JP4181622B2 - 新規化合物 - Google Patents
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Description
本発明の化合物は、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤の両方の活性を示し、したがって、種々の治療領域において有用性を有する。例えば、本発明の化合物は、モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害;より具体的にはセロトニンまたはノルアドレナリンの再取り込みの阻害が関係する障害;および特に、セロトニンおよびノルアドレナリン両方の再取り込みの阻害が関係する障害、例えば尿失禁の治療に、有用である。
R1はHまたはC1-6アルキルであり;
R2はアリール、het、(CH2)zアリールまたはR4であり、ここでアリール、hetおよびR4基の各々はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、ヒドロキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキル-SO2-、C1-4アルキル-S-C1-4アルキル、C1-4アルキル-S-、C1-4アルキルNR10R11およびNR10R11から独立して選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換され;
nは0〜4の整数であり、ここでnが2である場合、2個のR3基はそれらが結合するフェニル環と一緒になって、5-もしくは6-員の炭素環式基に縮合されたフェニル基を含むベンゾ縮合二環式環、または少なくとも1個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5-もしくは6-員の複素環式基に縮合されたフェニル基を表すことができ;
R4は5-もしくは6-員の炭素環式基に縮合されたフェニル基、または少なくとも1個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5-もしくは6-員の複素環式基に縮合されたフェニル基であり;
R10およびR11は同一または異なり、そして独立してHまたはC1-4アルキルであり;
yは1または2であり;
zは1〜3の整数であり;
アリールはフェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり;そして
hetは5-もしくは6-員の炭素環式基または少なくとも1個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む第2の4-、5-もしくは6-員の複素環に場合により縮合された、少なくとも1個のN、OまたはSヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族4-、5-または6-員の複素環であり;
但し、上記化合物は2-[(2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンでない。
3:R2はアリールまたはhetであり、その各々はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、ヒドロキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキル-SO2-、C1-4アルキル-S-C1-4アルキル、C1-4アルキル-S-、C1-4アルキルNR10R11およびNR10R11から独立して選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換される、見出し1または見出し2の化合物の使用。
-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキル-SO2-、C1-4アルキル-S-C1-4アルキル、C1-4アルキル-S-、C1-4アルキルNR10R11およびNR10R11から独立して選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換される、見出し3の化合物の使用。
6:R2についての任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、CNおよびC1-4アルコキシ-C1-6アルキルから選択される、見出し1〜5のいずれかの化合物の使用。
7:各R3はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、CNおよびC1-4アルコキシ-C1-6アルキルから独立して選択されるか、またはnが2である場合、2個のR3基はそれらが結合するフェニル環と一緒になって、5-もしくは6-員の炭素環式基に縮合されたフェニル基を含むベンゾ縮合二環式環、または少なくとも1個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5-もしくは6-員の複素環式基に縮合されたフェニル基を表すことができる、見出し1〜6のいずれかの化合物の使用。
9:各R3はC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、F、Cl、CF3、OCF3、OCHF2、CNおよびC1-3アルコキシ-C1-3アルキルから独立して選択される、見出し8の化合物の使用。
10:nは1、2または3である、見出し1〜9のいずれかの化合物の使用。
11:nは2または3である、見出し10の化合物の使用。
の化合物を、適当な条件下で式(R3)nPhOHのフェノール化合物と反応させ、引き続き必要に応じて、脱保護するか;
(ii) 式XVII:
R1、R2、R4、R10、R11、y、z、アリールおよびhetは、式Iに関して見出し1〜10のいずれかで上記に定義されるとおりであり;
R5はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、ヒドロキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキル-SO2-、C1-4アルキル-S-C1-4アルキルまたはC1-4アルキル-S-であり;そして
R6、R7、およびR8は各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、ヒドロキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキル-SO2-、C1-4アルキル-S-C1-4アルキルまたはC1-4アルキル-S-から選択されるか;
またはR6、R7、もしくはR8の2つは、それらが結合するフェニル環と一緒になって、5-もしくは6-員の炭素環式基に縮合されたフェニル基を含むベンゾ縮合二環式環、または少なくとも1個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5-もしくは6-員の複素環式基に縮合され
たフェニル基を表してもよく、
但し、R6、R7、またはR8の少なくとも1つはHでない。
さらに別の実施形態において、R6、R7、およびR8は各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、CNおよびC1-4アルコキシ-C1-6アルキルから選択される。もちろん、本発明は具体的に、この段落に定義されるR6、R7およびR8の限定された定義と共に、先行の段落に定義されたR5の限定された定義を有する化合物を含む。
R1はHであり;
R2はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2 およびCNから選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換されたフェニルであり;
R5はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OCF3またはOCHF2であり;そして
R6、R7、およびR8は各々独立して、Hおよびハロから選択される。
2-[(4-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[[4-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[[4-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,3-ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,4-ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
5-クロロ-2-[モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3-メトキシ-4-[モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゾニトリル;
8-[モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]キノリン;
2-[(3-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-{フェニル[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}モルホリン;
2-[[4-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
3-クロロ-4-{[モルホリン-2-イル(フェニル)メチル]オキシ}ベンゾニトリル;
2-[[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,5-ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-クロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-クロロ-3,5-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(4-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;および
2-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン。
2-[(2,3-ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,4-ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,3-ジクロロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2,3-ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-{フェニル[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}モルホリン;
2-[[2-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2,4-ジクロロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(3-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)(4-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[[4-クロロ-2-(メトキシメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[フェニル(2,3,4-トリフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
2-[(5-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-メトキシ-4-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[フェニル(2,3,5-トリフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(2-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
5-{[モルホリン-2-イル(フェニル)メチル]オキシ}イソキノリン;
2-[(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
6-{[モルホリン-2-イル(フェニル)メチル]オキシ}キノリン;
2-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
7-{[モルホリン-2-イル(フェニル)メチル]オキシ}キノリン;
7-{[モルホリン-2-イル(フェニル)メチル]オキシ}イソキノリン;
2-[(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(4-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-3-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,4-ジクロロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(2-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,5-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(5-クロロ-2-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;および
2-[[2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロフェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン。
「*」により特定される炭素の両方はS配置であり;
R1はHまたはC1-6アルキルであり;
R2はフェニルまたはピリジニル(これはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、またはCNから独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換される)であり;
nは1〜5の整数であり;そして
R3はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、またはCNから独立して選択され;
但し、上記化合物は2-[(2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンでない。
(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-(2,3-ジフルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ) フェニルメチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-(3-フルオロフェニル)-o-トリルオキシ-メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-(3-メトキシフェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-(3-フルオロフェニル)(2-メトキシ-4-メチルフェノキシ)-メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン; および
(2S)-2-[(1S)-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン。
特定の実施形態において、結晶(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェ
ニル)メチル]モルホリンシトレートは、CuKα照射:11.7、19.7、22.7、および24.5を使用して測定される以下の2-θ値±0.1を含むX-線粉末回析スペクトルを有する。
特定の実施形態において、結晶(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンフマレートは、CuKα照射:18.4、20.0、23.9、および27.4を使用して測定される以下の2-θ値±0.1を含むX-線粉末回析スペクトルを有する。
特定の実施形態において、結晶(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンエジシラ−トは、CuKα照射: 3.4、4.7、5.2、18.5、および19.9を使用して測定される以下の2-θ値±0.1を含むX-線粉末回析スペクトルを有する。
式Ibの化合物はADHD、純粋型腹圧性尿失禁、腹圧性尿失禁、うつ病、全般性不安障害、線維筋肉痛、および疼痛からなる群から選択される障害の治療のための医薬の製造に使用され得る。特定の実施形態において、化合物は(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン、またはその製薬上許容される塩である。
本発明の第七の態様によると、哺乳動物におけるモノアミントランスポーター機能の調
節が関係する障害の治療における使用のための式I、IaまたはIbの化合物が提供される。
本発明の第八の態様は、哺乳動物におけるセロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療を含む。
さらに別の実施形態は、セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療を含む。
さらに別の実施形態は、哺乳動物における排尿障害、うつ病、疼痛、早漏、ADHDまたは線維筋肉痛の治療、特に、哺乳動物における尿失禁、例えばGSIまたはSUIの治療、および線維筋肉痛の治療のための医薬の製造を含む。
本発明の第九の態様の実施形態は、セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害を治療する方法を含む。
さらに別の実施形態は、排尿障害、うつ病、疼痛、早漏、ADHDまたは線維筋肉痛を治療する方法を含み、上記方法は、上記治療、特に尿失禁、例えばGSIまたはSUI、および線維筋肉痛を必要とする患者に、治療的に有効な量の上記で定義される式Iaの化合物を投与することを含む。
の化合物を、式
(ii) 式XVIIa:
は6-員の炭素環式基または少なくとも1個のNもしくはOヘテロ原子を含む第2の5-または6-員の複素環に場合により縮合された、少なくとも1個のNまたはOヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族5-または6-員の複素環;または場合により5-もしくは6-員の炭素環式基または少なくとも1個のNヘテロ原子を含む第2の5-もしくは6-員の複素環に縮合した、
少なくとも1個のNヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族5-または6-員の複素環であり得る。先行の定義において、第1の複素環が縮合され得る第2の複素環は、芳香族または非芳香族のいずれかであってよい。
あるいは、R2はアリール、少なくとも1個のNもしくはOヘテロ原子を含む5-もしくは6-員の芳香族もしくは非芳香族複素環または-(CH2)zアリールであってよく、ここでzは1〜3の整数であり、そしてアリールは上記で定義される。
製薬上または獣医学的な使用について、上記で言及される塩は製薬上または獣医学的に許容される塩であるが、その他の塩は、例えば式I、Ia、またはIbの化合物およびその製薬上または獣医学的に許容される塩の製造において、使用を見出し得る。
上述の製薬上または獣医学的に許容される塩としては、その酸付加及び塩基性塩が挙げられる。
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩を、ベシラート、重炭酸/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、カムシラート、クエン酸塩、エジシラート、ヘミエジシラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロナート、ヒベンザート、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオナート、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロネート、メシレート、メチルサルフェート、2-ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロテート、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩およびトシラートの塩が挙げられる。
適当な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンズアチン(benzathine)、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。
適当な塩に関する検討のため、StahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照のこと。
また、錯体、例えば包接化合物、薬物−ホスト包接錯体(drug-host inclusion complex
)も本発明の範囲内であり、ここで上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは化学量論的または非化学量論的量で存在する。化学量論的または非化学量論的量であり得る2つまたはそれ以上の有機および/または無機成分を含む医薬の錯体もまた、本発明に含まれる。生じた錯体をイオン化しても、部分的にイオン化しても、または非イオン化してもよい。このような錯体の総説として、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)を参照されたい。
式I、IaまたはIbの化合物は1つまたはそれ以上のキラル中心を含んでよい。上記化合物は、多数の立体異性体形で存在する(例えば光学異性体の対、またはエナンチオマーの形態において)。特別の定めのない限り、本発明が、本発明の化合物のすべての異性体、例えば幾何異性体、互変異性体および光学異性体形態、およびその混合物(例えば互変異性体混合物またはラセミ混合物)を包含することが理解されるべきである。
当然のことながら、本発明は放射性同位体でラベルされた式I、IaまたはIbの化合物を含む。
特記しない限り、用語hetはN、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含む、
任意の芳香族、飽和または不飽和4-、5-または6-員の複素環を含む。上記複素環式基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサザピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルが挙げられる。さらに、用語複素環には、縮合へテロシクリル基、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾジニル(dihydroquinazdinyl)、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルが含まれる。用語het、へテロシクリルおよび複素環式は同様に解釈されるべきである。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、式I、Ia、またはIbの化合物の製薬上および獣医学的に許容される誘導体、例えば式I、Ia、またはIbの化合物の製薬上または獣医学的に許容される塩または溶媒和物(例えば式I、Ia、またはIbの化合物の製薬上または獣医学的に許容される塩)である。
理論に縛られることを望むものではないが、上記効能・効果における本発明の化合物の有用性は、それらの合わされたSRIおよびNRI活性の結果であると考えられる。
だろう。
一般式(I)のラセミ化合物(式中、R1=Hであり、そしてR2およびR3は本明細書中に定義されるとおりである)は、反応スキーム1に従って製造され得る。
一般式(III)の化合物は、工程(ii)−適当な溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン中で、周囲温度で、4〜8時間、適当な還元剤、例えばナトリウムシアノボロヒドリドもしくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、または別法として適当な水素化触媒、例えば酸化白金またはPd/Cの存在下、水素ガスによる還元により、一般式(II)の化合物から製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物(II)を30 psi 水素ガスおよび酸化白金(cat)の存在下、メタノール中、室温で4時間処理することからなる。
あるいは、X=Hである場合、化合物(III)は市販されて入手可能である。
をジクロロメタンおよび水中、室温、3時間で、1.0〜1.3当量のクロロアセチルクロリドおよび1.0当量の水酸化ナトリウムと処理することからなる。
一般式(IX)の化合物は、工程(viii)−一般式(VIII)の化合物から適当なホスフィン、例えばトリ-n-ブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンおよび適当なアゾ化合物、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートまたは1'1'-アゾビス(N,N-ジメチルホルムアミド)の存在下、溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミド中、25〜115℃の温度、1〜48時間での適当なフェノール(R3)nPh-OHとのMitsunobu 反応により製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物 (VIII)をトルエン中、25℃、18時間、1.0-2.0当量の(R3)nPh-OH、1.0-1.5当量のトリ-フェニルホスフィンおよび1.0-1.3当量のジイソプロピルアゾジカルボキシレートで処理することからなる。
タン中、室温で、18時間処理することからなる。別法として、PG=ベンジルである場合、典型的な条件は、1.0当量の化合物(IX)をジクロロメタン中、室温で18時間、2.0当量のクロロエチルクロロホルメートおよび1.0当量の Proton sponge(R)で処理することからなる。
一般式(XI)の化合物は、工程(x)−一般式(X)の化合物から適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムおよび適当な相間移動触媒、例えばメチルトリ-n-ブチ
ルアンモニウムクロリドまたはテトラブチル塩化アンモニウムの存在下、二相性溶媒系、例えばジクロロメタンおよび水中、高温で、1〜10時間での、適当なフェノール((R3)nPh
-OH)との反応により製造することができる。典型的な条件は、ジクロロメタンおよび水(50:50)中で、1.0当量の化合物 (X)、2.0当量のフェノール(R3)nPh-OH、過剰の水酸化ナトリウムおよびメチルトリ-n-ブチルアンモニウムクロリド(cat)を7時間加熱還流することからなる。
トリエチルアミンまたはピリジンの存在下、適当な溶媒、例えば酢酸エチルまたはジエチルエーテル中、周囲温度で、30〜60分間の、スルホニルクロリド、例えばトシルクロリドまたはメシルクロリドとの反応による、アルコールの適当な脱離基、例えばメシラートまたはトシラートへの変換により製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物(XII)を酢酸エチル中、室温で30分間、1.1-1.2当量のトリエチルアミンおよび1.1-1.2当量のメタンスルホニルクロリドで処理することからなる。
一般式(XVII)の化合物は、スキーム1に記載される工程(iii)により、一般式(XVI)の化合物から製造することができる。
一般式(XVIII)の化合物は、スキーム1に記載される工程(iv)により、一般式(XVII)の化合物から製造することができる。
一般式(I)の化合物は、スキーム1に記載される工程(vi)により、一般式(XVIII) の化合物から製造することができる。
。
一般式(IXX)の化合物は、工程(xvi)−一般式(VIIIa)の化合物から適当な触媒、例えばテトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩および脱水剤、例えばモレキュラーシーブ、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中、周囲温度で、12〜24時間での、適当な酸化剤、例えば4-メチルモルホリン N-オキシドとの反応により製造することができる。典型的な条件は、1.0当量の化合物(VIIIa)をモレキュラーシーブの存在下、ジクロロメタン中、18時間室温で、1.0-2.0当量の4-メチルモルホリン N-オキシド、および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムと処理することからなる。
当業者であれば、R1が水素以外である式Iの化合物も同様に製造できることは明らかであろう。
CDIはN,N'-カルボニルジイミダゾールを意味し;
WSCDIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリドを意味し;
DCCはN,N'-ジシクロへキシルカルボジイミドを意味し;
HOATは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールを意味し;
HOBTは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し;
Huenig's塩基はN-エチルジイソプロピルアミンを意味し;
Et3Nはトリエチルアミンを意味し;
NMMはN-メチルモルホリンを意味し;
DIBALはジイソブチルアンモニウムヒドリドを意味し;
Dess-Martinペリオジナンは1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オンを意味し;
BSAはN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドを意味し;
Bocはtert-ブトキシカルボニルを意味し;
CBzはベンジルオキシカルボニルを意味し;
MeOHはメタノールを意味し;
EtOHはエタノールを意味し;
EtOAcは酢酸エチルを意味し;
THFはテトラヒドロフランを意味し;
DMSOはジメチルスルホキシドを意味し;
DCMはジクロロメタンを意味し;
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを意味し;
AcOHは酢酸を意味し;そして
TFAはトリフルオロ酢酸を意味する。
ラセミ化合物は分取HPLCおよびキラル固定相によるカラムを用いて分離してもよいし、または当業者に公知の方法を利用して個々のエナンチオマーを得るために分割してもよい。さらに、キラル中間体化合物は本発明のキラル化合物を製造するために分割し、そして用いてもよい。
本発明の化合物は、それらがヒトを含む哺乳動物に薬理学的活性を有することから有用である。したがって、それらは、モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害、より具体的には、セロトニンまたはノルアドレナリンの再取り込みの阻害が関係する障害、および特に、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みの阻害が関係する障害、の治療または予防に有用である。
この化合物はまた、便失禁の治療に有用である。
害を含む。
−炎症性疼痛、例えば慢性関節リューマチ(RA)および変形性関節症(OA)を含む関節痛、
および炎症性腸疾患(IBD);
−筋肉痛、線維症、脊椎炎、血清反応陰性(非リウマチ様)関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症 、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含むがこれに限定されない筋骨格系障害;
−中枢脳卒中後疼痛(central post-stroke pain)、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病および癲癇を含むがこれに限らない神経系の病変または機能不全によって引き起こされる疼痛によって定義される中枢痛または「視床痛」;
−アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー症候群、強皮症、骨格筋虚血を含むがこれに限らない心臓および血管疼痛
−月経困難症に伴う疼痛、骨盤疼痛、膀胱炎および膵炎を含む内臓痛および胃腸障害;
−片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆のない片頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛を含むがこれに限らない頭痛;および
−歯痛、顎関節筋筋膜疼痛を含むがこれに限らない口腔顔面疼痛。
i)ヒトまたは獣医医薬における使用のための本発明の化合物;
ii)モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害、例えば尿失禁の治療における使用のための本発明の化合物;
iii) モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用;
iv)セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療における使用のための本発明の化合物;
v)セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用;
vii)セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用;
viii)尿失禁、例えばGSIまたはSUIの治療における使用のための本発明の化合物;
ix)尿失禁、例えばGSIまたはSUIの治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用;
x)うつ病または不安症における使用のための本発明の化合物;
xii)上記治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害の治療の方法;
xiii)上記治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療の方法;
xiv)上記治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療の方法;
xv)上記治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、尿失禁、例えばGSIまたはSUIの治療の方法;および
xvi)上記治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、うつ病または不安症の治療の方法。
特に明記しない限り、本明細書中の治療への全ての言及は、治癒的、緩和的および予防的治療を含むことを理解すべきである。
エストロゲンアゴニストまたは選択的なエストロゲン受容体モジュレーター(例えば、HRT治療またはラソフォキシフェン);
α−アドレナリン作用性受容体アゴニスト、例えばフェニルプロパノールアミンまたはR-450;
α−アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト (例えば、フェントラミン、ドキサザシン、タムスロシン、テラザシンおよびプラザシン)、例えば選択的なα1L-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト (例えば、WO98/30560の実施例19);
β-アドレナリン作用性アゴニスト (例えば、クレンブテロール);
ムスカリン様受容体アンタゴニスト (例えば、トルテロジンまたはオキシブチニン)、例えばムスカリン様M3 受容体アンタゴニスト (例えば、ダリフェナシン);
タキキニン受容体アンタゴニスト、例えばニューロキニンアンタゴニスト (例えば、NK1、NK2またはNK3アンタゴニスト);
β3 受容体アゴニスト;
5HT1リガンド(例えば、ブスピロン);
5HT1アゴニスト、例えばトリプタン(例えば、スマトリプタンまたはナラトリプタン);
ドーパミン受容体アゴニスト (例えば、アポモルフィン、医薬としてのその使用の教示はUS-A-5945117で見出され得る)、例えばドーパミンD2 受容体アゴニスト (例えば、プレミプリキサル(premiprixal)、Pharmacia Upjohn化合物番号 PNU95666; またはロピニロール);
PGE受容体アンタゴニスト;
PGE1アゴニスト (例えば、アルプロスタジル);
さらに別のモノアミントランスポート阻害剤、例えばノルアドレナリン 再取り込み阻害剤(例えば、レボキセチン)、セロトニン再取り込み阻害剤(例えば、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセチン)、またはドーパミン再取り込み阻害剤;
5-HT3受容体アンタゴニスト (例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、アザセトロン、ドラセトロンまたはアロセトロン);
ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、例えばPDE2阻害剤 (例えば、エリスロ-9-(2-ヒドロキシル-3-ノニル)-アデニンまたはEP 0771799の実施例100、参照により本明細書中に加入される)および特にPDE5阻害剤(例えば、シルデナフィル;
1-{[3-(3,4-ジヒドロ-5-メチル-4-オキソ-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]-as-トラジン-2-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニル}-4-エチルピペラジン、すなわちバルデナフィル、Bayer BA 38-9456としても公知;またはIcos Lilly's IC351、以下の構造を参照)。
したがって、本発明は、更に別の態様において、更に別の治療剤と共に、本発明の化合物を含む組み合わせを提供する。
例えば、本発明の化合物は、経口、口腔または舌下で、香味剤または着色剤を含んでもよい、錠剤、カプセル剤(ソフトゲルカプセルを含む)、胚珠(ovules)、エリキシル、溶液または懸濁液の形態で、即時−、遅延−、修飾−、持続−、二段階−、制御−放出またはパルス送達適用のために、投与することができる。本発明の化合物はまた、イントラカベルノサルインジェクション(intracavernosal injection)により投与され得る。本発明の化合物はまた、迅速分散または迅速溶解剤形により投与することができる。
トおよびタルクを含み得る。
したがって、例えば、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の錠剤またはカプセル剤は、必要に応じて、一回に1つずつまたは2つまたはそれ以上の投与のために、5mg〜250mgの活性化合物を含み得る。医師は、いずれにしても、任意の個々の患者に最も適した実際の投薬量を決定し、そしてその特定の患者の年齢、体重および反応によって変更し得る。上記の投薬量は、典型的な平均的ケースである。もちろん、より高いかまたはより低い投薬量範囲に値する個々の例があり得、そしてそれは本発明の範囲内である。当業者はまた、特定の状態(PEを含む)の治療において、本発明の化合物が単回投与として、「必要に応じて」を基礎として(すなわち、必要とされるかまたは所望される場合)投与され得ることを認める。
一般に、錠剤製剤は、本発明の化合物(またはその塩)約0.01mg〜500mgを典型的に含むことができるのに対し、錠剤充填質量は50mg〜1000mgにわたるり得る。10mgの錠剤のための製剤例を例示する:
成分 %w/w
化合物の遊離塩基または塩 10.000*
ラクトース 64.125
デンプン 21.375
クロスカルメロースナトリウム 3.000
ステアリン酸マグネシウム 1.500
*この量は、薬物活性に従って典型的に調整され、そして遊離塩基の質量に基づく。
て、処方することができる。あるいは、それらはペトロラタムのような軟膏において処方されることができる。
経口投与が好ましい。
したがって、更なる形態によれば、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体を含む医薬製剤を提供する。
上記に言及される組合せはまた、医薬製剤の形での使用のために都合よく示され、従って、薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体と共に上記で定義される組合せを含む医薬製剤は、本発明の更なる形態を含む。上記組合せの個々の成分は、別個または組み合わされた製剤において、順番にまたは同時に投与することができる。
APCI 大気圧化学イオン化
Arbacel(R) 濾過剤
Br ブロード
BOC tert-ブトキシカルボニル
CDI カルボニルジイミダゾール
δ 化学シフト
d ダブレット
Δ ヒート
DCCI ジシクロへキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ES+ エレクトロスプレーイオン化ポジティブスキャン
ES- エレクトロスプレーイオン化ネガティブスキャン
h 時間
HOAT 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
m/z 質量スペクトルピーク
min 分
MS 質量スペクトル
NMM N-メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴
q カルテット
s シングレット
t トリプレット
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TS+ サーモスプレーイオン化ポジティブスキャン
WSCDI 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
化合物が前の実施例について記載される方法で製造された場合、当業者は、それにもかかわらず、異なる後処理または精製条件を使用することが必要または所望され得ることを
理解するだろう。
4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン
N-ベンジル-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド
5H). MS APCI+ m/z 228 [MH]+.
4-ベンジルモルホリン-3-オン
MS APCI+ m/z 192 [MH]+.
n-ブチルリチウム(へキサン中の2.5M, 4.32mL, 10.8mmol)を、テトラヒドロフラン(6mL)中のジイソプロピルアミン(1.65mL, 11.7mmol)の氷冷溶液に添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌し、温度を25℃に上げた。次いで、この反応混合物を-78℃に冷やし、そしてテトラヒドロフラン(18mL)中の製造例1の生成物(2g, 9mmol)の溶液を滴下した。この反応混合物を、-70℃以下の内部温度を維持して30分間撹拌した。4-フルオロベンズアルデヒド (1.21mL, 11.25mmol)を滴下し、そしてこの混合物をさらに1時間、-78℃で撹拌した。次いで、この反応物をイソプロパノール(5mL)でクエンチし、そして-30℃に温め、ここで塩化アンモニウム溶液 (25mL)を添加した。生じた沈殿物を2M塩酸の添加により溶解し、そして反応混合物をジエチルエーテル (3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空濃縮し、粘性褐色油状物を得た。酢酸エチル:ペンタン, 33:66〜66:33で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる油状物の精製により、まず、14%収率, 426mgで、白色固体として製造例4の化合物を得た。次いで、さらなる溶出により、18%収率, 546mgで、製造例5の化合物を得た。
(2S*)-2-[(1R*)-(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン
(2R*)-2-[(1R*)-(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-3-オン
MS APCI+ m/z 345 [MH]+
以下に示される一般式の以下の化合物を、製造例4および5に記載される方法と同様の方法を使用して、製造例1の生成物および適当なアルデヒドから製造した。
(1R*)-(4-フルオロフェニル)[(2S*)-4-(4-メトキシベンジル)モルホリン-2-イル]メタノール
蒸発させた。残留物を1M 水酸化ナトリウム溶液 (100mL)と酢酸エチル(100mL)との間に分配し、そして水層を酢酸エチル(2x100mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空濃縮し、無色油状物を得た。ジエチルエーテル:ペンタン, 10:90〜100:0で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる油状物の精製により、35%収率, 0.936gで、表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.18(m, 2H), 2.60(d, 2H), 3.31(d, 1H), 3.51(d, 1H), 3.73(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.97(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.83(d, 2H), 7.00(m, 2H), 7.18(d, 2H), 7.30(m, 2H). MS APCI+ m/z 332 [MH]+.
以下に示される一般式の以下の化合物を、製造例12と同様の方法に記載される方法を使用して、適当なモルホリン-3-オンから製造した。表3は(1R*, 2R*)相対立体化学の化合物を示し、そして表4は(1R*, 2S*)相対立体化学の化合物を示す。
tert-ブチル{(2S*)-2-[(1R*)-(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]モルホリン-4-イル}アセテート
tert-ブチル(2S*)-2-[(1R*)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
塩化亜鉛(1M ジエチルエーテル中, 50mL, 50mmol)を、0℃に冷やしたジエチルエーテル
(200mL)中のホウ化水素ナトリウム(3.7g, 97.5mmol)の懸濁液に添加した。次いで、この混合物を25℃で48時間攪拌し、次いで放置し、沈殿物を反応管の底に沈殿させた。上清層の部分(75mL)を除去し、そしてジエチルエーテル (100mL)中の製造例79の生成物(14.3g, 49.1mmol)の氷冷溶液に滴下した。この混合物を室温で18時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。酢酸エチルおよび塩化アンモニウム溶液 (50mL)を添加し、そしてこの層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、そして真空濃縮した。残留物を酢酸エチル:ペンタン, 25:75〜50:50で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、60%収率, 8.65gで白色固体として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.38(s, 9H), 2.78-2.97(m, 2H), 3.45-3.60(m, 2H), 3.70-3.92(m, 3H), 4.86(m, 1H), 7.26-7.40(m, 5H). MS ES+ m/z 316 [MNa]+.
tert-ブチル(2S*)-2-[(1R*)-(3-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
2.80(m, 1H), 2.91(m, 1H), 3.48-3.61(m, 2H), 3.62-3.96(m, 3H), 4.83(d, 1H), 6.97(m, 1H), 7.11(m, 2H), 7.31(m, 1H). MS APCI+ m/z 312 [MH]+.
tert-ブチル{(2R*)-2-[(1R*)-(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]モルホリン-4-イル}アセテート
tert-ブチル(2R*)-2-[(1R*)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
MS APCI+ m/z 294 [MH]+.
tert-ブチル(2R*)-2-[(1R*)-(3-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
tert-ブチル(2R*)-2-[(1R*)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
以下に示される一般式の以下の化合物を、製造例26と同様の方法を使用して、適当なBOC-保護モルホリンおよび適当なフェノールから製造した。各反応の進行をTLC分析によりモニターし、そして必要な場合、反応混合物を、一定の間隔で、さらに別の量のジイソプロピルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィンおよびフェノールで、出発物質の全てを消費する処理をした。
表5は(1R*, 2R*)相対立体化学の化合物を示し、そして表6は(1R*, 2S*)相対立体化学の化合物を示す。
4-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェノール
Mエチル3-クロロ-2-メトキシベンゾエート
エチル4-クロロ-2-エトキシベンゾエート
3H), 1.48(t, 3H), 4.09(q, 2H), 4.34(q, 2H), 6.95(m, 2H), 7.72(d, 1H)
エチル3-クロロ-2-エトキシベンゾエート
6H), 4.10(q, 2H), 4.38(q, 2H), 7.09(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.70(d, 1H)
(3-クロロ-2-メトキシフェニル)メタノール
(3-クロロ-2-エトキシフェニル)メタノール
(4-クロロ-2-エトキシフェニル)メタノール
4.08(q, 2H), 4.65(s, 2H), 6.82(s, 1H), 6.92(d, 1H), 7.19(d, 1H). MS APCI+ m/z 186 [MH]+.
3-クロロ-2-メトキシベンズアルデヒド
3-クロロ-2-エトキシベンズアルデヒド
4-クロロ-2-エトキシベンズアルデヒド
3-クロロ-2-メトキシフェノール
4-クロロ-2-エトキシフェノール
3-クロロ-2-エトキシフェノール
tert-ブチル{(2R*)-2-[(1R*)-(3-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-4-イル}アセテート
(2R*)-4-ベンジル-2-[(1R*)-(4-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン
(2S*)-4-ベンジル-2-[(1R*)-(4-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン
(2S*)-4-ベンジル-2-[(1R*)-(2,4-ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン
(2S*)-4-ベンジル-2-[(1R*)-(4-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン
3H), 2.15(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.61(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.82(m, 1H) 3.97(m, 4H), 5.01(d, 1H), 6.57(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.79(s, 1H), 7.22-7.40(m, 10H). MS APCI+ m/z 438 [MH]+
(2S*)-4-ベンジル-2-[(1R*)-(3-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン
3H), 2.18(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.64(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.80-3.97(m, 2H) 4.05(m, 2H), 5.18(d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.77(m, 1H), 6.90(d, 1H), 7.22-7.40(m, 10H). MS ES+ m/z 460 [MNa]+.
(2S,3R)-3-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-フェニルプロパン-1,2-ジオール
水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。ジエチルエーテル/ペンタンの混合物による残留物の磨砕により、61%収率、6.27gで表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 3.47(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.89(s, 3H) 5.22(d, 1H), 6.52(d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.86(s, 1H), 7.30-7.43(m, 5H). MS APCI+ m/z 326 [MNH4]+.
(1S,2R)-2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-(ヒドロキシメチル)-2-フェニルエチルメタンスルホネート
(2R)-2-[(R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]オキシラン
(1R,2R)-3-アミノ-1-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-フェニルプロパン-2-オール
2-クロロ-N-[(2R,3R)-3-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル]アセトアミド
3.35(m, 1H), 3.90(s, 3H), 4.04(s, 2H) 4.13(m, 1H), 4.70(d, 1H), 6.53(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.77(s, 1H), 7.02(brs, 1H), 7.32-7.42(m, 5H). MS APCI- m/z 420 [MCl]-.
(6R)-6-[(R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-3-オン
tert-ブチル2-ベンゾイルモルホリン-4-カルボキシレート
(2R*)-2-[(1R*)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロ
クロリド
以下に示される一般式の以下の化合物を、実施例1と同様の方法を使用して、適当なBOC保護された出発物質から製造した。表7は(1R*, 2R*)相対立体化学の化合物を示し、そして表8は(1R*, 2S*)相対立体化学の化合物を示す。
実施例1の生成物をイソプロピルアルコール:へキサン:ジエチルアミン、20:80:0.1で溶出するChiralpak AS-H(R)カラムのキラルHPLCにより精製した。適切な画分を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン:メタノール:0.88 アンモニア、90:10:1で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。塩酸(ジエチルエーテル中10mL)をジクロロメタン中の粗製化合物の溶液に添加し、そして反応混合物を真空濃縮した。次いで、残留物をジエチルエーテルと共沸し、化合物22を得た。キラルHPLCカラムのさらなる溶出により第2の画分を得て、化合物22と同様の方法で精製し、化合物23を得た。
(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド
(2R)-2-[(1R)-( 4-クロロ-2-メトキシフェノキシ) (フェニル)メチル] モルホリンヒドロクロリド
トルエン(20mL)中の製造例78の生成物(3.37g, 8.77mmol)の溶液を、Red Al(R)の氷冷溶液(トルエン中の65%wt, 15mL)に滴下し、そして混合物を5℃で1時間攪拌した。次いで、2M水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に慎重に添加し、温度を45℃に上げた。この混合物をトルエン(50mL)で希釈し、そして有機相を分離し、10%炭酸カリウム溶液で洗浄し、そして真空濃縮した。残留物を酢酸エチル:メタノール:0.88アンモニア、100:0:0〜90:10:1、引き続きジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア、90:10:1で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ガム状物として表題化合物を得た1.86g (58%収率) (キラルHPLCにより>99.5%ee)。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.54-2.68(m, 2H), 2.75-2.91(m, 2H), 3.68(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.90-4.01(m, 2H), 5.05(d, 1H), 6.65(m, 2H), 6.78(s, 1H), 7.24-7.35(m, 5H). MS APCI+ m/z 334 [MH]+
5-クロロ-2-[(1R*)-(2R*)-モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゾニトリルヒドロクロリド
以下に示される一般式の以下の化合物を、実施例24と類似の方法を使用して、適当なBOC保護された出発物質から製造した。表9は(1R*, 2R*)相対立体化学を示す化合物を含み、そして表10は(1R*, 2S*)相対立体化学を示す化合物を含む。
(2R*)-2-[(1R*)-(4-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド
出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を真空濃縮し、そして残留物をメタノール(5mL)中に溶解した。塩酸(ジエチルエーテル中の1M)を添加し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、残留物をジクロロメタン (x3)、ジエチルエーテル (x3)およびジ-イソプロピルエーテルと共沸させ、50%収率, 178mgで、白色固体として表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.43(t, 3H), 3.02-3.27(m, 4H), 3.81(m, 1H), 4.08(q, 2H), 4.18(m, 2H), 5.30(d, 1H), 6.69(m, 1H), 6.75(d, 1H), 6.95(m, 1H), 7.28-7.45(m, 5H). MS APCI+ m/z 348 [MH]+. 微量分析 実験値 (%); C(59.25), H(6.29), N(3.53); C19H22ClNO3.HCl. 計算値 (%); C(59.38), H(6.03), N(3.64).
(2S*)-2-[(1R*)-(4-クロロ-2-エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド
微量分析 実験値 (%); C(59.38), H(6.13), N(3.55); C19H22ClNO3.HCl. 計算値 (%); C(59.38), H(6.03), N(3.64).
以下に示される一般式の以下の化合物を、実施例33と同様の方法を使用して、適当なベンジル保護された出発物質から製造した。全ての化合物が(1R*, 2S*)相対立体化学を示し、そして表11により示される。
実施例1〜36の化合物のNRI KiおよびSRI Ki値を以下のように決定した。全ての化合物が、セロトニントランスポーターにおいて200 nM未満のKi値およびノルアドレナリントランスポーターにおいて200 nM未満のKi値を示した。
化合物を、以下のように、[3H]ニソキセチンのヒトノルアドレナリントランスポーターへの結合、[3H]シタロプラムのヒトセロトニントランスポーターへの結合、および[3H]WIN-35428のヒトドーパミントランスポーターへの結合と競合し、かつその結合を阻害するそれらの化合物の能力によって、生物学的活性について試験した。
ヒトセロトニントランスポーター (hSERT)、ノルアドレナリントランスポーター (hNET)またはドーパミントランスポーター (hDAT)のいずれかを安定にトランスフェクトしたヒト胚性腎臓細胞(HEK-293)を、標準的な細胞培養技術下で培養した(細胞を37℃および5% CO2で、10%透析ウシ胎仔血清(FCS)、2mM L-グルタミンおよび250(g/mlゲネチシンを補充したDulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM)培養培地(hSERTおよびhNET細胞)または5% FCS、5%新生児ウシ血清、2mM L-グルタミンおよび2.5mg/mlプロマイシンを補充したDMEM-培養培地(hDAT細胞)のいずれかにおいて培養した)。細胞を回収し、遠心によりペレットにし、そして氷冷膜プレップバッファ(prep buffer)に再懸濁した。次いで、この細胞懸濁液を均質にし、大きい粒子物質を低速遠心により除去し、そして上清を再遠心した(35,000 x g, 30分、4℃)。このペレットにされた膜を膜プレップバッファに再懸濁し、タンパク質濃度を測定し(Sigmaプロテインキット)、そして膜懸濁液をアリコートで凍結保存した。
アッセイ前に、それぞれのヒトトランスポータータンパク質を含む膜を、適当なシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズ、すなわち、hNETおよびhDATにはPVT WGA SPAビーズ(Amersham)およびhSERTにはYSi WGA SPAビーズ(Amersham)に、予め結合させ、リガンドの消耗を最小にし、そして対応するリガンド[3H]のアッセイ・ウィンドウを最大にした。アッセイバッファ(1.5x)中に再懸濁されたSPAビーズ(〜50mg/ml)を、4℃で2時間の穏やかな振とうによるインキュベーションにより、膜(典型的に5〜40μg/mgビーズ)と予め結合させた。結合後、ビーズ/膜を遠心により回収し、そして穏やかな撹拌により、アッセイに必要な濃度(典型的に5〜40mg ビーズ/ml)で、アッセイバッファ(1.5x)に再懸濁した。また、アッセイ前に、各[3H]リガンドをアッセイバッファ(1.5x)に希釈し、3x最終アッセイ濃度のストック濃度(典型的な最終濃度=12nM [3H]ニソキセチン(Amersham)、2.5nM[3H]シタロプラム(Amersham)および10nM[3H]WIN-35428(Perkin Elmer)で、これはシンチレーションカウンティングにより確認した)を得た。最終的に、全ての試験化合物を、4mMの100% DMSOに溶解し、そして水中の1% DMSOに希釈し、適当な試験濃度を得た。
HEPES (20 mM) HEPES
1コンプリート・プロテアーゼインヒビタータブレット(Roche) / 50ml
室温でpH 7.4、4℃で保存
アッセイバッファー(1.5×アッセイ濃度)
HEPES (30mM)
NaCl (180mM)
室温でpH 7.4、4℃で保存
(2S)-2-[(1S)-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド
実施例38〜79の化合物を、実施例37の化合物の合成と同様の方法において製造した。
(2S)-2-[(1S)-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンフマレート塩
(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンフマレート
ボキシレート冷(-40℃浴)溶液に滴下した。この混合物を、さらに30分、-40℃で撹拌した。飽和水性NH4Cl (150 ml)を、冷溶液に添加し、氷浴を除去し、そして反応物を室温に温めた。層を分離し、そして有機層を飽和NaHCO3水(100 ml)で洗浄した。この有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮した。残留物をヘキサン中の20-50% EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてtert-ブチル(2S)-2-(ピリジン-2-イルカルボニル)モルホリン-4-カルボキシレートを得た (4.38 g)。1H NMR (400 MHz、CHLOROFORM-D) δppm 1.4 (s, 9 H) 2.9 (bs, 1 H) 3.1 (ddd, J=13.4, 10.9, 3.5 Hz, 1 H) 3.7 (td, J=11.2, 2.9 Hz, 1 H) 3.9 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 4.1 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 4.5 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 5.4 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.5 (ddd, J=7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1 H) 7.9 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.7 (d, J=4.1 Hz, 1 H). MS(APCI) 293.1 (M+1).
mmol)の冷(-10℃)溶液に、CH2Cl2 (10 ml)中のメタンスルホニルクロリド(1.22 ml, 15.6 mmol)の溶液を添加した。この混合物を室温に温め、次いで、出発アルコールが薄層クロマトグラフィーにより残らなくなるまで撹拌した。水(100 ml)を添加し、そして混合物を、1分間急速に撹拌し、このとき飽和NaHCO3水(5 ml)を添加し、そして混合物をさらに1分攪拌した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2 (100 ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして、放置により固まる油状物に濃縮し、tert-ブチル(2S)-2-[(1R)-[(メチルスルホニル)オキシ](ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート (5.0 g)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δppm 1.4 (s, 9 H) 3.0 (s, 2 H) 3.1 (s, 3 H) 3.5 (td, J=11.6, 2.9 Hz, 1 H) 3.8 (m, J=13.4, 2.9, 1.4, 1.4 Hz, 1 H) 3.9 (m, 1 H) 4.0 (m, 1 H) 5.6 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.4 (ddd, J=7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1 H) 7.6 (dt, J=7.9, 1.0 Hz, 1 H) 7.9 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.6 (ddd, J=4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1 H). MS(APCI) 373.1 (M+1).
実施例104〜106の化合物を、実施例103の化合物(フマル酸塩としての(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン) の合成と同様の方
法において製造した。
(2S)-2-[(1R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド
た。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (2.3 ml, 12 mmol)を滴下し、次いでこの混合物をゆっくり室温に温め、そして18時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、そして残留物を、ヘキサン中の5%-30% EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、透明油状物として、別々に、tert-ブチル(2S)-2-[(R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレートおよびtert-ブチル(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレートを得た。
(2R)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド
(2R)-2-[(1R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンスクシネート
ェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレートの製造例と同様の方法で製造した。Tert-ブチル(2R)-2-[(1R)-(4-クロロ-2-メトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボキシレートを、CH2Cl2中に溶解した。Et2O中の2M HClを、この溶液に添加し、そして一晩、室温で撹拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、そして5% NaOHで中和した。この物質のシリカゲルクロマトグラフィー(5% MeOH:CH2Cl2, 1000 mL)により、透明油状物として(2R)-2-[(1R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを得た(230 mg)。この油状物をジエチルエーテル約5 ml中に溶解した。コハク酸 (81 mg)1 ml溶液を添加し、そして混合物を室温で撹拌した。沈殿物が約5分後に形成した。この沈殿物を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして真空オーブンで乾燥させ、白色固体として(2R)-2-[(1R)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンスクシネート256 mgを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δppm 3.1 (m, 3 H) 3.2 (m, 1 H) 3.8 (ddd, J=13.0, 12.0, 2.5 Hz, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.1 (ddd, J=10.8, 5.0, 2.5 Hz, 2 H) 5.3 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 6.7 (m, 1 H) 6.7 (m, 1 H) 7.0 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.4 (m, 5 H). MS(APCI) 334.1 (M+1).
実施例37〜74および79〜109の化合物を、NETおよびSERT結合活性について、以下のように試験した。
ヒトノルエピネフリントランスポーターcDNAによりトランスフェクトされたHEK-293細胞のペーストを調製した。この細胞ペーストを、設定7、30秒間でPolytronホモジナイザーを用いて、Krebs-HEPESアッセイバッファー(25 mM HEPES、122 mM NaCl、3 mM KCl、1.2 mM MgSO4、1.3 mM CaCl2、および11 mMグルコース、pH 7.4)400〜700 ml中に再懸濁した。膜のアリコート(5 mg/mlタンパク質)は使用するまで液体窒素で保存した。
結合アッセイを、薬物(10-5M〜10-12M)、細胞膜、および50 pM [125I]-RTI-55 (Perkin
Elmer, NEX-272; 特異的活性2200 Ci/mmol)を含む総容量250μlを用い、Beckmanディープ−ウェル・ポリプロピレンプレートでセットした。この反応を90分間、室温で穏やかな撹拌によりインキュベートし、そしてBrandel 96-ウェルプレートハーベスターを使用して、Whatman GF/Cフィルタープレートによる濾過により終了させた。シンチレーション液体(Scintillation fluid)(100μl)を、各ウェルに添加し、そして結合された[125I]-RTI-55を、Wallac Trilux Betaプレート・カウンターを使用して測定した。試験化合物を2回行い、そして特異的結合を10μMデシプラミンの存在および不存在下での結合間の差として規定した。
ExcelおよびGraphPad Prismソフトウェアをデータ計算および分析のために用いた。IC50値を、Cheng-Prusoff方程式を用いてKi値に変換した。hNETのKi値(nM)を表1において以下で報告する。
ヒトセロトニントランスポーターcDNAによりトランスフェクトされたHEK-293細胞のペーストを調製した。この細胞ペーストを、設定7、30秒間でPolytronホモジナイザーを用いて、Krebs-HEPESアッセイバッファー(25 mM HEPES、122 mM NaCl、3 mM KCl、1.2 mM MgSO4、1.3 mM CaCl2、および11 mMグルコース、pH 7.4)400〜700 ml中に再懸濁した。膜のアリコート(〜2.5 mg/mlタンパク質)は使用するまで液体窒素で保存した。アッセイを、薬物(10-5M〜10-12M)、細胞膜、および50 pM [125I]-RTI-55 (Perkin Elmer, NEX-272;
特異的活性2200 Ci/mmol)を含む総容量250μl中の0.1%PEIによりプレコートされた、Flashプレートにおいてセットした。この反応を90分間、室温でインキュベートし、そして穏やかに撹拌し、そしてアッセイボリュームの除去により終了させた。プレートにカバーをし、そして結合された[125I]-RTI-55を、Wallac Trilux Betaプレート・カウンターを使用して測定した。試験化合物を2回行い、そして特異的結合を10μMシタロプラムの存在および不存在下での結合間の差として規定した。
ExcelおよびGraphPad Prismソフトウェアをデータ計算および分析のために用いた。IC50値を、Cheng-Prusoff方程式を用いてKi値に変換した。hSERTのKi値(nM)を表1において以下で報告する。
(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン ベンゼンスルホネート
水酸化ナトリウム(1.44 g, 36 mmol)を水(75 ml)中に溶解した。4-クロロ-2-メトキシフェノール(12 g, 76 mmol)を添加し、そして混合物を70℃に温めた。この溶液に、(2R,3R)-フェニルグリシドール(5.4 g, 36 mmol) を添加した。この混合物を70℃で2.5時間撹拌し、次いで室温に冷却し、そして5%NaOH水(100 ml)に注いだ。この溶液をCH2Cl2(100 ml)で3回抽出した。合わせた有機層を5%NaOH水(100 mL)およびブライン(100 ml)で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮により、油状固体を得て、これをトルエン(75 ml)中に懸濁し、そして5分間、60℃で撹拌した。懸濁液を氷浴で冷やした、次いでろ過し、白色固体として(2R,3S)-3-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-フェニルプロパン-1,2-ジオール(8.4 g)を得た。1H NMR (400 MHz、CHLOROFORM-D) δppm 1.6 (s, 2 H) 2.8 (dd, J=9.4, 3.7 Hz, 1 H) 3.0 (ddd, J=7.4, 2.0, 1.9 Hz, 1 H) 3.7 (m, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 3.9 (m, 2 H) 5.2 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 6.5 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.7 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H)
(2R,3S)-3-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-フェニルプロパン-1,2-ジオール(23 g, 74 mmol)をCH2Cl2 (250 ml)中に懸濁した。トリエチルアミン(12.5 ml, 89 mmol)を添加し、そしてわずかに濁った溶液を-30℃ (内部)に冷やした。CH2Cl2 (40 ml)中のクロロトリメチルシラン(9.9 ml, 78 mmol)の溶液を、45分間かけて滴下した。この混合物を-30℃でさらに10分間撹拌し、このとき出発ジオールはTLC (薄層クロマトグラフィー)によれば残っておらず、シリルエーテル ((1S,2R)-1-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-フェニル-3-[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン-2-オール)を得た。
このメシラートの冷溶液に、1M HCl (75 ml)を添加した。この混合物を室温に温め、そしてさらに1時間撹拌した。この有機層を分離し、そして10%NaHCO3水で洗浄し、次いで減圧下に濃縮し、油状物 ((1R,2S)-2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-(ヒドロキシメチル)-2-フェニルエチルメタンスルホネート)を得た。
(1S,2S)-3-アミノ-1-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-フェニルプロパン-2-オール(20 g, 65 mmol)をトルエン(200 ml)中に懸濁した。Na2CO3水溶液(水150 ml中11g)を、この混合物に添加した。素早く撹拌した混合物を氷浴で冷やした。トルエン(30 ml)中のクロロアセチルクロライド (5.4 ml, 67 mmol)の溶液を10〜15分間かけて滴下した。この混合物を0℃でさらに10分撹拌し、次いで室温に温め、そしてさらに1.5時間撹拌した。層を分離し、そして有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた水層をトルエンで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮し、粘度の高い油状物として2-クロロ-N-[(2S,3S)-3-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル]アセトアミド (25 g) を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 3.2 (ddd, J=13.8, 6.9, 5.3 Hz, 1 H) 3.4 (ddd, J=13.8, 5.8, 3.9 Hz, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.0 (s, 2 H) 4.1 (m, 1 H) 4.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.5 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.7 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.0 (m, 1 H) 7.4 (m, 5 H). MS(APCI) 420.0(M+36(HCl) 382.1 (M-2).
上記からの2-クロロ-N-[(2S,3S)-3-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル]アセトアミド(25 g, 65 mmol)をイソプロパノール(200 ml)中に溶解した。これに、カリウムtert-ブトキシド(15 g, 130 mmol) イソプロパノール(200 ml)の溶液を1時間かけて滴下した。この混合物を室温で、さらに1.5時間撹拌し、次いで10%水性HClで酸性にした。この溶液を減圧濃縮し、そして残留物を水250 mlと1:1 EtOAc:CH2Cl2 (500 ml)との間に分配した。水層をEtOAc (200 mL)で抽出し、そして合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮し、粘度の高い油状物として(6S)-6-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-3-オン(22 g) を得た。1H NMR (400 MHz、CHLOROFORM-D) δppm 3.0 (dt, J=11.8, 3.5 Hz, 1 H) 3.3 (m, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.2 (ddd, J=10.4, 6.4, 3.2 Hz, 1 H) 4.3 (d, J=17.0 Hz, 1 H) 4.4 (m, 1 H) 5.2 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.3 (s, 1 H) 6.7 (m, 2 H) 6.8 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H). MS(APCI) 348.1 (M+1).
上記のように製造された(6S)-6-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン-3-オン (1.7 g, 4.9 mmol)をトルエン(75 ml)中に溶解した。これに、Red-Al (ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド, Aldrich)(15 mlに希釈された65%溶液4.5 ml, 14.7 mmol)のトルエン溶液を、15分間かけて滴下した。この混合物を室温で、2時間撹拌し、次いで5%NaOH水(15 ml)でクエンチした。層を分離し、そして水層をトルエン(50 ml)で洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮した。残留物をCH2Cl2中の5%〜15% イソプロパノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、透明粘性油状物として(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン (1.13 g)を得た。1H NMR (400 MHz、CHLOROFORM-D) δppm 2.0 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.7 (td, J=11.2, 3.2 Hz, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (m, 2 H) 5.1 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.6 (m, 2 H) 6.8 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H). MS(APCI) 334.1 (M+1).
上記のように製造された(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン (7 g, 21 mmol)をイソプロパノール(50 ml)中に溶解し、次いでtert-ブチルメチルエーテル (100 ml)で希釈した。次いで、ベンゼンスルホン酸イソプロパノール溶液 (3.5 g, 22 mmol, 20 ml)を添加し、そしてこの混合物を室温で撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、そしてアセトニトリルから再結晶化し、細かい針状結晶として(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベンゼンスルホネート (6.25 g)を得た。1H NMR (400 MHz、CHLOROFORM-D) δppm 2.0 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.7 (td, J=11.2, 3.2 Hz, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (m, 2 H) 5.1 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.6 (m, 2 H) 6.8 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H). MS(APCI) 334.1 (M+1).
(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンフマレート
(2S)-2-[(1S)(4-クロロ-2-メトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを、実施例38の合成における(2S)-2-[(1S)-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル
エステルの製造に使用される方法と同様の方法で製造した。(2S)-2-[(1S)(4-クロロ-2-メ
トキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.09 g, 0.21 mmol)をジクロロメタン5 ml中に取り、0℃に冷やし、そしてトリフルオロ酢酸(TFA) 2 mlを添加した。氷浴を除去し、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒および酸を減圧下に除去した。残留油状物に、H2O(10 ml)およびCH2Cl2(10 ml)を添加した。この二相性混合物を振盪し、そして水層を回収した。この混合物のpH値を、1.0 M NaOH溶液1〜2 mlの添加により13に調整した。水相をCH2Cl2(10 ml)を用いて抽出した。有機相をH2O(10 ml)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、油状物として2-[(4-クロロ-2-メトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン0.068 g
(0.20 mmol)を得た。次いで、2-[(4-クロロ-2-メトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンをアセトン1 ml中に溶解した。生じた溶液を、アセトン5 ml中のフマル酸24 mg (0.20 mmol)の溶液に添加し、そして室温で撹拌した。白色ゲル様沈殿物が約1分で現れた。この沈殿物を濾過により回収し、アセトン1 mlで3回洗浄し、そして真空乾燥し、白色固体として(2S)-2-[(1S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンフマレート塩89 mg (0.20 mmol)を得た(MP=135-139℃)。
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレート
およそ146 mgのベンゼンスルホン酸を、(透明油状物として) (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン309 mgに添加した。およそ2 mlのメタノールを添加し、そして溶液を1分間未満で超音波処理した。この溶液を、沈殿が観察されるまでN2気流下においた。次いで、懸濁液を40℃真空オーブンに、およそ30分間おいた(吸引して真空にするが、圧力は制御しなかった)。イソプロピルアルコールおよそ15 mlを添加し、そして懸濁液をおよそ2時間スラリーにした。固体を、真空濾過を用いて0.2μmポリプロピレン膜上で回収した。この固体を40℃真空オーブン(およそ1時間、吸引して真空にするが、圧力は制御しなかった)で乾燥させ、(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレートを得た。
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリド
濃HCl 6.05 mgを、MeOH(1 ml)中の(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン10.25 mgに添加した。この溶液を、溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。白色固体およびゲルの混合物が観察された。およそ1 mlのメチルtert-ブチルエーテルおよびおよそ750μLのイソプロピルアルコールを添加し、そして溶液に蓋上で回収し、次いで40℃でおよそ1時間、真空オーブンで乾燥させ、(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリドを得た。
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンカンシラート
MeOH中(濃度=10.25 mg/ml)の(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンの800μLを、カンファースルホン酸5.6 mgに添加した。この溶液を、溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。透明ゲルが残った。およそ1 mlのメチルtert-ブチルエーテルおよびイソプロピルアルコール (IPA)200μLを添加し、そして溶液を約1分間超音波処理した。白色沈殿物を観察した。さらにIPA 400 μLを添加し、そして溶液を一晩撹拌した。溶液を、溶媒が蒸発するまでN2気流下におき、そして生じた固体を40℃真空オーブンでおよそ2時間乾燥させ、(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンカンシラートを得た。
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンシトレート, (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン L-タートレート、および(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンフマレート
MeOH中(濃度=31.7 mg/ml)の(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンの500 μLアリコートを、クエン酸5.7 mg、L-酒石酸4.5 mg、およびフマル酸3.5 mgに添加した。次いで、この溶液を溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。およそ2 mlのメチルtert-ブチルエーテルを各バイアルに添加した。次いで、その後各バイアルを約1分間超音波処理した。白色沈殿物を全てのバイアルで観察された。クエン酸溶液中の沈殿物は、粘度が高いガム状物を形成した。この溶液を再び溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。固体がL-酒石酸およびフマル酸のバイアル中で観察された。ジクロロメタン (DCM)およそ1.5 mlをピペットで全てのバイアルにとり、そして溶液を一晩撹拌した。固体が全てのバイアルで観察された。固体を、真空濾過を用いて0.2μm PTFE (ポリテトラフルオロエチルレン)膜フィルターで回収した。次いで、固体を真空オーブンで40℃、およそ20分間乾燥させ、それぞれ(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンシトレート、(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン L-タートレート、および(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンフマレートを得た。
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン L-タートレート、ホスフェート、およびシトレート
MeOH中(濃度=31.7 mg/ml)の(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン等モルのアリコート (820μL, 790μL、および850μL)を、それぞれリン酸7.36 mg(MW=98)、クエン酸 12.15 mg (MW=192)、およびL-酒石酸 (MW=150)10.25 mgに添加した。この溶液を溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。メチルtert-ブチルエーテルおよそ1mlを、各々に添加し、そして溶液を約5分間超音波処理した。イソプロピルアルコールおよそ4mlを、各々に添加し、そして溶液を再び超音波処理した(<1分)。この溶液を一晩撹拌し、蓋を外した。沈殿物を全てのバイアルで観察した。固体を真空濾過を使用して残った溶媒から回収し、そして全てが曝気において溶けるのを観察した。
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロブロミド
MeOH中(濃度=31.7 mg/ml)の(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン880μLを、濃臭化水素酸11.85 mgに添加した。この溶液を溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。メチルtert-ブチルエーテルおよそ1 mlを添加し、そして溶液を蓋をせずにフードに一晩置き、溶媒を蒸発させた。イソプロピルアルコールおよそ2 mlを添加し、そして懸濁液をカバーをしないで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色固体として (2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンヒドロブロミドを得た。
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンエジシラ−ト
MeOH中(濃度=31.7 mg/ml)の(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン880μLを、エタンジスルホン酸(MW=190)13.4 mgに添加した。この溶液を溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。メチルtert-ブチルエーテルおよそ1 mlを添加し、そして溶液を約5分間超音波処理した。イソプロピルアルコールおよそ4mlを添加し、そして溶液を再び超音波処理した (<1分)。この溶液を蓋をしないで一晩撹拌した。この固体を真空濾過を用いて残った溶媒から回収した。この固体を、およそ20分間、真空ポンプに取り付けられたデシケーターチャンバーにおいて乾燥させ、(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンエジシラ−トを得た。
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンスクシネート
MeOH中(濃度=31.7 mg/ml)の(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン830μLを、コハク酸7.87 mgに添加した。この溶液を、溶媒が蒸発するまでN2気流下においた。ジクロロメタンおよそ1mlを添加し、そしてバイアルをフードにおいて蓋をせずにおよそ48時間放置した。溶媒が蒸発させ、そして白色固体により((2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンスクシネート)が残った。
粉末X線回折(PXRD)
実施例113〜116、118、および120の化合物の実験粉末X線回折を、シングルGoebelミラー構成によるGADDS (General Area Diffraction Detector System) C2システムによるBruker D8 X線粉末回折計を使用して実施した。走査は、15.0cmの検出器を用いて行った。θ1、即ちコリメータは7°であり、そしてθ2、即ち検出器は17°であった。走査軸は、3°の幅を有する2-ωであった。各々の走査の終わりに、θ1は10°であり、そしてθ2は14°である。試料は、CuKα照射の40kVおよび40mA(λ=1.5419Å)で60秒間行った。走査は、6.4°〜41°2θで統合した。試料は、Gem Dugout(State College, PA)から購入したASC-6試料ホルダーで行った。試料を試料ホルダーの中央の穴に置き、そしてホルダーの表面と等しくなるようにスパチュラで平らにした。全ての分析を室温で行った(一般に20℃〜30℃)。走査は、Evaバージョン9.0.0.2のDiffracPlusソフトウェア、リリース2003を使用して評価した。
示差走査熱量測定
示差走査熱量測定 (DSC)を、TA Instruments DSC Q1000 V8.1 Build 261において実施
した。試料をアルミ製の皿で計量し、次いで穴の開いたアルミ製の蓋をかぶせて試料を調製した(TA Instruments' part nos. 900786.901 (ボトム)および900779.901 (トップ))。実験を周囲温度で開始し、そして試料を10℃/分で250℃に、窒素気体パージ(流速は50 ml/分であった)下で加熱した。データを、Universal Analysis 2000 for Windows 95/98/2000/NT/Me/XPバージョン 3.8B, Build 3.8.019を使用して分析した。カンプシレート(campsylate)およびHCl塩のDSC分析を、試料を周囲温度から200℃で走査することを除き、ベシル酸塩に関するように実施した。HBr、L−酒石酸塩、およびクエン酸塩のDSC分析を、試料を周囲温度から175℃で走査することを除き、ベシル酸塩に関するように実施した。コハク酸およびフマル酸塩のDSC分析を、試料を周囲温度から150℃で走査することを除き、ベシル酸塩に関するように実施した。エジシラート塩のDSC分析を、試料を周囲温度から300℃で走査することを除き、ベシル酸塩に関するように実施した。塩の融点開始(℃)および分析される物質の量を表11に報告する:
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンのベシル酸、HCl、エジシラ−ト、およびフマレート塩の蒸気吸収分析
水蒸気を吸収する(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンのベシル酸、塩酸、エジシラ−トおよびフマレート塩の傾向を、種々の相対湿度(RH)において研究した。このベシル酸、塩酸、およびエジシラ−ト塩を、CI Electronics
Limited、CI MK2, 1 Gram Microbalance、EdgeTech MODEL 2000 DEWPRIME DF DEWPOINT HYGROMETER、およびJULABO USA, Inc F25-HE冷凍および加熱循環器を備えたVTI Corporation SGA-100対称蒸気吸収アナライザー(Symmetric Vapor Sorption Analyzer)を使用して分析した。以下の方法を用いた:
乾燥温度 − 60℃
加熱速度 − 5℃/分
最大乾燥時間 − 60分
Equil Crit − 2分で0.0100wt%
実験温度 − 25℃
最大Equil時間 − 180分
Equil Crit − 5分で0.0100wt%
RHステップ (ベシラートおよび塩酸塩) − 10, 30, 50, 70, 90, 70, 50, 30, 10
RHステップ (エジシラート塩) − 10, 30, 50, 70, 90, 70,
データロギングインターバル − 1.00分または0.0100wt%
乾燥時間 − 60℃
加熱速度 − 5℃/分
最大乾燥時間 − 120分
Equil Crit − 5分で0.0100wt%
実験温度 − 25℃
最大Equil時間 − 60分
Equil Crit − 5分で0.0100 wt %
RH ステップ − 10ずつ10〜90〜10
データロギングインターバル − 2.00分または0.0100wt%
(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンベシレートの単結晶構造を、実施例110におけるように製造された物質から解明した。このデータを、室温で、APEX (Bruker-AXS)回折計を使用して回収した。この構造を斜方晶系空間群(orthorhombic space group) P212121、Z=4 (a=5.8086(18) Å、b=16.755(5) Å、c=49.587(15)Å)で解明した。この構造解は、非対称ユニットにおいて2つの遊離形ベシレート対イオン対を含む。水素原子を算出した位置に置いた。この結晶構造は、(2S)-2-[(S)-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン分子あたり1つのベシレート対イオンがあることを示す。
本発明の化合物を、カプサイシン誘導された機械的アロディニアのラットモデルにおいて、線維筋痛症−疼痛様を治療するそれらの能力についてアッセイした(例えば、Sluka, KA, (2002) J of Neuroscience, 22(13): 5687-5693)。例えば、カプサイシン誘導された機械的アロディニアのラットモデルを以下のように実施した:
0日目、暗サイクルにおける雄Sprague-Dawleyラット(〜150 g)を、張設されたワイヤー・ボトムケージにおき、そして暗くされた静かな室に0.5時間順応させた。0日目、足引っ込め閾値(paw withdrawal threshold)(PWT)を、Dixon上下運動方法を用いて、Von Freyヘア評価により、左後足について決定した。評価後、右後足の足底筋肉に、カプサイシン100μl(10% エタノール中の0.25% (w/v)、滅菌生理食塩水中の10% Tween 80)を注射した。6日目、左後足(注射部位の反対側)のPWTを、各動物について決定した。PWT < 11.7 gの6日目プレリード(preread)の動物をアロディニア応答性とみなし、各ケージが同様の平均PWT値を有するように再編成した。7日目、応答動物に、10 mg化合物/kg体重を、またはビヒクルだけを、皮下に投与した。このビヒクルは2% Cremophor(R) EL (BASF)を含むリン酸緩衝生理食塩水であった。反対側のPWT値を単回投与1時間後に決定し、研究者に投与スキームを盲検化した。
アロディニア値の平均パーセント阻害 (各化合物についてアッセイされた8個体の動物
アッセイについて)を表14に示した。30%阻害より上の値が、ビヒクルコントロールと比較した場合に有意であるとわかった(ANOVAおよびDunnetts試験により評価した)。
Claims (9)
- nが1〜3の整数であり、R2がフルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、R3がメトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、CF3、n−プロピル、またはCNから独立して選択され、そしてR1がHである、請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- nが2または3である、請求項2記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- 化合物が(2S)−2−[(1S)−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)(ピリジン−2−イル)メチル]モルホリンである、請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- 化合物が(2S)−2−[(1S)−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)(ピリジン−2−イル)メチル]モルホリンフマレートである、請求項1記載の化合物。
- 排尿障害、純粋型腹圧性尿失禁、腹圧性尿失禁、疼痛、早漏、うつ病、全般性不安障害、ADHDおよび線維筋肉痛からなる群より選択される障害の治療のための医薬であって、該医薬は、請求項1記載の式(Ib)で表される、(2S)−2−[(1S)−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)(ピリジン−2−イル)メチル]モルホリン、またはその製薬上許容される塩を含有することを特徴とする医薬。
- 障害が線維筋肉痛である、請求項6記載の医薬。
- 治療的有効量の請求項1記載の式(Ib)の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含有する医薬組成物であって、化合物が(2S)−2−[(1S)−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)(ピリジン−2−イル)メチル]モルホリンまたはその製薬上許容される塩であることを特徴とする医薬組成物。
- 化合物が(2S)−2−[(1S)−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)(ピリジン−2−イル)メチル]モルホリンヒドロクロリドである、請求項8記載の医薬組成物。
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