ES2264028T3 - Derivados de bencilmorfolina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que: R es H; Ar es un grupo aromático seleccionado entre fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4, O(alquilo C1-C4), S(alquilo C1-C4), halo y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C1-C4 u O(alquilo C1-C4); X es fenilo sustituido o sin sustituir con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4, O(alquilo C1-C4) y halo; R¿ es H o alquilo C1-C4; cada R1 es independientemente H o alquilo C1-C4; en la que cada grupo alquilo C1-C4 mencionado anteriormente está opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de bencilmorfolina.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de
bencilmorfolina, y a su uso en la preparación de un medicamento
adecuado para inhibir la recaptación de serotonina y
norepinefrina.
La serotonina se ha implicado en la etiología de
muchos estados de enfermedad y se ha encontrado que tiene
importancia en enfermedades mentales, depresión, ansiedad,
esquizofrenia, trastornos de la alimentación, trastorno obsesivo
compulsivo (TOC) y migraña. De hecho, se cree que muchos
tratamientos usados actualmente de estos trastornos actúan modulando
el tono serotonérgico. Durante la última década, se han
caracterizado múltiples subtipos de receptores de serotonina. Esto
ha conducido a comprender que muchos tratamientos actúan a través
del sistema serotonérgico, como los antidepresivos inhibidores
selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) que aumentan la
transmisión de serotonina como, por ejemplo, la sal clorhidrato de
la fluoxetina.
Durante algún tiempo se ha dispuesto de fármacos
que ejercen su acción principal en el sistema norepinefrinérgico,
aunque su falta de selectividad ha hecho difícil determinar efectos
clínicos específicos producidos por una acción selectiva en la
recaptación de norepinefrina. La evidencia acumulada indica que el
sistema norepinefrinérgico modula el impulso y la energía, en los
que el sistema serotonérgico modula el ánimo. Así, la norepinefrina
parece desempeñar un papel importante en las perturbaciones de la
función vegetativa asociada con los trastornos afectivos, de
ansiedad y cognitivos. El clorhidrato de atomoxetina es un inhibidor
selectivo de recaptación de norepinefrina, y se comercializa para el
tratamiento de trastorno de hiperactividad con déficit de atención
(THDA). La reboxetina es también un inhibidor selectivo de
recaptación de la norepinefrina y se comercializa para el
tratamiento de depresión. El documento WO99/15.177 desvela el uso de
reboxetina para tratar THDA y el documento WO01/01.973 desvela el
uso de S,S-reboxetina para tratar THDA.
Se sabe que los receptores de norepinefrina y
serotonina interaccionan anatómica y farmacológicamente. Se ha
demostrado que los compuestos que afectan sólo a la serotonina
exhiben efectos moduladores en la norepinefrina, lo que apunta hacia
una relación importante entre los dos sistemas de
neurotransmisores.
La duloxetina, clorhidrato de
(+)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-2-tiofenpropanamina,
inhibe la recaptación de norepinefrina y serotonina, y está
actualmente en desarrollo para el tratamiento de depresión e
incontinencia urinaria. El compuesto de duloxetina se desveló en las
patentes de EE.UU. 5.023.269 y 4.956.388.
Según la presente invención se proporciona un
compuesto de fórmula (I):
en el que R es
H;
Ar es un grupo aromático seleccionado entre
fenilo; X es un grupo fenilo; R' es H o alquilo
C_{1}-C_{4}; y cada R_{1} es
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El grupo aromático Ar puede ser fenilo
sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, Ar puede ser fenilo sin
sustituir o, preferentemente, fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes, preferentemente con 1 ó 2, por ejemplo 1,
sustituyentes. El grupo fenilo sustituido está sustituido
preferentemente en la posición 2. Los sustituyentes adecuados
incluyen alquilo C_{1}-C_{4}, O(alquilo
C_{1}-C_{4}), S(alquilo
C_{1}-C_{4}), halo y fenilo, opcionalmente
sustituido con, por ejemplo, halo, alquilo
C_{1}-C_{4} u O(alquilo
C_{1}-C_{4}).
El grupo X puede ser fenilo sustituido o sin
sustituir. Por ejemplo, X puede ser fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4
ó 5 sustituyentes, preferentemente con 1 sustituyente. Los
sustituyentes adecuados incluyen alquilo
C_{1}-C_{4}, O(alquilo
C_{1}-C_{4}) y halo.
"Alquilo C_{1}-C_{4}"
según se usa en la presente memoria descriptiva incluye grupos
alquilo de cadena lineal o ramificada de 1, 2, 3 ó 4 átomos de
carbono, y puede estar sustituido o sin sustituir. Se prefieren los
grupos alquilo C_{1}-C_{2}. Los sustituyentes
adecuados incluyen halo. Así, el término "alquilo
C_{1}-C_{4}" incluye haloalquilo. Los
términos similares que definen números diferentes de átomos de C
(por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{2}") toman
un significado análogo. Cuando R' es alquilo
C_{1}-C_{4}, está preferentemente sin
sustituir. Cuando R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{4}, está preferentemente sin
sustituir.
"Halo" incluye F, Cl, Br e I, y es
preferentemente F o Cl.
Para los compuestos de fórmula (I) anterior,
cada R' es preferentemente H o Me. Más preferentemente R' es H.
Para los compuestos de fórmula (I) anterior,
cada R^{1} es preferentemente H o Me con 0, 1, 2 ó 3 de R^{1}
siendo Me. Más preferentemente, sólo 1 R^{1} es Me. Con la máxima
preferencia, todos los R^{1} son H.
Para los compuestos de fórmula (I) anterior, se
prefiere que R' y todos los R^{1} sean H.
Los sustituyentes preferidos particularmente
para el grupo Ar incluyen trifluorometilo y metoxi.
Un grupo preferido de compuestos según la
presente invención se representa por la fórmula (II):
en la que R_{2} y R_{3} se
seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{4}, O(alquilo
C_{1}-C_{4}), S(alquilo
C_{1}-C_{4}), halo y fenilo;
y
R_{4} se selecciona entre H, alquilo
C_{1}-C_{4} y O(alquilo
C_{1}-C_{4}) y halo; y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
R_{2} es preferentemente alquilo
C_{1}-C_{2}, O(alquilo
C_{1}-C_{2}), S(alquilo
C_{1}-C_{2}), Cl o F. R_{3} es preferentemente
H, Me o Cl. R_{4} es preferentemente H, alquilo
C_{1}-C_{2}, O(alquilo
C_{1}-C_{2}), Cl o F.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de recaptación duales de serotonina y norepinefrina. Los
transportadores de amina biogénica controlan la cantidad de
neurotransmisores de amina biogénica en la hendidura sináptica. La
inhibición del transportador respectivo conduce a un aumento en la
concentración de ese neurotransmisor dentro de la hendidura
sináptica. Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables exhiben preferentemente un valor de
K_{i} menor que 100 nM en el transportador de norepinefrina y un
valor de K_{i} menor que 100 nM en el transportador de serotonina
según se determina usando los ensayos de proximidad por centelleo
según se describe más adelante. Los compuestos más preferidos de
Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables exhiben un
valor de K_{i} menor que 50 nM en el transportador de
norepinefrina y valor de K_{i} menor que 50 nM en el transportador
de serotonina. Se prefiere especialmente que los compuestos de
Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables exhiban un
valor K_{i} menor que 20 nM en el transportador de norepinefrina y
un valor de K_{i} menor que 20 nM en el transportador de
serotonina. Preferentemente, los compuestos de la presente invención
inhiben selectivamente los transportadores de norepinefrina y
serotonina con respecto al transportador de dopamina en un factor de
al menos cinco, más preferentemente en un factor de al menos diez.
Ventajosamente, tienen una interacción reducida (como sustrato e
inhibidor) con la enzima hepática Cytochrome P450 (CYP2D6). Es
decir, exhiben preferentemente menos del 75% de metabolismo a través
de la ruta CYP2D6 según el ensayo del sustrato CYP2D6 descrito más
adelante y exhiben preferentemente un CI_{50} > 6 \muM según
el ensayo de inhibidor CYP2D6 descrito. Son particularmente útiles
para el tratamiento de trastornos asociados con disfunción de
serotonina y norepinefrina en mamíferos, como trastornos del SNC que
incluyen depresión, dolor persistente e incontinencia urinaria por
estrés.
El término "disfunción de serotonina y
norepinefrina" según se usa en la presente memoria descriptiva se
refiere a una reducción en la cantidad de neurotransmisor de
serotonina y norepinefrina dentro de la hendidura sináptica por
debajo de la cual podría considerarse normal. Así, la frase
"trastornos asociados con disfunción de serotonina y norepinefrina
en mamíferos" se refiere a trastornos que están asociados con una
reducción en la cantidad de neurotransmisor de serotonina y
norepinefrina dentro de la hendidura sináptica por debajo de la cual
podría considerarse normal para la especie de mamífero en cuestión.
Más adelante se detallan algunos ejemplos de trastornos que se creen
en la actualidad asociados con niveles reducidos de serotonina y
norepinefrina dentro de la hendidura sináptica.
Los compuestos de la presente invención están
indicados también para el tratamiento de trastornos que se mejoran
por un aumento en la cantidad de neurotransmisor de serotonina y
norepinefrina dentro de la hendidura sináptica de un mamífero por
encima de la cual podría considerarse normal para la especie de
mamífero en cuestión.
El término "tratamiento" según se usa en la
presente memoria descriptiva se refiere a tratamiento curativo y
profiláctico de trastornos asociados con disfunción de serotonina y
norepinefrina.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III):
en la que R_{5} es un grupo
protector, por ejemplo bencilo, X, R' y R^{1} son según la fórmula
I anterior e Y es un grupo saliente, con un ariltiol. Los ejemplos
de grupos salientes adecuados incluyen halo y mesilato, pero la
naturaleza del grupo saliente no es
crítica.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse también desprotegiendo un compuesto de la fórmula
(IV):
en la que R_{5} es un grupo
protector, por ejemplo bencilo, y Ar, X, R' y R^{1} son según se
define en la fórmula (I) anterior para proporcionar un compuesto de
fórmula (I), seguido opcionalmente por la etapa de formar una sal
farmacéuticamente
aceptable.
Los grupos N-protectores serán
conocidos para el experto en la materia, así como los procedimientos
para su eliminación. Se contiene más información sobre grupos de
desprotección adecuados en el texto muy conocido "Protective
Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene y Peter G.M.
Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, pág.
494-653. Los grupos de desprotección preferidos
incluyen bencilo, alilo, carbamatos como
benciloxicarbonilo(cbz) y
t-butiloxicarbonilo(boc) y amidas.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante técnicas convencionales de química orgánica a
partir de N-bencil-cianomorfolina 1
(Ruta A) o N-bencil-morfolinona 2
(Ruta B) según se expone en el Esquema 1 más adelante. Por razones
de claridad, X se muestra como fenilo y R' y R^{1} se muestran
como H. Se observará que pueden aplicarse procedimientos análogos
para otras posibles identidades de X, R' y R^{1}.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se ofrece mayor detalle de la Ruta A en el
Esquema 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
El aminoalcohol puede obtenerse por reacción de
N-bencil-cianomorfolina con un
reactivo de Grignard, seguido de hidrólisis ácida para dar
fenilcetona racémica que puede separarse en CLAR quiral. A
continuación, la (2R)-fenilcetona puede
reducirse con DIP-Cl para dar el aminoalcohol en
alto exceso diastereomérico. El aminoalcohol puede convertirse en el
bromuro de bencilo para dar las ariltiomorfolinas sustituidas en N
deseadas después de desplazamiento con el ariltiol requerido. La
desprotección de la amina terciaria da los productos finales. La
desprotección puede conseguirse por reacción con cloroformato de
\alpha-cloroetilo según se describe en los
ejemplos específicos. La desprotección puede conseguirse también por
reacción con cloroformato de fenilo seguido de inactivación del
cloruro de bencilo generado con dietilamina antes de aislamiento del
carbamato de fenilo intermedio que a continuación se hidroliza en
isopropanol en presencia de NaOH al 30%.
\newpage
El detalle de la Ruta B se ofrece en el Esquema
3:
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de
N-bencilmorfolinona con una base fuerte como
diisopropilamina de litio a baja temperatura seguido por la adición
de benzaldehído da aductos de aldol como una mezcla 2:1 de pares
diastereoméricos, que pueden separarse usando técnicas
cromatográficas convencionales. La reducción con un reactivo de
borano a temperaturas elevadas da pares de aminoalcoholes
diastereoméricos.
El par de aminoalcoholes (2S,2'S) y (2R,2'R)
puede convertirse en bromuro y más en ariltiomorfolinas racémicas
según se expone en el Esquema 4. El par de aminoalcoholes (2R,2'S) y
(2S,2'R) puede convertirse en el mesilato correspondiente. El
desplazamiento con el tiol requerido, seguido de la eliminación del
grupo protector de nitrógeno, proporciona ariltiolmorfolinas como
mezclas racémicas de dos diastereómeros. Las ariltiolmorfolinas
racémicas pueden separarse en productos enantioméricamente puros
usando tecnología CLAR quiral.
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y
norepinefrina y como tales son útiles como productos farmacéuticos.
Pueden estar indicados en el tratamiento de trastornos asociados con
disfunción de serotonina y norepinefrina en mamíferos, incluyendo
depresión, trastornos de la alimentación (incluyendo bulimia y
anorexia nerviosa), trastornos intestinales inflamatorios,
trastornos intestinales funcionales, dispepsia, enfermedad de Crohn,
ileítis, enfermedad intestinal isquémica, colitis ulcerosa, reflujo
gastroesofágico para trastornos intestinales funcionales, síndrome
del colon irritable, obesidad, cistitis intersticial, síndrome
uretral, trastornos de motilidad gástrica, consumo abusivo de
sustancias (incluyendo alcoholismo, consumo abusivo del tabaco,
síntomas causados por abstinencia o abstinencia parcial del uso del
tabaco o nicotina y adicción a fármacos incluyendo consumo abusivo
de cocaína), interrupción del hábito de fumar, dolor (incluyendo
dolor inflamatorio, dolor neurogástrico, dolor no inflamatorio no
neuropático, dolor persistente, dolor persistente de origen
inflamatorio y/o neuropático, dolor de cabeza y migraña),
incontinencia urinaria (incluyendo incontinencia urinaria de estrés
e incontinencia de urgencia), demencia por envejecimiento, demencia
senil, Alzheimer, pérdida de memoria, parkinsonismo, trastorno por
déficit de atención (incluyendo trastorno de hiperactividad con
déficit de atención), ansiedad, fobia social, trastornos
perturbadores de la conducta, trastornos de conducta, trastornos de
control impulsivo, trastornos de personalidad límite, síndrome de
fatiga crónica, trastornos del pánico, trastorno obsesivo
compulsivo, trastorno de estrés postraumático, esquizofrenia,
trastornos gastrointestinales, trastornos cardiovasculares, emesis,
trastornos del sueño, trastornos cognitivos, trastornos psicóticos,
traumatismo encefálico, síndrome premenstrual o síndrome lúteo
tardío, disfunción sexual (incluyendo eyaculación precoz y
dificultad eréctil), autismo, mutismo y tricotilomanía. Los
compuestos de la presente invención son particularmente adecuados
para el tratamiento del dolor.
Con fines clínicos, el dolor puede dividirse en
dos categorías: dolor agudo y dolor persistente. El dolor agudo está
provocado por la estimulación perjudicial producida por lesión y/o
enfermedad de la piel, las estructuras somáticas profundas o
vísceras, o función anormal de los músculos o las vísceras que no
produce daño real en los tejidos. Por otra parte, el dolor
persistente puede definirse como un dolor que persiste más allá del
curso normal de una enfermedad aguda o un tiempo razonable para que
cure una lesión o que se asocia con un procedimiento patológico
crónico que provoca dolor continuo, y el dolor recurre en intervalos
de meses o años. Si el dolor sigue presente después de que se ha
alcanzado la curación, se considera dolor persistente. Para los
fines de la presente invención, el dolor persistente puede ser no
remitente o recurrente crónico. La diferencia en la definición entre
dolor agudo y persistente no es meramente semántica, sino que tiene
importante relevancia clínica. Por ejemplo, una simple fractura de
la muñeca suele mantenerse como dolorosa durante una semana a 10
días. Si el dolor sigue presente más allá del curso típico de
tratamiento, es probable que el paciente esté desarrollando
distrofia simpática refleja, un síndrome de dolor persistente que
requiere una terapia efectiva inmediata. La intervención temprana y
eficaz previene potencialmente la incapacidad y el sufrimiento
innecesarios, y evita el desarrollo potencial de una dolencia que se
convierta en refractaria a la terapia.
El dolor agudo y crónico difieren en etiología,
mecanismos, patofisiología, sintomatología, diagnóstico, terapia y
respuestas fisiológicas. En contraste con la naturaleza transitoria
del dolor agudo, el dolor persistente está causado por
procedimientos patológicos crónicos en estructuras somáticas o
vísceras, durante disfunciones prolongadas y a veces permanentes del
sistema nervioso periférico o central, o ambos. También, el dolor
persistente puede atribuirse a veces a mecanismos psicológicos y/o
factores ambientales.
Las terapias actuales para el dolor persistente
incluyen opiáceos, fármacos de tipo barbitúrico como tiopental
sódico y procedimientos quirúrgicos neurectomía, rizotomía,
cordotomía y cordectomía.
Las referencias en la presente memoria
descriptiva al dolor pretenden referirse al dolor persistente.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o fórmula II
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un
diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como un producto farmacéutico; y un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su
uso como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y
norepinefrina. Preferentemente, dicha inhibición selectiva se
produce en células de mamíferos (incluyendo preparaciones de
membrana celular de mamífero), especialmente las encontradas en el
sistema nervioso central y/o periférico. Más preferentemente, dicha
inhibición selectiva se produce dentro de las células del sistema
nervioso central de un mamífero, especialmente un ser humano,
necesitado de la misma.
La presente invención proporciona también el uso
de un compuesto de fórmula I o fórmula II, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para inhibir selectivamente la recaptación de serotonina
y norepinefrina; el uso de un compuesto de fórmula I o fórmula II, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con
disfunción de serotonina y norepinefrina en mamíferos; el uso de un
compuesto de fórmula I o fórmula II, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno seleccionado entre depresión, TOC,
ansiedad, pérdida de memoria, incontinencia urinaria, trastornos de
conducta, THDA, obesidad, alcoholismo, interrupción del hábito de
fumar y dolor; y el uso de un compuesto de fórmula I o fórmula II, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de
un medicamento para tratamiento de un trastorno seleccionado entre
depresión, incontinencia urinaria por estrés y dolor persistente. La
presente invención proporciona además un compuesto de fórmula I o
fórmula II para trastornos de la alimentación asociados con
disfunción de serotonina y norepinefrina en mamíferos, por ejemplo
un trastorno seleccionado entre depresión, TOC, ansiedad, pérdida de
memoria, incontinencia urinaria, trastornos de conducta, THDA,
obesidad, alcoholismo, interrupción del hábito de fumar y dolor,
especialmente depresión, incontinencia urinaria por estrés y dolor
persistente.
La presente invención incluye las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I y
fórmula II. Las sales adecuadas incluyen sales de adición ácida,
incluyendo sales formadas con ácidos inorgánicos como, por ejemplo,
ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico, o
con ácidos orgánicos, como ácidos carboxílico orgánico o sulfónico
orgánico como, por ejemplo, ácidos acetoxibenzoico, cítrico,
glicólico, o-mandélico-1,
mandélico-dl, mandélico-d, maleico,
mesotartárico monohidratado, hidroximaleico, fumárico, lactobiónico,
málico, metanosulfónico, napsílico, naftalendisulfónico, naftoico,
oxálico, palmítico, fenilacético, propiónico,
piridilhidroxipirúvico, salicílico, esteárico, succínico,
sulfanílico, tartárico, 2-hidroxietanosulfónico,
toluen-p-sulfónico y xinafoico.
Además de las sales farmacéuticamente
aceptables, en la invención se incluyen otras sales. Pueden servir
como productos intermedios en la purificación de compuestos o en la
preparación de otros, por ejemplo sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables, o son útiles para identificación,
caracterización o purificación.
Se observará que los compuestos de fórmula I y
fórmula II poseen uno o más átomos de carbono asimétricos, y que la
presente invención está dirigida específicamente a estereoisómeros
individuales. La estereoquímica particular de los presentes
compuestos es esencial para el perfil farmacológico de los
compuestos. En la presente memoria descriptiva, en la que una
fórmula estructural no especifica la estereoquímica en uno o más
centros quirales, comprende todos los estereoisómeros posibles y
todas las mezclas posibles de estereoisómeros (incluyendo, pero sin
limitarse a, mezclas racémicas), que pueden proceder de
estereoisomerismo en cada uno del uno o más centros quirales.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse como medicamentos en medicina humana o veterinaria. Los
compuestos pueden administrarse por varias rutas como, por ejemplo,
por ruta oral o rectal, tópica o parenteralmente, por ejemplo por
inyección, y se emplean habitualmente en la forma de una composición
farmacéutica
Dichas composiciones pueden prepararse por
procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica y
normalmente comprenden al menos un compuesto activo en asociación
con un diluyente, excipiente o soporte farmacéuticamente aceptable.
Al preparar las composiciones de la presente invención, el
ingrediente activo se mezclará habitualmente con un soporte o se
diluirá en un soporte, y/o se confinará dentro de un soporte que
puede, por ejemplo, estar en la forma de una cápsula, sobrecito,
papel u otro envase. Cuando el soporte actúa como diluyente, puede
ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como
vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Así, la
composición puede estar en forma de comprimidos, grageas,
sobrecitos, sellos, elixires, suspensiones, soluciones, jarabes,
aerosoles (como en un medio sólido o líquido), pomadas que
contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo,
cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones y
suspensiones en inyección y polvos en paquete estéril.
Algunos ejemplos de soportes adecuados son
lactosa, dextrosa, aceites vegetales, alcoholes bencílicos,
alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerol,
gelatina, carbohidratos como almidón y vaselina, sacarosa, sorbitol,
mannitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos,
tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, hidrobenzoato de metilo
y propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Los
compuestos de fórmula (I) pueden también liofilizarse, y los
liofilizados obtenidos usarse, por ejemplo, para la producción de
preparaciones de inyección. Las preparaciones indicadas pueden
esterilizarse y/o contener adyuvantes como lubricantes, conservante,
estabilizadores y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para
influir en la presión osmótica, sustancias de tampón, colorantes,
aromatizantes y/o uno o más compuestos activos más, por ejemplo, una
o más vitaminas. Las composiciones de la invención pueden
formularse de manera que proporcionen una liberación rápida,
sostenida o retardada del ingrediente activo después de
administración al paciente mediante el empleo de procedimientos bien
conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferentemente en
una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada unidad de
dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, más
habitualmente de aproximadamente 25 a aproximadamente 300 mg, del
ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria"
se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis
unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada
unidad una cantidad predeterminada del material activo calculado
para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un
soporte farmacéutico adecuado.
Los Ejemplos siguientes ilustran compuestos de
la presente invención y procedimientos para su síntesis.
La estereoquímica absoluta de los compuestos
según la presente invención puede determinarse por referencia a
cristalografía de rayos X del siguiente compuesto (2S,2'S):
Los datos cristalográficos de rayos X para el
compuesto anterior se enumeran en las Tablas 1 a 6 en la presente
memoria descriptiva.
Todos los Ejemplos de la presente memoria
descriptiva se obtuvieron como isómeros únicos ya sea a través del
uso de material de partida quiralmente puro o por procedimientos de
separación quiral, como CLAR.
\newpage
Ejemplo
1
A torneados de magnesio en agitación (5,4 g,
0,22 mol) en THF seco (20 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno se
añadió suficiente 1,2-dibromoetano (aprox. 0,3 ml)
para crear una exotermia. A continuación se añadió una solución de
4-bromoanisol (13,90 g, 74,25 mmol) en THF seco (25
ml) gota a gota a un ritmo para mantener un suave reflujo. Después
de la adición, se dejó enfriar por debajo de 30ºC y a continuación
se añadió durante un período de 5 min a una solución agitada de
4-bencil-2-cianomorfolina
(5,0 g, 24,75 mmol) en THF seco (50 ml) enfriado a -20ºC en
nitrógeno. Después de la adición a temperatura ambiente durante 30
min a continuación se enfrió a 0ºC y se añadió HCl 5 M (25 ml) gota
a gota. Después de agitar durante 5 min, se hizo básica por adición
de NaOH 2 M y se filtro la suspensión resultante a través de Celite.
Se separó la fase acuosa y se lavó con éter dietílico (2x). Se
secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se evaporó en un aceite amarillo. El aceite se purificó por
cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con gradiente de
acetato de etilo/heptano de 25/75 a 70/30 para dar el producto
requerido como un aceite amarillo (5,46 g).
A una solución agitada de
(+/-)-[4-metoxifenil]-[(4-bencilmorfolin-2-il]metanona
(5,40 g, 17,36 mmol) en metanol (60 ml) a 5ºC se añadió borohidruro
de sodio (1,31 g, 34,72 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 1,5 h, se enfrió a 10ºC y se añadió
agua para terminar la reacción. Se concentró al vacío, se diluyó con
agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). Se lavaron los
extractos con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se evaporó en un aceite. Se purificó la mezcla en bruto de
diastereómeros y se separó por cromatografía instantánea sobre
sílice eluyendo con éter dietílico/tolueno (3/2) para dar el
diastereómero del título como un aceite incoloro (2,14 g).
Se calentó a reflujo una mezcla de
(R)-[4-metoxifenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
y
(S)-[4-metoxifenil](2R)-4-bencilmorfolin-2
il]metanol (118 mg, 0,376 mmol), disulfuro de
2,2'-dimetoxidifenilo (210 mg, 0,75 mmol) y
tributilfosfina (152 mg, 1,50 mmol) en THF seco (2 ml) en nitrógeno
durante toda la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se evaporó en un aceite. Se purificó el aceite en bruto
por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con
heptano/acetato de etilo (4/1 y a continuación 3/2) para dar el
producto como un aceite incoloro (95 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
(2R)-2-((S)-[4-metoxifenil]{[2-metoxifenil]tio}metil-4-bencilmorfolina
y
(2R)-2-((S)-[4-metoxifenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)-4
bencilmorfolina (618 mg, 1,42 mmol) con base de Hunig con soporte
sólido (2,40 g, 8,52 mmol) y cloroformato de
\alpha-cloroetilo (2,0 g,14,21 mmol) en
diclorometano (12 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno durante 4
h. Se filtró y se concentró al vacío, se disolvió el aceite en
metanol y se calentó a 60ºC durante 1,5 h. Se enfrió a temperatura
ambiente y se purificó por cromatografía de columna SCX eluyendo con
amoníaco/metanol (aprox. 3 M) para dar un aceite incoloro. Se separó
el diastereómero deseado en columna de Chiralcel-OJ
eluyendo con heptano/etanol//dimetiletilamina (20/80/0,2): 8,98 min.
Se obtuvo a continuación el producto requerido (60% de) después de
cromatografía quiral en columna Chiralpak-OD
eluyendo con heptano/isopropanol (70:30): 17,41 min. Se convirtió en
sal HCl, RMN (DMSO) 9,39 (2H, s ancho), 7,3-7,1 (4H,
m), 6,94-6,72 (4H, m), 4,6-4,5 (1H,
m), 4,12-3,92 (2H, m), 3,85-3,62
(7H, m), 3,46-3,32 (1H, m),
3,20-3,08 (1H, m), 3,04-2,89 (2H,
m). CL-EM: m/z 346 [M+H]^{+} @ Tp 4,24
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
(+/-)-4-bencilmorfolin-3-ona
(10,0 g, 0,052 mol) y 2-fluorobenzaldehído (7,74 g,
0,062 mol) en THF seco (80 ml) enfriado en nitrógeno a -78ºC se
añadió gota a gota una solución de diisopropilamida de litio en
heptano/THF/etilbenceno (2 M, 31,2 ml). Después de adición, se agitó
a -78ºC durante 1,5 h y a continuación se dejó calentar a 0ºC antes
de inactivar con cloruro de amonio saturado acuoso. Se concentró al
vacío y se extrajo con diclorometano (2x). Se secaron los extractos
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en un aceite. Se
purificó sobre un lecho de sílice instantáneo eluyendo con
heptano/acetato de etilo (100/0, 80/20, 60/40 y 50/50) para dar un
mezcla de disastereómeros 1:1 como un aceite incoloro (12,05 g).
A una solución agitada de
(2R)-2-[(R)-(2-fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona,
(2S)-2-[(S)-(2-fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona,
(2R)-2-[(S)-(2-fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona
y
(2S)-2-[(R)-(2-fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona (12,0 g, 0,038 mol) en THF seco (80 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente se añadió una solución de borano en THF (1 M, 150 ml). Se calentó la solución a 60ºC durante aprox. 4 h y después a temperatura ambiente durante toda la noche. Se enfrió solución a 0ºC y se añadió gota a gota metanol (68 ml) seguido de HCl 1 N (68 ml). Se calentó la mezcla resultante a 60ºC durante 1 h, se enfrió y se concentró al vacío. Se eliminó el precipitado por filtrado y el filtrado se hizo básico con carbonato de sodio acuoso. Se extrajo con éter dietílico (3x), se lavaron los extractos con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en un aceite. Se purificó el aceite en bruto y se separó parcialmente por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo (40/60 a 25/75) para dar el producto como un aceite incoloro
(0,713 g).
(2S)-2-[(R)-(2-fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona (12,0 g, 0,038 mol) en THF seco (80 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente se añadió una solución de borano en THF (1 M, 150 ml). Se calentó la solución a 60ºC durante aprox. 4 h y después a temperatura ambiente durante toda la noche. Se enfrió solución a 0ºC y se añadió gota a gota metanol (68 ml) seguido de HCl 1 N (68 ml). Se calentó la mezcla resultante a 60ºC durante 1 h, se enfrió y se concentró al vacío. Se eliminó el precipitado por filtrado y el filtrado se hizo básico con carbonato de sodio acuoso. Se extrajo con éter dietílico (3x), se lavaron los extractos con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en un aceite. Se purificó el aceite en bruto y se separó parcialmente por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo (40/60 a 25/75) para dar el producto como un aceite incoloro
(0,713 g).
A una solución agitada de
(R)-[2-fluorofenil][(2S)4-bencilmorfolin-2-il]-metanol
y
(S)-[2-fluorofenil][(2R)4-bencilmorfolin-2-il]-metanol
(465 mg, 1,54 mmol) en diclorometano seco (10 ml) a temperatura
ambiente se añadió trietilamina (202 mg, 2,0 mmol) y cloruro de
metanosulfonilo (177 mg, 1,54 mmol). Después de 15 h, se evaporó en
un aceite y se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice
eluyendo con acetato de etilo/heptano (1/1) para dar el producto
mesilato como un aceite incoloro (445 mg).
A una suspensión agitada de metanosulfonato de
(R)-[2-fluorofenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo
y metanosulfonato de
(S)-[2-fluorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo
(445 mg, 1,17 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0,97 g, 7,02
mmol) en DMF desgasificado seco (8 ml) en nitrógeno a temperatura
ambiente se añadió 2-metoxibencenotiol (0,82 g, 5,87
mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, se
diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (2x). Se lavaron los
extractos con 2 NaOH, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó en un aceite.
Después de purificación por cromatografía de
columna instantánea (eluyente: heptano/acetato de etilo 80/20
[v/v]), se obtuvo el producto del título como un aceite incoloro
(357 mg), PM 423,55; C_{25}H_{26}FNO_{2}S; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): 6,65-7,5 (13H, m), 4,9 (1H, d, 7 Hz),
3,9-4,05 (2H, m), 3,8 (3H, s), 3,6 (1H, dt, 8 Hz y 1
Hz), 3,45 (1H, d, 13,1 Hz), 3,15 (1H, d, 13,1 Hz), 2,60 (2H, 8 Hz),
2,05-2,2 (2H, m); FIA: m/z 424
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de la mezcla de
(2R)-(2-((R)-[2-fluorofenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
y
(2S)-(2-((S)-[2-fluorofenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
(430 mg, 1,02 mmol) según el procedimiento descrito en el Ejemplo
1(iv) dio un aceite incoloro (340 mg, rendimiento del 90%) a
partir del cual se obtuvo el primer enantiómero de elución después
de cromatografía quiral en un eluyente de columna
Chiralcel-OD,
heptano/etanol/dimetile-
tilamina (40/60/0,2): Tp 10,41 min. Pureza CL = 98,6 (UV_{254 \ nm}); PM 333,43; C_{18}H_{20}FNOS; FIA: m/z 334 [M+H]^{+}. Esto se convirtió en la sal clorhidrato. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) base libre: 7,2-7,3 (1H, m), 6,85-7,2 (8H, m), 4,85 (1H, d, 8 Hz), 3,95-4,15 (2H, m), 3,85-3,9 (3H, m), 3,7 (1H, dt, 1 y 7 Hz), 2,6-3,0 (4H, m).
tilamina (40/60/0,2): Tp 10,41 min. Pureza CL = 98,6 (UV_{254 \ nm}); PM 333,43; C_{18}H_{20}FNOS; FIA: m/z 334 [M+H]^{+}. Esto se convirtió en la sal clorhidrato. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) base libre: 7,2-7,3 (1H, m), 6,85-7,2 (8H, m), 4,85 (1H, d, 8 Hz), 3,95-4,15 (2H, m), 3,85-3,9 (3H, m), 3,7 (1H, dt, 1 y 7 Hz), 2,6-3,0 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se hizo reaccionar
(2R)-2((S)-bromo(fenil)metil]-4-bencilmorfolina
(150 mg, 0,43 mmol) (ver ejemplo 8(v) procedimiento 2),
2,5-diclorobencenotiol (233 mg, 1,30 mmol) y
carbonato de potasio anhidro (71 mg, 0,52 mmol) según el ejemplo
2(iv). Se purificó la mezcla de reacción directamente por
cromatografía SCX eluyendo con amoníaco/metanol (aprox. 3 M) para
dar el producto como un aceite (174 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
La desbencilación de
(2R)-2-((R)-[2,5-diclorofenil]lfeniltio]metil)-4-bencilmorfolina
(174 mg, 0,39 mmol) con base de Hunig con soporte de polímero (0,20
g, 0,78 mmol) y cloroformato de \alpha-cloroetilo
(111 mg, 0,78 mmol) según el procedimiento descrito en el ejemplo
1(iv) dio después de cromatografía SCX el producto como un
aceite (136 mg).
RMN (CDCl_{3}) 7,31-7,14 (7H,
m), 7,00 (1H, d), 4,41 (1H, d), 4,06-3,98 (1H, m),
3,90-3,82 (1H, m), 3,7-3,6 (1H, m),
2,94-2,76 (2H, m), 2,65 (2H, d). m/z [M+H] 354/6/8.
Cristalizó como la sal HCl de etanol y éter dietílico.
\newpage
Ejemplo
4
Se hizo reaccionar
(2R)-2((S)-bromo(fenil)metil]-4-bencilmorfolina
(200 mg, 0,58 mmol) (ver ejemplo 8(iv)),
2,6-diclorobencenotiol (130 mg, 0,70 mmol) y
carbonato de potasio anhidro (97 mg, 0,70 mmol) según el ejemplo
2(iv). se purificó la mezcla de reacción directamente por
cromatografía SCX eluyendo con amoníaco/metanol (aprox. 3 M) para
dar el producto como un aceite (230 mg).
Se agitó
(2R)-2-((R)-[2,6-diclorofenil]lfeniltio]metil)-4-bencilmorfolina
(230 mg, 0,52 mmol) con base de Hunig con soporte sólido (270 mg,
1,04 mmol) y cloroformato de \alpha-cloroetilo
(152 mg, 1,04 mmol) en diclorometano (4 ml) a temperatura ambiente
en nitrógeno durante 3 h. Se filtró y se concentró al vacío, se
disolvió aceite en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante
1 h. Se evaporó para dar un sólido incoloro. RMN (MeOH)
7,32-7,12 (8H, m), 4,62 (1H, d),
4,31-4,22 (1H, m), 4,16-4,06 (1H,
m), 3,91-3,80 (1H, m), 3,2-2,9 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A una solución agitada de de
(+/-)-4-bencilmorfolin-3-ona
(4,06 g, 21,3 mmol) en THF anhidro (25 ml) en nitrógeno se añadió
solución de diisopropilamida de litio (2,0 M, 19,5 ml) en
heptano/THF/etilbenceno gota a gota, mientras se mantenía la
temperatura de reacción por debajo de -65ºC. Se agitó la solución
resultante durante 30 minutos más a -78ºC, antes de añadir
lentamente durante aproximadamente 45 minutos a una solución de
4-metilbenzaldehído (3,07 g, 25,51 mmol) en THF
anhidro (15 ml) en nitrógeno a -78ºC, mientras se mantenía de nuevo
la temperatura de la reacción por debajo de -75ºC. Se agitó la
solución amarilla resultante a -78ºC durante 0,5 horas, antes de
dejarla calentar a temperatura ambiente. Se inactivó cuidadosamente
la mezcla de reacción por adición de solución de cloruro de amonio
solución saturado (50 ml) y se evaporó el THF al vacío a partir de
la mezcla. Se extrajo la solución acuosa turbia resultante con
diclorometano, y se combinaron los extractos orgánicos, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó
el diclorometano al vacío para dar un aceite rojo espeso (9,35 g).
Después de purificación por cromatografía de columna instantánea
(eluyente: gradiente de acetato de etilo/hexano de 30/70 a 70/30
[v/v]), se trituró el aceite incoloro obtenido con hexano seguido de
ciclohexano caliente para dar después decantación sucesiva de
sobrenadante y secado del producto como un sólido incoloro (2,46
g).
Se preparó el producto a partir de
(2R)-2-[(S)-(4-metilfenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona
y
(2S)-2-[(R)-(4-metilfenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona
(2,50 g, 8,04 mol) según el procedimiento descrito en el Ejemplo
2(ii). Se purificó el aceite por cromatografía instantánea
sobre sílice eluyendo con gradiente de acetato de etilo/heptano de
30/70 a 70/30 para dar el producto requerido como un aceite (1,16
g).
A una solución agitada de
(S)-[4-metilfenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
y
((R)-[4-metilfenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
(1,16 g, 3,91 mmol) y trifenilfosfina (1,54 g, 5,87 mmol) en
diclorometano seco se añadió gota a gota una solución de
tetrabromuro de carbono (1,95 g, 5,87 mmol) en diclorometano durante
un período de 10 min. Se añadió más trifenilfosfina (0,5 eq) y
tetrabromuro de carbono (0,5 eq) después de 0,5 h. Se inactivó la
mezcla de reacción después de 2 h con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. Se extrajo con diclorometano, se secaron los extractos
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en un aceite rojo.
Se trituró el aceite con éter dietílico, se filtró y se evaporó en
un sólido oleoso amarillo. Se purificó el aceite por cromatografía
instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/heptano,
20/80 para dar el producto como un aceite (0,61 g).
Se hizo reaccionar
(2R)-2-[(S)-bromo(4-metilfenil)i)metil]-4-bencilmorfolina
y
(2S)-2-[(R)-bromo(4-metilfenil)i)metil]-4-bencilmorfolina
(340 mg, 0,94 mmol), 2-metoxibencenotiol (161 mg,
1,13 mmol) y carbonato de potasio anhidro (160 mg, 1,13 mmol) según
el procedimiento descrito en el ejemplo 2(iv). Se purificó el
aceite en bruto por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo
con acetato de etilo/heptano 20/80 para dar el producto como un
aceite (0,21 g).
La desbencilación de
(2R)-2-((R)-[4-metilfenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)4-bencilmorfolina
y
(2S)-2-((S)-[4-metilfenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)4-bencilmorfolina
(210 mg, 0,50 mmol) según el procedimiento descrito en el Ejemplo
1(iv) pero a temperatura ambiente dio un aceite incoloro (180
mg) a partir del cual se obtuvo el primer enantiómero de elución
después de cromatografía quiral en una columna
Chiralcel-OD, eluyente
heptano/isopropanol/dimetiletila-
mina (20/80/0,2) Tp 9,70 min. Se disolvió el aceite en diclorometano y se añadió HCl/éter dietílico para dar el compuesto del título como la sal clorhidrato (36 mg). RMN (DMSO) 9,20 (2H, s ancho), 7,24-7,08 (6H, m), 6,92 (1H, d), 6,89 (1H, t), 4,60 (1H, d), 4,09-3,97 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,78-3,66 (1H, m), 3,20-3,13 (1H, m), 3,04-2,90 (3H, m), 2,24 (3H, s).
mina (20/80/0,2) Tp 9,70 min. Se disolvió el aceite en diclorometano y se añadió HCl/éter dietílico para dar el compuesto del título como la sal clorhidrato (36 mg). RMN (DMSO) 9,20 (2H, s ancho), 7,24-7,08 (6H, m), 6,92 (1H, d), 6,89 (1H, t), 4,60 (1H, d), 4,09-3,97 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,78-3,66 (1H, m), 3,20-3,13 (1H, m), 3,04-2,90 (3H, m), 2,24 (3H, s).
Ejemplo
6
A una solución agitada de
(R)-[fenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
y
(S)-[fenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
(2,0 g, 7,06 mmol) en diclorometano seco (24 ml) a temperatura
ambiente en nitrógeno se añadió trietilamina (0,78 g, 7,77 mmol) y
cloruro de metanosulfonilo (0,89 g, 7,77 mmol). Después de agitar
durante toda la noche a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de
reacción con éter dietílico y se filtró. Se evaporó el filtrado
hasta sequedad para dar un aceite naranja (2,5 g).
A una suspensión agitada de
(R)-[fenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo
y metanosulfonato de
(S)-[fenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo
(790 mg, 2,19 mmol) y carbonato de potasio anhidro (1,50 g, 10,95
mmol) en DMF desgasificado seco (3 ml) en nitrógeno a temperatura
ambiente se añadió 2-clorobencenotiol (1,18 g, 10,95
mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, se
diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (2x). Se lavaron los
extractos con NaOH 2 N, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó en un aceite. Después de
purificación por cromatografía de columna instantánea (eluyente:
heptano/acetato de etilo 100/0 a 70/30 [v/v]), se obtuvo el producto
como un aceite incoloro (0,26 g).
La desbencilación de
(2R)-2-((R)-[fenil]{[2-clorofenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
y
(2S)-2-((S)-[fenil]{[2-clorofenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
(250 mg, 0,61 mmol) según el procedimiento descrito en el Ejemplo
1(iv) pero a temperatura ambiente dio un aceite incoloro (190
mg) a partir del cual se obtuvo el primer enantiómero de elución
después de cromatografía quiral en eluyente de columna
ChiralPak-AD heptano/etanol/dimetiletilamina
(85/15/0,2) Tp 7,55 min. RMN (DMSO) 9,34 (2H, s ancho),
7,31-7,00 (9H, m), 4,68 (1H, d),
4,09-3,90 (1H, m), 3,98-3,87 (1H,
m), 3,69-3,58 (1H, m), 3,10-3,01
(1H, m), 2,90-2,79 (3H, m). Se convirtió al producto
del título de sal clorhidrato.
Ejemplo
7
Se preparó el producto como un aceite (0,22 g)
de metanosulfonato de
(R)-[fenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo
y metanosulfonato de
(S)-[fenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo
(0,49 g, 1,46 mmol), 2-metilbencenotiol (0,22 g,
1,75 mmol) y carbonato de potasio (0,24 g, 1,75 mmol) según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6(ii).
La desbencilación de
(2R)-2-((R)-[fenil]{[2-metilfenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
y
(2S)-2-((S)-[fenil]{[2-metilfenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
(210 mg, 0,54 mmol) según el procedimiento descrito en el Ejemplo
1(iv) pero a temperatura ambiente dio un aceite incoloro (180
mg) a partir del cual se obtuvo el primer enantiómero de elución
después de cromatografía quiral sobre una columna
ChiralPak-OJ con eluyente
heptano/etanol/dimetiletilamina (40/60/0,2) Tp 8,86 min. Esto se
convirtió en el producto del título de sal clorhidrato y cristalizó
a partir de isopropanol/metanol. RMN (CDCl_{3}) 10,06 (2H, s
ancho), 7,20-6,93 (9H, m), 4,35-4,27
(1H, m), 4,10-3,93 (3H, m),
3,22-3,11 (2H, m), 3,03-2,86 (2H,
m), 2,28 (3H, s).
Ejemplo
8
Procedimiento
1
Se agitó una solución de
N-bencil-N-(2-hidroxietil)cloroacetamida
(1,0 eq., 627,7 g, 2,759 mol) en terc-butanol (0,9
l) en nitrógeno mientras se calentaba a entre 25 y 30ºC. Se añadió
una solución 1,0 M de terc-butóxido de potasio en
terc-butanol (1,05 eq., 2,897 l, 2,897 mol) durante
2 horas, manteniendo la temperatura de reacción entre 30 y 32ºC. Se
agitó la mezcla de reacción a entre 27 y 28ºC durante 90 minutos.
Cuanto la cromatografía de capa fina mostró que la reacción estaba
completa, se añadió agua enfriada en hielo (6 l) y se extrajo la
solución turbia resultante con EtOAc (1 x 3 l, 2 x 1,5 l). Se
lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (2 x 3 l), se
secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío para dar un aceite
marrón claro (441 g, rendimiento del 84%), que se usó en la fase
siguiente sin más purificación, PM 191,23; C_{11}H_{13}NO_{2};
Rf 0,52 (80% de EtOAc, 20% de hexano); RMN ^{1}H (CDCl3)
7,40-7,29 (5H, m), 4,67 (2H, s), 4,28 (2H, s), 3,87
(2H, t, 5,4 Hz), 3,31 (2H, t, 5,4 Hz); CL-EM: m/z
192 [M+H]^{+} @ Tp 1,00 min (único pico principal).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
4-bencilmorfolin-3-ona
(5,02 g, 26 mmol) en THF anhidro (25 ml) en nitrógeno a -78ºC se
añadió una solución 2 M de LDA en heptano/THF/etilbenceno (1,5 eq.,
39 mmol, 19,5 ml) durante aproximadamente 20 minutos, mientras se
mantenía la temperatura de reacción por debajo de -75ºC. La solución
marrón resultante se agitó durante 30 minutos más a -78ºC antes de
añadirla lentamente durante aproximadamente 30 minutos a una
solución de benzaldehído (1,2 eq., 3,34 g, 31 mmol) en THF anhidro
(15 ml) en nitrógeno a -78ºC, manteniendo de nuevo la temperatura de
reacción por debajo de -75ºC. Se agitó la solución amarilla
resultante a -78ºC durante 1 hora, antes de dejarla calentar a
temperatura ambiente lentamente durante 1 hora. Se inactivó
cuidadosamente la mezcla de reacción por adición de solución de
cloruro de amonio saturada (50 ml) y se evaporó el THF al vacío de
la mezcla. La solución acuosa turbia resultante se extrajo con DCM
(3x 50 ml), y se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con
salmuera (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al
vacío el DCM para dar un aceite marrón espeso (9,2 g), que
cristalizó parcialmente al dejarla en reposo. Se purificó la mezcla
de alcoholes diastereoisoméricos y se separó por cromatografía de
columna instantánea usando elución de gradiente (del 10% de EtOAc,
90% de DCM al 20% de EtOAc, 80% DCM), que dio
(2R)-4-bencil-2-[(S)-hidroxi
(fenil)metil]morfolin-3-ona
y
(2S)-4-bencil-2-[(R)-hidroxi
(fenil)metil]morfolin-3-ona
como cristales de color rojo claro (2,461 g, rendimiento del 31%);
PM 297,36; C_{18}H_{19}NO_{3}; Rf 0,40 (50% de EtOAc, 50% de
hexano); RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,41-7,36 (2H,
m), 7,31-7,16 (6H, m), 6,91-6,86
(2H, m), 5,14 (1H, d, J 3,5 Hz), 4,71 (1H, d, 14,5 Hz), 4,48 (1H,
d, J 3,5 Hz), 4,25 (1H, d, 14,5 Hz), 4,20 (1H, s ancho), 3,89 (1H,
ddd, 11,7 Hz, 2,5 Hz, 2,0 Hz), 3,67 (1H, dt, 11,2 Hz, 3,4 Hz), 3,16
(1H, dt, 12,0 Hz, 4,0 Hz), 2,86 (1H, d ancho, 12,0 Hz);
CL-EM: m/z 298 [M+H]^{+} @ Tp 1,24 min
(único pico principal). Esta reacción se realizó en escalas de 200
mg a 5 g (intervalo de rendimiento del 20 al 40%).
(2R)-4-bencil-2-[(R)-hidroxi(fenil)metil]morfolin-3-ona
y diastereómero de
(2S)-4-bencil-2-[(S)-hidroxi(fenil)metil]morfolin-3-ona
se aislaron como un sólido marrón (1,42 g) contaminado con
N-bencilmorfolin-3-ona.
El triturado con EtOAc produjo el compuesto puro como un sólido
blanco (0,484 g, rendimiento del 6%); PM 297,36;
C_{18}H_{19}NO_{3}; Rf 0,23 (50% de EtOAc, 50% de hexano); RMN
^{1}H (CDCl_{3}) 7,61-7,55 (2H, m),
7,50-7,36 (6H, m), 7,31-7,25 (2H,
m), 5,21 (1H, d, 2,3 Hz), 5,09 (1H, d, J 7,7 Hz, 2,3 Hz), 4,73 (2H,
s, s Hz), 4,37 (1H, d, J 7,7 Hz), 4,01 (1H, ddd, 12,0 Hz, 2,6 Hz,
1,9 Hz), 3,77 (1H, dt, 11,0 Hz, 3,5 Hz), 3,50 (1H, dt, 12,0 Hz, 4,0
Hz), 3,16 (1H, d ancho, 12,0 Hz); CL-EM: m/z 298
[M+H]^{+} @ Tp 1,24 min (único pico principal).
A una solución de
(2R)-4-bencil-2-[(S)-hidroxi(fenil)metil]morfolin-3-ona
y
((2S)-4-bencil-2-[(R)-hidroxi(fenil)metil]morfolin-3-ona
(326 mg, 1,1 mmol) en THF anhidro (5 ml) en nitrógeno a temperatura
ambiente se añadió lentamente una solución 1 M de borano en THF (4
eq., 4,4 ml, 4,4 mmol). Se agitó la solución a 60ºC durante 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió lentamente
metanol seco (2 ml) para inactivar el exceso de reactivo de borano.
Se añadió solución 1 M de ácido clorhídrico acuoso (2 ml) y se
calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 1 hora. Se evaporaron
los disolventes orgánicos al vacío y se vertió la solución
concentrada en solución 1 M de carbonato de potasio acuoso (10 ml) y
se extrajo con éter dietílico (2x 20 ml). Se lavaron las capas
orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), agua (20 ml), se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. Se purificó el aceite
resultante por cromatografía de columna instantánea (90% de hexano,
9% de EtOAc, 1% de NEt_{3}) para dar un aceite viscoso (189 mg,
rendimiento del 60%); PM 283,37; C_{18}H_{21}NO_{2}; Rf 0,42
(90% de EtOAc, 10% de hexano); RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
7,45-7,32 (10H, m), 4,67 (1H, d, 7,3 Hz), 4,03 (1H,
dt, 11,4 Hz, 2,7 Hz), 3,86-3,73 (2H, m), 3,64 (1H,
d, 13,2 Hz), 3,39 (1H, d, 13,2 Hz), 3,30 (1H, s ancho), 2,68 (1H, d,
12,7 Hz), 2,56 (1H, d, 10,9 Hz), 2,28-2,15 (2H, m),
CL-EM: m/z 284 [M+H]^{+} @ Tp 0,95 min
(único pico principal).
Esta reacción se realizó en escalas de 50 mg a
1,5 g (intervalo de rendimiento = del 50 al 84%).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
8(iii) partiendo de
(2R)-4-bencil-2-[(R)-hidroxi(fenil)metil]morfolin-3-ona
y
((2S)-4-bencil-2-[(S)-hidroxi(fenil)metil]morfolin-3-ona
(135 mg, 0,51 mmol) la reacción y la posterior purificación
produjeron un aceite viscoso (98 mg, rendimiento del 68%); PM
283,37; C_{18}H_{21}NO_{2}; Rf 0,52 (100% de EtOAc), RMN
^{1}H (CDCl_{3}): 7,28-7,17 (10H, m), 4,80 (1H,
d, 4,0 Hz), 3,88 (1H, dt, 11,4 Hz, 3,0 Hz), 3,72 (1H, m),
3,68-3,61 (1H, m), 3,50 (1H, d, 13 Hz), 3,25 (1H, d,
13 Hz), 2,52 (2H, t ancho, 12,0 Hz), 2,17 (1H, t, 11 Hz), 2,08 (1H,
td, 11 Hz, 3,0 Hz), OH no observado; CL-EM: m/z 284
[M+H]^{+} @ Tp 0,98 min (único pico principal). Esta
reacción se realizó en escalas de 100 a 400 mg (intervalo de
rendimiento del 60 al 93%).
A una solución de
(S)-[(2S)-4-bencilmorfolinil](fenil)metanol
y
(R)-[(2R)-4-bencilmorfolinil](fenil)metanol
(10,27 g, 36,29 mmol) en diclorometano anhidro (150 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente se añadió trifenilfosfina recién recristalizada (1,4 eq., 13,310 g, 50,80 mmol) seguido de tetrabromuro de carbono (1,4 eq., 16,849 g, 50,80 mmol) como una solución en diclorometano anhidro (50 ml). Después de 15 minutos, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (100 ml) y se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa (150 ml), salmuera (150 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar un aceite naranja (42,0 g). Al aceite naranja se añadió éter dietílico (200 ml) y se sonicó la suspensión resultante durante 30 minutos. Se decantó el disolvente y se repitió el procedimiento con una porción más de éter dietílico (200 ml). Se concentraron los extractos etéricos al vacío para producir un sólido naranja (22,0 g) que se purificó por cromatografía de columna instantánea (10% de EtOAc, 89,5% de hexano, 0,5% de trietilamina) para dar un sólido blanco (7,20 g, rendimiento del 58%). Procedimiento alternativo: Se vertió la mezcla de reacción en un lecho de filtrado de sílice (160 g) que se lavó usando aspiración con diclorometano (14x 250 ml). Al despojar este filtrado al vacío se obtuvo el producto en bruto (16,0 g, 131% sin corregir). Esto se purificó por cromatografía de columna instantánea (5% de EtOAc:94,5% de hexano:0,5% de trietilamina al 10% de EtOAc:89,5% de hexano:0,5% de trietilamina) para dar un sólido blanco (6,05 g, rendimiento del 50%); PM 346,27; C_{18}H_{20}BrNO; Rf 0,76 (70% de EtOAc, 30% de hexano); RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,39-7,14 (10H, m), 4,83 (1H, d, 7,4 Hz), 4,01 (1H, t ancho, 8,3 Hz), 3,73 (1H, d ancho, 11,1 Hz), 3,60-3,48 (2H, m), 3,39 (1H, d, 12 Hz), 3,20 (1H, d, 11,4 Hz), 2,50 (1H, d, 10,4 Hz), 2,07 (2H, t, 10,9 Hz); CL-EM: m/z 348/346 [M+H]^{+} @ Tp 1,20 min (único pico principal). Esta reacción se realizó en escalas de 100 a 400 mg (intervalo de rendimiento = del 60 al 93%).
(10,27 g, 36,29 mmol) en diclorometano anhidro (150 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente se añadió trifenilfosfina recién recristalizada (1,4 eq., 13,310 g, 50,80 mmol) seguido de tetrabromuro de carbono (1,4 eq., 16,849 g, 50,80 mmol) como una solución en diclorometano anhidro (50 ml). Después de 15 minutos, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (100 ml) y se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa (150 ml), salmuera (150 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar un aceite naranja (42,0 g). Al aceite naranja se añadió éter dietílico (200 ml) y se sonicó la suspensión resultante durante 30 minutos. Se decantó el disolvente y se repitió el procedimiento con una porción más de éter dietílico (200 ml). Se concentraron los extractos etéricos al vacío para producir un sólido naranja (22,0 g) que se purificó por cromatografía de columna instantánea (10% de EtOAc, 89,5% de hexano, 0,5% de trietilamina) para dar un sólido blanco (7,20 g, rendimiento del 58%). Procedimiento alternativo: Se vertió la mezcla de reacción en un lecho de filtrado de sílice (160 g) que se lavó usando aspiración con diclorometano (14x 250 ml). Al despojar este filtrado al vacío se obtuvo el producto en bruto (16,0 g, 131% sin corregir). Esto se purificó por cromatografía de columna instantánea (5% de EtOAc:94,5% de hexano:0,5% de trietilamina al 10% de EtOAc:89,5% de hexano:0,5% de trietilamina) para dar un sólido blanco (6,05 g, rendimiento del 50%); PM 346,27; C_{18}H_{20}BrNO; Rf 0,76 (70% de EtOAc, 30% de hexano); RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,39-7,14 (10H, m), 4,83 (1H, d, 7,4 Hz), 4,01 (1H, t ancho, 8,3 Hz), 3,73 (1H, d ancho, 11,1 Hz), 3,60-3,48 (2H, m), 3,39 (1H, d, 12 Hz), 3,20 (1H, d, 11,4 Hz), 2,50 (1H, d, 10,4 Hz), 2,07 (2H, t, 10,9 Hz); CL-EM: m/z 348/346 [M+H]^{+} @ Tp 1,20 min (único pico principal). Esta reacción se realizó en escalas de 100 a 400 mg (intervalo de rendimiento = del 60 al 93%).
Se separó una muestra de
(2R)-4-bencil-2-[(S)-bromo(fenil)metil]morfolina
y
(2S)-4-bencil-2-[(R)-bromo(fenil)metil]morfolina
racémicas (6,02 g) por cromatografía quiral preparatoria (columna
Chiralcel-AD 1 kg, etanol: dimetiletilamina 100:0,3)
para dar el primer enantiómero de elución Tp 23,4 min como un sólido
blanquecino (2,89 g) de
(2R)-4-bencil-2-[(S)-bromo(fenil)metil]morfolina
y el segundo enantiómero de elución Tp 28,9 min como un sólido
blanquecino (2,89 g) de
(2S)-bencil-2-[(R)-bromo(fenil)metil]morfolina
(2,21 g).
A una solución agitada de
2-trifluorometiltiofenol (2,469 g, 13,86 mmol) y
(2R)-2-[(S)-bromo(4-metilfenil)metil)-4-bencilmorfolina
y
(2S)-2-[(R)-bromo(4-metilfenil)metil)-4-bencilmorfolina
(4,0 g, 11,55 mmol) en DMF anhidro (60 ml) a temperatura ambiente en
nitrógeno se añadió carbonato de cesio (4,14 g, 12,71 g). Se calentó
la mezcla de reacción a 95ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla de
reacción a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, a
continuación se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en un aceite
marrón. Se purificó el aceite por cromatografía de columna
instantánea (eluyente: gradiente de hexanol/acetato de etilo 100 a
90/10 [v/v]) para dar un aceite amarillo (4,83 g, rendimiento del
94%); PM 444; C_{25}H_{24}F_{3}NOS; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
7,60 (1H, dd, 7,2 Hz, 1,4 Hz), 7,17-7,39 (13H, m),
4,50 (1H, d, 7,2 Hz), 3,97-4,12 (2H, m), 3,73 (1H,
dt, 9,7 Hz, 2,3 Hz), 3,59 (1H, d, 12,6 Hz), 3,37 (1H, d, 12,6 Hz),
2,57-2,68 (2H, m);
2,18-2-38 (2H, m);
CL-EM (procedimiento de 2,5 minutos): m/z 445
[M+H]^{+} @ Tp 1,50 min.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
(2R)-2-((R)-[fenil]{[2-trifluorometilfenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
y
(2S)-2-((S)-[fenil]{[2-trifluorometilfenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
(5,25 g, 11,84 mmol), base de Hunig con soporte sólido (Argonaut,
3,56 mmol/g, 6,64 g, 23,67 mmol, 2 eq.) y cloroformato de cloroetilo
(3,83 ml, 35,51 mmol, 3 eq.) en diclorometano anhidro (75 ml) a 40ºC
según el procedimiento descrito en el ejemplo 1(iv). Después
de evaporación de la solución de metanol se obtuvo un sólido marrón
claro (5,60 g) que se recristalizó a partir de isopropanol para dar
la sal clorhidrato como agujas blancas finas. La sal clorhidrato se
suspendió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de
hidróxido de sodio (50 ml de una solución 1 M). Se lavó la capa
orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en
al vacío para producir la amina libre como un aceite incoloro (3,10
g, rendimiento del 74%); PM 353,41; C_{18}H_{18}F_{3}NOS; RMN
^{1}H (CDCl_{3}): 7,46 (1H, d, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, 7,3 Hz),
7,05-7,2 (7H, m), 4,28 (1H, d, 7,7 Hz), 3,92 (1H,
d, 11,4 Hz), 3,80 (1H, q, 7,0 Hz), 3,58 (1H, dt, 1,82 Hz, 11,4 Hz),
2,69-2,87 (2H, m), 2,59 (2H, d, 6,0 Hz),
2,13-1,90 (1H, s ancho); CL-EM
(procedimiento de 10 minutos), m/z 354 [M+H]^{+} @ Tp 5,26
min.
Se separó una muestra de la base libre racémica
(1,384 g) por cromatografía quiral preparatoria
(Chiralpak-OJ, heptano:isopropanol:dimetiletilamina
70:30:0,2) para dar el primer enantiómero de elución Tp 9,5 min
(0,57 g) como un aceite. Se redisolvió en éter dietílico (20 ml) y
se trató con cloruro de hidrógeno etérico (2 M, 0,8 ml) para dar un
sólido blanco (566 mg, pf 240-1ºC del producto del
título clorhidrato de
(2R)-2-((R)-[fenil][2-trifluorometilfeniltiol]metilmorfolina.
El segundo enantiómero de elución Tp 15,8 min se
obtuvo como un aceite (0,55 g) y se convirtió análogamente a la sal
clorhidrato de
(2S)-2-((S)-[fenil][2-trifluorometilfeniltiol]metilmorfolina
(556 mg, pf 244-5ºC). Se cristalizó una muestra (20
mg) a partir de isopropanol (2 ml) permitiendo que el disolvente se
evaporara lentamente durante varias semanas. Se analizaron los
cristales por cristalografía de rayos X para confirmar la
estereoquímica absoluta como (S,S) para el segundo enantiómero de
elución; los datos se enumeran en las tablas 1 a 6 en la presente
memoria descriptiva.
Procedimiento
2
Se cargó un reactor de un litro con agitación
mecánica, enfriado por baño de hielo, con
N-benciletanolamina (172,2 g, 1,14 mol). Se añadió gota a
gota 2-cloroacrilonitrilo (100 g, 1,14 mol) gota a
gota durante un período de 2 minutos. La temperatura se mantuvo
entre 23ºC y 29ºC usando un baño de hielo, sustituido
progresivamente por un baño de agua a 15ºC. Después de agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche, se disolvió la mezcla en
THF y se transfirió a un reactor de 2 l enfriado a -5ºC por un baño
de hielo/NaCl. El volumen total de THF fue igual a 1,35 l. Se añadió
terc-butóxido de potasio (148 g, 1,1 eq.) en
porciones durante 1 hora, mientras se mantenía la temperatura de 0
\pm 2ºC. Después de 1 hora de agitación a 0ºC se inactivó la
mezcla mediante NaHCO_{3} saturado (500 ml). Se extrajo la capa
acuosa con éter dietílico. Se secaron las capas orgánicas sobre
MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Después de percolación del
residuo seco de 250 g en 1 kg de SiO_{2} (eluyente: gradiente de
acetato de etilo/n-heptano de 5/95 a 80/100 [v/v])
se obtuvo
4-bencil-morfolina-2-carbonitrilo
como un aceite transparente (149,8 g, 65%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un reactor de doble camisa de 3 l con
4-bencil-morfolin-2-carbonitrilo
(135,05 g; 1 eq,) y éter dietílico seco (1,4 l). Alternativamente,
puede usarse tolueno en lugar de éter dietílico. Cuando Tc = 0ºC y
Tm = 1ºC (Tc = temperatura de la camisa, Tm temperatura de la masa),
se añadió cloruro de fenilmagnesio (sol. 2 M en THF, 360 ml, 1,08
equiv) gota a gota durante 1 hora. Tm se elevó a 4ºC y regresó a 2ºC
al final de la adición. Tm se elevó progresivamente a 17,5ºC en 45
minutos y se agitó la mezcla a esta temperatura durante otros 45
minutos. Se enfrió el reactor a Tm = 2ºC y Tc = 0ºC (75 minutos) y
se añadió ácido clorhídrico (700 ml de solución 5 N) en dos
porciones. Tm se elevó a 33ºC. Después de unos minutos, cristalizó
la sal clorhidrato de la cetona. Cuando Tm = Tc = temperatura
ambiente, se filtró la suspensión trifásica. Se eliminó la capa
orgánica de las aguas madres, que contenía impurezas. A continuación
se lavó la torta de filtrado con cloruro de metileno (700 ml). Esta
agua se cargó en el reactor con la capa acuosa ácida. Tratamiento de
la sal clorhidrato, después de secado al vacío: se suspendieron
164,4 g del clorhidrato contaminado con MgCl_{2} en una mezcla
bifásica de agua/cloruro de metileno (500 ml/800 ml). Se basificó la
suspensión con hidróxido de sodio acuoso (75 ml de solución al 30%)
en enfriamiento con baño de hielo. Se hizo precipitar
Mg(OH)_{2} y se extrajo la capa acuosa con cloruro
de metileno. Se filtraron las capas orgánicas sobre un lecho de
Celite 512 después de añadir algo de Celite a las propias capas. Se
secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad.
La cetona cristaliza fácilmente en reposo (132,4 g; 70%).
Tratamiento de las aguas madres: se lavaron las fases orgánicas
combinadas con hidróxido de sodio acuoso (750 ml de una solución 2
N). Se añadió Celite 512 (160 g) a la suspensión que a continuación
se filtró a través de lecho de Celite. Se separó la capa acuosa y
se extrajo con cloruro de metileno. Se secaron las fases orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad para
proporcionar 35,8 g de producto enriquecido de nitrilo sin
reaccionar. Esta fracción podía purificarse más por percolación en
SiO_{2}. Se separaron
(2S)-(4-bencil-morfolin-2-il)-fenil-metanona
y
(2R)-(4-bencil-morfolin-2-il)-fenil-metanona
usando cromatografía quiral preparatoria. Alternativamente, pueden
separarse los dos enantiómeros por cristalización fraccionada de
acetonitrilo usando de 0,55 a 1 equivalente de ácido
dibenzoiltartárico para generar sales diastereoisoméricas del
compuesto del título. Se recogieron los cristales por filtrado y se
neutralizó con NaOH al 30% para proporcionar el compuesto del título
enriquecido ópticamente.
El compuesto del título puede prepararse también
usando la siguiente síntesis en un solo tubo. Un reactor GL de 1.600
l se cargó sucesivamente en N_{2} con
2-cloroacrilonitrilo (33,2 kg, 379 moles) y tolueno
(114 l) a 21ºC. A continuación, se añadió
N-benciletanolamina (57 kg, 377 moles) y se
post-agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante aproximadamente 17 h. A continuación, se diluyó la
mezcla con tolueno (336 l), se enfrió a -12,4ºC y se añadió
t-butóxido de potasio (42,3 kg, 377 moles) en
porciones (10) manteniendo -13,7ºC \leq Tmasa \leq -2,8ºC. Se
post-agitó la mezcla a aproximadamente 0ºC durante
2,5 h, se inactivó por adición de agua ultrapura (142,5 l)
manteniendo 2,1ºC \leq Tmasa \leq 8,7ºC. Se separó la capa
acuosa (176 kg) después de 35 minutos de
post-agitación permitiendo que la mezcla alcanzara
15ºC y se lavó la capa de tolueno con agua ultrapura (142,5 l) y se
separó la capa acuosa (162 kg). A continuación se concentró la capa
orgánica a presión reducida (150 mbar) manteniendo Tmasa \leq 60ºC
para destilar 162 kg de tolueno. A continuación se diluyeron los
filtrados con tolueno (114 l) y se trató con SiO_{2} (gel de
sílice Merck 60, 0,063-0,1 mm, 74,1 kg) en agitación
a temperatura ambiente, durante 1,25 h. Se filtró SiO_{2} y se
deslavó con tolueno (2 x 114 l). A continuación, se concentraron los
filtrados a presión reducida (150 mbar) manteniendo Tmasa \leq 60
C para destilar 351,8 kg de tolueno (KF: 0,01% p/p H_{2}O).
Se diluyó la solución de
4-bencil-morfolin-2-carbonitrilo
(169,2 kg) con tolueno (157 l) y se enfrió a 0ºC y se añadió
lentamente cloruro de fenilmagnesio (solución al 25% en peso en THF,
213 kg, 389 moles, 1,36 equiv. molares) (durante 3,5 h) a la mezcla
de reacción, manteniendo la temperatura a -3ºC \leq Tmasa \leq
7ºC. Se post-agitó la mezcla de reacción durante 2
horas a Tmasa = 0ºC. A continuación, se realizó la inactivación por
adición de ácido acético (8,55 l, Tmasa = 5 \rightarrow 17,2ºC),
post-agitación de 10 minutos y enfriamiento a 5ºC
antes de añadir una mezcla de ácido acético/agua (229 l, 33/67 v/v).
Durante la inactivación, se realizó la adición a tal velocidad que
la Tmasa no superó los 20ºC (Tmasa típica = 4,6ºC a 10,4ºC). Se
post-agitó la mezcla durante toda la noche a t.a. y
se extrajo la capa acuosa (285,8 kg).
Se enfrió la capa de tolueno enfrió a 0ºC y se
añadió lentamente una solución acuosa de NaOH 5 N (420,1 kg)
manteniendo la temperatura a - 2,4ºC \leq Tmasa \leq 11ºC. Se
post-agitó la mezcla de reacción durante 1 h y se
extrajo la capa acuosa (494,8 kg). Se concentró la capa de tolueno a
presión reducida (50 mbar) manteniendo Tmasa \leq 60ºC para
destilar 356,2 kg de tolueno y se añadió isopropanol (180,4 kg). Se
eliminó totalmente el tolueno a presión reducida (100 mbar)
manteniendo Tmasa \leq 60ºC para destilar 186,4 kg de tolueno y se
añadió de nuevo isopropanol (135 kg) a la mezcla. Se realizó una
última destilación de tolueno a presión reducida (50 mbar)
manteniendo Tmasa \leq 60ºC para destilar 131 kg de tolueno y se
añadió finalmente isopropanol (49,4 kg) a la mezcla y se agitó la
solución a t.a. hasta cristalización (17 minutos).
Se añadió agua ultrapura (125,4 l) y se agitó la
mezcla durante toda la noche a t.a. y se enfrió a aproximadamente
0ºC durante 1 hora. Se filtró el precipitado y se deslavó con una
solución enfriada de agua/isopropanol 50/50 v/v (76,6 kg). Se secó
el precipitado húmedo al vacío a Tcamisa = 35ºC durante 96 horas
para obtener el compuesto del título como un polvo blanquecino con
el rendimiento total del 59%. El compuesto del título puede
resolverse por el procedimiento de cristalización fraccionada
descrito anteriormente.
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A una solución agitada de cloruro de
(+)-DIP (49,6 g, 155 mmol) en THF seco (150 ml) en
nitrógeno se añadió
(2R)-(4-bencil-morfolin-2-il)-fenil-metanona
(16,54 g, 58,89 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la mezcla al
vacío y se tomó el aceite en bruto en metanol y se absorbió en 250 g
de resina de intercambio iónico SCX-2. Después de
elución de residuos de borano con metanol, se eluyó el producto con
amoníaco 2 M en metanol. La eliminación del disolvente al vacío
produjo el producto como un aceite amarillo. (11,23 g, 67%); PM
283,37; C_{18}H_{21}NO_{2}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
7,32-7,45 (10H, m), 4,67 (1H, d, 7,3 Hz), 4,03 (1H,
dt, 11,4 Hz, 2,7 Hz), 3,86-3,73 (2H, m), 3,64 (1H,
d,13,2 Hz), 3,39 (1H, d, 13,2 Hz), 3,30 (1H, s ancho), 2,68 (1H, d,
12,7 Hz), 2,56 (1H, d, 10,9 Hz), 2,28-2,15 (2H, m);
CL-EM. m/z 284 [M+H]^{+} @ Tp 0,95 min.
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A una solución de
(R)-fenil[(2R)-4-(fenilmetil)morfolin-2-il)metanol
(11,2 g, 39,58 mmol) en cloroformo anhidro (400 ml) en nitrógeno se
añadió PPh_{3}Br_{2} (33,41 g, 79,15 mmol). Se calentó la mezcla
de reacción a 60ºC durante toda la noche. Se dejó enfriar la mezcla
a temperatura ambiente y a continuación se lavó con solución
saturada de carbonato de sodio acuoso, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por
cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: acetato de
etilo:isohexano 1:4) para dar un aceite amarillo claro. La
trituración con isohexano dio
(2R)-2-[(S)-bromo(fenil)metil]-4-(fenilmetil)morfolina
como un sólido incoloro (8,54 g, 62%); PM 346,27;
C_{18}H_{20}BrNO; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
7,14-7,39 (10H, m), 4,83 (1H, d, 7,4 Hz), 4,01 (1H,
t ancho, 8,3 Hz), 3,73 (1H, d ancho, 11,1 Hz),
3,60-3,48 (2H, m), 3,39 (1H, d, 12 Hz), 3,20 (1H, d,
11,4 Hz), 2,50 (1H, d, 10,4 Hz), 2,07 (2H, t, 10,9 Hz);
CL-EM: (procedimiento de 6 min) m/z 346
[M+H]^{+} @ Tp 2,51 min.
(vi) A continuación puede convertirse
(2R)-2-[(S)-bromo(fenil)metil]-4-(fenilmetil)morfolina
en el producto del título clorhidrato de
(2R)-2-((R)-[fenil][2-trifluorometilfeniltio]metil)morfolina
usando el procedimiento anterior en el ejemplo 8 Procedimiento 1 (v)
y (vi).
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Ejemplo
9
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Se obtuvieron los compuestos
(2S)-2-[(S)-[(2-etilfenil)tio](fenil)metil]-4-(fenilmetil)morfolina
y
(2R)-2-[(R)-[(2-etilfenil)tio](fenil)metil]-4-(fenilmetil)morfolina
a partir de 2-etil-tiofenol (160
mg, 1,16 mmol) y
(2R)-4-bencil-2-[(S)-bromo(fenil)metil)morfolina
y
(2S)-4-bencil-2-[(R)-bromo(fenil)metil)morfolina
(200 mg, 0,58 mmol) seguido de una modificación del procedimiento
descrito en el ejemplo 8(vi) en el que la mezcla de reacción
se calentó a 95ºC durante 2 horas. Después de purificación por
cromatografía de columna instantánea (eluyente: acetato de
etilo/hexano 9/1 [v/v]) el producto se obtuvo como un sólido blanco
(152 mg, rendimiento del 65%); PM 403,59; C_{26}H_{29}NOS; RMN
^{1}H (CDCl_{3}): 6,96-7,40 (14H, m), 4,22 (1H,
d, 7,2 Hz), 3,96- 4,01 (2H, m), 3,72 (1H, td, 11,1 Hz, 2,2 Hz), 3,52
(1H, d, 13,1 Hz), 3,32 (1H, d, 13,1 Hz), 2,68 (2H, q, 7,7 Hz), 2,59
(2H, d ancho, 11,7 Hz), 2,06-2,21 (2H, m), 1,12 (39,
t, 7,2 Hz); CL-EM (procedimiento de 2,5 minutos) m/z
404 [M+H]^{+} @ Tp 1,49 min.
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La reacción de
(2S)-2-[(S)-[(2-etilfenil)tio](fenil)metil]-4-(fenilmetil)morfolina
y
(2R)-2-[(R)-[(2-etilfenil)tio]
(fenil)metil]-4-(fenilmetil)morfolina según el procedimiento del ejemplo 1(iv) dio un aceite amarillo viscoso (213,3 mg, rendimiento del 86%) a partir del cual se obtuvo el producto del título después de separación quiral en columna semi-preparatoria OD quiral; pureza LC = 100% (UV 254 nm)/100% (ELS); PM 313,47; C_{19}H_{23}NOS; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,17 (1H, d, 7,6 Hz), 7,12-7,05 (5H, m), 7,01 (2H, d, 3,8 Hz), 6,87-6,93 (1H, m), 4,07 (1H, d, 8,1 Hz), 3,92-3,97 (1H, m), 3,74-3,80 (1H, m), 3,59 (1H, td, 11,4 Hz, 3,0 Hz), 2,80 (1H, d, 12,4 Hz, 3,3 Hz), 2,71 (1H, d ancho, 12,1 Hz), 2,63-2,54 (4H, m), 1,64 (1H, s ancho), 1,04 (3H, t, 7,6 Hz); CL-EM (procedimiento de 10 minutos): m/z 314 [M+H]^{+} @ Tp 5,92 min. (2R)-2-[(R)-[(2-etilfenil)tio](fenil)metil]morfolina se convirtió en la sal clorhidrato. PM 349,93; C_{19}H_{23}NOS \cdot HCl; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 10,10 (2H, s ancho), 7,13-7,28 (8H, m), 7,02-7,08 (1H, m), 4,36 (1H, s ancho), 4,01-4,17 (3H, m ancho), 3,16-3,31 (2H, m ancho), 2,92-3,09 (2H, m ancho), 2,71 (2H, q, 7,7 Hz), 1,15 (3H, 7,2 Hz).
(fenil)metil]-4-(fenilmetil)morfolina según el procedimiento del ejemplo 1(iv) dio un aceite amarillo viscoso (213,3 mg, rendimiento del 86%) a partir del cual se obtuvo el producto del título después de separación quiral en columna semi-preparatoria OD quiral; pureza LC = 100% (UV 254 nm)/100% (ELS); PM 313,47; C_{19}H_{23}NOS; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,17 (1H, d, 7,6 Hz), 7,12-7,05 (5H, m), 7,01 (2H, d, 3,8 Hz), 6,87-6,93 (1H, m), 4,07 (1H, d, 8,1 Hz), 3,92-3,97 (1H, m), 3,74-3,80 (1H, m), 3,59 (1H, td, 11,4 Hz, 3,0 Hz), 2,80 (1H, d, 12,4 Hz, 3,3 Hz), 2,71 (1H, d ancho, 12,1 Hz), 2,63-2,54 (4H, m), 1,64 (1H, s ancho), 1,04 (3H, t, 7,6 Hz); CL-EM (procedimiento de 10 minutos): m/z 314 [M+H]^{+} @ Tp 5,92 min. (2R)-2-[(R)-[(2-etilfenil)tio](fenil)metil]morfolina se convirtió en la sal clorhidrato. PM 349,93; C_{19}H_{23}NOS \cdot HCl; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 10,10 (2H, s ancho), 7,13-7,28 (8H, m), 7,02-7,08 (1H, m), 4,36 (1H, s ancho), 4,01-4,17 (3H, m ancho), 3,16-3,31 (2H, m ancho), 2,92-3,09 (2H, m ancho), 2,71 (2H, q, 7,7 Hz), 1,15 (3H, 7,2 Hz).
\newpage
Ejemplo
10
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Se obtuvieron los compuestos
(2S)-2-[(S)-{2-(metiloxi)fenil)tio]}(fenil)metil]-4-(fenilmetil)morfolina
y
(2R)-2-[(R)-{2-(metiloxi)enil)tio]}(fenil)metil]-4-(fenilmetil)morfolina
a partir de 2-metoxi-tiofenol (74
\mul, 0,574 mmol) y
(2R)-4-bencil-2-[(S)-bromo(fenil)metil]morfolina
y
(2S)-4-bencil-2-[(R)-bromo(fenil)metil]morfolina
(181 mg, 0,522 mmol) según el procedimiento del ejemplo 8(vi)
en el que reacción se calentó a 95ºC durante 2,5 h. Después de
purificación por cromatografía de columna instantánea (eluyente:
gradiente de acetato de etilo/hexano 15/85 a 25/75 [v/v]) se obtuvo
el producto como un aceite viscoso amarillo (175 mg, rendimiento del
83%); PM 405,56; C_{25}H_{27}NO_{2}S; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,01-7,26 (12H, m),
6,58-6,63 (2H, m), 4,39 (1H, d, 7,2 Hz),
3,86-3,91 (2H, m), 3,71 (3H, s),
3,56-3,62 (1H, m), 3,42 (1H, d, 10,8 Hz); 3,21 (1H,
d, 10,8 Hz), 2,46-2,52 (2H, m),
2,01-2,11 (2H, m); CL-EM
(procedimiento de 10 minutos): m/z 406 [M+H]^{+} @ Tp 6,09
min.
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\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de
(2S)-2-{(S)-[(2-(metiloxi)fenil]tio}(fenil)metil]-4-(fenilmetil)morfolina
y
(2R)-2-{(R)-[(2-(metilo-
xi)fenil]tio}(fenil)metil]-4-(fenilmetil)morfolina (100 mg, 0,25 mmol) según el procedimiento del ejemplo 1(iv) dio un aceite viscoso amarillo (60 mg, rendimiento del 77%) a partir del cual se obtuvo el producto después de separación quiral en columna semipreparatoria Chiralcel OJ. Pureza LC = 100%; PM 315,44. C_{18}H_{21}NO_{2}S; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,14-7,34 (7H, m), 6,74-6,84 (2H, m), 4,50 (1H, d, 8,2 Hz), 4,10 (1H, d, 10,9 Hz), 3,85-4,00 (4H, m), 3,74 (1H, dt, 1,4 Hz, 11,3 Hz), 2,82-3,02 (2H, m), 2,66-3,02 (3H, m); CL-EM (procedimiento de 10 minutos): m/z 316 [M+H]^{+} @ Tp 4,87 min. Esto se convirtió en sal clorhidrato.
xi)fenil]tio}(fenil)metil]-4-(fenilmetil)morfolina (100 mg, 0,25 mmol) según el procedimiento del ejemplo 1(iv) dio un aceite viscoso amarillo (60 mg, rendimiento del 77%) a partir del cual se obtuvo el producto después de separación quiral en columna semipreparatoria Chiralcel OJ. Pureza LC = 100%; PM 315,44. C_{18}H_{21}NO_{2}S; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,14-7,34 (7H, m), 6,74-6,84 (2H, m), 4,50 (1H, d, 8,2 Hz), 4,10 (1H, d, 10,9 Hz), 3,85-4,00 (4H, m), 3,74 (1H, dt, 1,4 Hz, 11,3 Hz), 2,82-3,02 (2H, m), 2,66-3,02 (3H, m); CL-EM (procedimiento de 10 minutos): m/z 316 [M+H]^{+} @ Tp 4,87 min. Esto se convirtió en sal clorhidrato.
\newpage
Ejemplo
11
A una solución de
(2R)-4-bencil-2-[(S)-bromo(fenil)morfolina
y
((2S)-4-bencil-2-[(R)-bromo(fenil)morfolina
(4-0 g, 11,55 mmol) y
2-metilsulfonil-tiofenol (1,2 eq,
2,17 g, 13,86 mmol) en DMF anhidro (35 ml) a temperatura ambiente en
nitrógeno se añadió carbonato de cesio (1,18 eq., 14,04 g, 13,63
mmol). Se calentó la mezcla a 50ºC durante 1,5 horas, se dejó
enfriar a temperatura ambiente, se tomó en metanol y se trató con
SCX-2 (100 g). El SCX-2 se lavó con
metanol. El producto se obtuvo como un sólido blanco (4,92 g)
después de cromatografía SCX (eluyente: amoníaco/cetona 1/1 [v/v]) y
eliminación de disolventes al vacío. La purificación por
cromatografía de columna instantánea (eluyente: gradiente de acetato
de etilo/hexano de 10/90 a 30/70 [v/v]) dio un sólido blanco (4,04
g, 86%); PM 421,63; C_{27}H_{25}NOS_{2}; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,03-7,15 (6H, m),
6,93-6,99 (2H, m), 6,74 (1H, td, 7,3 Hz, 1,5 Hz),
4,31 (1H, d, 7,8 Hz), 3,95 (1H, d ancho, 12,1 Hz), 3,83 (19, td, 8,1
Hz, 3,8 Hz), 3,59 (1H, td, 11,1 Hz, 2,8 Hz), 2,82 (1H, td, 12,1 Hz,
3,3 Hz), 2,61-2,75 (3H, m), 2,35 (3H, s), 1,73 (1H,
s ancho); CL-EM (procedimiento de 6 minutos): m/z
422 [M+H]^{+} @ Tp 3,36 min.
A una suspensión de base de Hunig con soporte de
polímero (5,02 g) y
(2R)-2-((R)-[fenil][(2-metiltiofenil)tio]metil-4-bencilmorfolina
y
(2S)-2-((S)-[fenil][(2-metiltiofenil)tio]metil-4-bencilmorfolina
(4,02 g, 9,49 mmol) en diclorometano seco (70 ml) se añadió
cloroformato de \alpha-cloroetilo (2,93 ml, 28,6
mmol, 3 eq.) a temperatura ambiente y en nitrógeno. Se calentó la
mezcla a 40ºC durante 1,5 horas y a continuación se dejó agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtró la mezcla de
reacción y se concentró al vacío para dar un líquido naranja claro.
Éste se tomó en metanol (70 ml) y se calentó a 40ºC durante 2 horas.
De la solución se desprendió un sólido blanco que se filtró por
cromatografía SCX (eluyente: amoníaco/metanol 1/1 [v/v]). Después de
evaporación al vacío, el producto se obtuvo como un aceite amarillo
claro (3,13 g, 99%); PM 331,50; C_{18}H_{21}NOS_{2}, RMN
^{1}H (CDCl_{3}): 7,03-7,15 (6H, m),
6,93-6,99 (2H, m), 6,74 (1H, td, 7,3 Hz, 1,5 Hz),
4,31 (1H, d, 7,8 Hz), 3,95 (1H, d ancho, 12,1 Hz), 3,83 (1H, td, 8,1
Hz, 3,8 Hz), 3,59 (1H, td, 11,1 Hz, 2,8 Hz), 2,82 (1H, td, 12,1 Hz,
3,3 Hz), 2,61-2,75 (3H, m), 2,35 (3H, s), 1,73 (1H,
s ancho). Después de separación por cromatografía quiral, el aceite
se convirtió en sal clorhidrato en la que el aceite amarillo claro
se tomó en isopropanol (\sim200 ml) y se filtró. La adición de
cloruro de hidrógeno (19 ml de un solución 1 M en éter dietílico,
19 mmol) dio un precipitado blanco al que se añadió más éter
dietílico (\sim50 ml). Se aisló el sólido por filtrado, se lavó
con éter dietílico para la sal clorhidrato del producto del título
como un sólido blanco (3,03 g); PM 367,96;
C_{18}H_{22}CINOS_{2}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 9,94 (2H, s
ancho), 7,06-7,18 (6H, m), 6,94-7,03
(2H, m), 6,78 (1H, t, 6,8 Hz), 4,24-4,32 (1H, m),
4,20 (1H, d, 5,8 Hz), 3,89-4,06 (2H, m), 3,18 (2H, t
ancho, 11,9 Hz), 2,99 (2H, s ancho), 2,37 (3H, s),
CL-EM (procedimiento de 10 minutos): m/z 332
[M-Cl]^{+} @ Tp 5,07 min.
\newpage
Ejemplo
12
i)
Se añadió un solución de diisopropilamida de
litio (2 M en heptano, 18,2 ml) gota a gota durante 20 min a una
solución agitada de
4-bencil-morfolin-3-ona
(5,0 g, 26 mmol) y 4-clorobenzaldehído (4,41 g, 31,4
mmol) en tetrahidrofurano seco (60 ml) enfriado a -70ºC en atmósfera
de nitrógeno. Después de 1 h a -70ºC, se inactivó la mezcla de
reacción con cloruro de amonio acuoso (100 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (100 ml). Se lavaron los extractos con ácido
clorhídrico acuoso 2 M (100 ml), solución de salmuera (100 ml) y se
secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrado, se evaporó la
solución y se purificó el aceite residual por cromatografía sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano 70:30 y
a continuación acetato de etilo para dar el diastereómero 1
(2R)-2-[(S)-(4-clorofenil(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona
y
(2S)-2-[(R)-(4-clorofenil(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona
como un aceite (2,64 g) seguido de diastereómero 2
(2R)-2-[(R)-(4-clorofenil(hidroxi)metil)-4-bencilmorfolin-3-ona
y
(2S)-2-[(S)-(4-clorofenil(hidroxi)metil)-4-bencilmorfolin-3-ona
como un aceite (1,46 g). El diastereómero 1 se recristalizó a partir
de acetato de etilo (25 ml) n-hexano (100 ml) para
dar agujas blancas (2,47 g, 29%).
ii)
Se añadió una solución de borano en
tetrahidrofurano (1 M, 29 ml) gota a gota a una solución agitada de
diastereómero 1
(2R)-2-[(S)-(4-clorofenil(hidroxi)metil)-4-bencilmorfolin-3-ona
y
(2S)-2-[(R)-(4-clorofenil(hidroxi)metil)-4-bencilmorfolin-3-ona
(2,40 g 7,24 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a temperatura
ambiente en nitrógeno causando efervescencia. Se calentó la solución
a 60ºC durante 2 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
inactivó el exceso de borano añadiendo metanol (14 ml) lentamente.
Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 14 ml), se calentó a 0ºC
durante 1 h y a continuación se evaporó en un sólido blanco. Se
añadió carbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y éter dietílico
(50 ml) para disolver el sólido y se extrajo con éter dietílico (2 x
50 ml). Se lavaron los extractos con solución de salmuera, se secó,
se filtró y se evaporó en un aceite incoloro (2,38 g). Se purificó
el aceite por cromatografía sobre sílice eluyendo con éter
dietílico:hexano 75:25 para dar
(R)-[4-clorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
y
(S)-[4-clorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
como un aceite incoloro (2,08 g).
\newpage
iii)
Se añadió una solución de tetrabromuro de
carbono (2,82 g, 8,5 mmol) en diclorometano (3 ml) gota a gota
durante 10 min a una solución agitada de
(R)-[4-clorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
y
(S)-[4-clorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
(1,80 g, 5,67 mmol) y trifenilfosfina (2,23 g, 8,5 mmol) en
diclorometano (40 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. Después
de 30 min, se lavó la solución de reacción con bicarbonato de sodio
acuoso saturado (50 ml). Se secó la capa de diclorometano y se
evaporó en un líquido rojo (8,5 g). La trituración con éter
dietílico (20 ml) cristalizó óxido de trifenilfosfina que a
continuación se eliminó por filtrado. El filtrado se evaporó en un
aceite amarillo y se purificó por cromatografía sobre sílice
eluyendo con acetato de etilo:hexano 20:80 para dar un aceite
incoloro de
(2R)-2-[(S)-bromo(4-clorofenil)metil]-4-bencilmorfolina
y
(2S)-2-[(R)-bromo(4-clorofenil)metil]-4-bencilmorfolina
(1,17 g) que cristalizó en un sólido en reposo.
iv)
Se añadió carbonato de cesio (667 mg, 2,05 mmol)
a una solución agitada de
(2R)-2-[(S)-bromo(4-clorofenil)metil]-4-bencilmorfolina
y
(2S)-2-[(R)-bromo(4-clorofenil)metil]-4-bencilmorfolina
(651 mg, 1,71 mmol) y 2-metoxibencenotiol (287 mg,
2,05 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 ml). Se calentó la suspensión
a 90ºC durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó agua
helada, hidróxido de sodio acuoso 2 M (1 ml) y se extrajo con éter
dietílico (15 ml). Se lavaron los extractos con solución de
salmuera, se secó, se filtró y se evaporó en un aceite amarillo
(0,89 g). Se purificó el producto en bruto por cromatografía sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo-heptano 1:4
para dar
2(R)-2-((R)-[4-clorofenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
y
(S)-2-((S)-[4-clorofenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
como un aceite amarillo claro (619 mg, 82%).
v)
Se añadió cloroformato de
alfa-cloroetilo (0,3 ml, 2,78 mmol) a una suspensión
agitada suavemente de diisopropiletilamina con soporte de
poliestireno (Argonaut 390 mg, 1,39 mmol) y
2(R)-2-((R)-[4-clorofenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
y
(S)-2-((S)-[4-clorofenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
(610 mg, 1,39 mmol) en diclorometano (8 ml) a temperatura ambiente
en nitrógeno. Después de 3 h, se filtró la suspensión y se evaporó
el filtrado. Se disolvió el residuo en metanol (10 ml) y se calentó
a 60ºC durante 1 h. Se evaporó la solución y se cristalizó el
residuo sólido a partir de isopropanol (5 ml), éter dietílico (10
ml) para dar un sólido blanco (441 mg, 82%). Se convirtió la sal
clorhidrato racémica en la base libre por agitación en diclorometano
(20 ml) e hidróxido de sodio acuoso (1 M, 20 ml). Se separó la capa
de diclorometano, se secó, se filtró y se evaporó en un aceite
incoloro (403 mg). Se usó cromatografía preparatoria quiral
(Chiralcel-OD, heptano:etanol:dimetiletilamina
50:50:0,2) para aislar el primer enantiómero de elución Tp 9,3 min
como un aceite. Éste se redisolvió en éter dietílico y se trató con
cloruro de hidrógeno etérico para dar el producto del título
clorhidrato de
(2R)-2-((R)-[4-clorofenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)morfolina
como un sólido (159 mg, 36%, pf 238-241ºC), RMN
(DMSO) 9,31 (2H, s ancho), 7,32 (4H, dd), 7,07-7,20
(2H, m), 6,91 (1H, d), 6,76 (1H, t), 4,67 (1H, d),
4,0-4,1 (2H, d ancho), 3,78 (3H, s), 3,72 (1H, t),
3,15 (1H, t), 2,95-3,1 (3H, m);
CL-EM: m/z 350 [M+H]^{+} @ Tp 3,8 min.
Ejemplo
13
i)
Se añadió una solución de diisopropilamida de
litio (2 M en heptano, 16,9 ml) gota a gota durante 15 min a una
solución agitada de
4-bencil-morfolin-3-ona
(5,0 g, 26 mmol) y 3-fluorobenzaldehído (3,55 g,
28,6 mmol) en tetrahidrofurano seco enfriado a -70ºC en atmósfera de
nitrógeno. Después de 1 h a -70ºC, se inactivó la mezcla de reacción
con cloruro de amonio acuoso (100 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (100 ml). Se lavaron los extractos con ácido clorhídrico
acuoso 2 M (2 x 50 ml), solución de salmuera (100 ml) y se secó
sobre sulfato de magnesio. Después de filtrado, se evaporó la
solución y se purificó el aceite residual por cromatografía sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 70:30 y a continuación
acetato de etilo para dar diastereómero 1
(2R)-2-[(S)-(3-fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona
y
(2S)-2-[(R)-(3fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona
como un sólido (3,8 g) seguido de diastereómero 2
(2R)-2-[(R)-(3-fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona
y
(2S)-2-[(S)-(3-fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona
como un aceite (2,13 g). El diastereómero 1 se cristalizó a partir
de acetato de etilo (25 ml), n-hexano (100 ml) en
agujas blancas (2,62 g, 32%).
ii)
Se añadió una solución de borano en
tetrahidrofurano (1 M, 30,7 ml) gota a gota a una solución agitada
de diastereómero 1
(2R)-2-[(S)-(3-fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona
y
(2S)-2-[(R)-(3-fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona
(2,42 g, 7,68 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a temperatura
ambiente en nitrógeno causando efervescencia. Se calentó la solución
a 60ºC durante 2 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
inactivó el exceso de borano añadiendo metanol (15 ml) lentamente.
Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 15 ml), se calentó a 60ºC
durante 1 h y a continuación se evaporó en un sólido blanco. Se
añadió carbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y éter dietílico
(50 ml) para disolver el sólido y se extrajo con éter dietílico (2x
50 ml). Se lavaron los extractos con solución de salmuera, se secó,
se filtró y se evaporó en un aceite incoloro (2,38 g). Se purificó
el aceite por cromatografía sobre sílice eluyendo con éter
dietílico:hexano 75:25 para dar
(R)-[3-fluorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
y
(S)-[3-fluorofenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
como un aceite
incoloro (2,23 g).
incoloro (2,23 g).
iii)
Se añadió una solución de tetrabromuro de
carbono (3,3 g, 9,96 mmol) en diclorometano (4 ml) gota a gota
durante 5 min a una solución agitada de
((R)-[3-fluorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
y
(S)-[3-fluorofenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
(2,0 g, 6,64 mmol) y trifenilfosfina (2,61 g, 9,96 mmol) en
diclorometano (40 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. Después
de 30 min, se lavó la solución de reacción con bicarbonato de sodio
acuoso saturado (50 ml). Se secó la capa de diclorometano, se filtró
y se evaporó en un líquido rojo (8,5 g). La trituración con éter
dietílico (40 ml) cristalizó óxido de trifenilfosfina que a
continuación se eliminó por filtrado. Se evaporó el filtrado en un
aceite amarillo y se purificó por cromatografía en sílice eluyendo
con acetato de etilo:hexano 20:80 para dar un aceite incoloro de
(2R)-2-[(S)-bromo(3-fluorofenil)metil]-4-bencilmorfolina
y
(2S)-2-[(R)-bromo(3-fluorofenil)metil]-4-bencilmorfolina
(0,811 g, 34%).
iv)
Se añadió carbonato de cesio (546 mg, 1,68 mmol)
a una solución agitada de
(2R)-2-[(S)-bromo(3-fluorofenil)metil]-4-bencilmorfolina
y
(2S)-2-[(R)-bromo(3-fluorofenil)metil]-4-bencilmorfolina
(510 mg, 1,4 mmol) y 2-metoxibencenotiol (235 mg,
1,68 mmol) en dimetilformamida seca (3 ml). Se agitó la suspensión a
temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyó la mezcla de reacción
con agua helada, hidróxido de sodio acuoso 2 M (1 ml) y se extrajo
con éter dietílico (15 ml). Se lavaron los extractos con solución de
salmuera, se secó, se filtró y se evaporó en un aceite amarillo (627
mg). Se purificó el producto en bruto por cromatografía sobre sílice
eluyendo con acetato de etilo:heptano 20:80 para dar
2(R)-2-((R)-[3-fluorofenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
y
2(S)-2-((S)-[3-fluorofenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
como un aceite amarillo claro (466 mg, 79%).
v)
Se añadió cloroformato de
alfa-cloroetilo (0,235 ml, 2,17 mmol) a una
suspensión suavemente agitada de diisopropiletilamina con soporte de
poliestireno (Argonaut, 306 mg, 1,09 mmol) y
2(R)-2-((R)-[3-fluorofenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
y
2(S)-2-((S)-[3-fluorofenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
(460 mg, 1,09 mmol) en diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente
en nitrógeno. Después de 16 h, se filtró la suspensión y se evaporó
el filtrado. Se disolvió el residuo en metanol (6 ml) y se calentó a
60ºC durante 1 h. Se evaporó la solución y se cristalizó el sólido
residuo a partir de isopropanol (15 ml) y n-hexano
para dar un sólido blanco (371 mg, 92%). La sal clorhidrato racémica
se convirtió en la base libre por agitación en diclorometano (20 ml)
e hidróxido de sodio acuoso (0,5 M, 20 ml). Se separó la capa de
diclorometano, se secó, se filtró y se evaporó en un aceite incoloro
(341 mg). Se usó cromatografía preparatoria quiral
(Chiralcel-OD, heptano:etanol:dimetiletilamina
50:50:0,2) para aislar el primer enantiómero de elución Tp 9,2 min
como un aceite. Éste se redisolvió en éter dietílico y se trató con
cloruro de hidrógeno etérico para dar el producto del título
clorhidrato de
(2R)-2-((R)-[3-fluorofenil]{[2-metoxifenil]tio}metil)morfolina
como un sólido (138 mg, 34%, pf 233-234ºC). RMN
(DMSO) 9,26 (2H, s ancho), 7,31 (1H, q), 7,10-7,20
(4H, m), 7,05 (1H, t), 6,92 (1H, d), 6,78 (1H, t), 4,66 (1H, d),
4,0-4,15 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,72 (1H, t), 3,19
(1H, d), 2,92-3,1 (3H, m). CL-EM:
m/z 334 [M+H]^{+} @ Tp 3,5 min.
Ejemplo
14
Procedimiento
1
i)
Se añadió una solución de borano en
tetrahidrofurano (1 M, 25,2 ml) gota a gota a una solución agitada
de diastereómero 2 del ejemplo 13(i)
(2R)-2-[(S)-(3-fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona
y
(2S)-2-[(R)-(3fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona
(2,0 g, 6,3 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 ml) a temperatura
ambiente en nitrógeno causando efervescencia. Se calentó la solución
a 60ºC durante 1,5 h, dejando enfriar a temperatura ambiente y se
inactivó el exceso de borano añadiendo metanol (10 ml) lentamente.
Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 13 ml), se calentó a 60ºC
durante 1 h y a continuación se evaporó en un sólido blanco. Se
añadió carbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y éter dietílico
(50 ml) para disolver el sólido y se extrajo con éter dietílico (2 x
50 ml). Se lavaron los extractos con solución de salmuera, se secó,
se filtró y se evaporó en un aceite incoloro (2,01 g). Se disolvió
el aceite en isopropanol (20 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno
etérico (2 M, 3 ml) para cristalizar la sal clorhidrato de
(R)-[3-fluorofenil](2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
y (clorhidrato de
(S)-[3-fluorofenil](2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
como un sólido blanco (1,66 g, 78%).
ii)
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,01 g,
8,9 mmol) gota a gota durante 5 min a una solución agitada de
clorhidrato de
(R)-(3-fluorofenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
y clorhidrato de
(S)-(3-fluorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
(1,50 g, 4,44, mmol) y trietilamina (1,79 g, 17,8 mmol) en
diclorometano seco (30 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno. Después de 1 h, se añadió agua (30 ml), se agitó
vigorosamente y a continuación se separó la capa de diclorometano.
Se secó la solución sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó
en un aceite incoloro. Se purificó el aceite por cromatografía
sobre sílice, eluyendo con éter dietílico:hexano 3:1 para dar
metanosulfonato de
(R)-[3-fluorofenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo
y metanosulfonato de
(S)-[3-fluorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo
como un aceite incoloro (1,51 g, 90%).
iii)
Se añadió carbonato de potasio anhidro (276 mg,
2 mmol) a una solución agitada de metanosulfonato de
(R)-[3-fluorofenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo
y metanosulfonato de
(S)-[3-fluorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo
(682 mg, 1,8 mmol) y 2-etoxibencenotiol (308 mg, 2
mmol) en dimetilformamida seca (13 ml) a temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno. Después de 3 días, se añadió agua (25 ml) y
se extrajo la mezcla con éter dietílico (25 ml). Se lavaron los
extractos con solución de salmuera (20 ml), se secó, se filtró y se
evaporó en un aceite amarillo (0,89 g). Se purificó el producto por
cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo:heptano
20:80 para dar
2(R)-2-((R)-[3-fluorofenil]{[2-etoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
y
2(S)-2-((S)-[3-fluorofenil]{[2-etoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
como un aceite incoloro (493 mg, 63%).
iv)
La desbencilación de
2(R)-2-((R)-[3-fluorofenil]{[2-etoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
y
2(S)-2-((S)-[3-fluorofenil]{[2-etoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
(480 mg, 1,1 mmol) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
13(v) dio la sal clorhidrato racémica (360 mg, 85%). Después
de conversión a la base libre, se usó cromatografía quiral
preparatoria (Chiralcel-OD,
heptano:etanol:dimetiletilamina 80:20:0,2) para aislar el primer
enantiómero de elución Tp 14,9 min como un aceite. Éste se
redisolvió en éter dietílico y se trató con cloruro de hidrógeno
etérico para dar el producto del título clorhidrato de
(2R)-2-((R)-[3-fluorofenil]{[2-etoxifenil]tio}metil)morfolina
como un sólido (144 mg, 34%, pf 211-215ºC). RMN
(DMSO) 9,30 (2H, s ancho), 7,31 (1H, q), 7,11-7,20
(4H, m), 7,05 (1H, t), 6,91 (1H, d), 6,79 (1H, t), 4,64 (1H, d),
3,97-4,15 (4H, m), 3,72 (1H, t), 3,19 (1H, d),
2,92-3,1 (3H, m), 1,37 (3H, t).
CL-EM: m/z 348 [M+H]^{+} @ Tp 4,1 min.
Procedimiento
2
i)
Se añadió una solución de bromuro de
3-fluorofenilmagnesio (0,5 M, 50 ml, 25 mmol) gota a
gota a una solución agitada de
4-bencil-morfolin-2-carbonitrilo
(4,59 g, 22,7 mmol) en éter dietílico (50 ml) a 0ºC en nitrógeno.
Después de 45 min a 0ºC, se dejó calentar la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 min y a continuación se volvió a enfriar y se
inactivó mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (5M, 40
ml); cuidado: exotérmico. Después de 30 min a temperatura ambiente,
se basificó la mezcla ácida con hidróxido de sodio (5 M, 60 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3x 150 ml). Se lavaron los extractos
combinados con solución de salmuera, se secó, se filtró y se
concentró al vacío para dar
(+/-)-(4-bencil-morfolin-2-il)-(3-fluorometil)metanona
(6,9 g) como un aceite amarillo.
ii)
Se añadió eterato de trifluoruro de boro (27,6
g, 194 mmol) seguido de ácido trifluoroacético (40 ml) a una
solución agitada de
(+/-)-(4-bencil-morfolin-2-il)-(3-fluorometil)metanona
(23,28 g, 77 mmol) y trifenilsilano (81,1 g, 311 mmol) en ml) a 0ºC
en nitrógeno. Después de 16 h a temperatura ambiente, se enfrió la
mezcla de reacción (1.000 ml) y se basificó minuciosamente por
adición de bicarbonato de sodio acuoso. Se separó la capa orgánica,
se secó y se concentró al vacío. Se purificó el aceite naranja
residual usando resina SCX-2 para absorber el
producto de amina. La elución con amoníaco metabólico (2 M) y la
concentración al vacío dio un aceite (30 g) que se purificó más por
cromatografía sobre sílice (tolueno:éter dietílico 60:40) para dar
(R)-[3-fIuorofenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il)metanol
y
((S)-[3-fIuorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il)metanol
como un aceite (19,7 g, 84%).
iii)
La conversión de
(R)-[3-fluorofenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
y
((S)-[3-fluorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
(19,7 g) usando el procedimiento 1 del ejemplo 14(ii) dio
metanosulfonato de
(R)-[3-fluorofenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il)metilo
y metanosulfonato de
(S)-[3-fluorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il)metilo
y se siguió el procedimiento 1 del ejemplo 14(iii) para dar
2(R)-2-[(R)-[3-fluorofenil]{[2-etoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
y
2(S)-2-[(S)-[3-fluorofenil]{[2-etoxifenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
(22,5 g). Esto se desbenciló por el procedimiento 1 del ejemplo
14(iv) para dar
(2R)-2-((R)-[3-fluorofenil]{[2-etoxofenil]tio}metil)morfolina
y
(2S)-2-((S)-[3-fluorofenil]{[2-etoxofenil]tio}metil)morfolina
(15,2 g) seguido de cromatografía quiral preparatoria para separar
el primer enantiómero de elución (7,7 g) y a continuación formación
de sal en el producto del título clorhidrato de
(2R)-2-((R)-[3-fluorofenil]{[2-etoxifenil]tio}metil)morfolina
(4,38 g) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo
15
i)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de potasio anhidro (377 mg,
2,73 mmol) a una solución agitada de metanosulfonato de
(R)-[3-fluorofenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo
y metanosulfonato de
(S)-[3-fluorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo
(740 mg, 1,8 mmol) y 2-clorobencenotiol (393 mg,
2,73 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) a temperatura ambiente
en atmósfera de nitrógeno. Después de 44 h, se diluyó con metanol
(15 ml) y se filtró el sólido inorgánico. Se vertió el filtrado
directamente en columnas de SCX-2 (3x 10 g), se lavó
con metanol y se eluyó el producto básico con amoníaco metanólico (2
M) para dar un aceite amarillo (707 mg) después de evaporación. Se
purificó más el producto por cromatografía sobre sílice eluyendo con
acetato de etilo-heptano 20:80 para dar
2(R)-2-((R)-4-fluorofenil]{[2-clorofenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
y
2(S)-2-((S)-4-fluorofenil]{[2-clorofenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
como un aceite incoloro (653 mg, 78%).
ii)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloroformato de
alfa-cloroetilo (0,33 ml, 3,06 mmol) a una
suspensión agitada suavemente de diisopropiletilamina con soporte de
poliestireno (Argonaut, 429 mg, 1,53 mmol) y
2(R)-2-((R)-4-fluorofenil]{[2-clorofenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
y
2(S)-2-((S)-4-fluorofenil]{[2-clorofenil]tio}metil)-4-bencilmorfolina
(429 mg, 1,53 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente
en nitrógeno. Después de 2 h, se filtró la suspensión y se evaporó
el filtrado. Se disolvió el residuo en metanol (10 ml) y se calentó
a 60ºC durante 1 h. Se evaporó la solución a la sal clorhidrato, se
redisolvió en metanol y se convirtió en la base libre usando columna
SCX-2 (10 g) eluyendo con metanol y a continuación
amoníaco metanólico (2 M) para dar un aceite incoloro (501 mg, 97%).
Se usó cromatografía preparatoria quiral
(Chiralcel-OJ, heptano:isopropanol:trimetiletilamina
90:10:0,2) para aislar el primer enantiómero de elución Tp 19,2 min
como un aceite. Esto se redisolvió en éter dietílico y se trató con
cloruro de hidrógeno etérico para dar el producto del título
clorhidrato
(2R)-2((R)-[3-fluorofenil]{[2-clorofenil]tio}metil)morfolina
como un sólido (231 mg, 40%, pf 183-7ºC). RMN
(DMSO): 9,38 (2H s ancho), 7,15-7,47 (7H, m), 7,09
(1H, t), 4,85 (1H, d), 4,12-4,20 (1H, m), 4,08 (1H,
d), 3,77 (1H, t), 3,20 (1H, d), 2,95-3,10 (3H, m).
CL-EM: m/z 338/340 [M+H]^{+} @ Tp
3,9 min.
3,9 min.
\newpage
Ejemplo
16
i)
A una solución de
(2R)-4-bencil-2-[(S)-bromo(fenil)metil]morfolina
(200 mg, 0,6 mmol) y
2-cloro-6-metil-tiofenol
(0,167 ml, 6 eq) en DMF anhidro (5 ml) a temperatura ambiente en
nitrógeno se añadió carbonato de potasio (100 mg, 0,7 mmol, 1,2 eq).
Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5
horas. Se diluyó la mezcla de reacción con metanol y se vertió
directamente en una columna SCX-2 para purificación
para dar
(2R)-2-[(R)-(2-cloro-6-metilfenil)tio](fenil)metil-4(fenil)metil)morfolina
antes de pasar directamente a la etapa siguiente.
A una suspensión de base de Hunig con soporte de
polímero (182 mg, 3 eq) y
(2R)-2([(R)-(2-cloro-6-meltilfenil)tio](fenil)metil]4-(fenil)metil]morfolina
(254 mg, 0,6 mmol) en DCM seco (5 ml) se añadió cloroformato de
\alpha-cloroetilo (0,187 ml, 1,7 mmol, 3 eq) a
temperatura ambiente y en nitrógeno. Se dejó agitar la mezcla a
temperatura ambiente durante toda la noche. Se tomó la reacción en
metanol (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. A continuación se trató la mezcla de reacción con
SCX-2 (10 g). Después de elución con metanol seguido
de elución con NH_{3}/metanol 7 N se obtuvo
(2R)-2-[(R)-(2-cloro-6-metilfenil)tio](fenil)metil]morfolina
como un aceite (163 mg, rendimiento del 82%); PM 333;
C_{18}H_{20}CINOS; RMN ^{1}H (DMSO): 8,80 (1H, s ancho), 7,30
(1H, m), 7,20 (7H, m), 4,40 (1H, d, 8,2 Hz), 4,20 (1H, m), 4,00 (1H,
m), 3,80 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,20 (3H, m),1,20 (1H,
m); CL-EM (procedimiento de 10 minutos): m/z 334
[M+H]^{+} @ Tp 5,1 min; pureza CLAR = 100% (UV_{215 \
nm})/100% (ELS). La base libre se convirtió en la sal HCl del
producto del título.
Ejemplo
17
\newpage
i)
Según el procedimiento descrito en el ejemplo
5(i), se convirtió
4-bencilmorfolin-3-ona
(4,06 g) en
2-(R)-2-[(S-(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]-4bencilmorfolin-3-ona
y
2-(S)-2-[(R-(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona.
Se cristalizó a partir de hexano-acetato de etilo
para dar un sólido incoloro (2,04 g).
ii)
Se convirtió
2-(R)-2-[(S-(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona
y
2-(S)-2-[(R-(4-fluorofenil)(hidro-
xi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona (2,0 g) en (R)-[4-fluorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol y (S)-[4-fluorofenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol según el procedimiento descrito en el ejemplo 2(ii) para dar un aceite incoloro (1,88 g).
xi)metil]-4-bencilmorfolin-3-ona (2,0 g) en (R)-[4-fluorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol y (S)-[4-fluorofenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol según el procedimiento descrito en el ejemplo 2(ii) para dar un aceite incoloro (1,88 g).
iii)
A una solución agitada de
(R)-[4-fluorofenil][(2R)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
y
(S)-[4-fluorofenil][(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metanol
(1,64 g, 5,54 mmol)) y trifenilfosfina (2,32 g, 8,86 mmol) en
cloroformo anhidro (40 ml) se añadió tetrabromuro de carbono sólido
(2,76 g, 8,31 mmol) en un lote. Se calentó la solución a reflujo en
nitrógeno durante 3 h. Se enfrió y se lavó la mezcla de reacción
con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó en un aceite rojo. Se
purificó el aceite por cromatografía sobre sílice eluyendo con
hexano:acetato de etilo 41:9 para dar
2(R)-2-[(S)-bromo(4-fluorofenil)metil]-4-bencilmorfolina
y
2(S)-2-[(R)-bromo(4-fluorofenil)metil]-4-bencilmorfolina
como un aceite incoloro (0,49 g).
iv)
A una suspensión agitada de
2(R)-2-[(S)-bromo(4-fluorofenil)metil]-4-bencilmorfolina
y
2(S)-2-[(R)-bromo(4-fluorofenil)metil]-4-bencilmorfolina
(0,6 g, 1,65 mmol) y carbonato de cesio (0,59 g, 1,81 mmol), en DMF
seco (5 ml) se añadió 2-metoxibencenotiol (0,25 g,
1,81 g). Se calentó la suspensión a 90ºC en nitrógeno durante 3 h.
Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con agua y se extrajo con
éter dietílico. Se lavaron los extractos con agua y salmuera, se
secó, se filtró y se evaporó en un aceite. Se purificó el aceite en
bruto por cromatografía sobre sílice eluyendo con hexano:acetato de
etilo 4:1 y a continuación 3:2 para dar
(2R)-2-((R)-(4-fluorofenil){[2metoxifenil]tio}metil)morfolina
y
(2S)-2-((S)-(4-fluorofenil){[2metoxifenil]tio}metil)morfolina
como un aceite incoloro (0,22 g).
v)
La reacción de la mezcla de
(2R)-2-((R)-(4-fluorofenil){[2metoxifenil]tio}metil)morfolina
y
(2S)-2-((S)-(4-fluorofenil){[2metoxifenil]tio}metil)morfolina
(430 mg, 1,02 mmol) según el procedimiento descrito en el Ejemplo
1(iv) dio un aceite incoloro (340 mg, rendimiento del 90%) a
partir del cual se obtuvo el primer enantiómero de elución
(2R)-2-((R)-(4-fluorofenil){[2-metoxifenil]tio}metil)morfolina
después de cromatografía quiral en una columna
Chiralcel-OD de eluyente
heptano/sopropanol/dimetiletilamina (50/50/0,2): Tp 10,58 min. Esto
se convirtió en su sal clorhidrato. RMN ^{1}H (CD_{3}OD):
7,01-7-20 (4H, m),
6,70-6-80 (3H, m), 6,60 (1H, t),
4,37 (1H, d), 3,82-3,90 (1H, m),
3,70-3,79 (4H, m), 3,49-3,60 (1H,
m), 2,70-2,78 (2H, m), 2,60-2,70
(2H, m).
El perfil farmacológico de los presentes
compuestos puede demostrarse del modo siguiente. Se ha encontrado
que todos los compuestos ilustrados anteriormente exhiben un valor
de K_{i} menor que 100 nM en el transportador de serotonina y un
valor de K_{i} menor que 100 nM en el transportador de
norepinefrina según se determina usando los ensayos de proximidad de
centelleo descritos más adelante. Además, se ha encontrado que todos
los compuestos ilustrados anteriormente inhiben selectivamente los
transportadores de serotonina y norepinefrina con respecto al
transportador de dopamina en un factor de al menos cinco usando los
ensayos de proximidad de centelleo según se describe más
adelante.
Se usaron técnicas de clonación molecular
estándar para generar líneas celulares estables que expresan los
transportadores de dopamina, norepinefrina y serotonina humanos. Se
usó la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para aislar y
amplificar cada uno de los tres ADNc de longitud completa a partir
de una biblioteca de ADNc apropiada. Los cebadores para PCR se
diseñaron usando los siguientes datos de secuencias publicados:
Transportador de dopamina humana: GenBank
M95167. Referencia: Vandenbergh DJ, Persico y Uhl GR. A human
dopamine transporter cDNA predicts reduced glycosilation, displays a
novel repetitive element and provides
racially-dimorphic TaqI RFLPs. Molecular Brain
Research (1992) volumen 15, páginas 161-166.
Transportador de norepinefrina humana: GenBank
M65105. Referencia: Pacholczyk T, Blakely RD y Amara SG.
Expression cloning of a cocaine- and
antidepressant-sensitive human noradrenaline
transporter. Nature (1991) volumen 350, páginas
350-354.
Transportador de serotonina humana: GenBank
L05568. Referencia: Ramamoorthy S, Bauman AL, Moore KR, Han H,
Yang-Feng T, Chang AS, Ganapathy V y Blakely RD.
Antidepressant- and cocaine-sensitive human
serotonin transporter: Molecular cloning, expression, and
chromosomal localization. Proceedings of the Nacional Academy of
Sciences of the USA (1993) volumen 90, páginas
2542-2546.
Los productos de PCR se clonaron en un vector de
expresión de mamífero (por ejemplo, pcDNA3.1 (Invitrogen)) usando
técnicas de ligadura estándar. A continuación se usaron los
constructos para transfectar de manera estable células HEK293 usando
un reactivo de lipofección disponible comercialmente
(Lipofectamine^{TM} - Invitrogen) según el protocolo de
fabricación.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de recaptación de norepinefrina y serotonina, y poseen
excelente actividad, por ejemplo, en un ensayo de proximidad de
centelleo (por ejemplo J. Gobel, D.L. Saussy y A. Goetz, J.
Pharmacol Toxicolo. (1999), 42, 237-244). Así, se ha
usado unión de ^{3}H-nisoxetina a sitios de
recaptación de norepinefrina en una línea celular transfectada con
ADN que codifica proteína de unión a transportador de norepinefrina
humana y análogamente ^{3}H-citalopram que se une
a sitios de recaptación de serotonina en una línea celular
transfectada con ADN que codifica proteína de unión a transportador
de serotonina humana para determinar la afinidad de los ligandos a
los transportadores de norepinefrina y serotonina,
respectivamente.
Se homogeneizaron pastas celulares de producción
a gran escala de células HEK-293 que expresan
transportadores de norepinefrina humana clonada en 4 volúmenes de
Tris-HCl 50 mM que contenía NaCl 300 mM y KCl 5 mM,
pH 7,4. Se centrifugó el homogeneizado dos veces (40.000 g, 10 min,
40ºC) con resuspensión de sedimentos en 4 volúmenes de tampón de
Tris-HCl que contenía los reactivos anteriores
después del primer giro y 8 volúmenes después del segundo giro. Se
centrifugó el homogeneizado suspendido (100 g, 10 min, 4ºC) y se
guardó y volvió a centrifugar el sobrenadante (40.000 g, 20 min,
4ºC). Se volvió a suspender el sedimento en tampón de
Tris-HCl que contenía los reactivos anteriores
junto con sacarosa al 10% p/v y fluoruro de fenilmetilsulfonilo
(PMSF) 0,1 mM. Se almacenó el preparado de membrana en partes
alícuotas (1 ml) a \sim80ºC hasta que se necesitó. Se determinó la
concentración de proteínas del preparado de membrana usando un kit
de reactivo de ensayo de proteína de ácido bicinchonínico (BCA)
(disponible en Pierce).
Se configuró cada pocillo de una placa de
microtitulación de 96 pocillos para que contuviera lo siguiente:
50 \mul Clorhidrato de
[N-metil-^{3}H]-nisoxetina
2 nM (70-87 Ci/mmol, de NEN Life Science
Products)
75 \mul Tampón de ensayo
(Tris-HCl 50 mM pH 7,4 que contenía NaCl 300 mM y
KCI 5 mM)
25 \mul Compuesto de prueba, tampón de ensayo
(unión total) o HCl de desipramina 10 \muM (unión no
específica)
50 \mul Poli(viniltolueno) recubierto
con aglutinina de germen de trigo (WGA PVT) SPA Beads (Amersham
Biosciences RPNQ0001) (10 mg/ml)
50 \mul Membrana (0,2 mg proteína por ml)
Se incubaron las placas de microtitulación a
temperatura ambiente durante 10 horas antes de leer en un contador
de centelleo Trilux. Se analizaron los resultados usando un programa
de ajuste de ranura automático (Multicalc, Packard, Milton Keynes,
RU) para proporcionar valores de K_{i} para cada uno de los
compuestos de prueba.
Se ha usado la capacidad de un compuesto de
prueba de competir con [^{3}H]-citalopram por sus
sitios de unión en transportador de serotonina humana clonada que
contenía membranas como medida de la capacidad de los compuestos de
prueba de bloquear la recaptación de serotonina a través de su
transportador específico (Ramamoorthy, S., Giovanetti, E., Qian, Y.,
Blakely, R., (1998), J. Biol. Chem. 273, 2458).
El preparado de membrana es esencialmente
similar al del transportador de norepinefrina que contenía membranas
según se ha descrito anteriormente. El preparado de membrana se
almacenó en partes alícuotas (1 ml) a -70ºC hasta que se necesitó.
La concentración de proteína del preparado de membrana se determinó
usando un kit de reactivo de ensayo de proteína BCA.
Se configuró cada pocillo de una placa de
microtitulación de 96 pocillos para que contuviera lo siguiente:
50 \mul [^{3}H]-citalopram
2 nM (60-86 Ci/mmol, Amersham Biosciences)
75 \mul Tampón de ensayo
(Tris-HCl 50 mM pH 7,4 que contenía NaCl 150 mM y
KCI 5 mM)
25 \mul Compuesto diluido, tampón de ensayo
(unión total) o fluoxetina 100 \muM (unión no específica)
50 \mul WGA PVT SPA Beads (40 mg/ml)
50 \mul Preparado de membrana (0,4 mg
proteína por ml)
Se incubaron las placas de microtitulación a
temperatura ambiente durante 10 horas antes de leer en un contador
de centelleo Trilux. Se analizaron los resultados usando un programa
de ajuste de ranura automático (Multicalc, Packard, Milton Keynes,
RU) para proporcionar valores de K_{i} (nM) para cada uno de los
compuestos desconocidos.
Se ha usado la capacidad de un compuesto de
prueba de competir con [^{3}H]-WIN35.428 por sus
sitios de unión en membranas de células humanas que contenía
transportador de dopamina humana clonada como medida de la capacidad
de dichos compuestos de prueba de bloquear la recaptación de
dopamina a través de su transportador específico (Ramamoorthy y
col., 1998, más arriba).
Es esencialmente el mismo que en las membranas
que contenían transportador de serotonina humana clonada según se ha
descrito anteriormente.
Se configuró cada pocillo de una placa de
microtitulación de 96 pocillos para que contuviera lo siguiente:
50 \mul [^{3}H]- WIN35.428 4 nM
(84-87 Ci/mmol, de NEN Life Sciences Products)
75 \mul Tampón de ensayo
(Tris-HCl 50 mM pH 7,4 que contenía NaCl 150 mM y
KCI 5 mM)
25 \mul Compuesto diluido, tampón de ensayo
(unión total) o nomifensina 100 \muM (unión no específica)
50 \mul WGA PVT SPA Beads (10 mg/ml)
50 \mul Preparado de membrana (0,2 mg
proteína por ml)
Se incubaron las placas de microtitulación a
temperatura ambiente durante 120 minutos antes de leer en un
contador de centelleo Trilux. Se analizaron los resultados usando un
programa de ajuste de ranura automático (Multicalc, Packard, Milton
Keynes, RU) para proporcionar valores de K_{i} para cada uno de
los compuestos desconocidos.
El efecto analgésico de compuestos de la
invención para el tratamiento de dolores nociceptivos persistentes
se demostró usando la bien conocida "prueba de la formalina".
La prueba de la formalina es un modelo de activación nociceptiva
persistente inducida por lesión en los tejidos que puede conducir a
sensibilización central. (Shibata, M., Ohkubo, T., Takahashi, H., e
Inoki, R., "Modified formalin test: Characteristic biphasic pain
response," Pain (1989) 38:347-352; y
Tjolsen, A., Berge, O.G., Hunskaar, S., Rosland, J.H., y Hole, K.,
"The formalin test: an evaluation of the method", Pain
(1992) 51:5-17). Se investigó el efecto de los
compuestos de la invención en la conducta de lamerse la pata
inducida por formalina en la rata como un índice de activación
nociceptiva persistente. En esta prueba, la inyección de formalina
en la piel en la superficie dorsolateral de la pata trasera de ratas
causa un inmediato e intenso aumento en la actividad espontánea de
aferentes de fibras C. Esta activación evoca una conducta
cuantificable de modo distintivo indicativa de dolor, como lamerse
la pata inyectada. La respuesta conductual a la formalina es
bifásica, con una fase precoz de corta duración seguida de una
respuesta tónica extendida o fase tardía de activación nociceptiva
persistente. Actualmente se cree que los mecanismos que causan la
respuesta de fase tardía, como sensibilización central de neuronas
transmisoras del dolor, contribuyen a varios tipos de dolores
persistentes.
Se mantuvieron ratas macho
Sprague-Dawley (200-250 g; Charles
River, Portage, MI) a temperatura y luz constantes (12 h luz/12 h
oscuridad) durante 4 a 7 días antes de los estudios. Los animales
tenían libre acceso a comida y agua en todo momento antes del día
del experimento.
La prueba de formalina se realizó de cajas de
Plexiglas® hechas a medida de 25 x 25 x 20 cm (longitud x anchura x
altura) de tamaño. Un espejo situado en la parte posterior de la
caja permitía una observación sin obstáculos de la pata inyectada
con formalina. Las ratas se aclimataron individualmente en los
cubículos al menos 1 hora antes del experimento. Todas las pruebas
se realizaron entre las 08:00 y las 14:00. horas y la temperatura
ambiente de la prueba se mantuvo entre 21 y 23ºC. Se administró el
compuesto de prueba 30 ó 60 minutos antes de la inyección de
formalina. La formalina (50 \mul de una solución al 5% en suero
salino) se inyectó subcutáneamente en la superficie dorsolateral de
la pata trasera derecha con una aguja de calibre 27. La observación
se inició de inmediato después de la inyección de formalina. Se
cuantificó el dolor inducido por formalina por grabación en
intervalos de 5 minutos del número de eventos de lamido de la pata
inyectada con formalina y del número de segundos que duró cada
evento de lamido. Estos registros se hicieron durante 50 minutos
después de la inyección de formalina. Se realizó una valoración de
la prueba de formalina según Coderre y col., 1993b y Abbott y col.,
1995. (Coderre T.J., Fundytus M.E, McKenna J.E., Dalal S. y Melzack
R. "The formalin test: a validation of the
weighted-scores method of the behavioral pain
response in rats", Pain (1993b) 54:43-50;
y Abbott F.V., Franklin K.B.J. y Westbrook R.F. "The formalin
test: scoring properties of the first and second phases of the pain
response en rats", Pain (1995) 60:91-102).
La suma del tiempo invertido en lamerse en segundos desde el tiempo
0 a 5 minutos se consideró la fase precoz, mientras que la fase
tardía se tomó como la suma de segundos invertidos en lamerse de 15
a 40 minutos.
El citocromo P450 2D6 (CYP2D6) es una enzima de
mamífero que se asocia comúnmente con el metabolismo de
aproximadamente el 30% de los compuestos farmacéuticos. Por otra
parte, esta enzima muestra un polimorfismo genético con, como
consecuencia, una presencia en la población de metabolismo bajo y
normal. Es deseable una baja implicación de CYP2D6 en el metabolismo
de compuestos (es decir, el compuesto es un sustrato bajo de CYP2D6)
para reducir cualquier variabilidad de un sujeto a otro en la
farmacocinética del compuesto. También, son deseables compuestos con
un bajo potencial inhibidor para CYP2D6 para evitar interacciones
fármaco-fármaco con fármacos coadministrados que son
sustratos de CYP2D6. Los compuestos pueden probarse como sustratos y
como inhibidores de esta enzima por medio de los ensayos
siguientes.
Este ensayo determina la magnitud de implicación
de la enzima CYP2D6 en el metabolismo oxidativo total de un
compuesto en microsomas. Los compuestos preferidos de la presente
invención exhiben menos del 75% de metabolismo total a través de la
ruta de CYP2D6.
Para este ensayo in vitro, se determina
la magnitud del metabolismo oxidativo en microsomas hepáticos
humanos (HLM) después de una incubación de 30 minutos en ausencia y
presencia de quinidina, un inhibidor químico específico de CYP2D6.
La diferencia en la magnitud del metabolismo en ausencia y presencia
del inhibidor indica la implicación de CYP2D6 en el metabolismo del
compuesto.
Se adquirieron microsomas hepáticos humanos
(mezcla de 20 donantes diferentes, sexos mezclados) en Human
Biologics (Scottsdale, AZ, EE.UU.). La quinidina y
\beta-NADPH (fosfato de dinucleótido de
\beta-nicotinamida-adenina, forma
reducida, sal tetrasódica) se adquirieron en Sigma (St Louis, MO,
EE.UU.). Todos los demás reactivos y disolventes eran de calidad
analítica. Se preparó una solución de reserva de la nueva entidad
química (NEQ) en una mezcla de acetonitrilo/agua para alcanzar una
concentración final de acetonitrilo en la incubación por debajo del
0,5%.
La mezcla de incubación microsómica (volumen
total 0,1 ml) contenía la NEQ (4 \muM),
\beta-NADPH (1 mM), proteínas microsómicas (0,5
mg/ml) y quinidina (0 ó 2 \muM) en tampón de fosfato de sodio 100
mM pH 7,4. Se incubó la mezcla durante 30 minutos a 37ºC en un baño
de agua en agitación. Se terminó la reacción mediante la adición de
acetonitrilo (75 \mul). Se vortexaron las muestras y se eliminaron
las proteínas desnaturalizadas por centrifugado. Se analizó la
cantidad de NEQ en el sobrenadante mediante cromatografía
líquida/espectrometría de masas (CL/EM) después de adición de un
estándar interno. Se tomó también una muestra al principio de la
incubación (t = 0), y se analizó análogamente.
El análisis de la NEQ se realizó por
cromatografía líquida/espectrometría de masas. Se inyectaron 10
\mul de las muestras diluidas (dilución 20 veces en la fase móvil)
en una columna Spherisorb CN, 5 \muM y 2,1 mm x 100 mm (Waters
corp. Milford, MA, EE.UU.). Se bombeó la fase móvil consistente en
una mezcla de Disolvente A/Disolvente B, 30/70 (v/v) (Alliance 2795,
Waters corp. Milford, MA, EE.UU.) a través de la columna a una
velocidad de flujo de 0,2 ml/minuto. El Disolvente A y el Disolvente
B fueron una mezcla de formato de amonio 5 \cdot
10-3 M pH 4,5/metanol en la proporción 95/5 (v/v) y
10/90 (v/v), para el disolvente A y el disolvente B,
respectivamente. Se cuantificaron la NEQ y el estándar interno por
monitorización de su ion molecular usando un espectrómetro de masas
ZMD o ZQ (Waters-Micromass corp, Manchester, RU)
accionado en una ionización de electropulverización positiva.
La magnitud de implicación de CYP2D6 (% de
implicación de CYP2D6) se calculó comparando la magnitud del
metabolismo en ausencia y en presencia de quinidina en la
incubación.
La magnitud de metabolismo sin inhibidor (%) se
calculó del modo siguiente:
\frac{\text{(respuesta NEQ en
muestras sin inhibidor) tiempo0} - (\text{respuesta NEQ en muestras
sin inhibidor) tiempo30}}{\text{(respuesta NEQ en muestras sin
inhibidor) tiempo0}}\times
100
La magnitud de metabolismo con inhibidor (%) se
calculó del modo siguiente:
\frac{\text{(respuesta NEQ en
muestras sin inhibidor) tiempo0} - (\text{respuesta NEQ en muestras
con inhibidor) tiempo30}}{\text{(respuesta NEQ en muestras sin
inhibidor) tiempo0}}\times
100
en la que la respuesta de NEQ es el
área de la NEQ dividida por el área del estándar interno en el
cromatograma del análisis CL/EM, tiempo0 y tiempo30 corresponden al
tiempo de incubación de 0 y 30
minutos.
El % de implicación de CYP2D6 se calculó del
modo siguiente:
\frac{\text{%
magnitud de metabolismo sin inhibidor)} - (\text{% magnitud de
metabolismo con inhibidor)}}{\text{% magnitud de metabolismo sin
inhibidor}}\times
100
El ensayo de inhibidor CYP2D6 evalúa el
potencial de que un compuesto inhiba CYP2D6. Esto se realizó
mediante la medida de la inhibición de la actividad de
bufuralol-1'-hidroxilasa por el
compuesto comparado con un control. La
1'-hidroxilación de bufuralol es una reacción
metabólica específica para CYP2D6. Los compuestos preferidos de la
presente invención exhiben un CI_{50} superior a 6 \muM para
actividad de CYP2D6, siendo el CI_{50} la concentración del
compuesto que da el 50% de inhibición de la actividad de CYP2D6.
Los microsomas hepáticos humanos (mezcla de 20
donantes diferentes, sexos mezclados) se compraron en Human
Biologics (Scottsdale, AZ). \beta-NADPH se compró
en Sigma (St Louis, MO). El bufuralol se compró en Ultrafine
(Manchester, RU). Todos los demás reactivos y disolventes eran de
calidad analítica.
La mezcla de incubación microsómica (volumen
total 0,1 ml) contenía bufuralol 10 \muM,
\beta-NADPH (2 mM), proteínas microsómicas (0,5
mg/ ml) y la nueva entidad química (NEQ) (0, 5 y 25 \muM) en
tampón de fosfato de sodio 100 mM pH 7,4. Se incubó la mezcla en un
baño de agua en agitación a 37ºC durante 5 minutos. Se terminó la
reacción mediante la adición de metanol (75 \muL). Se vortexaron
las muestras y se eliminaron las proteínas desnaturalizadas removed
por centrifugado. Se analizó el sobrenadante por cromatografía
líquida conectada a un detector de fluorescencia. Se monitorizó la
formación del 1'-hidroxibufuralol en muestras de
control (NEQ 0 \muM) y en las muestras incubadas en presencia de
la NEQ. Se preparó la solución de reserva de NEQ en una mezcla de
acetonitrilo/agua para alcanzar una concentración final de
acetonitrilo en la incubación inferior al 1,0%.
La determinación de
1'-hidroxibufuralol en las muestras se realizó por
cromatografía líquida con detección fluorimétrica según se describe
más adelante. Se inyectaron 25 \mul de muestras en una columna
Chromolith Perfomance RP-18e (100 mm x 4,6 mm)
(Merck KGAa, Darmstadt, Alemania). La fase móvil, consistente en una
mezcla de disolvente A y disolvente B cuyas proporciones cambiaban
según el siguiente gradiente lineal, se bombeó a través de la
columna a una velocidad de flujo de 1 ml/min:
Tiempo (minutos) | Disolvente A (%) | % Disolvente B (%) |
0 | 65 | 35 |
2,0 | 65 | 35 |
2,5 | 0 | 100 |
5,5 | 0 | 100 |
6,0 | 65 | 35 |
El disolvente A y el disolvente B consistían en
una mezcla de tampón de dihidrogenofosfato de potasio 0,02 M
pH3/metanol en la proporción 90/10 (v/v) para el disolvente A y
10/90 (v/v) para el disolvente B. El tiempo de proceso fue de 7,5
minutos. Se monitorizó la formación de
1'-hidroxibufuralol por detección fluorimétrica con
extinción a \lambda 252 nm y emisión a \lambda 302 nm.
El CI_{50} de la NEQ para CYP2D6 se calculó
mediante la medida del porcentaje de inhibición de la formación del
1'-hidroxibufuralol en presencia de la NEQ en
comparación con muestras de control (no NEQ) a una concentración
conocida de la NEQ.
El porcentaje de inhibición de la formación del
1'-hidroxibufuralol se calcula del modo
siguiente:
\frac{\text{(1'-hidroxibufuralol
formado sin inhibidor)} - (\text{1'-hidroxibufuralol
formado con inhibidor)}}{\text{(1'-hidroxibufuralol
formado sin inhibidor)}}\times
100
El Cl_{50} se calcula a partir de la
inhibición porcentual de la formación del
1'-hidroxibufuralol del modo siguiente (suponiendo
inhibición competitiva):
\frac{\text{Concentración NEQ}
\times (100 - \text{porcentaje de inhibición)}}{\text{Porcentaje de
inhibición}}
La estimación del CI_{50} se supone válida si
la inhibición está entre el 20% y el 80% (Moody GC, Griffin SJ,
Mather AN, McGinnity DF, Riley RJ. 1999. Fully automated analysis
of activated catalyzed by the major human liver cytochrome P450
(CYP) enzymes: assessment of human CYP inhibition potencial.
Xenobiotica, 29(1):53-75).
- Código de identificación:
- 2003xf
- Fórmula empírica:
- C18 H19 Cl F3 N O S
- Peso de fórmula:
- 389,85
- Temperatura:
- 107(2) K
- Longitud de onda:
- 0,71073 A
- Sistema de cristalización, grupo espacial:
- Monoclínico P2(1)
- Dimensiones de celdilla unidad:
- a = 9,984(2) A {}\hskip1cm alfa = 90º
- \quad
- b = 5,6484(13) A {}\hskip0,6cm beta = 100,867(4)º
- \quad
- c = 15,931(4) A {}\hskip0,8cm gamma = 90º
- Volumen
- 882,4(4) A^{3}
- Z, densidad calculada
- 2, 1,467 mg/m^{3}
- Coeficiente de absorción
- 0,371 mm^{-1}
- F(000)
- 404
- Tamaño de cristal
- 0,06 x 0,08 x 0,18 mm
- Intervalo theta para recogida de datos
- 1,30 a 28,20º
- Índices de limitación
- 11<=h<=13, -7<=k<=7, -20<=l<=19
- Reflexiones recogida / única
- 5986 / 3378 [R(int) = 0,0661]
- Completitud a theta =28,20.
- 92,9%
- Corrección de absorción
- Ninguna
- Procedimiento de refinado
- Mínimos cuadrados matriz completa en F^{2}
- Datos / restricciones / parámetros
- 3378 / 1 /234
- Adaptación de ajuste en F^{2}
- 0,846
- Índices R finales [l>2sigma(I)]
- R1 = 0,0488, wR2 = 0,0908
- Índices R (todos los datos)
- R1 = 0,1227, wR2 = 0,1101
- Parámetro de estructura absoluta
- 0,11(10)
- Máxima dif. pico y valle
- 0,548 y -0,444 e\cdotA^{-3}
U(eq) se define como un tercio de la
traza del tensor Uij ortogonalizado.
x | y | z | U(eq) | |
S(8) | 8641(1) | 5291(2) | 2641(1) | 35(1) |
O(1) | 10279(3) | 2645(5) | 4200(2) | 24(1) |
C(7) | 9992(5) | 3088(8) | 2678(3) | 25(1) |
F(3) | 5136(4) | 4842(7) | 443(2) | 65(1) |
N(4) | 13055(4) | 1352(9) | 3536(3) | 21(1) |
C(5) | 12147(4) | 1431(8) | 3536(3) | 22(1) |
F(2) | 7264(4) | 4253(6) | 644(2) | 51(1) |
C(20) | 10490(5) | 1794(8) | 1283(3) | 31(1) |
F(1) | 6497(4) | 7227(5) | 1228(2) | 48(1) |
C(15) | 10669(5) | 3416(8) | 1925(3) | 24(1) |
C(6) | 11008(5) | 3187(8) | 3525(3) | 24(1) |
C(16) | 11472(5) | 5394(10) | 1846(3) | 32(1) |
C(10) | 6184(5) | 3389(9) | 1805(3) | 26(1) |
C(13) | 5978(5) | 382(11) | 3117(4) | 40(1) |
C(9) | 7190(5) | 3438(9) | 2506(3) | 30(1) |
C(3) | 12283(5) | 976(8) | 5085(3) | 27(1) |
C(12) | 4992(5) | 364(10) | 2423(3) | 31(1) |
C(2) | 11168(5) | 2787(9) | 5010(3) | 28(1) |
C(21) | 6253(6) | 4934(11) | 1033(4) | 41(2) |
C(18) | 11846(5) | 4080(10) | 494(3) | 33(1) |
C(17) | 12048(5) | 5721(9) | 1131(4) | 36(1) |
C(19) | 11078(5) | 2138(9) | 552(4) | 35(1) |
C(11) | 5062(5) | 1943(9) | 1738(4) | 42(2) |
C(14) | 7065(6) | 1862(10) | 3160(4) | 43(2) |
Cl(1) | 4131(1) | 6360(2) | 4214(1) | 30(1) |
S(8)-C(9) | 1,767(5) |
S(8)-C(7) | 1,828(5) |
O(1)-C(2) | 1,424(5) |
O(1)-C(6) | 1,440(5) |
C(7)-C(15) | 1,495(6) |
C(7)-C(6) | 1,528(6) |
F(3)-C(21) | 1,318(6) |
N(4)-C(5) | 1,481(5) |
N(4)-C(3) | 1,484(6) |
C(5)-C(6) | 1,507(6) |
F(2)-C(21) | 1,337(6) |
C(20)-C(19) | 1,385(7) |
C(20)-C(15) | 1,383(6) |
F(1)-C(21) | 1,343(6) |
C(15)-C(16) | 1,395(6) |
C(16)-C(17) | 1,382(7) |
C(10)-C(9) | 1,354(6) |
C(10)-C(11) | 1,374(7) |
C(10)-C(21) | 1,520(8) |
C(13)-C(12) | 1,334(6) |
C(13)-C(14) | 1,358(7) |
C(9)-C(14) | 1,397(7) |
C(3)-C(2) | 1,500(6) |
C(12)-C(11) | 1,421(7) |
C(18)-C(19) | 1,351(7) |
C(18)-C(17) | 1,360(7) |
C(9)-S(8)-C(7) | 100,6(2) |
C(2)-O(1)-C(6) | 110,4(4) |
C(15)-C(7)-C(6) | 112,3(4) |
C(15)-C(7)-S(8) | 109,4(3) |
C(6)-C(7)-S(8) | 111,5(3) |
C(5)-N(4)-C(3) | 112,0(4) |
N(4)-C(5)-C(6) | 11,2(4) |
C(19)-C(20)-C(15) | 121,2(5) |
C(20)-C(15)-C(16) | 117,1(5) |
C(20)-C(15)-C(7) | 121,1(5) |
C(16)-C(15)-C(7) | 121,8(5) |
O(1)-C(6)-C(5) | 109,7(4) |
O(1)-C(6)-C(7) | 107,9(4) |
C(5)-C(6)-C(7) | 111,1(4) |
C(17)-C(16)-C(15) | 121,2(5) |
C(9)-C(10)-C(11) | 122,9(5) |
C(9)-C(10)-C(21) | 121,0(5) |
C(11)-C(10)-C(21) | 116,0(5) |
C(12)-C(13)-C(14) | 120,3(6) |
C(10)-C(9)-C(14) | 116,4(5) |
C(10)-C(9)-S(8) | 125,2(4) |
C(14)-C(9)-S(8) | 118,4(4) |
N(4)-C(3)-C(2) | 109,0(4) |
C(13)-C(12)-C(11) | 119,7(5) |
O(1)-C(2)-C(3) | 111,1(4) |
F(3)-C(21)-F(1) | 107,1(5) |
F(3)-C(21)-F(2) | 105,6(5) |
F(1)-C(21)-F(2) | 105,4(5) |
F(3)-C(21)-C(10) | 113,2(5) |
F(1)-C(21)-C(10) | 113,6(5) |
F(2)-C(21)-C(10) | 111,4(5) |
C(19)-C(18)-C(17) | 120,6(5) |
C(18)-C(17)-C(16) | 119,8(5) |
C(18)-C(19)-C(20) | 120,2(5) |
C(10)-C(11)-C(12) | 118,1(5) |
C(13)-C(14)-C(9) | 122,5(5) |
Transformaciones de simetría usadas para generar
átomos equivalentes
El exponente del factor de desplazamiento
anisótropo toma la forma:
-2pi^{2}[h^{2} a*^{2} U11 + ... 2 h
k a* b* U12]
U11 | U22 | U33 | U23 | U13 | U12 | |
S(8) | 24(1) | 24(1) | 53(1) | -1(1) | -1(1) | 4(1) |
O(1) | 24(2) | 23(2) | 24(2) | 3(2) | 0(2) | -2(2) |
C(7) | 20(3) | 23(2) | 27(3) | -3(2) | -8(3) | 0(2) |
F(3) | 55(2) | 88(3) | 42(2) | 15(2) | -16(2) | -13(2) |
N(4) | 19(2) | 14(2) | 31(3) | 3(2) | 3(2) | -3(3) |
C(5) | 22(3) | 16(2) | 26(3) | -4(2) | 2(2) | 2(3) |
F(2) | 69(3) | 53(2) | 39(2) | 5(2) | 29(2) | 3(2) |
C(20) | 29(3) | 28(3) | 31(3) | -12(3) | -5(3) | -1(2) |
F(1) | 61(2) | 35(2) | 46(2) | 5(2) | 5(2) | 5(2) |
C(15) | 20(3) | 22(3) | 27(3) | 2(3) | -3(2) | 5(2) |
C(6) | 23(3) | 17(2) | 33(3) | -1(2) | 11(3) | 1(2) |
C(16) | 40(3) | 22(2) | 31(3) | -3(3) | 1(3) | -7(3) |
C(10) | 20(3) | 30(3) | 27(3) | 2(3) | 8(3) | 4(3) |
C(13) | 33(3) | 45(3) | 42(4) | 3(3) | 7(3) | 0(3) |
C(9) | 20(3) | 38(3) | 31(4) | -8(3) | 2(3) | 7(3) |
C(3) | 22(3) | 28(2) | 32(3) | 10(2) | 5(2) | 0(2) |
C(12) | 22(3) | 29(2) | 41(4) | -1(3) | 8(3) | -7(3) |
C(2) | 28(3) | 34(3) | 22(3) | -2(3) | 3(3) | 4(2) |
U11 | U22 | U33 | U23 | U13 | U12 | |
C(21) | 27(4) | 50(4) | 43(4) | -16(3) | -1(3) | 10(3) |
C(18) | 24(3) | 44(3) | 30(4) | -1(3) | 3(3) | 11(3) |
C(17) | 42(4) | 26(3) | 40(4) | 0(3) | 9(3) | -6(2) |
C(19) | 33(3) | 38(3) | 33(4) | -9(3) | 2(3) | 6(3) |
C(11) | 20(3) | 49(4) | 52(4) | -18(3) | -3(3) | 8(3) |
C(14) | 35(4) | 72(5) | 22(3) | 16(3) | -1(3) | -4(3) |
Cl(1) | 24(1) | 16(1)) | 46(1) | 1(1) | -1(1) | -1(1) |
x | y | z | U(eq) | |
H(7A) | 9558 | 1486 | 2630 | 30 |
H(5A) | 11757 | -162 | 3392 | 26 |
H(5B) | 12685 | 1877 | 3099 | 26 |
H(20A) | 9954 | 420 | 1297 | 37 |
H(6A) | 11398 | 4819 | 3611 | 29 |
H(16A) | 11626 | 6536 | 2292 | 38 |
H(13A) | 5919 | -637 | 3583 | 48 |
H(3A) | 12902 | 1128 | 5645 | 33 |
H(3B) | 11866 | -636 | 5043 | 33 |
H(12A) | 4246 | -700 | 2387 | 37 |
H(2A) | 10639 | 2529 | 5468 | 34 |
H(2B) | 11575 | 4389 | 5085 | 34 |
H(18A) | 12248 | 4302 | 5 | 40 |
H(17A) | 12584 | 7087 | 1084 | 43 |
H(19A) | 10941 | 1005 | 103 | 42 |
H(11A) | 4354 | 1998 | 1248 | 50 |
H(14A) | 7767 | 1799 | 3863 | 52 |
H(4B) | 13680(60) | 2600(100) | 4430(30) | 53(19) |
H(4A) | 13580(50) | 230(50) | 4400(30) | 29(17) |
C(9)-S(8)-C(7)-C(15) | 115,4(4) |
C(9)-S(8)-C(7)-C(6) | -119,7(4) |
C(3)-N(4)-C(5)-C(6) | 52,2(6) |
C(19)-(20)-C(15)-C(16) | -0,4(7) |
C(19)-C(20)-C(15)-C(7) | 177,8(4) |
C(6)-C(-7)-C(15)-C(20) | 126,4(5) |
S(8)-C(7)-C(15)-C(20) | -109,2(4) |
C(6)-C(7)-C(15)-C(16) | -55,5(6) |
S(8)-C(7)-C(15)-C(16) | 68,9(5) |
C(2)-O(1)-C(6)-C(5) | 60,7(5) |
C(2)-O(1)-C(6)-C(7) | -178,1(4) |
N(4)-C(5)-C(6)-O(1) | -55,1(5) |
N(4)-C(5)-C(6)-C(7) | -174,3(4) |
C(15)-C(7)-C(6)-O(1) | -175,0(4) |
S(8)-C(7)-C(6)-O(1) | 61,9(4) |
C(15)-C(7)-C(6)-C(5) | -54,7(5) |
S(8)-C(7)-C(6)-C(5) | -177,8(3) |
C(20)-C(15)-C(16)-C(17) | 0,7(7) |
C(7)-C(15)-C(16)-C(17) | -177,4(5) |
C(11)-C(10)-C(9)-C(14) | 2,6(8) |
C(21)-C(10)-C(9)-C(14) | -176,4(5) |
C(11)-C(10)-C(9)-S(8) | -178,8(4) |
C(21)-C(10)-C(9)-S(8) | 2,2(7) |
C(7)-S(8)-C(9)-C(10) | -114,6(5) |
C(7)-S(8)-C(9)-C(14) | 64,0(5) |
C(5)-N(4)-C(3)-C(2) | -52,6(6) |
C(14)-C(13)-C(12)-C(11) | -1,9(8) |
C(6)-O(1)-C(2)-C(3) | -63,3(5) |
N(4)-C(3)-C(2)-O(1) | 58,2(5) |
C(9)-C(10)-C(21)-F(3) | -173,8(5) |
C(11)-C(10)-C(21)-F(3) | 7,1(7) |
C(9)-C(10)-C(21)-F(1) | -51,3(7) |
C(11)-C(10)-C(21)-F(1) | 129,6(5) |
C(9)-C(10)-C(21)-F(2) | 67,4(7) |
C(11)-C(10)-C(21)-F(2) | -111,6(5) |
C(19)-C(18)-C(17)-C(16) | 0,5(8) |
C(15)-C(16)-C(17)-C(18) | -0,7(8) |
C(17)-C(18)-C(19)-C(20) | -0,2(8) |
c(15)-C(20)-C(19)-C(18) | 0,1(8) |
C(9)-C(10)-C(11)-C(12) | -2,7(8) |
C(21)-C(10)-C(11)-C(12) | 176,3(5) |
C(13)-C(12)-C(11)-C(10) | 2,3(8) |
C(12)-C(13)-C(14)-C(9) | 1,9(8) |
C(10)-C(9)-C(14)-C(13) | -2,1(8) |
S(8)-C(9)-C(14)-C(13) | 179,2(4) |
Transformaciones de simetría usadas para generar
átomos equivalentes.
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que:
R es H;
Ar es un grupo aromático seleccionado entre
fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{4}, O(alquilo
C_{1}-C_{4}), S(alquilo
C_{1}-C_{4}), halo y fenilo opcionalmente
sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4} u
O(alquilo C_{1}-C_{4});
X es fenilo sustituido o sin sustituir con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{4}, O(alquilo
C_{1}-C_{4}) y halo;
R' es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
cada R^{1} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4};
en la que cada grupo alquilo
C_{1}-C_{4} mencionado anteriormente está
opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
representado por la fórmula II:
en la que R_{2} y R_{3} se
seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{4}, O(alquilo
C_{1}-C_{4}), S(alquilo
C_{1}-C_{4}), halo y fenilo;
y
R_{4} se selecciona entre H, alquilo
C_{1}-C_{4} y O(alquilo
C_{1}-C_{4}) y halo-;
en la que cada uno de los grupos alquilo
C_{1}-C_{4} anteriormente mencionados está
opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R_{2} se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{2}, O(alquilo
C_{1}-C_{2}), S(alquilo
C_{1}-C_{2}), Cl o F, en el que cada uno de los
grupos alquilo C_{1}-C_{2} está sustituido
opcionalmente por uno o más átomos halo.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 ó 3,
en el que R_{3} se selecciona entre H, Me y Cl.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, en el que R_{4} se selecciona entre H,
alquilo C_{1}-C_{2}, O(alquilo
C_{1}-C_{2}), Cl o F, en el que cada uno de los
grupos alquilo C_{1}-C_{2} anteriormente
mencionados está opcionalmente sustituido por uno o más átomos
halo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para su uso como producto farmacéutico.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un
medicamento para tratar un trastorno seleccionado entre depresión,
TOC, ansiedad, pérdida de memoria, incontinencia urinaria,
trastornos de conducta, THDA obesidad, alcoholismo, interrupción del
hábito de fumar y dolor.
8. Una composición que comprende un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 junto con un
diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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