JP4181622B2 - 新規化合物 - Google Patents

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Description

モノアミンノルエピネフリン(ノルアドレナリン)およびセロトニン(5-HT)は神経伝達物質として種々の神経系への効果を有する。これらのモノアミンは、シナプス間隙に放出された後、ニューロンにより取り込まれる。ノルエピネフリンおよびセロトニンはそれらのそれぞれのノルエピネフリントランスポーターおよびセロトニントランスポーターにより、シナプス間隙から取り込まれる。
ノルエピネフリントランスポーターおよび／またはセロトニントランスポーターを阻害する薬物は、種々の神経系障害を治療するために使用されてきた。例えばセロトニントランスポーター阻害剤のフルオキセチンはうつ病、および他の中枢神経系障害の治療に有用なことが見出されている。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤のアトモキセチンは、注意欠陥多動性障害(ADHD)の治療用に承認されている。さらに、ノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーター阻害剤のミルナシプランは、線維筋肉痛の治療に開発されている。
ノルエピネフリントランスポーター阻害剤、セロトニントランスポーター阻害剤であり、そしてノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーターの両方を阻害する化合物についての当該分野での目下の必要性が、ADHD、尿失禁障害、うつ病、全般性不安障害、線維筋肉痛（fibromyalgia）、および疼痛を含む障害の治療のために存在する。
本発明は、モノアミン再取り込みを阻害する新規なモルホリン化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用に関する。
本発明の化合物は、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤の両方の活性を示し、したがって、種々の治療領域において有用性を有する。例えば、本発明の化合物は、モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害；より具体的にはセロトニンまたはノルアドレナリンの再取り込みの阻害が関係する障害；および特に、セロトニンおよびノルアドレナリン両方の再取り込みの阻害が関係する障害、例えば尿失禁の治療に、有用である。
第一の態様によれば、本発明は、次の１〜１０の見出しの数字の許に定義される式Ｉの化合物の使用を提供する。
１：モノアミントランスポーター機能の調節が関係する哺乳動物における障害の治療のための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用。ここで、上記障害は排尿障害、疼痛、早漏、ADHDおよび線維筋肉痛から選択され、そして式(Ｉ)の化合物は：
Figure 0004181622
 ならびにその製薬上および／または獣医学的に許容される誘導体であり、ここで：
R1はHまたはC1-6アルキルであり；
R2はアリール、het、(CH2)zアリールまたはR4であり、ここでアリール、hetおよびR4基の各々はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、ヒドロキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキル-SO2-、C1-4アルキル-S-C1-4アルキル、C1-4アルキル-S-、C1-4アルキルNR10R11およびNR10R11から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換され；
各R3はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、ヒドロキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキルSO2、C1-4アルキル-S-C1-4アルキル、C1-4アルキル-S-、C1-4アルキルNR10R11およびNR10R11から独立して選択され；
nは0〜4の整数であり、ここでnが2である場合、２個のR3基はそれらが結合するフェニル環と一緒になって、5-もしくは6-員の炭素環式基に縮合されたフェニル基を含むベンゾ縮合二環式環、または少なくとも１個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5-もしくは6-員の複素環式基に縮合されたフェニル基を表すことができ;
R4は5-もしくは6-員の炭素環式基に縮合されたフェニル基、または少なくとも１個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5-もしくは6-員の複素環式基に縮合されたフェニル基であり;
R10およびR11は同一または異なり、そして独立してHまたはC1-4アルキルであり;
yは1または2であり;
zは1〜3の整数であり;
アリールはフェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり；そして
hetは5-もしくは6-員の炭素環式基または少なくとも１個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む第2の4-、5-もしくは6-員の複素環に場合により縮合された、少なくとも１個のN、OまたはSヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族4-、5-または6-員の複素環であり;
但し、上記化合物は2-[(2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンでない。
２: R1はHである見出し１の化合物の使用。
３：R2はアリールまたはhetであり、その各々はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、ヒドロキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキル-SO2-、C1-4アルキル-S-C1-4アルキル、C1-4アルキル-S-、C1-4アルキルNR10R11およびNR10R11から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換される、見出し１または見出し２の化合物の使用。
４：R2はフェニル、ピリジニルまたはチアゾールであり、ここでフェニル、ピリジニルおよびチアゾール基の各々はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、ヒドロキシ-C1
-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキル-SO2-、C1-4アルキル-S-C1-4アルキル、C1-4アルキル-S-、C1-4アルキルNR10R11およびNR10R11から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換される、見出し３の化合物の使用。
５：R2はフェニルである、見出し４の化合物の使用。
６：R2についての任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、CNおよびC1-4アルコキシ-C1-6アルキルから選択される、見出し１〜５のいずれかの化合物の使用。
７：各R3はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、CNおよびC1-4アルコキシ-C1-6アルキルから独立して選択されるか、またはnが2である場合、２個のR3基はそれらが結合するフェニル環と一緒になって、5-もしくは6-員の炭素環式基に縮合されたフェニル基を含むベンゾ縮合二環式環、または少なくとも１個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5-もしくは6-員の複素環式基に縮合されたフェニル基を表すことができる、見出し１〜６のいずれかの化合物の使用。
８：各R3はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、CNおよびC1-4アルコキシ-C1-6アルキルから独立して選択される、見出し７の化合物の使用。
９：各R3はC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、F、Cl、CF3、OCF3、OCHF2、CNおよびC1-3アルコキシ-C1-3アルキルから独立して選択される、見出し８の化合物の使用。
１０：nは1、2または3である、見出し１〜９のいずれかの化合物の使用。
１１：nは2または3である、見出し１０の化合物の使用。
本発明の第二の態様によると、排尿障害、疼痛、早漏、ADHDまたは線維筋肉痛の治療方法が提供され、上記方法は上記治療の必要な哺乳動物患者に、治療的に有効な量の見出し１〜１１のいずれかに定義される式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明の第三の態様によると、見出し１〜１１のいずれかに定義される式Ｉの化合物の製造方法が提供され、上記方法は：(ｉ) 式VIII:
Figure 0004181622
 （式中、PGは適当な保護基である）
の化合物を、適当な条件下で式(R3)nPhOHのフェノール化合物と反応させ、引き続き必要に応じて、脱保護するか；
(ii) 式XVII:
Figure 0004181622
 の化合物を環化して、式XVIII：
Figure 0004181622
 の化合物とし、引き続きモルホリノン基からカルボニル酸素(＝O)を除去するかのいずれかを含むものである。
本発明の第四の態様によると、式Ｉa：
Figure 0004181622
 の化合物ならびにその製薬上および／または獣医学的に許容される誘導体が提供され、式中：
R1、R2、R4、R10、R11、y、z、アリールおよびhetは、式Ｉに関して見出し１〜１０のいずれかで上記に定義されるとおりであり；
R5はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、ヒドロキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキル-SO2-、C1-4アルキル-S-C1-4アルキルまたはC1-4アルキル-S-であり；そして
R6、R7、およびR8は各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、ヒドロキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキル-SO2-、C1-4アルキル-S-C1-4アルキルまたはC1-4アルキル-S-から選択されるか；
またはR6、R7、もしくはR8の２つは、それらが結合するフェニル環と一緒になって、5-もしくは6-員の炭素環式基に縮合されたフェニル基を含むベンゾ縮合二環式環、または少なくとも１個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5-もしくは6-員の複素環式基に縮合され
たフェニル基を表してもよく、
但し、R6、R7、またはR8の少なくとも１つはHでない。
本発明の第四の態様の特定の実施形態において、R5はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、CNまたはC1-4アルコキシ-C1-6アルキルである。
さらに別の実施形態において、R6、R7、およびR8は各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、CNおよびC1-4アルコキシ-C1-6アルキルから選択される。もちろん、本発明は具体的に、この段落に定義されるR6、R7およびR8の限定された定義と共に、先行の段落に定義されたR5の限定された定義を有する化合物を含む。
本発明の第四の態様のさらに別の実施形態は、R1がHである化合物を含む。再度、このような化合物はまた、先行の２つの段落で定義されるR5および／またはR6、R7およびR8のより限定された定義を含み得る。
なおさらに別の実施形態において、本発明の第四の形態による化合物が提供され、式中：
R1はHであり;
R2はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2 およびCNから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されたフェニルであり；
R5はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OCF3またはOCHF2であり；そして
R6、R7、およびR8は各々独立して、Hおよびハロから選択される。
本発明の第四の態様の範囲内の具体的な例示化合物としては、以下が挙げられる：
2-[(4-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[[4-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[[4-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,3-ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,4-ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
5-クロロ-2-[モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3-メトキシ-4-[モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゾニトリル;
8-[モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]キノリン;
2-[(3-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-｛フェニル[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリン;
2-[[4-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
3-クロロ-4-｛[モルホリン-2-イル(フェニル)メチル]オキシ｝ベンゾニトリル;
2-[[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,5-ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-クロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-クロロ-3,5-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(4-フルオロフェニル)メチル]モルホリン；および
2-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン。
本発明の範囲内のさらなる化合物としては以下が挙げられる:
2-[(2,3-ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,4-ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,3-ジクロロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2,3-ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-｛フェニル[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリン;
2-[[2-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2,4-ジクロロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(3-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)(4-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[[4-クロロ-2-(メトキシメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[フェニル(2,3,4-トリフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
2-[(5-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-メトキシ-4-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[フェニル(2,3,5-トリフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(2-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
5-｛[モルホリン-2-イル(フェニル)メチル]オキシ｝イソキノリン;
2-[(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
6-｛[モルホリン-2-イル(フェニル)メチル]オキシ｝キノリン;
2-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
7-｛[モルホリン-2-イル(フェニル)メチル]オキシ｝キノリン;
7-｛[モルホリン-2-イル(フェニル)メチル]オキシ｝イソキノリン;
2-[(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(4-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-3-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,4-ジクロロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(2-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,5-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(5-クロロ-2-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン；および
2-[[2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロフェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン。
第五の態様において、本発明は式Ｉb：
Figure 0004181622
 の化合物またはその製薬上許容される塩を提供し；式中：
「*」により特定される炭素の両方はS配置であり;
R1はHまたはC1-6アルキルであり;
R2はフェニルまたはピリジニル(これはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、またはCNから独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換される)であり;
nは1〜5の整数であり；そして
R3はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、またはCNから独立して選択され；
但し、上記化合物は2-[(2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンでない。
式Ｉbの化合物の特定の実施形態において、R2はフェニル（これはフルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換される）であり、R3はメトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、CF3、n-プロピル、またはCNであり、そしてR1はHである。式Ｉbの化合物の他の実施形態において、nは1〜3の整数であり、R2はフェニル(これはフルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換される)であり； R3はメトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、CF3、n-プロピル、またはCNであり；そしてR1はHである。式Ibの化合物のさらに他の実施形態において、上記化合物は以下からなる群から選択される：
(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-(2,3-ジフルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ) フェニルメチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-(3-フルオロフェニル)-o-トリルオキシ-メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-(3-メトキシフェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-(3-フルオロフェニル)(2-メトキシ-4-メチルフェノキシ)-メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン; および
(2S)-2-[(1S)-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン。
一実施形態において、式Ｉbの化合物は(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン、またはその製薬上許容される塩である。式Ｉbの別の化合物は(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンである。(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンはベシル酸塩 - (2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレートであってよい。(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレートは結晶形で存在しうる。
特定の実施形態において、結晶(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレートは、CuKα照射: 16.6、18.9および22.4を使用して測定される以下の2-θ値±0.1を含むX-線粉末回析スペクトルを有する。特定の実施形態において、結晶(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレートは、CuKα照射: 16.6、18.9、19.4、22.4および22.9を使用して測定される以下の2-θ値±0.1を含むX-線粉末回析スペクトルを有する。
特定の実施形態において、結晶(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリドは、CuKα照射: 20.1、20.9、23.5、24.2、および24.7を使用して測定される以下の2-θ値±0.1を含むX-線粉末回析スペクトルを有する。
特定の実施形態において、結晶(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンカムシラート（camsylate）は、CuKα照射: 12.1、15.1、16.4、18.1、および25.7 °を使用して測定される以下の2-θ値±0.1を含むX-線粉末回析スペクトルを有する。
特定の実施形態において、結晶(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェ
ニル)メチル]モルホリンシトレートは、CuKα照射：11.7、19.7、22.7、および24.5を使用して測定される以下の2-θ値±0.1を含むX-線粉末回析スペクトルを有する。
特定の実施形態において、結晶(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンタートレートは、CuKα照射: 13.1、20.0、21.9、および22.9を使用して測定される以下の2-θ値±0.1を含むX-線粉末回析スペクトルを有する。
特定の実施形態において、結晶(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンフマレートは、CuKα照射：18.4、20.0、23.9、および27.4を使用して測定される以下の2-θ値±0.1を含むX-線粉末回析スペクトルを有する。
特定の実施形態において、結晶(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロブロミドは、CuKα照射: 20.5、21.1、23.1、23.8、および25.4を使用して測定される以下の2-θ値±0.1を含むX-線粉末回析スペクトルを有する。
特定の実施形態において、結晶(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンエジシラ−トは、CuKα照射: 3.4、4.7、5.2、18.5、および19.9を使用して測定される以下の2-θ値±0.1を含むX-線粉末回析スペクトルを有する。
特定の実施形態において、結晶(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンスクシネートは、CuKα照射: 11.8、18.2、20.0、および23.5 °を使用して測定される以下の2-θ値±0.1を含むX-線粉末回析スペクトルを有する。
式Ｉｂの化合物は治療的に有効な量の式Ｉｂの化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含有する組成物で存在し得る。
式Ｉｂの化合物はADHD、純粋型腹圧性尿失禁、腹圧性尿失禁、うつ病、全般性不安障害、線維筋肉痛、および疼痛からなる群から選択される障害の治療のための医薬の製造に使用され得る。特定の実施形態において、化合物は(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン、またはその製薬上許容される塩である。
本発明の第六の態様によると、医薬としての使用のための上記で定義される式ＩａまたはＩｂの化合物が提供される。
本発明の第七の態様によると、哺乳動物におけるモノアミントランスポーター機能の調
節が関係する障害の治療における使用のための式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物が提供される。
本発明の第八の態様によると、哺乳動物におけるモノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害の治療のための医薬の製造における、上記で定義される式ＩａまたはＩｂの化合物の使用が提供される。
本発明の第八の態様は、哺乳動物におけるセロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療を含む。
さらに別の実施形態は、セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療を含む。
さらに別の実施形態は、哺乳動物における排尿障害、うつ病、疼痛、早漏、ADHDまたは線維筋肉痛の治療、特に、哺乳動物における尿失禁、例えばGSIまたはSUIの治療、および線維筋肉痛の治療のための医薬の製造を含む。
本発明の第九の態様によると、モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害を治療する方法が提供され、該方法は、上記治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の上記で定義される式ＩａまたはＩｂの化合物を投与することを含む。
本発明の第九の態様の実施形態は、セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害を治療する方法を含む。
さらに別の実施形態は、セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関係する障害を治療する方法を含む。
さらに別の実施形態は、排尿障害、うつ病、疼痛、早漏、ADHDまたは線維筋肉痛を治療する方法を含み、上記方法は、上記治療、特に尿失禁、例えばGSIまたはSUI、および線維筋肉痛を必要とする患者に、治療的に有効な量の上記で定義される式Iaの化合物を投与することを含む。
第十の態様において、本発明は、ADHD、純粋型腹圧性尿失禁、腹圧性尿失禁、うつ病、全般性不安障害、線維筋肉痛、および疼痛からなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、上記方法は上記治療を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の式Ibの化合物、および製薬上許容される担体を投与することを含む。特定の実施形態において、上記化合物は(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン、またはその製薬上許容される塩である。他の実施形態において、上記障害は線維筋肉痛であり、そして式Iの化合物は(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン、またはその製薬上許容される塩である。
本発明の第十一の態様によると、上記で定義される式Iaの化合物の製造方法が提供され、上記方法は：(ｉ) 式VIII：
Figure 0004181622
 （式中、PGは適当な保護基である）
の化合物を、式
Figure 0004181622
 のフェノール化合物と、適当な条件下で反応させ、引き続き必要に応じて、脱保護するか；
(ii) 式XVIIa：
Figure 0004181622
 の化合物を環化し、式XVIIIa：
Figure 0004181622
 の化合物を得て、引き続きモルホリノン基からカルボニル酸素 (＝O)を除去するかのいずれかを含むものである。
置換基R4は5-もしくは6-員の炭素環式基に縮合されたフェニル基、または少なくとも１個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5-もしくは6-員の複素環式基に縮合されたフェニル基として上記で定義される。しかし、上述の実施形態のいずれかに関して、R4は6-員の炭素環式基に縮合されたフェニル基、または少なくとも１個のNもしくはOヘテロ原子を含む5-もしくは6-員の複素環式基に縮合されたフェニル基であり得る。
式Ｉまたは式Ｉａの化合物の上記の定義において、用語「アリール」はフェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルを意味する。しかし、上述の実施形態のいずれかに関して、「アリール」はフェニルまたはナフチルであり得る。
用語「het」は、5-もしくは6-員の炭素環式基または少なくとも１個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む第２の4-、5-もしくは6-員の複素環に場合により縮合された、少なくとも１個のN、OまたはSヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族4-、5-または6-員の複素環として上記で定義される。しかし、上述の実施形態のいずれかに関して、hetは、5-もしく
は6-員の炭素環式基または少なくとも１個のNもしくはOヘテロ原子を含む第2の5-または6-員の複素環に場合により縮合された、少なくとも１個のNまたはOヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族5-または6-員の複素環；または場合により5-もしくは6-員の炭素環式基または少なくとも１個のNヘテロ原子を含む第２の5-もしくは6-員の複素環に縮合した、
少なくとも１個のNヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族5-または6-員の複素環であり得る。先行の定義において、第１の複素環が縮合され得る第２の複素環は、芳香族または非芳香族のいずれかであってよい。
式ＩまたはＩａの化合物において、R2がシクロアルキル、アリールまたはhet基を含む場合、R2はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、CNから独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換され得る。
あるいは、R2はアリール、少なくとも１個のNもしくはOヘテロ原子を含む5-もしくは6-員の芳香族もしくは非芳香族複素環または-(CH2)zアリールであってよく、ここでzは1〜3の整数であり、そしてアリールは上記で定義される。
本発明のさらに別の態様によると、インビボで形成される場合、式Ｉ、ＩaまたはＩbの化合物の１つまたはそれ以上の代謝産物が提供される。
製薬上および／または獣医学的に許容される誘導体は、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物の任意の製薬上または獣医学的に許容される塩または溶媒和物を意味する。
製薬上または獣医学的な使用について、上記で言及される塩は製薬上または獣医学的に許容される塩であるが、その他の塩は、例えば式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物およびその製薬上または獣医学的に許容される塩の製造において、使用を見出し得る。
上述の製薬上または獣医学的に許容される塩としては、その酸付加及び塩基性塩が挙げられる。
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩を、ベシラート、重炭酸／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カムシラート、クエン酸塩、エジシラート、ヘミエジシラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロナート、ヒベンザート、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオナート、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロネート、メシレート、メチルサルフェート、2-ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロテート、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩およびトシラートの塩が挙げられる。
適当な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンズアチン(benzathine)、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。
適当な塩に関する検討のため、StahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照のこと。
式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物の製薬上許容される塩を、化合物の溶液および必要に応じて、所望の酸または塩基と共に混合することにより、容易に製造することができる。この塩を溶液から沈殿させ、そして濾過により回収してもよいし、または溶媒の蒸発により回収してもよい。この塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されているかほとんどイオン化されていない範囲で変わり得る。
本発明に従う製薬上許容される溶媒和物は、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物の水和物および溶媒和物を含む。
また、錯体、例えば包接化合物、薬物−ホスト包接錯体(drug-host inclusion complex
)も本発明の範囲内であり、ここで上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは化学量論的または非化学量論的量で存在する。化学量論的または非化学量論的量であり得る２つまたはそれ以上の有機および／または無機成分を含む医薬の錯体もまた、本発明に含まれる。生じた錯体をイオン化しても、部分的にイオン化しても、または非イオン化してもよい。このような錯体の総説として、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)を参照されたい。
式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物は修飾されて、上記化合物中の官能基のいずれかにおけるその製薬上または獣医学的に許容される誘導体とすることができる。上記誘導体の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538; Topics in Chemistry、Chapter 31, pp 306-316; および「Design of Prodrugs」 by H. Bundgaard, Elsevier, 1985、Chapter 1に記載され(この開示における文献は参照により本明細書中に加入される)、そしてエステル、カーボネートエステル、ヘミ−エステル、ホスフェートエステル、ニトロエステル、サルフェートエステル、スルホキシド、アミド、スルホンアミド、カルバメート、アゾ−化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールを含む。
さらに、当業者には、例えばH. Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(ibid)に記載される「プロ−部分」として当該分野で公知の特定の部分は、適当な官能基が本発明の化合物の範囲内に存在する場合、その適当な官能基に置かれることが明らかである。
式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物は１つまたはそれ以上のキラル中心を含んでよい。上記化合物は、多数の立体異性体形で存在する(例えば光学異性体の対、またはエナンチオマーの形態において)。特別の定めのない限り、本発明が、本発明の化合物のすべての異性体、例えば幾何異性体、互変異性体および光学異性体形態、およびその混合物(例えば互変異性体混合物またはラセミ混合物)を包含することが理解されるべきである。
式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物は、１つまたはそれ以上の互変異性形で存在し得る。すべての互変異性体およびその混合物が、本発明の範囲に含まれる。例えば、2-ヒドロキシピリジニルに対する請求は、互変異性形α−ピリドニルを包含する。
当然のことながら、本発明は放射性同位体でラベルされた式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を含む。
式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物 、ならびにそれらのその製薬上および獣医学的に許容される誘導体はまた、多形として公知の特徴である、２つ以上の結晶形で存在することもできる。全ての上記多形相(「多形体」)が、本発明の範囲内に包含される。多形は、一般的に、温度または圧力またはその両方の変化に対する応答として生じ得、そしてまた、結晶化過程におけるバリエーションからも生じ得る。多形体は種々の物理的特性により区別することができ、そして典型的には、化合物の、ｘ線回析パターン、溶解特性、および融点が多形を確認するために用いられる。
特記しない限り、任意のアルキル基は直鎖または分枝鎖であってよく、そして1〜8炭素原子、例えば1〜6炭素原子または1〜4炭素原子、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチルまたはt-ブチル基である。アルキル基が２つ以上の炭素原子を含む場合、不飽和であってよい。したがって、用語C1-6 アルキルはC2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルを含む。同様に、用語C1-8アルキルはC2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルを含み、そして用語C1-4アルキルはC2-4アルケニルおよびC2-4アルキニルを含む。
用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すために用いられる。
特記しない限り、用語hetはN、OおよびSから選択される４個までのヘテロ原子を含む、
任意の芳香族、飽和または不飽和4-、5-または6-員の複素環を含む。上記複素環式基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサザピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルが挙げられる。さらに、用語複素環には、縮合へテロシクリル基、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾジニル(dihydroquinazdinyl)、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルが含まれる。用語het、へテロシクリルおよび複素環式は同様に解釈されるべきである。
誤解を避けるために、特記しない限り、用語「置換」は１つまたはそれ以上の規定された基により置換されることを意味する。基が多数の代わりの基から選択され得る場合、選択された基は同一でも異なってもよい。さらに、用語「独立して」は、２個以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合、それらの置換基は同一でも異なってもよいことを意味する。
以下、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、ならびにそれらの製薬上および獣医学的に許容される誘導体、前記の放射標識された類似体、前記の異性体、および前記の多形体を、「本発明の化合物」と称するものとする。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物の製薬上および獣医学的に許容される誘導体、例えば式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物の製薬上または獣医学的に許容される塩または溶媒和物（例えば式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物の製薬上または獣医学的に許容される塩）である。
本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物が提供され、これは200 nMまたはそれより小さいSRIまたはNRI Ki値を有する、セロトニンおよび／またはノルアドレナリンモノアミン再取り込みの阻害剤である。さらに別の実施形態において、上記化合物は100 nMまたはそれより小さいSRIおよび／またはNRI Ki値を有する。さらに別の実施形態において、上記化合物は50nMまたはそれより小さいSRIまたはNRI Ki値を有する。さらに別の実施形態において、上記化合物は50nMまたはそれより小さいSRIおよびNRI Ki値を有する。なおさらに別の実施形態において、上記化合物は25 nMまたはそれより小さいSRIおよびNRI Ki値を有する。
理論に縛られることを望むものではないが、上記効能・効果における本発明の化合物の有用性は、それらの合わされたSRIおよびNRI活性の結果であると考えられる。
スキーム１に従って、式Ｉ：
Figure 0004181622
 の化合物は、種々の方法で製造することができる。以下の経路はこれらの化合物を製造する方法の１つを例示する；当業者は他の経路が等しく実施可能であり得ることを理解する
だろう。
一般式(Ｉ)のラセミ化合物（式中、R1＝Hであり、そしてR2およびR3は本明細書中に定義されるとおりである）は、反応スキーム１に従って製造され得る。
Figure 0004181622
一般式(II)の化合物は、工程(ｉ)−周囲温度で、10〜24時間の、適当な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中でのエタノールアミンとアルデヒドArC(O)Hとの反応により製造することができる。典型的な条件は、メタノール中で1.0当量のエタノールアミンと1.0当量のアルデヒドを、室温で18時間処理することからなる。
一般式(III)の化合物は、工程(ii)−適当な溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン中で、周囲温度で、4〜8時間、適当な還元剤、例えばナトリウムシアノボロヒドリドもしくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、または別法として適当な水素化触媒、例えば酸化白金またはPd/Cの存在下、水素ガスによる還元により、一般式(II)の化合物から製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物(II)を30 psi 水素ガスおよび酸化白金(cat)の存在下、メタノール中、室温で４時間処理することからなる。
あるいは、X＝Hである場合、化合物(III)は市販されて入手可能である。
一般式(IV)の化合物は、工程(iii)−一般式(III)の化合物から適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはN-メチルモルホリンの存在下、適当な二相性系、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランおよび水中、周囲温度、3〜18時間での、クロロアセチルクロリドとの反応により製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物 (III)
をジクロロメタンおよび水中、室温、３時間で、1.0〜1.3当量のクロロアセチルクロリドおよび1.0当量の水酸化ナトリウムと処理することからなる。
一般式(Ｖ)の化合物は、工程(iv)−一般式(IV)の化合物から適当な溶媒、例えばエタノールまたはメタノール中、周囲温度、4〜90時間での、適当な塩基、例えば水酸化カリウムまたは炭酸セシウムによる反応により製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物(IV)をメタノール中、室温で６時間、1.0当量の水酸化カリウムと共に処理することからなる。
一般式(VI)の化合物は、反応工程(ｖ)−一般式(Ｖ)の化合物から適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下、低温で、1〜6時間での、場合によりインサイチュで生成された適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたは ナトリウムヘキサメチルジシラザンによる脱保護、および適当なアルデヒドR2CHOによる反応により製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物(Ｖ)をテトラヒドロフラン中で、-78℃で３時間、1.0-2.0当量の生成されたリチウムジイソプロピルアミドおよび1.0-2.0当量のアルデヒドR2CHOと処理することからなる。
一般式(VII)の化合物は、反応工程(vi)−一般式(VI)の化合物から適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノールまたはジエチルエーテル中、周囲温度で、2〜48時間での、テトラヒドロフラン、水素化アルミニウムリチウムまたはRed Al(R)中の適当な還元剤、例えばボランによる還元により製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物(IV)を室温で48時間、テトラヒドロフラン中4.0当量のボランで処理することからなる。
一般式(VIII)の化合物は、工程(vii)により、一般式(VII)の化合物から製造することができる。アリール基は保護基PG、例えばt-BOCまたはCBzで場合により置換され得る。アリール基は、適当な水素ドナー、例えば1-メチル-1,4-シクロヘキサジエンまたはアンモニウムホルメートおよび水素化触媒、例えば10％ Pd/Cの存在下、水素化により除去することができ、そしてこの「遊離の」モルホリンは、保護基の供給源、例えばジ-tert-ブチルジカーボネートにより、適当な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、高められた温度で、3〜24時間処理され得る。典型的な条件は、エタノール中の1.0当量の化合物(VII)、3.0-3.5当量の1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン、10％ Pd/Cおよび1.0-1.2当量のジ-tert-ブチルジカーボネートを２〜８時間加熱還流することからなる。
一般式(VIII)の化合物は、スキーム３に示されるように、より好ましいジアステレオ異性体 (VIIIb)に、それらの立体化学において変換することもできる。
一般式(IX)の化合物は、工程(viii)−一般式(VIII)の化合物から適当なホスフィン、例えばトリ-n-ブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンおよび適当なアゾ化合物、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートまたは1'1'-アゾビス(N,N-ジメチルホルムアミド)の存在下、溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミド中、25〜115℃の温度、１〜48時間での適当なフェノール(R3)nPh-OHとのMitsunobu 反応により製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物 (VIII)をトルエン中、25℃、18時間、1.0-2.0当量の(R3)nPh-OH、1.0-1.5当量のトリ-フェニルホスフィンおよび1.0-1.3当量のジイソプロピルアゾジカルボキシレートで処理することからなる。
一般式(Ｉ)の化合物は、工程(ix)−一般式(IX)の化合物からT.W. Greene and P. Wutzによる「Producting Groups in Organic Synthesis」に記載される標準的方法論を使用して行われ得る化合物(IX)の脱保護により製造することができる。PG＝t-BOCである場合、典型的な条件は、1.0当量の化合物(IX)を塩酸(ジオキサン中の4M)の存在下、ジクロロメ
タン中、室温で、18時間処理することからなる。別法として、PG＝ベンジルである場合、典型的な条件は、1.0当量の化合物(IX)をジクロロメタン中、室温で18時間、2.0当量のクロロエチルクロロホルメートおよび1.0当量の Proton sponge(R)で処理することからなる。
別法として、R1＝Hであり、そしてR2およびR3が本明細書中に記載されるとおりである、一般式(Ｉ)のホモキラルの化合物はまた、反応スキーム２に従って製造することができる。
スキーム２は(1R, 2R) ジアステレオ異性体へのホモキラル経路を示すが、当業者であれば、(1S, 2S) ジアステレオ異性体もまた、同様の経路を使用して製造できることは明らかであろう。
Figure 0004181622
一般式(Ｘ)の化合物は市販されているか、または文献に記載されるように製造することができる。
一般式(XI)の化合物は、工程(ｘ)−一般式(Ｘ)の化合物から適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムおよび適当な相間移動触媒、例えばメチルトリ-n-ブチ
ルアンモニウムクロリドまたはテトラブチル塩化アンモニウムの存在下、二相性溶媒系、例えばジクロロメタンおよび水中、高温で、１〜10時間での、適当なフェノール((R3)nPh
-OH)との反応により製造することができる。典型的な条件は、ジクロロメタンおよび水(50:50)中で、1.0当量の化合物 (Ｘ)、2.0当量のフェノール(R3)nPh-OH、過剰の水酸化ナトリウムおよびメチルトリ-n-ブチルアンモニウムクロリド(cat)を７時間加熱還流することからなる。
一般式(XII)の化合物は、工程(xi)−一般式(XI)の化合物からT.W. GreeneおよびP.Wutzによる「Producting Groups in Organic Synthesis」に記載される標準的方法論を使用しての、適当な保護基の導入により製造することができる。PG＝トリアルキルシリル、例えばトリメチルクロロシランまたはtert−ブチルジメチルクロロシラン、そして好ましくはトリメチルクロロシランである場合、典型的な条件は、1.0当量の化合物(XI)を酢酸エチル中、０℃で30分、1.1-1.2当量のトリエチルアミンおよび1.1-1.2当量のトリメチルクロロシランで処理することからなる。
一般式(XIII)の化合物は、工程(xii)−一般式(XII) の化合物から適当な塩基、例えば
トリエチルアミンまたはピリジンの存在下、適当な溶媒、例えば酢酸エチルまたはジエチルエーテル中、周囲温度で、30〜60分間の、スルホニルクロリド、例えばトシルクロリドまたはメシルクロリドとの反応による、アルコールの適当な脱離基、例えばメシラートまたはトシラートへの変換により製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物(XII)を酢酸エチル中、室温で30分間、1.1-1.2当量のトリエチルアミンおよび1.1-1.2当量のメタンスルホニルクロリドで処理することからなる。
一般式(XIV)の化合物は、工程(xiii)−一般式(XIII) の化合物からT.W. GreeneおよびP.Wutzによる「Producting Groups in Organic Synthesis」に記載される標準的方法論を使用して達成され得る化合物 (XIII)の脱保護により製造することができる。PG'＝TMSである場合、典型的な条件は、1.0当量の化合物 (XIII)を酢酸エチル中、室温で30分間、過剰の希塩酸で処理することからなる。
一般式(XV)の化合物は、工程(xiv)−一般式(XIV) の化合物から適当な塩基、例えば濃水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム溶液および相間移動触媒、例えばメチルトリ-n-ブチルアンモニウムクロリドまたはテトラブチル塩化アンモニウムの存在下、適当な溶媒、例えばトルエンまたはキシレン中、周囲温度で30〜60分間で行われる、エポキシ化により製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物 (XIV)をトルエン中、25℃で30分間、4.0-5.0当量の5M 水酸化ナトリウム溶液およびメチルトリ-n-ブチルアンモニウム(cat)で処理することからなる。
一般式(XVI)の化合物は、工程(xv)−一般式(XV)の化合物から適当な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、高められた温度で12〜48時間の、水酸化アンモニウム溶液との反応により製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物(XV)をメタノール中、48時間、40℃で、過剰の水酸化アンモニウム溶液と処理することからなる。
一般式(XVII)の化合物は、スキーム１に記載される工程(iii)により、一般式(XVI)の化合物から製造することができる。
一般式(XVIII)の化合物は、スキーム１に記載される工程(iv)により、一般式(XVII)の化合物から製造することができる。
一般式(Ｉ)の化合物は、スキーム１に記載される工程(vi)により、一般式(XVIII) の化合物から製造することができる。
スキーム３は、ジアステレオイソマー(R*S)への経路を示すが、当業者であれば、この経路はまた、(R*R*) ジアステレオイソマーの単離にも適用できることは明らかであろう
。
Figure 0004181622
一般式(VIIIa)の化合物はスキーム１に記載されるように製造することができる。
一般式(IXX)の化合物は、工程(xvi)−一般式(VIIIa)の化合物から適当な触媒、例えばテトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩および脱水剤、例えばモレキュラーシーブ、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中、周囲温度で、12〜24時間での、適当な酸化剤、例えば4-メチルモルホリン N-オキシドとの反応により製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物(VIIIa)をモレキュラーシーブの存在下、ジクロロメタン中、18時間室温で、1.0-2.0当量の4-メチルモルホリン N-オキシド、および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムと処理することからなる。
一般式(VIIIb)の化合物は、工程(xvii)−一般式(IXX)の化合物から適当な溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、周囲温度で、１〜18時間での、適当な選択的還元剤、例えばホウ化水素亜鉛との反応により製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物 (IXX)をジエチルエーテル中、室温で18時間、0.3当量の水素化ホウ素亜鉛（1.0当量の塩化亜鉛および2.0当量の水素化ホウ素ナトリウムから生成）で処理することからなる。
当業者であれば、R1が水素以外である式Iの化合物も同様に製造できることは明らかであろう。
本明細書中で特記しない限り:
CDIはN,N'-カルボニルジイミダゾールを意味し;
WSCDIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリドを意味し;
DCCはN,N'-ジシクロへキシルカルボジイミドを意味し;
HOATは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールを意味し;
HOBTは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し;
Huenig's塩基はN-エチルジイソプロピルアミンを意味し;
Et3Nはトリエチルアミンを意味し;
NMMはN-メチルモルホリンを意味し;
DIBALはジイソブチルアンモニウムヒドリドを意味し;
Dess-Martinペリオジナンは1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オンを意味し;
BSAはN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドを意味し;
Bocはtert-ブトキシカルボニルを意味し;
CBzはベンジルオキシカルボニルを意味し;
MeOHはメタノールを意味し;
EtOHはエタノールを意味し;
EtOAcは酢酸エチルを意味し;
THFはテトラヒドロフランを意味し;
DMSOはジメチルスルホキシドを意味し;
DCMはジクロロメタンを意味し;
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを意味し;
AcOHは酢酸を意味し；そして
TFAはトリフルオロ酢酸を意味する。
上記の特定の中間体は新規な化合物であり、そして本明細書中の全ての新規な中間体は本発明のさらに別の態様とみなされることが理解されるべきである。
ラセミ化合物は分取HPLCおよびキラル固定相によるカラムを用いて分離してもよいし、または当業者に公知の方法を利用して個々のエナンチオマーを得るために分割してもよい。さらに、キラル中間体化合物は本発明のキラル化合物を製造するために分割し、そして用いてもよい。
本発明の化合物は、それらがより強力で、より長い作用の持続時間を有し、より広い範囲の活性を有し、より安定で、より副作用が少ないかもしくはより選択的であるか、または従来技術の化合物より他のより有用な特性を有する利点を有し得る。
本発明の化合物は、それらがヒトを含む哺乳動物に薬理学的活性を有することから有用である。したがって、それらは、モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害、より具体的には、セロトニンまたはノルアドレナリンの再取り込みの阻害が関係する障害、および特に、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みの阻害が関係する障害、の治療または予防に有用である。
したがって、本発明の化合物は、尿失禁、例えば純粋型腹圧性尿失禁(GSI)、腹圧性尿失禁(SUI)または年輩者の尿失禁；特発性排尿筋不安定を含む過活動膀胱(OAB)、神経学的疾患(例えばパーキンソン病、多発性硬化症、脊髄損傷および発作)に続く排尿筋過活動および膀胱流出障害に続く排尿筋過活動(例えば良性の前立腺前立腺肥大症(BPH)、尿道狭窄症または狭穿症)；夜尿；上記状態(例えば過活動膀胱と関連する純粋型腹圧性尿失禁)の組合せによる尿失禁；ならびに泌尿器に関する症例、例えば頻尿および尿意切迫の治療において有用である。
この化合物はまた、便失禁の治療に有用である。
それらの上記薬理学的活性を考慮して、式ＩａおよびＩｂの化合物はまた、鬱病、例えば大鬱病、反復性鬱病、単発型鬱病、亜症候群性症状の鬱病(subsyndromal symptomatic depression)、癌患者の鬱病、パーキンソン患者の鬱病、心筋梗塞後鬱病、小児鬱病、幼児虐待で誘発された鬱病、不妊女性の鬱病、産後鬱病、月経前失調およびグランピーオールドマン症候群(grumpy old man syndrome)の治療にも有用である。
さらに、本発明の化合物は、１つもしくはそれ以上の付随する状態、疾患もしくは障害を伴う鬱病または不安を、または心的外傷後ストレス障害を患う患者の治療に有用である。鬱病と付随する上記状態、疾患または障害は不安および不眠症を含む睡眠障害を、単独または共に含むが、これに限定されるものではない。
上記状態、疾患または障害は以下から選択される：全般性不安障害、大鬱病障害、気分変調、月経前不快気分障害、随伴性の不安を伴う鬱病、心的外傷後ストレス障害 、パニック障害、特定恐怖症、強迫神経(OCD)、境界型人格障害、不眠症を含む睡眠障害、精神病、発作、運動異常症、ハンティングトン病またはパーキンソン病の症状、痙直、癲癇から生じる発作の抑制、脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下、頭蓋外傷、老人患者の脳機能の悪化、薬物依存、早漏、月経前症候群(PMSと関連した気分および食欲障害、ほてり、癌、ポスト心筋梗塞、免疫反応の調節、免疫系障害、狭穿症の予防、摂食行動の変異、炭水化物渇望の封鎖、黄体期後期違和症候群、並存する不安の有無にかかわらない注意欠陥多動性障害(ADHD)、タバコの禁断症状に関連した症状、概日リズム障害、精神状態に影響する物質濫用および依存、統合失調症、性欲倒錯、性的機能不全、ストレスに関連した病気および怒りにより示される人格障害、拒絶感受性、低い精神的または物理的エネルギー、概日リズム障害、境界型および反社会的人格障害を含む人格障害、心気症(hyopochondriasis)、黄体期後期違和症候群、精神活性物質使用障害、性的障害、および統合失調症、ならびにストレス、心配、精神的または物理的エネルギーの欠如を含む関連症状、身体型障害、身体化症、変調障害、身体醜形障害;緑内障、または高眼圧症、老人性痴呆症および記憶障害の他の形態、神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症、小脳性機能不全、大動脈遮断法により誘発された脊髄損傷の病態生理学のグルタメート神経毒性、外傷、特に脊髄、頭蓋または頭蓋脊髄損傷に関連した神経学的病変、Kearns-Sayre症候群、MERRF症候群、MELAS症候群およびLeber's 疾患を含むミトコンドリア疾患、脳血管障害、痴呆、認識障害、筋疾患、眼性障害およびHIV-1ウイルスと関連した全ての神経学的症状を含む神経系AIDS、ACE阻害剤において維持されている患者に見られる咳、良性の体位性眩暈、炎症性疾患、コカインもしくは他の精神運動性興奮薬の使用と関連した生理的状態、またはそれらの使用の後遺症、急性または慢性、単一のまたは再発性に関係ない全てのその種々の形態の躁病、双極性障害、フェンシクリジン(PCP)中毒、アルコール中毒、コカイン中毒、ニコチン中毒、薬剤誘発性、電気ショックで誘発された、光誘発された、扁桃核キンドリング時の(amygdala-kindled)、および聴原発作、出産期窒息、アルツハイマー病、循環気質のエピソードを予防する循環気質を含む情動疾患、呈された過敏性、散漫性および劣った判断を伴う躁病、双極性鬱病、双極性障害のエピソードを予防するために双極性障害の素因のあるヒト、ふるえを含むエタノール禁断症候群の影響、不安、共存症としての不安(comorbid anxiety)の有無にかかわらない注意力欠陥障害(ADHD)、痙攣、発作、虚血(ニューロン損傷を予防するための)、肥満、不完全な発症発作、一次全身性強直間代発作、不安障害、例えば広場恐怖症の有無にかかわらないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、動物および他の恐怖症、全身性および非全身性サブタイプを含む社会的恐怖症、強迫神経障害、急性ストレス障害、全身性または物質誘導された不安障害、神経症、痙攣、および抑うつ性または双極性障害、例えば単発型または再発性大鬱病障害、胸腺異常症、双極性ＩおよびII型躁病、循環気質者障害、心臓障害、例えば心筋梗塞、アンギナ、発作、肺塞栓、一過性脳虚血発作、深在静脈血栓症、冠状動脈介入処置(coronary intervention procedure)に続く血栓症の再閉塞(心臓手術または血管手術)、末梢血管血栓症、Ｘ症候群、心不全、少なくとも一つの冠状動脈の狭窄化が起こる障害、睡眠無呼吸、鬱病、季節性感情障害および気分変調、回避性人格障害、社会的恐怖症；痴呆、健忘症および加齢関連の記憶機能障害を含む記憶障害；神経性食欲不振症および神経性過食症を含む摂食行動の障害、肥満、神経遮断性誘導されたパーキンソン症候群および遅行性顔面麻痺、内分泌障害、例えば高プロラクチン血症、血管痙攣(特に脳の脈管構造内)、喘息、アテローム性動脈硬化症、吃音、慢性疲労、アルコール濫用、食欲障害、体重減少、広場恐怖症、健忘症、禁煙、ニコチン禁断症候群症状、低下した気分および／または月経前症候群と関連する炭水化物渇望、気分の障害、食欲の障害またはニコチン禁断症状と関連する常習性の原因となる障害、月経前不機嫌性障害、抜毛癖、抗うつ薬中止後の症状、積極的な／間欠性の爆発的障害(explosive disorder)、衝動的なギャンブル、衝動的な浪費、衝動的な性欲、精神活性物質使用の障害、精神医学的な症状、例えば心配、怒り、拒絶感受性、および精神的または物理的エネルギーの欠如、精神活性物質濫用障害および強迫神経症、筋肉増強剤の濫用ならびに単独もしくは任意の組み合わせの、または鬱病に付随した加齢の痴呆。
不安障害は、広場恐怖症の有無にかかわらないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定の動物の恐怖症を含む特定の恐怖症、社会的不安、社会的不安障害を含む社会的恐怖症、強迫神経障害および関連するスペクトル障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および慢性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障
害を含む。
それらの上述した薬理学的活性からみて、本発明の化合物はまた、以下の治療にも有用である：認識障害、例えば、痴呆、特に変性認知症（老人性痴呆症、アルツハイマー病、ピック病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病を含む）および血管痴呆（多重梗塞性痴呆症を含む）、ならびに頭蓋内占拠性病変と関連する痴呆、外傷、感染および関連した状態(HIV感染を含む)、代謝、毒素、酸素欠乏症およびビタミン欠陥；老化と関連する軽度の認識障害、特に加齢に伴う記憶障害(AAMI)、健忘症および加齢関連の認識能低下(ARCD)；精神病性障害、例えば統合失調症および躁病;不安障害、例えば全般性不安障害、恐怖症（例えば広場恐怖症、社会的恐怖症および単純恐怖症）、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および混合性不安；人格障害、例えば回避性人格障害および注意欠陥多動性障害(ADHD)；性的機能不全、例えば早漏、男性の勃起不全(MED)および女性の性的機能不全(FSD)(例えば女性の性的興奮障害(FSAD))；月経前症候群；季節性感情障害(SAD)；摂食障害、例えば神経性食欲不振症および神経性大食症；肥満；食欲抑制；濫用の薬物または物質に対する中毒から生じる薬物依存、例えばニコチン、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタールおよびベンゾジアゼピンに対する中毒；禁断症候群、例えば上述の薬物依存に起因し得るもの；頭痛、例えば片頭痛、群発性頭痛、慢性発作性片頭痛、血管障害に伴う頭痛、薬物依存または薬物依存から生じている禁断症候群に伴う頭痛、および緊張性頭痛；疼痛；パーキンソン病、例えばパーキンソン病の痴呆、神経遮断性誘導されたパーキンソン症候群および遅行性顔面麻痺）；内分泌障害、例えば高プロラクチン血症；血管痙攣、例えば脳脈管構造；小脳性運動失調；トゥレット症候群；抜毛癖；盗癖；情動不安定；病的号泣；睡眠障害（脱力発作）；およびショック。
それらの上述した薬理学的活性からみて、本発明の化合物はまた、多数の他の状態または障害、例えば低血圧;胃腸管障害(運動および分泌の変化に関係)例えば過敏性大腸症候群(IBS)、腸閉塞(例えば術後腸閉塞および敗血症の間の腸閉塞)、胃不全麻痺(例えば糖尿病性胃不全麻痺)、消化性潰瘍、逆流性食道炎(GORDまたはその別名GERD)、鼓腸および他の機能性腸疾患、例えば消化不良(例えば非潰瘍性消化不良(NUD))および非心臓性胸痛(NCCP)；および線維症症候群の治療に有用である。
それらの上述した薬理学的活性からみて、本発明の化合物はまた、疼痛の治療に有用である。例えば、挫傷／捻挫からの疼痛、術後疼痛(外科的手技の任意のタイプ後の疼痛)、外傷後疼痛、熱傷、心筋梗塞、急性膵炎および腎疝痛。また、癌は、治療的相互作用、例えば化学療法毒性、免疫治療、ホルモン治療および照射線療法に共通に起因した癌関連急性疼痛症候群。さらに、例は腫瘍関連疼痛（例えば骨痛、頭痛および顔の疼痛、内臓痛）または癌治療関連（例えば薬物療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、照射線後症候群）、ヘルニアもしくは断裂した椎間板に起因し得る背痛または腰椎体間（lumber facet joints）、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後方縦靱帯の異常を含む。
さらに、本発明の化合物は神経障害疼痛の治療に有用である。これは、神経系の一次病変または機能不全によって始まるかまたは引き起こされる疼痛として規定される(IASP定義)。神経損害は外傷および疾患によって引き起こされ得、したがって、用語「神経障害疼痛」は多様な病因を有する多くの障害を包含する。これらは糖尿病性神経障害、疱疹後神経痛、背痛、癌神経障害、薬物療法で誘発された神経障害、HIV神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下、三叉神経痛、尿毒症、外傷で誘発された神経障害またはビタミン欠乏を含むが、これに限定されるものではない。
疼痛の他のタイプとしては以下が挙げられるが、これらに限定されない:
−炎症性疼痛、例えば慢性関節リューマチ(RA)および変形性関節症(OA)を含む関節痛、
および炎症性腸疾患(IBD)；
−筋肉痛、線維症、脊椎炎、血清反応陰性(非リウマチ様)関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症 、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含むがこれに限定されない筋骨格系障害；
−中枢脳卒中後疼痛(central post-stroke pain)、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病および癲癇を含むがこれに限らない神経系の病変または機能不全によって引き起こされる疼痛によって定義される中枢痛または「視床痛」;
−アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー症候群、強皮症、骨格筋虚血を含むがこれに限らない心臓および血管疼痛
−月経困難症に伴う疼痛、骨盤疼痛、膀胱炎および膵炎を含む内臓痛および胃腸障害;
−片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆のない片頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛を含むがこれに限らない頭痛；および
−歯痛、顎関節筋筋膜疼痛を含むがこれに限らない口腔顔面疼痛。
特に関心のある障害としては失禁、特に尿失禁、例えば混合型失禁、GSIおよびSUI；疼痛；線維症；鬱病；不安障害、例えば強迫神経障害および心的外傷後ストレス障害；人格障害、例えばADHD；性的機能不全；および薬物依存および薬物依存から生じる禁断症候群が挙げられる。
したがって、さらに別の態様により、本発明は以下を提供する:
ｉ）ヒトまたは獣医医薬における使用のための本発明の化合物；
ii）モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害、例えば尿失禁の治療における使用のための本発明の化合物;
iii) モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用;
iv）セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療における使用のための本発明の化合物；
ｖ）セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用;
vi）セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療における使用のための本発明の化合物;
vii）セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用;
viii）尿失禁、例えばGSIまたはSUIの治療における使用のための本発明の化合物;
ix）尿失禁、例えばGSIまたはSUIの治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用；
ｘ）うつ病または不安症における使用のための本発明の化合物；
xi）うつ病または不安症の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用；
xii）上記治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害の治療の方法;
xiii）上記治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療の方法；
xiv）上記治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療の方法；
xv）上記治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、尿失禁、例えばGSIまたはSUIの治療の方法；および
xvi）上記治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、うつ病または不安症の治療の方法。
特に明記しない限り、本明細書中の治療への全ての言及は、治癒的、緩和的および予防的治療を含むことを理解すべきである。
本発明の化合物は単独でまたは併用療法の一部として投与され得る。治療剤の組み合わせが投与される場合、このとき活性成分は別個または組み合わされた医薬製剤で連続してまたは同時に投与され得る。
補助療法のための適当な剤の例は以下を含む:
エストロゲンアゴニストまたは選択的なエストロゲン受容体モジュレーター(例えば、HRT治療またはラソフォキシフェン);
α−アドレナリン作用性受容体アゴニスト、例えばフェニルプロパノールアミンまたはR-450;
α−アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト (例えば、フェントラミン、ドキサザシン、タムスロシン、テラザシンおよびプラザシン)、例えば選択的なα1L-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト (例えば、WO98/30560の実施例19);
β-アドレナリン作用性アゴニスト (例えば、クレンブテロール);
ムスカリン様受容体アンタゴニスト (例えば、トルテロジンまたはオキシブチニン)、例えばムスカリン様M3 受容体アンタゴニスト (例えば、ダリフェナシン);
Cox阻害剤、例えばCox-2阻害剤(例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはエトリコキシブ);
タキキニン受容体アンタゴニスト、例えばニューロキニンアンタゴニスト (例えば、NK1、NK2またはNK3アンタゴニスト);
β3 受容体アゴニスト;
5HT1リガンド(例えば、ブスピロン);
5HT1アゴニスト、例えばトリプタン(例えば、スマトリプタンまたはナラトリプタン);
ドーパミン受容体アゴニスト (例えば、アポモルフィン、医薬としてのその使用の教示はUS-A-5945117で見出され得る)、例えばドーパミンD2 受容体アゴニスト (例えば、プレミプリキサル(premiprixal)、Pharmacia Upjohn化合物番号 PNU95666; またはロピニロール);
メラノコルチン受容体アゴニスト (例えば、メラノタンII);
PGE受容体アンタゴニスト;
PGE1アゴニスト (例えば、アルプロスタジル);
さらに別のモノアミントランスポート阻害剤、例えばノルアドレナリン 再取り込み阻害剤(例えば、レボキセチン)、セロトニン再取り込み阻害剤(例えば、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセチン)、またはドーパミン再取り込み阻害剤;
5-HT3受容体アンタゴニスト (例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、アザセトロン、ドラセトロンまたはアロセトロン);
ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、例えばPDE2阻害剤 (例えば、エリスロ-9-(2-ヒドロキシル-3-ノニル)-アデニンまたはEP 0771799の実施例100、参照により本明細書中に加入される)および特にPDE5阻害剤(例えば、シルデナフィル;
1-｛[3-(3,4-ジヒドロ-5-メチル-4-オキソ-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]-as-トラジン-2-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニル｝-4-エチルピペラジン、すなわちバルデナフィル、Bayer BA 38-9456としても公知；またはIcos Lilly's IC351、以下の構造を参照)。
Figure 0004181622
本発明の化合物はまた、以下からなる群から選択される線維筋肉痛の１つまたはそれ以上の徴候を治療するために有用な１つまたはそれ以上の薬剤と共に、線維筋肉痛の治療のための併用療法の一部として投与され得る: 非ステロイド系抗炎症剤(以下NSAID's)、例えばピロキシカム、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、プロピオン酸例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトップロフェンおよびイブプロフェン、ケトロラック、ニメスリド、アセトアミノフェン、フェナメート例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン例えばフェニルブタゾン、サリチラート例えばアスピリン、COX-2阻害剤、例えばCELEBREX(R) (セレコキシブ)およびエトリコキシブ：ステロイド、コルチゾン、プレドニゾン、NEURONTIN(R)、LYRICA(R)、筋肉弛緩剤例えばシクロベンザプリンおよびチアニジン; ヒドロコドン、デキストロプロポキシフェン、リンドカイン、オピオイド、モルフィン、フェンタニル、トラマドール、コデイン、パロキセチン(PAXIL(R))、ジアゼパム、フェモキセチン、カルバマゼピン、ミルナシプラン(IXEL(R))、Vestra(R)、ベンラフェキシン(EFFEXOR(R))、デュロキセチン(CYMBALTA(R))、トピセトロン(NAVOBAN(R))、インターフェロンα(Veldona)、シクロベンザプリン、CPE-215、ナトリウムオキサベート(XYREM(R))、Celexa(R)(シタロプラム HBr)、ZOLOFT(R) (セルトラリンHCl)、抗鬱剤、三環系抗鬱剤、アミトリプチリン、フルオキセチン (PROZAC(R))、トピラメート、エスシタロプラム、ベンゾジアゼピン例えばジアゼパム、ブロマゼパムおよびテトラゼパム、ミアンセリン、クロミプラミン、イミプラミン、トピラメート、およびノルトリプチリン。
したがって、本発明は、更に別の態様において、更に別の治療剤と共に、本発明の化合物を含む組み合わせを提供する。
ヒト使用のため、本発明の化合物は単独で投与してもよいが、一般的に、ヒト治療において、意図された投与経路および標準的医薬分野の慣行において選択される、適当な医薬添加剤、希釈剤または担体と混合して投与される。
例えば、本発明の化合物は、経口、口腔または舌下で、香味剤または着色剤を含んでもよい、錠剤、カプセル剤(ソフトゲルカプセルを含む)、胚珠(ovules)、エリキシル、溶液または懸濁液の形態で、即時−、遅延−、修飾−、持続−、二段階−、制御−放出またはパルス送達適用のために、投与することができる。本発明の化合物はまた、イントラカベルノサルインジェクション(intracavernosal injection)により投与され得る。本発明の化合物はまた、迅速分散または迅速溶解剤形により投与することができる。
上記錠剤は添加剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、ナトリウムシトレート、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシン、およびデンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン)、崩壊剤、例えばナトリウムデンプングリコレート、クロスカルメロースナトリウムおよび特定のシリケート錯体、および造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチンおよびアカシアを含んでもよい。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネー
トおよびタルクを含み得る。
同様のタイプの固形組成物はまた、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。この点に関して好ましい添加剤はラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤および／またはエリキシルのために、本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容できる塩を、種々の甘味剤または香味剤、着色剤物質または色素と、乳化剤および／または懸濁剤と、および希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、およびその組合せと組み合わせることができる。
放出調節剤形および拍動性放出剤形は、添加剤、例えば即時放出剤形について列挙されるものを、放出速度調節剤として作用する追加の添加剤と共に含んでよく、これらはそのデバイスにコートされ、そして／またはそのデバイス中に含まれる。放出速度調節剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチル・セルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレン・オキシド、キサンタンゴム、カルボマー、アンモニオ・メタクリレートコポリマー、水素化されたヒマシ油、ブラジルロウヤシ・ワックス、固形パラフィン、酢酸セルロースフタラート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーおよびその混合物を含むが、これらに排他的に制限されるものでない。放出調節剤形および拍動性放出剤形は、放出速度修飾添加剤の１つまたはその組合せを含むことができる。放出速度修飾添加剤は、剤形内、すなわちマトリック内、および／または剤形上、すなわち表面またはコーティング上に存在し得る。
急速分散または溶解する剤形(FDDFs)は、以下の成分を含むことができる：アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント香味料、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、グリコールデンプンナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトール。FDDFsを記載するために本願明細書において使用される用語、分散または溶解は、使用される薬物物質の溶解度に依存しており、すなわち、薬物物質が不溶性の場合、急速分散する剤形を製造することができ、そして薬物物質が可溶性である場合、急速溶解する剤形を製造することができる。
本発明の化合物はまた、非経口的に、例えば、静注で、動脈内に、腹膜内に、髄膜下に、心室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋注でもしくは皮下に投与してもよく、またはそれらを輸液技術によって投与してもよい。上記の非経口投与のために、それらは、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはブドウ糖を含むことができる滅菌水溶液の形で用いたものが最もよい。水溶液は、必要に応じて、最適に緩衝化されなければならない(好ましくは3〜9のpH)。滅菌条件下の適当な非経口製剤の製造は、当業者にとって周知の標準的医薬技術によって容易に達成される。
ヒト患者に対する経口および非経口投与のために、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の日用量レベルは、通常、10〜500mg(単一または分割された用量)である。
したがって、例えば、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の錠剤またはカプセル剤は、必要に応じて、一回に１つずつまたは２つまたはそれ以上の投与のために、5mg〜250mgの活性化合物を含み得る。医師は、いずれにしても、任意の個々の患者に最も適した実際の投薬量を決定し、そしてその特定の患者の年齢、体重および反応によって変更し得る。上記の投薬量は、典型的な平均的ケースである。もちろん、より高いかまたはより低い投薬量範囲に値する個々の例があり得、そしてそれは本発明の範囲内である。当業者はまた、特定の状態(PEを含む)の治療において、本発明の化合物が単回投与として、「必要に応じて」を基礎として(すなわち、必要とされるかまたは所望される場合)投与され得ることを認める。
錠剤製剤例
一般に、錠剤製剤は、本発明の化合物(またはその塩)約0.01mg〜500mgを典型的に含むことができるのに対し、錠剤充填質量は50mg〜1000mgにわたるり得る。10mgの錠剤のための製剤例を例示する：
成分 ％w/w
化合物の遊離塩基または塩 10.000*
ラクトース 64.125
デンプン 21.375
クロスカルメロースナトリウム 3.000
ステアリン酸マグネシウム 1.500
*この量は、薬物活性に従って典型的に調整され、そして遊離塩基の質量に基づく。
本発明の化合物はまた、鼻腔内にまたは吸入によって投与することができ、そして適当な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ-フルオロ-エタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 134A [商標])または1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA [商標])、二酸化炭素または他の適当なガスを用いて、加圧された容器、ポンプ、噴霧剤またはネブライザから、乾燥粉末吸入器またはエアゾールスプレープレゼンテーションの形で都合よく送達される。加圧されたエアゾールの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって測定することができる。加圧された容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザは、例えば溶媒としてエタノールの混合物および噴霧剤を用いて、活性化合物の溶液または懸濁剤を含むことができ、これはさらに、潤滑剤、例えばソルビタントリオレエートを含むことができる。吸入器または通気器に用いられるカプセル剤およびカートリッジ(例えばゼラチンから作られる)は、本発明の化合物の粉末混合物および適当な粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプンを含んで処方され得る。
好ましくは、エアゾールまたは乾燥粉末製剤は、各々計量された用量または「パフ」が患者への送達のために、1〜50mgの本発明の化合物を含むようにアレンジされる。エアゾールによる全体の日用量は1〜50mgの範囲であり、これは、単回投与において、またはより通常は、その日全体にわたって分割された用量において投与され得る。
本発明の化合物はまた、噴霧器による送達のために処方することができる。噴霧器デバイスのための製剤は、可溶化剤、乳化剤または懸濁剤として以下の成分を含むことができる：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、フッ化炭化水素、ポリエチレングリコール・エーテル、ソルビタントリオレエート、オレイン酸。
別法として、本発明の化合物は坐薬またはペッサリーの形で投与することができ、またはそれらはゲル、ヒドロゲル、ローション剤、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形で局所的に適用することができる。本発明の化合物はまた、例えば、皮膚貼付剤の使用によって、皮膚にまたは経皮的に投与することができる。それらはまた、眼、肺または直腸経路によって投与することができる。
眼の使用のためのに、この化合物は、等張性のpH調整された滅菌生理食塩水における微粉化された懸濁剤として、または好ましくは、防腐剤、例えばベンジルアルコニウムクロリドと場合により組み合わせた、等張性のpH調整された滅菌生理食塩水における溶液とし
て、処方することができる。あるいは、それらはペトロラタムのような軟膏において処方されることができる。
皮膚への局所的な適用のために、本発明の化合物は、例えば、鉱油、流動パラフィン、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の１つまたはそれ以上との混合物に、懸濁または溶解された活性化合物を含む適当な軟膏として処方されることができる。あるいは、それらは、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアレート 、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチル・エステル、ワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジル・アルコールおよび水の１つまたはそれ以上の混合物に、懸濁または溶解された適当なローション剤またはクリームとして処方されることができる。
本発明の化合物はまた、シクロデキストリンと組み合わせて使用することができる。シクロデキストリンは、薬物分子との包接錯体および非-包接錯体を形成するとして公知である。薬物-シクロデキストリン錯体の形成は、薬物分子の、溶解度、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性特性を変更することができる。一般に、薬物−シクロデキストリン錯体は大部分の剤形および投与経路に有用である。薬物との錯体化を導く代用として、シクロデキストリンは補助添加剤、例えば担体、希釈剤または可溶化剤として使用され得る。α-、β-およびγ-シクロデキストリンが最も一般的に使用され、そして適当な例がWO-A-91/11172、WO-A-94/02518およびWO-A-98/55148に記載されている。
ヒト患者に対する経口または非経口投与のために、式(Ｉ)の化合物、およびそれらの薬学的に許容できる塩の日用量レベルは、0.01〜30mg/kg(単一または分割量)であり、そして0.01〜5mg/kgの範囲が好ましい。したがって、錠剤は、一度に１つずつまたは２つもしくはそれ以上の投与のために、1mg〜0.4gの化合物を含む。医師は、いずれにしても、任意の特定の患者に最も適した実際の投薬量を決定し、そして投薬量はその特定の患者の年齢、体重および反応によって変更され得る。上記の投薬量は、もちろん、ただの典型的な平均的ケースであり、そしてより高いかまたはより低い用量に値する場合があり得、そしてそれは本発明の範囲内である。
経口投与が好ましい。
獣医的使用のために、本発明の化合物を、通常の獣医学的習慣に従って適当に許容される製剤として投与し、そして獣医は、特定の動物に最も適当である投薬処方計画および投与の経路を決める。
したがって、更なる形態によれば、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体を含む医薬製剤を提供する。
上記に言及される組合せはまた、医薬製剤の形での使用のために都合よく示され、従って、薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体と共に上記で定義される組合せを含む医薬製剤は、本発明の更なる形態を含む。上記組合せの個々の成分は、別個または組み合わされた製剤において、順番にまたは同時に投与することができる。
本発明の化合物が第２の治療剤と組み合わされて使用される場合、各化合物の用量は化合物が単独で用いられる場合と異なり得る。適当な用量は当業者によって容易に理解される。
本発明は以下の非限定的な例により例示され、ここで以下の略語および定義が用いられ得る：
APCI 大気圧化学イオン化
Arbacel(R) 濾過剤
Br ブロード
BOC tert-ブトキシカルボニル
CDI カルボニルジイミダゾール
δ 化学シフト
d ダブレット
Δ ヒート
DCCI ジシクロへキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ES+ エレクトロスプレーイオン化ポジティブスキャン
ES- エレクトロスプレーイオン化ネガティブスキャン
h 時間
HOAT 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
m/z 質量スペクトルピーク
min 分
MS 質量スペクトル
NMM N-メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴
q カルテット
s シングレット
t トリプレット
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TS+ サーモスプレーイオン化ポジティブスキャン
WSCDI 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
あとに続く製造例および実施例は本発明を例示するが、いかなる形であれ本発明を制限しない。全ての温度は℃においてである。製造例１〜79および実施例１〜36のために、以下が使用された：フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60 (9385)を使用することにより実施した。固相抽出(SPE)クロマトグラフィは、15mmHg減圧下でVarian Mega Bond Elut (Si) カートリッジ(Anachem)を用いることにより実施した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Merckシリカゲル60プレート(5729)において実施した。融点は、Gallenkamp MPD350装置を使用して決定し、そして訂正されていない。NMRは、Varian-Unity Inova 400MHz nmrスペクトロメーターまたはVarian Mercury 400MHz nmrスペクトロメーターを用いることにより実施した。質量分析は、Finnigan Navigator単一の四極子(single quadrupole)エレクトロスプレー質量分析計またはFinnigan aQa APCI質量分析計を使用することにより実施した。
都合よく、本発明の化合物は遊離塩基の形で後処理(work-up)後に単離されるが、本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は従来の方法を使用して製造することができる。本発明の化合物の溶媒和物(例えば水和物)は、上述した方法工程のうちの１つの後処理手順の間に形成され得る。
化合物が前の実施例について記載される方法で製造された場合、当業者は、それにもかかわらず、異なる後処理または精製条件を使用することが必要または所望され得ることを
理解するだろう。
製造例1
4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン
Figure 0004181622
 エタノールアミン(22.42g, 367mmol)を、メタノール(500mL)中のp-メトキシベンズアルデヒド (50g, 367mmol)の溶液に添加し、そしてこの溶液を20℃で16時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で蒸発させ、粘性橙色油状物を得た。酸化白金(6.5g, 28.6mmol)を、メタノール(1L) 中に溶解されたこの油状物の溶液に添加し、そしてこの混合物を水素ガスの30 psi下、４時間撹拌した。次いで、この反応混合物をCeliteに通して濾過し、メタノールで洗浄し、そしてろ液を真空濃縮し、無色油状物を得た。この油状物をジクロロメタン (200mL)および水(500mL)の混合物中に溶解し、そしてジクロロメタン (600mL)中のクロロアセチルクロリド(137.4g, 1.22mol)、および水(500mL)中の水酸化ナトリウム(48.62g, 1.22mol)の溶液を、同時に、滴下漏斗を使用して２時間かけて添加した。全添加時を通して、反応物の温度を氷浴により20℃に維持した。１時間攪拌後、水層を分離し、そしてジクロロメタン (2x400mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1M 水酸化ナトリウム溶液、2M 塩酸、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させ、黄色液体を得た。この液体をメタノール(2.1L)中に溶解し、そして水酸化カリウム(98.4g, 1.76mol)を滴下した。生じた懸濁液を20℃で６時間撹拌し、次いで、ろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、そして残留物を塩酸(0.5M, 600mL)とジクロロメタン (600mL)との間に分配した。この有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。残留物の熱シクロヘキサン／酢酸エチルからの再結晶化により、無色固体として、65％収率, 158.8gで、表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 3.21(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.79(m, 2H), 4.19(s, 2H), 4.52(s, 2H), 6.83(d, 2H), 7.17(d, 2H). MS ES+ m/z 222 [MH]+.
製造例2
N-ベンジル-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド
Figure 0004181622
 水(200mL)中の水酸化ナトリウム(10.56g, 264mmol) の溶液を、ジクロロメタン (150mL)中の N-ベンジルエタノールアミン(37.6mL, 263mmol)溶液に添加した。この混合物を0℃に冷やし、そしてクロロアセチルクロリド(20mL, 264mmol)を、３時間かけて滴下した。生じた混合物を室温で、18時間撹拌した。次いで、この混合物を2M塩酸により、pH 2に酸性化し、そしてこの層を分離した。水層をジクロロメタン (2x150mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。ジエチルエーテルによる磨砕により、82％収率, 49.0gで、白色固体として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.22(m, 1H), 3.60(m, 2H), 4.14(s, 2H), 4.68(m, 4H), 7.18-7.42(m,
5H). MS APCI+ m/z 228 [MH]+.
製造例3
4-ベンジルモルホリン-3-オン
Figure 0004181622
 エタノール(200mL)中の水酸化カリウム(12.06g, 215mmol)の懸濁液を、溶液を形成するまで温めた。次いで、この溶液をエタノール(200mL)中の製造例2の生成物(49g, 215mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で、90時間撹拌した。次いで、エタノール(20mL)中の追加の水酸化カリウム(2.41g, 43mmol)を添加し、そしてこの混合物を30分間超音波処理した。次いで、この混合物をろ過し、で洗浄した 酢酸エチル、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄し、そして水層を酢酸エチル(x2)で再抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空濃縮し、81％収率, 41.16ｇで、淡黄色油状物として表題生成物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 3.27(m, 2H), 3.83(m, 2H), 4.27(s, 2H), 4.63(s, 2H), 7.22-7.40(m, 5H).
MS APCI+ m/z 192 [MH]+.
製造例4および5
n-ブチルリチウム(へキサン中の2.5M, 4.32mL, 10.8mmol)を、テトラヒドロフラン(6mL)中のジイソプロピルアミン(1.65mL, 11.7mmol)の氷冷溶液に添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌し、温度を25℃に上げた。次いで、この反応混合物を-78℃に冷やし、そしてテトラヒドロフラン(18mL)中の製造例1の生成物(2g, 9mmol)の溶液を滴下した。この反応混合物を、-70℃以下の内部温度を維持して30分間撹拌した。4-フルオロベンズアルデヒド (1.21mL, 11.25mmol)を滴下し、そしてこの混合物をさらに1時間、-78℃で撹拌した。次いで、この反応物をイソプロパノール(5mL)でクエンチし、そして-30℃に温め、ここで塩化アンモニウム溶液 (25mL)を添加した。生じた沈殿物を2M塩酸の添加により溶解し、そして反応混合物をジエチルエーテル (3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空濃縮し、粘性褐色油状物を得た。酢酸エチル：ペンタン, 33:66〜66:33で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる油状物の精製により、まず、14％収率, 426mgで、白色固体として製造例4の化合物を得た。次いで、さらなる溶出により、18％収率, 546mgで、製造例5の化合物を得た。
製造例4
(2S*)-2-[(1R*)-(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン
Figure 0004181622
 1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.90(d, 1H), 3.16(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.96(m, 1H), 4.19(d, 1H), 4.50(d, 1H), 4.70(d, 1H), 5.10(m, 1H), 6.79(d, 2H), 6.87(d, 2H), 7.00(m, 2H), 7.42(m, 2H). MS APCI+ m/z 345 [MH]+.
製造例5
(2R*)-2-[(1R*)-(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン
Figure 0004181622
 1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 3.03(d, 1H), 3.36(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.89(m, 1H), 4.18(d, 1H), 4.56(d, 2H), 4.94(d, 1H), 6.85(m, 2H), 7.01(m, 2H), 7.10(d, 2H), 7.40(m, 2H)
MS APCI+ m/z 345 [MH]+
製造例6〜11
以下に示される一般式の以下の化合物を、製造例4および5に記載される方法と同様の方法を使用して、製造例1の生成物および適当なアルデヒドから製造した。
Figure 0004181622
 製造例4および5に記載されるクロマトグラフィー条件を用いて、ジアステレオマーを分離した。表１は(1R*, 2S*)相対立体化学の化合物を示し、そして表２は(1R*, 2R*)相対立体化学の化合物を示す。
Figure 0004181622
Figure 0004181622
製造例12
(1R*)-(4-フルオロフェニル)[(2S*)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-2-イル]メタノール
Figure 0004181622
 ボラン(テトラヒドロフラン中の1M 32.2mL, 32.3mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中の製造例5 (2.79g, 8.07mmol)の氷冷溶液に滴下し、そして反応混合物を室温で、48時間撹拌した。TLC分析は、この後にまだ出発物質が残っていることをを示し、そこでさらなるボラン(テトラヒドロフラン中の1M 8.1mL, 8.10mmol)を、24時間間隔で、72時間かけて添加した。次いで、この反応混合物を0℃に冷やし、メタノールの慎重な添加によりクエンチし、そして減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール中に再溶解し、そしてこの混合物を85℃で還流加熱した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で
蒸発させた。残留物を1M 水酸化ナトリウム溶液 (100mL)と酢酸エチル(100mL)との間に分配し、そして水層を酢酸エチル(2x100mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空濃縮し、無色油状物を得た。ジエチルエーテル:ペンタン, 10:90〜100:0で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる油状物の精製により、35％収率, 0.936gで、表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.18(m, 2H), 2.60(d, 2H), 3.31(d, 1H), 3.51(d, 1H), 3.73(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.97(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.83(d, 2H), 7.00(m, 2H), 7.18(d, 2H), 7.30(m, 2H). MS APCI+ m/z 332 [MH]+.
製造例13〜19
以下に示される一般式の以下の化合物を、製造例12と同様の方法に記載される方法を使用して、適当なモルホリン-3-オンから製造した。表３は(1R*, 2R*)相対立体化学の化合物を示し、そして表４は(1R*, 2S*)相対立体化学の化合物を示す。
Figure 0004181622
Figure 0004181622
製造例20
tert-ブチル｛(2S*)-2-[(1R*)-(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]モルホリン-4-イル｝アセテート
Figure 0004181622
 ジ-tert-ブチルジカーボネート(661mg, 3.03mmol)、1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(1.08mL, 9.65mmol)および10％ Pd/C (138mg)を、エタノール(14mL)中の製造例12の生成物(0.92g, 2.78mmol)の溶液に添加し、そして混合物を３時間還流加熱し、そして室温で18時間加熱した。次いで、反応混合物をArbocel(R)に通して濾過し、エタノールで洗浄し、そしてろ液を真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル、83:17〜50:50で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、84％収率, 651mgで、白色固体として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H), 2.77(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.53(m, 2H), 3.76(m, 2H), 3.90(m, 1H), 4.84(m, 1H), 7.04(m, 2H), 7.31(m, 2H).
製造例21
tert-ブチル(2S*)-2-[(1R*)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0004181622
 ジ-tert-ブチルジカーボネート(6.8g, 31.2mmol)、1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(12mL, 106.8mmol)および10％ Pd/C (2.5g)を、エタノール(150mL)中の製造例17の生成物(9g, 28.7mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を８時間還流加熱し、そして60℃で18時間加熱した。次いで、さらなる10％ Pd/C（１g)を添加し、そしてこの混合物を５時間還流加熱し、そして60℃で18時間加熱した。次いで、冷えた反応混合物をArbocel(R)に通して濾過し、エタノールで洗浄し、そしてろ液を真空濃縮した。ペンタン:ジエチルエーテル、90:10〜0:100で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、量的収率で、白色固体として表題化合物を得た。
別法
塩化亜鉛(1M ジエチルエーテル中, 50mL, 50mmol)を、0℃に冷やしたジエチルエーテル
(200mL)中のホウ化水素ナトリウム(3.7g, 97.5mmol)の懸濁液に添加した。次いで、この混合物を25℃で48時間攪拌し、次いで放置し、沈殿物を反応管の底に沈殿させた。上清層の部分(75mL)を除去し、そしてジエチルエーテル (100mL)中の製造例79の生成物(14.3g, 49.1mmol)の氷冷溶液に滴下した。この混合物を室温で18時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。酢酸エチルおよび塩化アンモニウム溶液 (50mL)を添加し、そしてこの層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、そして真空濃縮した。残留物を酢酸エチル：ペンタン, 25:75〜50:50で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、60％収率, 8.65gで白色固体として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.38(s, 9H), 2.78-2.97(m, 2H), 3.45-3.60(m, 2H), 3.70-3.92(m, 3H), 4.86(m, 1H), 7.26-7.40(m, 5H). MS ES+ m/z 316 [MNa]+.
製造例22
tert-ブチル(2S*)-2-[(1R*)-(3-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0004181622
 表題化合物を、30％収率で白色固体として、製造例21の方法と同様の方法を使用して、製造例18の生成物から製造した。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H), 2.50(m, 1H),
2.80(m, 1H), 2.91(m, 1H), 3.48-3.61(m, 2H), 3.62-3.96(m, 3H), 4.83(d, 1H), 6.97(m, 1H), 7.11(m, 2H), 7.31(m, 1H). MS APCI+ m/z 312 [MH]+.
製造例23
tert-ブチル｛(2R*)-2-[(1R*)-(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]モルホリン-4-イル｝アセテート
Figure 0004181622
 ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.63g, 7.45mmol)、1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(2.66mL, 23.7mmol)および10％ Pd/C (340mg)を、エタノール(34mL)中の製造例13の生成物(2.25g, 6.77mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を３時間還流加熱し、そして18時間室温に保った。次いで、ジ-tert-ブチルジカーボネート(295mg, 1.35mmol)、1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(0.76mL, 6.77mmol)およびさらなる10％ Pd/C (68mg)を添加し、そしてこの混合物を５時間還流加熱した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、Arbocel(R)に通して濾過し、エタノールで洗浄し、そしてろ液を真空濃縮した。ペンタン:酢酸エチル、75:25で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、66％収率, 1.39gで白色固体として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.34(s, 9H), 2.98(m, 2H), 3.41(m, 1H), 3.56(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.97(d, 1H), 4.54(d, 1H), 7.05(m, 2H), 7.30(m, 2H). MS APCI+ m/z 312 [MH]+.
製造例24
tert-ブチル(2R*)-2-[(1R*)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0004181622
 ジ-tert-ブチルジカーボネート(4g, 18.3mmol)、1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(6.7mL, 60mmol)および10％ Pd/C (845mg)を、エタノール(85mL)中の製造例15の生成物(5.3g, 16.9mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を３時間還流加熱した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、Arbocel(R)に通して濾過し、エタノールで洗浄し、そしてろ液を真空濃縮した。ペンタン:ジエチルエーテル、60:40〜0:100で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、67％収率, 3.3gで白色固体として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.39(s, 9H), 2.62-2.78(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.41-3.60(m, 3H), 3.81(d, 1H), 3.98(d, 1H), 4.57(d, 1H), 7.28-7.40(m, 5H).
MS APCI+ m/z 294 [MH]+.
製造例25
tert-ブチル(2R*)-2-[(1R*)-(3-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0004181622
 表題化合物を、90％収率で、製造例24に記載される方法と同様の方法を使用して、製造例14の生成物から製造した。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.38(s, 9H), 2.61-2.76(m, 1H), 2.83-2.98(m, 1H), 3.41-3.64(m, 3H), 3.78(d, 1H), 3.91(d, 1H), 4.59(d, 1H), 7.01(m, 1H), 7.16(m, 2H), 7.35(m, 1H). MS APCI+ m/z 312 [MH]+.
製造例26
tert-ブチル(2R*)-2-[(1R*)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0004181622
 トリフェニルホスフィン(2.39g, 9.10mmol)および2-メトキシ-4-クロロフェノール(1.58mL, 13mmol)を、トルエン(33mL)中の製造例21の生成物(1.91g, 6.50mmol)の溶液に添加した。この混合物を0℃に冷やし、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート (1.6mL, 8.13mmol)を滴下した。この反応混合物を0℃で30分、そして室温で18時間攪拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル(350mL)で希釈し、そして2M 水酸化ナトリウム(2x200mL)および10％炭酸カリウム溶液 (200mL)で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。残留物を、ペンタン:ジエチルエーテル、100:0〜85:15で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、76％収率, 2.14gで、無色粘性物質として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H), 2.77(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.56(m, 2H), 3.83(m, 5H), 3.96(m, 1H), 5.09(d, 1H), 6.65(m, 2H), 6.79(d, 1H), 7.26-7.39(m, 5H). MS APCI+ m/z 434 [MH]+.
製造例27〜53
以下に示される一般式の以下の化合物を、製造例26と同様の方法を使用して、適当なBOC-保護モルホリンおよび適当なフェノールから製造した。各反応の進行をTLC分析によりモニターし、そして必要な場合、反応混合物を、一定の間隔で、さらに別の量のジイソプロピルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィンおよびフェノールで、出発物質の全てを消費する処理をした。
表５は(1R*, 2R*)相対立体化学の化合物を示し、そして表６は(1R*, 2S*)相対立体化学の化合物を示す。
Figure 0004181622
Figure 0004181622
Figure 0004181622
Figure 0004181622
Figure 0004181622
製造例34: 粗製生成物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアで溶出するシリカゲル上の追加のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
Figure 0004181622
製造例54
4-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェノール
Figure 0004181622
 スルフリルクロリド(2.65mL, 33mmol)を、2-(ジフルオロメトキシ)フェノール(4.9g, 30.6mmol)、アルミニウムクロリド(31.3mg, 0.234mmol)およびジフェニルスルフィド(５滴)の混合物に滴下した。この反応混合物を18時間、室温で撹拌し、暗褐色溶液を得た。次いで、粗製生成物をペンタン:酢酸エチル、98:2〜0:100で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物としていくらかの表題化合物を得た。残った画分を、ペンタン:ジエチルエーテル:酢酸エチル、90:10:0〜70:30:0〜0:0:100で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより再精製し、さらに別の量の表題化合物を得て、合わせた収率62％, 3.72gを得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 5.44(s, 1H) 6.55(s, 1H), 6.95(d, 1H), 7.12(m, 2H).
製造例55
Mエチル3-クロロ-2-メトキシベンゾエート
Figure 0004181622
 3-クロロ-2-ヒドロキシ安息香酸(5.5g, 31.9mmol)、ヨウ化メチル(8.6mL, 138mmol)および炭酸カリウム (27.5g, 198mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (45mL)で懸濁し、そしてこの混合物を80℃で18時間加熱した。追加のヨウ化メチル(4mL, 64.2mmol)を添加し、そして混合物をさらに５時間、80℃で加熱した。次いで、この混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチル(x2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(x2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空濃縮し、量的収率, 6.83gで、褐色油状物として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 3.95(m, 6H), 7.09(m, 1H), 7.58(d, 1H), 7.70(d, 1H).
製造例56
エチル4-クロロ-2-エトキシベンゾエート
Figure 0004181622
 表題化合物を、製造例55と同様の方法を使用して、橙色油状物として、98％収率で、4-クロロサリチル酸およびヨウ化エチルから製造した。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ:1.37(t,
3H), 1.48(t, 3H), 4.09(q, 2H), 4.34(q, 2H), 6.95(m, 2H), 7.72(d, 1H)
製造例57
エチル3-クロロ-2-エトキシベンゾエート
Figure 0004181622
 表題化合物を、製造例55と同様の方法を使用して、黄色油状物として、92％収率で、3-クロロサリチル酸およびヨウ化エチルから製造した。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.42(m,
6H), 4.10(q, 2H), 4.38(q, 2H), 7.09(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.70(d, 1H)
製造例58
(3-クロロ-2-メトキシフェニル)メタノール
Figure 0004181622
 ジイソブチルアルミニウムヒドリド(ジクロロメタン中の1M, 70mL, 70mmol)を、ジクロロメタン(130mL)中の製造例55の生成物(6.83g, 34mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を-78℃で45分、および室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液(20mL)を少量ずつ添加し、そしてこの混合物を５分間撹拌した。2M塩酸(20mL)を添加し、そして混合物をさらに５分間撹拌した。次いで、この混合物を過剰の硫酸ナトリウム上で10分間攪拌し、そして濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、97％収率で、黄色油状物として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.90(brs, 1H), 3.95(s, 3H), 4.77(s, 2H), 7.07(m, 1H), 7.22-7.38(m, 2H)
製造例59
(3-クロロ-2-エトキシフェニル)メタノール
Figure 0004181622
 表題化合物を、製造例58の方法と同様の方法を使用して、製造例57の生成物から製造した。ペンタン：ジエチルエーテル、90:10〜60:40で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる粗製生成物のさらなる精製により、91％収率で、無色油状物として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.46(t, 3H), 1.98(brs, 1H), 4.10(d, 2H), 4.72(s, 2H), 7.05(m, 1H), 7.24-7.35(m, 2H). MS ES+ m/z 209 [MNa]+.
製造例60
(4-クロロ-2-エトキシフェニル)メタノール
Figure 0004181622
 製造例56の生成物(5.5g, 24.1mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)中のリチウムアルミニウムヒドリド(1M 中の テトラヒドロフラン48mL, 48mmol)の氷冷溶液に滴下した。この混合物を室温に温め、そして３時間撹拌した。次いで、この混合物を0℃に再度冷やし、そして水(2mL)、1M 水酸化ナトリウム溶液 (2mL)および水(6mL)を慎重に添加した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、そしてろ液を真空濃縮し、量的収率で、白色固体として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.44(t, 3H), 1.62(s, 1H),
4.08(q, 2H), 4.65(s, 2H), 6.82(s, 1H), 6.92(d, 1H), 7.19(d, 1H). MS APCI+ m/z 186 [MH]+.
製造例61
3-クロロ-2-メトキシベンズアルデヒド
Figure 0004181622
 二酸化マンガン(16g, 184mmol)を、ジクロロメタン (300mL)中の製造例58の生成物(5.68g, 33mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を45℃で2.5時間加熱し、そして室温で18時間保った。次いで、この混合物をArbocel(R)に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そしてろ液を真空濃縮し、92％収率, 5.2gで、黄色油状物として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 4.02(s, 3H), 7.19(m, 1H), 7.63(d, 1H), 7.79(d, 1H), 10.40(s, 1H).
製造例62
3-クロロ-2-エトキシベンズアルデヒド
Figure 0004181622
 表題化合物を、製造例61の方法と同様の方法を使用して、無色油状物として、91％収率で、製造例59の生成物から製造した。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.48(t, 3H), 4.18(q, 2H), 7.18(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.79(d, 1H), 10.40(s, 1H). MS APCI+ m/z 185 [MH]+.
製造例63
4-クロロ-2-エトキシベンズアルデヒド
Figure 0004181622
 表題化合物を、製造例61の方法と同様の方法を使用して、黄色固体として、73％収率で、製造例60の生成物から製造した。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.44(t, 3H), 4.10(q, 2H), 7.00(m, 2H), 7.78(d, 1H), 10.40(s, 1H).
製造例64
3-クロロ-2-メトキシフェノール
Figure 0004181622
 メタ−クロロペル安息香酸(50-55％, 1.34g, 40.9mmol)を、ジクロロメタン (120mL)中の製造例61の生成物(5.2g, 30.5mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして亜硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール(120mL)中に溶解し、トリエチルアミン(0.5mL)を添加し、そして混合物を18時間、室温で撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、そして残留物を1M 水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、そしてジエチルエーテル (x2)で洗浄した。水相を濃塩酸でpH1に酸性にし、そしてジエチルエーテル (x2)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空濃縮し、62％収率, ３gで、褐色油状物として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 3.98(s, 3H), 6.89-6.99(m, 3H).
製造例65
4-クロロ-2-エトキシフェノール
Figure 0004181622
 表題化合物を、製造例64の方法と同様の方法を使用して、製造例62の生成物から製造した。ペンタン：ジエチルジエチルエーテル、100:0〜90:10で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる粗製化合物の追加の精製により、44％収率で、褐色固体として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.42(t, 3H), 4.09(m, 2H), 5.57(s, 1H), 6.82(m, 3H). MS APCI- m/z 171 [M-H]-
製造例66
3-クロロ-2-エトキシフェノール
Figure 0004181622
 表題化合物を、製造例64の方法と同様の方法を使用して、無色油状物として、86％収率で、製造例63の生成物から製造した。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.42(t, 3H), 4.18(q, 2H), 5.77(s, 1H), 6.82-6.97(m, 3H). MS APCI- m/z 171 [M-H]-
製造例67
tert-ブチル｛(2R*)-2-[(1R*)-(3-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-4-イル｝アセテート
Figure 0004181622
 ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート (230mg, 1mmol)を、トルエン(8mL)中の製造例21の生成物(260mg, 0.9mmol)および製造例64の生成物(300mg, 1.9mmol)、ならびに4-(ジフェニルホスフィノ)ピリジン(285g, 1.03mmol)の溶液に少量ずつ加え、そしてこの混合物を室温で、48時間撹拌した。次いで、追加の4-(ジフェニルホスフィノ)ピリジン (60mg, 0.23mmol)およびジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート (50mg, 0.22mmol)を添加し、そしてこの混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、この混合物をジエチルエーテルで希釈し、1M 水酸化ナトリウム溶液および2M塩酸(x2)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空濃縮し、量的収率で、表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.42(s, 9H), 2.70(m, 1H), 2.92(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.66(d, 1H), 3.82(m, 2H), 3.95(m, 4H), 5.13(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.78(m, 1H), 6.92(d, 1H), 7.25-7.40(m, 5H). MS ES+ m/z 456 [MNa]+
製造例68
(2R*)-4-ベンジル-2-[(1R*)-(4-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン
Figure 0004181622
 トルエン(20mL)中の製造例19の生成物(700mg, 2.47mmol)および65の生成物(853mg, 4.94mmol)、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート (851mg, 4.94mmol)およびトリブチルホスフィン(1.23mL, 4.94mmol)の懸濁液を、30時間還流加熱し、次いで、室温で60時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして2M 水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空濃縮し、褐色油状物を得た。この油状物を、シクロヘキサン：酢酸エチル、98:2〜65:35で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、40％収率、404mgで表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.39(t, 3H), 2.10(m, 2H), 2.59(m, 2H), 3.35(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.99(m, 4H), 5.11(d, 1H), 6.68(m, 2H), 6.79(m, 1H), 7.18-7.40(m, 10H). MS APCI+ m/z 438 [MH]+.
製造例69
(2S*)-4-ベンジル-2-[(1R*)-(4-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン
Figure 0004181622
 表題化合物を、製造例68の方法と同様の方法を使用して製造例16の生成物および2-メトキシ-4-クロロフェノールから淡黄色油状物として、54％収率で製造した。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.13-2.30(m, 2H), 2.60(m, 2H), 3.19(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.83(d, 1H), 5.02(d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.80(s, 1H), 7.20-7.42(m, 10H).
製造例70
(2S*)-4-ベンジル-2-[(1R*)-(2,4-ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン
Figure 0004181622
 トルエン(10mL)中の製造例16の生成物(500mg, 1.75mmol)および2,4-ジクロロフェノール(595mg, 3.50mmol)、1,1'-アゾビス(N,N-ジメチルホルムアミド)(600mg, 3.50mmol)およびトリブチルホスフィン(0.8mL, 3.50mmol)の懸濁液を、30時間還流加熱し、次いで、室温で60時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして2M 水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。残留物を、シクロヘキサン：酢酸エチル、80:20で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、53％収率、400mgで、淡黄色油状物として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.19(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.60(d, 1H), 3.18(d, 1H) 3.42(d, 1H), 3.60(m, 2H), 3.80-3.98(m, 2H), 5.11(d, 1H), 6.61(d, 1H), 6.97(d, 1H), 7.21-7.39(m, 11H).
製造例71
(2S*)-4-ベンジル-2-[(1R*)-(4-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン
Figure 0004181622
 表題化合物を、製造例68の方法と同様の方法を使用して、無色油状物として、49％収率で、製造例16および製造例65の生成物から製造した。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.39(t,
3H), 2.15(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.61(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.82(m, 1H) 3.97(m, 4H), 5.01(d, 1H), 6.57(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.79(s, 1H), 7.22-7.40(m, 10H). MS APCI+ m/z 438 [MH]+
製造例72
(2S*)-4-ベンジル-2-[(1R*)-(3-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン
Figure 0004181622
 表題化合物を、製造例68の方法と同様の方法を使用して、無色油状物として、40％収率で、製造例16および製造例66の生成物から製造した。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.33(t,
3H), 2.18(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.64(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.80-3.97(m, 2H) 4.05(m, 2H), 5.18(d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.77(m, 1H), 6.90(d, 1H), 7.22-7.40(m, 10H). MS ES+ m/z 460 [MNa]+.
製造例73
(2S,3R)-3-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-フェニルプロパン-1,2-ジオール
Figure 0004181622
 ジクロロメタン (30mL)およびトリブチルメチルアンモニウムクロリド(水中75％, 0.5mL, 5mol％)を、60℃に加熱した1M 水酸化ナトリウム溶液 (30mL)中の 4-クロロ-2-メトキシフェノール(8.1mL, 66.6mmol)の懸濁液に添加した。ジクロロメタン (15mL)中の(2S, 3S)-3-フェニルグリシドール(5g, 33.3mmol)を滴下し、そしてこの混合物を40℃で２時間および75℃で90分間撹拌した。このジクロロメタンを蒸留して除き、そしてこの反応混合物を75℃でさらに５時間加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして2M
水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。ジエチルエーテル／ペンタンの混合物による残留物の磨砕により、61％収率、6.27gで表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 3.47(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.89(s, 3H) 5.22(d, 1H), 6.52(d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.86(s, 1H), 7.30-7.43(m, 5H). MS APCI+ m/z 326 [MNH4]+.
製造例74
(1S,2R)-2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-(ヒドロキシメチル)-2-フェニルエチルメタンスルホネート
Figure 0004181622
 製造例73の生成物(5.9g, 19.11mmol)およびトリエチルアミン(3.2mL, 22.93mmol)を酢酸エチル(60mL)で懸濁し、そしてこの混合物を0℃に冷やした。クロロトリメチルシラン(2.54mL, 20.07mmol)を滴下し、そしてこの混合物を0℃で５分間、および室温で25分撹拌した。次いで、この混合物を0℃に再度冷やし、そしてメタンスルホニルクロリド(1.77mL, 22.93mmol)を滴下し、引き続きさらにトリエチルアミン(3.2mL, 22.93mmol)を添加した。この混合物を0℃で５分間、および室温で25分撹拌した。1M 塩酸を、混合物に添加し。そして攪拌をさらに30分間続けた。次いで、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして有機相を分離し、そして炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。残留物をトルエンと共沸し、無色油状物として、量的収率、7.9gで表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.52(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.00(m, 2H), 4.82(m, 1H), 5.19(d, 1H), 6.42(d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.75(s, 1H), 7.20-7.35(m, 5H). MS APCI+ m/z 404 [MNH4]+.
製造例75
(2R)-2-[(R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]オキシラン
Figure 0004181622
 5M 水酸化ナトリウム溶液 (17mL, 85mmol)およびトリブチルメチルアンモニウムクロリド(水中の75％, 0.5mL, 10mol％)を、トルエン(38mL)中の製造例74の生成物(7.39g, 19.11mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌した。次いで、この混合物をトルエンおよびブラインで希釈した。この有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空濃縮し、無色油状物として、量的収率、6.7gで表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.70(m, 1H), 2.83(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.84(d, 1H), 6.10(m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.30-7.45(m, 5H).
製造例76
(1R,2R)-3-アミノ-1-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-フェニルプロパン-2-オール
Figure 0004181622
 メタノール(45mL)中の製造例75の生成物(6.7g, 19mmol)の溶液を、10分間かけて、濃水酸化アンモニウム溶液に滴下した。生じた混合物を48時間、室温で撹拌した。次いで、この混合物をジクロロメタンおよびメタノール(95:5)の混合物で希釈し、そしてシリカゲルのカラムに装荷した。ジクロロメタン：酢酸エチル、100:0〜0:100、引き続き酢酸エチル:メタノール:0.88アンモニア、80:20:2による溶出により、68％収率で、白色固体として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.55-2.73(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.95(m, 1H) 4.82(d, 1H), 6.52(d, 1H), 6.66(d, 1H), 6.85(s, 1H), 7.30-7.42(m, 5H). MS APCI+ m/z 308 [MH]+.
製造例77
2-クロロ-N-[(2R,3R)-3-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル]アセトアミド
Figure 0004181622
 テトラヒドロフラン(18mL)中のクロロアセチルクロリド(869μL, 10.91mmol)を、-5℃に冷やしたテトラヒドロフラン(36mL)中の製造例76の生成物(3,8g, 10.8mmol)の溶液に滴下した。この混合物を20分間撹拌し、次いで、水(30mL)でクエンチし、そして減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に取り、そして水およびブラインで洗浄し、そして有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。次いで、残留物をトルエンと共沸し、97％収率, 4.95gで表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 3.25(m, 1H),
3.35(m, 1H), 3.90(s, 3H), 4.04(s, 2H) 4.13(m, 1H), 4.70(d, 1H), 6.53(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.77(s, 1H), 7.02(brs, 1H), 7.32-7.42(m, 5H). MS APCI- m/z 420 [MCl]-.
製造例78
(6R)-6-[(R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-3-オン
Figure 0004181622
 イソプロピルアルコール (30mL)中のカリウムtert-ブトキシド(3.24g, 28.84mmol)の溶液を、トルエン(10mL)およびイソプロピルアルコール (20mL)の混合物中の製造例77の生成物(3.96g, 10.3mmol)の氷冷溶液に滴下した。この反応混合物を、温度を室温に上げながら１時間撹拌した。次いで、この混合物を2M塩酸でpH 6に酸性化し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、水性残留物をトルエン(100mL)で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空濃縮し、薄茶色泡状物として、88％収率で表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 3.00(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.84(s, 3H), 4.15-4.22(m, 1H) 4.31(m, 2H), 5.18(d, 1H), 6.30(brs, 1H), 6.66(m, 2H), 6.81(s, 1H), 7.28-7.40(m, 5H). MS APCI+ m/z 348 [MH]+.
製造例79
tert-ブチル2-ベンゾイルモルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0004181622
 アセトニトリル (50mL)および4-メチルモルホリン N-オキシド(9g, 76.70mmol)を、ジクロロメタン (150mL)中の製造例24の生成物(15g, 51.13mmol)の溶液に添加した。モレキュラー・シーブ(4Å, 25g)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃に冷やした。次いで、テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩 (720mg, 4mol％)を少量ずつ添加し、そしてこの混合物を室温で、18時間撹拌した。この反応混合物をシリカのパッドに通して２回濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして合わせたろ液を真空濃縮し、96％収率、14.35gで白色固体として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.45(s, 9H), 3.07(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.87(d, 1H), 4.03(m, 1H) 4.22(m, 1H), 4.76(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.68(m, 1H), 8.00(d, 2H). MS APCI+ m/z 314 [MNa]+.
実施例1
(2R*)-2-[(1R*)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロ
クロリド
Figure 0004181622
 塩酸 (ジオキサン中の4M, 25mL)を、ジクロロメタン (25mL)中の製造例26の生成物(2.1g, 4.84mmol)の溶液に添加し、そして定量的収率で、白色泡状物を得た。1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 3.05-3.20(m, 3H), 3.25(d, 1H), 3.78-3.87(m, 4H), 4.08-4.20(m, 2H), 5.31(d, 1H), 6.70(m, 2H), 6.95(s, 1H), 7.28-7.44(m, 5H). MS APCI+ m/z 334 [MH]+.
実施例2〜21
以下に示される一般式の以下の化合物を、実施例1と同様の方法を使用して、適当なBOC保護された出発物質から製造した。表７は(1R*, 2R*)相対立体化学の化合物を示し、そして表８は(1R*, 2S*)相対立体化学の化合物を示す。
Figure 0004181622
Figure 0004181622
Figure 0004181622
Figure 0004181622
Figure 0004181622
実施例22および23
実施例1の生成物をイソプロピルアルコール：へキサン：ジエチルアミン、20:80:0.1で溶出するChiralpak AS-H(R)カラムのキラルHPLCにより精製した。適切な画分を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン：メタノール：0.88 アンモニア、90:10:1で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。塩酸(ジエチルエーテル中10mL)をジクロロメタン中の粗製化合物の溶液に添加し、そして反応混合物を真空濃縮した。次いで、残留物をジエチルエーテルと共沸し、化合物22を得た。キラルHPLCカラムのさらなる溶出により第２の画分を得て、化合物22と同様の方法で精製し、化合物23を得た。
実施例22
(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド
Figure 0004181622
 1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 3.05-3.20(m, 3H), 3.25(d, 1H), 3.78-3.87(m, 4H), 4.08-4.20(m, 2H), 5.31(d, 1H), 6.70(m, 2H), 6.95(s, 1H), 7.28-7.44(m, 5H). MS APCI+ m/z 334 [MH]+. [α]D= +14.4 (c=0.20 MeOH中). 収量: 298mg (19％) (キラルHPLCにより>99.5％ee).
実施例23
(2R)-2-[(1R)-( 4-クロロ-2-メトキシフェノキシ) (フェニル)メチル] モルホリンヒドロクロリド
Figure 0004181622
 1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 3.05-3.20(m, 3H), 3.25(d, 1H), 3.78-3.87(m, 4H), 4.08-4.20(m, 2H), 5.31(d, 1H), 6.70(m, 2H), 6.95(s, 1H), 7.28-7.44(m, 5H). MS APCI+ m/z 334 [MH]+. [α]D＝-14.8 (c=0.20 MeOH中). 収量: 216mg (13％) (キラルHPLCにより96.4％ee).
別法
トルエン(20mL)中の製造例78の生成物(3.37g, 8.77mmol)の溶液を、Red Al(R)の氷冷溶液(トルエン中の65％wt, 15mL)に滴下し、そして混合物を５℃で１時間攪拌した。次いで、2M水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に慎重に添加し、温度を45℃に上げた。この混合物をトルエン(50mL)で希釈し、そして有機相を分離し、10％炭酸カリウム溶液で洗浄し、そして真空濃縮した。残留物を酢酸エチル：メタノール：0.88アンモニア、100:0:0〜90:10:1、引き続きジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア、90:10:1で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ガム状物として表題化合物を得た1.86g (58％収率) (キラルHPLCにより＞99.5％ee)。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.54-2.68(m, 2H), 2.75-2.91(m, 2H), 3.68(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.90-4.01(m, 2H), 5.05(d, 1H), 6.65(m, 2H), 6.78(s, 1H), 7.24-7.35(m, 5H). MS APCI+ m/z 334 [MH]+
実施例24
5-クロロ-2-[(1R*)-(2R*)-モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゾニトリルヒドロクロリド
Figure 0004181622
 製造例45の生成物(600mg, 1.40mmol)をトリフルオロ酢酸(8mL)およびジクロロメタン(4mL)の混合物中に溶解し、そしてその混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン中で溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液(x2)で洗浄し、そして真空濃縮し、無色油状物を得た。この油状物をジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア、100:0:0〜90:10:1で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン中で溶解した。1M塩酸(ジエチルエーテル中10mL)を添加し、そして溶液を真空濃縮し、42％収率で白色固体として表題化合物を得た。1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 3.07-3.20(m, 3H), 3.29(m, 1H), 3.88(m, 1H), 4.17(m, 1H), 4.25(m, 1H), 5.58(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.30-7.53(m, 6H), 7.63(s, 1H). MS ES+ m/z 329 [MH]+
実施例25〜31
以下に示される一般式の以下の化合物を、実施例24と類似の方法を使用して、適当なBOC保護された出発物質から製造した。表９は(1R*, 2R*)相対立体化学を示す化合物を含み、そして表10は(1R*, 2S*)相対立体化学を示す化合物を含む。
Figure 0004181622
Figure 0004181622
実施例29および30
遊離塩基を塩酸塩を製造する前に、精製した(ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア, 95:5:0.5で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー)。
Figure 0004181622
実施例32
(2R*)-2-[(1R*)-(4-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド
Figure 0004181622
 クロロエチルクロロホルメート(0.20mL, 1.85mmol)を、ジクロロメタン (20mL)中の製造例68の生成物(400mg, 0.92mmol)およびProton sponge(R)(198mg, 0.92mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で、18時間撹拌した。次いで、この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして5％クエン酸で洗浄した。水層を分離し、そしてジクロロメタンで再抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア、95:5:0.5〜90:10:1で溶
出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を真空濃縮し、そして残留物をメタノール(5mL)中に溶解した。塩酸(ジエチルエーテル中の1M)を添加し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、残留物をジクロロメタン (x3)、ジエチルエーテル (x3)およびジ-イソプロピルエーテルと共沸させ、50％収率, 178mgで、白色固体として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.43(t, 3H), 3.02-3.27(m, 4H), 3.81(m, 1H), 4.08(q, 2H), 4.18(m, 2H), 5.30(d, 1H), 6.69(m, 1H), 6.75(d, 1H), 6.95(m, 1H), 7.28-7.45(m, 5H). MS APCI+ m/z 348 [MH]+. 微量分析 実験値 (％); C(59.25), H(6.29), N(3.53); C19H22ClNO3.HCl. 計算値 (％); C(59.38), H(6.03), N(3.64).
実施例33
(2S*)-2-[(1R*)-(4-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド
Figure 0004181622
 クロロエチルクロロホルメート(0.25mL, 2.28mmol)を、ジクロロメタン (20mL)中の製造例71の生成物(500mg, 1.14mmol)およびProton sponge(R)(245mg, 1.14mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で、18時間撹拌した。次いで、この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして5％クエン酸で洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。次いで、残留物をメタノール中に溶解し、そして３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を1M 水酸化ナトリウム溶液中に取り、そしてジクロロメタンで抽出した。水層を分離し、そしてジクロロメタンで再抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。次いで、残留物をジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア, 95:5:0.5〜90:10:1で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を真空濃縮し、そして残留物をメタノール(5mL)中に溶解した。塩酸(ジエチルエーテル中の1M)を添加し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、残留物をジクロロメタン (x3)、ジエチルエーテル (x3)およびジ-イソプロピルエーテルと共沸させ、54％収率, 214mgで、白色固体として表題化合物を得た。1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 1.45(t, 3H), 3.10-3.28(m, 3H), 3.64(m, 1H), 3.76(m, 1H), 4.06(m, 4H), 5.19(d, 1H), 6.67(m, 2H), 6.93(s, 1H), 7.22-7.42(m, 5H). MS APCI+ m/z 348 [MH]+
微量分析 実験値 (％); C(59.38), H(6.13), N(3.55); C19H22ClNO3.HCl. 計算値 (％); C(59.38), H(6.03), N(3.64).
実施例34〜36
以下に示される一般式の以下の化合物を、実施例33と同様の方法を使用して、適当なベンジル保護された出発物質から製造した。全ての化合物が(1R*, 2S*)相対立体化学を示し、そして表11により示される。
Figure 0004181622
実施例37
実施例１〜３６の化合物のNRI KiおよびSRI Ki値を以下のように決定した。全ての化合物が、セロトニントランスポーターにおいて200 nM未満のKi値およびノルアドレナリントランスポーターにおいて200 nM未満のKi値を示した。
生物学的活性
化合物を、以下のように、[3H]ニソキセチンのヒトノルアドレナリントランスポーターへの結合、[3H]シタロプラムのヒトセロトニントランスポーターへの結合、および[3H]WIN-35428のヒトドーパミントランスポーターへの結合と競合し、かつその結合を阻害するそれらの化合物の能力によって、生物学的活性について試験した。
(ｉ)膜調製
ヒトセロトニントランスポーター (hSERT)、ノルアドレナリントランスポーター (hNET)またはドーパミントランスポーター (hDAT)のいずれかを安定にトランスフェクトしたヒト胚性腎臓細胞(HEK-293)を、標準的な細胞培養技術下で培養した(細胞を37℃および5％ CO2で、10％透析ウシ胎仔血清(FCS)、2mM L-グルタミンおよび250(g/mlゲネチシンを補充したDulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM)培養培地(hSERTおよびhNET細胞)または5％ FCS、5％新生児ウシ血清、2mM L-グルタミンおよび2.5mg/mlプロマイシンを補充したDMEM-培養培地(hDAT細胞)のいずれかにおいて培養した)。細胞を回収し、遠心によりペレットにし、そして氷冷膜プレップバッファ(prep buffer)に再懸濁した。次いで、この細胞懸濁液を均質にし、大きい粒子物質を低速遠心により除去し、そして上清を再遠心した(35,000 x g, 30分、４℃)。このペレットにされた膜を膜プレップバッファに再懸濁し、タンパク質濃度を測定し(Sigmaプロテインキット)、そして膜懸濁液をアリコートで凍結保存した。
(ii) 阻害効力の測定
アッセイ前に、それぞれのヒトトランスポータータンパク質を含む膜を、適当なシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズ、すなわち、hNETおよびhDATにはPVT WGA SPAビーズ（Amersham）およびhSERTにはYSi WGA SPAビーズ（Amersham）に、予め結合させ、リガンドの消耗を最小にし、そして対応するリガンド[3H]のアッセイ・ウィンドウを最大にした。アッセイバッファ（1.5x）中に再懸濁されたSPAビーズ（〜50mg/ml）を、4℃で２時間の穏やかな振とうによるインキュベーションにより、膜（典型的に5〜40μg/mgビーズ）と予め結合させた。結合後、ビーズ／膜を遠心により回収し、そして穏やかな撹拌により、アッセイに必要な濃度（典型的に5〜40mg ビーズ/ml）で、アッセイバッファ（1.5x）に再懸濁した。また、アッセイ前に、各[3H]リガンドをアッセイバッファ（1.5x）に希釈し、3x最終アッセイ濃度のストック濃度（典型的な最終濃度＝12nM [3H]ニソキセチン(Amersham)、2.5nM[3H]シタロプラム(Amersham)および10nM[3H]WIN-35428(Perkin Elmer)で、これはシンチレーションカウンティングにより確認した)を得た。最終的に、全ての試験化合物を、4mMの100％ DMSOに溶解し、そして水中の１％ DMSOに希釈し、適当な試験濃度を得た。
アッセイを384-ウェルNBSプレート(Costar)で実施した。各アッセイのために、試験化合物、標準的阻害剤（ポジティブコントロール）または化合物ビークル（水中のDMSO;最終DMSO濃度を各アッセイウェルで0.25％にした）のいずれかの適当な希釈20μlを、[3H]リガンドの適当なストック20μlに加えた。次いで、対応するビーズ／膜調製物20μlを添加し、そしてプレートを1時間の振とうによるインキュベーション前に密閉した。次いで、アッセイプレートを、シンチレーションカウンティング前に、室温で、少なくともさらに６時間（平衡に到達するために）暗順応の許にインキュベートした。
試験化合物の効力は、IC50値（放射性同位元素で標識されたリガンドのそれぞれのトランスポーター・タンパク質への特異的結合を、最大（化合物ビークルだけ）および最小（標準阻害剤による完全な阻害）反応と比較して50％まで阻害するために必要とされる試験化合物の濃度)として定量した。Ki値は、Cheng-Prusoff方程式および実験的に測定された遊離リガンド濃度およびアッセイに使用される膜のバッチについてのKd(典型的なKd値：〜30nM ニソキセチン、〜8nM シタロプラムおよび〜15nM WIN-35428)を使用して、IC50値の変換により各化合物について導いた。
（iii）膜・プレップバッファ
HEPES (20 mM) HEPES
１コンプリート・プロテアーゼインヒビタータブレット(Roche) / 50ml
室温でpH 7.4、4℃で保存
アッセイバッファー(1.5×アッセイ濃度)
HEPES (30mM)
NaCl (180mM)
室温でpH 7.4、4℃で保存
（iv）アッセイパラメーターの一覧
Figure 0004181622
実施例37
(2S)-2-[(1S)-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド
Figure 0004181622
 500 mlのフラスコに、(S)-2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル (1)(Beard Research) 5.0 g (23 mmol)、0.219 g KBr (1.84 mmol)、0.3518 g (1.27 mmol) Bu4NCl、54 mg (0.35 mmol) TEMPO (2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ遊離基)、ジクロロメタン150 ml、および1M 重炭酸ナトリウム溶液50 mlで装填した。この二相性溶液を撹拌し、そして0℃浴で冷却した。この二相性溶液に、10％ ナトリウム次亜塩素酸50 ml、飽和NaCl溶液50 ml、および1M 重炭酸ナトリウム25 mlの混合物を、約45分かけて滴下した。この溶液を一晩撹拌した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで洗浄した。次いで、水層を(濃HClにより)pH 2にゆっくり酸性化した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この乾燥剤を濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で除去し、白色／黄色固体として、(S)-モルホリン-2,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル 2、1.60 g (6.92 mmol)を得た。この酸をさらに精製することなく次に続けた。
Figure 0004181622
 (S)-モルホリン-2,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル1.60 g (6.92 mmol)を100 mlフラスコに入れた。このフラスコに、乾燥ジクロロメタン30 ml、ジイソプロピルエチルアミン1.18 ml (6.78 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド662 mg (6.78 mmol)、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド (EDC-HCl)1.37 g (7.12 mmol)を添加した。この混合物を５時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で３回、飽和水性NH4Clで１回、次いでブラインで１回洗浄した。このジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この乾燥剤を濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で除去し。この粗製物質を、溶出液として1:1 ヘキサン／酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。この手順により、透明油状物として(S)-2-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 3、1.08 g (3.94 mmol)を得た。
Figure 0004181622
 250 mlのフラスコに、(S)-2-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル4.14 g (15.1 mmol)および乾燥THF (テトラヒドロフラン) 40 mlで装填した。この混合物を-78℃に冷やし、そして3-フルオロフェニルマグネシウムブロミド30 ml 1 M (30 mmol)をゆっくり添加した。この混合物を-78℃で30分間攪拌し、次いで-20℃浴に移し、そして１時間撹拌した。この反応混合物を-78℃に冷やし戻し、そして飽和水性NH4Clでクエンチした。次いで、この反応混合物を20℃に温まるのにまかせ、そしてTHFを減圧下で除去した。生じた粗製物質を水とジクロロメタンとの間に分配した。このジクロロメタン層を回収し、そして水層を抽出し、ジクロロメタンで３回洗浄した。合わせたジクロロメタン層をMgSO4上で乾燥させた。この乾燥剤を濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で除去した。生じた粗製物質を、溶出液として3:1 ヘキサン／酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。この手順により、白色固体として(S)-2-(3-フルオロ-ベンゾイル)-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 4、3.83 g (12.4 mmol)を得た。
Figure 0004181622
 250 mlのフラスコに、ケトン4、2.13 g (6.89 mmol)および乾燥THF40 mlを装填した。生じた溶液を-20℃浴で冷やした。ゆっくり、THF中の0.5 M (7.5 mmol) 水素化ホウ素亜鉛(Zn(BH4)2)溶液15 mlを添加し、そして生じた混合物を1時間撹拌した。反応を飽和水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチした。この反応混合物を20℃に温め、そしてこのTHFを減圧下で除去した。生じた粗製物質を水とジクロロメタンとの間に分配した。このジクロロメタン層を回収し、そして水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層をMgSO4で乾燥させた。この乾燥剤を濾過により除去し、そしてジクロロメタンを減圧下で除去した。生じた粗製油状物を、25％ジクロロメタン−ヘキサン／酢酸エチルの4:1混合物を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。この手順により、白色固体として(2S)-2-[(1R)-(3-フルオロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 5、1.46 g (1.66 mmol)を得た。
Figure 0004181622
 50 mlのフラスコに、(2S)-2-[(1R)-(3-フルオロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル5、400 mg (1.29 mmol)およびトルエン15 mlを装填した。この溶液に、2-クロロ-4-フルオロフェノール543μl (5.14 mmol)およびトリフェニルホスフィン876 mg (3.34 mmol)を添加した。この混合物を0℃浴で冷やし、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート (DIAD)622μl (3.21 mmol)をゆっくり添加した。この混合物を室温にゆっくり一晩温めた (氷の融解により)。この混合物を、キラルアルコール５が薄層クロマトグラフィーによりもはや検出できなくなるまで撹拌した。このトルエンを減圧下で除去し、そして生じた粗製油状物を、カラムクロマトグラフィーおよび溶出液として9:1 ヘキサン／酢酸エチルを用いて、直接精製した。この手順により、泡状物として6 (2S)-2-[(1S)-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル) 351 mgを得た。
Figure 0004181622
 (2S)-2-[(1S)-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル (6) 340 mg (0.77 mmol)が入った50 mlのフラスコに、ジクロロメタン15 mlおよびジエチルエーテル中の1.55 ml (3.1 mmol) 2 M HClを装填した。フラスコに蓋をし、そして一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、黄色がかった固体として、塩酸塩 7 ((2S)-2-[(1S)-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド) 308 mg (0.82 mmol)を得た。
実施例38〜79
実施例38〜79の化合物を、実施例37の化合物の合成と同様の方法において製造した。
Figure 0004181622
Figure 0004181622
実施例80
(2S)-2-[(1S)-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンフマレート塩
Figure 0004181622
 (2S)-2-[(1S)-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを、実施例37の化合物の合成における、(2S)-2-[(1S)-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造に用いられる方法と同様の方法で製造した。(2S)-2-[(1S)-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.54 g, 1.28 mmol)をジクロロメタン10 ml中に取り、0℃に冷やし、そしてトリフルオロ酢酸(TFA)4 mlを添加した。氷浴を除去し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒および酸を減圧除去した。残留油状物に、H2O(15 ml)およびCH2Cl2(15 ml)を添加した。この二相性混合物を振盪し、そして水層を回収した。この混合物のpH値を、1.0 M NaOH溶液を添加することにより13に調整した。水相をCH2Cl2(15 ml)を用いて、抽出した。有機相をH2O(20 ml)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、油状物として(2S)-2-[(1S)-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン0.41 g (1.24 mmol)を得た。次いで、(2S)-2-[(1S)-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンをアセトン5 ml中に溶解した。生じた溶液を、アセトン30 ml中のフマル酸 144 mg (1.24 mmol)の溶液に添加し、そして室温で撹拌した。白色沈殿物が徐々に現れた。この沈殿物を濾過により回収し、アセトン5 mlで4回洗浄し、そして少なくとも24時間真空乾燥し、(2S)-2-[(1S)-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンフマレート塩0.46 g (1.05 mmol)を得た。
実施例81〜102
実施例81〜102の化合物を、実施例80の化合物の合成と同様の方法において製造した。
Figure 0004181622
実施例103
(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンフマレート
Figure 0004181622
 THF (テトラヒドロフラン)(150 ml)中の 2-ヨードピリジン (6.73 g, 32.8 mmol)の溶液に、THF (15.9 ml, 31.9 mmol)中のエチルマグネシウムクロリドの2.0M溶液を、15分かけて添加した。この溶液を室温で、30分撹拌した。この混合物を60分かけて、THF (100 ml)中のtert-ブチル(2S)-2-｛[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル｝モルホリン-4-カル
ボキシレート冷(-40℃浴)溶液に滴下した。この混合物を、さらに30分、-40℃で撹拌した。飽和水性NH4Cl (150 ml)を、冷溶液に添加し、氷浴を除去し、そして反応物を室温に温めた。層を分離し、そして有機層を飽和NaHCO3水(100 ml)で洗浄した。この有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮した。残留物をヘキサン中の20-50％ EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてtert-ブチル(2S)-2-(ピリジン-2-イルカルボニル)モルホリン-4-カルボキシレートを得た (4.38 g)。1H NMR (400 MHz、CHLOROFORM-D) δppm 1.4 (s, 9 H) 2.9 (bs, 1 H) 3.1 (ddd, J=13.4, 10.9, 3.5 Hz, 1 H) 3.7 (td, J=11.2, 2.9 Hz, 1 H) 3.9 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 4.1 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 4.5 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 5.4 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.5 (ddd, J=7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1 H) 7.9 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.7 (d, J=4.1 Hz, 1 H). MS(APCI) 293.1 (M+1).
Figure 0004181622
 グローブボックスにおいて、tert-ブチル(2S)-2-(ピリジン-2-イルカルボニル)モルホリン-4-カルボキシレート (4.3 g, 15 mmol)、K2CO3 (0.508 g)およびジクロロ[(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル][(2S)-(+)-1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1,2-ブタンジアミン]ルテニウム(II)(0.033 g)を、イソプロピルアルコール (IPA)(80 ml)およびTHF (20 ml)中で合わせた。この混合物をH2 (50 psi) の雰囲気下、16時間撹拌し、次いで濾過し、そして減圧濃縮した。残留物を、ヘキサン中の40-75％ EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてtert-ブチル(2S)-2-[(1R)-ヒドロキシ(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレートを得た (4.1 g)。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δppm 1.4 (s, 9 H) 2.9 (bs, 2 H) 3.4 (td, J=11.7, 3.0 Hz, 1 H) 3.6 (ddd, J=10.5, 5.9, 2.5 Hz, 1 H) 3.8 (m, 2 H) 3.9 (dt, J=13.2, 2.1 Hz, 1 H) 4.7 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 7.3 (ddd, J=7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1 H) 7.5 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.8 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 8.5 (dt, J=4.9, 0.9 Hz, 1 H). MS(APCI) 295.1 (M+1).
Figure 0004181622
 CH2Cl2 (140 ml)中のトリエチルアミン(2.4 ml, 17.3 mmol)およびtert-ブチル(2S)-2-[(1R)-ヒドロキシ(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート (4.0 g, 14
mmol)の冷(-10℃)溶液に、CH2Cl2 (10 ml)中のメタンスルホニルクロリド(1.22 ml, 15.6 mmol)の溶液を添加した。この混合物を室温に温め、次いで、出発アルコールが薄層クロマトグラフィーにより残らなくなるまで撹拌した。水(100 ml)を添加し、そして混合物を、１分間急速に撹拌し、このとき飽和NaHCO3水(5 ml)を添加し、そして混合物をさらに1分攪拌した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2 (100 ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして、放置により固まる油状物に濃縮し、tert-ブチル(2S)-2-[(1R)-[(メチルスルホニル)オキシ](ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート (5.0 g)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δppm 1.4 (s, 9 H) 3.0 (s, 2 H) 3.1 (s, 3 H) 3.5 (td, J=11.6, 2.9 Hz, 1 H) 3.8 (m, J=13.4, 2.9, 1.4, 1.4 Hz, 1 H) 3.9 (m, 1 H) 4.0 (m, 1 H) 5.6 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.4 (ddd, J=7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1 H) 7.6 (dt, J=7.9, 1.0 Hz, 1 H) 7.9 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.6 (ddd, J=4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1 H). MS(APCI) 373.1 (M+1).
Figure 0004181622
 Tert-ブチル(2S)-2-[(1R)-[(メチルスルホニル)オキシ](ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート (0.375 g, 1.0 mmol)、4-クロロ-2-メトキシフェノール(0.216 g, 1.35 mmol)、K2CO3 (0.56 g, 4.0 mmol)およびtert-ブタノール(0.10 ml, 1.0 mmol)を、トルエン(10 mL) 中で一緒にし、そして105℃に熱した。24時間後、追加の4-クロロ-2-メトキシフェノール(0.100 g)、K2CO3 (0.56 g)およびtert-ブタノール(0.20 ml)を添加した。この混合物を別に24時間(合計48時間)加熱し、次いで室温に冷却し、そして濾過した。ヘキサン中の15-50％ EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、油状物としてtert-ブチル(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレートを得た (0.245 g)。1H NMR (400 MHz、CHLOROFORM-D) δppm 1.4 (s, 9 H) 3.0 (t, J=12.4 Hz, 1 H) 3.5 (t, J=11.7 Hz, 1 H) 3.8 (d, J=15.5 Hz, 5 H) 3.9 (d, J=11.5 Hz, 2 H) 5.2 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 6.6 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 6.7 (m, 1 H) 6.8 (s, 1 H) 7.2 (m, 1 H) 7.5 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.6 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=5.0 Hz, 1 H). MS(APCI) 435.1 (M+1).
Figure 0004181622
 CH2Cl2 (5 ml)中のtert-ブチル(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート (0.223 g, 0.51 mmol)の溶液に、ジエチルエーテル (2.0 ml, 4.0 mmol)中の2.0M HClを添加した。この混合物を室温で、18時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物を5％ 水性NaOH(10 ml)とCH2Cl2 (50 ml)との間に分配した。この有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮した。残留物をIPA (3 ml)中に溶解し、そしてIPA (2.3 ml, 0.9当量)中の0.2M フマル酸で処理した。この溶液を室温で15分間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリル (10 ml)中に懸濁し、加温して還流し、次いで室温に冷却した。生じた固体を濾過し、そして冷アセトニトリルで洗浄し、フマル酸塩として、(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを得た(0.160 g)。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δppm 3.1 (td, J=12.4, 3.8 Hz, 1 H) 3.2 (m, 1 H) 3.2 (m, 2 H) 3.7 (m, 4 H) 4.0 (ddd, J=12.7, 4.0, 1.1 Hz, 1 H) 4.2 (dt, J=8.8, 4.5 Hz, 1 H) 5.3 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 6.6 (dd, J=9.1, 2.9 Hz, 1 H) 6.6 (s, 2 H) 6.7 (m, 1 H) 6.9 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.3 (ddd, J=7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1 H) 7.5 (dt, J=7.9, 0.9 Hz, 1 H) 7.8 (td, J=7.7, 1.9 Hz, 1 H) 8.5 (ddd, J=4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1 H). MS (APCI) 335.1 (M+1).
実施例104〜106
実施例104〜106の化合物を、実施例103の化合物(フマル酸塩としての(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン) の合成と同様の方
法において製造した。
Figure 0004181622
実施例107
(2S)-2-[(1R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド
Figure 0004181622
 Tert-ブチル(2S)-2-ベンゾイルモルホリン-4-カルボキシレート (1.4 g, 4.8 mmol)をEtOH (50 mL)中に溶解し、そして氷浴で冷やした。次いで、NaBH4 (0.41 g, 10.8 mmol)を一度に添加し、そしてこの混合物を0℃で30分撹拌し、次いで飽和NH4Cl水(50 ml)でクエンチした。この混合物を５分間撹拌し、次いで室温に温めた。次いで、この混合物をジエチルエーテル100 mlで３回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮し、tert-ブチル(2S)-[(2R)-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]]モルホリン-4-カルボキシレートおよびtert-ブチル(2S)-[(2S)-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]]モルホリン-4-カルボキシレートを2.5：1比率で得た。
Figure 0004181622
 上記Tert-ブチル(2S)-2-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(1.4 g, 4.8 mmol)を、トルエン45 ml中のトリフェニルホスフィン(3.3 g, 12 mmol)および4-クロロ-2-メトキシフェノール(3.0 g, 19 mmol)と一緒にし、そして氷浴で冷やし
た。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (2.3 ml, 12 mmol)を滴下し、次いでこの混合物をゆっくり室温に温め、そして18時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、そして残留物を、ヘキサン中の5％-30％ EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、透明油状物として、別々に、tert-ブチル(2S)-2-[(R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレートおよびtert-ブチル(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレートを得た。
Figure 0004181622
 上記Tert-ブチル(2S)-2-[(R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(1.0 g, 2.3 mmol)を、CH2Cl2 (10 ml)中に溶解し、そしてエーテル(3 ml, 6 mmol)中の2M HClで処理し、次いで、室温で18時間撹拌した。減圧下での濃縮およびEtOAc/MeOHからの再結晶化により、白色固体として(2S)-2-[(1R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリドを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δppm 3.2 (m, 3 H) 3.6 (m, 1 H) 3.7 (td, J=12.6, 3.4 Hz, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.1 (m, 2 H) 5.2 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.7 (m, 2 H) 7.0 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H). MS(APCI) 334.1 (M+1).
実施例108
(2R)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド
Figure 0004181622
 (2R)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリドを、tert-ブチル(2R)-2-ベンゾイルモルホリン-4-カルボキシレートを使用して、実施例107の化合物の製造例と同様の方法で製造した。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δppm 3.2 (m, 3 H) 3.6 (m, 1 H) 3.7 (td, J=12.6, 3.4 Hz, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.1 (m, 2 H) 5.2 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.7 (m, 2 H) 7.0 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H). MS(APCI) 334.1 (M+1).
実施例109
(2R)-2-[(1R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンスクシネート
Figure 0004181622
 Tert-ブチル(2R)-2-[(1R)-(4-クロロ-2-メトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボキシレートを、tert-ブチル(2R)-2-ベンゾイルモルホリン-4-カルボキシレートを使用して、実施例107におけるtert-ブチル(2S)-2-[(R)-(4-クロロ-2-メトキシフ
ェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレートの製造例と同様の方法で製造した。Tert-ブチル(2R)-2-[(1R)-(4-クロロ-2-メトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボキシレートを、CH2Cl2中に溶解した。Et2O中の2M HClを、この溶液に添加し、そして一晩、室温で撹拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、そして5％ NaOHで中和した。この物質のシリカゲルクロマトグラフィー(5％ MeOH:CH2Cl2, 1000 mL)により、透明油状物として(2R)-2-[(1R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを得た(230 mg)。この油状物をジエチルエーテル約5 ml中に溶解した。コハク酸 (81 mg)1 ml溶液を添加し、そして混合物を室温で撹拌した。沈殿物が約５分後に形成した。この沈殿物を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして真空オーブンで乾燥させ、白色固体として(2R)-2-[(1R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンスクシネート256 mgを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δppm 3.1 (m, 3 H) 3.2 (m, 1 H) 3.8 (ddd, J=13.0, 12.0, 2.5 Hz, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.1 (ddd, J=10.8, 5.0, 2.5 Hz, 2 H) 5.3 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 6.7 (m, 1 H) 6.7 (m, 1 H) 7.0 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.4 (m, 5 H). MS(APCI) 334.1 (M+1).
実施例37〜109
Figure 0004181622
Figure 0004181622
Figure 0004181622
Figure 0004181622
Figure 0004181622
Figure 0004181622
Figure 0004181622
Figure 0004181622
実施例110
実施例37〜74および79〜109の化合物を、NETおよびSERT結合活性について、以下のように試験した。
hNET受容体結合：
ヒトノルエピネフリントランスポーターcDNAによりトランスフェクトされたHEK-293細胞のペーストを調製した。この細胞ペーストを、設定7、30秒間でPolytronホモジナイザーを用いて、Krebs-HEPESアッセイバッファー(25 mM HEPES、122 mM NaCl、3 mM KCl、1.2 mM MgSO4、1.3 mM CaCl2、および11 mMグルコース、pH 7.4)400〜700 ml中に再懸濁した。膜のアリコート(5 mg/mlタンパク質)は使用するまで液体窒素で保存した。
結合アッセイを、薬物(10-5M〜10-12M)、細胞膜、および50 pM [125I]-RTI-55 (Perkin
Elmer, NEX-272; 特異的活性2200 Ci/mmol)を含む総容量250μlを用い、Beckmanディープ−ウェル・ポリプロピレンプレートでセットした。この反応を90分間、室温で穏やかな撹拌によりインキュベートし、そしてBrandel 96-ウェルプレートハーベスターを使用して、Whatman GF/Cフィルタープレートによる濾過により終了させた。シンチレーション液体(Scintillation fluid)(100μl)を、各ウェルに添加し、そして結合された[125I]-RTI-55を、Wallac Trilux Betaプレート・カウンターを使用して測定した。試験化合物を２回行い、そして特異的結合を10μMデシプラミンの存在および不存在下での結合間の差として規定した。
ExcelおよびGraphPad Prismソフトウェアをデータ計算および分析のために用いた。IC50値を、Cheng-Prusoff方程式を用いてKi値に変換した。hNETのKi値(nM)を表１において以下で報告する。
hSERT 受容体結合
ヒトセロトニントランスポーターcDNAによりトランスフェクトされたHEK-293細胞のペーストを調製した。この細胞ペーストを、設定7、30秒間でPolytronホモジナイザーを用いて、Krebs-HEPESアッセイバッファー(25 mM HEPES、122 mM NaCl、3 mM KCl、1.2 mM MgSO4、1.3 mM CaCl2、および11 mMグルコース、pH 7.4)400〜700 ml中に再懸濁した。膜のアリコート(〜2.5 mg/mlタンパク質)は使用するまで液体窒素で保存した。アッセイを、薬物(10-5M〜10-12M)、細胞膜、および50 pM [125I]-RTI-55 (Perkin Elmer, NEX-272;
特異的活性2200 Ci/mmol)を含む総容量250μl中の0.1％PEIによりプレコートされた、Flashプレートにおいてセットした。この反応を90分間、室温でインキュベートし、そして穏やかに撹拌し、そしてアッセイボリュームの除去により終了させた。プレートにカバーをし、そして結合された[125I]-RTI-55を、Wallac Trilux Betaプレート・カウンターを使用して測定した。試験化合物を２回行い、そして特異的結合を10μMシタロプラムの存在および不存在下での結合間の差として規定した。
ExcelおよびGraphPad Prismソフトウェアをデータ計算および分析のために用いた。IC50値を、Cheng-Prusoff方程式を用いてKi値に変換した。hSERTのKi値(nM)を表1において以下で報告する。
Figure 0004181622
実施例111
(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン ベンゼンスルホネート
Figure 0004181622
 (2R,3S)-3-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-フェニルプロパン-1,2-ジオール.
水酸化ナトリウム(1.44 g, 36 mmol)を水(75 ml)中に溶解した。4-クロロ-2-メトキシフェノール(12 g, 76 mmol)を添加し、そして混合物を70℃に温めた。この溶液に、(2R,3R)-フェニルグリシドール(5.4 g, 36 mmol) を添加した。この混合物を70℃で2.5時間撹拌し、次いで室温に冷却し、そして5％NaOH水(100 ml)に注いだ。この溶液をCH2Cl2(100 ml)で３回抽出した。合わせた有機層を5％NaOH水(100 mL)およびブライン(100 ml)で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮により、油状固体を得て、これをトルエン(75 ml)中に懸濁し、そして５分間、60℃で撹拌した。懸濁液を氷浴で冷やした、次いでろ過し、白色固体として(2R,3S)-3-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-フェニルプロパン-1,2-ジオール(8.4 g)を得た。1H NMR (400 MHz、CHLOROFORM-D) δppm 1.6 (s, 2 H) 2.8 (dd, J=9.4, 3.7 Hz, 1 H) 3.0 (ddd, J=7.4, 2.0, 1.9 Hz, 1 H) 3.7 (m, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 3.9 (m, 2 H) 5.2 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 6.5 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.7 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H)
Figure 0004181622
 (1S,2S)-3-アミノ-1-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-フェニルプロパン-2-オール.
(2R,3S)-3-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-フェニルプロパン-1,2-ジオール(23 g, 74 mmol)をCH2Cl2 (250 ml)中に懸濁した。トリエチルアミン(12.5 ml, 89 mmol)を添加し、そしてわずかに濁った溶液を-30℃ (内部)に冷やした。CH2Cl2 (40 ml)中のクロロトリメチルシラン(9.9 ml, 78 mmol)の溶液を、45分間かけて滴下した。この混合物を-30℃でさらに10分間撹拌し、このとき出発ジオールはTLC (薄層クロマトグラフィー)によれば残っておらず、シリルエーテル ((1S,2R)-1-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-フェニル-3-[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン-2-オール)を得た。
このシリルエーテルの冷溶液に、トリエチルアミン(12.5 ml, 89 mmol)を添加した。次いで、CH2Cl2 (30 ml)中のメタンスルホニルクロリド(6.9 ml, 89 mmol)の溶液を15分間かけて滴下した。この混合物を-30℃でさらに45分間撹拌し、このとき出発シリルエーテルはTLCによれば残っておらず、メシラート ((1R,2S)-2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-フェニル-1-｛[(トリメチルシリル)オキシ]メチル｝エチルメタンスルホネート)を得た。
このメシラートの冷溶液に、1M HCl (75 ml)を添加した。この混合物を室温に温め、そしてさらに１時間撹拌した。この有機層を分離し、そして10％NaHCO3水で洗浄し、次いで減圧下に濃縮し、油状物 ((1R,2S)-2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-(ヒドロキシメチル)-2-フェニルエチルメタンスルホネート)を得た。
((2R)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]オキシラン)を得るための油状物のトルエン(150 ml)溶液に、テトラブチルアンモニウムクロリド(1 g, 3.7 mmol)、水(50 mL)および50％NaOH水 (20 g, 250 mmol) を添加した。この二相性混合物を迅速に、室温で18時間撹拌した。この有機層を分離し、そしてブラインで洗浄した。この溶液をその原体積の4分の1に減圧濃縮した。MeOH (300 ml)を添加し、そしてこの溶液を再度、その原体積の4分の1に減圧濃縮した。
上記の溶液をMeOH (250 ml)で希釈した、そして濃NH4OH (250 ml)で処理した。この不均一混合物を40℃に温め、そしてその温度で３時間撹拌し、その間にこの混合物は均一になった。この溶液を室温に冷やし、そしてさらに18時間撹拌した。CH2Cl2 (200 ml)を添加し、そしてこの層を分離した。水層をCH2Cl2(300 ml)で２回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮してペースト状にし、これをエーテル (300 ml)中に懸濁した。懸濁液を水性HCl (500 ml, pH 4)で処理し、そして迅速に、室温で撹拌し、全ての固体を溶解した。層を分離し、そして水層を5％NaOH水で塩基性にした。生じた沈殿物を２回、CH2Cl2(300 ml)に抽出した。この有機溶液をゲル状の固体に減圧濃縮し、これをトルエン(150 ml)中に懸濁し、そして再濃縮し、白色固体として(1S,2S)-3-アミノ-1-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-フェニルプロパン-2-オール(20 g)を得た。1H NMR (400 MHz、CHLOROFORM-D) δppm 2.7 (dd, J=13.0, 6.7 Hz, 1 H) 2.8 (m, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.0 (td, J=6.8, 3.7 Hz, 1 H) 4.8 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 6.5 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.7 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 6.8 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H). MS(APCI) 308.1 (M+1).
Figure 0004181622
 2-クロロ-N-[(2S,3S)-3-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル]アセトアミド.
(1S,2S)-3-アミノ-1-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-フェニルプロパン-2-オール(20 g, 65 mmol)をトルエン(200 ml)中に懸濁した。Na2CO3水溶液(水150 ml中11g)を、この混合物に添加した。素早く撹拌した混合物を氷浴で冷やした。トルエン(30 ml)中のクロロアセチルクロライド (5.4 ml, 67 mmol)の溶液を10〜15分間かけて滴下した。この混合物を0℃でさらに10分撹拌し、次いで室温に温め、そしてさらに1.5時間撹拌した。層を分離し、そして有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた水層をトルエンで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮し、粘度の高い油状物として2-クロロ-N-[(2S,3S)-3-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル]アセトアミド (25 g) を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 3.2 (ddd, J=13.8, 6.9, 5.3 Hz, 1 H) 3.4 (ddd, J=13.8, 5.8, 3.9 Hz, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.0 (s, 2 H) 4.1 (m, 1 H) 4.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.5 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.7 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.0 (m, 1 H) 7.4 (m, 5 H). MS(APCI) 420.0(M+36(HCl) 382.1 (M-2).
Figure 0004181622
 (6S)-6-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-3-オン.
上記からの2-クロロ-N-[(2S,3S)-3-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル]アセトアミド(25 g, 65 mmol)をイソプロパノール(200 ml)中に溶解した。これに、カリウムtert-ブトキシド(15 g, 130 mmol) イソプロパノール(200 ml)の溶液を１時間かけて滴下した。この混合物を室温で、さらに1.5時間撹拌し、次いで10％水性HClで酸性にした。この溶液を減圧濃縮し、そして残留物を水250 mlと1:1 EtOAc:CH2Cl2 (500 ml)との間に分配した。水層をEtOAc (200 mL)で抽出し、そして合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮し、粘度の高い油状物として(6S)-6-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-3-オン(22 g) を得た。1H NMR (400 MHz、CHLOROFORM-D) δppm 3.0 (dt, J=11.8, 3.5 Hz, 1 H) 3.3 (m, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.2 (ddd, J=10.4, 6.4, 3.2 Hz, 1 H) 4.3 (d, J=17.0 Hz, 1 H) 4.4 (m, 1 H) 5.2 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.3 (s, 1 H) 6.7 (m, 2 H) 6.8 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H). MS(APCI) 348.1 (M+1).
Figure 0004181622
 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン
上記のように製造された(6S)-6-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-3-オン (1.7 g, 4.9 mmol)をトルエン(75 ml)中に溶解した。これに、Red-Al (ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド, Aldrich)(15 mlに希釈された65％溶液4.5 ml, 14.7 mmol)のトルエン溶液を、15分間かけて滴下した。この混合物を室温で、２時間撹拌し、次いで5％NaOH水(15 ml)でクエンチした。層を分離し、そして水層をトルエン(50 ml)で洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮した。残留物をCH2Cl2中の５％〜15％ イソプロパノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、透明粘性油状物として(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン (1.13 g)を得た。1H NMR (400 MHz、CHLOROFORM-D) δppm 2.0 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.7 (td, J=11.2, 3.2 Hz, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (m, 2 H) 5.1 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.6 (m, 2 H) 6.8 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H). MS(APCI) 334.1 (M+1).
Figure 0004181622
 (2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベンゼンスルホネート.
上記のように製造された(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン (7 g, 21 mmol)をイソプロパノール(50 ml)中に溶解し、次いでtert-ブチルメチルエーテル (100 ml)で希釈した。次いで、ベンゼンスルホン酸イソプロパノール溶液 (3.5 g, 22 mmol, 20 ml)を添加し、そしてこの混合物を室温で撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、そしてアセトニトリルから再結晶化し、細かい針状結晶として(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベンゼンスルホネート (6.25 g)を得た。1H NMR (400 MHz、CHLOROFORM-D) δppm 2.0 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.7 (td, J=11.2, 3.2 Hz, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (m, 2 H) 5.1 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.6 (m, 2 H) 6.8 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H). MS(APCI) 334.1 (M+1).
実施例112
(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンフマレート
(2S)-2-[(1S)(4-クロロ-2-メトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを、実施例38の合成における(2S)-2-[(1S)-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル
エステルの製造に使用される方法と同様の方法で製造した。(2S)-2-[(1S)(4-クロロ-2-メ
トキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.09 g, 0.21 mmol)をジクロロメタン5 ml中に取り、0℃に冷やし、そしてトリフルオロ酢酸(TFA) 2 mlを添加した。氷浴を除去し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒および酸を減圧下に除去した。残留油状物に、H2O(10 ml)およびCH2Cl2(10 ml)を添加した。この二相性混合物を振盪し、そして水層を回収した。この混合物のpH値を、1.0 M NaOH溶液1〜2 mlの添加により13に調整した。水相をCH2Cl2(10 ml)を用いて抽出した。有機相をH2O(10 ml)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、油状物として2-[(4-クロロ-2-メトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン0.068 g
(0.20 mmol)を得た。次いで、2-[(4-クロロ-2-メトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンをアセトン1 ml中に溶解した。生じた溶液を、アセトン5 ml中のフマル酸24 mg (0.20 mmol)の溶液に添加し、そして室温で撹拌した。白色ゲル様沈殿物が約１分で現れた。この沈殿物を濾過により回収し、アセトン1 mlで３回洗浄し、そして真空乾燥し、白色固体として(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンフマレート塩89 mg (0.20 mmol)を得た(MP＝135-139℃)。
実施例113
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレート
およそ146 mgのベンゼンスルホン酸を、(透明油状物として) (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン309 mgに添加した。およそ2 mlのメタノールを添加し、そして溶液を１分間未満で超音波処理した。この溶液を、沈殿が観察されるまでN2気流下においた。次いで、懸濁液を40℃真空オーブンに、およそ30分間おいた(吸引して真空にするが、圧力は制御しなかった)。イソプロピルアルコールおよそ15 mlを添加し、そして懸濁液をおよそ２時間スラリーにした。固体を、真空濾過を用いて0.2μmポリプロピレン膜上で回収した。この固体を40℃真空オーブン(およそ１時間、吸引して真空にするが、圧力は制御しなかった)で乾燥させ、(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレートを得た。
実施例114
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド
濃HCl 6.05 mgを、MeOH(1 ml)中の(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン10.25 mgに添加した。この溶液を、溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。白色固体およびゲルの混合物が観察された。およそ1 mlのメチルtert-ブチルエーテルおよびおよそ750μLのイソプロピルアルコールを添加し、そして溶液に蓋上で回収し、次いで40℃でおよそ１時間、真空オーブンで乾燥させ、(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリドを得た。
実施例115
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンカンシラート
MeOH中(濃度＝10.25 mg/ml)の(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンの800μLを、カンファースルホン酸5.6 mgに添加した。この溶液を、溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。透明ゲルが残った。およそ1 mlのメチルtert-ブチルエーテルおよびイソプロピルアルコール (IPA)200μLを添加し、そして溶液を約１分間超音波処理した。白色沈殿物を観察した。さらにIPA 400 μLを添加し、そして溶液を一晩撹拌した。溶液を、溶媒が蒸発するまでN2気流下におき、そして生じた固体を40℃真空オーブンでおよそ２時間乾燥させ、(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンカンシラートを得た。
実施例116
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンシトレート, (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン L-タートレート、および(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンフマレート
MeOH中(濃度＝31.7 mg/ml)の(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンの500 μLアリコートを、クエン酸5.7 mg、L-酒石酸4.5 mg、およびフマル酸3.5 mgに添加した。次いで、この溶液を溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。およそ2 mlのメチルtert-ブチルエーテルを各バイアルに添加した。次いで、その後各バイアルを約１分間超音波処理した。白色沈殿物を全てのバイアルで観察された。クエン酸溶液中の沈殿物は、粘度が高いガム状物を形成した。この溶液を再び溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。固体がL-酒石酸およびフマル酸のバイアル中で観察された。ジクロロメタン (DCM)およそ1.5 mlをピペットで全てのバイアルにとり、そして溶液を一晩撹拌した。固体が全てのバイアルで観察された。固体を、真空濾過を用いて0.2μm PTFE (ポリテトラフルオロエチルレン)膜フィルターで回収した。次いで、固体を真空オーブンで40℃、およそ20分間乾燥させ、それぞれ(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンシトレート、(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン L-タートレート、および(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンフマレートを得た。
実施例117
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン L-タートレート、ホスフェート、およびシトレート
MeOH中(濃度＝31.7 mg/ml)の(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン等モルのアリコート (820μL, 790μL、および850μL)を、それぞれリン酸7.36 mg(MW＝98)、クエン酸 12.15 mg (MW＝192)、およびL-酒石酸 (MW＝150)10.25 mgに添加した。この溶液を溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。メチルtert-ブチルエーテルおよそ１mlを、各々に添加し、そして溶液を約５分間超音波処理した。イソプロピルアルコールおよそ４mlを、各々に添加し、そして溶液を再び超音波処理した(＜１分)。この溶液を一晩撹拌し、蓋を外した。沈殿物を全てのバイアルで観察した。固体を真空濾過を使用して残った溶媒から回収し、そして全てが曝気において溶けるのを観察した。
実施例118
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロブロミド
MeOH中(濃度＝31.7 mg/ml)の(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン880μLを、濃臭化水素酸11.85 mgに添加した。この溶液を溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。メチルtert-ブチルエーテルおよそ1 mlを添加し、そして溶液を蓋をせずにフードに一晩置き、溶媒を蒸発させた。イソプロピルアルコールおよそ2 mlを添加し、そして懸濁液をカバーをしないで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色固体として (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロブロミドを得た。
実施例119
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンエジシラ−ト
MeOH中(濃度＝31.7 mg/ml)の(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン880μLを、エタンジスルホン酸(MW＝190)13.4 mgに添加した。この溶液を溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。メチルtert-ブチルエーテルおよそ1 mlを添加し、そして溶液を約５分間超音波処理した。イソプロピルアルコールおよそ４mlを添加し、そして溶液を再び超音波処理した (＜１分)。この溶液を蓋をしないで一晩撹拌した。この固体を真空濾過を用いて残った溶媒から回収した。この固体を、およそ20分間、真空ポンプに取り付けられたデシケーターチャンバーにおいて乾燥させ、(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンエジシラ−トを得た。
実施例120
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンスクシネート
MeOH中(濃度＝31.7 mg/ml)の(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン830μLを、コハク酸7.87 mgに添加した。この溶液を、溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。ジクロロメタンおよそ１mlを添加し、そしてバイアルをフードにおいて蓋をせずにおよそ48時間放置した。溶媒が蒸発させ、そして白色固体により((2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンスクシネート)が残った。
実施例121
粉末Ｘ線回折（PXRD）
実施例113〜116、118、および120の化合物の実験粉末Ｘ線回折を、シングルGoebelミラー構成によるGADDS (General Area Diffraction Detector System) C2システムによるBruker D8 Ｘ線粉末回折計を使用して実施した。走査は、15.0cmの検出器を用いて行った。θ1、即ちコリメータは7°であり、そしてθ2、即ち検出器は17°であった。走査軸は、3°の幅を有する2-ωであった。各々の走査の終わりに、θ1は10°であり、そしてθ2は14°である。試料は、CuKα照射の40kVおよび40mA（λ＝1.5419Å）で60秒間行った。走査は、6.4°〜41°2θで統合した。試料は、Gem Dugout（State College, PA）から購入したASC-6試料ホルダーで行った。試料を試料ホルダーの中央の穴に置き、そしてホルダーの表面と等しくなるようにスパチュラで平らにした。全ての分析を室温で行った（一般に20℃〜30℃)。走査は、Evaバージョン9.0.0.2のDiffracPlusソフトウェア、リリース2003を使用して評価した。
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンエジシラート(実施例119)の実験粉末Ｘ線回折を、CuKα(40 mA, 40 kV, λ＝1.5419Å)照射によるRigaku Ultima＋回折計を使用して行った。回折計はIBM互換機インタフェースを有し、そして6ポジションオートサンプラーを備えていた。試料をバイアルの外から軽くたたき、そしてアルミニウム・ホルダーのゼロ-バックグラウンドシリコン上へプレスした。ホルダーはGem Dugout (State College, PA)から購入した。試料幅は5mmであった。走査を、連続θ／2θ連結走査：2θで3.00°〜45.00°、走査速度1 °／分：1.2秒／0.04°工程を使用して行った。スリットＩおよびIIは0.5°であり、スリットIIIは0.6°であった。試料を保存し、そして室温で行った。試料を、データ回収の間、垂直軸まわりに40rpm／分で遠心した。走査を、Evaバージョン9.0.0.2のDiffracPlusソフトウェア、リリース2003を使用して評価した。
スペクトルからの角度(2θ)値および強度値(最も高いピークの値の％として)の概要を、表２((2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレート); 表３((2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド)；表４((2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンカンシラート)；表５((2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンシトレート)；表６((2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン L-タートレート)；表７((2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンフマレート)；表８((2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロブロミド)；表９((2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンエジシラート)；そして表10 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンスクシネート)において以下で報告する。
Figure 0004181622
Figure 0004181622
Figure 0004181622
実施例122
示差走査熱量測定
示差走査熱量測定 (DSC)を、TA Instruments DSC Q1000 V8.1 Build 261において実施
した。試料をアルミ製の皿で計量し、次いで穴の開いたアルミ製の蓋をかぶせて試料を調製した(TA Instruments' part nos. 900786.901 (ボトム)および900779.901 (トップ))。実験を周囲温度で開始し、そして試料を10℃／分で250℃に、窒素気体パージ(流速は50 ml／分であった)下で加熱した。データを、Universal Analysis 2000 for Windows 95/98/2000/NT/Me/XPバージョン 3.8B, Build 3.8.019を使用して分析した。カンプシレート(campsylate)およびHCl塩のDSC分析を、試料を周囲温度から200℃で走査することを除き、ベシル酸塩に関するように実施した。HBr、L−酒石酸塩、およびクエン酸塩のDSC分析を、試料を周囲温度から175℃で走査することを除き、ベシル酸塩に関するように実施した。コハク酸およびフマル酸塩のDSC分析を、試料を周囲温度から150℃で走査することを除き、ベシル酸塩に関するように実施した。エジシラート塩のDSC分析を、試料を周囲温度から300℃で走査することを除き、ベシル酸塩に関するように実施した。塩の融点開始(℃)および分析される物質の量を表11に報告する:
Figure 0004181622
実施例123
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンのベシル酸、HCl、エジシラ−ト、およびフマレート塩の蒸気吸収分析
水蒸気を吸収する(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンのベシル酸、塩酸、エジシラ−トおよびフマレート塩の傾向を、種々の相対湿度(RH)において研究した。このベシル酸、塩酸、およびエジシラ−ト塩を、CI Electronics
Limited、CI MK2, 1 Gram Microbalance、EdgeTech MODEL 2000 DEWPRIME DF DEWPOINT HYGROMETER、およびJULABO USA, Inc F25-HE冷凍および加熱循環器を備えたVTI Corporation SGA-100対称蒸気吸収アナライザー(Symmetric Vapor Sorption Analyzer)を使用して分析した。以下の方法を用いた：
乾燥温度 − 60℃
加熱速度 − 5℃／分
最大乾燥時間 − 60分
Equil Crit − ２分で0.0100wt％
実験温度 − 25℃
最大Equil時間 − 180分
Equil Crit − 5分で0.0100wt％
RHステップ (ベシラートおよび塩酸塩) − 10, 30, 50, 70, 90, 70, 50, 30, 10
RHステップ (エジシラート塩) − 10, 30, 50, 70, 90, 70,
データロギングインターバル − 1.00分または0.0100wt％
水を吸収する(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンエジシラートの傾向を、CAHN INSTRUMENTS INC, INC. D-200 Digital Recording Balance、EdgeTech MODEL 2000 DEWPRIME DF DEWPOINT HYGROMETER、およびJULABO USA, Inc F25-HD冷凍および加熱循環器を備えたVTI Corporation SGA-100対称蒸気吸収アナライザーを使用して、同時に分析した。以下の方法を用いた：
乾燥時間 − 60℃
加熱速度 − 5℃／分
最大乾燥時間 − 120分
Equil Crit − 5分で0.0100wt％
実験温度 − 25℃
最大Equil時間 − 60分
Equil Crit − 5分で0.0100 wt ％
RH ステップ − 10ずつ10〜90〜10
データロギングインターバル − 2.00分または0.0100wt％
試料の元々の質量と比較した90％相対湿度(RH)における％質量変化を、表12に報告する。試料の総モル当たりの水分吸収の算出されたモル数を、表12に報告する。
Figure 0004181622
実施例124
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレートの単結晶構造を、実施例110におけるように製造された物質から解明した。このデータを、室温で、APEX (Bruker-AXS)回折計を使用して回収した。この構造を斜方晶系空間群(orthorhombic space group) P212121、Z=4 (a＝5.8086(18) Å、b＝16.755(5) Å、c＝49.587(15)Å)で解明した。この構造解は、非対称ユニットにおいて２つの遊離形ベシレート対イオン対を含む。水素原子を算出した位置に置いた。この結晶構造は、(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン分子あたり１つのベシレート対イオンがあることを示す。
この結晶構造 (図示せず)は(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンの分子式と一致する。この最終モデルは、R1=0.0874の0.959 (I＞2Σ(I))およびwR2＝0.1246(I＞2Σ(I))の適合度にリファインした。(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレートの絶対配置を、逆構造構造についてのフラックパラメーター(flack parameter) 0.0108 (esd 0.1279) vs 0.9798 (esd 0.1298)から決定した。算出されたPXRDパターンをMaterial Studiosソフトウェア一式から得た(図19)。スペクトルからの角度(2θ)値および強度値(最も高いピークの％値として)の要約を表13で以下に報告する。
Figure 0004181622
実施例124
本発明の化合物を、カプサイシン誘導された機械的アロディニアのラットモデルにおいて、線維筋痛症−疼痛様を治療するそれらの能力についてアッセイした(例えば、Sluka, KA, (2002) J of Neuroscience, 22(13): 5687-5693)。例えば、カプサイシン誘導された機械的アロディニアのラットモデルを以下のように実施した：
０日目、暗サイクルにおける雄Sprague-Dawleyラット(〜150 g)を、張設されたワイヤー・ボトムケージにおき、そして暗くされた静かな室に0.5時間順応させた。０日目、足引っ込め閾値(paw withdrawal threshold)(PWT)を、Dixon上下運動方法を用いて、Von Freyヘア評価により、左後足について決定した。評価後、右後足の足底筋肉に、カプサイシン100μl(10％ エタノール中の0.25％ (w/v)、滅菌生理食塩水中の10％ Tween 80)を注射した。６日目、左後足(注射部位の反対側)のPWTを、各動物について決定した。PWT < 11.7 gの６日目プレリード(preread)の動物をアロディニア応答性とみなし、各ケージが同様の平均PWT値を有するように再編成した。７日目、応答動物に、10 mg化合物／kg体重を、またはビヒクルだけを、皮下に投与した。このビヒクルは2％ Cremophor(R) EL (BASF)を含むリン酸緩衝生理食塩水であった。反対側のPWT値を単回投与１時間後に決定し、研究者に投与スキームを盲検化した。
各動物について、６日目のPWT値をその１時間PWT値から引き、１時間薬物治療によるPWTの変化を示すΔ PWT値を得た。さらに、６日目のPWTを０日目のPWTから引き、各動物にあるアロディニアのベースラインウィンドウを得た。ビヒクルコントロールについて標準化された各動物のアロディニアの％阻害を決定するために、下式を用いた：アロディニアの％阻害＝100 × [(Δ PWT(薬物)−平均Δ PWT(ビヒクル))／(ベースライン−平均ΔPWT(ビヒクル))]。
アロディニア値の平均パーセント阻害 (各化合物についてアッセイされた８個体の動物
アッセイについて)を表14に示した。30％阻害より上の値が、ビヒクルコントロールと比較した場合に有意であるとわかった(ANOVAおよびDunnetts試験により評価した)。
Figure 0004181622
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレートの粉末x線回析(PXRD)スペクトルである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリドの粉末x線回析(PXRD)スペクトルである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンカンシラートの粉末x線回析(PXRD)スペクトルである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンシトレートの粉末x−線回析(PXRD)スペクトルである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン L-タートレートの粉末x線回析(PXRD)スペクトルである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンフマレートの粉末x線回析(PXRD)スペクトルである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロブロミドの粉末x線回析(PXRD)スペクトルである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンエジシラ−トの粉末x線回析(PXRD)スペクトルである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンスクシネートの粉末x線回析(PXRD)スペクトルである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレートの示差走査熱量測定熱プロフィールである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリドの示差走査熱量測定熱プロフィールである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンカンシラートの示差走査熱量測定熱プロフィールである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンシトレートの示差走査熱量測定熱プロフィールである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン L-タートレートの示差走査熱量測定熱プロフィールである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンフマレートの示差走査熱量測定熱プロフィールである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロブロミドの示差走査熱量測定熱プロフィールである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンエジシラ−トの示差走査熱量測定熱プロフィールである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンスクシネートの示差走査熱量測定熱プロフィールである。 (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレートの計測された粉末x線回析(PXRD)スペクトルである。

Claims (9)

  1. 式（Ｉｂ）：
    Figure 0004181622
    ［式中、
    「＊」により特定される炭素の両方はＳ配置であり；
    Ｒ1はＨまたはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ2はピリジニル（これはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、またはＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい）であり；
    ｎは０〜４の整数であり；そして
    Ｒ3はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、またはＣＮから独立して選択される］
    の化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. ｎが１〜３の整数であり、Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、Ｒ3がメトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、ＣＦ3、ｎ−プロピル、またはＣＮから独立して選択され、そしてＲ1がＨである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  3. ｎが２または３である、請求項２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  4. 化合物が（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）（ピリジン−２−イル）メチル］モルホリンである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  5. 化合物が（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）（ピリジン−２−イル）メチル］モルホリンフマレートである、請求項１記載の化合物。
  6. 排尿障害、純粋型腹圧性尿失禁、腹圧性尿失禁、疼痛、早漏、うつ病、全般性不安障害、ＡＤＨＤおよび線維筋肉痛からなる群より選択される障害の治療のための医薬であって、該医薬は、請求項１記載の式（Ｉｂ）で表される、（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）（ピリジン−２−イル）メチル］モルホリン、またはその製薬上許容される塩を含有することを特徴とする医薬。
  7. 障害が線維筋肉痛である、請求項６記載の医薬。
  8. 治療的有効量の請求項１記載の式（Ｉｂ）の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含有する医薬組成物であって、化合物が（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）（ピリジン−２−イル）メチル］モルホリンまたはその製薬上許容される塩であることを特徴とする医薬組成物。
  9. 化合物が（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）（ピリジン−２−イル）メチル］モルホリンヒドロクロリドである、請求項８記載の医薬組成物。
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