01,5H) MS ES+ m/z 306 [MH]+
Microanalyse gevonden (%): 35 C(57.99), H(5.34), N(3.96);
Ci7H17F2N02.HCI.0.50 H20 vereist (%); C(58,21), H(5,46),
__ N(3.99)_ I
1028927 100 7 Γ I Τ “ I ’HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: Kwantr . 1 F 3,00-3,20(01, 3H), 3*22-3,35(m, ιΓ 1H), 3y88(m, 1H), 4,10-4,23(m,.
I [I J 2H), 5,34 (d, 1H), 6,70(1X1, 1H), 5 6,91 (m, 2H), 7,30-7,44(m, 5H) I. MS ES+ m/z 306 [MHf _ i . ’HNMFKCDaOD, 400MHz) δ: ' 99% 1 F 3,01-3,21 (m, 3H), 3,29(m, 1H), 3,89(m, 1H), 4,17(m, 1H), [I 4,23(m, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,85- 7,00(m, 3H), 7,30-7,45(Γη, 5H) ________ MS ES* m/z 322 ΓΜΗΓ___ 9 f ~ 1 'HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 99% 0 N 1 3^08(γπ, 1H), 3,10-3,28(01,2H), S 3,35(m, 1H), 4,03(m, 1H), I λ J . 4,17(m, 1H), 4,62(01, 1H), 5,82(d, 1H), 7,42(m, 3H), 7,58(d, 1H), 7,63(d, 2H), : 7,78(m, 1H), 7,89(d, 1H), 8,19(m, 1H), 9,21 (d, 1H), 9,26(d, 1H) MS ΑΡΟΓ m/z 321 ΓΜΗΓ__ 20 10 | | ~ ’HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 90% OαOs 3,02-3,18(m, 3H), 3,28(m, 1H), CH3 3^85(rr»t 1H), 3y91(s, 3H), 4,14(m, 1H), 4,22(171, 1H), 5,39 'Cl (d, 1H), 6,75(d, 1H), 6,85(m, 1H), 6^5(d, 1H), 7,30-7,50(m, 5H) 25 __ MS ΑΡΟΓ m/z 334 ΓΜΗΓ .__ 11 * T ' 'HNMRiCDaOD. 400MHz) δ: Kwant.
1 m 2,30(s, 3H), 2999(m, 1H), fT^T 3,10(m, 2H), 3,22(d, 1H), I ü J 3,82(m, 1H), 4,15(m, 2H) 5,28(d, 1H), 6,64(m, 2H), 30 I 6,83(d, 1H),737im, 5H1 ^ . Microanalyse gevonden (%): - .
C(62,61), H(6,38), N(4,31); Ci8H2oFN02.HC!. 0,50 H20 i vereist (%); C(62;34), H(6,39), I__ N(4,04)__ 35 1028927 101 ΠΤΓΊ Γ” Τ : ’HNMRiCDaOD, 400ΜΗζ) δ: Kwant.
XI 3,10(m,3H),3^5(sJH), .
XSi (Γί 3,82(m,.1H), 4,17(111,1Η),’· .
I |l J 4,22(m, 1H), 5,62(d, 1H), 7,04(d, 1H), 7,38(01, 5 J 7,48(d, ÏH), 7,80(s, 1H)
Microanalyse gevonden (%): C(57,88), H(5/I5), N(7,31); CieHnCINsOa.HCI.O^O HzO vereist ;(%); C(57,77), H(5/12), _______ .__N(7,48) ____ 10 13 f T ' 'HNMRiCDgOD, 400MHz) ö: Kwant, 1 3,09(m,3H), 3/5(d,1H), ij "^l 3,80(m, 1H), 4,12(m, 2H), I [I Jl 5,38(d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,63(m, 2H),7/!4(m,1H) . 7,38(m, 5H)
Microanalyse gevonden (%):; 15 C(58,78), H(5,74), N(4,07); C17H17CINO2.HCI.Oj5O H20 vereist ·.(%); C(58,63), H(5j50), • N(4>02) 14 i:^ 1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: " Kwant. · ' Γ Cl 3,02-3/8(01, 4H), 3/5(m, 1H), 20 /W (1 η 4/19(m, 2H), 5,52(d,1H), I II 6j85(d, 1H), 7,06(111, 2H), 7/0- , 'Ss^ ' ^^^Cl 7/2(m, 5H) MS APCI+ nr^z 339 [MH]+
Microanalyse gevonden (%): C(54,20), H(4,99), N(3,78); C17H17CI2NO2.HCI. vereist .
25 ______ (%); C(54.49), H(4,84), N(3,74)_ 15 I HNMR(CD3OD, 400MHz) ö:~ Kwant.
1 ci 3,01-3/0(m, 4H), 3,82(m, 1H), XW /V 4,19(m, 2H), 5,50(d, 1H), I D J 6;89(d, 1H),7,09(m,2H),7/2- 7/2(111,5H) 30 Cl MS APCI+ m/z 339 [MH]+ _ . — — iHNMR(CD3OD, 400MHz) δ: Kwant..
1 .Cl 3,09(111, 3H), 3;25(d, 1H), 3_,82(m, 1H), 4y17(m, 2H), I Jl J 5,54(d, 1H), 6,92(01,2H), ' 7/8(m, 6H) 35 Microanalyse gevonden (%): C(54,01), H(5,06), N(3,57); C17H17CI2NO2.HCI 0/5 H20 vereist (%); C(53,85), H(4,92), I_I_I N(3,69)_l · i 1028927 102 17 Γ~ Γ " 'HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: I 80% O ' 1/0 3,10(m, 3H), 3.,26(0, .1H), .
ff 3v64(m, 1H), 4,15(01, 1H), 4,23 YJ (m, 1H), 5,62(0, 1H), 7,05(d, >Y 1H), 7,40(m, 6H), 7,68(s, 1H) ^ Microanalyse gevonden (%):; F^F 0(52,45),^4,50),1^(3,38): F CieH17CIF3NO2.HCI.0^5 H20 vereist (%); 0(52,38), H(4,52), ______N(3.39) .
18 ~~ 'HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: Kwant..
10 JL .Cl 3,08(m, 3H), 3,26(d, 1H), O ff 'γ 3,63(m, 1H), 4,17(m, 2H), Y 5,53(d, 1H),6,62(m, 1H), F 6,70(m, 1H), 7,41 (ot, 5H)
Microanalyse gevonden (%):; 0(54,18), H(4,57), N(3;67); Λ ' C17H16CIF2NO2.HOI i vereist '<
5 _- I . I _I (%); 0(54.27), H(4,55), N(3.72) I
Tabel 8 - [(IR*,2S*)-isomeren] 20 ΠνγΠ R2 : R35 Gegevens Opbrengst “ïïr ~~T “ 'HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 45% 1 /F 3,10-3,20(01, 1H), 3,23- (YY ] 3,38(m, 2H), 3,48(d, 1H), I I] J F 3y80(m, 1H),4,10(m,2H), YY 5,42(d, 1H), 6,87(m, 2H), 25 I 7,08(m, 1H), 7720(s, 1H),
Cl 7,30-7,46(m, 5H) .
MS ES+ m/z 370 [MH]+ _ 20 T T 'HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 54%
Jl· ' L 3,20(m, 3H), 3,63(d, 1H), CH3 3,72(m, 1H), 3,83(s, 3H), | [I J 4,03(01, 2H), 5,16(d, 1H), .
YY : 6,67(01, 2H), 6,97(s, 1H), . T I 7,06(m, 2H), 7,40(m, 2H) F Cl MS APCI+ m/z 352 [MH]+
Microanalyse gevonden (%): 0(54,95), H(5,43), N(3,35); C18H19CIFN03.HCI. 0,25 H20 35 vereist.(%); 0(55,04), . *
I I _ H(5,26), N(3,57) I
1028927 103 21 I t p I 'HNMRiCDgOD, 400MHz) δ: I Kwant.
I 1 ov 3,14-3,26(m, 3H),. 3,63(0, Τι CHs 1H), 3,75(m, 1H), 3,87(8, 3H), I I 1 J 4,01-4,20(m, 2H), 5,22(0, 5 1H), 6,72(110, 2H), 6,98(0, 1H), I 7,05(m,· 1H), 7,19(m, 1H), u 7,36(m, 2H)
I _ MS APCr m/z 352 ΓΜΗΓ I
Voorbeelden 22 en 23 10 Het product uit voorbeeld 1 werd gezuiverd met chira- le HPLC op een Chiralpak AS-H™-kolom/ waarbij werd geëlu-eerd met isopropylalcohol:hexaan:diethylamine, 20:80:0,1.
De relevante fractie werd onder verminderde druk ingedampt en het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie over 15 silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:me-thanol:0,88 ammonia, 90:10:1. Chloorwaterstofzuur (10 ml in diethylether) werd aan een oplossing van de onzuivere verbinding in dichloormethaan toegevoegd en het reactie-mengsel werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd 20 vervolgens azeotroop gedestilleerd met diethylether zodat verbinding 22 werd verkregen. Verdere elutie van de chira-le HPLC-kolom gaf een tweede verbinding die opr soortgelijke wijze als verbinding 22 werd gezuiverd, zodat verbinding 23 werd verkregen.
25 1 1028927 ! 104
Voorbeeld 22 (25) -2- [ (IS) ~ (4-chloor-2-raethoxyfenoxy) (fenyl)methyl] - morfoline-hydrochloride 5 ï' !
10 HCI
O
15 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 3,05-3,20 (m, 3H) , 3,25 (d, 1H) , 3.78- 3,87 (m, 4H) , 4,08-4,20 (m, 2H) , 5,31 (d, 1H) , 6,70 (m, 2H), 6,95 (s, 1H),- 7,28-7,44 (m, 5H). MS APCI+ m/z 334 j [MH]+. [a]D= +14,4 (c=0,20 in MeOH). Opbrengst: 298 mg (19%)(>99,5% ee met chirale HPLC).
20
Voorbeeld 23 (2R)-2-[(IR)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]- morfoline-hydrochloride 25 ΐ
30 T HCI
35 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 3,05-3,20 (m, 3H) , 3,25 (d, 1H) , 3.78- 3, 87 (m, 4H) , 4,08-4,20 (m, 2H) , 5,31 (d, 1H) , 6,70 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,28-7,44 (m, 5H). MS APCI+ m/z 334 1028927 105 [ΜΗ]+. [a]D= -14,4 (c=0,20 in MeOH) . Opbrengst: 216 mg (13%) (96,4% ee met chirale HPLC).
Alternatieve werkwijze 5 Een oplossing van het product uit bereiding 78 (3,37 g, 8,77 mmol) in tolueen (20 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van Red Al™ (65 gew.% in tolueen, 15 ml) en het mengsel werd 1 uur bij 5°C geroerd. Een 2 M natriumhydroxideoplossing werd ver-10 volgens voorzichtig aan het reactiemengsel toegevoegd, waarbij men. de temperatuur liet stijgen tot 45°C. Het mengsel werd verdund met tolueen (50 ml) en de organische fase werd afgescheiden, gewassen met een 10% kaliumcarbo-naatoplossing en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd 15 gezuiverd met kolomchromatografie over silicagel waarbij werd geëlueerd met ethylacetaatmethanol:0,88 ammonia, 100:0:0 tot 90:10:1, gevolgd door dichloormethaanmethanol :0,88 ammonia, 90:10:1, zodat de titelverbinding werd verkregen als gom, 1,86 g (58% opbrengst). (>99,5% ee met 20 chirale HPLC).
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,54-2,68 (m, 2H) , 2,75-2,91 (m, 2H) , 3,68 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,90-4,01 (m, 2H) , 5,05 (d, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,24-7,35 (m, 5H). MS APCI+ m/z 334 [MH]+.
25 1028927 106
Voorbeeld 24 5-Chloor-2- (IK*) - (2R*) -morfoline-2-yl (fenyl)methoxy] -benzonitril-hydrochloride Λ,,
° ^NH
10 ] HCl 15 Het product uit bereiding 45 (600 mg, 1,40 mmol) werd opgelost in een mengsel van trifluorazijnzuur (8 ml) en dichloormethaan (4 ml) en het mengsel werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd daarna onder verminderde druk ingedampt en het residu werd opgelost 20 in dichloormethaan, gewassen met een natriumwaterstofcar-bonaatoplossing (2x) en in vacuüm geconcentreerd zodat een kleurloze olie werd verkregen. Deze olie werd gezuiverd met kolomchromatografie over silicagel waarbij werd geëlu-eerd met dichloormethaan:methanol:0,88 ammonia, 100:0:0 25 tot 90:10:1. De relevante fracties werden onder verminderde druk ingedampt en het residu wed opgelost in dichloormethaan. 1 M chloorwaterstofzuur (10 ml in diethylether) werd toegevoegd en de oplossing werd in vacuüm geconcentreerd zodat de titelverbinding werd verkregen als witte 30 vaste stof met een opbrengst van 42%.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 3,07-3,20 (m, 3H) , 3,29 (m, 1H) , 3,88 (m, 1H), 4,17 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 5,58 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,30-7,53 (m, 6H), 7,63 (s, 1H) . MS ES+ m/z 329 [MH]+.
35 1 028927 107
Voorbeelden 25 tot 31
De volgende verbindingen met de hieronder getoonde algemene formule werden bereid uit het geschikte, met BOC beschermde uitgangsmateriaal, met een werkwijze vergelijk-5 baar met de werkwijze uit voorbeeld 24. Tabel 9 bevat verbindingen die een {IR*,2R*)-relatieve stereochemie vertonen en tabel 10 bevat verbindingen die een {1R*,2S*)-relatieve stereochemie vertonen.
10 f π
] ^ HCI
r2 i j 1028927 108
Tabel 9 (1.R*,2.R*) ~ΝΪΓΠ R2 R3* ' Gegevens ! Opbrengst ~25 T : 'HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 34% 5 L /CH3 2^30(s, 3H), 2,98-3,19(01, 3H),
Orf Ύ 3,21-3,37(01, 1H), 3,88(01, 1H), [IJ 4,09-4y21(m, 2H), 5,35((1, 1H), >?^· 6,65(0, 1H), 6,91 (d, 1H), I 7,11 (s, 1H), 7^0-7,42(m,5H)
Cl MS ES+ m/z 318 [MHf · 10 ~26 ~J~ “ ’HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 96% ' Γ 3,01-3,19(m, 2H), 3^22-3,32(01, O^V CHs 2H), 3,79-3^0(m, 4H), 4,18(m, [I J 1H), 4,21(m, 1H), 5/5(d, 1H), 6,90(d, TH), 7,12(01, 1H), I 7,27(01, 1H), 7,28-7,42(01, 5H) 15 N# MS APCI+oi/z 325 [MHf ~27 "1 — T “ 'HNMRiCDsOD, 400MHz) δ: 47% OJJVF 2,77(01, 1H), 2,89(m, 1H), ff |f |S= 3,08(oi, 1H), 3,23(oi, 1H), .II F 3,82(01, 1H), 4,07(nri, 1H), | 4,32(m, 1H), 5,34(d, 1H), 20 Cl 7,30(01, 1H), 7,39-7,52(01,7H) _ MS APCI+ m/z 388 ΤΜΗΓ__ .28 T ” 'HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 60% 0 1,01 3,01-3^0(01, 4H), 3,83(m, 1H), (| ηΓ 4,18(01, 2H), 5,45(d, 1H), 6,89(01, 2H), 7,19(01, 1H), 7^0-| 7,45(οι, 5H) hl__F_ MS ΑΡΟΓ Ol/z 322 [ΜΗ]*__ 29 A 'HNMRtCDaOD, 400MHz) - δ: 82% L 3,09-3,21(01, 4H), 3,78-3,88(01, i|f CH3 4H)· 4J4(m’ 2H)· 5^5(d* 1H)t I IJ 6,42(01, 1H), 6,75(01,2H), 7,30- I 7,42(01,5H) 30 F MS APCI+oi/z 318 [MH]+
Microanalyse gevonden (%): f C(6.1,03), H(6,Ö3), N(3,90); C18H20FNO3.HCI 'vereist (%); | __ C(61,10), H(5,98), N(3,96) |_ 35 1 028927 109 30 I 'HNMR(CDCI3, 400MHz) δ: Kwant C-JL 3,01-3,2Ó(m, 3H), 3,30(m,.1H), ^ f| ^ 3,83(m, 1H), 4,12(m, 2H), l5,40<d, 1H), 6,79(m, 2H), | 6f88(d, 1H), 7^5(m, 1H), 7,30r 7,45(m, 5H) rf MSAPCI+ m/z^54 [MH]+ I Microanalyse gevonden (%): C(55;36), H(5,08), N(3,53); C18H1BF3NO3.HCI vereist (%); ' 0(55,46), H(4,91), N(3,59) 10 I J I _1 MS ΑΡ0Γ m/z 354 fMHf _
Voorbeelden 29 en 30: De vrije base werd gezuiverd (kolom-chromatografie over silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol: 0,88 ammonia, 95:5:0,5) voordat 15 het hydrochloridezout werd bereid.
Tabel 10 (IR*,2S*)
Nr. | R1 R3 Gegevens Opbrengst 20 : 'HNMR(CDCl3, 400MHz) δΓ Kwant L/syF 3r29(ni, 3H), 3/48(d, 1H), fl Ί 1% 3,79(01. 1H), 4,10(m, 2H), II F 5^45(d> 1H)« 6>94(d· 1H)> 7,18(d, 1H), 7,30-7,45(m, 6H) I | Cl _ MS APOr m/z 488 fMKT _ 25 1028927 110
Voorbeeld 32 (2R*)-2-[(!£*)~(4-Chloor-2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]- morfoline-hydrochloride 5 Cl h3c^o y 9 η
°V^NH
10 HCI
O
15 Chloorethylchloorformiaat (0,20 ml, 1,85 inmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product uit bereiding 68 (400 mg, 0,92 mmol) en Proton-sponge® (198 mg, 0,92 mmol) in dichloormethaan (20 ml) en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd 20 daarna verdund met dichloormethaan en gewassen met 5% citroenzuur. De waterlaag werd afgescheiden en opnieuw geëxtraheerd met dichloormethaan en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd gezuiverd 25 met kolomchromatografie over silicagel waarbij werd geëlu-eerd met dichloormethaan:methanol:0,88 ammonia, ^95:5:0,5 tot 90:10:1. De relevante fracties werden in vacuüm geconcentreerd en het residu werd opgelost in methanol (5 ml) . Chloorwaterstofzuur (1 M in diethylether) werd toegevoegd 30 en het oplosmiddel werd onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd daarna azeotroop gedestilleerd met dichloormethaan (3x), diethylether (3x) en di-isopropylether zodat de titelverbinding werd verkregen als witte vaste stof met een opbrengst van 50%, 178 mg.
35 1HNMR (CDC13,· 400 MHz) δ: 1,43 (t, 3H) , 3,02-3,27 (m, 4H) , 3,81 (m, 1H), 4,08 (q, 2H) , 4,18 (m, 2H) , 5,30 (d, 1H) , 6,69 (m, 1H), 6,75 (d, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 7,28-7,45 (m, 1028927 111 5H) . MS APCI+ m/z 348 [MH] + . Microanalyse gevonden (%): C (59,25), H (6,29), N (3,53); C19H22CINO3·HC1. vereist (%) : C (59,38), H (6,03), N (3,64).
5 Voorbeeld 33 (25*)-2-[{IR*)-(4-chloor-2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]- morfoline-hydrochloride
Cl
jfS
Η,Ο^Ο'^γ 0^|
I HCI
Ó
Chloorethylchloorformiaat (0,25 ml, 2,28 mmol) werd 20 toegevoegd aan een oplossing van het product uit bereiding 71 (500 mg, 1,14 mmol) en Proton-sponge® (245 mg, 1,14 mmol) in dichloormethaan (20 ml) en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens verdund met dichloormethaan en gewassen met 5% ci-25 troenzuur. De waterlaag werd afgescheiden, geëxtraheerd met dichloormethaan en de gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd boven natriumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. Het residu werd daarna opgelost in methanol en 3 uur verwarmd onder reflux. Het oplosmiddel 30 werd onder verminderde druk ingedampt en het residu werd opgenomen in een 1 M natriumhydroxideoplossing en geëxtraheerd met dichloormethaan. De waterlaag werd afgescheiden en opnieuw geëxtraheerd met dichloormethaan en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven natrium-35 sulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd daarna gezuiverd met kolomchromatografie over silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:0,88 ammo- 1028927 112 nia, 95:5:0,5 tot 90:10:1. De relevante fracties werden in vacuüm geconcentreerd en het residu werd opgelost in methanol (5 ml) . Chloorwaterstofzuur (1 M in diethylether) werd. toegevoegd en het oplosmiddel werd onder verminderde 5 druk ingedampt. Het residu werd daarna azeotroop gedestilleerd met dichloormethaan (3x), diethylether (3x) en di-isopropylether zodat de titelverbinding werd verkregen als witte vaste stof met een opbrengst van 54%, 214 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,45 (t, 3H) , 3,10-3,28 (m, 3H) , 10 3, 64 (m, 1H), 3,76 (m, 1H) , 4,06 (m, 4H) , 5,19 (d, 1H) , 6,67 (m, 2H) , 6,93 (s, 1H) , 7,22-7,42 (m, 5H) . MS APCI+
m/z 348 [MH] + . Microanalyse gevonden (%) : C (59,38), H
(6,13), N (3,55); Cis^ClNCVHCl vereist (%) : C (59,38), H (6, 03) , N (3,64) .
15
Voorbeelden 34 tot 36
De volgende verbindingen met de hieronder getoonde algemene formule werden bereid uit het geschikte met ben-zyl beschermde uitgangsmateriaal, met een werkwijze verge-20 lijkbaar met de werkwijze uit voorbeeld 33. Alle verbindingen vertonen een {IR*,2S*)-relatieve stereochemie en worden weergegeven in tabel 11.
ï o V^NHhc, 30 1028927 113
Tabel 11 (IR*, 2S*)
Nr.. 1 R35 | G^evens 1 Opbrengst I
34] ï ’HNMRiCDgOD, 400MHz) δ: Kwant I
5 In 3H), 3,16(m, 1H), 3,30(m, 1H), 3,49(m, 2H), I |J 3,82(111, 1H), 4/04-4/20(m, 4H), 5,19(d, . 1H), 6,73(d, ΊΗ), 6,82(m, 1H), 6,96(s,1H), 7,30-7,50(m, 5H) | MS APCI+m/z 348 [MH]+ ! Microanalyse gévonden (%): C(59,12), H(6,03), N(3,64); C19H22CIN03.HCI. vereist (%); __C(59,38), H(6,03), N(3,64)___ 35 ! ’HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 69% 1 ci 3;20(m, 1H), 3,30(m, 2H), 15 fV 3/62(d, 1H), 3,80(m, 1H), L D 4,10(m, 2H), 5,48(d, 1H), Υγ 6,85(d, 1H), 7,10(d, 1H), 7^30- l 7,42(m,6H)
Cl MS ES+ m/z 338ΓΜΗΓ__' 36 ‘ Γ 7 'HNMR(CDCI3l 400MHz) δ: ' 34% 20 1 n 3,00-3,32(m, 3H), 3,64(d, 1H), Y^CHg 3,84(s, 3H), 4,00(m, 2H), LI] 4,25(m, 1H), 5,07(d, 1H), γ 6,50(d, 1H), 6,63(d, 1H), \ 6,80(s, 1H), 7,21-7;39(m, 5H),
Cl 10,03(brs, 2H) __ ._ MS ES* m/z 334ΓΜΗΓ__ 25
Voorbeeld 37
De NRI Ki- en SRI Ki-waarden van de verbindingen uit voorbeelden 1-36 werden als volgt bepaald. Alle verbindingen vertoonden een Ki-waarde van minder dan 200 nM op de 30 serotoninetransporter en een Ki-waarde van minder dan 200 nM op de noradrenalinetransporter.
Biologische activiteit
De verbindingen werden als volgt getest op biologi-35 sche activiteit, door hun vermogen te concurreren met en de binding te remmen van [3H]-nisoxetine op de menselijke noradrenalinetransporter, [3H]-citalopram op de menselijke 1028927 114 serotoninetransporter en [3H]-WIN-35428. op de menselijke dopaminetransporter.
(i) Membraanbereidinq 5 Humane embryonale niercellen (HEK-293), stabiel ge- transfecteerd met ofwel de humane serotoninetransporter (hSERT), de humane noradrenalinetransporter (hNET) of de humane dopaminetransporter (hDAT) werden onder standaard-celkweektechnieken gekweekt (de cellen werden bij 37 °C en 10 5% CO2 gekweekt in ofwel het door Dulbecco gemodificeerde medium van Eagle ("Dulbecco's Modified Eagle's Medium", DMEM)-kweekmedium aangevuld met 10% gedialyseerd foetaal kalfsserum (FCS), 2 mM L-glutamine en 250 pg/ml geneticine (hSERT- en hNET-cellen) of DMEM-kweekmedium aangevuld met 15 5% FCS, 5% serum van pasgeboren kalveren, 2 mM L-glutamine en 2,5 mg/ml puromycine (hDAT-cellen)). De cellen werden gekweekt, afgecentrifugeerd en opnieuw gesuspendeerd in ijskoude membraan-prep-buffer. De celsuspensie werd daarna gehomogeniseerd, de grote deeltjesvormige materie werd 20 verwijderd door centrifugatie met lage snelheid en de bovenstaande vloeistof werd opnieuw gecentrifugeerd (35.000 g, 30 minuten bij 4°C). De afgecentrifugeerde membranen werden opnieuw gesuspendeerd in membraan-prep-buffer, de eiwitconcentraties werden gemeten (Sigma-25 eiwitkit) en de membraansuspensie werd bevroren opgeslagen in porties.
(ii) Bepalen van de remmeractiviteit
Voor de test werden de membranen die de respectieve 30 humane transportereiwitten bevatten voorgekoppeld aan de geschikte scintillatie-nabijheidstestparels ("scintilla-tion-proximity assay", SPA-parels, dat wil zeggen PVT WGA SPA-parels (Amersham) voor hNET en hDAT en YSi WGA SPA-parels (Amersham) voor hSERT, om de liganddepletie te mi-35 nimaliseren en het testraam voor het overeenkomstige [3H]-ligand te maximaliseren. De SPA-parels, opnieuw gesuspendeerd (~50 mg/ml) in testbuffer (l,5x) werden voorgekop- 1028927 115 peld met membranen (gewoonlijk 5-40 pg membraan per mg parels) door 2 uur bij 4°C onder voorzichtig schudden te in-cuberen. Na koppeling werden de parels/membranen verzameld door centrifugatie en onder voorzichtig schudden gewassen 5 en opnieuw gesuspendeerd in testbuffer (l,5x), met de vereiste concentratie voor de test (gewoonlijk 5-40 mg pa-rels/ml) . Ook werd elk [3H]-ligand voor de test verdund in testbuffer (l,5x) zodat een voorraadconcentratie van 3x de uiteindelijke testconcentratie werd verkregen (kenmerkende 10 uiteindelijke concentraties = 12 nM [3H]nisoxetine (Amers-ham) , 2,5 nM [3H] -citalopram (Amersham) en 10 nM [3H]-WIN-35428 (Perkin Elmer), welke concentraties werden bevestigd met scintillatietelling). Tenslotte werden alle testver-bindingen opgelost in 100% DMSO met 4 mM en verdund in 1% 15 DMSO in water zodat de geschikte testconcentraties werd verkregen.
De testen werden uitgevoerd in NBS-platen met 384 putjes (Costar). Voor elke test werd 20 μΐ van de geschikte verdunning van een van de testverbindingen, een stan-20 daard-remmer (positieve controle) of verbindingdrager (DMSO in water; uiteindelijke DMSO-concentratie was 0,25% in elk testputje) toegevoegd aan 20 μΐ van de geschikte voorraad van het [3H]-ligand. 20 μΐ van het overeenkomstige parel/membraan-preparaat werd vervolgens toegevoegd en 25 de plaat werd afgedicht voor incubatie met 1 uur schudden. De testplaten werden vervolgens ten minste nog eefis 6 uur (om het evenwicht te verkrijgen) met donkeraanpassing, voor de directe scintillatietelling, bij kamertemperatuur geïncubeerd.
30 De werkzaamheid van de testverbindingen werd gekwan tificeerd als ICso-waarden (concentratie van de testverbin-ding die nodig is om de specifieke binding van het radioactief gemerkte ligand aan het respectieve transporter-eiwit te remmen met 50% ten opzichte van de maximale reac-35 tie (alleen verbindingdrager) en minimale reactie (volledige. remming met standaardremmer). De Ki-waarde werd voor elke verbinding afgeleid door omzetting van de ICso-waarde 1028927 116 met de vergelijking van Cheng-Prusoff en de experimenteel gemeten vrije ligandconcentratie en Kd voor de lading membraan gebruikt in de test (kenmerkende Kd-waarden: ~30 nM nisoxetine, -8 nM citalopram en ~15 nM WIN-35428).
5
(iii) Membraan-prep-buffer HEPES (20 mM) HEPES
1 heel proteaseremmertablet (Roche)/50 ml pH 7,4 bij kamertemperatuur, opslag bij 4°C.
10
Testbuffer (l,5x testconcentratie) HEPES (30 mM)
NaCl (180 mM)
PH 7,4 bij kamertemperatuur, opslag bij 4°C
15 (iv) Samenvatting van de testparameters __hNET-test__hSERT-test__HDAT-test
Transporter- hNET/PVT hSERT/YSi hDAT/PVT
membraan/SPA- WGA WGA WGA
pareltype______
Ligand/con- 3H-Nisoxetine 3H-citalopram 3H-WIN-35428 centratie__(12 nM)__(2,5 nM)__(10 nM)_
Incubatietijd 777 (h)___|_____ 20 Voorbeeld 37 (2 S)-2-[(IS)-(2-chloor-4-fluorfenoxy) (3-fluorfenyl)-methyl]morfoline-hydrochloride f°Y^OH . ^ΛηΗ kK1^~ 1 + KBr + Bu4NCI + TEMPO + NaOCI - \ i - 25 V ' CH2CI2 2
Boe i
Boe 1 028927 117
Een kolf van 500 ml werd gevuld met 5,0 g (23 mmol) (S)-2-hydroxymethylmorfoline-4-carbonzuur-tert-butylester (1) (Beard Research), 0,219 g KBr (1,84 mmol), 0,3518 g (1,27 mmol) BU4NCI, 54 mg (0,35 mmol) TEMPO (2,2,6,6-te-5 tramethyl-l-piperidinyloxyradicaal), 150 ml dichloorme- thaan en 50 ml van een 1 M natriumbicarbonaatopiossing. De bifasische oplossing werd geroerd en gekoeld in een bad van 0°C. Aan deze bifasische oplossing werd druppelsgewijs gedurende ongeveer 45 minuten een mengsel toegevoegd van 10 50 ml 10% natriumhypochloriet, 50 ml verzadigde NaCl-op- lossing en 25 ml 1 M natriumbicarbonaat. De oplossing werd gedurende de nacht geroerd. De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd gewassen met dichloormethaan. De water-laag werd vervolgens langzaam tot een pH van 2 aangezuurd 15 (met geconcentreerd HC1). De waterlaag werd tweemaal geëxtraheerd met dichloormethaan en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd met natriumsulfaat. Het droogmiddel werd verwijderd door filtratie en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd zodat 1,60 g 20 (6,92 mmol) (S)-morfoline-2,4-dicarbonzuur-4-tert-butyl- ester 2 werd verkregen als wit/gele vaste stof. Het zuur werd zonder verdere zuivering verder gebruikt.
25 Λφϊ™, -V PMe__ ,^VMe
I ; OM ♦ EDC-HCI ♦ NH ♦ HN -—I = I
V 2 ~f CH2C'2 V 3 έοο 2 1,60 g (6,92 mmol) (S)-morfoline-2,4-dicarbonzuur-4-30 tert-butylester werd in een kolf van 100 ml geplaatst. Aan deze kolf werden 30 ml droog dichloormethaan, 1,18 ml (6,78 mmol) diisopropylethylamine, 662 mg (6,78 mmol) N,0-dimethylhydroxylamine-hydrochloride en 1,37 g (7,12 mmol) 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide-hydrochlo-35 ride (EDC-HCI) toegevoegd. Het mengsel werd 5 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met dichloormethaan, 3x gewassen met water, eenmaal met verzadigd waterig NH4CI en 1028927 118 vervolgens eenmaal met pekel. De dichloormethaanlagen werden gedroogd boven natriumsulfaat. Het droogmiddel werd verwijderd door. filtratie en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Het onzuivere materiaal werd 5 gezuiverd met kolomchromatografie met 1:1 hexanen/ethyl-acetaat als het eluens. Deze werkwijze gaf 1,08 g (3,94 mmol) (S)-2-(methoxymethylcarba-moyl)-morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester 3 als heldere olie.
10 ! 9 μ„'Βγ Λ ? r'VV™9 THF , y * Cx y4 v
Boe F Boe F
15 Een kolf van 250 ml werd gevuld met 4,14 g (15,1 mmol) (S)-2-(methoxymethylcarbamoyl)morfoline-4-car-bonzuur-tert-butylester en 40 ml droog THF (tetrahydrofu-ran) . Het mengsel werd gekoeld tot -78°C en 30 ml 1 M (30 mmol) 3-fluorfenylmagnesiumbromide werd langzaam toe-20 gevoegd. Men liet het mengsel 30 minuten bij -78°C roeren en bracht het daarna over naar een bad van -20°C en roerde 1 uur. Het reactiemengsel werd opnieuw tot -78°C gekoeld en gedoofd met verzadigd waterig NH4C1. Men liet het reactiemengsel vervolgens opwarmen tot 20°C en het THF werd 25 onder verminderde druk verwijderd. Het gevormde onzuivere materiaal werd verdeeld over water en dichloormethaan. De dichloormethaanlaag werd verzameld en de waterlaag werd geëxtraheerd en·driemaal gewassen met dichloormethaan. De gecombineerde dichloormethaanlagen werden gedroogd boven 30 MgS04. Het droogmiddel werd verwijderd door filtratie en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Het gevormde onzuivere materiaal werd gezuiverd met kolomchromatograf ie met 3:1 hexanen/ethylacetaat als het eluens. Deze werkwijze gaf 3,83 g (12,4 mmol) (S)-2-(3-35 fluorbenzoyl)-morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester 4 als witte vaste stof.
1028927 119
o 9H
♦ Zn(BH4)2 kN/ KfT THF k^
Boe ^ F Boe ® !F
5 !
Een kolf van 250 ml werd gevuld met 2,13 g
(6,89 inmol) van keton 4 en 40 ml droog THF. Dê gevormde oplossing werd gekoeld in een bad van -20°C. Langzaam werd 10 15 ml van een zinkboorhydride (Zn (BH4) 2)-oplossing in THF
| (7,5 mmol, 0,5M) toegevoegd en het gevormde mengsel werd 1 uur geroerd. De reactie werd gedoofd door het toevoegen van verzadigd waterig ammoniumchloride. Men liet het reac-tiemengsel opwarmen tot 20°C en het THF werd onder vermin-15 derde druk verwijderd. Het gevormde onzuivere materiaal werd verdeeld over water en dichloormethaan. De dichloor-methaanlaag werd verzameld en de waterlaag werd tweemaal geëxtraheerd met dichloormethaan. De gecombineerde dichloormethaanlagen werden gedroogd met MgS04. Het droog-20 middel werd verwijderd door filtratie en het dichloormethaan werd onder verminderde druk verwijderd. De gevormde onzuivere olie werd gezuiverd met kolomchromatografie met een 4:1 mengsel van 25% dichloormethaan-hexanen/ethyl-acetaat, . Deze werkwijzen gaf 1,46 g (1,66 mmol) (2S)-2-25 [(IR)-(3-fluorfenyl)-hydroxy-methyl]-morfoline-4-carbon- zuur-tert-butylester 5 als witte vaste stof.
; “O’ 30 + TT + D,AD + ph3p - . u tolueen BOC 5 F β
Ί 6 I
Boe F
Een kolf van 50 ml werd gevuld met 400 mg (1,29 mmol) 35 (2S)-2-[(IR)-(3-fluorfenyl)-hydroxy-methyl]-morfoline-4- carbonzuur-tert-butylester 5 en 15 ml tolueen. Aan de oplossing werden 543 μΐ (5,14 mmol) 2-chloor-4-fluorfenol en 1028927 120 876 mg (3,34 mmol) trifenylfosfine toegevoegd. Dit mengsel werd gekoeld in een bad van 0°C en 622 μΐ (3,21 mmol) di-isopropylazodicarboxylaat (DIAD) werd langzaam toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende de nacht langzaam opwarmen 5 tot kamertemperatuur (door het ijs te laten smelten). Het mengsel werd geroerd tot de chirale alcohol 5 niet langer met dunnelaagchromatografie detecteerbaar was. Het tolueen werd onder verminderde druk verwijderd en de gevormde onzuivere olie werd direct gezuiverd met kolomchromatografie 10 en 9:1 hexanen/ethylacetaat als het eluens. Deze procedure gaf 351 mg 6 (2S)-2-[(lS)-(2-chloor-4-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester als schuim.
+ HCI —-► JOjsJL ^ *0 ch2ci2
Boe 6' F HCIH 7 p 20
Een kolf van 50 ml die 340 mg (0,77 mmol) (2S)-2-[(IS)- (2-chloor-4-fluorfenoxy) (3-fluorfenyl)methyl]morfo-line-4-carbonzuur-tert-butylester (6) bevatte werd gevuld met 15 ml dichloormethaan en 1,55 ml (3,1 mmol) 2 M HCI in 25 diethylether. De kolf werd afgesloten en gedurende de nacht geroerd. Het oplosmiddel werd vervolgens onder verminderde druk verwijderd waarbij 308 mg (0,82 mmol) van het hydrochloridezout 7 ((2S)-2-[(IS)-(2-chloor-4-fluor- fenoxy)-(3-fluorfenyl)methyl]morfoline-hydrochloride) als 30 geelachtige vaste stof werd verkregen.
Voorbeelden 38-79
De verbindingen uit voorbeelden 38-79 werden gemaakt op een wijze analoog aan de synthese van de verbinding uit 35 voorbeeld 37.
1028927 121
Vb. Verbinding
Nr.__ 38 (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline- __hydrochloride__ 39 (2S)-2-[(IS)-(2,3-Difluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfoline- __hydrochloride___ 40 (2 S)-2-[(IS)-(2-Methoxy-4-methylfenoxy)fenylmethyl]morfoline- hydrochloride_ 41 (2 S)-2-[(IS)-(2-Chloor-5-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]mor- __foline-hydrochloride_· _ 42 (2 S)-2-[(IS)-(2-Methoxy-4-methylfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]- _morfoline-hydrochloride_ 43 (2R)-2-[(IR)-(2-Methoxy-4-methylfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]- _morfoline-hydrochloride ___ 44 (2S)-2-[(IS)-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]mor- foline-hydrochloride___ 45 (2S)-2- [ (IS)-(4-Chloor-2-methoxyfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]- __morfoline-hydrochloride___ 46 (2S)-2-[(IS)-(4-Chloor-2-methoxyfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]- _morfoline-hydrochloride_ 47 (2S)-2-[(IS)-(2,6-Difluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfoline- __hydrochloride__ 48 (2S)-2-[(IS)-(2-Chloor-3,5-difluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]- __morfoline-hydrochloride_ 4 9 (2S)-2-[ (IS)-(3-Fluorfenyl)-o-tolyloxymethyl]morfoline-hydro- __chloride_ 50 (2S)-2-[(IS)-(2-Fluor-6-methoxyfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]mor- __foline-hydrochloride _ 51 (2 S)-2-[(IS)-(3-Fluorfenyl)-(2-methoxy-5-methylfenoxy)methyl]- _morfoline-hydrochloride__ 52 (2S)-2-[(IS)-(3-Chloorfenyl)(4-fluor-2-methoxyfenoxy)methyl]mor- __foline-hydrochloride_ 53 (2S)-2-[(IS)-(4-Chloor-5-fluorfenoxy)(3-chloorfenyl)methyl]mor- foline-hydrochloride___ 54 (2S)-2-[(IS)-(4-Chloor-2-methoxyfenoxy)-m-tolylmethyl]morfoline- __hydrochloride_ 55 (2S)-2-[(IS)-(2-Methoxy-4-methylfenoxy)-m-tolylmethyl]morfoline- __hydrochloride__ 56 (2S)-2-[ (IS)-(2-Chloor-4-fluorfenoxy)-m-tolylmethyl]morfoline- _ hydrochloride__ 57 (2S)-2-[(IS)-(4-Fluor-2-methoxyfenoxy)-m-tolylmethyl]-morfoline- __hydrochloride_ 58 (2S)-2-[(IS)-(2,4-Dimethoxyfenoxy)-m-tolylmethyl]morfoline-hydro- __chloride____ 1028927 122 59 (2S)-2-[(IS)-(2-Chloor-5-fluorfenoxy)-m-tolylmethyl]morfoline- __hydrochloride___ 60 (2S)-2- [ (IS)-(2-Chloor-6-fluorfenoxy) (3-fluorfenyl)methyl]morfo- line-hydrochloride__ 61 (2S)-2-[(IS)-(4-Chloor-2-methoxyfenoxy)(3-methoxyfenyl)methyl]- _morfoline-hydrochloride_ 62 (2S)-2-[(IS)-(2-Methoxy-4-methylfenoxy)(3-methoxyfenyl)methyl)- __morfoline-hydrochloride_ 63 (2S)-2- [ (IS)-(2-Chloor-4-fluorfenoxy) (3-methoxyfenyl)methyl]raor- foline-hydrochloride_ 64 (2S)-2-[(IS)-(2,4-Difluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfoline- __hydrochloride_ 65 (2S)-2-[(IS)-(2-Fluorfenyl) (2,4, 6-trifluorfenoxy)methyl]morfo- _ line-hydrochloride_- __ 66 {2 S)-2-[(IS)-(3-Fluorfenyl) (2-propylfenoxy)methyl]morfoline- __hydrochloride__ 67 (2S)-2-[(IS)-(3-Fluorfenyl)(4-trifluormethylfenoxy)methyl]mor- __f oline-hydrochloride_ 68 (2 S)-2-[(IS)-(2-Fluor-2-methoxyfenoxy) (3-methoxyfenyl)methyl]- __morfoline-hydrochloride_ 69 (2S)-2-[(IS)-(2-Chloor-5-fluorfenoxy)(3-methoxyfenyl)methyl)- _morfoline-hydrochloride_ 70 (2S)-2-[(IS)-(2-Broom-4-fluorfenoxy)(3-methoxyfenyl)methyl]mor- __f oline-hydrochloride_ 71 (2S)-2-[(IS)-(4-Chloorfenyl)(4-fluor-2-methoxyfenoxy)methyl]mor- __foline-hydrochloride_ 72 (2S)-2-[(IS)-(2-Chloor-4-fluorfenoxy)(4-chloorfenyl)methyl]mor- __foline-hydrochloride_ 73 (2S)-2-[(IS)-(4-Chloor-2-methoxyfenoxy)(4-chloorfenyl)methyl]- __morfoline-hydrochloride__ 74 (2S)-2-[(IS)-(2-Chloor-4-fluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]mor- __foline-hydrochloride_.__ 75 (2S)-2-[(IS)-(4-Chloorfenyl)-(2-methoxy-4-methylfenoxy)methyl]- __morfoline-hydrochloride_ 76 (2S)-2-[(IS)-(4-Chloor-2-fluorfenoxy)(4-chloorfenyl)methyl)mor- __foline-hydrochloride_ 77 (2S)-2-[(IS)-(2-Broom-4-chloorfenoxy)(4-chloorfenyl)methyl]mor- __foline-hydrochloride_ 78 2-[(IS)-(3-Fluorfenyl)[(2S)-morfoline-2-yl]methoxy]benzonitril- __hydrochloride__ 79 (2 S)-2-[(IS)-(3-Fluorfenyl) (2-methoxy-4-methylfenoxy)methyl]mor- __foline-hydrochloride _ 1028927 123
Voorbeeld 80 (2 S)-2-[(IS)-(3-Chloor-2-fluorfenoxy)-fenylmethyl]morfo- line-fumaraatzout w, tot, KT j·1^1 "°^°".
ζήΟ·™'** £πΟ £nO °
Boe H . HZ* 10 De (2 S)-2-[(IS)-(3-chloor-2-fluorfenoxy)fenylmethyl]-.
morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester werd op een wijze analoog aan de werkwijze gebruikt voor de bereiding van (2S)-2-[ (IS)-(2-chloor-4-fluorfenoxy) (3-fluorfenyl)me-thyl]morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester bij de synthe-15 se van de verbinding uit voorbeeld 37 bereid. (2 S)—2— [ (IS)- (3-chloor-2-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline-4-car-bonzuur-tert-butylester (0,54 g, 1,28 inmol) werd opgenomen in 10 ml dichloormethaan, gekoeld tot 0°C en 4 ml triflu-orazijnzuur (TFA) werd toegevoegd. Het ijsbad werd verwij-20 derd en het reactiemengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel en het zuur werden onder verminderde druk verwijderd. Aan de achterblijvende olie werden 15 ml H20 en 15 ml CH2CI2 toegevoegd. Het bifasische mengsel werd geschud en de waterlaag werd verzameld. De pH-25 waarde van het mengsel werd door het toevoegen van een 1,0 M NaOH-oplossing gesteld op 13. De waterfase werd ‘geëxtraheerd met 15 ml CH2C12. De organische fase werd gewassen met 20 ml H20 en gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd zodat 0,41 g 30 (1,24 mmol) (2S)-2-[(IS)-(3-chloor-2-fluorfenoxy)fenylme thyl] morf oline werd verkregen als olie. Het (2S)—2—[(IS)— (3-chloor-2-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd daarna opgelost in 5 ml aceton. De gevormde oplossing werd toegevoegd aan een oplossing van 144 mg (1,24 mmol) fumaarzuur 35 in 30 ml aceton èn bij kamertemperatuur geroerd. Geleidelijk vormde zich een wit neerslag. Het neerslag werd verzameld door filtratie, viermaal gewassen met 5 ml aceton 1028927 124 en ten minste 24 uur onder vacuüm gedroogd zodat 0,46 g (1,05 mmol) (2S)-2-[(IS)-(3-chloor-2-fluorfenoxy)fenylme-thyl]morfoline-fumaraatzout werd verkregen.
5 Voorbeelden 81-102
De verbindingen uit voorbeelden 81-102 werden bereid op een wijze analoog aan de bereiding van de verbinding uit voorbeeld 80.
Vb. Verbinding
Nr.__ 81 (2S)-2-[(lS)-(2,3-Dichloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline-fumaraat 82 (2 S)-2-[(IS)-(3-Chloor-2-methylfenoxy)fenylmethyl]morfoline- __fumaraat_ 83 (2S)-2-[(IS)-(2-Chloor-3,5-difluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline- __fumaraat _· 84 (2S)-2-[(IS)-(5-Chloor-2-methoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline- __fumaraat_ 85 (2 S)-2-[(IS)-(Pentafluorfenyloxy) (fenyl)methyl]morfoline-fumaraat 86 (2S)-2-[(IS)-Fenyl-(2,4,6-trifluorfenoxy)methyl]morfoline-fuma- ___raat_ 87 (2S)-2-[(IS)-(2-Chloor-5-methylfenoxy)fenylmethyl]morfoline- __fumaraat_ 88 (2S)-2-[(IS)-(2-Chloor-5-trifluormethylfenoxy)fenylmethyl]morfo- __line-fumaraat___ 89 (2S)-2-[(IS)-(2,5-Dichloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline-fumaraat 90 (2S)-2-[(IS)-(3-Chloor-2-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline-fuma- __raat_ 91 (2S)-2-[(IS)-Fenyl-(3,4,6-trichloor-2-methoxyfenoxy)methyl]mor- __foline-fumaraat__ 92 (2S)-2-[(IS)-(3-Chloor-2-methoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline- __fumaraat_____ 93 (2S)-2-[(IS)-(4,5-Dichloor-2-methoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline- __fumaraat____ 94 (2S)-2-[(IS)-(4-Broom-2-methoxyfenoxy)fenylmethyljmorfoline- _ fumaraat_.___ 95 (2S)-2-[(IS)-Pentachloorfenyloxyfenylmethyl]morfoline-fumaraat 96 (2S)—2—[(IS)—(2-Chloor-4-methoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline- __fumaraat _;_.
97 (2S)-2-[(IS)-(2-Chloor-5-methoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline- fumaraat__________ 98 (2S)-2-[(IS)-Fenyl-(2,4,6-trichloorfenoxy)methyl]morfoline- __fumaraat_____ 1028927 125 99 (2S)-2-((IS)-(2-Methoxy-4-trifluormethylfenoxy)fenylmethyljmor- __foline-fumaraat__ 100 (2S)-2-[(IS)-(4-Chloor-2-methoxyfenoxy)(3-chloorfenyl)methyl)- _ morfoline-fumaraat_ 101 (2S)-2-[(IS)-(3-Chloorfenyl)(2-methoxy-4-methylfenoxy)methyl]- _morfoline-fumaraat__ 102 (2S)-2-[(IS)-(2-Chloor-4-fluorfenoxy)(3-chloorfenyl)methyl]mor-__foline-fumaraat
Voorbeeld 103 (2S)-2- [ (IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (pyridine-2-yl)-5 methyl]morfoline-fumaraat
O
C°yV) i 10 Boe
Aan een oplossing van 2-joodpyridine (6,73 g, 32,8 mmol) in THF (tetrahydrofuran) (150 ml) werd gedurende 15 minuten een 2,0 M oplossing toegevoegd van ethylmag-15 nesiumchloride in THF (15,9 ml, 31,9 mmol). De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Dit mengsel werd druppelsgewijs gedurende 60 minuten toegevoegd aan een koud (bad van -40°C) oplossing van tert-butyl-(2S)-2-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}morfoline-4-carboxylaat in 20 THF (100 ml) . Het mengsel werd nog eens 30 minuten bij -40°C geroerd. Verzadigd waterig NH4C1 (150 ml) werd aan de koude oplossing toegevoegd, het koude bad werd verwijderd en de reactie werd verwarmd tot kamertemperatuur. De i lagen werden gescheiden en de organische laag werd gewas- j 25 sen met verzadigd waterig NaHC03 (100 ml). De organische j laag werd gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met silicagelchromatografie waarbij werd geëlueerd met 20-50% EtOAc in hexanen zodat ter-butyl-(2S)-2-(pyridine-2-30 ylcarbonyl)morfoline-4-carboxylaat werd verkregen als witte vaste stof (4,38 g).
1028927 126 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ: ppm 1,4 (s, 9H), 2,9 (bs, 1H), 3,1 (ddd, J=13,4, 10,9, 3,5 Hz, 1H) , 3,7 (td, J=ll,2, 2,9 Hz, 1H) , 3, 9 (d, J=ll,4 Hz, 1H) , 4,1 (d, J=ll,3 Hz, 1H), 4,5 (d, J=12,6 Hz, 1H) , 5,4 (d, J=7,7 Hz, 1H) , 7,5 5 (ddd, J=7,6, 4,8, 1,1 Hz, 1H) , 7,9 (td, J=7,7, 1,5 Hz,
1H), 8,1 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 8,7 (d, J=4,l Hz, 1H) . MS
(APCI) 293,1 (M+l).
OH
10 t = i j i
Boe
In een handschoenenkast werden tert-butyl-(2S)-2- (py-15 ridine-2-ylcarbonyl)morfoline-4-carboxylaat (4,3 g, 15 mmol), K2CO3 (0,508 g) en dichloor-[(S)-(-)-2,2'-bis(di-fenylfosfino)-1,1'-binaftyl] [(2S)-( + )-1,1-bis(4-methoxyfe-nyl)-3-methyl-l,2-butaandiamine]ruthenium(II) (0,033 g) gecombineerd in isopropylalcohol (IPA) (80 ml) en THF 20 (20 ml) . Het mengsel werd 16 uur onder een H2~atmosfeer (50 psi) geroerd, daarna gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met silica-gelchromatografie waarbij werd geëlueerd met 40-75% EtOAc in hexanen zodat tert-butyl-(2S)-2-[(IR)-hydroxy(pyridine-25 2-yl)methyl]morfo-line-4-carboxylaat werd verkregen als witte vaste stof (4,1 g).
1HNMR (4 00 MHz, METHANOL-D4) δ: ppm 1,4 (s, 9H) , 2,9 (bs, 2H) , 3,4 (td, J=ll, 7, 3,0 Hz, 1H) , 3, 6 (ddd, J=10,5, 5,9, 2.5 Hz, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 3,9 (dt, J=13,2, 2,1 Hz, 1H) , 30 4,7 (d, J=5,8 Hz, 1H) , 7,3 (ddd, J=7,6 Hz, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,5 (d, J-l, 9 Hz, 1H) , 7,8 (td,. 7,7, 1,8 Hz, 1H) , 8.5 (dt, J=4,9, 0,9 Hz, 1H) . MS (APCI) 295,1 (M+l). 1 1 028927 j 127
O
cf^o 5 ^ ^
Boe
Aan een koude (-10°C) oplossing van triethylamine (2,4 ml, 17,3 mmol) en tert-butyl-(2S)-2-[(IR)-hydroxy-10 (pyridine-2-yl)methyl]morfoline-4-carboxylaat (4,0 g, 14 mmol) in CH2CI2 (140 ml) werd een oplossing toegevoegd van methaansulfonylchloride (1,22 ml, 15,6 mmol). in CH2C12 (10 ml) . Men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en roerde daarna totdat er volgens dunnelaagchromato-15 grafie geen uitgangsalcohol meer achterbleef. Water (100 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 1 minuut snel geroerd waarna verzadigd waterig NaHCC>3 (5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd nog eens 1 minuut geroerd. De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd 20 met CH2CI2 (100 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S0i en geconcentreerd tot een olie die vast werd na staan zodat tert-butyl -(2S)—2—[(IR)—[(methylsulfonyl)oxy](pyridine-2-yl)methyl] morfoline-4-carboxylaat (5,0 g) werd verkregen.
25 1HNMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ: ppm 1,4 (s, 9H) , 3,0 (s, 2H) , 3,1 (s, 3H) , 3,5 (td, J=ll,6, 2,9 Hz, 1H),'3,8 (m, J=13,4, 2,9, 1,4, 1,4 Hz, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 5,6 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,4 (ddd, J= 7,6 Hz, 4,9, 1,1 Hz, 1H) , 7,6 (dt, J=7,9, 1,0 Hz, 1H) , 7,9 (td, J=7,8, 1,8 Hz, 30 1H) , 8,6 (ddd, J=4,9, 1,7, 0,9 Hz, 1H) . MS (APCI) 373,1 (M+l).
1028927 128 «X7
Vu
5 N
Boe
Tert-butyl-(2 S)-2-[(IR)-[(methylsulfonyl)oxy] (pyridi-ne-2-yl)methyl]morfoline-4-carboxylaat (0,375 g, 10 1,0 inmol) , 4-chloor-2-methoxyfenol (0,216 g, 1,35 mmol), K2CO3 (0,56 g, 4,0 mmol) en tert-butanol (0,10 ml, 1.0 mmol) werden gecombineerd in tolueen (10 ml) en verwarmd tot 105°C. Na 24 uur werden nog eens een hoeveelheid 4-chloor-2-methoxyfenol (0,100 g), K2CO3 (056 g) en tert- 15 butanol (0,20 ml) toegevoegd. Het mengsel werd nog eens 24 uur (48 uur in totaal) verwarmd en vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd. Silicagelchromatografie waarbij werd geëlueerd met 15-50% EtOAc in hexanen gaf tert-butyl-(2 S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (pyridi-20 ne-2-yl)methyl]morfoline-4-carboxylaat als olie (0,245 g). XHNMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ: ppm 1,4 (s, 9H) , 3,0 (t, J=12,4 Hz, 1H), 3,5 (t, »*=11,7 Hz, 1H) , 3,8 (d, J=15,5 Hz, 5H), 3,9 (d, J=ll, 5 Hz, 2H) , 5,2 (d, J=4,4 Hz, 1H) , 6,6 (d, J= 8,7, 1 Hz, 1H), 6,7 (m, 1H) , 6,8 (s, 1H) , 7,2 (m, 25 1H), 7,5 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,6 (t, J=7,l Hz, 1H) , 8,6 (d, J=5,0 Hz, 1H). MS (APCI) 435,1 (M+l).
ar
Vu
H
Aan een oplossing van tert-butyl-(2S)-2-[(IS)- (4-35 chloor-2-methoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)méthyl]morfoline-4-. carboxylaat (0,223 g, 0,51 mmol) in CH2C12 (5 ml) werd 2.0 M HCl in diethylether (2,0 ml, 4,0 mmol) toegevoegd.
1028927 129
Het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd verdeeld over 5% waterig NaOH (10 ml) en CH2CI2 (50 ml). De organische laag werd gedroogd boven Na2S04, ge-5 filtreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd opgelost in IPA (3 ml) en behandeld met 0/2 M fumaarzuur in IPA (2,3 ml, 0,9 equivalenten). Deze oplossing werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd 10 gesuspendeerd in acetonitril (10 ml), verwarmd tot reflux en daarna gekoeld tot kamertemperatuur. De gevormde vaste stof werd gefiltreerd en gewassen met koud acetonitril zodat (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline als het fumaarzuurzout (0,160 g) werd 15 verkregen.
1HNMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ: ppm 3,1 (td, J=12,4, 3,8
Hz, 1H) , 3,2 (nw 1H), 3,2 (m, 2H) , 3,7 (m, 4H) , 4,0 (ddd, J=12,7, 4,0, 1,1 Hz, 1H), 4,2 (dt, J=8,8, 4,5 Hz, 1H), 5,3 (d, J=4,4 Hz, 1H) , 6,6 (dd, J=9,l, 2,9 Hz, 1H) , 6,6 (s, 20 2H) , 6,7 (m, 1H) , 6,9 (d, J=2,8 Hz, 1H) , 7,3 (ddd, J=7,6, .4,9, 1,1 Hz, 1H), 7,5 (dt, J= 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,8 (td, J=7,7, 1,9 Hz, 1H), 8,5 (ddd, J=4,9, 1,7, 0,9 Hz, 1H) . MS (APCI) 335,1 (M+l).
25 Voorbeelden 104-106
De verbindingen uit voorbeelden 104-106 werden ge maakt op een wijze analoog aan de synthese van de verbinding uit voorbeeld 103 (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxy- fenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline als het fumaarzuur-30 zout.
Vb. Verbinding
Nr.__ 104 (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]- _morfoline-fumaraat_ 105 (2S)-2-[(IS)-(2-chloor-4-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]- _morfoline-fumaraat____________ 106 (2S)-2-((IS)-(2-chloor-4-methoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl)- __morfoline-fumaraat_ 1 028927 130
Voorbeeld 107 (2 S)-2-[(IR)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]- morfoline-hydrochloride 5
OH
0^0
Boe 10
Tert-butyl-(2S)-2-benzoylmorfoline-4-carboxylaat (1,4 g, 4,8 inmol) werd opgelost in EtOH (50 ml) en gekoeld in een ijsbad. Daarna werd NaBH4 (0,41 g, 10,8 mmol) in een gedeelte toegevoegd en het mengsel werd 30 minuten bij 15 0°C geroerd en daarna gedoofd met verzadigd waterig NH4C1 (50 ml). Het mengsel werd 5 minuten geroerd en daarna verwarmd tot kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens driemaal geëxtraheerd met 100 ml diethylether. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven Na2S04, ge-20 filtreerd en onder verminderde druk geconcentreerd zodat tert-butyl-(2 S) — [(2R)-[hydroxy(fenyl)methyl]]morfoline-4-carboxylaat en tert-butyl- (2S) -[ (2S) - [hydroxy (fenyl)me- thyl]]morfoline-4-carboxylaat, 2,5 tot 1 werd verkregen.
2 5 (°rSo 30 Boe
Het bovenstaande tert-butyl-(2S)-2-[hydroxy(fenyl)me-thyl]morfoline-4-carboxylaat (1,4 g, 4,8 mmol) werd gecombineerd met trifenylfosfine (3,3 g, 12 mmol) en 4-chloor-2-methoxyfenol (3,0 g, 19 mmol) in 45 ml tolueen en ge-35 koeld in een ijsbad. Diisopropylazodicarboxylaat (2,3 ml, 12 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en daarna werd het mengsel langzaam verwarmd tot kamertemperatuur en 18 uur 1 028927 131 geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu werd gezuiverd met silicagelchromato-grafie waarbij werd geëlueerd met 5% - 30% EtOAc in hexa-nen, zodat tert-butyl-(2S)-2-[(R)-(4-chloor-2-methoxyfe-5 noxy)(fenyl)methyl]morfoline-4-carboxylaat en tert-butyl-(2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfo-line-4-carboxylaat, afzonderlijk werden verkregen als hel-derè oliën.
“ o ,xy
H
15
Het bovenstaande tert-butyl-(2S)-2-[(R)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-4-carboxylaat (1,0 g, 2,3 mml) werd opgelost in CH2CI2 (10 ml) en behandeld met 2 M HC1 in ether (3 ml, 6 inmol) en daarna 18 uur 20 bij kamertemperatuur geroerd. Concentratie onder verminderde druk en herkristallisatie uit EtOAc/MeOH gaf (2S)-2-((IR)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-hydrochloride als witte vaste stof.
1HNMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ: ppm 3,2 (m, 3H) , 3,6 (m, 25 1H), 3,7 (td, J=12,6, 3,4 Hz, 1H) , 3,9 (s, 3H) , 4,1 (m, 2H) , 5,2 (d, J=6,2 Hz, 1H), 6,7 (m, 2H), 7,0 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,3 (m, 5H). MS (APCI) 334,1 (M+l).
1028927 132
Voorbeeld 108 (2R)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]-morfoline-hydrochloride 0¾
H
10 (2R)—2—[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)me-thyl]morfoline-hydrochloride werd op een wijze vergelijkbaar met de bereiding van de verbinding uit voorbeeld 107 bereid met tert-butyl-(2R)-2-benzoylmorfoline-4-carboxy-15 laat.
1HNMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ: ppm 3,2 (m, 3H) , 3,6 (m, 1H), 3,7 (td, J=12,6, 3,4 Hz, 1H) , 3,9 (s, 3H) , 4,1 (m, 2H) , 5,2 (d, J=6,2 Hz, 1H) , 6,7 (m, 2H) , 7,0 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,3 (m, 5H). MS (APCI) 334,1 (M+l).
20
Voorbeeld 109 (2R)-2-[(IR)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]- morfoline-succinaat OOr"
CrÓD
H
30 tert-butyl-(2R)-2-[(IR)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-fenylmethyl]morfoline-4-carboxylaat werd op een wijze vergelijkbaar met de bereiding van tert-butyl-(2S)-2-[(R)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-4-car-35 boxylaat in voorbeeld 107 bereid met tert-butyl-(2R)-2-benzoylmorfoline-4-carboxylaat. tert-butyl-(2R)-2-[(IR)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline-4-carboxy- 1028927 133 laat werd opgelost in CH2CI2. 2 M HC1 in Et2Ü werd aan de oplossing toegevoegd en dit werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd verdund met CH2CI2 en geneutraliseerd met 5% NaOH. Silicagel-5 chromatografie (5% MeOH:CH2Cl2, 1000 ml) van het materiaal gaf (2R) -2-[(IR)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl) methyl]-morfoline als heldere olie (230 mg). De olie werd opgelost in ongeveer 5 ml diethylether. Een 1 ml oplossing van barnsteenzuur (81 mg) werd toegevoegd en het mengsel werd 10 bij kamertemperatuur geroerd. Er vormde zich na ongeveer 5 minuten een neerslag. Het neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met diethylether en gedroogd in een vacuümoven zodat 256 mg (2R)-2-[(IR)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl) methyl]morfoline-succinaat als witte vaste stof werd 15 verkregen.
1HNMR (400 MHz, METHANOL-D4) 6: ppm 3,1 (m, 3H) , 3,2 (m, 1H), 3,8 (ddd, J=13,0, 12,0, 2,5 Hz, 1H) , 3,9 (s, 3H), 4,1 (ddd, J=10,8, 5,0, 2,5 Hz, 2H), 5,3 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,7 (m, 1H) , 7,0 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,4 (m, 5H) .
20 MS (APCI) 334,1 (M+l).
1028927 134
Voorbeelden 37-109 I vb. |MSen *"""] " jy|r verbrandings-analyse (CHN) ^ (berekend, .
experimenteel_________ 37 '[M+1]= 340 ’h NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 3,00 (s, 2 H) 3,29 (d, J=12*28 Hz, 1 H) 3,40 (d, J=11 y89 Hz, 1 H) 4,06 (m, 2 H) 4^41 (m, 1 H) 5,17 (d, J=3,70 Hz, 1 H) 6,63 (m, 1 H) 6,75 (m, 1 H) 7,03 (m, 1 H) 7,09 (m, 3 H) 7,33 (m, 1 H) 10,17 (s, 2 H).
10 “38 MS(APCI) Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) d ppm 3,1 (m, 3 H) 3,2 (m, 1 H) 3,8 M+1= 334.1 (m, 1 H) 3,8 (s, 3 H) 4,1 (m, J=10,9, 5,3, 3,1,2,8 Hz, 2 H) 5,3 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 6,7 (m, 2 H) 6,9 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,3 (m, 5 H) “39 [M+1]= 324 1H NMR (400 MHz. CHLOROFORM-D) 6 ppm 3,00 (m, 2 H) 3,34 (m, 2 H) 4,08 (m, 2 H) 4,41 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 5,22 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 6,54 (t, ‘ J=7,60 Hz, 1 H) 6,80 (m, 2 H) 7,03 (m, 1 H) 7,11 (m, 2 H) 7,33 (m, 1 H) 15 10,17 (bs, 2 H) ~4Ö” MS (APCI) Ή NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,2 (s, 3 H) 2,9 (m, 3 H) 3,2 (d, M+1 = 314.2 J=12,5 Hz, 1 H) 3,7 (ddd, J=12,3, 2,3 Hz, 1 H) 3,8 (s, 3 H) 4,0 (dd, J=13,2, 3,0 Hz, 1 H) 4,1 (m, 1 H) 5,3 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 6,5 (ddd, J=8,2,2,0, 0,8 Hz, 1 H) 6,7 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 6,8 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,3 (m, 5 H) 9,1 (bs, 2 H) 20 “4Ï [M+1]= 340 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 3,00 (d, J=1,76 Hz, 2 H) 3,30 (d, J=11,91 Hz, 1 H) 3,40 (d, J=11,91 Hz, 1 H) 4,06 (m, 2 H) 4,41 (dd, J=9,96, 2,93 Hz, 1 H) 5,21 (d, J=3,90 Hz, 1 H) 6,41 (dd, J=9,96, 2,73 Hz, 1 H) 6,61 (ddd, J=8,78, 7,81, 2,73 Hz, 1 H) 7,06 (m, 3 H) 7,31 (m, 2 H) 10.16 (s,2H) 25 “42 M+1 (332) Ή NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 2,2 (s, 3 H) 3,1 (m, 1 H) 3,2 (t, J=10,1 Hz, 1 H) 3,3 (d, J=10,2 Hz, 1 H) 3,4 (d, J=12,1 Hz,-1 H) 3,8 (s, 3 C(62.04,61.85 H) 4,0 (t, J=12,0 Hz, 1 H) 4,1 (m, 1 H) 4,3 (d, J=10,3 Hz, 1 H) 5,1 (d, J=3,7 ), Hz, 1 H) 6,5.(m, 2 H) 6,7 (s, 1 H) 7,0 (t, J=8,6 Hz, 2 H) 7,3 (m, 2 H) H(6,30,6,21), 1^(3,81,3,66) ”43 · Mh:1 (332) *H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 2,2 (s, 3 H) 3,1 (d, J=12,1 30 Hz, 1 H) 3,2 (m, 1 H) 3,3 (d, J=12,3 Hz, 1 H) 3,4 (d, J=1^1 Hz, 1 H) 3,8 (s, C(62,04,61,93 3 H) 4,0 (t, J=12,1 Hz, 1 H) 4,1 (m, 1 H) 4,3 (d, J=10,5 Hz, 1 H) 5,1 (d, ), J=3,9 Hz, 1 H) 6,5 (m, 2 H) 6,7 (s, 1 H) 7,0 (t, J=8,6 Hz, 2 H) 7^ (m, 2 H) H(6^0,6.6^2) , N(3,81,3,74),
Cl(9,64,9,66) _ __ 44 [M+1 ]= 340. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 6 ppm 3,00 (m, 2 H) 3,32 (m, 2 H) 35 4,06 (m, 2 H) 4,38 (d, J=7/i2 Hz. 1 H) 5,15 (d, J=3,51 Hz, 1 H) 6,69 (t, J=8,78 Hz, 1 H) 6,88 (dt, J=8,88,1,90 Hz, 1 H) 7,06 (m, 4 H) 7f32 (m, 1 H) 10,13 (s, 2 H) 1028927 135 45 [M+1]= 352 hH NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 5 ppm 3,08 (m, 2 H) 3,29 (m, 1 H) 3,37 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 4,05 (m, 2 H) 4,32 (m, 1 H) 5,,09 (s, .1 H) 6.59 (d; J=8,59 Hz, 1 H) 6,68 (m, 1 H) 6,82 (d, J=$,34 Hz, 1 H) 7,00 (m, 1 H) 7,09 5 . (dlJ=8,39Hz,2H)7^0(td,J=7;81,5,86Hz, 1 H) 10,11 (s. 2 H) 46 [M+1]= 336 1h NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 3,06 (m, 1 H) 3,15 (m, 1 H) 3.29 (m, 1 H) 3,38 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 4,06 (m, 2 H) 4,32 (m, 1 H) 5,05 (s, 1 H) 6,40 (td, J=8,35, 2,83 Hz. 1 H) 6,61 (m, 2 H) 7,00 (td. J=8,35,2,05 Hz, 1 H) 7,11 (t, J=7,13 Hz, 2 H) 7,29 (m. 1 H) 10,12 (m, 2 H) 10 ~47 [M+1]= 324. Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) d ppm 3,14 (m, 3 H) 3,26 (d. J=12,88
Hz, 1 H) 3,82 (td, J=12,59, 2,73 Hz, 1 H) 4,16 (m, 2 H) 5,36 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 6,90 (m, 2 H) 7,00 (m, 1 H) 7,08 (m, 1 H) 7,24 (m, 2 H) 7,36 (m, 1H) (NH-proton obscured by solvent peak.) 15 48 [M+1]= 358 1h NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2,98 (m, 2 H) 3,33 (m, 2 H) 4,07 (m, 2 H) 4,42 (m, 1 H) 5,21 (d, J=4,10 Hz, 1 H) 6,25 (dt, J=9,86,2,10 Hz, 1 H) 6,54 (td. J=8,64,2,64 Hz, 1 H) 7,08 (m, 3 H) 7,36 (ddd, J=8,98, 7,81,5,66 Hz, 1 H) 10,20 (m, 2 H) 49 [M+1]= 302 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 2,95 (m, 2 H) ?n : 3,27 (d, J=12;10 Hz, 1 H) 3,34 (m, 1 H) 4,04 (d, J=9,76 Hz, 2 H) 4,36 (m, 1 H) 5,21 (d, J=3,90 Hz, 1 H) 6,51 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 6,83 (m, 1 H) 6,98 (m, 2 H) 7,05 (d, J=9,37 Hz, 1 H) 711 (t, J=6,05 Hz, 2 H) 7,30 (m, 1 H) 10,13.
. (m, 2 H) 50 [M+1]= 336 ’h NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 3,05 (m, 2 H) 3,28 (d, J=12,88 Hz, 1 H) 3,39 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 4,08 (m, 2 H) 4,35 (dd, 2 c J=10^5, 3,12 Hz, 1 H) 5,27 (d, J=4,49 Hz, 1 H) 6,61 (m, 2 H) 6,90 (td, J=8,39, 6,05 Hz, 1 H) 6,98 (td, J=8,30,2,15 Hz, 1 H) 7,15 (d, J=7j81 Hz, 1 H) 7,25 (m, 2 H) 10,11 (m, 2 H) - 51 [M+1]= 332 1h NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2,13 (s, 3 H) 3,08 (m, 1 H) 3,15 (m, 1 H) 3,29 (d, J=12,49 Hz, 1 H) 3/2 (d, J=11/1 Hz, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 4,03 (m, 2H) 4,31 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 5,14 (d, J=3.32 Hz, 1 H) 6,50 (s, 1 on H) 6,72 (m, 2 H) 6,99 (m, 1 H) 7,14 (m, 2 H) 7,30 (m, 1 H) 10,02 (bs, 1 H) 10,19 (bs,1H) ~52 (M+1]=352,1 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,15 (m, 2 H) 3,24 (m, 1 H) 3.30 (m, 1 H) 3,78 (m, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 4,12 (m, 2 H) 4,83 (b, 2 H) 5,27 (d, J=4,29 Hz, 1 H) 6,45 (td, J=8,43, 2,83 Hz, 1 H) 6 J7 (m, 2 H) 732 (m, 3 H) 7,46 (S,1H) 35 _1____;__ ___ 53 [M+1 ]=356,0 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,11 (m, 2 H) 3/25 (m, 1 H) 3,48 (m, 1 H) 3,82 (td, J=12,62,2,44 Hz, 1 H) 4r17 (m, 2 Η) 4β4 (b, 2 H) 5,55 (d, J=4,87 Hz, 1 H) 6,70 (m, 2 H) 7,37 (m, 3 H) 7/5 (m, 2 H) 1028927 136 54 [M+1 ]=34871 j’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 3,10 (m, 2 H) 3,241 (m, 1 H) 3,48 (m, 1 H) 3,81 (m, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 4,13 (ddd, J=10,62, 5,07, 2,63 Hz, 2 H) 4,84 (b, 2 H) 5,25 (d, J=5,26 Hz, 1 H) 6,70 (m, 2 H) 6,95 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,18 (m, 4 H) 5 55 [M+1]=328,2 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 2,20 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,10 (m, 2 H) 3,21 (m, 2 H) 3,78 (dd, J=12,96, 2,44 Hz, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 4,11 (m, 2 H) 4,84 (b, 2 H) 5,20 (d, J=5,07 Hz, 1 H) 6,51 (m, 1 H). 6,62 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 6,77 (s, 1 H) 7,11 (m, 1 H) 7,19 (m, 3 H) ~56 [M+1 ]=336,1 Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 2,32 (s. 3 H) 3,05 (m, 1 H) 3,12 (m, 2 H) 3,26 (m, 1 H) 3,83 (td, J=12,62. 2,63 Hz, 1 H) 4,17 (m, 2 H) 4,84 10 (b, 2 H) 5,37 (d, J=5,46 Hz, 1 H) 6,86 (m, 2 H) 7,17 (td, J=8,14, 5,36 Hz, 3 H) 7,25 (m, 2 H) 57 [M+13=332,1 Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 6 ppm 2,31 (s, 3 H) 3,12 (m, 3 H) 3,24 (m, 1 H) 3,81 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 4,12 (ddd, J=10,38,5,02, 2,73 Hz, 2 H) 4,84 (b, 2 H) 5,19 (d, J=5,07 Hz, 1 H) 6,42. (td, J=8,48, 2,92 Hz, 1 H) 6,74 (m, 2 H) 7,13 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 7,21 (m, 3 H) 15 58 [M+13=344,1 1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 2r31 (s, 3 H) 3,13 (m, 3 H) 3,21 (m, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 3,80 (m, 1 H) 3,82 (s, 3H) 4,12 (m, 2 H) 4,83 (b, 2 H) 5,12 (d, J=5,07 Hz, 1 H) 6,24 (dd, J=8,77, 2,92 Hz, 1 H) 6,52 (d, J=2,92 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 7,20 (m, 3 H) 20 59 [M+13=336,1 Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 6 ppm 2,33 (s, 3 H) 3,09 (m, 3 H) 3,23 (m, 1 H) 3,83 (td, J=12,62, 2,24 Hz, 1 H) 4,17 (m, 2 H) 4,84 (b, 2 H) 5,43 (d, J=5,46 Hz, 1 H) 6,66 (m, 2 H) 7,21 (m, 2 H) 7,27 (m, 2 H) 7,34 (m, 1 H) 60 [M+1J= 340, Ή NMR (400 MHz, CHLORÖFORM-D) d ppm 2,88 (m, 1 H) 2,98 (m, 1 H) 342 3,25 (d, J=12,30 Hz, 2 H) 4/06 (d, J=^,42 Hz, 2 H) 4,42 (dd, J=10,64, 4,98
Hz, 1 H) 5,34 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 6,89 (m, 2 H) 7,00 (td, J=8,35, 2,44 Hz, 1 25 H) 7>07 (m. 1 H) 7,16 (m, 2 H) 7,27 (td, J=8,05, 5,76 Hz, 1 H) 10,14 (bs, 2 H).
61 [M+11=364,1 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 6 ppm 3,11 (m, 3 H) 3,22 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3-81 (m, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 4,13 (m, 2 H) 4,83 (b, 2 H) 5,27 (d, J=5,07 Hz, 1 H) 6,72 (m, 2 H) 6,88 (dd, J=8,48,2,44 Hz, 1 H) 6,96 (m, 3 H) 7.26 (t, J=7,80 Hz, 1 H) 30 _ ' _" _^_ 62 [M+11=344^ ίΗ NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 2,21 (s, 3 H) 3,12 (m, 3 H) 3,22 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 3,81 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 4,13 (m, 2 H) 4,83 (b, 2 H) 5,23 (d, J=4,87 Hz, 1 H) 6,52 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 6,85 (dd, J=8P19, 2,34 Hz, 1 H) 6,97 (m, 2 H) 7,24 (t, J=7^90 Hz, 1 H) 35 63 [M+13=35^1 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,05 (m, 1 H)-3,13 (m, 2 H) 3.26 (m, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,84 (m, 1 H) 4,17 (m, 2 H) 4,84 (b, 2 H) 5,40 (d, J=5,26 Hz, 1 H) 6,88 (m, 3 H) 6,97 (dd, J=3^0, 2,14 Hz, 2 H) 7,18 (dt, J=8,14,1,39 Hz, 1 H) 7,27 (m, 1 H) 1028927 137 64 [M+1]= 324 Ή NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 3,01 (m. 2 H) 3,32 (m, 2 H) 4.07 (m, 2 H) 4,38 (m. 1 H) 5,10 <d. J=3,90 Hz, 1 H) 6,63 (m, 1 H) 6,73 (m, 1 H) 6,81 (ddd, J=11,06,8,24,2,92 Hz, 1 H) 7,03 (td, J=8,29. 2,34 Hz, ί H) 7.10 (m, 2 H) 7,32 (td, J=7,99,5,85 Hz, 1 H) 10,16 (s, 2 Η)' 5 ~65 . [M+1J= 342 Ή NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 3,00 (m, 2 H) 3,25 (m, 2 H) 4.10 (m, 2 H) 4,38 (m, 1 H) 5,13 (d, J=4,68 Hz, 1 H) 6,59 (m, 2 H) 7,04 (m, 1 H) 7,14 (m, 2 H) 7,30 (m, 1 H) 10,18 (s, 2 H).
”66 [M+13= 330 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0,99 (t, J=5,56 Hz, 3 H) 10 1,67 (m, 2 H) 2,67 (m, 2 H) 2,95 (m, 2 H) 3,26 (m, 2 H) 4,07 (m, 2 H) 4,38 (dd, J=2,44,1,46 Hz, 1 H) 5,19 (s, 1 H) 6,52 (d, J=7,81 Hz, 1 H) 6y85 (1, J=7,32 Hz, 1 H) 6,98 (m, 2 H) 7,05 (d, J=8,39 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=7,22 Hz, 2 H) 7,30 (m, 1 H) 10,12 (s, 2 H) “67 [M+1 ]= 356 “ Ή NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 2,98 (m, 2 H) 3,32 (m, 2 H) 4.07 (m, 2 H) 4,37 (m, 1 H) 5,24 (s,1H) 6,87 (d, J=8,39 Hz, 2 H) 7,06 (m, 3 15 H) 7,33 (m, 1 H) 7,46 (d, J=8,00 Hz, 2 H) 10,18 (s, 2 H) “68 [M+1]=348,1 YH NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,11 (m, 2 H) 3,23 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3,80 (dd, J=12,96, 2,63 Hz. 2 H) 3,85 (s, 3 H) 4,13 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5,21 (d, J=5,07 Hz, 1 H) 6T43 (m, 1 H) 6,76 (m, 2 H) 6,87 (m, 1 H) 6,97 (m, 2 H) 7,25 (t, J=7,90 Hz, 1 H) 20 ~69 [M+1 ]=352,1 1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,10 (m, 3 H) 3,26 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3,84 (td, J=12,67, 2,53 Hz, 1 H) 4,17 (m, 2 H) 4,83 (b, 2 H) 5,46 (d, J=5,46 Hz, 1 H) 6,65 (m, 1 H) 6,73 (dd, J=10,43, 2,83 Hz, 1 H) 6,91 (ddd, J=8,29, 2,53, 0,88 Hz, 1 H) 6,98 (m, 2 H) 7,32 (m, 2 H) “70 [M+1 ]=396,0 1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 5 ppm 3,09 (m, 2 H) 3,20 (s, 1 H) 3,26 (d, J=12,87 Hz, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 3,84 (td, J=12,67,2,53 Hz, 1 H) 4,18 (m, 25 2 H) 4,83 (b, 2 H) 5,42 (d, J=5,26 Hz, 1 H) 6,90 (m, 3 H) 6,97 (dd, J=4,48, 2,92 Hz, 2 H) 7,31 (m, 2 H) “71 [M+13=352,1 1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,13 (m, 2 H) 3,.25 (m, 2 H) 3.78 (m, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 4,11 (m, 2 H) 4,83 (b, 2 H) 5,25 (d, J=3,70 Hz, 1 H) 6,43 (td, J=8,53, 2.83 Hz, 1 H) 6,75 (m, 2 H) 7,37 (m, 4 H) 30 ~72 [M+1]=356,0 1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 6 ppm 3,10 (m, 2 H) 3,24.(m, 2 H) 3.83 (m. 1 H) 4,10 (d, J=0,78 Hz, 1 H) 4^1 (m, 1 H) 4,83 (b, 2H) 5,47 (s, 1 H) 6,88 (m, 2 H) 7,17 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,37 (t, J=7,51 Hz, 4 H) 73" [M+13=368/0* Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,11 (m, 2 H) 3,22 (m, 2 H) 3.78 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 4,10 (m, 2 H) 4 83 (b, 2 H) 5,32 (s, 1 H) 6,70 (m, 2 H) 6,95 (d, J=1,17 Hz, 1 H) 7,36 (m, 4 H) 35__;--,-:_:-^:- 74 [M+1 J= 340 Ή NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 3,00 (m, 2 H) 3,34 (m, 2 H) 4,06 (m, 2 H) 4,39 (d. J=5,85 Hz, 1 H) 5,16 (s, 1 H) 6,62 (dd, J=9,D6,4,78 Hz, 1 H) 6,74 (m, 1 H) 7.06 (m, 3 H) 7,31 (dd, J=8,09, 5,17 Hz, 2 H) 10.14 (s, 2 H) 1028927 138 75 [M+13=348,1 ΙΉ NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 6 ppm 2,21 (s, 3 H) 3,12(m, 2 H) 3,23 (m, 1 H) 3,78 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,11 (m, 2 H) 4,83 (b, 2 H) 5,27 (d, J=4,48 Hz, 1 H) 6,52 (dt, J=8,14,1,00. Hz, 1 H) 6,63 (d, J=7,99 Hz, 1 H)' 6,78 (d, J=1,75 Hz, 1 H) 7,36 (m, 4 H) 5 ___________ 76 · [M+1]=356,0 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,13 (m, 4 H) 3,81 (m, 1 H) 4,14 (m, 2 Ή) 4,83 (b, 2 H) 5,41 (d, J=4,87 Hz, 1 H) 6,92 (m, 2 H) 7,17 (dd, J=11,01, 2,24 H2,1 H) 7,39 (m, 4 H) 77 [M+1]=417,9 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,09 (m, 2 H) 3,26 (m, 2 H) 3.82 (td, J=12,62, 2,44 Hz. 1 H) 4,12 (dd, J=13,06, 3,51 Hz, 1 H) 4,18 (ddd, 10 J=11,26, 4,73,2,14 Hz, 1 H) 4,84 (s, 2 H) 5,53 (d, J=4,87 Hz, 1 H) 6,83 (d, J=8,97 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J=8,97, 2,53 Hz, 1 H) 7,39 (s, 4 H) 7,56 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 78 [M+1]= 313. ’H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D). d ppm 3,00 (m, 2 H) 3,35 (d, J=11,31 Hz, 1 H) 3,54 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 4,07 (m, 2 H) 4,49 (d, J=7,60 Hz, 1 H) 5,40 (s, 1 H) 6,73 (d, J=8,58 Hz, 1 H) 7,02 (m, 2 H) 7,11 (d, J=8,38 Hz, . . 1 H) 7,17 (d, J=7,41 Hz, 1 H) 7,35 (m, 2 H) 7,53 (dd, J=7,70,1,27 Hz, 1 H) 10,05 (bs, 1 H) 10,25 (bs, 1 H) 79 [M+1]= 332 1h NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 5 ppm 2,23 (s, 3 H) 3,07 (m, 1 H) 3,19 (m, 1 H) 3,29 (d, J=12,30 Hz, 1 H) 3,42 (d, J=12,30 Hz, 1 H) 3,84 (m, 3 H) 4,00 (t, J=11,71 Hz, 1 H) 4,08 (m, 1 H) 4,30 (d, J=9,37 Hz, 1 H) 5,08 (d, J=g,93 Hz, 1 H) 6,50 (dd, J=8,20, 1,17 Hz, 1 H) 6,56 (m, 1 H) 6,66 (d,. ! 9 n J=1,56 Hz, 1 H) 6,98 (m, 1 H) 7,13 (m, 2 H) 7,29 (m, 1 H) 10,03 (m, 1 H) 10,20 (m, 1 H) ~8Ö [M+1]=322,1 Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,03 (m, 2 H) 3,11 (dd, ! J=12,20, 4,00 Hz, 1 H) 3,22 (dt, J=12,93,1,24 Hz, 1 H) 3,82 (td, J=12,54, 2,64 Hz, 1 H) 4,11 (dd, J=13,08, 3,12 Hz, 1 H) 4,17 (ddd, J=9,66, 5,66, 3,81 Hz, 1 H) 4,86 (b, 3 H) 5,39 (d, J=5,47 Hz, 1 H) 6,67 (s, 2 H) 6,88 (m, 2 H) 25 6,96 (m, 1 H) 7,37 (m, 5 H) ~8Ï [M+1]=338,0 1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,04 (m, 2 Η) 3/12 (m, 1 H) ! 3,21 (m, 1 H) 3,82 (td, J=12,54, 2,44 Hz, 1 H) 4,10 (dd, J=12,88, 3,51 Hz, 1 H) 4,18 (ddd, J=11,13,5,27,2,34 Hz, 1 H) 4,85 (b, 3 H) 5,49 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 6,68 (s, 2 H) 6,84 (dd, J=6,15, 3,61 Hz, 1 H) 7,04 (m, 2 H) 7,35 (m, 5 H) 30 ----:-,-:-- 82 [M+1]=318,1 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 2,36 (s, 3 H) 2,96 (dd, J=t2,59, 11,22 Hz, 1 H) 3,08 (m, 2 H) 3,21 (m, 1 H) 3,82 (td, J=12,49, 2,54 Hz, 1 H) 4,11 (m, 1 H) 4,16 (ddd, J=8,35, 5,51,2,73 Hz, 1 H) 4,85 (b, 3 H) 5,35 (d, J=5,47 Hz, 1 H) 6,65 (m, 1 H) 6,68 (s, 2 H) 6,90 (m, 2 H) 7,34 (m, 5 H) 35 ”83 [M+1 ]=340,1 Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,06 (m, 3 H) 3,22 (m, 1 H) 3.82 (td, J=12,59,2,54 Hz, 1 H)4,11 (dd, J=12,88, 3,32 Hz, i H) 4,19 (ddd, J=10,59, 5,61,2,93 Hz, 1 H) 4,86 (b, 3 H) 5,50 (d, J=5,66 Hz, 1 H) 6,61 (m, 4 H) 7,37 (m, 5 H) ___|__________ 1028927 139 Γ84 [M+1J=334,1 ΓΗ NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,08 (m, 3 Η) 3,21 (m, 1 Η) 3.79 (dd. J=12,79, 2,64 Hz, 1 Η) 3,84 (s, 3 Η) 4,13 (ra, 2 Η) 4,85 (b, 3 Η) 5,32 (d, J=5,08 Hz, 1 H) 6,67 (s, 2 H) 6,77 (d, J=2,34 Hz,' 1 H) 6,87 (m, 2 H) 7,36 (m, 5 H) 5 ~85 [M+1J=360,1 Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 2,79 (m, 1 H) 2,94 (m, 1 H) .
3.08 (td, J=12,49, 3,90 Hz, 1 H) 3,19 (m, 1 H) 3,82 (td, J=12,40, 2,54 Hz, 1 . H) 4,11 (d, J=15,81 Hz, 1 H) 4,22 (ddd, J=10,98, 6,78,2,34 Hz, 1 H) 4,85 (b, 3 H) 5,29 (d, J=6,83 Hz, 1 H) 6,68 (s, 2 H) 7,42 (ra, 5 H) ~86 [M+1]=324,1 Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 2,89 (m, 1 H) 2,96 (m, 1 H) 3.09 (td, J=12,49, 3,90 Hz, 1 H) 3,21 (dt, J=12,83,1 ,20 Hz, 1 H) 3,82 (td, 10 J=12,44, 2,64 Hz, 1 H) 4,11 (dd, J=12,88, 3,32 Hz, 1 H) 4,19 (ddd, J=10,93, 6,25, 2,54 Hz, 1 H) 4,85 (b, 3 H) 5,22 (d, J=6,25 Hz, 1 H) 6,67 (s, 2 H) 6,78 (m, 2 H) 7,38 (m, 5 H) ~87 [M+13=318,1 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 2,14 (s, 3 H) 3,05 (m, 2 H) 3,18 (m, 2 H) 3,81 (td, J=12,49, 2,54 Hz, 1 H) 4,10 (dd, J=12,88, 3,51 Hz, 1 H) 4.17 (ddd, J=11,13, 5,17, 2,24 Hz, 1 H) 4,85 (b, 3 H) 5,46 (d, J=5,27 Hz, 1 15 H) 6,69 (m, 4 H) 7,18 (d, J=8,00 Hz, 1 H) 7,36 (m, 5 H) ~8a [M+13=372,1 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 5 ppm 3,08 (ra, 3 H) 3,22 (m, 1 H) . 3,83 (td, J=12,49, 2,54 Hz, 1 H) 4,12 (dd, J=12,88, 3,12 Hz, 1 H) 4,21 (ddd, J=9,61,5,61, 3,90 Hz, 1 H) 4,85 (b, 3 H) 5,56 (d, J=5,47 Hz, 1 H) 6,68 (s, 2 H) 7,17 (m, 2 H) 7,39 (m, 5 H) 7,54 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 20 [M+1 ]=338,0 -’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,06 (m, 3 H) 3,22 (m, 1 H) 3,81 (td, J=12,49, 2,54 Hz, 1 H) 4,16 (m, 2 H) 4,85 (b, 3 H) 5,48 (d, J=5,47 . Hz, 1 H) 6,68 (s, 2 H) 6,90 (m, 2 H) 7,37 (m, 6 H) ~9Ö [M+13=322,1 Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) d ppm 3,03 (m, 2 H) 3,11 (dd, " J=12,20, 4,00 Hz, 1 H) 3,22 (dt, J=12,93,1,24 Hz, 1 H) 3,82 (td, J=12,54, 2,64 Hz, 1 H) 4,11 (dd, J=13,08, 3,12 Hz, 1 H) 4,17 (ddd, J=9,66, 5,66, 3,81 9Hz, 1 H) 4,86 (b, 3 H) 5,39 (d, J=5,47 Hz, 1 H) 6,67 (s, 2 H) 6,88 (m. 2 H) 6,96 (m, 1 H) 7,37 (m, 5 H) 91 1m+1 3=402,0 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 5 ppm 2,87 (d, J=7,03 Hz, 2 H) 3,04 (td, J=12,59, 3,90 HZ, 1 H) 3,16 (s, 1 H) 3,80 (m, 4 H) 4,05 (dd, J=12,98, 3,03 Hz, 1 H) 4,24 (q, J=6,64 Hz, 1 H) 4,85 (b, 3 H) 5,52 (d, J=6,64 Hz. 1 H) 6,68 (s, 2 H) 7,09 (s, 1 H) 7,35 (m, 3 H) 7/2 (m, 2 H) 30 92 1m+13=334,1 1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 2,87 (d, J=7,42 Hz, 2 H) 3,00 (dd, J=12,01,3,81 Hz, 1 H) 3,06 (m, 1 H) 3,76 (td, J=12,15,2,83 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,07 (m, 2 H) 4,84 (b, 3 H) 5,30 (d, J=5,86 Hz, 1 H) 6,65 (s, 2 H) 6,78 (m, 2 H) 6,91 (m, 1 H) 7,35 (m, 3 H) 7,43 (m, 2 H) 35--_--;_;_ · '_ 93 [M+13=368,0 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 5 ppm 3,02 (m, 2 H) 3,10 (m, 1 H) 3.17 (m, 1 H) 3,77 (m, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 4,11 (t, J=9,66 Hz, 2 H) 4,84 (b, 3 H) 5,32 (d, J=5,47 Hz, 1 H) 6,68 (s, 2 H) 6,90 (s, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 7,36 (m, 5 H) I __ ·_I______ 1028927 .140 94 [Μ+1]=378,0 ΓΗ NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 6 ppm 3,07 (m, 3 H) 3,20 (m, 1 H) 3/8 (dd, J=12,79, 2,64 Hz, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 4,12 (m, 2 H) 4,85 (b, 3 H) 5 5.29 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 6,67 (m, 3 H) 6,83 (dd, J=8,59,2,34 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 7,35 (m, 5 H) “95 [M+1]=441,9 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 6 ppm 2,61 (m, 1 H) 2,82 (m, 1 H) 3,00 (m, 1 H) 3,12 (m, 1 H) 3/4 (m, 1 H) 3,92 (m, 1 H) 4,37 (m, 1 H) 4,84 (b, 3 H) 5,49 (d, J=7,81 Hz, 1 H) 6,69 (s, 2 H) 7,44 (m,3H) 7,53 (m, 2 H) 10 96 [M+1 ]=334,1 1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 6 ppm 3,05 (m, 2 H) 3,17 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3,82 (td, J=12,59, 2,54 Hz, 1 H) 4,10 (dd, J=12,88, 3,12 Hz, 1 H) 4,17 (ddd, J=11,08, 5,12, 2,15 Hz, 1 H) 4,85 (b, 3 H) 5,33 (d, J=5,08 Hz, 1 H) 6,63 (dd, J=9,18, 2,93 Hz, 1 H) 6,67 (s, 2 H) 6,80 (d, J=8,98 Hz, 1 H) . 6,91 (d, J=3,12 Hz, 1 H) 7,35 (m, 5 H) 97 [M+11=334,1 Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,05 (m, 2 H) 3,20 (m, 2 H) 15 3,61 (s, 3 H) 3,82 (td, J=12^49, 2,54 Hz, 1 H) 4,11 (dd, J=12,79, 3,22 Hz, 1 H) 4,17 (ddd, J=11,13, 5,08, 2,34 Hz, 1 H) 4,85 (b, 3 H) 5,44 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 6,43 (td, J=7,91, 2,73 Hz, 2 H) 6,68 (s, 2 H) 7,20 (d, J=8/9 Hz, 1 H) 7,37 (m, 5 H) “98 [M+11=372,0 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 2/1 (d, J=1/6 Hz, 1 H) 2,82 (m,1H) 3,02 (td, J=12,59, 3,90 Hz, 1 H) 3,17 (m, 1 H) 3,80 (td, J=12,59, 20 2/54 Hz, 1 H) 3,98 (dd, J=12,88, 3/1 Hz, 1 H) 4,37 (ddd, J=11,22, 7,22, 2,44 Hz, 1 H) 4,86 (b, 3 H) 5,45 (d, J=7,22 Hz, 1 H) 6,67 (s, 2 H) 7,40 (m, 5 H) 7,50 (m, 2 H) ~99 [M+1 ]=368,1 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 5 ppm 3,08 (m, 3 H) 3.19 (m, 1 H) 3,82 (td, J=12,43, 2,63 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,15 (m, 2 H) 4,85 (b, 3 H) 5,43 (d, J=5,46 Hz, 1 H) 6,68 (s, 2 H) 6,89 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 7,01 (m, 1 H) 25 7,16 (d, J=1,75 Hz, 1 H) 7,37 (m, 5 H) Ï00 [M+1 ]=368,0 nH NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 3,07 (m, 2 H) 3/1 (m, 2 H) 3,77 (m, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 4,10 (d, J=12,48 Hz, 2 H) 4,84 (b, 3 H) 5,31 (d, J=4,48 Hz, 1 H) 6,68 (d, J=0,97 Hz, 2 H) 6,74 (s, 2 H) 6,97 (m, 1 H) 7,32 (m, 3 H) 7,44 (m, 1 H) 30 [M+11=348,1 ίΗ NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 6 ppm 2,21 (s, 3 H) 3,12 (m, 2 H) 3/3 (m, 1 H) 3/8 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,10 (m, 2 H) 4,85 (b, 3 H) 5,26 (d, J=4,48 Hz, 1 H) 6,53 (dd, J=8,19,1,36 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=7,99 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 6/8 (d, J=1,75 Hz, 1 H) 7,30 (m, 3 H) 7,45 (d, J=1 /6 Hz, 1 H) ~102 _[M+1 ]=356,0 ’H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 5 ppm 3,07 (td, J=12,57, 4,09 Hz, 2 H) 3 5 3/1 (d, J=12,67 Hz, 2 H) 3,80 (m, 1 H) 4,14 (m, 2 H) 4,85 (b, 3 H) 5,44 (d, J=4,87 Hz, 1 H) 6,68 (s, 2 H) 6,88 (m, 2 H) 7/0 (m, 1 H) 7/4 (m, 3 H) 7,44 (s,1H) 1028927 141 .103 MS(APCI) Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) d ppm 3,1 (m, 2 H) 3,2 (m. 2 H) 3,7 M+1= 335,1 (ddd, J=12,9,11,5,2,8 Hz, 1 H) 3,8 (s, 3 H) 4,0.(ddd, J=12,7, 3,8,1,6 Hz, 1 ï H) 4,2 (ddd, J=10,2, 4,2, 3,1 Hz, 1 H) 5,3 (d, J=4,2 Hz, 1 H) 6,7 (s, 2 H) 6,7 (m, 2 H) 7,0 (dd, J=1,6, 0,6 Hz, 1 H) 7,3 (ddd, J=7,6,4,9,1,2 Hz, 1 H) 7,5 • (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,8 (td, J=7,7,1,7 Hz, 1 H) 8,5 (ddd, J=4,9,1,7, 0,9 Hz, 1 H) 104 MS(APCI) ‘‘H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) d ppm 3,1 (m, 4 H) 3,7 (ddd, J=12,8, M+1= 323,0 11,6, 2,9 Hz, 1 H) 4,1 (ddd, J=12,9, 3,7,1,2 Hz, 1 H) 4,2 (dt, J=8,4, 4,8 Hz, 1 H) 5.4 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 6,7 (s, 2 H) 6,8 (t, J=8,8 Hz, .1 H) 7,0 (ddd, , n J=8,8, 2,5, 1,6 Hz, 1 H) 7,2 (dd, J=11,0, 2,5 Hz, 1 H) 7,4 (ddd, J=7,6, 4,9, 1 u 1,1 Hz, 1 H) 7,5 (dt, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H) 7,8 (td, J=7,8,1,8 Hz, 1 H) 8,6 (ddd, J=4,9,1,6, 0,9 Hz, 1 H) 105 MS(APCI) Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) d ppm 3.1 (m, 1 H) 3,2 (m, 1 H) 3,2 M+1= 323,0 (m, 2 H) 3,7 (m, 1 H) 4,0 (ddd, J=12,8, 3,8, 0,9 Hz, 1 H) 4,2 (m, J=13,2, 7,3, 7,1, 4,5 Hz, 1 H) 5,4 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 6,6 (s, 2 H) 6,8 (dd, J=9,2, 4,9 Hz, 1 H) 6,8 (ddd, J=9,2,7,9, 3,0 Hz, 1 H) 7,2 (dd, J=8,2, 2,9 Hz, 1 H) 7,3 (ddd, J=7,6,4,9,1,1 Hz, 1 H) 7,5 (dt, J=7,9, 0,9 Hz, 1 H) 7,8 (td, J=7,8,1,7 Hz. 1 H) 8,5 (ddd, J=4,9,1,7,1,0 Hz, 1 H) 20 TÖ6 MS(APCI) Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) d ppm 3.1 (td, J=12,4, 3,8 Hz, 1 H) M+1= 335,1 3,2 (m, 1 H) 3,2 (m, 2 H) 3,7 (m, 4 H) 4,0 (ddd, J=12,7, 4,0,1,1 Hz, 1 H) 4,2 (dt, J=8,8, 4,5 Hz, 1 H) 5,3 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 6,6 (dd, J=9,1,2,9 Hz, 1 H) 6,6 (s, 2 H) 6,7 (m, 1 H) 6,9 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 7,3 (ddd, J=7,6, 4,9,1,1 Hz, 1 H) 7,5 (dt, J=7,9, 0,9 Hz, 1 H) 7,8 (td, J=7,7,1^Hz, 1 H) 8,5 (ddd, J=4,9, 1,7, 0,9 Hz, 1 H) 25 1Ö7 MS(APCÏj Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) d ppm 3,2 (m, 3 H) 3,6 (m, 1 H) 3,7 M+1= 334,1 (td, J=12,6,3,4 Hz, 1 H) 3,9 (s, 3 H) 4,1 (m, 2 H) 5,2 (d, J=6,2 Hz, 1 H) 6,7 (m, 2 H) 7,0 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,3 (m, 5 H) 30 · ' 108 MS(APCI) ‘H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) d ppm 3,2 (m, 3 H) 3,6 (m, 1 H) 3,7 M+1= 334,1 (td, J=12,6, 3,4 Hz, 1 H) 3,9 (s, 3 H) 4,1 (m, 2 H) 5,2 (d, J=6,2 Hz, 1 H) 6,7 (m, 2 H) 7,0 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,3 (m, 5 H) 35 . . · 1028927 142 109 I MS(APCI) Ή NMR (400 MHz, METHANOL-D4) d ppm 2,9 (d, J=6;6 Hz, 1 H) 2,9 (s, 1 M+1= 334,1 H) 3,0 (m, 1 H) 3,1 (m, 1 H) 3,7 (m, 1 H) 3,8 .($, 3 H) 4,0 (m, 2 H) 5,2 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 6,7 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1 H) 6,7 (rri, 1 H) 6,9 :(d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,3 (m, 5 H) 5 --!____
Voorbeeld 110
De verbindingen uit voorbeelden 37-74 en 79-109 werden als volgt getest op hun NET- en SERT-bindende activi-10 teit.
hNET-receptorbinding:
Er werden celpasta's bereid van HEK-293-cellen, ge-transfecteerd met humane norepinefrinetransporter cDNA. De 15 celpasta's werden opnieuw gesuspendeerd in 400 tot 700 ml Krebs-HEPES-testbuffer (25 mM HEPES, 122 mM NaCl, 3 mM KC1, 1,2 mM MgS04, 1,3 mM CaCl2- en 11 mM glucose, pH 7,4), met een polytron-homogenisator, 30 seconden op stand 7. Porties van membranen (5 mg/ml eiwit) werden tot gebruik 20 opgeslagen in vloeibare stikstof.
De bindingstest werd opgezet in Beckman-poly-propyleenplaten met diepe putjes, met een totaal volume van 250 μΐ die bevatten: geneesmiddel {10-5 M tot 10‘12M) , celmembranen en 50 pM [125I]-RTI-55 (Perkin Elmer, NEX-272; 25 specifieke activiteit 2200 Ci/mmol). De reactie werd geïn-cubeerd door 90 minuten zacht te schudden bij kamertemperatuur en werd beëindigd door filtratie door Whatman GF/C-filtreerplaten met een Brandei 96-puts plaatoogster. Scin-tillatievloeistof (100 μΐ) werd aan elk putje toegevoegd 30 en het gebonden [125I] -RTI-55 werd bepaald met een Wallac Trilux Bèta Plate Counter. De testverbindingen werden tweevoudig getest en de specifieke binding werd gedefinieerd als het verschil tussen de binding in aan- en afwezigheid van 10 μΜ desipramine.
35 . Software van Excel en GraphPad Prism werd gebruikt voor de gegevensberekening en -analyse. De ICso-waarden werden omgezet in Ki-waarden met de vergelijking van 1028927 143
Cheng-Prusof f. De Ki-waarden (nM) voor het hNET worden hieronder in tabel 1 weergegeven.
hSERT-receptorbinding 5 Er werden celpasta's bereid van HEK-293-cellen, ge- transfecteerd met een humane serotoninetransporter cDNA. De celpasta's werden opnieuw gesuspendeerd in 400 tot 700 ml Krebs-HEPES-testbuffer (25 mM HEPES, 122 mM NaCl, 3 mM KC1, 1,2 mM MgSO^, 1,3 mM CaCl2 en 11 mM glucose, pH 10 7,4), met een Polytron-homogenisator, 30 seconden op stand 7..Porties van de membranen (~2,5 mg/ml eiwit) werden tot gebruik opgeslagen in vloeibare stikstof. De testen werden opgezet in FlashPlates, voorbekleed met 0,1% PEI in een totaal volume van 250 μΐ, dat bevatte: geneesmiddel (10-5 M 15 tot 10~12M) , celmembranen en 50 pM [125I] -RTI-55 (Perkin El-mer, NEX-272; specifieke activiteit 2200 Ci/mmol). De reactie werd geïncubeerd en 90 minuten bij kamertemperatuur zacht geschud en beëindigd door verwijdering van het test-volume. De platen werden af gedekt en het gebonden [125I]-20 RTI-55 werd bepaald met een Wallac Trilux Bèta Plate Counter. De testverbindingen werden tweevoudig getest en de specifieke binding werd gedefinieerd als het verschil tussen de binding in aan- en afwezigheid van 10 μΜ cita-! 1opram.
25 Software van Excel en GraphPad Prism werd gebruikt voor de gegevensberekening en -analyse. De ICsö-waarden werden omgezet in Ki-waarden met de vergelijking van Cheng-Prusoff. De Ki-waarden (nM) voor het hSERT worden hieronder in tabel 1 weergegeven.
1028927 144
Tabel 1
VbN. NET K, SERT K, wwk,. NET K| SERT Ki N NET K, ISERTK.1 5 VD INr- (nM) (nM) V - (nM) (nM) VD INr (nM) (nM) 37 13/1 52^2 60 1,91 313,6 87 18,0 184,2 38 7^6 38^7 61 20,14 38,05 88 420,0 759,9 39 3,77 142,5 62 15,27 152,8 89 20^3 171,0 ~AÖ 4/ 157,8 63 3/ï 124,4 9Ö 4/ 127,2 41 7^3 125,8 64 13,83 510,5 91 228,1 26,7 10 42 11,4 69,2 65 15,69 511,3 92 86,8~ 71,7 43 1696,0 4,7 66 19,88 1035 93 164,2 70,0 44” 33,3 74,8 67 390,4 35,55 94 ' 12/ 22,3 45 ÏÖ~5 30,0 68 20,05 408 95 587,0 39,6 46 1 5/1 222,0 69 7,92 687,1 96~ 25,7 47,0 47 ' p 967,2 7Ö 11,85 110,6 ~97 42,5 133,9 15 48 Ï6£ 80/ 7Ï 28,55 77,68 98 755,2 49,6 49 6/ 193,7 72 91,65 78/ 99 187,9 . 35,8 50 8fl~- 1068,0 73 75,74 Ï4 ÏÖÖ 32,97 32,9 51 26/ 1036,0 74 18,63 138,3 ÏÖÏ · 19,4 67,1 52 .5,49 193,6 79 12/ 100,2 102 48,28 221,8 53" 26,57 344,4 8ΪΓ ~~4A 127,2 "ÏÖ3 12,8 101 20 54 23,73 41,74 "ΊΠ 7/" 26/ 104 21,1 ' 486 55 20,38 1Ö9 82 11,9 | 12,1 | ÏÖ5 3,5 621 | 56 | 13,59 151,5 B3 8/ 222,5 TÖ6 Ï3/ 216 57 19,67 544,5 84 ÏÖ/Ï 436,8 107 . 182,6. 10,3 ~~58 42,89 474,3 85 TÖ/ 385,3 ÏÖ8 2022,0· 14,6 59 10,35 524 86 14,3 652,4 109 97,9~~ 0,92~~ 1028927 145
Voorbeeld 111 (2S) -2- [ (IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]-morfoline-benzeensulfonaat γτ 10 (2R,3S)-3-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-3-fenylpropaan-l,2-diol
Natriumhydroxide (1,44 g, 36 mmol) werd opgelost in water (75 ml). 4-Chloor-2-methoxyfenol (12 g, 76 mmol) 15 werd toegevoegd en het mengsel werd verwarmd tot 70°C. Aan deze oplossing werd (2R,3R)-fenylglycidol (5,4 g, 36 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 2,5 uur bij 70°C geroerd, vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur en in 5% waterig NaOH (100 ml) gegoten. De oplossing werd driemaal geëxtra-20 heerd met 100 ml CH2Cl2· De gecombineerde organische lagen werden gewassen met 5% waterig NaOH (100 ml) en pekel (100 ml) en daarna gedroogd boven Na2S04. Filtratie en concentratie onder verminderde druk verschafte een olieachtige vaste stof die werd gesuspendeerd in tolueen (75 ml) en 25 5 minuten bij 60°C werd geroerd. De suspensie werd gekoeld in een ijsbad en daarna gefiltreerd, zodat (2R,3S)-3-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-3-fenylpropaan-l,2-diol (8,4 g) werd verkregen als witte vaste stof.
^NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 6: ppm 1,6 (s, 2H), 2,8 (dd, 30 J= 9,4, 3,7 Hz, 1H) , 3,0 (ddd, J=7,4, 2,0, 1,9 Hz, 1H) , 3,7 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,2 (d, J=4,3 Hz, 1H), 6,5 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 6,7 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,9 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,3 (m, 5H).
1028927 146
5 I Η J
/ nV
H,N
(IS,2S)-3-amino-l-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-1-fenylpro-paan-2-ol 10 (2R,3S)-3-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-3-fenylpropaan- •1,2-diol (23 g, 74 iranol) werd gesuspendeerd in CH2CI2 (250 ml). Triethylamine (12,5 ml, 89 mmol) werd toegevoegd en de licht troebele oplossing werd gekoeld tot een (interne) temperatuur van -30°C. Een oplossing van chloortri-15 methylsilaan (9,9 ml, 78 mmol) in CH2CI2 (40 ml) werd druppelsgewijs gedurende 45 minuten toegevoegd. Het mengsel werd nog eens 10 minuten bij -30°C geroerd, na welke periode er geen uitgangsdiol was achtergebleven volgens tic (dunnelaagchromatografie) , zodat de silylether ((1S,2R)-1-20 (4-chloor-2-methoxyfenoxy)-l-fenyl-3-[(trimethylsilyl)- .oxy]propaan-2-ol) werd verkregen.
Aan de koude oplossing van silylether werd triethylamine (12,5 ml, 89 mmol) toegevoegd. Een oplossing van me-thaansulfonylchloride (6,9 ml, 89 mmol) in CH2CI2 (30 ml) 25 werd vervolgens druppelsgewijs gedurende 15 minuten toegevoegd. Het mengsel werd nog eens 45 minuten bij -30°C geroerd, na welke periode er geen silylether was achtergebleven volgens tic, zodat het mesylaat ((lR,2S)-2-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-2-fenyl-l-{[(trimethylsilyl)-30 oxy]methylJethylmethaansulfonaat) werd verkregen.
Aan de koude oplossing van het mesylaat werd IN HC1 (75 ml) toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en nog eens 1 uur geroerd. De organische laag werd afgescheiden en gewassen met 10% waterig NaHC03 en 35 vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd tot een olie ((IR,2 S)-2-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-1-(hydroxyme- thyl)-2-fenylethylmethaansulfonaat).
1028927 147
Aan een tolueenoplossing (150 ml tolueen) van de olie die ((2R)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxy£enoxy)(fenyl)methyl]-oxiraan) gaf werden tetrabutylammoniumchloride (1 g, 3,7 mmol) , water (50 ml) en 50% waterig NaOH (20 g, 5 250 mmol) toegevoegd. Het bifasische mengsel werd 18 uur snel bij kamertemperatuur.geroerd. De organische laag werd afgescheiden en gewassen met pekel. De oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een kwart van het oorspronkelijke volume. MeOH (300 ml) werd toegevoegd en 10 de oplossing werd opnieuw onder verminderde druk geconcentreerd tot een kwart van het oorspronkelijke volume.
De bovenstaande oplossing werd verdund met MeOH (250 ml) en behandeld met geconcentreerd NH4OH (250 ml) . Het heterogene mengsel werd verwarmd tot 40eC en 3 uur bij 15 deze temperatuur geroerd gedurende welke periode het mengsel homogeen werd. De oplossing werd gekoeld tot kamertemperatuur en nog eens 18 uur geroerd. CH2CI2 (200 ml) werd toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd tweemaal geëxtraheerd met 300 ml CH2CI2· De gecombi-20 neerde organische lagen werden onder verminderde druk geconcentreerd tot een pasta die werd gesuspendeerd in ether (300 ml). De suspensie werd behandeld met waterig HC1 (500 ml, pH 4) en snel bij kamertemperatuur geroerd totdat alle vaste stof was opgelost. De lagen werden gescheiden 25 en de waterlaag werd basisch gemaakt met 5% waterig NaOH. Het gevormde neerslag werd tweemaal geëxtraheerd in 300 ml CH2CI2. De organische oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een gelatineachtige vaste stof die werd gesuspendeerd in tolueen (150 ml) en opnieuw werd gecon-30 centreerd. zodat (IS,2S)-3-amino-l-(4-chloor-2-methoxy-fenoxy)-l-fenylpropaan-2-ol (20 g) werd verkregen als witte vaste stof.
XHNMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ: ppm 2,7 (dd, J=13,0, 6,7
Hz, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,9 (s, 3H) , 4,0 (td, J=6,8, 3,7 Hz, 35 1H), 4,8 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 6,5 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,7 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1H) , 6,8 (d, J=2,3 Hz, 1H) , 7,3 (m, 5H). MS (APCI) 308,1 (M+l).
1028927 148 oer 5 sA*' 2-chloor-N-[(2S,3S)-3-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-2-hy-droxy-3-fenylpropyl]aceetamide 10 (IS,2S)-3-amino-l-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-1-fenyl- propaan-2-ol (20 g, 65 mmol) werd gesuspendeerd in tolueen (200 ml) . Een waterige Na2CC>3-oplossing (11 g in 15.0 ml water) werd aan het mengsel toegevoegd. Het snel geroerde mengsel werd in een ijsbad gekoeld. Een oplossing van 15 chlooracetylchloride (5,4 ml, 67 mmol) in tolueen (30 ml) werd druppelsgewijs gedurende 10-15 minuten toegevoegd. Het mengsel werd nog eens 10 minuten bij 0°C geroerd, vervolgens verwarmd tot kamertemperatuur en nog eens 1,5 uur geroerd. De lagen werden gescheiden en de organische laag 20 werd gewassen met water en pekel. De gecombineerde water-lagen werden gewassen met tolueen. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd zodat 2-chloor-N-[(2 S,3S)-3-(4-chloor-2-methoxy-fenoxy)-2-hydroxy-3-fenyl-25 propyl]aceetamide werd verkregen als dikke olie (25 g).
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ: ppm 3,2 (ddd, J=13,8, 6,9, 5,3 Hz, 1H), 3,4 (ddd, J=13,8, 5,8, 3,9 Hz, 1H) , 3,9 (s, 3H) , 4,0 (s, 2H) , 4,1 (m, 1H) , 4,7 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 6,5 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 6,7 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1H) , 6,9 (d, . 30 J=2,3 Hz, 1H), 7,0 (m, 1H) , 7,4 (m, 5H) . MS (APCI) 420,0 (M+36 (HC1) 382,1 (M-2).
1028927 149 5 J^/X) (6S)-6-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl) methyl ]morfo-line-3-on 10 Het bovenstaande 2-chloor-N-[(2S,3S)-3-(4-chloor-2- methoxyfenoxy)-2-hydroxy-3-fenylpropyl]aceetamide (25 g, 65 iranol) werd opgelost in isopropanol (200 ml) . Hieraan werd druppelsgewijs gedurende 1 uur een oplossing toegevoegd van kalium-tert-butoxide (15 g, 130 mmol) in iso-15 propanol (200 ml). Het mengsel werd nog eens 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna aangezuurd met 10% waterig HC1. De oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu werd verdeeld over 250 ml water en 1:1 EtOAc:CH2Cl2 (500 ml). De waterlaag werd geëxtraheerd 20 met EtOAc (200 ml) en de gecombineerde organische stoffen werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vermin-, derde druk geconcentreerd zodat (6S)-6-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-3-on· werd verkregen als dikke olie (22 g) .
25 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ: ppm 3,0 (dt, J=ll, 8, 3,5 Hz, 1H), 3,3 (m, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 4,2 (ddd, Js-10-,4, 6,4, 3,2 Hz, 1H), 4,3 (d, J=17,0 Hz, 1H), 4,4 (m, 1H) , 5,2 (d, J=6,2 Hz, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,7 (m, 2H), 6,8 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,3 (m, 5H). MS (APCI) 348,1 (M+l).
1028927 150
Oer (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfo-line 10 Het hierboven bereide (6S)-6-[(S)-(4-chloor-2-me- thoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-3-on (1,7 g, 4,9 mmol) werd opgelost in tolueen (75 ml) . Hieraan werd een tolu-eenoplossing van Red-Al (natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydride, Aldrich) (4,5 ml 65%e oplossing, verdund 15 tot 15 ml, 14,7 mmol) druppelsgewijs gedurende 15 minuten toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna gedoofd met 5% waterig NaOH (15 ml) . De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd gewassen met tolueen (50 ml) . De gecombineerde organische stoffen wer-20 den gedroogd boven Na2SC>4, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met silica-gelchromatografie waarbij werd geëlueerd met 5%-15% is-opropanol in CH2CI2, zodat (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline (1,13 g) werd ver-25 kregen als heldere viskeuze olie.
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ: ppm 2,0 (s, 2H),-2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,7 (td, J-11,2, 3,2 Hz, 1H) , 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, 2H) , 5,1 (d, J= 6,2 Hz, 1H) , 6,6 (m, 2H) , 6,8 (d, J=l,4 Hz, 1H), 7,3 (m, 5H). MS (APCI) 334,1 (M+l).
1028927 151 (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]-morfoline-benzeensulfonaat 10 Het hierboven bereide (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-me- thoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline (7 g, 21 mmol) werd opgelost in isopropanol (50 ml) en daarna verdund met tert-butylmethylether (100 ml). Een isopropanoloplossing van benzeensulfonzuur (3,5 g, 22 mmol, 20 ml) werd daarna 15 toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Het gevormde neerslag werd gefiltreerd en opnieuw gekristalliseerd uit acetonitril zodat (2S)—2—[(IS) — (4 — chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-benzeensulfonaat (6,25 g) werd verkregen als fijne naal-20 den.
^NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 6: ppm 2,0 (s, 2H) , 2,7 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,7 (td, J=ll,2, 3,2 Hz, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 4,0 (m, 2H) , 5,1 (d, J= 6,2 Hz, 1H) , 6,6 (m, 2H) , 6,8 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,3 (m, 5H). MS (APCI) 334,1 (M+l).
25
Voorbeeld 112 (2 S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]- morfoline-fumaraat (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)fenylmethyl]-30 morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester werd op een wijze analoog aan die gebruikt bij de bereiding van (2S)-2-[ (IS)-(2-chloor-4-fluorfenoxy) (3-fluorfenyl)methyl]morfo-line-4-carbonzuur-tert-butylester bij de synthes van voorbeeld 38 bereid. (2S)-2-[ (IS) (4-chloor-2-methoxyfenoxy)- 35 fenylmethyl]morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester (0,09 g, 0,21 mmol) werd opgenomen in 5 ml dichloorme-thaan, gekoeld tot 0°C en 2 ml trifluorazijnzuur (TFA) 1028927 152 werd toegevoegd. Het ijsbad werd verwijderd en het reac-tiemengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel en het zuur werden onder verminderde druk verwijderd. Aan de achterblijvende olie werden 10 ml H2O en 5 10 ml CH2CI2 toegevoegd. Het bifasische mengsel werd geschud en de waterlaag werd verzameld. De pH-waarde van het mengsel werd ingesteld op 13 door het toevoegen van 1-2 ml 1,0 M NaOH-oplossing. De waterfase werd geëxtraheerd met 10 ml CH2CI2· De organische fase werd gewassen met 10 ml 10 H20 en gedroogd boven Na2S04. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd zodat 0,068 g (0,20 mmol) 2-[(4-chloor-2-methoxy-fenoxy)fenylmethyl]morfoline werd verkregen als olie. Het 2-[(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-fenylmethyl]morfoline werd daarna opgelost in 1 ml aceton.
15 De gevormde oplossing werd toegevoegd aan een oplossing van 24 mg (0,20 mmol) fumaarzuur in 5 ml aceton en bij kamertemperatuur geroerd. Een wit gelachtig neerslag verscheen in ongeveer 1 minuut Het neerslag werd verzameld 1 door filtratie, driemaal gewassen met 1 ml aceton en onder 20 vacuüm gedroogd zodat 89 mg (0,20 mmol) (2S)-2-[ (IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-(fenyl)methyl]morfoline-fumaraat-zout werd verkregen als witte vaste stof (smeltpunt = 135-139°C).
25 Voorbeeld 113 (2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]- morfoline-besylaat
Ongeveer 146 mg benzeensulfonzuur werd toegevoegd aan 309 mg (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)me- 30 thyl]morfoline (als heldere olie). Ongeveer 2 ml methanol werd toegevoegd en de oplossing werd gedurende minder dan 1 minuut gesonificeerd. De oplossing werd onder een N2-gasstroom geplaatst totdat een neerslag werd gezien. De suspensie werd vervolgens ongeveer 30 minuten in een va-35 cuümoven met een temperatuur van 4 0°C geplaatst (er werd vacuümgetrokken maar de druk werd niet geregeld). Ongeveer 15 ml isopropylalcohol werd toegevoegd en de suspensie 1028927 153 werd ongeveer 2 uur geslurried. Door vacuümfiltratie werd een vaste stof verzameld op een polypropyleenmembraan van 0,2 pm. De vaste stof werd in een vacuümoven met een temperatuur van 40°C gedroogd (ongeveer 1 uur, er werd va-5 cuümgetrokken maar de druk werd niet geregeld) zodat (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-besylaat werd verkregen.
Voorbeeld 114 10 (2 S)-2-[(5)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]- morfoline-hydrochloride 6,05 mg geconcentreerd HC1 werd toegevoegd aan 10,25 mg (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)me-thyl]morfoline in 1 ml MeOH. De oplossing werd onder een 15 N2-gasstroom geplaatst totdat het oplosmiddel was verdampt. Er werd een mengsel van een witte vaste stof en een gel gezien. Ongeveer 1 ml methyl-tert-butylether en ongeveer 750 μΐ isopropylalcohol werden toegevoegd en de oplossing werd afgesloten en gedurende de nacht geroerd. De 20 vaste stof werd gewonnen op een filtreermembraan van 0,2 pm met vacuümfiltratie en daarna ongeveer 1 uur gedroogd in een vacuümoven met een temperatuur van 40°C zodat (2S)— 2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-hydrochloride werd verkregen.
25
Voorbeeld 115 (2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]- morfoline-camsylaat 800 pl (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)-30 methyl]morfoline in MeOH (concentratie = 10,25 mg/ml) werd toegevoegd aan 5,6 mg kamfersulfonzuur. De oplossing werd onder een N2-gasstroom geplaatst totdat het oplosmiddel was verdampt. Er bleef een heldere gel achter. Ongeveer 1 ml methyl-tert-butylether en 200 pl isopropylalcohol 35 (IPA) werden toegevoegd en de oplossing werd gedurende ongeveer 1 minuut gesonificeerd. Er werd een wit neerslag gezien. Nog 400 pl IPA werd toegëvoegd en de oplossing 1028927 154 werd gedurende de nacht geroerd. De oplossing werd onder een N2-gasstroom geplaatst totdat het oplosmiddel was verdampt en de gevormde vaste stof werd ongeveer 2 uur gedroogd in een vacuümoven met een temperatuur van ongeveer 5 40°C zodat (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methóxyfenoxy)(fenyl)- methyl]morfoline-camsylaat werd verkregen.
Voorbeeld 116 (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]- j 10 morfoline-citraat, (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)- j (fenyl)methyl]morfoline-L-tartraat en (2S)—2—[ (S) — (4 — chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-fumaraat Porties van 500 μΐ van (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline in MeOH (concentra-15 tie = 31,7 mg/ml) werden toegevoegd aan 5,7 mg citroenzuur, 4,5 mg L-wijnsteenzuur en 3,5 mg fumaarzuur. De oplossingen werden vervolgens onder een N2-gasstroom geplaatst totdat het oplosmiddel was verdampt. Ongeveer 2 ml methyl-tert-butylether werd aan elke fiool toegevoegd. El-20 ke fiool werd vervolgens gedurende ongeveer 1 minuut geso-nificeerd. Er werd in alle fiolen een wit neerslag gezien.
Het neerslag in de citroenzuuroplossing vormde een dikke gom. De oplossingen werden opnieuw onder een N2-gasstroom geplaatst totdat het oplosmiddel was verdampt. De vaste 25 stof werd gezien in fiolen met L-wijnsteenzuur en fumaarzuur. Ongeveer 1,5 ml dichloormethaan (DCM) werd-'in alle fiolen gepipetteerd en de oplossingen werden gedurende de nacht geroerd. In alle fiolen werd een vaste stof gezien.
De vaste stoffen werden gewonnen met PTFE-membraanfilters 30 (polytetrafluorethyleen) van 0,2 pm met vacuümfiltratie.
De vaste stoffen werden daarna ongeveer 20 minuten in een vacuümoven met een temperatuur van 40°C gedroogd waarbij respectievelijk (2S)-2-[ (S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]-35 morfoline-citraat, (2S)-2-[(S) -(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-(fenyl)methyl]morfoline-L-tartraat en (2S)-2-[(S)-(4- 1028927 155 chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-fumaraat werd gevormd.
Voorbeeld 117 5 (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]- morfoline-L-tartraat, -fosfaat en -citraat Equimolaire porties (820 μΐ, 790 μΐ en 850 μΐ) (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline in MeOH (concentratie = 31,7 mg/ml) werden respectievelijk 10 toegevoegd aan 7,36 mg fosforzuur (MW = 98), 12,15 mg citroenzuur (mw = 192) en 10,25 mg L-wijnsteenzuur (mw = 150) . De oplossingen werden onder N2-gasstromen geplaatst totdat de oplosmiddelen verdampt waren. Ongeveer 1 ml me-thyl-tert-butylether werd aan elke oplossing toegevoegd en 15 de oplossingen werden ongeveer 5 minuten gesonificeerd. Ongeveer 4 ml isopropylalcohol werd aan elke oplossing toegevoegd en de oplossingen werden opnieuw gesonificeerd (<1 minuut). De oplossingen werden, niet afgesloten, gedurende de nacht geroerd. In alle fiolen werd een neerslag 20 gezien. De vaste stoffen werden uit de achterblijvende oplossingen verzameld met vacuümfiltratie en bij alle werd gezien dat zij vervloeiden na blootstelling aan lucht.
Voorbeeld 118 25 (2S)-2-[(Sj-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]- morfoline-hydrobromide 880 μΐ (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)-methyl]morfoline in MeOH (concentratie = 31,7 mg/ml) werd toegevoegd aan 11,85 mg geconcentreerd broomwaterstofzuur. 30 De oplossing werd onder een N2-gasstroom geplaatst totdat het oplosmiddel was verdampt. Ongeveer 1 ml methyl-tert-butylether werd toegevoegd en de oplossing werd niet-af-gesloten, gedurende de nacht onder een afzuigkap geplaatst om het oplosmiddel te verdampen. Ongeveer 2 ml isopropyl-35 alcohol werd toegevoegd en de suspensie werd onbedekt gedurende de nacht geroerd. Het oplosmiddel dampte in zodat 1028927 156 (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-foline-hydrobromide werd verkregen als witte vaste stof.
Voorbeeld 119 5 (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]- morfoline-edisylaat 880 μΐ (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)-methyl]morfoline in MeOH (concentratie = 31,7 mg/ml) werd toegevoegd aan 13,4 mg ethaandisulfonzuur (MW = 190). De 10 oplossing werd onder een N2~gasstroom geplaatst totdat het oplosmiddel was verdampt. Ongeveer 1 ml methyl-tert-butylether werd toégevoegd en de oplossing werd gedurende ongeveer 5 minuten gesonificeerd. Ongeveer 4 ml isopropy-lalcohol werd toegevoegd en de oplossing werd opnieuw ge-15 sonificeerd (<1 minuut). De oplossing werd niet-afgesloten gedurende de nacht geroerd. De vaste stof werd met vacuüm-filtratie uit het achterblijvende oplosmiddel verzameld.
De vaste stof werd ongeveer 20 minuten in een droogkamer . verbonden aan een vacuümpomp gedroogd zodat (2S)-2-[(S)-20 (4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-edisy- laat werd verkregen. j
Voorbeeld 120 j (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]- j 25 morfoline-succinaat ' 830 μΐ (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxyl(fenyl)-methyl]morfoline in MeOH (concentratie = 31,7 mg/ml) werd toegevoegd aan 7,87 mg barnsteenzuur. De oplossing werd onder een N2-gasstroom geplaatst totdat het oplosmiddel 30 was verdampt. Ongeveer 1 ml dichloormethaan werd toegevoegd en de fiool werd niet-afgesloten gedurende ongeveer 48 uur onder een afzuigkap geplaatst. Het oplosmiddel was verdampt en een witte vaste stof ((2S) -2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-succinaat) bleef 35 achter.
1028927 157
Voorbeeld 121
Poederröntgendiffractie (PXRD)
De experimentele poederröntgendiffracties van de verbindingen uit voorbeelden 113-116, 118 en 120 werden uit-5 gevoerd met een Bruker D8 poederröntgendiffractometer met GADDS ("General Area Diffraction Detector System")-C2-systeem met een enkele Goebel-spiegelconfiguratie. De scans werden uitgevoerd met de detector op 15,0 cm. Theta 1, of de collimator, stond op 7° en theta 2, of de detec-10 tor, stond op 17°. De scan-as was 2-omega met een breedte van 3°. Aan het einde van elke scan is theta 1 10° en theta 2 14°. De monsters werden 60 seconden getest bij 40 kV
I ' .
en 40 mA met CuKa-straling (λ = 1,5419 A) . De scans werden geïntegreerd van 6,4° tot 41° 2Θ. De monsters werden ge-15 test in ASC-6-monsterhouders, gekocht bij Gem Dugout (State College, PA) . De monsters werden in de holte in het midden van de monsterhouder geplaatst en afgevlakt met een spatel zodat zij een gelijke hoogte hadden als het oppervlak van de houder. Alle analyses werden uitgevoerd bij 20 kamertemperatuur (gewoonlijk 20°C-30°C). De scans werden getest met DiffracPlus-software, uitgave 2003, met Eva versie 9.0.0.2.
De experimentele poederröntgendiffracties van (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-25 edisylaat (voorbeeld 119) werden uitgevoerd met een Rigaku Utima + dif fractometer met CuKa (40 mA, 40 kV, λ -= 1,5419 A)-straling. De diffractometer had een IBM-compatible interface en was uitgerust met een 6-positie-autosampler. Het monster werd uit de fiool genomen en op zero-30 background-silicium in een aluminiumhouder gedrukt. De houder werd gekocht bij Gem Dugout (State College, PA) . De monsterbreedte was 5 mm. De scans werden uitgevoerd met een continue Θ/2Θ gekoppelde scan: 3,00° tot 45,00° in 2Θ, scansnelheid 1°/minuten: 1,2 sec/0,04°-stap. De spleten I 35 en II stonden op 0,5°, spleet III stond op 0,6°. De monsters werden opgeslagen en getest bij kamertemperatuur. De monsters werden tijdens de gegevensverzameling met 40 rpm 1028927 158 rond de vertikale as geroteerd. De scan werd beoordeeld met DiffracPlus-software, uitgave 2003, met Eva versie 9.0.0.2.
Samenvattingen van de hoekwaarden (2 theta) en inten-5 siteitswaarden (als percentage van de waarde van de grootste piek) van de spectra worden hieronder vermeld in tabel 2 ((2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]- morfoline-besylaat); tabel 3 ((2S)-2-[(S)-(4-chloor-2- methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-hydrochloride); ta-10 bel 4 ({2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)me- thyl]morfoline-camsylaat); tabel 5 ((2S)-2-[(S)-(4-chloor- 2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyljmorfoline-citraat); tabel 6 ((2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]mor-foline-L-tartraat); tabel 7 ((2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-me- 15 thoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-fumaraat); tabel 8 ((2 S)-2-((S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]mor-foline-hydrobromide); tabel 9 ((2S)-2-[ (S)-(4-chloor-2- methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-edisylaat); en tabel 10 ( (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxy-fenoxy) (fenyl)methyl]- 20 morfoline-succinaat).
Tabel 2
Hoek . 'intensiteit Hoek 'Intensiteit 25 (2theta)__% (2theta) % .8,9 ° 11,1 19,9° 42,4 10,8° 15.8 20,6 ° 45,5 12,0° 14,9 21,5° 31,5 13,9° 19,3 22,4 ° 71,2 14,3° 23,8 22,9 ° 60,2 30 15,1° 14 23,9 ° 55,1 16,6° 59,1 25,7 ° 44,9 17,0° 40,3 27,0° 40,1 17,8 °__54 28,5 ° 18,6 18,9° 100 31,0 ° 22,2 19„4 ° .1 68,4 11 35 1028927 159
Tabel 3
Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit (2theta)__% (2theta) % 5 8,1° 31,1 24,2° 64,6 11.,9° 24,3 24)7 ° 71,7 13,9° 17,8 25,6 ° 55,3 16,0° 40,8 27,6 ° 43,8 i 17,1° 51,6 28,9 ° 32,9 19,0° 27,5' 30.,4 ° 22 10 19,8° 57,9 31,5 ° 24,2 20,1° 71,3 32,8 ° 44,2 20,9° 100 35,7 ° 26,7 23,5 ° 58,2 37,4 ° \ 18,6 |
Tabel 4 15 /Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit (2theta) % * (2theta) %· 12,1° 49,3 21,2°, 39,4 13,6° 28,6 22,5 ° 44,9 15,1 ° I 64,9 24,2 ° 26,2 20 16,4° 49,8 25,7° 46,9' 17,5° 39,1 27v1 ° 29.8 18,1° 100 29,9° 16,9 18,9° 36 30,8° 19,4 19,7° 45,1 35,6° 21,5 25 I 20,4° 39,5 | 38,0° 19 |
Tabel 5
Hoek, Intensiteit ,Hoeki [intensiteit 30 _ (2theta) % (2thêta) % _11,2° 36,3 19,7° 91,9 _117° 83,5 20,9 ° 52,2
— 12,6 ° 40,5 22,7 ° 1QQ
_ 14>2 ° 34,1 24.5° 92,8
-- __1_6,7° 58,2 25.9 ° 47 Q
__17,6 ° 49,9 28,1 ° _37I2_
18,7° 58.2 I
1028927 160
Tabel 6 i Hoek Intensiteit , Hoekt Intensiteit (2theta) % (2thëta) % 8,7° 22,9 20,9° 49,1 10,5° 15,3 21,9° 62,4 12,4° 26,6 22,9° 73 13,1° 100 23,9° 45,6 14,5° 36,3 24,7° 25,4 .
15,9° 35,4 25,6° 35,4 10 16,9° 22,6 26,6° 30,4 17,9° 41,5 27,1 ° 25,2 18,4° 31,3 29,3° 27,2 19,3° 36,7 31,0 ° 23,3 20,0° 50,6 32,9° 17,9 20,9° 49,1 37,3° 19,4 15 21,9° l 62,4 |
Tabel 7 20__ HÖeiT jTntensitert I ^ek Π intensitejt —ffiheta) % (2tbeta) % -1_2,0 ° 45,8 22,20 48,9 - _1¾7° 32 23.9° 81 ( _15,0° 31.7 25.1° ~ 25 15,7° 25,7 26.1 ° j 34.9 —18,4° Γ 58,7 27,4 ° 49.4 ~ - 19,4° 100 35,4° , 24,6 ·
20,00 I 82,1 I I
1028927 161
Tabel 8
Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit .
(2theta). % fétheta) % | 10,6° 15,5 23,8° 75,3 5 11,9° 12,8 25,4° 63£ ; 13,8° 20,5 27,1 ° 23,2 14,8° 11,3 28,3° 21,2 16,8° 20,2 28,7 ° 23,5 17,5° 27,4 29,6° 32.6 19,2° 23,8 31 >5° 21,6 10 19,7° 23,6 33,8° 29,5 20,5° 42,1 35,1 ° 18,6 21,1 ° 100 36,0° 13,6 I 23,1 ° 79,3 38,3 ° | 14,3 | 25 Tabel.· 9
Hoek Intensiteit Hoék'i Intensiteit (2thêta) % (2theta) % 3r4° 100 18,5° 57,9 20 4,7° 53.8 19,9° 60,1 5T2° 53.3 22,1 ° 47,3 6,6 ° 21,6 23,1 0 30,6 8r5° 22,7 25.2° 32,5 9,5° 27 25,9° 31,4 11T8 ° 25,4 26,7° 21,3 25 13,8° 30,9 28,7° 18,3 15.9° 12.3 42,4° 13,9
17,0° 28,7 I
! 1028927 -------
Tabel 10 162
Hoek i Intensiteit Hoek' Intensiteit (9thetaï % ' (2theta^_ 11.fi ° 59,1 24,8°___27j2__ 5 ÏTF 20.5 26,0 ° 20,8 _ 28.9 26,7° 20,4. __ 15,7° 14,8 27A!__- iy 57.2 28,9° 20,8, 19.4" 76.5 29.9° 16,3 70.n° 77,5 32,3° 17»4^ ·*· ® 22,6 ° 41__33.5 ° 1 3,8 ; 235° 100 35,1 °__20- - o/q>~ 27 2 37,5° 12,3 _
26,0° 20.8 ——L-J
15 Voorbeeld 122
Differentiële scannlnqcalorimetrie Differentiële scanningcalorimetrie (DSC) werd uitgevoerd op een TA Instruments DSC Q1000 V8.1 Build 261. De monsters werden bereid door een monster af te wegen in een 20 aluminiumvat dat daarna werd bedekt met een doorboord aluminium deksel (TA Instruments onderdeel nr. 900786.901 (bodem) en 900779.901 (bovenkant)). Het experiment begon bij omgevingstemperatuur en het monster werd onder een stikstofgasstroom (debiet was 50 ml/minuten) verwarmd met 25 10°C/minuten tot 250°C. De gegevens werden geanalyseerd met Universal Analysis 2000 voor * Windows 95/98/2000/NT/Me/XP versie 3.8B, Build 3.8.019. De DSC-analyses van het camsylaat en de HCl-zouten werden uitgevoerd als voor het besylaatzout, behalve dat de monsters 30 werden gescand van omgevingstemperatuur tot 200°C. De DSC-analyses van het HBr-, L-tartraatzout en de citraatzouten werden uitgevoerd als voor het besylaatzout, behalve dat de monsters werden gescand van omgevingstemperatuur tot 175°C. De DSC-analyses voor de succinaat- en fumaraatzou-35 ten werden uitgevoerd als vóór het besylaatzout, behalve dat de monsters werden gescand van omgevingstemperatuur tot 150°C. De DSC-analyse van het edisylaatzout werd uit- 1028927 163 gevoerd als voor het besylaatzout, behalve dat de monsters werden gescand van omgevingstemperatuur tot 300°C. Het smeltpuntbegin (°C) voor de zouten en de hoeveelheid geanalyseerd materiaal worden vermeld in tabel 11: 5
Tabel 11 ! # Naam Smelt- Hoeveel- j puntbegin heid ; _;_____(°C) (mg) | 1 (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fe- 180,97 2,95 ! __nyl)methyl]morfoline-besylaat___ i 2 (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fe- 148,11 2,18 _nyl)methyl 3 morfoline-hydrochloride___ 3 (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fe- 162,03 2,54 _nyl)methyl]morfoline-camsylaat___ 4 (2S)-2-((S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fe- 119,29 2,56 j __nyl) methyl) morf oline-citraat___ 5 (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fe- 92,68 1,52 __nyl) methyl] morf oline-L-tartraat____ 6 (2S)-2-((S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fe- 119,96 1/24 __nyl) methyl ] morf oline-f umaraat_·___ 7 (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fe- 106,48 2,75 __nyl)methyl)morfoline-hydrobromide___ 8 (2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fe- 189,23 2,68 __nyl) methyl] morf oline-edisylaat_____ 9 (2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (fe- 98,24 1, 93 __nyl)methyl]morfoline-succinaat___ 10 Voorbeeld 123
Dampsorptieanalyse van de besylaat-, HC1-, edisylaat- en fumaraatzouten van (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)- (fenyl)methyl]morfoline
De neiging van de besylaat-, hydrochloride-, edisy-15 laat- en fumaraatzouten van (2S)-2-[ (S)- (4-chloor-2-me-thoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline om waterdamp te absorberen werd bij verschillende relatieve vochtigheden (RV) onderzocht. De besylaat-, hydrochloride- en edisylaatzou-ten werden geanalyseerd met een VTI Corporation SGA-100 20 Symmetrie Vapor Sorption Analyzer* uitgerust met een Cl 1028927 164
Electronics Limited, Cl MK2, 1 gram microbalans, een Edge-Tech MODEL 2000 DEWPRIME DF DEWPOINT HYGROMETER en een JULABO USA, Ine F25-HE gekoelde en verwarmde circulator.
De volgende werkwijze werd gebruikt: 5
Droogtemperatuur 60°C
Verwarmingssnelheid 5°C/min
Maximale droogtijd 60 min
Equil Crit 0,0100 gew.% in 2 min
Experimenttemperatuur 25°C
Maximale equil-tijd 180 min
Equil Crit 0,0100 gëw.% in 5 min RV-stappen (besylaat- en hydrochlori- 10, 30, 50, 70, dezouten) 90, 70, 50, 30, 10 RV-stapperi (edisylaatzout) 10, 30, 50, 70, 90, 70
Intervallen voor gegevensopname 1,0 min of 0,0100 gew.%
De neiging van (2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxy-fenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-edisylaat om water te absorberen werd vergelijkbaar geanalyseerd met een VTI Cor-10 poration SGA-100 Symmetrie Vapor Sorption Analyzer; uitgerust met een CAHN INSTRUMENTS INC, INC. D-200 Digital Re-cording Balance, een EdgeTech MODEL 2000 DEWPRIME DF DEWPOINT HYGROMETER en een JULABO USA, Ine F25-HD gekoelde en verwarmde circulator. De volgende werkwijze werd ge- j 15 bruikt. i 1028927 165
Droogtemperatuur 60°C
Verwarmingssnelheid 5°C/min
Maximale droogtijd 120 min
Equil Crit 0,0100 gew.% in 5 min
Experimenttemperatuur 25°C
Maximale equil-tijd 60 min
Equil Crit 0,0100 gew.% in 5 min RV-stappen 10 tot 90 tot 10 met 10
Intervallen voor gegevensopname 2,00 min of 0,0100 gew.%
Het percentage massaverandering bij 90% relatieve vochtigheid (RVj, in vergelijking met de oorspronkelijke 5 massa van het monster, wordt vermeld in tabel 12. De berekende hoeveelheid water (mol) opgenomen per totale hoeveelheid monster (mol) wordt vermeld in tabel 12.
Tabel 12 10 ^_' __
Zout % massaverandering Mol wateropname per bij 90% RV totaal aantal mol
'___monster bij 90% RV
Besylaat__0, 64__0,17_ HC1__3^8__0,77_
Edisylaat__4,6__1,32_
Fumaraat__2,8__0, 69_
Voorbeeld 124
Een enkele kristalstructuur van (2S)—2—[(S) — (4 — .15 chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline-besylaat werd gesolveerd uit het materiaal gemaakt zoals in voorbeeld 110. De gegevens werden bij kamertemperatuur verzameld met een APEX (Bruker-AXS)-diffractometer. De structuur werd gesolveerd in de orthorhombische ruimtegroep 20 P2i2i2i met Z=4 (a = 5.8086(18) A, b - 16.755 (5) A, c = 49.587(15) A). De structuuroplossing bevat twee vrijevorm- 1 02 8 9 2 7 166 besylaat-tegenionparen in de asymmetrische eenheid. Waterstofatomen waren op de berekende posities geplaatst. De kristalstructuur toont dat er slechts één besylaat tegen-ion aanwezig is per (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfe-5 noxy)(fenyl)methyl]morfoline-molecuul.
De kristalstructuur (niet getoond) komt overeen met de molecuulformule van (2 S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxy- fenoxy)(fenyl)methyl]morfoline. Het eindmodel werd verfijnd tot een goodness-fit van 0, 959 met Ri=0,0874 10 (I>2sigma (I)) en wi?2=0,1246 (I>2sigma (I) ) . De absolute configuratie van (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)-(fenyl)methyl]morfoline-besylaat werd bepaald uit de flackparameter 0,0108 (esd 0,1279) versus 0,9798 (esd 0,1298) voor de geïnverteerde structuur. Met een software-15 pakket van Material Studio's werd een berekend PXRD-patroon verkregen (fig. 19) . Samenvattingen van de hoek-waarden . (2theta) en intensiteitswaarden (als percentage van de waarde van de grootste piek) uit de spectra worden hieronder in tabel 13 vermeld.
20
Tabel 13
Hoek (Intensiteit Hoek Intensiteit,; (2theta) % · ' (2theta) %·_ 8,9 0_20,8 19,9° 30,6 25 10,7° 28.0 20.6° 30,7 12,0° 10r0 21.5° 14,1 13,9° 12T5 22.4 ° 42,3 14T3° 17r3 22.9 ° 41,2 15,1° 17.6 23.9° 33,9 16,6° 70.35 25.7° 22,1 m 17.0° 32.9 27.0 ° 22,0 17,7° 42,0 28,5° 8,8_ 18,9° 100 31.0° 6,7
19,4° |47,2 | l J
Voorbeeld 124 35 Verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden ge test op hun vermogen om fibromyalgie-achtige pijn te behandelen in een rattenmodel van door capsaicine veroor- 1028927 167 zaakte mechanische allodynie (bijvoorbeeld Sluka, KA, (2002) J of Neuroscience, 22(13): 5687-5693). Een rattenmodel van door capsaicine veroorzaakte mechanische allodynie kan bijvoorbeeld als volgt worden uitgevoerd: 5 Op dag 0 werden mannelijke Sprague-Dawley-ratten (~150 g) in de donkercyclus in opgehangen kooien met draadbodem geplaatst en men liet hen 0,5 uur in een donkere, rustige kamer acclimatiseren. Met de up-en-down-metho-de van Dixon werd op dag 0 de pootterugtrekdrempel ("Paw 10 withdrawal threshold", PWT) van de linker achterpoot bepaald met de haartest van Von Frey. Na de test werd de plantaire spier (aan de zoolkant) van de rechter achterpoot geïnjecteerd met 100 pl capsaicine (0,25% w/v) in 10% ethanol, 10% Tween 80 in steriele zoutoplossing). Op dag 6 15 werd de PWT van de linker achterpoot (contralateraal van de injectieplaats) voor elk dier bepaald. Dieren die bij de eerste meting op dag 6 een PWT-waarde hadden van £ 11,7 g werden aangemerkt als allodyne responders en werden zo gehergroepeerd dat elke kooi vergelijkbare gemiddelde 20 PWR-waarden had. Op dag 7 kregen de responders subcutaan 10 mg verbinding/kg lichaamsgewicht of alleen drager toegediend. De drager was met fosfaat gebufferde zoutoplossing die 2% Cremophor® EL (BASF) bevatte. De contralatera-le PWT-waarden werden 1 uur na de enkele dosis bepaald, 25 waarbij de onderzoeker geen weet had van het doserings- schema.
Voor elk dier werd de PWR-waarde van dag 6 afgetrokken van de 1 uurse PWT-waarde om een delta-PWT-waarde te geven die staat voor de verandering van de PWT als gevolg 30 van de 1-uurse geneesmiddelbehandeling. Bovendien werd de PWT van dag 6 afgetrokken van de PWT van dag 0 om een basislijnvenster te geven voor allodynie dat in elk dier aanwezig was. Om het percentage remming van allodynie voor elk dier, genormaliseerd voor de dragercontroles, te bepa-35 len werd de volgende formule gebruikt:% remming van allodynie = 100 x [(Delta PWT (geneesmiddel) - gemiddelde Del- 1028927 168 ta PWT (drager))/(basislijn - gemiddelde delta PWT (drager))].
Het gemiddelde percentage remming van de allodynie-waarden (voor telkens acht dieren die met elke verbinding 5 werden getest) wordt in tabel 14 getoond. Waarden boven de 30% remming bleken significant te zijn in vergelijking met de dragercontroles (getest met de ANOVA- en Dunnetts-testen).
10 Tabel 14 _ Voorbeeld Nr.__% remming _ 37__80,3 _38_ 59 _ 41__21,1 _45_;__54,6 _46__46,1 __ 48__6,5 ._ 52__7 _56__35,6 _ 62__40,5 _' _70__27,3 _. _79_ 99,5 _80___40 __87_ 9,3 _ 89__27,8 _93 39 ' '_102__59,5 _ 105_ 13,7 _ 110__71,1 (2S)-2-[(S)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)- 17 _(fenyl)methyl]morfoline_ 1028927

Claims (25)

1. Gebruik van een verbinding met formule (I) voor het vervaardigen van een geneesmiddel voor de behandeling 10 van een aandoening in zoogdieren waarbij de regulatie van de monoaminetransporterfunctie geïmpliceerd is, waarbij de aandoening wordt gekozen uit urinaire ziekten, pijn, premature ejaculatie, ADHD en fibromyalgie en de verbinding met formule (I):
2. OCHF2 of CN; n 2 of 3 is; en R3 onafhankelijk wordt gekozen uit C^-alkyl, C^-al-koxy, OH, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2 of CN; met dien verstande dat de verbinding niet 2-[(2-25 ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline is.
2. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1 waarin R1 H is.
3. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1 of 30 2, waarin R2 fenyl of een aromatische 5- of 6-ledige hete roring met ten minste één N-, 0- of S-heteroatoomis, elk eventueel gesubstitueerd met ten minste één substituent onafhankelijk gekozen uit C^-alkyl, C^-alkoxy, OH, halogeen, CF3, 0CF3, 0CHF2, O (CH2) yCF3, CN, C0NH2, CON (H) -C^- 35 alkyl, CON- (C1.6-alkyl) 2, hydroxy-C^-alkyl, Ci^-alkoxy-C^g-alkyl, C1.4-alkoxy-C1.4-alkoxy, SCF3, C1.6-alkyl-S02-, Cj.4- alkyl-S-C^-alkyl, C^-alkyl-S-, C^-alkyl-NR10R1:L en NR10R11.
4. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 3, waarin R2 fenyl, pyridinyl of thiazool is, waarin elk van de fenyl-, pyridinyl- en thiazoolgroepen eventueel gesubstitueerd is met ten minste één substituent onafhankelijk 5 gekozen uit C^-alkyl, C^-alkoxy, OH, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2, 0 (CH2) yCF3, CN, CONH2, CON (H)-C^-alkyl, CON-(C^g-al-kyl)2, hydroxy-C^.g-alkyl, C^-alkoxy-C^-alkyl, C^-alkoxy-C^-alkoxy, SCF3, C1.6-alkyl-S02-, C1.4-alkyl-S-C1.4-alkyl, Cx_ 4-alkyl-S-, C^-alkyl-NR^R11 en NR10Rn.
5 R1 1 /N\ “'vO-1"’· Ib of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; waarin: beide koolstof atomen gemerkt met een de S- 15 conformatie hebben; R1 H of C^.g-alkyl is; R2 fenyl of pyridinyl is, dat eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten onafhankelijk gekozen uit Cj.g-alkyl, C1.6-alkoxy, OH, halogeen, CF3, OCF3,
5. Gebruik van een verbinding volgens één van de voorgaande conclusies, waarin de optionele substituenten voor R2 worden gekozen uit Cj^-alkyl, C1.6-alkoxy, OH, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2, CN en C1.4-alkoxy-C1.6-alkyl.
5 CONCLUSIES
6. Gebruik van een verbinding volgens één van de 15 voorgaande conclusies, waarin elke R3 onafhankelijk wordt gekozen uit C1.6-alkyl, C3.6-alkoxy, OH, halogeen, CF3, OCF3, 0CHF2, CN en C^-alkoxy-C^-alkyl of indien n 2 is, de twee R3-groepen tezamen met de fenylring waaraan zij gebonden zijn kunnen staan voor een benzogeanelleerde biyclische 2 0 ring omvattende een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige carbocyclische groep of een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige heterocyclische groep met ten minste één N-, O- of S- heteroatoom.
7. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 6, 25 waarin elke R3 onafhankelijk wordt gekozen uit C1.6-alkyl, C1.6-alkoxy, OH, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2, CN en Cj^-al-koxy-C1.6-alkyl.
8. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 7, waarin elke R3 onafhankelijk wordt gekozen uit C1.3-alkyl,
30 C1.3-alkoxy, OH, F, Cl, CF3, OCF3, OCHF2, CN en C^-alkoxy-Ci.j-alkyl.
9. Verbinding met formule Ia: R5 o<N 5 w^' R-y. rj r8 la 10 en farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbare derivaten daarvan, waarin: R1, R2., R4, R10, R11, y, z, aryl en het zijn zoals hierboven gedefinieerd in een van de conclusies 1 tot 10; Rs Ci.j-alkyl, C^g-alkoxy, halogeen, CF3, OCF3, 0CHF2, 15 O (CH2)yCF3, CN, hydroxy-Ci.g-alkyl, C1.4-alkoxy-C1.6-alkyl, C^-alkoxy-C^-alkoxy, SCF3, C1.6-alkyl-S02-, C^-alkyl-S-C^ 4-alkyl of C^-alkyl-S- is; R6, R7 en R8 elk onafhankelijk worden gekozen uit H, Cj.g-alkyl, C1.6-alkoxy, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2, 2 0 0(CH2)yCF3, CN, hydroxy-C1.6-alkyl, C1.4-alkoxy-C1.6-alkyl, C1.4-alkoxy-C1.4-alkoxy, SCF3, C1.6-alkyl-S02-, C1.4-alkyl-S-C1. 4-alkyl of C^-alkyl-S-; of twee van R6, R7 of R8 tezamen met de fenylring waaraan zij gebonden zijn kunnen staan voor een benzoge-25 anelleerde bicyclische ring omvattende een fenylgroep ge-anelleerd aan een 5- of 6-ledige carbocyclische groep, of een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige heterocyclische groep met ten minste één N-, 0- of S- heteroatoom; 30 met dien verstande dat ten minste één van de groepen R6, R7 of R8 niet H is.
10 Rs Cj^.g-alkyl, C3.6-alkoxy, 0CF3 of 0CHF2 is; en R6, R7 en R8 elk onafhankelijk worden gekozen uit H en halogeen.
10. Verbinding volgens conclusie 9, waarin R5 C1.6-al-kyl, C^g-alkoxy, halogeen, CF3, 0CF3, OCHF2, CN of C^-al-koxy-C1.6-alkyl is.
11. Verbinding volgens conclusie 9 of 10, waarin R6, R7 en R8 elk onafhankelijk worden gekozen uit H, C1.6-alkyl, Ci.g-alkoxy, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2, CN en C^-alkoxy-C^-alkyl.
12. Verbinding volgens één van de conclusies 9 tot 11, waarin R1 H is.
13. Verbinding volgens één van de conclusies 9 tot 12, waarin R1 H is; R2 fenyl is, eventueel gesubstitueerd met ten minste één substituent gekozen uit C3.6-alkyl, C^-alkoxy, OH, halogeen, CF3, OCF3, OCHF2 en CN;
14. Verbinding volgens conclusie 9, waarin de verbinding wordt gekozen uit: 15 2-[(4-chloor-2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[[4-chloor-2-(difluormethoxy)fenoxy](fenyl)methyl]morfo-line; I ' 2-[(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 20 2-[(4-chloor-2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; j 2-[ (3-chloor-2-ethoxyfenoxy) (f enyl) methyl] mor foline ,-2-[(4-chloor-2-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[ (2,3-difluorfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 2-[(4-chloor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 25 2-[(2,4-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(3-chloor-2-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-chloor-4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[[4-chloor-2-(trifluormethoxy)fenoxy](fenyl)methyl]morfoline ; 30 2-[(2,3-dichloorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2- [(2,4-dichloorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 5-chloor-2-[morfoline-2-yl(fenyl)methoxy]benzonitril; 3- methoxy-4-[morfoline-2-yl(fenyl)methoxy]benzonitril; 8-[morfoline-2-yl(fenyl)methoxy]chinoline; 35 2-[(3-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(4-fluor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; \ 2- [ [4-chloor-2-(trifluormethoxy)fenoxy] (fenyl)methyl]mor-foline; 2- [(4-fluor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 3- chloor-4-{[morfoline-2-yl(fenyl)methyl]oxy}benzonitril; 5 2-[ [2-chloor-4-(trifluormethyl)fenoxy] (fenyl)methyl]mor foline ; 2-[(2,5-dichloorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-chloor-3,5-difluorfenoxy)(fenyl) methyl] morfoline; 2-[(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfo-10 line; 2- [ (4-chloor-2-methoxyfenoxy) (3-fluorfenyl)methyl]morfoline ; 2-[(2,3-dichloorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2,4-dichloorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 15 2-[ (2,3-dichloorfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[(2,3-dichloorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(3-chloor-2-ethoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 20 2-[(2,4-dichloorfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[(3-chloor-2-ethoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline ; 2-[(2,3-difluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2- [ [4-chloor-2-(methoxymethyl)fenoxy] (fenyl)methyl]morfo-25 line; 2- [fenyl(2,3,4-trifluorfenoxy)methyl]morfoline; 2-[(5-fluor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-methoxy-4-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(3-chloor-4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 30 2-[fenyl(2,3,5-trifluorfenoxy)methyl]morfoline; 2-[(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(2-fluorfenyl)methyl]morfoline; 5-{[morfoline-2-yl(fenyl)methyl]oxyjisochinoline; 2-[(4-chloor-3-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 35 6-{[morfoline-2-yl(fenyl)methyl]oxyjchinoline; 2-[(2,3-difluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2- [ (4-fluor-2-methoxyfenoxy) (3-fluorfenyl)methyl]morfoli-ne; 7-{[morfoline-2-yl(fenyl)methyl]oxyjchinoline; 7-{[morfoline-2-yl(fenyl)methyl]oxy}isochinoline; 5 2-[(4-fluor-2-methoxyfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoli- I ne; 2-[(4-chloor-3-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2- [ (2,4-dichloorfenoxy) (3-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-chloor-4-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfoline; 10 2-[(2,4-difluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2 - [ (4-chloor-2-methoxyfenoxy) (2-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2-[(2,5-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[ (3-chloor-2-methylfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 15 2-[ (2-chloor-5-fluorfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 2-[(5-fluor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(5-chloor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2- [ (2-chloor-3-fluorfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 2-[(3-fluor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; en 2 0 2 - [ [2-(difluormethoxy)-4-fluorfenoxy] (fenyl)methyl]morfo line .
15. Verbinding met formule Ia volgens één van de conclusies 9 tot 14 voor gebruik als geneesmiddel.
15 R10 en R11 hetzelfde of verschillend zijn en onafhanke lijk H of C^-alkyl zijn; y 1 of 2 is; z een geheel getal van 1 tot 3 is; aryl fenyl, naftyl, antracyl of fenantryl is; en 20 het een aromatische of niet-aromatische 4-, 5- of 6- ledige heteroring met ten minste één N-, O- of S-heteroatoom, eventueel geanelleerd aan een 5- of 6-ledige carbocyclische groep of een tweede 4-, 5- of 6-ledige heteroring met ten minste één N-, O- of S-heteroatoom is,-25 met dien verstande dat de verbinding niet 2-[(2- ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline is.
15 R’ Λ o^vY'°'Y'"ÏSïi I I -Hr3)"
16. Gebruik van een verbinding met formule Ia volgens 25 één van de conclusies 9 tot 14, voor het vervaardigen van j een geneesmiddel voor de behandeling van een aandoening waarbij de regulatie van de monoaminetransporterfunctie geïmpliceerd is.
17. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 16, 30 waarbij de monoaminetransporterfunctie de serotonine- of noradrenalineheropname omvat.
18. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 16, waarbij de monoaminetransporterfunctie de serotonine- en noradrenalineheropname omvat.
19. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 18, waarbij de aandoening urine-incontinentie is. «r V
20. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 19, waarbij de aandoening echte stress-incontinentie of stress-urine-incontinentie is.
20 R is, en farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbare deriva-25 ten daarvan, waarin: R1 H of C^g-alkyl is; R2 aryl, het, (CH2)2-aryl of R4 is, waarin elk van de aryl-, het- en R4-groepen eventueel gesubstitueerd is met ten minste één substituent onafhankelijk gekozen uit C^g-30 alkyl, C^-alkoxy, OH, halogeen, CF3, 0CF3, OCHF3, 0 (CH2) yCFj, CN, C0NH2, CON(H) -Cj.g-alkyl, CON- (C^-alkyl) 2, hydroxy-Ci.g-alkyl, C1.4-alkoxy-C1.6-alkyl, C1.4-alkoxy-C1.4- alkoxy, SCF3, C1.6-alkyl-S02-, 03.4 - alkyl-S-C^-al ky 1, C^- alkyl-S-, C^-alkyl-NR^R11 en NR^R11; 35 elke R3 onafhankelijk wordt gekozen uit C^-alkyl, C^g-alkoxy, OH, halogeen, CF3, 0CF3, OCHF2, 0(CH2)yCF3, CN, C0NH2, CON(H)-C1.s-alkyl, CON-(C1.6-alkyl)2, hydroxy-C^g-al- 1028927 \ kyl, C^-alkoxy-C^-alkyl, C^-alkoxy-C^-alkoxy, SCF3, C^,;-alkyl-S02, C^-alkyl-S-C^-alkyl, C^-alkyl-S-, C^-alkyl-NR10R11 en NR10R11; n 2 of 3 is, waarin indien n 2 is, de twee Rugroepen 5 tezamen met de fenylring waaraan zij gebonden zijn kunnen staan voor een benzogeanelleerde bicyclische ring omvattende een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige carbocyclische groep, of een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige heterocyclische groep met ten minste 10 één N-, 0-of S-heteroatoom; R4 een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige carbocyclische groep, of een fenylgroep geanelleerd aan een 5- of 6-ledige heterocyclische groep met ten minste één N-, O- of S-heteroatoom is;
21. Verbinding met formule Ib:
22. Verbinding volgens conclusie 21 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin n 2 of 3 is, R2 fenyl is dat eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten onafhankelijk gekozen uit fluor, chloor, me- 30 thyl of methoxy, R3 onafhankelijk wordt gekozen uit me-thoxy, chloor, broom, fluor, methyl, CF3, n-propyl of CN; en R1 H is.
23. Verbinding volgens conclusie 21 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin de verbinding 35 wordt gekozen uit de groep bestaande uit: (2S)-2-[(IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]-morfoline; w (2S)-2- [ (IS)-(2,3-difluorfenoxy) (3-fluorfenyl)methyl]-morfoline; (2S)-2-[(IS)-(3-chloor-2-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 5 (2S)-2- [ (IS)-(3-fluorfenyl)-o-tolyloxymethyl]morfoli ne; (2S)-2-[(IS)-(2-chloor-4-fluorfenoxy)(3-methoxyfenyl)-methyl]morfoline; ! (2S)-2-[(IS)-(3-fluorfenyl)(2-methoxy-4-methylfenoxy)- j 10 methyl]morfoline; ' (2S)-2- [ (IS)-(4-chloor-2-methoxyfenoxy) (pyridine-2- yl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(IS)-(2-chloor-4-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)-methyl]morfoline; en 15 (2S)-2- [ (IS)-(4-fluor-2-methoxyfenoxy) (3-fluorfenyl)- methyl]morfoline.
24. Preparaat omvattende: een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 21 of een farmaceutisch aan-20 vaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare i | drager.
25. Gebruik van een verbinding met formule Ib volgens j één van de conclusies 21-23 voor het vervaardigen van een j geneesmiddel voor de behandeling van een aandoening geko- 25 zen uit de groep bestaande uit: ADHD, echte stress incontinentie, stress-urine-incontinentie, depressie, gegeneraliseerde angst-stoornis, fibromyalgie en pijn. 1028927
NL1028927A 2004-04-30 2005-04-29 Nieuwe verbindingen. NL1028927C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0409744 2004-04-30
GBGB0409744.0A GB0409744D0 (en) 2004-04-30 2004-04-30 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028927A1 NL1028927A1 (nl) 2005-11-03
NL1028927C2 true NL1028927C2 (nl) 2006-04-27

Family

ID=32482498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028927A NL1028927C2 (nl) 2004-04-30 2005-04-29 Nieuwe verbindingen.

Country Status (33)

Country Link
US (3) US20050250775A1 (nl)
EP (1) EP1744754A1 (nl)
JP (2) JP4181622B2 (nl)
KR (4) KR20090006887A (nl)
CN (1) CN1950089A (nl)
AP (1) AP2006003767A0 (nl)
AR (1) AR048934A1 (nl)
AU (1) AU2005237301A1 (nl)
BR (1) BRPI0510515A (nl)
CA (1) CA2564990C (nl)
CR (1) CR8717A (nl)
DO (1) DOP2005000064A (nl)
EA (1) EA200601802A1 (nl)
EC (1) ECSP066958A (nl)
GB (1) GB0409744D0 (nl)
GE (1) GEP20084549B (nl)
GT (1) GT200500098A (nl)
IL (1) IL178313A0 (nl)
MA (1) MA28554B1 (nl)
MX (1) MXPA06012640A (nl)
NI (1) NI200600257A (nl)
NL (1) NL1028927C2 (nl)
NO (1) NO20064282L (nl)
NZ (1) NZ550054A (nl)
PA (1) PA8631601A1 (nl)
PE (1) PE20060305A1 (nl)
SV (1) SV2005002099A (nl)
TN (1) TNSN06347A1 (nl)
TW (2) TWI309165B (nl)
UA (1) UA86970C2 (nl)
UY (1) UY28873A1 (nl)
WO (1) WO2005105100A1 (nl)
ZA (1) ZA200608661B (nl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
WO2005105763A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
EP1951694A4 (en) * 2005-11-18 2010-09-22 Astrazeneca Ab FORMS OF SALTS
EP1951693A4 (en) * 2005-11-18 2012-05-30 Astrazeneca Ab SOLID FORMULATIONS
US8389510B2 (en) * 2005-11-18 2013-03-05 Astrazeneca Ab Crystalline forms
EP1951257A4 (en) * 2005-11-18 2008-11-05 Astrazeneca Ab CRYSTALLINE FORMS
US20090069292A1 (en) * 2005-11-18 2009-03-12 Astrazeneca Ab Liquid Formulations
JP5268652B2 (ja) * 2006-02-01 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション カリウムチャンネルインヒビター
EP1892530A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Method for determining transport activity of a transport protein
KR101103118B1 (ko) * 2007-11-02 2012-01-04 동아제약주식회사 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물
TWI438190B (zh) * 2008-07-24 2014-05-21 Theravance Inc ３－（苯氧基苯基甲基）吡咯啶化合物
WO2010085589A2 (en) 2009-01-22 2010-07-29 G&H Brands Llc Desensitizing drug product
US20100267743A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Stangeland Eric L 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
CA2767372A1 (en) * 2009-07-13 2011-01-20 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
ES2495366T3 (es) 2009-07-21 2014-09-17 Theravance, Inc. Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina
UY32858A (es) * 2009-08-31 2011-03-31 Abbott Healthcare Products Bv Derivados de (tio)morfolina como moduladores de sip
TW201643169A (zh) 2010-07-09 2016-12-16 艾伯維股份有限公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
TWI522361B (zh) 2010-07-09 2016-02-21 艾伯維公司 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物
TW201206893A (en) * 2010-07-09 2012-02-16 Abbott Healthcare Products Bv Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators
CA2811641A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
US8501964B2 (en) 2010-12-03 2013-08-06 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
JP2012207995A (ja) * 2011-03-29 2012-10-25 Univ Of Fukui 脳内ノルエピネフリン・トランスポータを標的とする放射性臭素標識ｐｅｔ分子イメージングプローブ
EP2745876A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Prous Institute for Biomedical Research, S.A. Hydroxy aliphatic substituted phenyl aminoalkyl ether derivatives
JP2017101020A (ja) * 2015-11-25 2017-06-08 宇部興産株式会社 高純度フェノール化合物の製造方法
EP3689866A4 (en) 2017-09-26 2021-07-07 Nippon Soda Co., Ltd. QUINOLINE COMPOUND AND BACTERICIDAL AGENT FOR AGRICULTURE AND HORTICULTURE
TW202132311A (zh) 2019-10-31 2021-09-01 美商Ｅ 斯蓋普生物股份有限公司 S1p受體調節劑之固體形式
CN113185384B (zh) * 2021-04-23 2023-11-07 渭南畅通药化科技有限公司 一种高纯度无气味的氯苯甘醚合成方法
CN113087122B (zh) * 2021-05-17 2022-09-27 江西师范大学 一种过一硫酸盐去除水解尿液中对乙酰氨基酚的方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138405A (en) * 1966-12-28 1969-01-01 Ici Ltd Morpholine derivatives
US3876769A (en) * 1967-11-24 1975-04-08 Ici Ltd Morpholine derivatives in the treatment of depression
US3959273A (en) * 1966-12-28 1976-05-25 Imperial Chemical Industries Limited Morpholine derivatives
US4116665A (en) * 1976-04-02 1978-09-26 Eli Lilly And Company Method of regulating the growth of aquatic weeds with pyridine derivatives
IL56369A (en) * 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB8419683D0 (en) * 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB2167407B (en) * 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
US4855143A (en) * 1986-04-04 1989-08-08 Hans Lowey Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5750532A (en) * 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5272167A (en) * 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
FR2612926B1 (fr) * 1987-03-24 1989-06-09 Adir Nouveaux derives de la morpholine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ZA921292B (en) * 1991-02-25 1993-08-23 Lilly Co Eli Treatment of lower urinary tract disorders.
DE19541264A1 (de) * 1995-11-06 1997-05-07 Bayer Ag Purin-6-on-derivate
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
US6314446B1 (en) * 1997-03-31 2001-11-06 Stiles Inventions Method and system for monitoring tasks in a computer system
US6562844B2 (en) * 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
NZ505902A (en) * 1998-01-23 2003-08-29 Upjohn Co Oxazolidinone compounds useful as antimicrobial agents and combinatorial libraries
US5945117A (en) * 1998-01-30 1999-08-31 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Treatment of female sexual dysfunction
US6528529B1 (en) * 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
EP1104411A4 (en) * 1998-08-12 2002-10-24 Smithkline Beecham Corp CALCILYTIC COMPOUNDS
CN1249038C (zh) * 1998-12-29 2006-04-05 法玛西雅厄普约翰美国公司 芳基醚的制备方法
PT1459751E (pt) * 1999-07-01 2005-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc (s,s)-reboxetina para tratar as enxaquecas
HU225917B1 (en) * 1999-09-16 2007-12-28 Tanabe Seiyaku Co Pyrimidine and pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US6662318B1 (en) * 2000-08-10 2003-12-09 International Business Machines Corporation Timely error data acquistion
US20040048860A1 (en) * 2000-10-31 2004-03-11 Jes Olesen Use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
US6789182B1 (en) * 2000-11-13 2004-09-07 Kevin Jay Brothers System and method for logging computer event data and physical components of a complex distributed system
AU2002243451A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-16 Sention, Inc. Use of catecholamine reuptake inhibitors to enhance memory
US20040038860A1 (en) * 2002-05-17 2004-02-26 Allen Kristina M. Reagents and methods for modulating dkk-mediated interactions
US20030019116A1 (en) * 2001-07-30 2003-01-30 Dewall Harlen E. Drywaller tape measure
US20040034101A1 (en) * 2001-11-05 2004-02-19 Cypress Bioscience, Inc. Treatment and prevention of depression secondary to pain (DSP)
US6635675B2 (en) * 2001-11-05 2003-10-21 Cypress Bioscience, Inc. Method of treating chronic fatigue syndrome
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
US20030187026A1 (en) * 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US20050009927A1 (en) * 2002-01-23 2005-01-13 Pfizer Inc Combination of serotonin reuptake inhibitors and norepinephrine reuptake inhibitors
US6962932B2 (en) * 2002-02-15 2005-11-08 Schering Aktiengesellschaft 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimdazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
JP2005526079A (ja) * 2002-03-15 2005-09-02 サイプレス バイオサイエンス， インコーポレイテッド 内蔵痛症候群を処置するためのｎｅおよび５−ｈｔ再取り込み阻害剤
US20040034019A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Ronald Tomlinson Piperazine and piperidine derivatives
ES2264028T3 (es) * 2002-08-23 2006-12-16 Eli Lilly And Company Derivados de bencilmorfolina.
US7384941B2 (en) * 2002-08-23 2008-06-10 Eli Lilly And Company 2-(phenoxymethyl)-and 2-(phenylthiomethyl)-morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors
TW200505902A (en) * 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
RU2006107534A (ru) * 2003-09-12 2007-09-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс (Us) Комбинация, включающая альфа-2-дельта-лиганд анд и ssri и/или snri, для лечения депрессии и тревожного расстройства
WO2005105763A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
JP2010009449A (ja) * 2008-06-30 2010-01-14 Nec Corp 分散情報配置システム

Also Published As

Publication number Publication date
PA8631601A1 (es) 2005-12-23
NO20064282L (no) 2006-10-18
AR048934A1 (es) 2006-06-14
UY28873A1 (es) 2005-11-30
KR20090006888A (ko) 2009-01-15
ECSP066958A (es) 2006-12-20
TW200538112A (en) 2005-12-01
CR8717A (es) 2007-07-04
TWI309165B (en) 2009-05-01
AP2006003767A0 (en) 2006-10-31
WO2005105100A1 (en) 2005-11-10
CA2564990C (en) 2010-03-30
GEP20084549B (en) 2008-11-25
JP2008106070A (ja) 2008-05-08
US20100137316A1 (en) 2010-06-03
KR20090006889A (ko) 2009-01-15
AU2005237301A1 (en) 2005-11-10
UA86970C2 (en) 2009-06-10
NI200600257A (es) 2008-03-07
ZA200608661B (en) 2008-06-25
BRPI0510515A (pt) 2007-10-30
NL1028927A1 (nl) 2005-11-03
IL178313A0 (en) 2007-02-11
JP4181622B2 (ja) 2008-11-19
KR20090006887A (ko) 2009-01-15
KR100896838B1 (ko) 2009-05-12
EA200601802A1 (ru) 2007-02-27
KR20070122584A (ko) 2007-12-31
SV2005002099A (es) 2005-12-13
NZ550054A (en) 2009-11-27
US20080161309A1 (en) 2008-07-03
CN1950089A (zh) 2007-04-18
MXPA06012640A (es) 2006-12-15
GB0409744D0 (en) 2004-06-09
GT200500098A (es) 2006-01-10
MA28554B1 (fr) 2007-04-03
JP2007535529A (ja) 2007-12-06
PE20060305A1 (es) 2006-04-22
CA2564990A1 (en) 2005-11-10
DOP2005000064A (es) 2005-11-01
TNSN06347A1 (fr) 2008-02-22
US20050250775A1 (en) 2005-11-10
TW200914431A (en) 2009-04-01
EP1744754A1 (en) 2007-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028927C2 (nl) Nieuwe verbindingen.
CA2530159C (en) N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitors
CN111315734B (zh) 作为食欲素受体拮抗剂的经取代的2-氮杂双环[3.1.1]庚烷和2-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
ES2348872T3 (es) Derivados de morfolina como inhibidores de la recaptacion de norepinefrina.
KR100871272B1 (ko) 모폴린 화합물
US20070105870A1 (en) Piperazine derivatives which exhibit activity as serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitors
NL1032760C2 (nl) Nieuwe verbindingen.
OA13178A (en) N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitors.
MXPA06008019A (en) Piperazine derivatives which exhibit activity as serotonin and noradrenaline re-upatke inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20051222

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20121101