CN105873920B - 作为5-ht4受体激动剂的吲唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新吲唑化合物，包括其立体异构体及其可药用盐，其中R1是烷基或环烷基；(式II)本发明还涉及制备这样的化合物的方法和包含这样的化合物的药物组合物。本发明的化合物可用于治疗与5‑羟基‑色胺4(5‑HT4)受体激动剂相关的多种疾病。

Description

作为5-HT4受体激动剂的吲唑化合物
技术领域
本发明涉及作为5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂的式(I)的新吲唑化合物、其立体异构体及其可药用盐。本发明还描述了制备这样的化合物的方法和包含这样的化合物的药物组合物。
背景技术
5-HT4受体是5-羟色胺(5-HT)受体的七种亚型之一。它是与G蛋白偶联的7次跨膜结构域蛋白质，而所述G蛋白与腺苷酸环化酶的活化呈正相关(Molecular Pharmacology，1990，37，408-411)。发现5-HT4R 激动剂在治疗例如以下疾病中具有潜在效用：阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、精神分裂症、抑郁症、注意缺陷多动障碍(attention deficithyperactivity disorder)、亨廷顿病(Huntington's disease)、帕金森病 (parkinson'sdisease)和一些其他精神障碍(psychiatric disorder) (Behavioral brain research，1996，73，249-252；Neuron，2007，55， 712-725；Schizophrenia Bulletin，2007，33(5)，1100-1119和Neuroscience and Medicine，2011，2，87-92)。已知5-HT4受体激动剂在啮齿动物不同行为学实验中可改善记忆(Neuropharmacology，1997，36，697-706； Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，1998，286， 1115-1121；Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics， 2002，302，731-741；Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology， 2003，367：621-628)。通过向大鼠注射5-HT4受体激动剂并在海马CA1 区植入记录电极，Kemp和Manahan-Vaughan(CerebralCortex，2005， 15，1037-1043)表明5-HT4受体在调节突触可塑性和确定已储存的突触信息的特定性能中发挥关键作用。使用5-HT4受体拮抗剂[125I]SB207710 和[3H]GR113808在大鼠、小鼠、豚鼠或死后人脑中的放射自显影研究表明在边缘系统(包括海马和额叶皮质)中存在高密度的5-HT4受体 (Neuropharmacology 1994，33，527-541；EuropeanNeuropsychopharmacology，2003，13，228-234)，这表明5-HT4受体在记忆和认知中的作用。
目前可用的药物改善晚期症状，例如认知缺陷。在市场上没有药物特异性靶向阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的细胞机制，即从淀粉样前体蛋白(amyloidprecursor protein，APP)生成神经毒性淀粉样β- 蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)。AD是进行性神经变性疾病，其特征在于患者的脑中出现主要由淀粉样β蛋白(Aβ)构成的老年斑和形成神经纤维缠结(Journal of Neuropathology&Experimental Neurology，1997， 56，321-339)。AD患者也有认知缺陷、受损的长时程增强(long-term potentiation，LTP)、学习和记忆缺陷(Neuron，2004，44，181-193)和胆碱能神经传递方面的一致缺陷。在市场上可获得一些乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐)用于治疗患有轻度至中度AD的患者。然而，这种对症治疗的有益效果只能维持长达36个月(Pharmacological Research， 2004，50，441-451)。
专利公开WO9410174、WO9408994、WO2003035649、 WO2004094418、WO2005049608、WO2006090224、WO2011099305、 WO2011101774、US20080207690和US20080269211中公开了一些5-HT4受体化合物。虽然在文献中已经公开了一些5-HT4受体激动剂/部分激动剂，迄今为止市场上还没有推出靶向5-HT4受体的化合物(激动剂或部分激动剂)用于治疗痴呆相关疾病。因此，存在发现具有新化学结构的新 5-HT4受体激动剂/部分激动剂用于治疗受5-HT4受体激动剂影响的疾病的需要和余地。
发明概述
本发明涉及式(I)的新5-HT4受体激动剂或其立体异构体及其可药用盐：
其中，
R1是烷基或环烷基；
是
是
R2是烷基、
R3是烷基、
R4是或
R5是氟、羟基、烷氧基或
x是氢、羟基或卤素；
“n”是0至1的整数，包括两个端点值；
“m”是1至4的整数，包括两个端点值；
“p”是0至3的整数，包括两个端点值。
在一个方面，本发明涉及作为5-HT4受体激动剂的式(I)的新化合物、其立体异构体及其可药用盐。具体地，本发明的化合物可用于治疗多种疾病，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、亨廷顿病、帕金森病或精神障碍。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其含有治疗有效量的至少一种式(I)的化合物、其立体异构体及其可药用盐。
在另一个方面，本发明涉及在对象中施用5-HT4受体激动剂的方法，其包括向对象施用治疗有效量的式(I)的化合物、其立体异构体及其可药用盐。
在又一个方面，本发明还涉及制备式(I)的化合物、其立体异构体及其可药用盐的方法。
本发明的代表性化合物包括以下指定的那些。本发明不应被解释为仅限于此。
N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H- 吲唑-7-甲酰胺草酸盐；
N-[N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐；
N-[N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐；
N-[N-(2-氟乙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-苄基吗啉-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)吗啉-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(1-羟基环戊基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐；
N-[N-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基 -2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-(N-异丙基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-(N-环丁基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-(N-环己基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-(N-异丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7- 甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑 -7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-乙基-2H- 吲唑-7-甲酰胺草酸盐；
N-(N-异丙基哌啶-4-基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-(N-环丙基甲基哌啶-4-基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-(N-环丁基甲基哌啶-4-基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7- 甲酰胺；
N-[(N-四氢呋喃-3-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺
N-[N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑 -7-甲酰胺富马酸盐；
N-[(N-四氢吡喃-4-基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(3-甲氧基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑 -7-甲酰胺草酸盐；
N-[N-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H- 吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐；
N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐；
N-[N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺 L(+)酒石酸盐；
N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7- 甲酰胺L(+)酒石酸盐；
N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基 -2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐；
2-异丙基-7-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2H- 吲唑富马酸盐；
2-异丙基-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2- 基}-2H-吲唑富马酸盐；
2-异丙基-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2H- 吲唑富马酸盐；和
N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐。
附图简述
图1：与对照组相比的受试化合物结果。
发明详述
除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下文中所给出的含义：
术语“羟基”表示-OH。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”意指直链或支链烃链，其仅由碳原子和氢原子组成、不包含不饱和现象、具有1至8个碳原子，并且其通过单键与分子的其余部分相连接。示例性“烷基”基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“烷氧基”意指通过氧键与分子的其余部分连接的烷基。示例性“烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
术语“环烷基”意指3至12个碳原子的非芳族单环或多环体系。示例性“环烷基”基团包括环丙基、环丁基、环戊基等。
术语“激动剂”意指完全激动剂或部分激动剂。
短语“治疗有效量”定义为产生以下作用的本发明化合物的量：(i) 治疗本文中所述特定疾病、病症或障碍；(ii)消除本文中所述特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状；(iii)延迟本文中所述特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状的发作。
使用商用试剂无需进一步纯化。室温定义为环境温度范围，通常是约 25℃至约35℃。除非另有说明，否则使用ESl条件获得所有质谱。在 Bruker仪器上在400MHz下记录1H-NMR谱。氘代氯仿、甲醇或二甲基亚砜用作溶剂。TMS用作内参标准。化学位移值以每百万份之一份(δ) 值表示。使用以下缩写代表NMR信号的多重性：s＝单峰、bs＝宽单峰、 d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝五重峰、h＝七重峰、dd＝双双峰、dt＝双三峰、tt＝三三峰、m＝多重峰。色谱是指使用100至200目硅胶进行并在氮气压(快速色谱)条件下实施的柱色谱。
式(I)的化合物可包含以下提及的一些实施方案。应理解，以下的实施方案是举例说明本发明，并不旨在将权利要求限制为示例的具体实施方案。
式(I)的一个实施方案包括式(Ia)的化合物、其立体异构体及其可药用盐，
其中，
R1是烷基或环烷基；
是
是
R2是烷基、
R3是烷基、
R4是
R5是氟、羟基或烷氧基；
X是氢、羟基或卤素；
“n”是0至1的整数，包括两个端点值；
“m”是1至4的整数，包括两个端点值；
“p”是0至3的整数，包括两个端点值。
式(I)的另一个实施方案包括式(Ib)的化合物、其立体异构体及其可药用盐：
其中，
R1是烷基或环烷基；
是
是
R2是
X是羟基；
“n”是0至1的整数，包括两个端点值。
式(I)的另一个实施方案包括式(Ic)的化合物、其立体异构体及其可药用盐：
其中，
R1是烷基；
是
是
R2是
R5是烷氧基或
X是氢或羟基；
“n”是0至1的整数，包括两个端点值；
“p”是0至3的整数，包括两个端点值。
式(I)的另一个实施方案包括式(Id)的化合物、其立体异构体及其可药用盐：
其中，
R1是烷基；
是
是
R2是或
R5是氟、羟基或烷氧基；
X是氢、羟基或卤素；
“n”是0至1的整数，包括两个端点值。
式(I)的另一个实施方案包括式(Ie)的化合物、其立体异构体及其可药用盐：
其中，
R1是烷基；
是
是
R2是烷基、或
R5是烷氧基；
X是氢；
“n”是0至1的整数，包括两个端点值；
“p”是0至3的整数，包括两个端点值。
药物组合物
为了将式(I)的化合物、其立体异构体及其可药用盐用于治疗，通常根据标准药学实践将其配制成药物组合物。
本发明的药物组合物可使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式进行配制。可药用赋形剂是载体或稀释剂。因此，本发明的活性化合物可被配制成用于经口给药。这样的药物组合物及其制备方法在本领域中是公知的(The Science and Practice ofPharmacy，D.B.Troy，第21版， Williams&Wilkins，2006)。
根据例如患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度的因素和这样的其他因素，活性化合物的剂量可改变。因此，任何提及关于通式(I) 化合物、其立体异构体及其可药用盐的药理学有效量都涉及上述因素。
制备方法
式(I)的化合物可以通过使用如下所示的方案I至V来制备：
方案I：
在上述方案I中，所有符号如上文定义。根据方案I制备式(Ia)的化合物。
通过使用偶联剂使式(1)的化合物与式(2)的化合物偶联以形成式(Ia) 的化合物。该反应通过使用例如以下偶联剂进行：O-(苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐、羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’- 四甲基脲六氟磷酸盐、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-8四甲基脲六氟磷酸盐或亚硫酰氯，且优选通过使用O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐或羰基二咪唑进行。该反应在例如以下溶剂中进行：二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物，且优选通过使用二氯甲烷进行。该反应可在例如以下碱的存在下进行：三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等或其混合物，且优选通过使用二异丙基乙胺进行。该反应在室温下进行。反应的持续时间可以是3小时至18小时，优选10小时至16小时的时间。
式(1)的化合物可通过使用如在制备1至2中提到的类似的实验操作或者可通过常规的方法来制备或者可以商购获得。式(2)的化合物可通过使用如在制备3、5、6、11和12中提到的类似的实验操作或可通过常规的方法来制备或者可以商购获得。
方案II：
在方案II中，除了R5之外，所有符号如上文定义。根据方案II制备式(Ib)的化合物。R5表示离去基团，例如烷基磺酸酯或卤素。
通过使用偶联试剂使式(1)的化合物与式(3)的化合物偶联以形成式(4) 的化合物。该反应通过使用例如以下偶联剂进行：O-(苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐、羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’- 四甲基脲六氟磷酸盐、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-8四甲基脲六氟磷酸盐、草酰氯或亚硫酰氯，且优选通过使用O-(苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐进行。该反应在例如以下溶剂中进行：二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物，且优选通过使用二氯甲烷进行。该反应可在例如以下碱的存在下进行：三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等或其混合物，且优选通过使用二异丙基乙胺进行。该反应在室温下进行。反应的持续时间可以是12小时至18小时，优选15小时至17小时的时间。
在三氟乙酸或无水盐酸的存在下，将式(4)的化合物转化为式(5)的化合物，接着用无机碱(例如碳酸氢钠)碱化。该反应在例如以下溶剂中进行：异丙醇、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物，且优选通过使用异丙醇进行。该反应在室温下进行。反应的持续时间可以是1小时至14小时，优选1小时至3小时的时间。
使式(5)的化合物与式(6)的化合物反应以形成式(Ib)的化合物。该反应在例如以下溶剂中进行：异丙醇、乙腈、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物，且优选通过使用甲醇进行。该反应可在例如以下碱的存在进行：三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等或其混合物，且优选通过使用碳酸钾进行。该反应在室温下进行。反应的持续时间可以是14小时至18小时，优选15小时至17小时的时间。
式(1)的化合物可通过使用如制备1中提到的类似的实验操作或可通过常规的方法来制备或者可以商购获得。
式(3)的化合物可通过使用如制备4中提到的类似的实验操作或可通过常规的方法来制备或者可以商购获得。
式(6)的化合物可通过常规的方法来制备或者可以商购获得。
方案III：
在方案III中，除了R6之外，所有的符号如上文定义。根据方案III 制备式(Ic)的化合物。R6表示离去基团，例如烷基磺酸酯和卤素或甲酰基。使式(5)的化合物与式(7)的化合物反应以形成式(Ic)的化合物。该反应在例如以下溶剂中进行：异丙醇、乙腈、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物，且优选通过使用二甲基甲酰胺和乙腈进行。离去基团的移去可在例如以下碱的存在下进行：碳酸铯、三乙胺、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等或其混合物，且优选通过使用碳酸铯或碳酸钾进行。对于羰基化合物的还原胺化，使用硼烷试剂例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，优选三乙酰氧基硼氢化钠。
式(5)的化合物可通过使用如实施例26的步骤(ii)和制备8中提到的类似的实验操作或通过常规的方法来制备或者可以商购获得。
式(7)的化合物可通过常规的方法来制备或者可以商购获得。
方案IV：
在方案IV中，所有的符号如上文定义。根据方案IV制备式(Id)的化合物。式(8)的化合物表示2，2-二甲基环氧乙烷、1，6-二氧杂螺[2.5]辛烷和氧化异丁烯。
表示或
使式(5)的化合物与式(8)的化合物反应以形成式(Id)的化合物。该反应在例如以下溶剂中进行：异丙醇、乙腈、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物，且优选通过使用甲醇、二甲基甲酰胺和二氯甲烷进行。该反应可在例如以下碱的存在下进行：碳酸铯、三乙胺、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等或其混合物，且优选通过使用三乙胺和碳酸铯进行。反应的持续时间可以是5小时至25小时，优选6小时至24小时的时间。
式(5)的化合物可通过使用如实施例26的步骤(ii)、实施例32的步骤 (i)、制备7至9中提到的类似的实验操作来制备，可通过常规方法来制备或者可以商购获得。
式(8)的化合物可通过常规的方法来制备或者可以商购获得。
方案IV：
通过使用偶联试剂使式(1)的化合物与式(9)的化合物偶联以形成式 (10)的化合物。该反应通过使用例如以下偶联剂进行：O-(苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐、羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’- 四甲基脲六氟磷酸盐、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-8四甲基脲六氟磷酸盐、草酰氯或亚硫酰氯，且优选通过使用亚硫酰氯进行。该反应在例如以下溶剂中进行：二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物，且优选使用二氯乙烷。反应的持续时间可以是30分钟至2小时，优选45分钟至1.5小时的时间。
通过使用脱水剂使式(10)的化合物环化以形成式(Ie)的化合物。该反应通过使用例如以下的脱水剂进行：磷酰氯、多磷酸、五氧化二磷或亚硫酰氯，优选通过使用磷酰氯进行。该反应在例如以下溶剂中进行：二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚等或其混合物，优选通过使用二氯乙烷进行。反应的持续时间可以是4小时至8小时，优选5小时至7小时的时间。
式(9)的化合物可通过使用如制备1中提到的类似的实验操作或可通过常规的方法来制备或者可以商购获得。
式(10)的化合物可通过使用如制备10中提到的类似的实验操作或可通过常规的方法来制备或者可以商购获得。
如有必要，式(I)的化合物的可药用盐可常规地通过与适当的酸或酸衍生物反应来制备。
适当的可药用盐对于本领域技术人员将是明显的并且包括Journal ofPharmaceutical Science，1977，66，1-19中描述的那些。与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸)或有机酸(例如，琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸)形成的盐。式(I)的化合物最优选的盐是酒石酸盐、富马酸盐、草酸盐和盐酸盐。
某些式(I)的化合物能够以立体异构形式(例如，非对映体和对映体) 存在，并且本发明延伸至这些立体异构体形式中的每一种及其混合物(包括外消旋体)。不同的立体异构形式可通过通常的方法彼此分离，或者任意给定的异构体可通过立体专一性合成或不对称合成获得。本发明还延伸到互变异构形式及其混合物。
一般来说，立体异构体通常作为可以以本身已知的方式分离成光学活性异构体的外消旋体来获得。在具有一个不对称碳原子的通式(I)的化合物的情况下，本发明涉及D-形式、L-形式和D，L-混合物；而在包含多个不对称碳原子的通式(I)的化合物的情况下，则涉及非对映体形式；并且本发明延伸至这些立体异构形式中的每一种及其混合物(包括外消旋体)。具有不对称碳并且一般来说作为外消旋体获得的那些通式(I)的化合物可通过通常的方法彼此分离，或者任意给定的异构体可通过立体专一性合成或不对称合成获得。然而，还可在开始时使用光学活性化合物，然后作为最终化合物获得相应的光学活性对映体或非对映体化合物。
通式(I)的化合物的立体异构体可通过一种或更多种以下所示的方式来制备：
i)一种或更多种试剂可以以其光学活性形式使用。
ii)光学纯催化剂或手性配体与金属催化剂一起可用于还原过程。金属催化剂可以是铑、钌、铟等。手性配体可优选地为手性膦类(Principles of Asymmetric synthesis，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedron series，14， 311-316)。
iii)立体异构体的混合物可通过常规方法来拆分，例如，与手性酸或手性胺或手性氨基醇、手性氨基酸形成非对映体盐。然后，所得的非对映体混合物可通过例如分级结晶、色谱等方法来分离，然后进行通过水解衍生物来分离光学活性产物的另外的步骤(Jacques等，“Enantiomers， Racemates and Resolution”，Wiley Interscience，1981)。
iv)立体异构体的混合物可通过常规方法(例如微生物拆分)来拆分，拆分与手性酸或手性碱形成的非对映体盐。
可采用的手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可采用的手性碱可以是金鸡纳属生物碱、番木鳖碱或碱性氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸等)。在含有几何异构的通式(I)的化合物情况下，本发明涉及所有这些几何异构体。
实施例
按照下述实验操作使用适当的原料和反应条件制备本发明的新化合物。
制备1：2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸的制备
步骤(i)：2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸异丙酯的制备
向氢化钠(NaH)(60％在液体石蜡(nujol)中，6.18克，154.6mmol) 在0℃下冷却的无水二甲基甲酰胺(DMF)(61mL)中的搅拌悬浮液中添加吲唑-7-羧酸(10.03克，61.9mmol)的DMF(61mL)溶液。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌2.5小时。将反应混合物再次冷却至0℃并经15分钟的时间添加纯2-碘丙烷(14.8mL，148mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温，并搅拌32小时，之后冷却至0℃并通过添加碎冰淬灭。用二氯甲烷(DCM)萃取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤并在减压下除去溶剂以得到上述酯(20.5克)，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.43(6H，d，J＝6.1Hz)，1.68(6H，bs)，4.93-5.05(1H，m，)，5.32- 5.42(1H，m)，7.11(1H，t，J＝7.6Hz)，7.87(1H，d，J＝8.2Hz)，8.0(1H，d，J＝7.5Hz)，8.06 (1H，s).
质量(m/z)：247.3(M+H)+。
步骤(ii)：2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸的制备
在0℃下，向2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸异丙酯(20.49克，在上述步骤中获得)在1∶1的四氢呋喃(THF)和水的混合物(122mL)的搅拌溶液中添加氢氧化钠(NaOH)(8.36克，208.0mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温，加热至回流，然后回流16小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去挥发物以得到粗制物料，将其用水稀释，用醚萃取，酸化至 pH5-6并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤并在减压下除去溶剂以得到上述标题化合物(11.1克)。产率：88％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.71(6H，d，J＝6.6Hz)，4.82-4.92(1H，m)，7.26(1H，t，J＝7.0 Hz)，7.92(1H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.0Hz)，12.1(1H，bs).
质量(m/z)：205.1(M+H)+。
制备2：2-乙基-2H-吲唑-7-羧酸的制备
步骤(i)：2-乙基-2H-吲唑-7-羧酸乙酯的制备
向NaH(60％在液体石蜡中，0.62克，15.4mmol)在0℃冷却的无水DMF(8mL)的搅拌悬浮液中添加吲唑-7-羧酸(1.0克，6.1mmol) 的DMF(16mL)溶液。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌2.5小时。将反应混合物再次冷却至0℃并经15分钟的时间添加纯乙基碘(1.2mL， 14.8mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌32小时，之后冷却至 0℃并通过添加碎冰淬灭。用DCM萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，在减压下除去溶剂以得到标题化合物(1.8克)，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，1.67(3H，t，J＝7.3Hz)，4.76(2H，q)，4.47 (2H，q)，7.13(1H，t，J＝7.6Hz)，7.89(1H，d，J＝8.2Hz)，8.05(1H，s)，8.07(1H，d，J＝9.5Hz).
质量(m/z)：219.1(M+H)+。
步骤(ii)：2-乙基-2H-吲唑-7-羧酸的制备
在0℃下，向2-乙基-2H-吲唑-7-羧酸乙酯(1.8克，在上述步骤中获得)在1∶1的THF和水的混合物(32mL)中的搅拌溶液中添加NaOH (0.83克，20.7mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温，然后回流16小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去挥发物以得到粗制物料，将其用水稀释，用醚萃取，酸化至pH 5-6并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤并在减压下除去溶剂以得到上述标题化合物(1.02克)。上述两个步骤的产率：87％。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：1.69(3H，t，J＝7.3Hz)，4.55(2H，q)，7.26(1H，t，J＝7.1Hz)，7.92 (1H，d，J＝8.23Hz)，8.10(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.0Hz)，12.0(1H，bs).
质量(m/z)：191.2(M+H)+。
制备3：4-氨甲基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶
步骤(i)：1-(四氢吡喃-4-羰基)哌啶-4-甲酰胺的制备
向四氢吡喃-4-羧酸(10.0克，76.9mmol)在0℃冷却的DCM(308mL) 中的搅拌溶液中添加CDI(15.0克，92.3mmol)。将反应物料逐渐升温至室温并搅拌30分钟。在减压下除去挥发物，并将由此获得的粗制物料溶解在DMF(154mL)中。经30分钟的时间添加哌啶-4-甲酰胺(11.8克， 92.3mmol)的DMF(154mL)溶液。搅拌16小时后，在减压下除去挥发物，并用乙酸乙酯(EtOAc)研磨粗制产物以得到作为白色固体的标题化合物(15.1克)。产率：82％。
1H-NMR DMSO-d6(δppm)：1.20-1.35(1H，m)，1.35-1.65(5H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.50-2.60(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.80-3.88(2H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.30-4.40(1H，m)，6.79(1H，bs)，7.28(1H，bs).
质量(m/z)：241.4(M+H)+。
步骤(ii)：4-氨甲基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶的制备
经30分钟的时间向1-(四氢吡喃-4-羰基)哌啶-4-甲酰胺(8.2克，34.1 mmol，在上述步骤中获得)在0℃冷却的THF(136mL)中的搅拌溶液中添加氢化铝锂(LiAIH4)(1M，136.4mL)的THF溶液。将反应混合物逐渐升温至室温，然后回流5小时。将反应物料冷却至0℃并添加氢氧化钠(NaOH)(2.5N，34mL)水溶液。搅拌15分钟后，将粗制物料通过硅藻土(celite)垫过滤。用1∶9的甲醇和DCM的混合物洗涤硅藻土垫。将滤液经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥并在减压下除去挥发物以得到上述标题化合物(8.3克)。产率：定量。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.12-1.32(5H，m)，1.62-1.80(5H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.14 (2H，d，J＝7.0Hz)，2.83-2.90(2H，m)，3.32-3.42(2H，m)，3.92-4.40(m，2H).
质量(m/z)：213.3(M+H)+。
制备4：4-氨甲基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
步骤(i)：1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯的制备
在室温下，向NaH(60％在液体石蜡中，0.24克，6.03mmol，在使用前己用己烷洗涤)在二甲基亚砜(DMSO)(10.0mL)中的搅拌悬浮液中添加三甲基氧代锍碘化物)(1.32克，6.0mmol)。搅拌15分钟后，添加N-Boc哌啶-4-酮(1.0克，5.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4 小时，之后通过添加冰水淬灭。然后用乙酸乙酯(EtOAc)萃取反应物料并将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物以得到上述标题化合物(0.65克)。产率：60％。
1H-NMR(δppm)：1.47(9H，s)，1.59-1.62(2H，m)，1.76-1.83(2H，m)，2.69(2H，s)，3.39- 3.45(2H，m)，3.70-3.73(1H，m).
质量(m/z)：158(M-56)+。
步骤(ii)：4-氨甲基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在室温下，向1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(0.64克，3.0 mmol，在上述步骤中获得)在甲醇(4mL)中的搅拌溶液中添加氨(NH3) 的甲醇溶液(7M，8mL)并将反应搅拌12小时。在减压下除去挥发物以得到粗制物料，将其用己烷和醚研磨以得到上述标题化合物(0.6克)。产率：86％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.45(9H，s)，1.35-1.60(4H，m)，2.63(2H，s)，3.10-3.25(2H，m)， 3.80-3.95(2H，m).
质量(m/z)：231.5(M+H)+。
制备5：6-氨甲基-3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
步骤(i)：(3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)甲醇的制备
经6小时的时间，使氢气通过(3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0[己-6-基)甲醇(SYNLETT，1996，1097；15.50克，0.076摩尔)和氢氧化钯(7.75克， 50％w/w)在甲醇(150mL)中的搅拌溶液，同时通过薄层色谱(TLC) 监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料通过硅藻土床(celite bed)过滤并将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物(8.20克)。产率：69％。
1H-NMR(δppm)：0.89-0.96(1H，m)，1.35-1.42(2H，m)，2.05-2.07(2H，m)，2.85-2.88 (2H，m)，2.98-3.01(2H，m)，3.50-3.52(1H，m)，3.94-3.96(1H，m).
质量(m/z)：114.3(M+H)+。
步骤(ii)：6-羟甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在10℃下，向(3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)甲醇(8.00克，0.070摩尔，在上述步骤中获得)和TEA(11.40克，0.112摩尔)在DCM(150mL) 中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(16.96克，0.077摩尔)。将反应物料在 10℃下搅拌2小时，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC) 后，反应物料用冷水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤并经硫酸钠干燥。将有机相在真空下浓缩以得到粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷(50∶50) 通过快速色谱将其进一步纯化以得到上述标题化合物(7.84克)。产率： 52％。
1H-NMR(δppm)：0.92-0.97(1H，m)，1.33-1.36(1H，m)，1.43(9H，s)，1.55-1.60(2H，m)， 3.32-3.37(2H，m)，3.43-3.48(1H，m)，3.53-3.58(2H，m)，3.61-3.64(1H，m).
质量(m/z)：158.1(M+H)+。
步骤(iii)：6-甲磺酰基氧基甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在0℃下，向6-羟甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(7.80克， 0.036摩尔，在上述步骤中获得)和TEA(5.58克，0.055摩尔)在DCM (100mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(4.42克，0.038摩尔)的DCM(25 mL)溶液。将反应物料在室温下搅拌过夜，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料用冷水(50mL)、盐水溶液(50mL) 洗涤并经硫酸钠干燥。将有机相在真空下浓缩以得到标题化合物(9.30 克)。产率：87％。
1H-NMR(δppm)：1.11-1.15(1H，m)，1.40-1.42(1H，m)，1.45(9H，s)，3.05(3H，s)，3.17- 3.19(1H，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.58-3.68(2H，m)，4.09-4.18(2H，m).
质量(m/z)：236.2(M-56)+。
步骤(iv)：6-叠氮甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在10℃下，向6-甲磺酰基氧基甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(9.30克，0.039摩尔，在上述步骤中获得)和K2CO3(11.00克，0.079 摩尔)在DMF(100mL)中的溶液中添加叠氮化钠(7.30克，0.112摩尔)。然后将反应物料在室温下搅拌过夜，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料倒入冷水(200mL)中。用EtoAc(3×150 mL)萃取产物，将合并的有机相液用冷水(150mL)、盐水溶液(150mL) 洗涤并经硫酸钠干燥。将有机相在真空下浓缩以得到标题化合物(7.0克)。产率：90％。
1H-NMR(δppm)：0.97-1.00(1H，m)，1.45(9H，s)，1.50-1.53(2H，m)，3.10-3.15(1H，m)， 3.22-3.27(1H，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.57-3.67(2H，m).
质量(m/z)：183.3(M-56)+。
步骤(v)：6-氨甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
将6-叠氮甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(1.50克，0.006 摩尔，在上述步骤中获得)在THF(30mL)和水(3mL)混合物中的溶液用三苯基膦(2.1克，0.008摩尔)处理。将反应物料在室温下搅拌36 小时，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料在真空下浓缩以得到粗制残余物，使用三乙胺(TEA)∶甲醇∶DCM (2∶8∶90)通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(1.2克)。产率：90％。
1H-NMR(δppm)：0.66-0.70(1H，m)，0.95-0.99(1H，t)，1.17-1.19(1H，m)，1.33(9H，s)， 1.53-1.55(2H，m)，2.67-2.69(2H，m)，3.36-3.41(2H，m)，7.73(2H，bs).
质量(m/z)：213.3(M+H)+。
步骤(vi)：6-叠氮甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备
经30分钟的时间，向6-叠氮甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(19.95克，83.84mmol，在上述步骤中获得)在0℃冷却的异丙醇(42 mL)的搅拌溶液中添加无水盐酸(HCI)的异丙醇溶液(3M，335mL)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌12小时。在减压下除去挥发物，将粗制物料用乙醚研磨以得到上述标题化合物(14.39克)。产率：98％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.55-1.65(1H，m)，1.65-1.80(2H，m)，3.25(2H，d，J＝6.3Hz)， 3.40-3.50(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，9.28(1H，bs)，9.96(1H，bs).
质量(m/z)：139.1(M+H)+。
步骤(vii)：6-叠氮甲基-3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的制备
在室温下，向6-叠氮甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(3.06克，17.53 mmol，在上述步骤中获得)在乙腈(90mL)中的搅拌悬浮液中添加固体碳酸铯(Cs2CO3)(17.1克，52.6mmol)，然后添加纯的1-溴-3-甲氧基丙烷(2.6mL，22.8mmol)。然后将反应混合物逐渐加热至回流并回流8 小时。将反应物料冷却至室温后过滤不溶物并蒸发滤液。将粗制产物用水稀释，并用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂以得到上述标题化合物(3.3克)。产率：89％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.43-1.55(1H，m)，1.62-1.72(2H，m)，2.29(2H，d，J＝8.2Hz)， 2.46(2H，t，J＝7.2Hz)，3.04(2H，d，J＝8.4Hz)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，3.31(3H，s)，3.38 (2H，t，J＝6.4Hz).
质量(m/z)：211.0(M+H)+。
步骤(viii)：6-氨甲基-3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的制备
向6-叠氮甲基-3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(3.3克，15.7 mmol，在上述步骤中获得)在0℃冷却的THF(75mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(4.5克，17.26mmol)，然后添加水(1.0mL，55.0mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌12小时。在减压下除去挥发物，将粗制物料用HCI(2N，33mL)稀释并用醚萃取。将水层冷却至0℃并用碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液碱化至pH 8-9并用DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂以得到上述标题化合物 (2.15克)。产率：74％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.18-1.22(2H，m)，1.22-1.30(1H，m)，1.63-1.74(2H，m)，2.25- 2.31(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.2Hz)，2.50(2H，d，J＝7.0Hz)，2.98-3.05(2H，m)，3.30(3H， s)，3.34-3.42(2H，m).
质量(m/z)：185.2(M+H)+。
制备6：3-(4-氨甲基哌啶-1-基)-2，2-二甲基丙-1-醇的制备
步骤(i)：3-{4-[(N，N-二苄基氨基)甲基]哌啶-1-基}-2，2-二甲基丙酸甲酯的制备
将4-(N，N-二苄基氨甲基)哌啶(1克，3.40mmol)和2，2-二甲基-3- 氧代丙酸甲酯(1.3克，10mmol)在二氯乙烷(DCE)(25mL)中的溶液冷却至10℃，并用三乙酰氧基硼氢化钠(1.58克，7.45mmol)处理。将反应物料在室温下搅拌过夜，同时通过TLC监测反应的进程。随着TLC 显示起始物质向产品的完全转化，浓缩反应物料并将获得的浆料用水(30 mL)稀释。用NH3水溶液将物料的pH调节至～9.5，并用DCM(3×10mL) 萃取化合物。合并的有机相用水(15mL)、盐水溶液(15mL)洗涤并经 Na2SO4干燥。在旋转真空(rotavacuum)上浓缩有机相以得到粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷(5∶95)通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(0.78克)。产率：56.53％。
1H-NMR(δppm)：0.86-0.91(2H，m)，1.01-1.25(9H，m)，2.04-2.13(1H，m)，2.19-2.29 (4H，m)，2.42(1H，m)，2.68-2.71(1H，m)，3.49-3.56(4H，m)，3.63-3.71(4H，m)，7.20-7.35(10H，m).
质量(m/z)：409.2(M+H)+。
步骤(ii)：3-{4-[(N，N-二苄基氨基)甲基]哌啶-1-基}-2，2-二甲基丙醇的制备
在0℃下，向-3-{4-[(N，N-二苄基氨基)甲基]哌啶-1-基}-2，2-二甲基丙酸甲酯(0.78克，1.91mmol中，在上述步骤中获得)在THF(25mL)中的搅拌溶液中添加1M的LiAIH4溶液(5.73mL)。然后将反应物料温度缓慢地升至室温并在相同温度下搅拌4小时。通过薄层色谱监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将物料冷却至0℃并添加水(1mL)，随后添加EtOAc(25mL)。将所得溶液通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(20mL) 洗涤。将滤液经Na2SO4干燥。过滤有机相并在真空下浓缩以得到标题化合物(0.57克)。产率：79.7％。
1H-NMR(δppm)：0.89-0.92(6H，m)，1.05-1.07(2H，m)，1.19-1，26(2H，m)，1.69-1.78 (2H，m)，2.05-2.13(2H，m)，2.20-2.36(6H，m)，2.89-2.92(2H，m)，3.46-3.51(4H，m)，7.20-7.35(10H，m).
质量(m/z)：381.4(M+H)+。
步骤(iii)：3-(4-氨甲基哌啶-1-基)-2，2-二甲基丙醇的制备
经4小时的时间，使氢气通过3-{4-[(N，N-二苄基氨基)甲基]哌啶-1- 基}-2，2-二甲基丙醇(0.55克，1.44mmol，在上述步骤中获得)和氢氧化钯(0.275克，50％w/w)在甲醇(25mL)中的搅拌溶液，同时通过TLC 监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料通过硅藻土床过滤，在真空下浓缩滤液以得到标题化合物(0.24克)。产率：82.75％。
1H-NMR(δppm)：0.74(6H，S)，1.00-1.07(2H，m)，1.20-1.25(1H，m)，1.32-1.41(1H，m)，1.53-1.58(2H，m)，1.98-2.09(3H，m)，2.34-2.36(1H，m)，2.74-2.77(2H，m)，3.13- 3.15(4H，m)，4.30-4.37(1H，m)，4.59-4.63(1H，m).
质量(m/z)：201.4(M+H)+。
制备7：N-[(4-氟哌啶-4-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
步骤(i)：1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯的制备
在10℃下，向NaH(60％分散体在油中，3.0克，0.126摩尔)在THF (150mL)中的搅拌溶液中添加三甲基碘化亚砜(13.3克，0.06摩尔)。将反应物料温度缓慢地升至室温，并在相同温度下再搅拌2小时。然后将反应物料冷却至10℃并在相同温度下添加N-Boc-哌啶-4-酮(10.0克，0.05 摩尔)的THF(50mL)溶液。然后反应物料温度缓慢地升至室温并在相同温度下搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将物料在冷水(300mL)中淬灭，用DCM(3×150mL)萃取化合物。合并的有机相用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。在旋转真空上浓缩有机相以得到粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷 (15∶85)通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(7.1克)。产率：66％。
1H-NMR(δppm)：1.47(9H，s)，1.59-1.62(2H，m)，1.76-1.83(2H，m)，2.69(2H，s)，3.39- 3.45(2H，m)，3.70-3.73(2H，m).
质量(m/z)：158.2(M-56)+。
步骤(ii)：4-[(二苄基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在室温下，向1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(7.86克，0.036 摩尔，在上述步骤中获得)和TEA(11.19克，0.118摩尔)在甲醇(100 mL)中的搅拌溶液中添加二苄基胺(7.98克，0.04摩尔)。然后将反应物料温度缓慢地升温至75℃并在相同温度下搅拌38小时。通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC)后，在旋转真空上浓缩反应物料以得到粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷(15∶85)通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(7.1克)。产率：46％。
1H.NMR(δppm)：1.43(9H，s)，1.89-1.94(2H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.55-2.60(2H，m)， 2.92(1H，s)，3.03-3.09(2H，m)，3.43-3.45(1H，m)，3.64(4H，bs)，3.69-3.84(2H，m)，7.16- 7.35(10H，m).
质量(m/z)：411.3(M+H)+。
步骤(iii)：4-[(二苄基氨基)甲基]-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在-40℃下，向4-[(二苄基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.0 克，0.017摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(70mL)中的搅拌溶液中添加二乙氨基三氟化硫(DAST)(3.3克，0.02摩尔)。然后将反应物料温度缓慢地升温至室温并在相同温度下搅拌过夜。通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将物料在冷水(100mL)中淬灭。用NH3水溶液将物料的pH调节至～9.5，并用DCM(3×50mL)萃取化合物。合并的有机相用水(75mL)、盐水溶液(75mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。在旋转真空上浓缩有机相以得到粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷 (5∶95)通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(4.35克)。产率：61％。
1H-NMR(δppm)：1.45(9H，s)，1.89-1.94(2H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.55-2.60(2H，m)， 3.03-3.09(2H，m)，3.43-3.45(1H，m)，3.64(4H，bs)，3.69-3.84(2H，m)，7.16-7.35(10H， m).
质量(m/z)：413.3(M+H)+。
步骤(iv)：4-氨甲基-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
经8小时的时间，使氢气通过4-氨甲基-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.37 克，3.28mmol，在上述步骤中获得)和氢氧化钯(1.37克，50％w/w) 在甲醇(30mL)中的搅拌溶液。通过TLC监测反应的进程。反应完成 (TLC)后，将反应物料通过硅藻土床过滤并在旋转真空上浓缩滤液以得到标题化合物(0.66克)。产率：85％。
1H-NMR(δppm)：1.38(9H，s)，1.44-1.71(6H，m)，2.60-2.64(2H，m)，2.95(2H，bs)，3.73- 3.76(2H，m).
质量(m/z)：233.2(M+H)+。
步骤(v)：N-[(1-叔丁氧基羰基-4-氟哌啶-4-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7- 甲酰胺的制备
将2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸(0.21克，1.02mmol，在制备1中获得) 和CDI(0.25克，1.54mmol)在DCM(10mL)的溶液在室温下搅3小时。然后添加4-氨甲基-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3克，1.29mmol，在上述步骤中获得)的DCM(5mL)溶液。将反应物料在室温下在氮气氛下搅拌过夜(12小时)，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC) 后，将反应物料用冷水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。在旋转真空上浓缩有机相以得到粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷(50∶50)通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(0.38克)。产率：88.37％。
1H-NMR(δppm)：1.40(9H，s)，1.57-1.59(6H，d)，1.71-1.75(2H，m)，1.83-1.86(2H，m)， 3.15-3.16(2H，m)，3.68-3.79(4H，m)，4.87-4.93(1H，m)，7.17-7.21(1H，m)，7.91-8.00(2H，m)，8.65(1H，s)，9.46(1H，bs).
质量(m/z)：419.3(M+H)+。
步骤(vi)：N-[(4-氟哌啶-4-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
在10℃下，向N-[(1-叔丁氧基羰基-4-氟哌啶-4-基)甲基]-2-异丙基-2H- 吲唑-7-甲酰胺(0.38克，0.9mmol，在上述步骤中获得)在乙醇(10mL) 中的溶液中添加氯化氢乙醇溶液(ethanolic hydrogen chloride)(23％ w/w，0.33克，9.08mmol)。将反应物料在室温下搅拌5小时，同时通过 TLC监测反应的进程。随着TLC显示反应的完成，浓缩反应物料并将由此获得的浆料溶解在冷水(15mL)中。用NH3水溶液将pH调节至～9.5，并用DCM(3×10mL)萃取产物。合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤并经硫酸钠干燥。在真空下浓缩有机相以得到标题化合物(0.2克)。产率：71.42％。
1H-NMR(δppm)：1.66-1.68(6H，d)，1.78-1.85(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.89-2.91 (5H，m)，3.74-3.80(2H，m)，4.87-4.93(1H，m)，7.19-7.22(1H，m)，7.93-8.09(2H，m)，8.43 (1H，s)，9.46(1H，bs).
质量(m/z)：319.4(M+H)+。
制备8：N-(哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
步骤(i)：N-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
将2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸(0.4克，1.96mmol，在制备1中获得) 和羰基二咪唑(0.41克，2.53mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。然后添加4-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.47克，2.20 mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将反应物料在室温下在氮气氛下搅拌过夜(12小时)，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC) 后，将反应物料转移到分液漏斗中，用冷水(5mL)、盐水溶液(5mL) 洗涤，并经硫酸钠干燥。在旋转真空上浓缩有机相以得到粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷(50∶50)通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(0.59克)。产率：75.64％。
1H-NMR(δppm)：1.13-1.16(1H，m)，1.41(9H，s)，1.57-1.59(6H，d)，1.71-1.75(4H，m)， 2.70-2.76(2H，m)，3.32-3.36(2H，m)，3.95-3.97(2H，m)，4.87-4.94(1H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.91-7.97(2H，m)，8.65(1H，s)，9.25(1H，bs).
质量(m/z)：401.3(M+H)+。
步骤(ii)：N-(哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
在10℃下，向N-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑 -7-甲酰胺(0.58克，1.45mmol，在上述步骤中获得)在乙醇(20mL) 中的溶液中添加氯化氢乙醇溶液(23％w/w，0.33克，9.08mmol)。将反应物料在室温下搅拌5小时，同时通过TLC监测反应的进程。在TLC显示反应完成后，浓缩反应物料并将由此获得的浆料用冷水(15mL)稀释。用NH3水溶液将pH调节至～9.5，并用DCM(3×10mL)萃取产物。合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机相以得到标题化合物(0.34克)。产率：79.06％。
1H-NMR(δppm)：1.18-1.24(4H，m)，1.57-1.59(6H，d)，1.66-1.73(4H，m)，2.49-2.55 (2H，m)，2.96-3.01(2H，m)，4.87-4.94(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.91-7.97(2H，m)，8.65 (1H，s)，9.26-9.28(1H，t).
质量(m/z)：301.3(M+H)+。
制备9：N-[(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
步骤(i)：(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)甲醇的制备
经6小时的时间，使氢气通过(3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)甲醇(15.50克，0.076摩尔)和氢氧化钯(7.75克，50％w/w)在甲醇(150 mL)中的搅拌溶液，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC) 后，将反应物料通过硅藻土床过滤，并在真空下浓缩滤液以得到标题化合物(8.2克)。产率：69％。
1H-NMR(δppm)：0.89-0.96(1H，m)，1.35-1.42(2H，m)，2.05-2.07(2H，m)，2.85-2.88 (2H，m)，2.98-3.01(2H，m)，3.50-3.52(1H，m)，3.94-3.96(1H，m).
质量(m/z)：114.3(M+H)+。
步骤(ii)：6-羟甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在10℃下，向(3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)甲醇(8.0克，0.070摩尔，在上述步骤中获得)和TEA(11.40克，0.112摩尔)在DCM(150mL) 中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(16.96克，0.077摩尔)。将反应物料在 10℃下搅拌2小时，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC) 后，反应物料用冷水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机相以得到粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷 (50∶50)通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(7.84克)。产率：52％。
1H-NMR(δppm)：0.92-0.97(1H，m)，1.33-1.36(1H，m)，1.43(9H，s)，1.55-1.60(2H，m)， 3.32-3.37(2H，m)，3.43-3.48(1H，m)，3.53-3.58(2H，m)，3.61-3.64(1H，m).
质量(m/z)：158.1(M+H)+。
步骤(iii)：6-甲磺酰基氧基甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在0℃下，向6-羟甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(7.80克， 0.036摩尔，在上述步骤中获得)和TEA(5.58克，0.055摩尔)在DCM (100mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(4.42克，0.038摩尔)的DCM(25 mL)溶液。将反应物料在室温下搅拌过夜，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC)后，反应物料用冷水(50mL)、盐水溶液(50mL) 洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机相以得到标题化合物(9.30 克)。产率：87％。
1H-NMR(δppm)：1.11-1.15(1H，m)，1.40-1.42(1H，m)，1.45(9H，s)，3.05(3H，s)，3.17- 3.19(1H，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.58-3.68(2H，m)，4.09-4.18(2H，m).
质量(m/z)：236.2(M-56)+。
步骤(iv)：6-叠氮甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在10℃下，向6-甲磺酰基氧基甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(9.30克，0.039摩尔，在上述步骤中获得)和K2CO3(11.00克，0.079 摩尔)在DMF(100mL)中的溶液中添加叠氮化钠(7.30克，0.112摩尔)。然后将反应物料在室温下搅拌过夜，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料倒入冷水(200mL)中。用EtOAc(3×150 mL)萃取产物，合并的有机相用冷水(150mL)、盐水溶液(150mL) 洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空下浓缩有机层以得到标题化合物(7.0克)。产率：90％。
1H-NMR(δppm)：0.97-1.00(1H，m)，1.45(9H，s)，1.50-1.53(2H，m)，3.10-3.15(1H，m)， 3.22-3.27(1H，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.57-3.67(2H，m).
质量(m/z)：183.3(M-56)+。
步骤(v)：6-氨甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
将6-叠氮甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(1.50克，0.006 摩尔，在上述步骤中获得)在THF(30mL)和水(3mL)的混合物中的溶液用三苯基膦(2.1克，0.008摩尔)处理。将反应物料在室温下搅拌 36小时，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC)后，在真空下浓缩反应物料以得到粗制残余物，使用比例分别为2∶8∶90的三乙胺、甲醇和二氯甲烷通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(1.2 克)。产率：90％。
1H-NMR(δppm)：0.66-0.70(1H，m)，0.95-0.99(1H，t)，1.17-1.19(1H，m)，1.33(9H，s) 1.53-1.55(2H，m)，2.67-2.69(2H，m)，3.36-3.41(2H，m)，7.73(2H，bs).
质量(m/z)：213.3(M+H)+。
步骤(vi)：N-[(3-叔丁氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)甲基]-2-异丙基 -2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
将2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸(0.25克，1.21mmol，在制备1中获得) 和CDI(0.294克，1.81mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。然后添加6-氨甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(0.364 克，1.71mmol，在上述步骤中获得)的DCM(5mL)溶液。将反应物料在室温下在氮气氛下搅拌过夜(16小时)，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC)后，反应物料用冷水(5mL)、盐水溶液(5mL) 洗涤，并经硫酸钠干燥。在旋转真空上浓缩有机相以得到粗制残余物，使用EtOAc∶正己烷(50∶50)通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(0.36克)。产率：73.46％。
1H-NMR(δppm)：0.81-0.85(2H，m)，1.40(9H，s)，1.60-1.62(6H，d)，3.29-3.47(7H，m)， 4.87-4.93(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.91-7.97(2H，m)，8.66(1H，s)，9.36(1H，bs).
质量(m/z)：399.4(M+H)+。
步骤(vii)：N-[(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7- 甲酰胺的制备
在10℃下，向N-[(3-叔丁氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(0.36克，0.9mmol，在上述步骤中获得) 在乙醇(20mL)中的溶液中添加氯化氢乙醇溶液(23％w/w，0.33克， 9.03mmol)。将反应物料在室温下搅拌5小时，同时通过TLC监测反应的进程。在TLC显示反应完成后，浓缩反应物料并将由此获得的浆料溶解在冷水(15mL)中。用NH3水溶液将pH调节至～9.5，并用DCM(3×10 mL)萃取产物。合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机相以得到标题化合物(0.22克)。产率：81.48％。
1H-NMR(δppm)：1.03-1.07(1H，m)，1.43-1.47(2H，m)，1.60-1.61(6H，d)，2.69-2.72 (2H，m)，2.87-2.93(2H，m)，3.27-3.43(3H，m)，4.88-4.95(1H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.89 -7.98(2H，m)，8.63(1H，s)，9.28(1H，bs).
质量(m/z)：299.2(M+H)+。
制备10：1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸酰肼的制备
步骤(i)：1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸乙酯的制备
在室温下，经15分钟的时间向异哌啶酸乙酯(ethyl isonipecotate， 50.5克，321mmol)、K2CO3(59.1克，428mmol)在乙腈中的搅拌混合物中添加1-溴-3-甲氧基丙烷(40mL，350.0mmol)。将反应逐渐加热至回流并在该温度下保持7小时。在减压下除去挥发物。粗制物料用水(500 mL)稀释并用DCM(2×500mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发溶剂以得到作为胶状液体的上述标题化合物(65.3 克)。产率：90％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.20(3H，t，J＝7.0Hz).1.68-1.74(4H，m)，1.82-1.85(2H，m)， 1.90-1.95(2H，m)，2.18-2.22(2H，m)，2.31-2.35(2H，m)，2.80-2.83(2H，m)，3.27(3H，s)， 3.35(2H，t，J＝6.4Hz)，4.04-4.09(2H，q).
质量(m/z)：230.4(M+H)+。
步骤(ii)：1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸酰肼的制备
向1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸乙酯(65.3克，285mmol，在上述步骤中获得)在甲醇(500mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(100mL，2.0 mmol)。将反应混合物逐渐加热至回流保持10小时。在减压下除去挥发物。用水(50mL)和DCM(500mL)稀释湿的固体。分离两层并将有机层经无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂以得到作为胶状液体的上述标题化合物，(56.4克)。产率：91.9％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.70-1.83(6H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.36- 2.40(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.31(3H，s)，3.41(2H，t，J＝6.4Hz)，4.0(2H，bs)，6.99(1H， bs).
质量(m/z)：216.3(M+H)+。
制备11：4-氨甲基-1-(2-氟乙基)哌啶的制备
步骤(i)：2-[4-(N，N-二苄基氨甲基)哌啶-1-基]乙醇的制备
将4-(N，N-二苄基氨甲基)哌啶(1.0克，3.40mmol)、溴乙醇(0.64 克，5.10mmol)、K2CO3(1.0克，7.24mmol)和乙腈(25mL)的混合物在回流温度下搅拌16小时。通过TLC监测反应的进程。在TLC显示反应完成后，将反应物料倒入冷水(40mL)中。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取化合物。合并的有机层用水(15mL)、盐水溶液(15mL)洗涤并经 Na2SO4干燥。在旋转真空上浓缩有机层以得到标题化合物(0.91克)。产率：79.82％。
1H-NMR(δppm)：0.83-0.91(2H，m)，1.14-1.18(2H，m)，1.50-1.55(2H，m)，1.65-1.69 (2H，m)，1.82-1.87(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.14-2.18(2H，m)，2.72-2.76(2H，m)，3.27 -3.56(6H，m)，7.19-7.32(10H，m).
质量(m/z)：339.3(M+H)+。
步骤(ii)：4-(N，N-二苄基氨甲基)-1-(2-氟乙基)哌啶的制备
在-40℃下，向2-[4-(N，N-5二苄基氨甲基)哌啶-1-基]乙醇(0.5克，1.47 mmol，在上述步骤中获得)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加二乙氨基三氟化硫(DAST)(0.6克，3.69mmol)。然后将反应物料温度缓慢地升至室温，并在相同温度下搅拌过夜。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将物料在冷水(20mL)中淬灭。用NH3水溶液将物料的pH 调节至～9.5，用DCM(3×15mL)萃取化合物。合并的有机相用水(15 mL)、盐水溶液(15mL)洗涤并经Na2SO4干燥。在旋转真空上浓缩有机相以得到粗制残余物，使用EtOAc∶正己烷(5∶95)通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(0.22克)。产率：44％。
1H-NMR(δppm)：1.11-1.14(2H，m)，1.53-1.59(3H，m)，1.79-1.82(2H，m)，2.01-2.05 (2H，m)，2.23-2.26(2H，m)，2.62-2.69(2H，m)，2.89-2.92(2H，m)，3.51(4H，s)，7.20-7.36 (10H，m).
质量(m/z)：341.4(M+H)+。
步骤(iii)：4-氨甲基-1-(2-氟乙基)哌啶的制备
将4-(N，N-二苄基氨甲基)-1-(2-氟乙基)哌啶(0.22克，0.647mmol，在上述步骤中获得)、10％钯碳(0.22克，100％w/w)和甲醇(20mL) 的混合物在室温下在氢气氛下搅拌过夜(10小时)。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将反应物料通过硅藻土床过滤，并在真空下浓缩滤液以得到标题化合物(0.1克)。产率：97.08％。
1H-NMR(δppm)：1.03-1.06(2H，m)，1.59-1.62(2H，m)，1.82-1.85(2H，m)，2.30-2.33 (2H，m)，2.37-2.41(1H，m)，2.80-2.84(2H，m)，3.00-3.50(6H，m).
质量(m/z)：161.2(M+H)+。
制备12：2-氨甲基-N-苄基吗啉的制备
步骤(i)：2-苄基氨基乙醇的制备
将苯甲醛(10.0克，94.3mmol)、2-氨基乙醇(6.9克，113.2mmol)、 NaHCO3(12.0克，143.3mmol)和甲醇(188mL)的混合物加热至回流保持4小时，并冷却至0℃。经0.5小时的时间，向搅拌的反应物料中分批添加硼氢化钠(4.2克，113.2mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌1小时。通过过滤除去不溶物并在真空下蒸发滤液，并将由此得到的粗产物通过硅胶柱纯化以得到上述标题化合物(9.2克)。产率：64％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：2.14(2H，bs)，2.82(2H，t，J＝4.8Hz)，3.68(2H，t，J＝4.8Hz)，3.83 (2H，s)，7.25-7.31(1H，m)，7.32-7.40(4H，m).
质量(m/z)：152.3(M+H)+。
步骤(ii)：N-苄基-2-氯甲基吗啉的制备
将2-苄基氨基乙醇(5.1克，33.7mmol)和(±)-表氯醇(2.91mL，37.1 mmol)的混合物在室温下搅拌12小时。经15分钟的时间，向冷却的(0 ℃)反应物料中逐滴添加浓硫酸(12.9mL，242.6mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温，然后在130℃下加热1小时。通过缓慢添加冷水将冷却的(0℃)反应物料淬灭，之后添加40％NaOH水溶液以将反应物料碱化至pH10。用DCM萃取碱化的反应物料，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化粗制物料以得到上述标题化合物(6.7克)。产率：88％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.88-2.08(1H，m)，2.21(1H，ddd，J＝3.3，11.3，14.5Hz)，2.60- 2.70(1H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.45-3.56(4H，m)，3.67-3.83(2H，m)，3.87-3.96(1H， m)，7.25-7.31(1H，m)，7.31-7.40(4H，m).
质量(m/z)：226.1，228.1(M+H)+。
步骤(iii)：2-叠氮甲基-N-苄基吗啉的制备
将N-苄基-2-氯甲基吗啉(100mg，0.44mmol，在上述步骤中获得)、 NaN3(114.4mg，1.76mmol)、四丁基碘化铵(16.7mg，0.044mmol) 和DMF的混合物加热至110℃并在该温度下搅拌12小时。将反应物料冷却至室温，用水稀释并用溶剂醚萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下除去挥发物以得到上述标题化合物(101.5mg)。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.98-2.10(1H，m)，2.27(1H，ddd，J＝2.8，11.2，13.9Hz)，2.65- 2.75(1H，m)，2.85-2.90(1H，m)，3.26-3.38(1H，m)，3.50-3.60(3H，m)，3.70-3.82(2H，m)， 3.92-3.98(1H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.35-7.42(4H，m).
质量(m/z)：233.2(M+H)+。
步骤(iv)：2-氨甲基-N-苄基吗啉的制备
向2-叠氮甲基-N-苄基吗啉(100mg，0.43mmol，在上述步骤中获得) 在0℃冷却的THF(1.7mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(124.3mg， 0.47mmol)和水(0.03mL，1.6mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温搅拌12小时。在减压下除去挥发物，用盐酸(2N，1mL)稀释粗制物料并用醚萃取。将水层冷却至0℃，用NaHCO3水溶液碱化至pH 8-9并用DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂以得到上述标题化合物(31.6mg)。上述两个步骤的产率：35％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.87-1.95(1H，m)，2.20(1H，ddd，J＝3.2，11.4，14.6Hz)，2.65- 2.80(4H，m)，3.48-3.60(3H，m)，3.68-3.76(1H，m)，3.90-3.96(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)， 7.32-7.41(4H，m).
质量(m/z)：207.3(M+H)+。
制备13：2-氨甲基-4-(四氢吡喃-4-基甲基)吗啉的制备
步骤(i)：(4-苄基吗啉-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-氨甲基-N-苄基吗啉(44克，0.213摩尔，在制备12中获得)、 BOC酸酐(58.8mL，0.256摩尔)、TEA(60mL，0.427摩尔)和DCM (500mL)的混合物在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC)后，将反应物料倒入冷水(1000mL)中，并用溶剂 DCM(500mL×4)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱纯化粗制物料以得到上述标题化合物(49.17 克)。产率：75％。
1H-NMR(δppm)：1.32(9H，s)，1.66-3.75(11H，m)，6.78-6.81(1H，m)，7.21-7.32(5H，m).
质量(m/z)：307.4(M+H)+。
步骤(ii)：吗啉-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
将(4-苄基吗啉-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(29.0克，0.094摩尔，在上述步骤中获得)、10％钯碳(29.0克，100％w/w)和甲醇(500mL) 的混合物在室温下在氢气氛下搅拌5小时。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将反应物料通过硅藻土床过滤，在真空下浓缩滤液以得到化合物(19.38克)。产率：94％。
1H-NMR(δppm)：1.35(9H，s)，2.13-2.88(10H，m)，6.76-6.79(2H，m).
质量(m/z)：216.9(M+H)+。
步骤(iii)：[4-(四氢吡喃-4-羰基)吗啉-2-基甲基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将四氢吡喃-4-羧酸(0.6克，4.61mmol)和CDI(0.9克，5.55mmol) 的DCM(20mL)溶液在室温下搅拌1小时。添加吗啉-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.0克，4.58mmol，在上述步骤中获得)的DCM(10mL)溶液。搅拌24小时后，TLC显示反应完成。将反应物料倒入冷水中并用 DCM萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化粗制物料以得到上述标题化合物(1.3克)。产率： 86％。
1H-NMR(δppm)：1.39(9H，s)，1.40-4.27(18H，m)，6.92-6.94(1H，m).
质量(m/z)：329.3(M+H)+。
步骤(iv)：(2-氨甲基吗啉-4-基)(四氢-吡喃-4-基)甲酮的制备
在10℃下，向[4-(四氢吡喃-4-羰基)吗啉-2-基甲基]氨基甲酸叔丁酯 (1.3克，3.96mmol，在上述步骤中获得)在乙醇(30mL)中的溶液中添加氯化氢乙醇溶液(23％w/w，1.44克，39.63mmol)。将反应物料在室温下搅拌15小时，此时TLC显示反应完成。浓缩反应物料并将由此获得的浆料溶解在冷水(15mL)中。用NH3水溶液将pH调节至～9.5，并用DCM(3×10mL)萃取产物。合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液 (10mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机相以得到标题化合物(0.8克)。产率：88.88％
1H-NMR(δppm)：1.57-4.30(20H，m).
质量(m/z)：229.2(M+H)+。
步骤(v)：2-氨甲基-4-(四氢吡喃-4-基甲基)吗啉的制备
经15分钟的时间，向(2-氨甲基吗啉-4-基)(四氢-吡喃-4-基)甲酮(0.8 克，3.50mmol，在上述步骤中获得)在0℃冷却的THF(20mL)中的搅拌溶液中添加LiAIH4(1M，6.8mL)的THF溶液。将反应混合物逐渐升温至室温，然后将其回流14小时。将反应物料冷却至0℃并添加水 (2mL)和EtOAc(20mL)。搅拌15分钟后，通过硅藻土垫过滤粗制物料。硅藻土垫用EtOAc洗涤。将滤液经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥并在减压下除去挥发物以得到上述标题化合物(0.62克)。产率：82.66％。
1H-NMR(δppm)：1.07-3.98(22H，m).
质量(m/z)：215.3(M+H)+。
制备14：2-甲氧基-2-甲基丙基甲苯-4-磺酸酯的制备
步骤(i)：2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇的制备
将氧化异丁烯(1.0克，13.88mmol)和氯化铟(0.61克，2.757mmol) 在甲醇(20mL)中的溶液在50℃下搅拌5小时，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成后，在真空下浓缩反应物料并用二氯甲烷(50mL) 稀释残余物。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机相以得到标题化合物(0.18克)。产率：12.5％。
1H-NMR(δppm)：1.16(6H，s)，1.94-1.97(1H，t)，3.23(3H，s)，3.42-3.44(2H，d).
质量(m/z)：105.1(M+H)+。
步骤(ii)：2-甲氧基-2-甲基丙基甲苯-4-磺酸酯的制备
在0℃下，向2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇(0.18克，1.73mmol，在上述步骤中获得)在吡啶(2.0mL)中的搅拌溶液中分批添加对甲苯磺酰氯 (0.36克，1.889mmol)。将反应物料在室温下在氮气氛下搅拌48小时，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将反应物料倒入冷却的1N HCI水溶液(10mL)中，并用EtOAc(3×5mL)萃取产物。合并的有机层用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层以得到标题化合物(0.26克)。产率：12.5％。
1H-NMR(δppm)：1.13(6H，s)，2.45(3H，s)，3.14(3H，s)，3.85(2H，s)，7.33-7.35(2H，d，J＝ 8.00Hz)，7.79-7.81(2H，d，J＝8.00Hz).
质量(m/z)：259.2(M+H)+。
制备15：N-[(哌啶-4-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
步骤(i)：N-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
将2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸(0.4克，1.96mmol，在制备1中获得) 和羰基二咪唑(0.41克，2.53mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。添加4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.47克，2.20mmol) 的DCM(5mL)溶液。将反应物料在室温下在氮气氛下搅拌过夜(12 小时)，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成后，反应物料用冷水(5 mL)、盐水溶液(5mL)洗涤并经Na2SO4干燥。在旋转真空上浓缩有机相以得到粗制残余物，使用EtOAc∶正己烷(50∶50)通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(0.59克)。产率：75.64％。
1H-NMR(δppm)：1.13-1.16(1H，m)，1.41(9H，s)，1.57-1.59(6H，d)，1.71-1.75(4H，m)， 2.70-2.76(2H，m)，3.32-3.36(2H，m)，3.95-3.97(2H，m)，4.87-4.94(1H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.91-7.97(2H，m)，8.65(1H，s)，9.25(1H，bs).
质量(m/z)：401.3(M+H)+。
步骤(ii)：N-[(哌啶-4-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
在10℃下，向N-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑 -7-甲酰胺(0.58克，1.45mmol，在上述步骤中获得)在乙醇(20mL) 中的溶液中添加氯化氢乙醇溶液(23％w/w，0.33克，9.08mmol)。将反应物料在室温下搅拌5小时，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将其在减压下浓缩。将由此获得的浆料溶解在冷水(15mL)中。用 NH3水溶液将pH调节至～9.5，并用DCM(3×10mL)萃取产物。合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机相以得到标题化合物(0.34克)。产率：79.06％。
1H-NMR(δppm)：1.18-1.24(4H，m)，1.57-1.59(6H，d)，1.66-1.73(4H，m)，2.49-2.55 (2H，m)，2.96-3.01(2H，m)，4.87-4.94(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.91-7.97(2H，m)，8.65 (1H，s)，9.26-9.28(1H，t).
质量(m/z)：301.3(M+H)+。
实施例1：N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7- 甲酰胺富马酸盐的制备
步骤(i)：N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7- 甲酰胺的制备
向2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸(1.25克，6.12mmol，在制备1中获得) 在0℃冷却的DCM(24mL)的搅拌溶液中添加二异丙基乙胺(1.59mL， 9.2mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU) (2.16克，6.7mmol)。搅拌15分钟后，添加4-氨甲基-[N-(四氢吡喃-4- 基)甲基]哌啶(1.56克，7.34mmol，在制备3中获得)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌16小时。用DCM和水稀释反应混合物。分离两层，将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下除去挥发物，并通过硅胶柱色谱纯化粗制物料以得到标题化合物(1.26克)。产率：52％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.16-1.30(2H，m)，1.38-1.50(2H，m)，1.68(6H，d，J＝6.6Hz)， 1.60-1.79(4H，m)，1.80-1.90(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.16(2H，d，J＝7.0Hz)，2.85- 2.95(2H，m)，3.37(2H，t，J＝11.5Hz)，3.45-3.52(2H，m)，3.92-4.00(2H，m)，4.75-4.88 (1H，m，)，7.20(1H，t，J＝7.6Hz)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，8.05(1H，s)，8.25(1H，d，J＝7.0 Hz)，9.38(bs，1H).
质量(m/z)：399.4(M+H)+。
步骤(ii)：N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐的制备
向N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(1.25克，3.13mmol，在上述步骤中获得)在乙醇(12mL)中的搅拌溶液中添加富马酸(0.34克，2.98mmol)。将反应物料在室温下搅拌 1小时并在减压下除去挥发物以得到粗制物料，将其用醚研磨并过滤从而得到上述标题化合物(1.54克)。产率：95％。
1H-NMR DMSO-d6(δppm)：1.00-1.18(2H，m)，1.31-1.42(2H，m)，1.59(6H，d，J＝6.5Hz)，1.50-1.68(3H，m)，1.68-1.85(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.25(2H，d，J＝6.9Hz)，2.90-3.0(2H，m)，3.25(2H，t，J＝11.3Hz)，3.36(2H，t，J＝5.8Hz)，3.75-3.82(2H，m)，4.84-4.96(1H，m)，6.57(2H，s)，7.18(1H，t，J＝7.6Hz)，7.93(1H，d，J＝8.2Hz)，7.97(1H，d，J＝6.9Hz)，8.65(1H，s)，9.27(1H，bs).
质量(m/z)：399.4(M+H)+。
实施例2：N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐的制备
步骤(i)：N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
向2-乙基-2H-吲唑-7-羧酸(0.38克，2.01mmol，在制备2中获得) 在0℃冷却的DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙胺(0.52mL， 3.1mmol)和TBTU(0.71克，2.2mmol，在制备3中获得)。搅拌15分钟后，添加4-氨甲基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶(0.51克，2.41mmol，在制备3中获得)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌16小时。用DCM 和水稀释反应混合物。分离两层，将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下除去挥发物，通过硅胶柱色谱纯化粗制物料以得到标题化合物(0.53克)。产率：68％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.20-1.32(2H，m)，1.36-1.48(2H，m)，1.67(3H，t，J＝7.3Hz)， 1.60-1.78(4H，m)，1.78-1.85(2H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.16(2H，d，J＝7.0Hz)，2.82- 2.92(2H，m)，3.32-3.43(2H，m)，3.45-3.52(2H，m)，3.90-4.00(2H，m)，4.51(2H，q)，7.20 (1H，t，J＝7.2Hz)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，8.0(1H，s)，8.25(1H，d，J＝7.0Hz)，9.31(1H，bs).
质量(m/z)：385.3(M+H)+。
步骤(ii)：N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐的制备
向N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(0.53克，1.38mmol，在上述步骤获得)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加富马酸(0.15克，1.31mmol)。将反应物料在室温下搅拌1小时并在减压下除去挥发物以得到粗制物料，将其用醚研磨并过滤以得到上述标题化合物(0.6克)。产率：92％。
1H-NMR DMSO-d6(δppm)：1.00-1.15(2H，m)，1.28-1.42(2H，m)，1.54(3H，t，J＝7.3Hz)，1.55-1.65(3H，m)，1.65-1.80(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.25(2H，d，J＝6.9Hz)，2.90-3.00(2H，m)，3.25(2H，t，J＝11.1Hz)，3.35(2H，t，J＝5.9Hz)，3.75-3.85(2H，m)，4.53(2H，q)，6.57(2H，s)，7.18(1H，t，J＝7.7Hz)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)，7.98(1H，d，J＝7.0Hz)， 8.62(1H，s)，9.23(1H，bs)，13.00(1H，bs).
质量(m/z)：385.3(M+H)+。
实施例3：N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐的制备
步骤(i)：N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
向2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸(2.11克，10.33mmol，在制备1中获得) 在0℃冷却的DCM(42.0mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙胺 (DIPEA)(2.70mL，15.49mmol)、6-氨甲基-3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环13.1.0]己烷(2.09克，11.36mmol，在制备5中获得)和TBTU(3.64 克，11.36mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌16小时。用DCM 和水稀释反应物料并分离两层。将有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂以得到粗制物料，将其通过硅胶柱(100至200目)色谱纯化从而得到上述标题化合物(2.01克)。产率：52％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.44-1.48(2H，m)，1.50-1.60(1H，m)，1.71(6H，d，J＝6.6Hz)， 1.70-1.80(2H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.47(2H，t，J＝7.2Hz)，3.08(2H，d，J＝8.6Hz)，3.31 (3H，s)，3.38(2H，t，J＝6.5Hz)，3.49(2H，t，J＝7.5Hz)，4.78-4.90(1H，m)，7.20(1H，t，J＝ 7.6Hz)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，8.05(1H，s)，8.24(1H，d，J＝7.0Hz)，9.34(1H，bs).
质量(m/z)：371.3(M+H)+。
步骤(ii)：N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐的制备
向N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基 -2H-吲唑-7-甲酰胺(2.0克，5.40mmol，在上述步骤中获得)在0℃冷却的乙醇(22mL)中的搅拌溶液中添加草酸(0.46克，5.13mmol)。将反应物料搅拌1小时并在减压下除去挥发物，将残余物料进一步从C3H7OH、水系统中重结晶从而得到作为白色结晶固体的上述标题化合物(2.21克)。产率：93.9％。
1H-NMR DMSO-d6(δppm)：1.36-1.45(1H，m)，1.59(6H，d，J＝6.3Hz)，1.72-1.88(4H，m)，3.05-3.15(4H，m)，3.19(3H，s)，3.22-3.40(6H，m)，4.88-5.00(1H，m)，7.18(1H，t，J＝7.6Hz)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)，7.98(1H，d，J＝6.8Hz)，8.67(1H，s)，9.29(1H，bs).
质量(m/z)：371.3(M+H)+。
实施例4：N-[N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐的制备
步骤(i)：N-[N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
向2-乙基-2H-吲唑-7-羧酸(101.2mg，0.53mmol，在制备2中获得) 在0℃冷却的DCM(5.3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.14mL， 0.79mmol)、4-氨甲基-1-(3-甲氧基丙基)哌啶(119.0mg，0.64mmol)和 TBTU(187.8mg，0.58mmol)。将反应物料逐渐升温至室温并搅拌16小时。用DCM稀释反应物料，用水洗涤；将有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂以得到粗制物料，将其通过硅胶柱色谱纯化以得到上述标题化合物(132.8mg)。产率：69％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.37-1.48(2H，m)，1.67(3H，t，J＝7.3Hz)，1.70-1.80(3H，m)， 1.80-1.90(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.35-2.43(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.32(3H，s)， 3.41(2H，t，J＝6.4Hz)，3.49(2H，t，J＝6.2Hz)，4.52(2H，q)，7.20(1H，t，J＝7.7Hz)，7.80 (1H，d，J＝8.2Hz)，8.03(1H，s)，8.25(1H，d，J＝7.0Hz)，9.32(1H，bs).
质量(m/z)：359.3(M+H)+。
步骤(ii)：N-[N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐的制备
向N-[N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺 (128.5mg，0.36mmol，在上述步骤中获得)在0℃冷却的乙醇(3.6mL) 中的搅拌溶液中添加富马酸(39.5mg，0.34mmol)。将反应物料逐渐升温至室温并搅拌1小时。在减压下除去挥发物，并将粗制物料用溶剂醚研磨数次从而得到作为吸湿性固体的上述标题化合物(140.2mg)。产率：86％。
1H-NMR DMSO-d6(δppm)：1.32-1.48(2H，m)，1.55(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.85(5H，m)，2.15-2.32(2H，m)，2.53-2.65(2H，m)，3.02-3.12(2H，m)，3.19(3H，s)，3.31(2H，t，J＝6.1Hz)，3.37(2H，t，J＝6.0Hz)，4.53(2H，q)，6.52(2H，s)，7.18(1H，t，J＝7.7Hz)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)，7.98(1H，d，J＝6.9Hz)，8.62(1H，s)，9.23(1H，bs).
质量(m/z)：359.3(M+H)+。
实施例5：N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-乙基 -2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐的制备
步骤(i)：N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-乙基 -2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
向2-乙基-2H-吲唑-7-羧酸(104.8mg，0.55mmol，在制备2中获得) 在0℃冷却的DCM(5.5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.14mL， 0.82mmol)、6-氨甲基-3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(121.8mg，0.66mmol，在制备5中获得)和TBTU(194.5mg，0.60mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌16小时。用DCM和水稀释反应物料，分离两层。将有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。将由此获得的粗制物料通过硅胶柱色谱纯化从而得到上述标题化合物(80.4mg)。产率：41％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.42-1.48(2H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.67(3H，t，J＝7.3Hz)， 1.68-1.80(2H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.46-2.58(2H，m)，3.02-3.12(2H，m)，3.31(3H，s)， 3.38(2H，t，J＝6.5Hz)，3.47(2H，t，J＝6.4Hz)，4.54(2H，q)，7.20(1H，t，J＝7.6Hz)，7.80 (1H，d，J＝8.2Hz)，8.03(1H，s)，8.24(1H，d，J＝7.0Hz)，9.28(1H，bs).
质量(m/z)：357.3(M+H)+。
步骤(ii)：N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-乙基 -2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐的制备
向N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-乙基-2H- 吲唑-7-甲酰胺(80.0mg，0.22mmol，上述步骤获得)在0℃冷却的乙醇 (2.2mL)中的搅拌溶液中添加草酸(19.2mg，0.213mmol)。将反应物料在室温下搅拌1小时，并在减压下除去溶剂以得到胶状液体，将其用溶剂醚研磨从而得到作为白色吸湿性盐的上述标题化合物(72.9mg)。产率： 76％。
1H-NMR DMSO-d6(δppm)：1.30-1.50(m，4H)，1.60-1.90(4H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.18(3H，s)，3.30-3.70(8H，m)，4.53(2H，bs)，7.18(1H，bs)，7.96(2H，bs)，8.63(1H，s)，9.23 (1H，bs).
质量(m/z)：357.3(M+H)+。
实施例6：N-[N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐的制备
步骤(i)：N-[N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑 -7-甲酰胺的制备
将2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸(0.075克，0.367mmol，在制备1中获得)和羰基二咪唑(0.072克，0.444mmol)在DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。然后添加3-(4-氨甲基哌啶-1-基)-2，2-二甲基丙-1- 醇(0.089克，0.445mmol，在制备6中获得)的DCM(3mL)溶液。将反应物料在室温下在氮气氛下搅拌过夜(12小时)，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将其用冷水(2mL)、盐水溶液(2mL)洗涤并经硫酸钠干燥。在旋转真空上浓缩有机相以得到粗制残余物，将其用 20％氨甲醇溶液(methanolic ammonia)∶氯仿(2∶98)通过快速色谱进一步纯化以得到标题化合物(0.035克)。产率：24.82％。
1H-NMR(δppm)：0.92(6H s)，1.37-1.45(2H，m)，1.67-1.69(8H，m)，1.84-1.87(2H，m)， 2.15-2.21(2H，m)，2.38(2H，s)，2.99-3.02(2H，m)，3.44-3.50(4H，m)，4.79-4.85(1H，m)， 7.18-7.22(1H，m)，7.78-7.80(1H，d)，8.05(1H，s)，8.23-8.24(1H，m)，9.40(1H，bs).
质量(m/z)：387.4(M+H)+。
步骤(ii)：N-[N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐
向N-[N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑 -7-甲酰胺(0.035克，0.09mmol，在上述步骤中获得)在甲醇(3mL) 中的搅拌溶液中添加在1mLCH3OH中的L(+)-酒石酸(0.013克，0.086 mmol)溶液。将由此获得的澄清物料在室温下再搅拌2小时。蒸发溶剂以得到固体物料。将该固体物料用乙醚(20mL)研磨并在减压下干燥以得到标题化合物(0.038克)。产率：79.16％。
1H-NMR(δppm)：1.06(6H，s)，1.67-1.76(8H，m)，2.01-2.08(3H，m)，3.11-3.15(6H，m)， 3.48-3.61(6H，m)，4.40(2H，s)，7.19-7.23(1H，t)，7.93-7.95(1H，d)，8.07-8.09(1H，d)， 8.45(1H，s)，9.71(1H，bs).
质量(m/z)：387.3(M+H)+。
实施例7：N-[N-(2-氟乙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
将2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸(0.1克，0.49mmol，在制备1中获得) 和羰基二咪唑(0.1克，0.617mmol)在DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。然后添加4-氨甲基-1-(2-氟乙基)哌啶(0.1克，0.625mmol，在制备11中获得)的DCM(3mL)溶液。将反应物料在室温下在氮气氛下搅拌过夜(12小时)，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成(TLC) 后，反应物料用冷水(2mL)、盐水溶液(2mL)洗涤并经Na2SO4干燥。在旋转真空上浓缩有机相以得到粗制残余物，用20％NH3甲醇溶液：CHCl3(2：98)通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(0.035 克)。产率：24.82％。
1H-NMR(δppm)：1.41-1.55(2H，m)，1.66-1.67(7H，m)，1.86-1.89(2H，m)，2.08-2.14 (2H，t)，2.66-2.68(1H，t)，2.73-2.78(1H，t)，3.00-3.03(2H，d)，3.47-3.51(2H，t)，4.50- 4.52(1H，t)，4.62-4.64(1H，t)，4.77-4.83(1H.m)，7.16-7.20(1H，m)，7.77-7.79(1H，m)， 8.05(1H，s)，8.21-8.23(1H，m)，9.43(1H，bs).
质量(m/z)：347.2(M+H)+。
实施例8：N-[N-苄基吗啉-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐的制备
步骤(i)：N-[N-苄基吗啉-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
向2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸(101.2mg，0.50mmol，在制备1中获得)在0℃冷却的DCM(5.0mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.13mL， 0.74mmol)、2-氨甲基-N-苄基吗啉(102.2mg，0.5mmol，在制备12中获得)和TBTU(175.1mg，0.60mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌16小时。用DCM和水稀释反应物料，分离两层。将有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。将由此获得的粗制物料通过硅胶柱色谱纯化从而得到上述标题化合物(158.3mg)。产率：81％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.69(d，J＝6.6Hz，6H)，2.07-2.13(1H，m)，2.13-2.28(1H，m)， 2.64-2.70(1H，m)，2.85-2.92(1H，m)，3.45-3.60(3H，m)，3.70-3.90(3H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.75-4.85(1H，m)，7.19(1H，t，J＝7.9Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.30-7.35(4H，m)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，8.04(1H，s)，8.23(1H，d，J＝6.9Hz)，9.62(1H，bs).
质量(m/z)：393.2(M+H)+。
步骤(ii)：N-[N-苄基吗啉-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐的制备
向N-[N-苄基吗啉-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(158.4mg，0.40mmol，在上述步骤中获得)在0℃冷却的乙醇(2.0mL)中的搅拌溶液中添加富马酸(42.1mg，0.36mmol)。将反应物料逐渐升温至室温并搅拌1小时。在减压下除去挥发物，并将粗制物料用溶剂醚研磨数次，从而得到作为吸湿性固体的上述标题化合物(153.8mg)。产率：83％。
1H-NMR DMSO-d6(δppm)：1.60(bs，6H)，1.93-2.06(1H，m)，2.08-2.18(1H，m)，2.58- 2.65(1H，m)，2.73-2.83(1H，m)，3.35-3.50(3H，m)，3.50-3.60(2H，m)，3.60-3.70(1H，m)， 3.80-3.90(1H，m)，4.83-4.95(1H，m)，6.60(2H，s)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)，7.23-7.30(1H， m)，7.30-7.40(4H，m)，7.92(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97(1H，d，J＝6.8Hz)，8.63(1H，s)，9.44 (1H，bs)，13.15(2H，bs).
质量(m/z)：393.2(M+H)+。
实施例9：N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)吗啉-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7- 甲酰胺的制备
将2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸(0.1克，0.49mmol，在制备1中获得) 和CDI(0.105克，0.648mmol)在DCM(15mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。添加2-氨甲基-4-(四氢吡喃-4-基甲基)吗啉(0.115克，0.537 mmol，在制备13中获得)的DCM(3mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌10小时。用DCM和水稀释反应混合物。分离两层，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下除去挥发物，并通过硅胶柱色谱纯化粗制物料以得到标题化合物(0.17克)。产率：86.73％。
1H-NMR(δppm)：1.06-1.10(2H，m)，1.59-1.61(7H，m)，1.70-2.13(5H，m)，2.54-2.60 (1H，m)，2.69-2.72(1H，m)，3.21-3.81(10H，m)，4.87-4.93(1H，m)，7.15-7.197(1H，m)， 7.91-7.97(2H，m)，8.64(1H，s)9.44-9.46(1H，t).
质量(m/z)：401.4(M+H)+。
实施例10至25：按照以上给出的实施例1至9中所述的实验操作以及一些非关键性的变化来制备实施例10至25的化合物。
实施例26：N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基 -2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐的制备
步骤(i)：N-[(1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
向2-异丙基-2H-吲唑-7-羧酸(0.209克，1.02mmol，在制备1中获得)在0℃冷却的DCM(4mL)的搅拌溶液中添加DIPEA(0.26mL， 1.5mmol)和TBTU(0.35克，1.1mmol)。搅拌15分钟后，添加4-氨甲基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.27克，1.18mmol，在制备4中获得)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌16小时。用DCM和水稀释反应混合物。分离两层，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下除去挥发物，通过硅胶柱色谱纯化粗制物料以得到标题化合物(0.41克)。产率：100％
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.45(9H，s)，1.55-1.80(11H，m)，3.20-3.35(2H，m)，3.60-3.95 (4H，m)，4.75-4.90(1H，m)，7.21(1H，t，J＝7.5Hz)，7.84(1H，d，J＝8.2Hz)，8.08(1H，s)， 8.23(1H，d，J＝7.0Hz)，9.57(1H，bs).
质量(m/z)：417.4(M+H)+。
步骤(ii)：N-(4-羟基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐的制备
向N-[(1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7- 甲酰胺(0.55克，1.0mmol，在上述步骤中获得)在0℃冷却的异丙醇(3 mL)的搅拌溶液中添加无水HCI的异丙醇(15％w/v，4mL)溶液。将反应物逐渐升温至室温并搅拌12小时。在减压下除去挥发物，并将粗产物用己烷和醚研磨以得到上述标题化合物(0.39克)。产率：100％
1H-NMR DMSO-d6(δppm)：1.60(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.90(4H，m)，2.95-3.20(4H， m)，3.75(2H，d，J＝6.0Hz)，4.85-4.98(1H，m)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)，7.93(1H，d，J＝8.2 Hz)，7.99(1H，d，J＝7.0Hz)，8.68(1H，s)，8.84(1H，bs)，9.15(1H，bs)，9.50(1H，bs).
质量(m/z)：317.3(M+H)+。
步骤(iii)：N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
在室温下，向N-(4-羟基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(200.8mg，0.56mmol，在上述步骤中获得)在DMF中的搅拌溶液中添加K2CO3(196.5mg，1.42mmol)和4-(甲磺酰氧基甲基)四氢吡喃(144.0mg，0.74mmol)。将反应混合物加热至120℃保持16小时。在将反应物料冷却至室温后，将其用醚稀释并用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化粗产物从而得到上述标题化合物(56.0mg)。产率：24％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.20-1.35(2H，m)，1.60-1.66(2H，m)，1.69(6H，d，J＝6.6Hz)， 1.70-1.85(5H，m)，2.20-2.28(2H，m)，2.32-2.48(2H，m)，2.52-2.63(2H，m)，3.37(2H，t，J ＝11.4Hz)，3.64(2H，d，J＝5.9Hz)，3.90-4.02(2H，m)，4.78-4.90(1H，m)，7.17(1H，t，J＝ 7.4Hz)，7.83(1H，d，J＝8.2Hz)，8.07(1H，s)，8.24(1H，d，J＝7.0Hz)，9.56(1H，bs).
质量(m/z)：415.4(M+H)+。
步骤(iv)：N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐的制备
向N-[(N-四氢吡喃-4-基甲基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(55.6mg，0.13mmol，上述步骤中获得)在乙醇(2.6mL) 中的搅拌溶液中添加富马酸(14.8mg，0.127mmol)。将反应物料在室温下搅拌1小时并在减压下除去挥发物以获得粗制物料，将其用醚研磨并过滤从而得到上述标题化合物(43.1mg)。产量：64％。
1H-NMR DMSO-d6(δppm)：1.00-1.15(2H，m)，1.55-1.70(11H，m)，1.70-1.88(1H，m)， 2.27-2.38(2H，m)，2.42-2.59(2H，m)，2.60-2.72(2H，m)，3.25(2H，t，J＝11.3Hz)，3.43(2H，d，J＝4.3Hz)，3.80(2H，d，J＝8.6Hz)，4.64(1H，bs)，4.83-4.97(1H，m)，6.56(2H，s)，7.17(1H，t，J＝7.5Hz)，7.92(1H，d，J＝8.2Hz)，7.98(1H，d，J＝7.0Hz)，8.63(1H，s)，9.46(1H，bs)
质量(m/z)：415.4(M+H)+。
实施例27：按照以上给出的实施例26中所述的实验操作以及一些非关键性变化来制备实施例27的化合物。
实施例28：N-[N-(3-甲氧基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑 -7-甲酰胺富马酸盐的制备
步骤(i)：N-[N-(3-甲氧基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
在室温下，向N-(4-羟基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(100.5mg，0.28mmol，在实施例26的步骤(ii)中获得)在乙腈(2.8mL) 中的搅拌悬浮液中添加碳酸铯(0.23克，0.71mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(0.05mL，0.43mmol)。然后将混合物加热至回流保持5小时。用水和EtOAc稀释反应物料。分离两层；有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。通过硅胶柱纯化粗产物以得到上述标题化合物(40.1mg)。产率：36％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.35-1.20(m，2H)，1.60-1.66(2H，m)，1.68(6H，d，J＝6.6Hz)， 1.72-1.88(6H，m)，2.40-2.52(4H，m)，2.63-2.75(2H，m)，3.25(1H，bs)，3.32(3H，s)，3.41 (2H，t，J＝6.2Hz)，3.64(2H，d，J＝5.8Hz)，4.75-4.90(1H，m)，7.20(1H，t，J＝7.2Hz)，7.82 (1H，d，J＝8.2Hz)，8.06(1H，s)，8.23(1H，d，J＝6.9Hz)，9.57(1H，bs).
质量(m/z)：389.3(M+H)+。
步骤(ii)：N-[N-(3-甲氧基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐的制备
向N-[N-(3-甲氧基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7- 甲酰胺(40.1mg，0.103mmol，在上述步骤中获得)在乙醇(2.0mL) 的搅拌溶液中添加富马酸(11.8mg，0.1mmol)。将反应物料在室温下搅拌1小时并在减压下除去挥发物以得到粗制物料，将其用醚研磨并过滤从而得到上述标题化合物(41.4mg)。产率：83％。
1H-NMR DMSO-d6+D2O(δppm)：1.58(6H，d，J＝6.5Hz)，1.70-1.90(6H，m)，2.85-3.00 (2H，m)，3.05-3.18(2H，m)，3.18(3H，s)，3.28-3.40(4H，m)，3.40-3.58(2H，m)，4.85-4.98 (1H，m)，6.45(2H，s)，7.18(1H，t，J＝7.5Hz)，7.93(1H，d，J＝8.2Hz)，7.97(1H，d，J＝6.8 Hz)，8.60(1H，s)，9.55(1H，bs).
质量(m/z)：389.3(M+H)+。
实施例29：N-[N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
将N-(哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(0.12克，0.4mmol，由制备8获得)、4-氯-2-甲基丁-2-醇(0.059克，0.048mmol)和K2CO3 (0.11克，0.8mmol)在DMF(5mL)中的溶液在120℃下搅拌48小时，通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将其冷却到室温并且用冷水(10 mL)稀释。用EtOAc(3×5mL)萃取化合物，萃取物用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤并经Na2SO4干燥。在旋转真空上浓缩有机层以得到粗制残余物，用比例分别为0.5∶2∶97.5的三乙胺、甲醇和氯仿的混合物通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(0.056克)。产率：36.36％。
1H-NMR(δppm)：1.06(6H，s)，1.22-1.32(3H，m)，1.48-1.51(2H，m)，1.57-1.59(6H，d)， 1.69-1.71(1H，m)，1.73-1.76(2H，m)，1.84-1.90(2H，m)，2.36-2.40(2H，m)，2.89-2.91(2H，m)，3.15(1H，s)，4.76-4.80(1H，m)，4.87-4.94(1H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.91-7.93(1H，m)，7.95-7.97(1H，m)，8.64(1H，s)，9.26-9.29(1H，m).
质量(m/z)：387.3(M+H)+。
实施例30：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐的制备
步骤(i)：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H- 吲唑-7-甲酰胺的制备
在室温下，向N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(200.4mg，0.56mmol，在实施例26的步骤(ii)中获得)、三乙胺 (0.20mL，1.41mmol)在甲醇(4.5mL)中的搅拌溶液中添加2，2-二甲基环氧乙烷(0.06mL，0.68mmol)，并将反应物料逐渐加热至回流。回流6小时后，将反应物料在真空下浓缩至干燥，用DCM(15mL)稀释并用水(2×5mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂以得到作为固体的标题化合物(132.0mg)。产率：60％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.15(6H，s)，1.69(6H，d，J＝6.6Hz)，1.69-1.80(4H，m)，2.35 (2H，s)，2.65-2.80(4H，m)，3.31(1H，bs)，3.65(2H，d，J＝6.0Hz)，4.78-4.90(1H，m)，7.21 (1H，t，J＝7.7Hz)，7.83(1H，d，J＝8.2Hz)，8.07(1H，s)，8.24(1H，d，J＝7.0Hz)，9.56(1H， bs).
质量(m/z)：389.4(M+H)+。
步骤(ii)：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐的制备
在室温下，向N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(131.0mg，0.337mmol，在上述步骤中获得)在乙醇(3.3mL)中的搅拌溶液中添加草酸(28.8mg，0.32mmol)。将反应物料在室温下搅拌1小时并在减压下除去挥发物以得到粗制盐，将其用若干份己烷和醚研磨以得到自由流动的草酸盐(106.8mg)。产率：73％。
1H-NMR DMSO-d6(δppm)：1.20(6H，s)，1.60(6H，d，J＝6.6Hz)，1.65-1.78(2H，m)，1.90 -2.08(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.10-3.45(4H，m)，3.47-3.58(2H，m)，4.85-4.98(1H， m)，5.10(1H，bs)，7.18(1H，t，J＝7.6Hz)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，d，J＝6.7Hz)， 8.66(1H，s)，9.50(1H，bs).
质量(m/z)：389.3(M+H)+。
实施例31：N-[N-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐的制备
步骤(i)：N-[N-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基 -2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
将N-(4-氟哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(0.19克，0.596 mmol，在制备7中获得)、1，6-二氧杂螺[2.5]辛烷(0.145克，1.27摩尔) 和三乙胺(0.2克，1.19mmol)在甲醇(15mL)中的溶液在78℃下搅拌 7小时，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将其浓缩并将由此获得的粗制残余物料使用比例分别为5∶2∶93的甲醇、TEA和氯仿的混合物通过快速色谱进一步纯化以得到标题化合物(0.114克)。产率： 43.84％。
1H-NMR(δppm)：1.14-1.43(4H，m)，1.54-1.56(6H，d)，1.80-1.87(4H，m)，2.43-2.61 (5H，m)，2.89-3.20(5H，m)，3.68-3.76(3H，m)，4.89-4.91(1H，m)，7.18-7.22(1H，m)，7.92 -8.01(2H，m)，8.69(1H，s)，9.47(1H，bs).
质量(m/z)：433.4(M+H)+。
步骤(ii)：N-[N-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基 -2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐的制备
在室温下，向N-[N-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2- 异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(0.11克，0.254mmol，在上述步骤中获得)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加L(+)-酒石酸(0.038克，0.254摩尔) 在甲醇(5.0mL)中的澄清溶液。将澄清的物料在室温下再搅拌2小时。蒸发溶剂以得到固体物料。固体物料用乙醚(2×5mL)进一步研磨并在减压下干燥以得到标题化合物(0.13克)。产率：86.66％。
1H-NMR(δppm)：1.12-1.39(4H，m)，1.56-1.58(6H，d)，1.82-1.86(4H，m)，2.42-2.57 (5H，m)，2.84-3.20(5H，m)，3.66-3.71(3H，m)，4.23(2H，s)，4.88-4.89(1H，m)7.17-7.20 (1H，m)，7.93-8.00(2H，m)，8.66(1H，s)，9.47(1H，bs).
质量(m/z)：433.4(M+H)+。
实施例32：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐的制备
步骤(i)：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7- 甲酰胺的制备
将N-(哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(0.25克，0.833 mmol，在制备8中获得)、氧化异丁烯(0.18克，2.49mmol)和TEA(0.25 克，2.49mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在78℃下搅拌7小时，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将其浓缩，并将由此获得的粗制残余物料使用比例为1∶99的氨甲醇(ammonical methanol，14％w/v) 和氯仿的混合物通过快速色谱进一步纯化以得到标题化合物(0.26克)。产率：83.87％。
1H-NMR(δppm)：1.05(6H，s)，1.35-1.69(11H，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.49(2H，s)，2.93- 2.96(2H，m)，3.29-3.35(2H，m)，3.98(1H，s)，4.89-4.93(1H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.91- 7.97(2H，m)，8.65(1H，s)9.25-9.28(1H，t).
质量(m/z)：373.3(M+H)+。
步骤(ii)：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐的制备
将L(+)-酒石酸(0.104克，0.693mmol)、N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基) 哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(0.26克，0.701mmol，在上述步骤中获得)和甲醇(15mL)的混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂以得到固体物料。将固体物料用乙醚(2×5mL)进一步研磨并在减压下干燥以得到标题化合物(0.34克)。产率：94.4％。
1H-NMR(δppm)：1.12(6H，s)，1.46-1.77(11H，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.49-2.52(2H，m)， 3.15-3.19(2H，m)，3.36-3.39(2H，m)，4.11(2H，s)，4.88-4.94(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)， 7.91-7.98(2H，m)，8.66(1H，s)，9.25-9.28(1H，t).
质量(m/z)：373.4(M+H)+。
实施例33：N-[N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑 -7-甲酰胺的制备
将N-(哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(0.05克，0.166 mmol，在制备8中获得)、2-甲氧基-2-甲基丙基甲苯-4-磺酸酯(0.065克， 0.249mmol，在制备14中获得)、碳酸铯(0.11克，0.337mmol)和碘化钾(0.055克，0.333mmol)的DMF(5mL)溶液在120℃下搅拌24小时，通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将其冷却至室温，并用冷水(10mL)淬灭。用EtOAc(3×5mL)萃取化合物，萃取物用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤并经硫酸钠干燥。在旋转真空上浓缩有机层以得到粗制残余物，使用比例分别为0.5∶2∶97.5的TEA、甲醇和氯仿的混合物通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(0.022克)。产率： 34.37％。
1H-NMR(δppm)：1.16(6H，s)，1.37-1.48(2H，m)，1.67-1.69(8H，m)，1.76-1.79(2H，m)， 2.14-2.20(2H，m)，2.29(2H，s)，2.95-2.98(2H，m)，3.20(2H，s)，3.47-3.50(2H，m)，4.77- 4.84(1H，m)，7.18-7.22(1H，m)，7.78-7.80(1H，m)，8.05(1H，s)，8.23-8.25(1H，m)，9.37 (1H，m).
质量(m/z)：387.3(M+H)+。
实施例34：N-[N-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7- 甲酰胺L(+)酒石酸盐的制备
步骤(i)：N-[N-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
在0℃下，向N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H- 吲唑-7-甲酰胺(0.065克，0.174mmol，由实施例32的步骤(i)获得)在 DCM(2.5mL)中的搅拌溶液中添加二乙氨基三氟化硫(DAST)(0.07 克，0.436mmol)。然后将反应物料缓慢升温至室温，并在相同温度下搅拌过夜。通过薄层色谱监测反应的进程。反应完成后，将其用冷水(20mL)淬灭。用氨水将物料的pH调节至～9.5，并用DCM(3×3mL)萃取化合物。合并的有机相用水(3mL)、盐水溶液(3mL)洗涤并经Na2SO4干燥。在旋转真空上浓缩有机相以获得粗制残余物，使用比例分别为1∶99 的氨甲醇溶液(14％w/v)和氯仿的混合物通过快速色谱将其进一步纯化以得到标题化合物(0.035克)。产率：53.84％。
步骤(ii)：N-[N-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐的制备
将L(+)-酒石酸(13.6mg，0.09mmol)、N-[N-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶 -4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(34mg，0.09mmol，在上述步骤中获得)和甲醇(5mL)的混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂以得到固体物料。将固体物料用乙醚(2×2mL)进一步研磨并在减压下干燥以得到标题化合物(0.04克)。产率：85.1％。
1H-NMR(δppm)：1.22-1.43(8H，m)，1.57-1.59(6H，d)，1.70-1.73(2H，m)，2.13-2.16 (2H，m)，2.42-2.45(1H，m)，2.94-2.97(2H，m)，3.32-3.37(4H，m)，4.26(2H，s)，4.88-4.94 (1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.91-7.97(2H，m)，8.65(1H，s)9.25-9.28(1H，t).
质量(m/z)：375.4(M+H)+。
实施例35：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H- 吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐的制备
步骤(i)：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
将N-(4-氟哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(0.12克，0.376 mmol，在制备7中获得)、氧化异丁烯(0.067克，0.942mmol)和TEA (0.114克，1.13mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在78℃下搅拌7小时，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将其浓缩并将由此获得的粗制残余物料使用比例分别为4∶0.5∶95.5的甲醇、TEA和氯仿的混合物通过快速色谱进一步纯化以得到标题化合物(0.1克)。产率：68.02％。
1H-NMR(δppm)：1.03(6H，s)，1.54-1.56(6H，d)，1.66-1.75(4H，m)，2.17(2H，s)，2.46 (2H，s)，2.69-2.72(2H，m)，3.33-3.68(2H，m)，4.01(1H，s)，4.84-4.90(1H，m)，7.15-7.18 (1H，m)，7.90-7.97(2H，m)，8.63(1H，s)，9.47(1H，bs).
质量(m/z)：391.3(M+H)+。
步骤(ii)：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐的制备
将L(+)-酒石酸(0.039克，0.26mmol)、N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4- 氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(0.1克，0.256mmol，在上述步骤中获得)和甲醇(5mL)的混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂以得到固体物料。将固体物料用乙醚(2×5mL)进一步研磨并在减压下干燥以得到标题化合物(0.13克)。产率：0.1394.0％
1H-NMR(δppm)：1.06(6H，s)，1.54-1.56(6H，d)，1.80-1.84(5H，m)，2.35-2.54(4H，m)， 2.87-2.94(2H，m)，3.64-3.81(2H，m)，4.18(2H，s)，4.84-4.91(1H，m)7.15-7.19(1H，m)， 7.91-7.98(2H，m)，8.64(1H，s)，9.45(1H，bs).
质量(m/z)：391.3(M+H)+。
实施例36：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐的制备
步骤(i)：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备
将N-[(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(0.224克，0.75mmol，在制备9中获得)、氧化异丁烯(0.135克，1.87 mmol)和TEA(0.22克，2.25mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在78 ℃下搅拌7小时，同时通过TLC监测反应的进程。在反应完成后，将其浓缩，并将由此获得的粗制残余物料使用比例为1∶99的氨甲醇(14％w/v)和氯仿的混合物通过快速色谱进一步纯化以得到标题化合物。产率： 53.57％。
1H-NMR(δppm)：1.01(6H，s)，1.14-1.38(4H，m)，1.59-1.61(6H，d)，2.28-2.49(4H，m)， 3.07-3.09(2H，m)，3.68-3.76(2H，m)，4.88-4.95(1H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.91-7.97(2H，m)，8.65(1H，s)9.30(1H，bs).
质量(m/z)：371.3(M+H)+。
步骤(ii)：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺的L(+)酒石酸盐的制备
将L(+)-酒石酸(0.03克，0.2mmol)、N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3- 氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(0.07克，0.19 mmol，在上述步骤中获得)和甲醇(5mL)的混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂以得到固体物料。将固体物料用乙醚(2×5mL)进一步研磨并在减压下干燥以得到标题化合物(0.08克)。产率：81.63％。
1H-NMR(δppm)：1.02(6H，m)，1.28-1.41(3H，m)，1.57-1.58(6H，d)，2.67-2.78(2H，m)， 3.14-3.35(7H，m)，4.22(2H，s)，4.86-4.92(1H，m)，7.13-7.17(1H，m)，7.89-7.95(2H，m)， 8.63(1H，s)9.27(1H，bs).
质量(m/z)：371.3(M+H)+。
实施例37：2-异丙基-7-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2H-吲唑富马酸盐的制备
步骤(i)：N’-(2-异丙基-2H-吲唑-7-羰基)-1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸酰肼的制备
在室温下，经15分钟的时间向2-异丙基-1H-吲唑-7-羧酸(50.3克， 246mmol，在制备1中获得)在二氯乙烷(350mL)中的搅拌溶液中添加纯的亚硫酰氯(35mL，486mmol)。然后将反应混合物加热至回流保持2小时。在减压下除去挥发物并且将粗制酰基氯冷却至0℃，之后将其再溶解在DCM(250mL)中。经30分钟的时间，向以上的酰基氯溶液中缓慢添加1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸酰肼(49.8克，231mmol，在制备10中获得)的DCM(300mL)溶液。将反应逐渐升温至室温并搅拌1 小时，之后用水(500mL)稀释。分离两层，并将水层再次用DCM(500 mL)萃取。将水层冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液(625mL)碱化至pH 9-10，然后将其用DCM(2×500mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下除去挥发物以得到作为白色固体的标题产物 (62.0克)。产率：63％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.73(6H，d，J＝6.5Hz)，1.75-1.85(6H，m)，2.00-2.10(1H，m)， 2.30-2.50(4H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.33(3H，s)，3.43(2H，t，J＝6.3Hz，)，4.83-4.92(1H， m)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，8.0(1H，s)，8.22(1H，d，J＝6.9Hz)， 12.21(1H，bs).
质量(m/z)：402.2(M+H)+。
步骤(ii)：2-异丙基-7-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2H-吲唑的制备
经15分钟的时间，向N’-(2-异丙基-2H-吲唑-7-羰基)-1-(3-甲氧基丙基) 哌啶-4-羧酸酰肼(2.45克，6.10mmol，在制备10中获得)在0℃冷却的 DCM(70mL)中的溶液中添加三氯氧磷(POCl3)(8.0mL)。将反应混合物逐渐加热至回流。在回流温度下6小时后，在真空下将过量的POCl3蒸馏出来。将粗制产物冷却至0℃，用水(20mL)稀释并用DCM(2×20 mL)萃取。合并的有机层用冷的5％NaOH溶液(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂以得到作为灰白色固体的上述标题化合物(2.0克)。产率：85％。
1H-NMR CDCl3(δppm)：1.58-1.67(m，2H)，1.70(6H，d，J＝6.6Hz)，1.80-1.95(2H，m)， 2.08-2.20(2H，m)，2.20-2.38(2H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.36(3H，s)，3.45(2H，t，J＝6.2Hz)，4.95-5.10(1H，m)，7.18(1H，t，J＝7.6Hz)，7.87(1H，d，J＝8.2Hz)，8.01(1H，d，J＝7.0Hz)，8.10(1H，s).
质量(m/z)：384.3(M+H)+。
步骤(iii)：2-异丙基-7-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2H吲唑富马酸盐的制备
向2-异丙基-7-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2H 吲唑(75.2mg，0.196mmol，在上述步骤中获得)在0℃冷却的乙醇(2.0 mL)中的搅拌溶液中添加富马酸(21.6mg，0.19mmol)。将反应物料逐渐升温至室温并搅拌1小时。在减压下除去挥发物，并将粗制物料用溶剂醚研磨数次从而得到作为吸湿性固体的上述标题化合物(80.3mg)。产率： 86％。
1H-NMRDMSO-d6(δppm)：1.57(6H，d，J＝6.4Hz)，1.75-1.86(2H，m)，1.90-2.07(2H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.60-2.87(4H m，)，3.21(3H，s)，3.20-3.32(3H，m)，3.34(2H，t，J＝6.0Hz)，4.82-4.95(m，1H)，6.54(2H，s)，7.20(1H，t，J＝7.7Hz)，7.94(1H，d，J＝7.0Hz)，7.98(1H，d，J＝8.2Hz)，8.60(s，1H)，
质量(m/z)：384.3(M+H)+。
实施例38至39：按照上面给出的实施例37中所述的实验操作以及一些非关键性变化来制备实施例38至39的化合物。
实施例40：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐的制备
步骤(i)：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7- 甲酰胺草酸盐的制备
向N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺(在实施例32步骤(i)中获得；1.035克，2.782mmol)的丙酮(10mL) 溶液中添加草酸(0.350克，2.782mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应物料通过硅藻土垫过滤，将得到的物料在真空下干燥以得到标题化合物。
产率：1.057克(82.25％)。
1H-NMR(δppm)：1.33(6H s)，1.67-1.69(6H，d)，1.74-1.83(2H，m)，1.98-2.07(3H，m)， 3.08-3.21(4H，m)，3.55-3.58(2H，t)，3.69-3.71(2H，bs)，4.91-4.98(1H，m)，7.19-7.23 (1H，t，J＝3.3，7.8Hz)，7.93-7.95(1H，d，J＝8.2Hz)，8.08-8.09(1H，d，J＝7.0Hz)，8.46 (1H，s)，9.72(1H，bs)；
质量(m/z)：373.4(M+H)+。
步骤(ii)：N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐的重结晶
在搅拌下，将N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H- 吲唑-7-甲酰胺草酸盐(0.40克，在上述步骤中获得)在异丙醇(7.2mL) 中5％水中的溶液在80℃下加热30分钟以获得澄清溶液。在搅拌下，将物料空气冷却至室温，然后使用冰浴冷却至10℃。15分钟后，在真空下过滤固体物料。将由此获得的固体物料在真空下干燥以得到标题化合物。产率：0.337克(84.25％)。
1H-NMR(δppm)：1.33(6H s)，1.67-1.69(6H，d)，1.72-1.80(2H，m)，1.96-2.07(3H，m)， 3.06-3.21(4H，m)，3.52-3.62(2H，m)，3.64-3.71(2H，bs)，4.92-4.96(1H，m)，7.19-7.23 (1H，m)，7.93-7.95(1H，d，J＝8.2Hz)，8.08-8.09(1H，d，J＝7.0Hz)，8.46(1H，s)，9.72(1H， bs)；
质量(m/z)：373.4(M+H)+。
生物学测定
实施例41：5-HT4受体的EC50值的测定：
表达重组的人5-HT4受体和pCRE-Luc报道系统的稳定的CHO细胞系用于基于细胞的测定。该测定提供了基于非放射性的方法来确定化合物与GPCR的结合。在该特异性测定中，测量了通过受体的活化或抑制调节的细胞内环AMP的水平。重组的细胞携带有在cAMP应答元件控制下的萤光素酶报道基因。
使上述细胞于96孔透明底的白色平板中在含有10％胎牛血清(fetal bovineserum，FBS)的Hams F12培养基中培养。在添加化合物或标准激动剂之前，使细胞在血清饥饿(serum-starved)过夜。向细胞添加在 OptiMEM培养基中的浓度提高的受试化合物。在CO2培养箱中于37℃继续孵育4小时。除去培养基并用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞。使细胞裂解并在光度计中测量萤光素酶活性。使用Graphpad软件将发光单位相对于化合物的浓度作图。将化合物的EC50值定义为刺激50％萤光素酶活性所需的浓度。
使用该方案，发现本文中所述的化合物表现出对5-HT4受体的结合亲和性。例如，如本文中所述的实施例1、2、4、6、11、13、14、15、17、 23、24、29、32、33、34和40显示出5-HT4受体激动剂结合体外EC50值小于或等于1nM；如本文中所述的实施例3、5、10、12、16、22、25、26、27、28、30、31和39显示出5-HT4受体激动剂结合体外EC50值为1.1nM至5nM；如本文中所述的实施例7、9、18、20、21、35、36、37 和38显示出5-HT4受体激动剂结合体外EC50值为5.1nM至20nM；如本文中所述的实施例8和19显示出5-HT4受体激动剂结合体外EC50值为 20.1nM至50nM。
实施例42：啮齿类动物药代动力学研究
将雄性wistar大鼠(225±25g)用作实验动物。在每个笼子中放三至五只动物。在给药前两天，用异氟烷麻醉雄性wistar大鼠(225至250 g)以用于颈静脉插管的手术处置。在经口给药(p.o)之前使动物禁食过夜并且在给药后2小时允许获得食物饲料颗粒，而在静脉内给药期间则随意提供食物和水。经口(3mg/kg)和静脉内(1mg/kg)给予三只大鼠式 (I)的化合物。
在每个时间点，通过颈静脉从自由活动的大鼠收集血液并立即补充等体积的生理盐水。将采集的血液转移到含有10μL肝素作为抗凝剂的带标记的离心管(eppendr off)中。通常按照以下时间点收集血液样品：给药前、给药后0.08小时(仅i.v.)、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4 小时、6小时、8小时和24小时(n＝3)。在4000rpm下使血液离心10 分钟。制备血浆并在-20℃冷冻储存直至进行分析。使用合适的提取技术通过合格的LC-MS/MS法对血浆中式(I)的化合物的浓度进行定量。在约 2至2000ng/mL的校准范围内对血浆中的式(I)化合物进行定量。使用分批次的校准样品和散布在批次中的质量控制样品来分析研究样品。
通过使用WinNonlin 5.0.1或Phoenix WinNonlin 6.2版本软件包，使用标准的非房室模型通过非房室模型来计算药代动力学参数Cmax、Tmax、 AUCt、T1/2和生物利用度。
实施例43：啮齿类动物脑渗透研究
将雄性Wistar大鼠(225±25g)用作实验动物。在每个笼子中放三只动物。在整个实验期间随意地给予动物水和食物并保持12小时光照/ 黑暗周期。
在大鼠中以离散的方式测定脑渗透。在给药前一天，使雄性wistar 大鼠(225至250克)适应环境。在适应环境后，根据体重将大鼠进行分组。在每组中，将3只动物关在单个笼子中并允许其自由地摄取食物和水。在每个时间点(0.50、1和2小时)使用n＝3只动物。
适当地预配制式(I)的化合物并以3mg/kg(游离碱当量)经口施用。通过使用异氟烷麻醉由心脏穿刺取出血液样品。处死动物以收集脑组织。分离血浆，使脑样品均质化并在-20℃冷冻储存直至分析。使用LC-MS/MS 法确定血浆和大脑中式(I)的化合物的浓度。
使用合适的提取技术通过合格的LC-MS/MS法对血浆和脑匀浆物中式(I)的化合物进行定量。在1至500ng/mL的校准范围内对血浆和脑匀浆物中式(I)的化合物进行定量。使用分批次的校准样品和散布在批次中的质量控制样品来分析研究样品。计算脑-血浆比值(Cb/Cp)的范围。
实施例44：物体辨识任务模型
通过使用此模型评估了本发明化合物的认知增强性质。
将雄性Wistar大鼠(230至280g)用作实验动物。每个笼子中放四只动物。前一天使动物保持20％的食物缺乏，在整个实验中随意给予水并保持在12小时光照/黑暗周期。还使大鼠在没有任何物体的单独场所适应1小时。
在熟悉试验(T1)和选择试验(T2)之前1小时，一组12只大鼠经口接受载剂(1mL/kg)，另一组动物经口或腹膜内注射(i.p.)接受式(I) 的化合物。
在由丙烯酸类(acrylic)制成的50×50×50cm的开放场地进行该实验。在熟悉阶段(T1)，将大鼠单独放置于开放场地3分钟，其中单独覆盖有黄色遮蔽胶带(a1和a2)的两个相同的物体(塑料瓶，12.5cm高×5.5cm 直径)放置在离墙壁10cm处的两个相邻角落。在(T1)试验进行长期记忆测试24小时后，将相同的大鼠放到它们在T1试验中所放置的相同场所。选择阶段(T2)允许大鼠在存在一个熟悉的物体(a3)和一个新的物体(b)(琥珀色玻璃瓶，高12cm和5cm直径)的开放场地探索3 分钟。熟悉的物体呈现相似的材质、颜色和尺寸。在T1和T2试验期间，通过秒表分别记录每个物体的探索(定义为嗅、舔、咀嚼或移动触须同时将鼻子以小于1cm的距离朝向物体)。坐在物体上不视为探索活动，然而，也很少观察到这种情况。
T1是探索熟悉的物体花费的总时间(a1+a2)。
T2是探索熟悉的物体和新物体花费的总时间(a3+b)。
按照Behaviour Brain Research，31(1988)，47-59所描述的进行物体辨识测试。
实施例45：放射臂迷宫
通过使用该模型评估了本发明式(I)化合物的认知增强性质。
放射臂迷宫由45cm直径的中心枢纽组成。每个臂的尺寸为 42.5×15×24cm。将迷宫提升至地面上方1m的高度。限制动物的饮食直到它们达到其自由摄食体重的约85％。在这样的饮食限制期，动物习惯于新的饲料(饲料颗粒)。一旦大鼠达到其自由摄食体重的约85％，在第 1天和第2天使大鼠习惯迷宫。从研究中排除没有吃饲料颗粒的动物。在第2天将动物随机分组。随后的日子里按照分配给予处理。在10分钟的时间内将每只动物单独地引入迷宫。这些臂中仅放一次诱饵，而动物必须学会反复进入臂则不会获得奖励的规则。一旦大鼠进入了16个臂或到了 10分钟或所有的饲料颗粒被吃掉，则试验结束。使用软件记录臂的进入。一旦试验结束，将大鼠移除并用肥皂水清洗迷宫。
实施例编号 逆转东莨菪碱诱导的健忘症-有效剂量范围
2. 0.3mg/kg，经口
3. 3mg/kg，经口
32. 0.3mg/kg，经口
实施例46：估计小鼠脑皮质的sAPPα水平
实验操作：
小鼠的对照组经皮下注射(s.c.)接受了无菌注射用水。处理组(每组9只小鼠)接受了单次s.c.注射的受试化合物(实施例3)(0.1mg/kg、 1mg/kg、10mg/kg，以5mL/kg的体积)或溶解于无菌注射用水中的普芦卡必利(Prucalopride)(10mg/kg，以5mL/kg的体积)。在注射药物后60分钟通过颈脱位法处死小鼠，在-20℃迅速分离脑并切开皮质。将皮质立即保持在干冰中并称重，之后储存在-80℃直到进行ELISA。
样品制备：
1.解冻脑组织并添加4倍体积(0.8mL/200mg组织)的含有蛋白酶抑制剂的Tris缓冲盐水(TBS)。
2.使用玻璃-特氟龙(glass-Teflon)均浆器以10冲程(stroke)使脑组织样品匀浆。将获得的匀浆物在4℃下以15,000rpm离心60分钟。
3.弃去上清液并向沉淀物中添加4倍体积(0.8mL/200mg组织)的含有蛋白酶抑制剂的Tris缓冲盐水(TBS)。再次匀浆，之后在4℃下以15,000 rpm离心30分钟。
4.从上述经离心混合物中弃去上清液并添加10倍体积的50mM Tris缓冲液pH 7.6中的6M盐酸胍(Guanidine-HCl)(500μL/50mg组织)。将所得溶液超声处理5秒，进行4次。
5.将以上所得混合物在室温下孵育30分钟，之后在4℃下以15,000rpm 离心30分钟。从中取出5μL的上清液并用155μL EIA缓冲液稀释(稀释系数为32)。
通过ELISA试剂盒测量sAPPα：
为了研究5-HT4受体激动剂的急性处理对sAPPα水平的作用，通过 ELISA测定测量了来自经处理的及未经处理的小鼠之皮质的匀浆物中该蛋白质的表达。按照在ELISA试剂盒手册中所述进行整个操作(小鼠/ 大鼠sAPPαELISA，目录号：JP27415，批号：ID-118，有效期：2012-04-10， IBL International，Hamburg，Germany)。
统计学分析：
采用Graph Pad Prism(版本4)进行统计学分析。数据为表示为对照值(接受注射用水的小鼠)之百分比的sAPPa水平的平均值±SD。使用非配对t检验比较不同组之间的值。显著性水平设定为*p＜0.05；＊＊p＜0.01；＊＊＊p＜0.001。
结果(图1)：
与对照组相比，0.1mg/kg和10mg/kg剂量水平的受试化合物(实施例3)显著地提高了(～25％至30％)小鼠脑皮质的sAPPα水平。当以 10.0mg/kg s.c.测试时，阳性对照5-HT4受体激动剂普芦卡必利提高了成年小鼠皮质中sAPPα的水平。
参考文献：
Nature Medicine，14(8)，837-842，2008；Annual Review of Neuroscience，17，489-517，1994；British Jourl of Pharmacology，2007，150，883-892，2007.

Claims (8)

1.通式(I)的化合物，或其立体异构体、可药用盐，
其中，
R1是C1-8烷基或C3-12环烷基；
是
是
R2是C1-8烷基、
R3是C1-8烷基、
R4是
R5是氟、羟基、C1-8烷氧基或
X是氢、羟基或卤素；
“n”是0至1的整数，包括两个端点值；
“m”是1至4的整数，包括两个端点值；
“p”是0至3的整数，包括两个端点值。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
(a)式(Ia)的化合物，或其立体异构体、可药用盐：
其中，
R1是C1-8烷基或C3-12环烷基；
是
是
R2是C1-8烷基、
R3是C1-8烷基、
R4是
R5是氟、羟基或C1-8烷氧基；
X是氢、羟基或卤素；
“n”是0至1的整数，包括两个端点值；
“m”是1至4的整数，包括两个端点值；
“p”是0至3的整数，包括两个端点值；
(b)式(Ie)的化合物，或其立体异构体、可药用盐：
其中，
R1是C1-8烷基；
是
是
R2是C1-8烷基、
R5是C1-8烷氧基；
X是氢；
“n”是0至1的整数，包括两个端点值；
“p”是0至3的整数，包括两个端点值。
3.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
N-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐；
N-[N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐；
N-[N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐；
N-[N-(2-氟乙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-苄基吗啉-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)吗啉-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(1-羟基环戊基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐；
N-[N-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-(N-异丙基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-(N-环丁基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-(N-环己基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-(N-异丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐；
N-(N-异丙基哌啶-4-基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-(N-环丙基甲基哌啶-4-基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-(N-环丁基甲基哌啶-4-基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(四氢呋喃-3-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(四氢吡喃-4-基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(3-甲氧基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富马酸盐；
N-[N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐；
N-[N-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐；
N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐；
N-[N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐；
N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐；
N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L(+)酒石酸盐；
2-异丙基-7-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2H-吲唑富马酸盐；
2-异丙基-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2H-吲唑富马酸盐；
2-异丙基-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2H-吲唑富马酸盐；
N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸盐；
N-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-苄基吗啉-2-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(1-羟基环戊基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-(N-异丙基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-(N-环丁基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-(N-环己基哌啶-4-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-(N-异丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-(N-异丙基哌啶-4-基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-(N-环丙基甲基哌啶-4-基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-(N-环丁基甲基哌啶-4-基)-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(四氢吡喃-4-基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(3-甲氧基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-异丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺；
2-异丙基-7-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2H-吲唑；
2-异丙基-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2H-吲唑；和
2-异丙基-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2H-吲唑；
或其立体异构体、可药用盐。
4.药物组合物，其包含可药用赋形剂和根据权利要求1至3中任一项所述的化合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗选自以下的通过5-HT4受体激动剂介导的临床病症的药物中的用途：阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、抑郁症或选自精神分裂症或注意缺陷多动障碍的精神障碍。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物在制备用于治疗认知障碍、痴呆、注意缺陷多动障碍、精神分裂症和疼痛的药物中的用途。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物在制备用于治疗与5-HT4受体激动剂相关的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述与5-HT4受体激动剂相关的疾病选自：阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、抑郁症或选自精神分裂症或注意缺陷多动障碍的精神障碍。
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