BR112016013974B1 - Composto, composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica e uso do composto - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica e uso do composto Download PDF

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Shankar Reddy Gagginapally
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM COMPOSTO A presente invenção se refere a novos compostos indazola tendo a fórmula (I), que incluem os seus estereoisômeros e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também se refere a métodos de produzir os referidos compostos e composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos. Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de várias desordens que são relacionadas aos agonistas receptores de 5-hidroxitriptamina 4 (5-HT4). (l).

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção se refere a novos compostos indazola tendo a fórmula (I), os estereoisômeros dos mesmos e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como agonistas receptores de 5-hidroxitriptamina 4 (5-HT4). A presente invenção também descreve um método de produzir os referidos compostos e composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos.
Antecedentes da Invenção
[002] O receptor de 5-HT4 é um dos sete subtipos de receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT). O mesmo é uma proteína de domínio de 7-transmembrana acoplada a uma proteína G positivamente ligada à ativação de adenilato ciclase (Molecular Pharmacology, 1990, 37, 408 - 411). Os agonistas de 5-HT4R são observados ter uma potencial utilidade no tratamento de desordens tais como Doença de Alzheimer, esquizofrenia, depressão, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, Doença de Huntington, doença de Parkinson e diversas outras desordens psiquiátricas (Behavioral brain research, 1996, 73, 249 - 252; Neuron, 2007, 55, 712 - 725; Schizophrenia Bulletin, 2007, 33(5), 1100 - 1119 e Neuroscience and Medicine, 2011, 2, 87 - 92). Os agonistas do receptor de 5-HT4 são conhecidos para aprimorar a memória em diferentes experimentos de comportamento em roedores (Neuropharmacology, 1997, 36, 697 - 706; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 1115 - 1121; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002, 302, 731 - 741; Naunyn- Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 2003, 367: 621 -628). Por se injetar o agonista receptor de 5-HT4 em ratos e implantar um eletrodo de registro na região CA1 do hipocampo, Kemp and Manahan-Vaughan (Cerebral Cortex, 2005, 15, 1037 - 1043) mostraram que os receptores de 5-HT4 desempenham um papel chave na regulação da plasticidade sináptica e a determinação das propriedades particulares da informação sináptica armazenada. Estudos autoradiográficos que usam os antagonistas receptores de 5-HT4 [125I]SB207710 e [3H]GR113808 em ratos, camundongos, porcos da Guiné ou cérebro humano post-mortem mostraram que o receptor de 5-HT4 está presente em uma alta densidade no sistema límbico que inclui o hipocampo e o córtex frontal (Neuropharmacology 1994, 33, 527 - 541; European Neuropsychopharmacology, 2003, 13, 228 - 234) o que sugere um papel do receptor de 5-HT4 na memória e cognição.
[003] Os fármacos atualmente disponíveis melhoram os sintomas de último estágio tal como déficit cognitivo. Não há fármacos no mercado que especificamente objetivam os mecanismos celulares da Doença de Alzheimer (AD), ou seja, a geração da β-proteina amilóide neurotóxica (Aβ) a partir da proteína precursora amilóide (APP). AD é uma desordem neurodegenerativa progressiva caracterizada pelo surgimento de placas senis principalmente compostas de β-proteína amilóide (Aβ), e o desenvolvimento de emaranhamentos neurofibrilares no cérebro do paciente (Journal de Neuropathology & Experimental Neurology, 1997, 56, 321 - 339). Pacientes com AD também têm déficit cognitivo, potenciação prejudicada a longo prazo (LTP), déficit de aprendizado e de memória (Neuron, 2004, 44, 181 - 193) e um déficit consistente em neurotransmissão colinérgica. Diversos inibidores de acetilcolina esterase tais como donepezil são oferecidos no mercado para o tratamento de pacientes com AD de suave a moderada. Entretanto, os efeitos benéficos do referido tratamento sintomático podem apenas ser mantidos por até 36 meses (Pharmacological Research, 2004, 50, 441 - 451).
[004] Os pedidos de patente publicados sob os Nos. WO 9410174, WO 9408994, WO 2003035649, WO 2004094418, WO 2005049608, WO 2006090224, WO 2011099305, WO 2011101774, US 20080207690 e US 20080269211 descrevem alguns compostos receptor de 5-HT4. Embora diversos agonistas do receptor de 5- HT4/agonistas parciais tenham sido descritos na literatura, no composto, ou o agonista ou o agonista parcial objetivando o receptor de 5-HT4 é lançado no mercado até agora para o tratamento de desordens relacionadas a demência. Portanto, há uma necessidade e âmbito de se descobrir novos agonistas do receptor de 5-HT4/agonistas parciais com novas estruturas químicas para o tratamento de desordens que sejam afetadas pelos agonistas do receptor de 5-HT4.
Sumário da Invenção
[005] A presente invenção se refere a novos agonistas do receptor de 5-HT4 tendo a fórmula (I),
Figure img0001
[006] R1 é alquila ou cicloalquila;
[007]
Figure img0002
[008]
Figure img0003
Figure img0004
[009] R2 é alquila,
Figure img0005
Figure img0006
[010] R3 é alquila,
Figure img0007
Figure img0008
[011] R4
Figure img0009
[012] R5 é flúor, hidróxi, alcóxi ou OH;
Figure img0010
[013] X é hidrogênio, hidróxi ou halogênio;
[014] “n” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1, ambos inclusivos;
[015] “m” é um número inteiro que varia a partir de 1 a 4, ambos inclusivos;
[016] “p” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 3, ambos inclusivos.
[017] Em um aspecto, a presente invenção se refere a novos compostos tendo a fórmula (I), estereoisômeros do mesmo e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo como agonistas do receptor de 5-HT4. Especificamente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de várias desordens tais como Doença de Alzheimer, esquizofrenia, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, Doença de Huntington, Doença de Parkinson ou desordens psiquiátricas.
[018] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a composição farmacêutica que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a fórmula (I), estereoisômeros do mesmo e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[019] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de administrar agonistas do receptor de 5-HT4 em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula (I), estereoisômeros do mesmo e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[020] Em ainda outro aspecto, a presente invenção adicionalmente se refere ao o processo para a preparação de compostos tendo a fórmula (I), estereoisômeros do mesmo e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[021] Os compostos representativos da presente invenção incluem os especificados abaixo. A presente invenção não deve ser construída de modo a ser limitada aos mesmos.
[022] fumarato de N-[(N-tetrahidropiran-4-il metil) piperidin-4-il metil]- 2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[023] fumarato de N-[(N-tetrahidropiran-4-il metil) piperidin-4-il metil]- 2-etil-2H-indazola-7-carboxamida;
[024] oxalato de N-[N-(3-metoxi propil)-3-aza biciclo[3.1.0]hexano-6- il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[025] fumarato de N-[N-(3-metoxi propil) piperidin-4-ilmetil]-2-etil-2H- indazola-7-carboxamida;
[026] oxalato de N-[N-(3-metoxi propil)-3-aza biciclo[3.1.0]hexano-6- il metil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida;
[027] tartarato L(+) de N-[N-(3-hidroxi-2,2-dimetil propil) piperidin-4- ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[028] N-[N-(2-fluoroetil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola- 7-carboxamida;
[029] fumarato de N-[N-benzil morfolin-2-il metil]-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida;
[030] N-[(N-tetrahidropiran-4-il metil) morfolina-2-il metil]-2-isopropil- 2H-indazola-7-carboxamida;
[031] N-[N-(tetrahidropiran-4-il metil)-3-aza biciclo[3.1.0]hexano-6-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[032] tartarato L(+) de N-[N-(1-hidroxi ciclopentilmetil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[033] N-[N-(tetrahidropiran-4-il)-3-aza biciclo[3.1.0]hexano-6-il metil]- 2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[034] fumarato de N-(N-isopropil piperidin-4-ilmetil)-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida;
[035] fumarato de N-(N-ciclobutil piperidin-4-il metil)-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida;
[036] fumarato de N-(N-ciclohexil piperidin-4-il metil)-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida;
[037] fumarato de N-(N-isopropil-3-aza biciclo[3.1.0]hexano-6-il metil)-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[038] fumarato de N-[N-(4-hidroxi tetrahidro piran-4-il metil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[039] oxalato de N-[N-(tetrahidro piran-4-il)-3-aza biciclo[3.1.0]hexano-6-il metil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida;
[040] fumarato de N-(N-isopropil piperidina-4-il)-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida;
[041] fumarato de N-(N-ciclopropilmetil piperidina-4-il)-2-isopropil- 2H-indazola-7-carboxamida;
[042] fumarato de N-(N-ciclobutilmetil piperidina-4-il)-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida;
[043] N-[N-tetrahidropiran-4-il metil)-4-fluor piperidin-4-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[044] N-[N-tetrahidrofuran-3-il metil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil- 2H-indazola-7-carboxamida
[045] fumarato de N-[N-(3-metoxi propil) piperidin-4-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[046] fumarato de N-[N-(2-metoxi etil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil- 2H-indazola-7-carboxamida;
[047] fumarato de N-[(N-tetrahidropiran-4-il metil)-4-hidroxi piperidin- 4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[048] fumarato de N-[(N-tetrahidropiran-4-il)-4-hidroxi piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[049] fumarato de N-[N-(3-metoxi propil)-4-hidroxipiperidin-4-il metil]- 2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[050] N-[N-(3-Hidroxi-3-metil butil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida;
[051] oxalato de N-[N-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-hidroxi piperidin-4- ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[052] tartarato L(+) de N-[N-(4-hidroxi tetrahidropiran-4-il metil)-4- fluor piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[053] tartarato L(+) de N-[N-(2-hidroxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[054] N-[N-(2-Metoxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil- 2H-indazola-7-carboxamida;
[055] tartarato L(+) de N-[N-(2-fluor-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[056] tartarato L(+) de N-[N-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-fluor piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[057] tartarato L(+) de N-[N-(2-hidroxi-2-metil propil)-3-aza biciclo[3.1.0]hexano-6-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida;
[058] fumarato de 2-Isopropil-7-{5-[1-(3-metoxi propil) piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2H-indazola;
[059] fumarato de 2-Isopropil-7-{5-[1-(tetrahidropiran-4-il metil) piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2H-indazola;
[060] fumarato de 2-Isopropil-7-{5-[1-(tetrahidropiran-4-il) piperidin- 4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2H-indazola; e
[061] oxalato de N-[N-(2-hidroxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida. Breve Descrição dos Desenhos
[062] Figura 1: Resultados do composto de teste em comparação com o grupo de controle. Descrição Detalhada da Invenção
[063] A não ser que de outro modo determinado, os termos a seguir usados na especificação e nas reivindicações têm os significados dados abaixo:
[064] O termo “hidroxi” representa -OH.
[065] O termo “halogênio” quer dizer flúor, cloro, bromo ou iodo.
[066] O termo “alquil” quer dizer cadeia de hidrocarboneto retilínea ou ramificada que consiste unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, que não contém insaturação, que tem a partir de um a oito átomos de carbono, e que é fixado ao resto da molécula por uma única ligação. Exemplos de grupos “alquila” include metila, etila, n-propila, iso-propila e semelhante.
[067] O termo “alcóxi” quer dizer um grupo alquila fixado por meio de uma ligação oxigênio ao resto da molécula. Exemplos de grupos “alcóxi” incluem metoxi, etoxi, propiloxi, iso-propiloxi e semelhante.
[068] O termo “cicloalquila” quer dizer sistemas de anel mono ou multi cíclicos não aromáticos de 3 a 12 átomos de carbono. Exemplos de grupos “Cicloalquila” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e semelhante.
[069] O termo “agonist” quer dizer agonista total ou agonista parcial.
[070] A frase “quantidade terapeuticamente eficaz” é definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata a doença, condição ou desordem particular (ii) elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou desordem particular (iii) retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou desordem particular descrita aqui.
[071] Reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. Temperatura ambiente é definida como uma faixa de temperatura ambiente, tipicamente a partir de cerca de 25 oC a cerca de 35 oC. A não ser que de outro modo determinado, todos os espectros de massa foram obtidos usando as condições ESI. Os espectros de 1H-NMR foram registrados a 400 MHz em um instrumento Bruker. Clorofórmio deuterado, metanol ou dimetilsulfóxido foi usado como o solvente. TMS foi usado como um padrão de referência interna. Os valores de desvio químico são expressos em valores de partes por milhão (δ). As abreviações a seguir são usadas para a multiplicidade para os sinais de NMR: s = singlet, bs = broad singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, h = heptet, dd = double doublet, dt = double triplet, tt = triplet de triplets, m = multiplet. Cromatografia se refere a uma coluna de cromatografia realizada usando 100 - 200 de malha sílica gel e executada sob condições de pressão de nitrogênio (cromatografia flash).
[072] Os compostos tendo a fórmula (I) podem envolver as modalidades abaixo mencionadas. Deve ser entendido que as modalidades abaixo são ilustrativas da presente invenção e não são pretendidas para limitar as reivindicações ás modalidades específicas exemplificadas.
[073] Uma modalidade tendo a fórmula (I) inclui os compostos tendo a fórmula (Ia),
Figure img0011
os estereoisômeros do mesmo e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que,
[074] R1 é alquila ou cicloalquila;
[075]
Figure img0012
[076]
Figure img0013
Figure img0014
[077] R2 é alquila,
Figure img0015
Figure img0016
[078] R3 é alquila,
Figure img0017
[079] R4 é
Figure img0018
[080] R5 é flúor, hidróxi ou alcóxi;
[081] X é hidrogênio, hidróxi ou halogênio;
[082] “n” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1, ambos inclusivos;
[083] “m” é um número inteiro que varia a partir de 1 a 4, ambos inclusivos;
[084] “p” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 3, ambos inclusivos.
[085] Outra modalidade tendo a fórmula (I) inclui os compostos tendo a fórmula (Ib),
Figure img0019
os estereoisômeros do mesmo e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que,
[086]R1 é alquila ou cicloalquila;
[087]
Figure img0020
[088]
Figure img0021
[089]
Figure img0022
[090]X é hidróxi;
[091] inclusivos.
[092] fórmula (Ic), R1 é alquila ou cicloalquila;
Figure img0023
os estereoisômeros do mesmo e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que,
[093] R1 é alquila;
[094]
Figure img0024
[095]
Figure img0025
[096]
Figure img0026
[097] R5 é alcóxi ou
Figure img0027
[098] X é hidrogênio ou hidróxi;
[099] “n” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1, ambos
[100] “p” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 3, ambos
[101] Outra modalidade tendo a fórmula (I) inclui compostos tendo a
Figure img0028
os estereoisômeros do mesmo e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que,
[102] R1 é alquila;
[103]
Figure img0029
[104]
Figure img0030
[105] R2 é O
Figure img0031
[106] R5 é flúor, hidróxi ou alcóxi;
[107] X é hidrogênio, hidróxi ou halogênio;
[108] “n” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1, ambos inclusivos.
[109] Outra modalidade tendo a fórmula (I) inclui compostos tendo a fórmula (Ie),
Figure img0032
os estereoisômeros do mesmo e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que,
[110] R1 é alquila;
[111]
Figure img0033
[112]
Figure img0034
[113] R2 é alquila, O
Figure img0035
[114] R5 é alcóxi;
[115] X é hidrogênio;
[116] “n” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1, ambos inclusivos;
[117] “p” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 3, ambos inclusivos. Composições Farmacêuticas
[118] De modo a usar os compostos tendo a fórmula (I) os estereoisômeros do mesmo e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em terapia, os mesmos serão normalmente formulados em uma composição farmacêutica de acordo com a prática dos padrões farmacêuticos.
[119] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas em um modo convencional usando um ou mais dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O excipiente farmaceuticamente aceitável é um veículo ou diluente. Assim, os compostos ativos da presente invenção podem ser formulados para a dosagem oral. As referidas composições farmacêuticas e processos para a preparação das mesmas são bem conhecidas na técnica (The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, 21st Edition, Williams & Wilkins, 2006).
[120] A dose dos compostos ativos pode variar dependendo de fatores tais como idade e o peso do paciente, da natureza e da severidade da doença a ser tratada e a outros fatores. Portanto, qualquer referência relativa a uma quantidade farmacologicamente eficaz dos compostos tendo a fórmula geral (I), os estereoisômeros do mesmo e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo se refere aos fatores acima mencionados. Métodos de Preparação
[121] Os compostos tendo a fórmula (I) podem ser preparados por usar os Esquemas I a V como mostrado abaixo:
Figure img0036
[122] Esquema I:
[123] No Esquema I acima, todos os símbolos são como definidos acima. Os compostos tendo a fórmula (Ia) são preparados de acordo com o Esquema I.
[124] O composto tendo a fórmula (1) é acoplado com o composto tendo a fórmula (2) por usar o reagente de acoplamento para formar o composto tendo a fórmula (Ia). A reação é realizada por usar um agente de acoplamento tal como tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, carbonildiimidazola, hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, hexafluorofosfato de O-(6- Clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-8 tetrametilurônio ou cloreto de tionila e preferivelmente por usar tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio ou carbonildiimidazola. A referida reação é realizada em um solvente tal como diclorometano, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, éter dietílico e semelhante ou uma mistura do mesmo e preferivelmente por usar diclorometano. A reação pode ser afetada na presença de uma base tal como trietilamina, carbonato de césio carbonato de potássio, diisopropiletilamina, piridina e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente por usar diisopropiletilamina. A reação é realizada a temperatura ambiente. A duração da reação pode variar a partir de 3 horas a 18 horas, preferivelmente pelo período de 10 horas a 16 horas.
[125] Os compostos tendo a fórmula (1) podem ser preparados por usar um procedimento experimental similar como mencionado nas preparações 1 a 2 ou podem ser preparados por métodos convencionais ou podem ser comercialmente oferecidos. Os compostos tendo a fórmula (2) podem ser preparados por usar procedimentos experimentais similares como mencionado nas preparações 3, 5, 6, 11 e 12 ou podem ser preparados por métodos convencionais ou podem ser comercialmente oferecidos
[126] Esquema II:
Figure img0037
[127] No Esquema II, todos os símbolos são como definidos acima exceto por R5. Os compostos tendo a fórmula (Ib) são preparados de acordo com Esquema II. R5 representa um grupo de saída tal como alquilsulfonato ou halogênio
[128] O composto tendo a fórmula (1) é acoplado com o composto tendo a fórmula (3) por usar o reagente de acoplamento para formar o composto tendo a fórmula (4). A reação é realizada por usar o agente de acoplamento tal como tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, carbonildiimidazola, hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, hexafluorofosfato de O-(6- Clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- 8 tetrametilurônio, cloreto de oxalila ou cloreto de tionila e preferivelmente por usar tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio. A referida reação é realizada em um solvente tal como diclorometano, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, éter dietílico e semelhante ou uma mistura do mesmo e preferivelmente por usar diclorometano. A reação pode ser afetada na presença de uma base tal como trietilamina, carbonato de césio carbonato de potássio, diisopropiletilamina, piridina e semelhante ou uma mistura do mesmo e preferivelmente por usar diisopropiletilamina. A reação é realizada a temperatura ambiente. A duração da reação pode variar a partir de 12 horas a 18 horas, preferivelmente pelo período de 15 horas a 17 horas
[129] O composto tendo a fórmula (4) é convertido no composto tendo a fórmula (5) na presença de ácido trifluoroacético ou ácido hidroclorídrico seco seguido por basificação com bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio. A referida reação é realizada em um solvente tal como isopropanol, diclorometano, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, éter dietílico e semelhante ou uma mistura do mesmo e preferivelmente por usar isopropanol. A reação é realizada a temperatura ambiente. A duração da reação pode variar a partir de 1 hora a 14 horas, preferivelmente pelo período de 1 hora a 3 horas.
[130] O composto tendo a fórmula (5) é reagido com o composto tendo a fórmula (6) para formar o composto tendo a fórmula (Ib). A referida reação é realizada em um solvente tal como isopropanol, acetonitrila, diclorometano, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, éter dietílico e semelhante ou uma mistura do mesmo e preferivelmente por usar metanol. A reação pode ser afetada na presença de uma base tal como trietilamina, carbonato de césio, carbonato de potássio, diisopropiletilamina, piridina e semelhante ou uma mistura do mesmo e preferivelmente por usar carbonato de potássio. A reação é realizada a temperatura ambiente. A duração da reação pode variar a partir de 14 horas a 18 horas, preferivelmente pelo período de 15 horas a 17 horas.
[131] Os compostos tendo a fórmula (1) podem ser preparados por usar um procedimento experimental similar como mencionado na preparação 1 ou podem ser preparados por métodos convencionais ou podem ser comercialmente oferecidos.
[132] Os compostos tendo a fórmula (3) podem ser preparados por usar um procedimento experimental similar como mencionado na preparação 4 ou podem ser preparados por métodos convencionais ou podem ser comercialmente oferecidos.
[133] Os compostos tendo a fórmula (6) podem ser preparados por métodos convencionais ou podem ser comercialmente oferecidos.
[134] Esquema III:
Figure img0038
[135] No Esquema III, todos os símbolos são como definidos acima exceto R6. Os compostos tendo a fórmula (Ic) são preparados de acordo com Esquema III. R6 representa um grupo de saída tal como alquilsulfonato e haleto ou a grupo formila. O composto tendo a fórmula (5) é reagido com o composto tendo a fórmula (7) para formar o composto tendo a fórmula (Ic). A referida reação é realizada em um solvente tal como isopropanol, acetonitrila, diclorometano, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, éter dietílico e semelhante ou uma mistura do mesmo e preferivelmente por usar dimetilformamida e acetonitrila. O deslocamento do grupo de saída pode ser afetado na presença de bases tais como carbonato de césio, trietilamina, carbonato de potássio, diisopropiletilamina, piridina e semelhante ou uma mistura do mesmo e preferivelmente por usar carbonato de césio ou carbonato de potássio. Para a aminação redutiva de compostos carbonila, reagentes de borano tais como borohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio preferivelmente triacetoxiborohidreto de sódio foi usado.
[136] Os compostos tendo a fórmula (5) podem ser preparados por usar um procedimento experimental similar como mencionado na etapa (ii) do exemplo 26 e na preparação 8 ou podem ser preparados por métodos convencionais ou podem ser comercialmente oferecidos.
[137] Os compostos tendo a fórmula (7) podem ser preparados por métodos convencionais ou podem ser comercialmente oferecidos.
[138] Esquema IV:
Figure img0039
[139] No Esquema IV, todos os símbolos são como definidos acima. Os compostos tendo a fórmula (Id) são preparados de acordo com Esquema IV. Os compostos tendo a fórmula (8) representam 2,2-dimetiloxirano, 1,6-dioxaspiro [2.5]octano e óxido de isobutileno
Figure img0040
ou
[140] O composto tendo a fórmula (5) é reagido com o composto tendo a fórmula (8) para formar o composto tendo a fórmula (Id). A referida reação é realizada em um solvente tal como isopropanol, acetonitrila, diclorometano, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, éter dietílico e semelhante ou uma mistura do mesmo e preferivelmente por usar metanol, dimetilformamida e diclorometano. A reação pode ser afetada na presença de uma base tal como carbonato de césio, trietilamina, carbonato de potássio, diisopropiletilamina, piridina e semelhante ou uma mistura do mesmo e preferivelmente por usar trietilamina e carbonato de césio. A duração da reação pode variar a partir de 5 horas a 25 horas, preferivelmente pelo período de 6 horas a 24 horas.
[141] Os compostos tendo a fórmula (5) podem ser preparados por usar um procedimento experimental similar como mencionado na etapa (ii) do exemplo 26, etapa (i) do exemplo 32, as preparações 7 a 9 podem ser preparados por métodos convencionais ou podem ser comercialmente oferecidos.
[142] Os compostos tendo a fórmula (8) podem ser preparados por métodos convencionais ou podem ser comercialmente oferecidos.
[143] Esquema V:
Figure img0041
[144] O composto tendo a fórmula (1) é acoplado com o composto tendo a fórmula (9) por usar um reagente de acoplamento para formar o composto tendo a fórmula (10). A reação é realizada por usar um agente de acoplamento tal como tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, carbonildiimidazola, hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, hexafluorofosfato de O-(6- Clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- 8 tetrametilurônio cloreto de oxalila ou cloreto de tionila e preferivelmente por usar cloreto de tionila. A referida reação é realizada em um solvente tal como diclorometano, dicloroetano, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, éter dietílico e semelhante ou uma mistura do mesmo e preferivelmente por usar dicloroetano. A duração da reação pode variar a partir de 30 minutos a 2 horas, preferivelmente pelo período de 45 minutos a 1,5 horas.
[145] O composto tendo a fórmula (10) é ciclizado para formar o composto tendo a fórmula (Ie) por usar um agente de desidratação. A reação é realizada por usar um agente de desidratação tal como oxicloreto de fósforo, ácido polifosfórico, PENTÓXIDO FOSFOROSO ou cloreto de tionila, preferivelmente por usar oxicloreto de fósforo. A referida reação é realizada em um solvente tal como diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico e semelhante ou uma mistura do mesmo, preferivelmente por usar dicloroetano. A duração da reação pode variar a partir de 4 horas a 8 horas, preferivelmente pelo período de 5 horas a 7 horas.
[146] Os compostos tendo a fórmula (9) podem ser preparados por usar um procedimento experimental similar como mencionado na preparação 1 ou podem ser preparados por métodos convencionais ou podem ser comercialmente oferecidos.
[147] Os compostos tendo a fórmula (10) podem ser preparados por usar procedimentos experimentais similares como mencionado na preparação 10 ou podem ser preparados por métodos convencionais ou podem ser comercialmente oferecidos.
[148] Se necessário, os sais farmaceuticamente aceitáveis para os compostos tendo a fórmula (I) podem ser preparados de modo convencional por reação com o ácido ou derivado ácido apropriado.
[149] Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão aparentes para aqueles versados na técnica e incluem os descritos em Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1 - 19. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidroclorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico & fosfórico ou os ácidos orgânicos, por exemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumarico, cítrico, málico, tartárico, benzóico, p-toluico, p-toluenosulfônico, benzenosulfônico, ácido metanosulfônico ou naftalenosulfônico. Os sais mais preferidos dos compostos tendo a fórmula (I) são tartaratos, fumaratos, oxalatos e hidrocloretos.
[150] Determinados compostos tendo a fórmula (I) são capazes de existir nas formas estereoisoméricas (por exemplo, diastereômeros e enantiômeros) e a presente invenção se estende a cada uma das referidas formas estereoisoméricas e às misturas das mesmas que incluem os racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas uma a partir da outra por métodos usuais ou qualquer isômero determinado pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica. A presente invenção também se estende ás formas tautoméricas e misturas das mesmas.
[151] Os estereoisômeros em regra são em geral obtidos como racematos que podem ser separados nos isômeros oticamente ativos em um modo conhecido em si. No caso dos compostos tendo a fórmula geral (I) que têm um átomo de carbono assimétrico a presente invenção se refere à forma D, à forma L e D,L - misturas e no caso do composto tendo a fórmula geral (I) que contém um número de átomos de carbono assimétricos, as formas diastereoméricas e a presente invenção se estende a cada uma das referidas formas estéreo isoméricas e ás misturas das mesmas que incluem os racematos. Os referidos compostos tendo a fórmula geral (I) que têm um carbono assimétrico e como uma regra são obtidos como racematos podem ser separados um a partir do outro por métodos usuais, ou qualquer determinado isômero pode ser obtido por síntese estéreo específica ou assimétrica. Entretanto, é também possível se empregar um composto oticamente ativo a partir do início, a de modo correspondente compostos enantioméricos ou diastereoméricos oticamente ativos estão sendo obtidos como o composto final.
[152] Os estereoisômeros de compostos tendo a fórmula geral (I) podem ser preparados por um ou mais modos apresentados abaixo:
[153] Um ou mais dos reagentes podem ser usados em sua forma oticamente ativa.
[154] Catalisador oticamente puro ou ligantes quirais junto com catalisador de metal pode ser empregado no processo de redução. O catalisador de metal pode ser Ródio, Rutênio, Índio e semelhante. Os ligantes quirais podem preferivelmente ser fosfinas quirais (Principles of Asymmetric Synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron série, 14, 311 - 316).
[155] A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como formar sais diastereoméricos com ácidos quirais ou aminas quirais ou amino álcoois quirais, amino ácidos quirais. A mistura resultante de diastereômeros pode então ser separada por métodos tais como cristalização fracional, cromatografia e semelhante, que é seguido por uma etapa adicional de isolamento do produto oticamente ativo por hidrolisar o derivado (Jacques et. al., “Enantiomers, Racemates and Resolução”, Wiley Interscience, 1981).
[156] A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como resolução microbial, resolver os sais diastereoméricos formados com ácidos quirais ou bases quirais.
[157] Os ácidos quirais que podem ser empregados podem ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfônico, amino ácidos e semelhante. Bases quirais que podem ser empregadas podem ser alcaloides de cinchona, brucina ou a amino ácido básico tal como lisina, arginina e semelhante. No caso dos compostos tendo a fórmula geral (I) que contêm isomerismo geométrico a presente invenção se refere a todos os seus isômeros geométricos.
[158] Exemplos
[159] Os novos compostos da presente invenção foram preparados de acordo com os procedimentos experimentais a seguir, usando matérias primas adequadas e condições de reação adequadas.
[160] Preparação 1: Preparação de ácido 2-isopropil-2H-indazola-7- carboxílico
Figure img0042
[161] Etapa (i): Preparação de 2-isopropil-2H-indazola-7-carboxilato de isopropila
Figure img0043
[162] A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (NaH) (60 % em nujol, 6.18 gramas, 154.6 mmol) em dimetilformamida seca (DMF) (61 mL) resfriado a 0 °C foi adicionado uma solução de ácido indazola-7-carboxílico (10.03 gramas, 61.9 mmol) em DMF (61 mL). A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada mais uma vez a 0 °C e 2-iodopropano puro (14.8 mL, 148 mmol) foi adicionado por um período de 15 minutos. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 32 horas antes de ser resfriada a 0 °C e rapidamente resfriada pela adição de gelo picado. A mistura foi extraída com diclorometano (DCM). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o éster acima (20,5 gramas) que foi obtido para a próxima reação sem purificação adicional.
[163] 1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.43 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.68 (6H, bs), 4.93 - 5.05 (1H, m,), 5.32 - 5.42 (1H, m), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.0 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, s).
[164] Massa (m/z): 247.3 (M+H)+.
[165] Etapa (ii): Preparação de ácido 2-isopropil-2H-indazola-7- carboxílico
[166] A uma solução agitada de 2-isopropil-2H-indazola-7- carboxilato de isopropila (20,49 gramas, obtido na etapa acima) em uma mistura de 1:1 de tetrahidrofurano (THF) e água (122 mL) a 0 °C foi adicionado hidróxido de sódio (NaOH) (8,36 gramas, 208.0 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente, aquecida ao refluxo e então refluída por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter a massa bruta que foi diluída com água, extraída com éter, acidificada a pH 5-6 e foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título acima (11.1 gramas). Rendimento: 88 %.
[167] 1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.71 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.82 - 4.92 (1H, m), 7.26 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.0 Hz), 12.1 (1H, bs).
[168] Massa (m/z): 205.1 (M+H)+.
[169] Preparação 2: Preparação de ácido 2-etil-2H-indazola-7- carboxílico
Figure img0044
[170] Etapa (i): Preparação de 2-etil-2H-indazola-7-carboxilato de etila
Figure img0045
[171] A uma suspensão agitada de NaH (60 % em nujol, 0,62 gramas, 15.4 mmol) em DMF seco (8 mL) resfriado a 0 °C foi adicionado uma solução de ácido indazola-7-carboxílico (1,0 grama, 6.1 mmol) em DMF (16 mL). A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada mais uma vez a 0 °C e iodeto de etila puro (1,2 mL, 14.8 mmol) foi adicionado por um período de 15 minutos. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 32 horas antes de ser resfriada a 0 °C e rapidamente resfriada pela adição de gelo picado. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título (1,8 gramas) que foi obtido para a próxima reação sem purificação adicional.
[172] 1H - NMR (δ ppm, CDCl3): 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.76 (2H, q), 4.47 (2H, q), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.5 Hz).
[173] Massa (m/z): 219.1 (M+H)+.
[174] Etapa (ii): Preparação de ácido 2-etil-2H-indazola-7-carboxílico
[175] A uma solução agitada de 2-etil-2H-indazola-7-carboxilato de etila (1,8 gramas, obtido na etapa acima) em uma mistura de 1:1 de THF e água (32 mL) a 0 °C foi adicionado NaOH (0,83 gramas, 20.7 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente então refluída por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter a massa bruta que foi diluída com água, extraída com éter, acidificada a pH 5-6 e foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título acima (1,02 gramas). Rendimento: 87 % para as duas etapas acima.
[176] 1H - NMR (δ ppm, CDCl3): 1.69 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.55 (2H, q), 7.26 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.23 Hz), 8.10 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.0 Hz), 12.0 (1H, bs).
[177] Massa (m/z): 191.2 (M+H)+.
[178] Preparação 3: 4-Aminometil-1-(tetrahidropiran-4-il metil) piperidina
Figure img0046
[179] Etapa (i): Preparação de 1-(Tetrahidropiran-4-carbonil) piperidina-4-carboxamida
Figure img0047
[180] A uma solução agitada de ácido tetrahidropiran-4-carboxílico (10,0 gramas, 76.9 mmols) em DCM (308 mL) resfriado a 0 °C, CDI (15,0 gramas, 92.3 mmols) foi adicionado. A massa de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a massa bruta, assim obtida, foi dissolvida em DMF (154 mL). A solução de piperidina-4- carboxamida (11,8 gramas, 92.3 mmols) em DMF (154 mL) foi adicionada por um período de 30 minutos. Após agitação por 16 horas, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi triturado com acetato de etila (EtOAc) para se obter o composto de título como um sólido branco (15,1 gramas). Rendimento: 82 %.
[181] 1H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.20 - 1.35 (1H, m), 1.35 - 1.65 (5H, m), 1.65 - 1.80 (2H, m), 2.25 - 2.35 (1H, m), 2.50 - 2.60 (1H, m), 3.80 - 3.90 (1H, m), 2.95 - 3.08 (1H, m), 3.35 - 3.45 (2H, m), 3.80 - 3.88 (2H, m), 3.90 - 4.00 (1H, m), 4.30 - 4.40 (1H, m), 6.79 (1H, bs), 7.28 (1H, bs).
[182] Massa (m/z): 241.4 (M+H)+.
[183] Etapa (ii): Preparação de 4-Aminometil-1-(tetrahidropiran-4-il metil) piperidina
Figure img0048
[184] A uma solução agitada de 1-(tetrahidropiran-4-carbonil) piperidina-4-carboxamida (8,2 gramas, 34.1 mmols, obtido na etapa acima) em THF (136 mL) resfriado a 0 °C, uma solução de hidreto de lítio alumíno (LiAlH4) (1M, 136.4 mL) em THF foi adicionada por um período de 30 minutos. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e então refluída por 5 horas. A massa de reação foi resfriada a 0 °C e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (NaOH) (2.5 N, 34 mL) foi adicionada. Após agitação por 15 minutos, a massa bruta foi filtrada através de um acolchoamento de celite. O acolchoamento de celite foi lavado com uma mistura de 1:9 de metanol e DCM. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio anídrico (Na2SO4) e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter o composto de título acima (8,3 gramas). Rendimento: Quantitativo.
[185] 1H - NMR CDCI3 (δ ppm): 1.12 - 1.32 (5H, m), 1.62 - 1.80 (5H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.14 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.83 - 2.90 (2H, m), 3.32 - 3.42 (2H, m), 3.92 - 4.40 (m, 2H).
[186] Massa (m/z): 213.3 (M+H)+.
[187] Preparação 4: Preparação de 4-aminometil-4-hidroxi piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0049
[188] Etapa (i): Preparação de 1-oxa-6-aza-spiro [2.5]octano-6- carboxilato de terc-butila
Figure img0050
[189] A uma suspensão agitada de NaH (60 % em nujol, 0,24 gramas, 6.03 mmol), lavada com hexanos antes do uso) em dimetil sulfóxido (DMSO) (10.0 mL) a temperatura ambiente, iodeto de trimetiloxosulfônio (1,32 gramas, 6.0 mmol) foi adicionado. Após agitação por 15 minutos, N-boc piperidin-4-ona (1,0 gramas, 5.0 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 4 horas a temperatura ambiente antes de ser rapidamente resfriada pela adição de água gelada. A massa de reação foi então extraída com acetato de etila (EtOAc) e a camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na2SO4 anídrico. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter o composto de título acima (0,65 gramas). Rendimento: 60 %.
[190] 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.59 - 1.62 (2H, m), 1.76 - 1.83 (2H, m), 2.69 (2H, s), 3.39 - 3.45 (2H, m), 3.70 - 3.73 (1H, m).
[191] Massa (m/z): 158 (M-56)+.
[192] Etapa (ii): Preparação de 4-aminometil-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila
[193] A uma solução agitada de 1-oxa-6-aza-spiro [2.5]octano-6- carboxilato de terc-butila (0,64 gramas, 3.0 mmol, obtido na etapa acima) em metanol (4 mL) a temperatura ambiente, uma solução de amônia (NH3) em metanol (7M, 8 mL) foi adicionado e a reação foi agitada por 12 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter a massa bruta que foi triturada com hexanos e éter que produziu o composto de título acima (0,6 gramas). Rendimento: 86 %.
[194] 1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.45 (9H, s), 1.35 - 1.60 (4H, m), 2.63 (2H, s), 3.10 - 3.25 (2H, m), 3.80 - 3.95 (2H, m).
[195] Massa (m/z): 231.5 (M+H)+.
[196] Preparação 5: 6-Aminometil-3-(3-metoxipropil)-3- azabiciclo [3.1.0]hexano
Figure img0051
[197] Etapa (i): Preparação de (3-Aza biciclo [3.1.0]hex-6-il) metanol
Figure img0052
[198] Gás hidrogênio foi passado em uma solução agitada de (3- benzil-3-azabiciclo [3.1.0]hex-6-il)metanol (SYNLETT, 1996, 1097; 15,50 gramas, 0.076 mole) e hidróxido de paládio (7,75 gramas, 50 % peso em peso) em metanol (150 mL) por um período de 6 horas, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por cromatografia de camada delgada (TLC). Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar o composto de título (8,20 gramas). Rendimento: 69 %.
[199] 1H - NMR (δ ppm): 0.89 - 0.96 (1H, m), 1.35 - 1.42 (2H, m), 2.05 - 2.07 (2H, m), 2.85 - 2.88 (2H, m), 2.98 - 3.01 (2H, m), 3.50 - 3.52 (1H, m), 3.94 - 3.96 (1H, m).
[200] Massa (m/z): 114.3 (M+H)+.
[201] Etapa (ii): Preparação de 6-hidroximetil-3- azabiciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila
Figure img0053
[202] Dicarbonato de di-terc-butila (16,96 gramas, 0.077 mole) foi adicionado a uma solução de (3-aza biciclo [3.1.0]hex-6-il) metanol (8,00 gramas, 0.070 mole, obtido na etapa acima) e TEA (11,40 gramas, 0.112 mole) em DCM (150 mL) a 10 oC. A massa de reação foi agitada por 2 horas a 10 oC, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi lavada com água fria (50 mL), solução de salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando acetato de etila:n-hexano (50:50) para proporcionar o composto de título acima (7,84 gramas). Rendimento: 52 %.
[203] 1H - NMR (δ ppm): 0.92 - 0.97 (1H, m), 1.33 - 1.36 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.55 - 1.60 (2H, m), 3.32 - 3.37 (2H, m), 3.43 - 3.48 (1H, m), 3.53 - 3.58 (2H, m), 3.61 - 3.64 (1H, m).
[204] Massa (m/z): 158.1 (M+H)+.
[205] Etapa (iii): Preparação de 6-metanosulfoniloximetil-3-aza biciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila
Figure img0054
[206] A solução de cloreto de metanosulfonila (4,42 gramas, 0.038 mole) em DCM (25 mL) foi adicionada a uma solução de 6-hidroximetil-3- azabiciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (7,80 gramas, 0.036 mole, obtido na etapa acima) e TEA (5,58 gramas, 0.055 mole) em DCM (100 mL) a 0 oC. A massa de reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi lavada com água fria (50 mL), solução de salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto de título (9,30 gramas). Rendimento: 87 %.
[207] 1H - NMR (δ ppm): 1.11 - 1.15 (1H, m), 1.40 - 1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.17 - 3.19 (1H, m), 3.37 - 3.41 (2H, m), 3.58 - 3.68 (2H, m), 4.09 - 4.18 (2H, m).
[208] Massa (m/z): 236.2 (M-56)+.
[209] Etapa (iv): Preparação de 6-Azidometil-3- azabiciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila
Figure img0055
[210] Azeda de sódio (7,30 gramas, 0.112 mole) foi adicionado a uma solução de 6-metanosulfoniloximetil-3-azabiciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc- butila (9,30 gramas, 0.039 mole, obtido na etapa acima) e K2CO3 (11,00 gramas, 0.079 mole) em DMF (100 mL) a 10 oC. Então a massa de reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi vertida sobre água fria (200 mL). O produto foi extraído com EtoAc (3 x 150 mL) e a fase orgânica combinada foi lavada com água fria (150 mL), solução de salmoura (150 mL) e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto de título (7,0 gramas). Rendimento: 90 %.
[211] 1H - NMR (δ ppm): 0.97 - 1.00 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.50 - 1.53 (2H, m), 3.10 - 3.15 (1H, m), 3.22 - 3.27 (1H, m), 3.35 - 3.39 (2H, m), 3.57 - 3.67 (2H, m).
[212] Massa (m/z): 183.3 (M-56)+.
[213] Etapa (v): Preparação de 6-aminometil-3- azabiciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila
Figure img0056
[214] A solução de 6-Azidometil-3-azabiciclo [3.1.0]hexano-3- carboxilato de terc-butila (1,50 gramas, 0.006 mole, obtida na etapa acima) em THF (30 mL) e água (3 mL) a mistura foi tratada com trifenilfosfina (2,1 gramas, 0.008 mole). A massa de reação foi agitada por 36 horas a temperatura ambiente, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando trietilamina (TEA): metanol: DCM (2:8:90) para proporcionar o composto de título (1.2 gramas). Rendimento: 90 %.
[215] 1H - NMR (δ ppm): 0.66 - 0.70 (1H, m), 0.95 - 0.99 (1H, t), 1.17 - 1.19 (1H, m), 1.33 (9H, s), 1.53 - 1.55 (2H, m), 2.67 - 2.69 (2H, m), 3.36 - 3.41 (2H, m), 7.73 (2H, bs).
[216] Massa (m/z): 213.3 (M+H)+.
[217] Etapa (vi): Preparação de hidrocloreto de 6-Azidometil-3-aza biciclo [3.1.0]hexano
Figure img0057
[218] A uma solução agitada de 6-Azidometil-3- azabiciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (19,95 gramas, 83.84 mmol, obtido na etapa acima) em isopropanol (42 mL) resfriada a 0 °C, uma solução de hidrocloreto seco (HCl) em isopropanol (3 M, 335 mL) foi adicionada por um período de 30 minutos. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a massa bruta foi triturado com éter dietílico para se obter o composto de título acima (14,39 gramas). Rendimento: 98 %.
[219] 1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.55 - 1.65 (1H, m), 1.65 - 1.80 (2H, m), 3.25 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 - 3.50 (2H, m), 3.50 - 3.60 (2H, m), 9.28 (1H, bs), 9.96 (1H, bs).
[220] Massa (m/z): 139.1 (M+H)+.
[221] Etapa (vii): Preparação de 6-Azidometil-3-(3-metoxi propil)-3- aza biciclo [3.1.0]hexano
Figure img0058
[222] A uma suspensão agitada de hidrocloreto de 6-Azidometil-3- azabiciclo [3.1.0]hexano (3,06 gramas, 17.53 mmol, obtido na etapa acima) em acetonitrila (90 mL) a temperatura ambiente, adicionado carbonato de césio sólido (Cs2CO3) (17,1 gramas, 52.6 mmol) seguido por 1-bromo-3-metoxipropano puro (2,6 mL, 22.8 mmol). A mistura de reação foi então gradualmente aquecida ao refluxo e refluída por 8 horas. Os insolúveis foram filtrados após resfriar a massa de reação a temperatura ambiente e o filtrado foi evaporado. O produto bruto foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título acima (3,3 gramas). Rendimento: 89 %.
[223] 1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.43 - 1.55 (1H, m), 1.62 - 1.72 (2H, m), 2.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.31 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.4 Hz).
[224] Massa (m/z): 211.0 (M+H)+.
[225] Etapa (viii): Preparação de 6-aminometil-3-(3-metoxipropil)-3- azabiciclo [3.1.0]hexano
[226] A uma solução agitada de 6-azidometil-3-(3-metoxi propil)-3- aza biciclo [3.1.0]hexano (3,3 gramas, 15.7 mmol, obtido na etapa acima) em THF (75 mL) resfriado a 0 °C, trifenilfosfina (4,5 gramas, 17.26 mmol) seguido por água (1,0 mL, 55.0 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a massa bruta foi diluída com HCl (2N, 33 mL) e extraída com éter. A camada aquosa foi resfriada a 0 °C e basificada com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso (NaHCO3) a pH 8-9 e extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título acima (2.15 gramas). Rendimento: 74 %.
[227] 1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.18 - 1.22 (2H, m), 1.22 - 1.30 (1H, m), 1.63 - 1.74 (2H, m), 2.25 - 2.31 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.98 - 3.05 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.34 - 3.42 (2H, m).
[228] Massa (m/z): 185.2 (M+H)+.
[229] Preparação 6: Preparação de 3-(4-Aminometil piperidin-1-il)- 2,2-dimetil propan-1-ol
Figure img0059
[230] Etapa (i): Preparação de 3-{4- [(N,N-dibenzilamino) metil] piperidin-1-il}-2,2-dimetil propionato de metila
Figure img0060
[231] Uma solução de 4-(N,N-dibenzilamino metil) piperidina (1 grama, 3.40 mmol) e 2,2-dimetil-3-oxo propionato de metila (1,3 gramas, 10 mmol) em dicloroetano (DCE) (25 mL) foi resfriada a 10 oC e tratada com triacetoxiborohidreto de sódio (1,58 gramas, 7.45 mmol). A massa de reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Quando a TLC mostrou a completa conversão do material de partida no produto, a massa de reação foi concentrada e a pasta obtida foi diluída com água (30 mL). O pH da massa foi ajustado a ~ 9.5 usando NH3 aquoso e o composto foi extraído com DCM (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (15 mL), solução de salmoura (15 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada em vácuo giratório para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando acetato de etila:n-hexano (5:95) para proporcionar o composto de título (0,78 gramas). Rendimento: 56.53 %.
[232] 1H - NMR (δ ppm): 0.86 - 0.91 (2H, m), 1.01 - 1.25 (9H, m), 2.04 - 2.13 (1H, m), 2.19 - 2.29 (4H, m), 2.42 (1H, m), 2.68 - 2.71 (1H, m), 3.49 - 3.56 (4H, m), 3.63 - 3.71 (4H, m), 7.20 - 7.35 (10H, m).
[233] Massa (m/z): 409.2 (M+H)+.
[234] Etapa (ii): Preparação de 3-{4- [(N,N-dibenzilamino) metil] piperidin-1-il}-2,2-dimetil propanol
Figure img0061
[235] 1M de solução de LiALH4 (5.73 mL) foi adicionado a uma solução agitada de 3-{4- [(N,N-dibenzilamino) metil] piperidin-1-il}-2,2-dimetil propionato de metila (0,78 grama, 1.91 mmole, obtido na etapa acima) em THF (25 mL) a 0 oC. Então a temperatura da massa de reação foi lentamente elevada a temperatura ambiente e agitada por 4 horas na mesma temperatura. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada delgada. Após a conclusão da reação (TLC), a massa foi resfriada a 0 oC e adicionado água (1 mL), seguido por EtOAc (25 mL). A solução resultante foi filtrada através de acolchoamento de celite e foi lavada com EtOAc (20 mL). O filtrado foi seco sobre Na2SO4. A fase orgânica foi filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar o composto de título (0,57 gramas). Rendimento: 79.7 %.
[236] 1H - NMR (δ ppm): 0.89 - 0.92 (6H, m), 1.05 - 1.07 (2H, m), 1.19 - 1.26 (2H, m), 1.69 - 1.78 (2H, m), 2.05 - 2.13 (2H, m), 2.20 - 2.36 (6H, m), 2.89 - 2.92 (2H, m), 3.46 - 3.51 (4H, m), 7.20 - 7.35 (10H, m).
[237] Massa (m/z): 381.4 (M+H)+.
[238] Etapa (iii): Preparação de 3-(4-aminometil piperidin-1-il)-2,2- dimetil propanol
[239] Gás hidrogênio foi passado em uma solução agitada de 3-{4- [(N,N-dibenzilamino) metil] piperidin-1-il}-2,2-dimetil propanol (0,55 grama, 1.44 mmol, obtido na etapa acima) e hidróxido de paládio (0,275 gramas, 50 % peso em peso) em metanol (25 mL) por um período de 4 horas, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar o composto de título (0,24 gramas). Rendimento: 82.75 %.
[240] 1H - NMR (δ ppm): 0.74 (6H, S), 1.00 - 1.07 (2H, m), 1.20 - 1.25 (1H, m), 1.32 - 1.41 (1H, m), 1.53 - 1.58 (2H, m), 1.98 - 2.09 (3H, m), 2.34 - 2.36 (1H, m), 2.74 - 2.77 (2H, m), 3.13 - 3.15 (4H, m), 4.30 - 4.37 (1H, m), 4.59 - 4.63 (1H, m ).
[241] Massa (m/z): 201.4 (M+H)+.
[242] Preparação 7: Preparação de N- [(4-fluor piperidin-4-il) metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0062
[243] Etapa (i): Preparação de 1-Oxa-6-aza spiro [2.5]octano-6- ca<boxilato de terc-butila
Figure img0063
[244] Iodeto de trimetilsulfoxônio (13,3 gramas, 0.06 mole) foi adicionado a uma solução agitada de NaH (60 % de dispersão em óleo, 3,0 gramas, 0.126 mole) em THF (150 mL) a 10 oC. A temperatura da massa de reação foi lentamente elevada a temperatura ambiente e agitada adicionalmente por 2 horas na mesma temperatura. A massa de reação foi então resfriada a 10 oC e adicionado uma solução de N-boc-piperidin-4-ona (10,0 gramas, 0.05 mole) em THF (50 mL) na mesma temperatura. Então a temperatura da massa de reação foi lentamente elevada a temperatura ambiente e agitada por 3 horas na mesma temperatura. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa foi rapidamente resfriada em água fria (300 mL), o composto foi extraído com DCM (3 x 150 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (100 mL), solução de salmoura (100 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada em vácuo giratório para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando acetato de etila: n-hexano (15:85) para proporcionar o composto de título (7.1 gramas). Rendimento: 66 %.
[245] 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.59 - 1.62 (2H, m), 1.76 - 1.83 (2H, m), 2.69 (2H, s), 3.39 - 3.45 (2H, m), 3.70 - 3.73 (2H, m).
[246] Massa (m/z): 158.2 (M-56)+.
[247] Etapa (ii): Preparação de 4- [(dibenzilamino) metil]-4-hidroxi piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0064
[248] Dibenzilamina (7,98 gramas, 0.04 mole) foi adicionada a uma solução agitada de 1-oxa-6-aza-spiro [2.5]octano-6-carboxilato de terc-butila (7,86 gramas, 0.036 mole, obtida na etapa acima) e TEA (11,19 gramas, 0.118 mole) em metanol (100 mL) a temperatura ambiente. Então a temperatura da massa de reação foi lentamente elevada a 75 oC e agitada por 38 horas na mesma temperatura. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi concentrada em vácuo giratório para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando acetato de etila: n-hexano (15:85) para proporcionar o composto de título (7.1 gramas). Rendimento: 46 %.
[249] 1H - NMR (δ ppm): 1.43 (9H, s), 1.89 - 1.94 (2H, m), 2.14 - 2.19 (1H, m), 2.55 - 2.60 (2H, m), 2.92 (1H, s), 3.03 - 3.09 (2H, m), 3.43 - 3.45 (1H, m), 3.64 (4H, bs), 3.69 - 3.84 (2H, m), 7.16 - 7.35 (10H, m).
[250] Massa (m/z): 411.3 (M+H)+.
[251] Etapa (iii): Preparação de 4- [(dibenzilamino) metil]-4-fluor piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0065
[252] Trifluoreto de dietilaminoensofre (DAST) (3,3 gramas, 0.02 mole) foi adicionado a uma solução agitada de 4- [(dibenzilamino) metil]-4-hidroxi piperidina-1-carboxilato de terc-butila (7,0 gramas, 0.017 mole, obtida na etapa acima) em DCM (70 mL) a -40 oC. Então a temperatura da massa de reação foi lentamente elevada a temperatura ambiente e agitada durante a noite na mesma temperatura. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa foi rapidamente resfriada em água fria (100 mL). O pH da massa foi ajustado a ~ 9.5 usando NH3 aquoso e o composto foi extraído com DCM (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (75 mL), solução de salmoura (75 mL) e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada em vácuo giratório para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando acetato de etila:n-hexano (5:95) para proporcionar o composto de título (4.35 gramas). Rendimento: 61 %.
[253] 1H - NMR (δ ppm): 1.45 (9H, s), 1.89 - 1.94 (2H, m), 2.14 - 2.19 (1H, m), 2.55 - 2.60 (2H, m), 3.03 - 3.09 (2H, m), 3.43 - 3.45 (1H, m), 3.64 (4H, bs), 3.69 - 3.84 (2H, m), 7.16 - 7.35 (10H, m).
[254] Massa (m/z): 413.3 (M+H)+.
[255] Etapa (iv): Preparação de 4-aminometil-4-fluor piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0066
[256] Gás hidrogênio foi passado em uma solução agitada de 4- aminometil-4-fluor piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,37 gramas, 3.28 mmole, obtido na etapa acima) e hidróxido de paládio (1,37 gramas, 50 % peso em peso) em metanol (30 mL) por um período de 8 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo giratório para proporcionar o composto de título (0.66 gramas). Rendimento: 85 %.
[257] 1H - NMR (δ ppm): 1.38 (9H, s), 1.44 - 1.71 (6H, m), 2.60 - 2.64 (2H, m), 2.95 (2H, bs), 3.73 - 3.76 (2H, m).
[258] Massa (m/z): 233.2 (M+H)+.
[259] Etapa (v): Preparação de N- [(1-terc-butiloxi carbonil-4-fluor piperidin-4-il) metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0067
[260] Uma solução de ácido 2-isopropil-2H-indazola-7-carboxílico (0,21 grama, 1.02 mmol, obtidos na preparação 1) e CDI (0,25 grama, 1.54 mmole) em DCM (10 mL) foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. Então adicionado uma solução com éster terc-butílico do ácido 4-aminometil-4-fluor piperidina-1-carboxílico (0,3 grama, 1.29 mmol, obtido na etapa acima) em DCM (5 mL). A massa de reação foi agitada durante a noite (12 horas) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi lavada com água fria (5 mL), solução de salmoura (5 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada em vácuo giratório para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando acetato de etila: n-hexano (50: 50) para proporcionar o composto de título (0.38 gramas). Rendimento: 88.37 %.
[261] 1H - NMR (δ ppm): 1.40 (9H, s), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.83 - 1.86 (2H, m), 3.15 - 3.16 (2H, m), 3.68 - 3.79 (4H, m), 4.87 - 4.93 (1H, m), 7.17 - 7.21 (1H, m), 7.91 - 8.00 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.46 (1H, bs).
[262] Massa (m/z): 419.3 (M+H)+.
[263] Etapa (vi): Preparação de N- [(4-fluor piperidin-4-il) metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[264] Cloreto de hidrogênio etanólico (23 % peso em peso, 0,33 grama, 9.08 mmol) foi adicionado a uma solução de N- [(1-terc-butiloxi carbonil-4-fluor piperidin-4-il) metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (0,38 grama, 0.9 mmole, obtida na etapa acima) em etanol (10 mL) a 10 oC. A massa de reação foi agitada 5 horas a temperatura ambiente, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Quando TLC revelou a conclusão da reação, a massa de reação foi concentrada e a pasta, assim obtida, foi dissolvida em água fria (15 mL). O pH foi ajustado a ~ 9.5 usando soluções de NH3 aquosas e o produto foi extraído com DCM (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (10 mL), solução de salmoura (10 mL) e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto de título (0.2 gramas). Rendimento: 71.42 %.
[265] 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.68 (6H, d), 1.78 - 1.85 (2H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.89 - 2.91 (5H, m), 3.74 - 3.80 (2H, m), 4.87 - 4.93 (1H, m), 7.19 - 7.22 (1H, m), 7.93 - 8.09 (2H, m), 8.43 (1H, s), 9.46 (1H, bs).
[266] Massa (m/z): 319.4 (M+H)+.
[267] Preparação 8: Preparação de N-(piperidin-4-il metil)-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0068
[268] Etapa (i): Preparação de N- [(1-terc-butiloxi carbonil piperidin-4- il) metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0069
[269] Uma solução de ácido 2-isopropil-2H-indazola-7-carboxílico (0,4 grama, 1.96 mmol, obtida na preparação 1) e carbonildiimidazola (0,41 grama, 2.53 mmole) em DCM (10 mL) foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. Então foi adicionada uma solução de 4-(aminometil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,47 gramas, 2.20 mmole) em DCM (5 ml). A massa de reação foi agitada durante a noite (12 horas) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi transferida par dentro de um funil de separação, lavada com água fria (5 mL), solução de salmoura (5 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada em vácuo giratório para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando acetato de etila: n-hexano (50: 50) para proporcionar o composto de título (0,59 gramas). Rendimento: 75.64 %.
[270] 1H - NMR (δ ppm): 1.13 - 1.16 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.71 - 1.75 (4H, m), 2.70 - 2.76 (2H, m), 3.32 - 3.36 (2H, m), 3.95 - 3.97 (2H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.25 (1H, bs).
[271] Massa (m/z): 401.3 (M+H)+.
[272] Etapa (ii): Preparação de N-(piperidin-4-il metil)-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida
[273] Cloreto de hidrogênio etanólico (23 % peso em peso, 0,33 grama, 9.08 mmole) foi adicionado a uma solução de N- [(1-terc-butiloxi carbonil piperidin- 4-il) metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (0,58 grama, 1.45 mmol, obtida na etapa acima) em etanol (20 mL) a 10 oC. A massa de reação foi agitada 5 horas a temperatura ambiente, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a TLC revelar a conclusão da reação, a massa de reação foi concentrada e a pasta, assim obtida, foi diluída com água fria (15 mL). O pH foi ajustado a ~ 9.5 usando uma solução de NH3 aquosa e o produto foi extraído com DCM (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (10 mL), solução de salmoura (10 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto de título (0,34 gramas). Rendimento: 79.06 %.
[274] 1H - NMR (δ ppm): 1.18 - 1.24 (4H, m), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.66 - 1.73 (4H, m), 2.49 - 2.55 (2H, m), 2.96 - 3.01 (2H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.26 - 9.28 (1H, t).
[275] Massa (m/z): 301.3 (M+H)+.
[276] Preparação 9: Preparação de N- [(3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6- il) metil]-2-Isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0070
[277] Etapa (i): Preparação de (3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il) metanol
Figure img0071
[278] Gás hidrogênio foi passado em uma solução agitada de (3- benzil-3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il) metanol (15,50 gramas, 0.076 mole) e hidróxido de paládio (7,75 gramas, 50 % peso em peso) em metanol (150 mL) por um período de 6 horas, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar o composto de título (8,2 gramas). Rendimento: 69 %.
[279] 1H - NMR (δ ppm): 0.89 - 0.96 (1H, m), 1.35 - 1.42 (2H, m), 2.05 - 2.07 (2H, m), 2.85 - 2.88 (2H, m), 2.98 - 3.01 (2H, m), 3.50 - 3.52 (1H, m), 3.94 - 3.96 (1H, m).
[280] Massa (m/z): 114.3 (M+H)+.
[281] Etapa (ii): Preparação de 6-hidroximetil-3-aza biciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila
Figure img0072
[282] Dicarbonato de di-terc-butila (16,96 gramas, 0.077 mole) foi adicionado a uma solução de (3-aza biciclo [3.1.0]hex-6-il) metanol (8,0 gramas, 0.070 mole, obtido na etapa acima) e TEA (11,40 gramas, 0.112 mole) em DCM (150 mL) a 10 oC. A massa de reação foi agitada por 2 horas a 10 oC, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi lavada com água fria (50 mL), solução de salmoura (50 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando acetato de etila:n-hexano (50:50) para proporcionar o composto de título (7,84 gramas). Rendimento: 52 %.
[283] 1H - NMR (δ ppm): 0.92 - 0.97 (1H, m), 1.33 - 1.36 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.55 - 1.60 (2H, m), 3.32 - 3.37 (2H, m), 3.43 - 3.48 (1H, m), 3.53 - 3.58 (2H, m), 3.61 - 3.64 (1H, m).
[284] Massa (m/z): 158.1 (M+H)+.
[285] Etapa (iii): Preparação de 6-metanosulfoniloximetil-3-aza biciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila
Figure img0073
[286] Uma solução de cloreto de metanosulfonila (4,42 gramas, 0.038 mole) em DCM (25 mL) foi adicionado a uma solução de 6-hidroximetil-3- azabiciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (7,80 gramas, 0.036 mole, obtido na etapa acima) e TEA (5,58 gramas, 0.055 mole) em DCM (100 mL) a 0 oC. A massa de reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi lavada com água fria (50 mL), solução de salmoura (50 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto de título (9.30 gramas). Rendimento: 87 %.
[287] 1H - NMR (δ ppm): 1.11 - 1.15 (1H, m), 1.40 - 1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.17 - 3.19 (1H, m), 3.37 - 3.41 (2H, m), 3.58 - 3.68 (2H, m), 4.09 - 4.18 (2H, m).
[288] Massa (m/z): 236.2 (M-56)+.
[289] Etapa (iv): Preparação de 6-Azidometil-3- azabiciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila
Figure img0074
[290] Azeda de sódio (7,30 gramas, 0.112 mole) foi adicionada a uma solução de 6-metanosulfoniloximetil-3-azabiciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc- butila (9,30 gramas, 0.039 mole, obtida na etapa acima) e K2CO3 (11,00 gramas, 0.079 mole) em DMF (100 mL) a 10 oC. Então a massa de reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi vertida sobre água fria (200 mL). O produto foi extraído com EtOAc (3 x 150 mL) e a fase orgânica combinada foi lavada com água fria (150 mL), solução de salmoura (150 mL) e seca sobre Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto de título (7,0 gramas). Rendimento: 90 %.
[291] 1H - NMR (δ ppm): 0.97 - 1.00 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.50 - 1.53 (2H, m), 3.10 - 3.15 (1H, m), 3.22 - 3.27 (1H, m), 3.35 - 3.39 (2H, m), 3.57 - 3.67 (2H, m).
[292] Massa (m/z): 183.3 (M-56)+.
[293] Etapa (v): Preparação de 6-aminometil-3-azabiciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila
Figure img0075
[294] Uma solução de 6-Azidometil-3-azabiciclo [3.1.0]hexano-3- carboxilato de terc-butila (1,50 gramas, 0.006 mole, obtido na etapa acima) em THF (30 mL) e água (3 mL) a mistura foi tratada com trifenilfosfina (2,1 gramas, 0.008 mole). A massa de reação foi agitada por 36 horas a temperatura ambiente, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando trietilamina, metanol e diclorometano em uma proporção de 2:8:90 respectivamente para proporcionar o composto de título (1,2 gramas). Rendimento: 90 %.
[295] 1H - NMR (δ ppm): 0.66 - 0.70 (1H, m), 0.95 - 0.99 (1H, t), 1.17 - 1.19 (1H, m), 1.33 (9H, s), 1.53 - 1.55 (2H, m), 2.67 - 2.69 (2H, m), 3.36 - 3.41 (2H, m), 7.73 (2H, bs).
[296] Massa (m/z): 213.3 (M+H)+.
[297] Etapa (vi): Preparação de N- [(3-terc-butiloxi carbonil-3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il) metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0076
[298] Uma solução de ácido 2-isopropil-2H-indazola-7-carboxílico (0,25 gramas, 1.21 mmol, obtidos na preparação 1) e CDI (0,294 grama, 1.81 mmole) em DCM (10 mL) foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. Então adicionado uma solução de 6-aminometil-3-azabiciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (0,364 grama, 1.71 mmole, obtido na etapa acima) em DCM (5 mL). A massa de reação foi agitada durante a noite (16 horas) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi lavada com água fria (5 mL), solução de salmoura (5 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada em vácuo giratório para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando EtOAc: n-hexano (50: 50) para proporcionar o composto de título (0,36 gramas). Rendimento: 73.46 %.
[299] 1H - NMR (δ ppm): 0.81 - 0.85 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.60 - 1.62 (6H, d), 3.29 - 3.47 (7H, m), 4.87- 4.93 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.66 (1H, s), 9.36 (1H, bs).
[300] Massa (m/z): 399.4 (M+H)+.
[301] Etapa (vii): Preparação de N- [(3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il) metil]-2-Isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[302] Cloreto de hidrogênio etanólico (23 % peso em peso, 0,33 grama, 9.03 mmole) foi adicionado a uma solução de N- [(3-terc-butiloxi carbonil-3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il) metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (0,36 grama, 0.9 mmole, obtida na etapa acima) em etanol (20 mL) a 10 oC. A massa de reação foi agitada 5 horas a temperatura ambiente, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a TLC mostrar a conclusão da reação, a massa de reação foi concentrada e a pasta, assim obtida, foi dissolvida em água fria (15 mL). O pH foi ajustado a ~ 9.5 usando uma solução de NH3 aquosa e o produto foi extraído com DCM (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (10 mL), solução de salmoura (10 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto de título (0.22 gramas). Rendimento: 81.48 %.
[303] 1H - NMR (δ ppm): 1.03 - 1.07 (1H, m), 1.43 - 1.47 (2H, m), 1.60 - 1.61 (6H, d), 2.69 - 2.72 (2H, m), 2.87 - 2.93 (2H, m), 3.27 - 3.43 (3H, m), 4.88 - 4.95 (1H, m), 7.15 - 7.19 (1H, m), 7.89 - 7.98 (2H, m), 8.63 (1H, s), 9.28 (1H, bs).
[304] Massa (m/z): 299.2 (M+H)+.
[305] Preparação 10: Preparação de hidrazida do ácido 1-(3-metoxi propil) piperidina-4-carboxílico
Figure img0077
[306] Etapa (i) Preparação de 1-(3-metoxi propil) piperidina-4- carboxilato de etila
Figure img0078
[307] A uma mistura agitada de isonipecotato de etila (50,5 gramas, 321 mmol), K2CO3 (59,1 gramas, 428 mmol) em acetonitrila a temperatura ambiente, 1- bromo-3-metoxipropano (40 mL, 350.0 mmol) foi adicionado por um período de 15 minutos. A reação foi aquecida gradualmente ao refluxo e mantida na referida temperatura por 7 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A massa bruta foi diluída com água (500 mL) e extraída com DCM (2 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi evaporado sob vácuo para se obter o composto de título acima como um líquido gomoso (65,3 gramas). Rendimento: 90 %.
[308] 1H - NMR CDCI3 (δ ppm): 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz). 1.68 - 1.74 (4H, m), 1.82 - 1.85 (2H, m), 1.90 - 1.95 (2H, m), 2.18 - 2.22 (2H, m), 2.31 - 2.35 (2H, m), 2.80 - 2.83 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.04 - 4.09 (2H, q).
[309] Massa (m/z): 230.4 (M+H)+.
[310] Etapa (ii): Preparação de hidrazida do ácido 1-(3-metoxi propil) piperidina-4-carboxílico
[311] A uma solução agitada de 1-(3-metoxi propil) piperidina-4- carboxilato de etila (65,3 gramas, 285 mmol, obtido na etapa acima) em metanol (500 mL) hidrato de hidrazina (100 mL, 2.0 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi gradualmente aquecida ao refluxo por 10 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O sólido molhado foi diluído com água (50 mL) e DCM (500 mL). As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anídrico. O solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título acima como um líquido gomoso (56,4 gramas). Rendimento: 91.9 %.
[312] 1H - NMR CDCl3 (d ppm): 1.70 - 1.83 (6H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.36 - 2.40 (2H, m), 2.90 - 2.99 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.0 (2H, bs), 6.99 (1H, bs).
[313] Massa (m/z): 216.3 (M+H)+.
[314] Preparação 11: Preparação de 4-aminometil-1-(2-fluor etil) piperidina
Figure img0079
[315] Etapa (i): Preparação de 2- [4-(N,N-dibenzilamino metil) piperidin-1-il] etanol
Figure img0080
[316] Uma mistura de 4-(N,N-dibenzilamino metil) piperidina (1,0 grama, 3.40 mmol), bromo etanol (0,64 grama, 5.10 mmole), K2CO3 (1,0 grama, 7.24 mmole) e acetonitrila (25 mL) foi agitada por 16 horas em temperatura de refluxo. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a TLC mostrar a conclusão da reação, a massa de reação foi vertida sobre água fria (40 mL). O composto foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (15 mL), solução de salmoura (15 mL) e seca sobre Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada em vácuo giratório para proporcionar o composto de título (0,91 gramas). Rendimento: 79.82 %.
[317] 1H - NMR (δ ppm): 0.83 - 0.91 (2H, m), 1.14 - 1.18 (2H, m), 1.50 - 1.55 (2H, m), 1.65 - 1.69 (2H, m), 1.82 - 1.87 (2H, m), 1.94 - 1.97 (2H, m), 2.14 - 2.18 (2H, m), 2.72 - 2.76 (2H, m), 3.27 - 3.56 (6H, m), 7.19 - 7.32 (10H, m).
[318] Massa (m/z): 339.3 (M+H)+.
[319] Etapa (ii): Preparação de 4-(N,N-dibenzilaminometil)-1-(2- fluoroetil) piperidina
Figure img0081
[320] Trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (0,6 grama, 3.69 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2- [4-(N,N-dibenzilamino metil) piperidin- 1-il] etanol (0,5 grama, 1.47 mmol, obtido na etapa acima) em DCM (20 mL) a -40 oC. Então a temperatura da massa de reação foi lentamente elevada a temperatura ambiente e agitada durante a noite na mesma temperatura. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, a massa foi rapidamente resfriada em água fria (20 mL). O pH de a massa foi ajustado a ~ 9.5 usando NH3 aquoso, o composto foi extraído com DCM (3 x 15 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (15 mL), solução de salmoura (15 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada em vácuo giratório para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando EtoAc:n-hexano (5:95) para proporcionar o composto de título (0,22 gramas). Rendimento: 44 %.
[321] 1H - NMR (δ ppm): 1.11 - 1.14 (2H, m), 1.53 - 1.59 (3H, m), 1.79 - 1.82 (2H, m), 2.01 - 2.05 (2H, m), 2.23 - 2.26 (2H, m), 2.62 - 2.69 (2H, m), 2.89 - 2.92 (2H, m), 3.51 (4H, s), 7.20 - 7.36 (10H, m).
[322] Massa (m/z): 341.4 (M+H)+.
[323] Etapa (iii): Preparação de 4-aminometil-1-(2-fluor etil) piperidina
Figure img0082
[324] Uma mistura de 4-(N,N-dibenzilaminometil)-1-(2-fluoroetil) piperidina (0,22 grama, 0.647 mmole, obtida na etapa acima), 10 % de carbono paládio (0,22 grama, 100 % peso em peso) e metanol (20 mL) foi agitada por durante a noite (10 horas) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de gás hidrogênio. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar o composto de título (0,1 gramas). Rendimento: 97.08 %.
[325] 1H - NMR (δ ppm): 1.03 - 1.06 (2H, m), 1.59 - 1.62 (2H, m), 1.82 - 1.85 (2H, m), 2.30 - 2.33 (2H, m), 2.37 - 2.41 (1H, m), 2.80 - 2.84 (2H, m), 3.00 - 3.50 (6H, m).
[326] Massa (m/z): 161.2 (M+H)+.
[327] Preparação 12: Preparação de 2-aminometil-N-benzil morfolina
Figure img0083
[328] Etapa (i) Preparação de 2-benzilaminoetanol
Figure img0084
[329] Uma mistura de benzaldeído (10,0 gramas, 94.3 mmol), 2- aminoetanol (6,9 gramas, 113.2 mmol), NaHCO3 (12,0 gramas, 143.3 mmol) e metanol (188 mL) foi aquecida ao refluxo por 4 horas e resfriada a 0 °C. Borohidreto de sódio (4,2 gramas, 113.2 mmol) foi adicionado porção a porção à massa de reação agitada por um período de 0,5 hora. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo e o produto bruto assim obtido foi purificado por coluna de sílica gel para se obter o composto de título acima (9,2 gramas). Rendimento: 64 %.
[330] 1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 2.14 (2H, bs), 2.82 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.68 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.83 (2H, s), 7.25 - 7.31 (1H, m), 7.32 - 7.40 (4H, m).
[331] Massa (m/z): 152.3 (M+H)+.
[332] Etapa (ii) Preparação de N-benzil-2-clorometilmorfolina
Figure img0085
[333] Uma mistura de 2-benzilaminoetanol (5,1 gramas, 33.7 mmol) e (±)-epiclorohydrin (2,91 mL, 37.1 mmol) foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. Um concentrado de ácido sulfúrico (12,9 mL, 242.6 mmol) foi adicionado gota a gota por um período de 15 minutos na (0 °C) massa de reação resfriada. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente então aquecida a 130 °C por 1 hora. A massa de reação resfriada (0 °C) foi rapidamente resfriada pela lenta adição de água fria seguido pela adição de 40 % de uma solução de NaOH aquoso para basificar a massa de reação a pH 10. A massa de reação basificada foi extraída com DCM, a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a massa bruta foi purificada por coluna de cromatografia de sílica gel para se obter o composto de título acima (6,7 gramas). Rendimento: 88 %.
[334] 1H - NMR CDCI3 (δ ppm): 1.88 - 2.08 (1H, m), 2.21 (1H, ddd, J = 3.3, 11.3, 14.5 Hz), 2.60 - 2.70 (1H, m), 2.80 - 2.90 (1H, m), 3.45 - 3.56 (4H, m), 3.67 - 3.83 (2H, m), 3.87 - 3.96 (1H, m), 7.25 - 7.31 (1H, m), 7.31 - 7.40 (4H, m).
[335] Massa (m/z): 226.1, 228.1 (M+H)+.
[336] Etapa (iii) Preparação de 2-azidometil-N-benzil morfolina
Figure img0086
[337] Uma mistura de N-benzil-2-clorometilmorfolina (100 mg, 0.44 mmol, obtida na etapa acima), NaN3 (114,4 mg, 1.76 mmol), iodeto de tetrabutilamônio (16,7 mg, 0.044 mmol) e DMF foi aquecida a 110 °C e foi agitada na referida temperatura por 12 horas. A massa de reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com solvente de éter. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anídrico e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter o composto de título acima (101.5 mg).
[338] 1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.98 - 2.10 (1H, m), 2.27 (1H, ddd, J = 2.8, 11.2, 13.9 Hz), 2.65 - 2.75 (1H, m), 2.85 - 2.90 (1H, m), 3.26 - 3.38 (1H, m), 3.50 - 3.60 (3H, m), 3.70 - 3.82 (2H, m), 3.92 - 3.98 (1H, m), 7.30 - 7.35 (1H, m), 7.35 - 7.42 (4H, m).
[339] Massa (m/z): 233.2 (M+H)+.
[340] Etapa (iv) Preparação de 2-aminometil-N-benzil morfolina
[341] A uma solução agitada de 2-azidometil-N-benzil morfolina (100 mg, 0.43 mmol, obtida na etapa acima) em THF (1,7 mL) resfriado a 0 °C, trifenilfosfina (124,3 mg, 0.47 mmol) e água (0,03 mL, 1.6 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente agitada por 12 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a massa bruta foi diluída com hidrocloreto (2N, 1 mL) e extraída com éter. A camada aquosa foi resfriada a 0 °C e basificada com uma solução aquosa de NaHCO3 a pH 8-9 e extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título acima (31.6 mg). Rendimento: 35 % para as duas etapas acima.
[342] 1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.87 - 1.95 (1H, m), 2.20 (1H, ddd, J = 3.2, 11.4, 14.6 Hz), 2.65 - 2.80 (4H, m), 3.48 - 3.60 (3H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 3.90 - 3.96 (1H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.32 - 7.41 (4H, m).
[343] Massa (m/z): 207.3 (M+H)+.
[344] Preparação 13: Preparação de 2-Aminometil-4- (tetrahidropiran-4-il metil) morfolina
[345] Etapa (i): Preparação de éster terc-butílico do ácido (4-Benzil morfolin-2-il metil) carbâmico
Figure img0087
[346] Uma mistura de 2-aminometil-N-benzil morfolina (44 gramas, 0.213 mole, obtida na preparação 12), anidrido de BOC (58,8 mL, 0.256 mole), TEA (60 mL, 0.427 mole) e DCM (500 mL) foi agitada por 4 horas a temperatura ambiente. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), massa de reação foi vertida sobre água fria (1000 mL) e extraída com solvente DCM (500 mL x 4). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a massa bruta foi purificado por coluna de cromatografia de sílica gel para se obter o composto de título acima (49.17 gramas). Rendimento: 75 %.
[347] 1H - NMR (δ ppm): 1.32 (9H, s), 1.66 - 3.75 (11H, m), 6.78 - 6.81 (1H, m), 7.21 - 7.32 (5H, m).
[348] Massa (m/z): 307.4 (M+H)+.
[349] Etapa (ii): Preparação de Éster terc-butílico do ácido morfolin- 2-ilmetil carbâmico
Figure img0088
[350] Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (4-Benzil morfolin- 2-il metil) carbâmico (29,0 gramas, 0.094 mole, obtido na etapa acima), 10 % de carbono paládio (29,0 gramas, 100 % peso em peso) e metanol (500 mL) foi agitada por 5 horas a temperatura ambiente sob uma atmosfera de gás hidrogênio. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar o composto (19.38 gramas). Rendimento: 94 %.
[351] 1H - NMR (δ ppm): 1.35 (9H, s), 2.13 - 2.88 (10H, m), 6.76 - 6.79 (2H, m).
[352] Massa (m/z): 216.9 (M+H)+.
[353] Etapa (iii): Preparação de éster terc-butílico do ácido [4- (Tetrahidro piran-4-carbonil) morfolin-2-il metil] carbâmico
Figure img0089
[354] Uma solução de ácido tetrahidropiran-4-carboxílico (0,6 grama, 4.61 mmol) e CDI (0,9 grama, 5.55 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. Uma solução de éster terc-butílico do ácido morfolin-2-ilmetil- carbâmico (1,0 grama, 4.58 mmol, obtido na etapa acima) em DCM (10 mL) foi adicionado. Após agitação por 24 horas, a TLC revelou a conclusão da reação. A massa de reação foi vertida sobre água fria e extraída com DCM, a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a massa bruta foi purificado por coluna de cromatografia de sílica gel para se obter o composto de título acima (1.3 gramas). Rendimento: 86 %.
[355] 1H - NMR (δ ppm): 1.39 (9H, s), 1.40 - 4.27 (18H, m), 6.92 - 6.94 (1H, m).
[356] Massa (m/z): 329.3 (M+H)+.
[357] Etapa (iv): Preparação de (2-Aminometil morfolin-4-il) (tetrahidro-piran-4-il) metanona
Figure img0090
[358] Cloreto de hidrogênio etanólico (23 % peso em peso, 1,44 grama, 39.63 mmole) foi adicionado a uma solução de éster terc-butílico do ácido [4- (Tetrahidro piran-4-carbonil) morfolin-2-il metil] carbâmico (1,3 gramas, 3.96 mmole, obtida na etapa acima) em etanol (30 mL) a 10 oC. A massa de reação foi agitada por 15 horas a temperatura ambiente em cujo tempo a TLC revelou a conclusão da reação. A massa de reação foi concentrada e a pasta, assim obtida, foi dissolvida em água fria (15 mL). O pH foi ajustado a ~ 9.5 usando uma solução de NH3 aquosa e o produto foi extraído com DCM (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (10 mL), solução de salmoura (10 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto de título (0,8 gramas). Rendimento: 88.88 %
[359] 1H - NMR (δ ppm): 1.57 - 4.30 (20H, m).
[360] Massa (m/z): 229.2 (M+H)+.
[361] Etapa (v): Preparação de 2-Aminometil-4-(tetrahidropiran-4-il
[362] A uma solução agitada de (2-aminometil morfolin-4-il) (tetrahidro-piran-4-il) metanona (0,8 grama, 3.50 mmols, obtida na etapa acima) em THF (20 mL) resfriada a 0 °C, uma solução de LiAlH4 (1M, 6.8 mL) em THF foi adicionada por um período de 15 minutos. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e então it foi refluída por 14 horas. A massa de reação foi resfriada a 0 °C e adicionado água (2 mL) e EtoAc (20 mL). Após agitação por 15 minutos, a massa bruta foi filtrada através de um acolchoamento de celite. O acolchoamento de celite foi lavado com EtoAc. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio anídrico (Na2SO4) e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter o composto de título acima (0.62 gramas). Rendimento: 82.66 %.
[363] 1H - NMR (δ ppm): 1.07 - 3.98 (22H, m).
[364] Massa (m/z): 215.3 (M+H)+.
[365] Preparação 14: Preparação de 2-metoxi-2-metil propil tolueno- 4-sulfonato
Figure img0091
[366] Etapa (i): Preparação de 2-metoxi-2-metil propan-1-ol
Figure img0092
[367] Uma solução de óxido de isobutileno (1,0 grama, 13.88 mmol) e cloreto de índio (0,61 grama, 2.757 mmol) em metanol (20 ml) foi agitada a 50 oc por 5 horas ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por tlc. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com diclorometano (50 ml). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e seca sobre na2so4. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto de título (0,18 gramas). Rendimento: 12.5 %.
[368] 1H - NMR (δ ppm): 1.16 (6H, s), 1.94 - 1.97 (1H, t), 3.23 (3H, s), 3.42 - 3.44 (2H, d).
[369] Massa (m/z): 105.1 (M+H)+.
[370] Etapa (ii): Preparação de 2-metoxi-2-metil propil tolueno-4- sulfonato
[371] Cloreto de p-Tolueno sulfonila (0,36 grama, 1.889 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metoxi-2-metil propan-1-ol (0,18 grama, 1.73 mmol, obtida na etapa acima) em piridina (2.0 mL) porção a porção a 0 oC. A massa de reação foi agitada por 48 horas a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi vertida sobre 1 N de solução resfriada de HCl aquoso (10 mL) e o produto foi extraído com EtoAc (3 x 5 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL) e seca sobre Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto de título (0,26 gramas). Rendimento: 12.5 %.
[372] 1H - NMR (δ ppm): 1.13 (6H, s), 2.45 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.85 (2H, s), 7.33 - 7.35 (2H, d, J = 8.00 Hz), 7.79 - 7.81 (2H, d, J = 8.00 Hz).
[373] Massa (m/z): 259.2 (M+H)+.
[374] Preparação 15: Preparação de N- [(piperidina-4-il) metil]-2- Isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0093
[375] Etapa (i): Preparação de N- [(1-terc-butiloxi carbonil piperidin-4- il) metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0094
[376] Uma solução de ácido 2-isopropil-2H-indazola-7-carboxílico (0,4 grama, 1.96 mmol, obtida na preparação 1) e carbonildiimidazola (0,41 grama, 2.53 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. Uma solução de 4-aminometil piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,47 grama, 2.20 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada. A massa de reação foi agitada durante a noite (12 horas) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi lavada com água fria (5 mL), solução de salmoura (5 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada em vácuo giratório para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando EtoAc: n-hexano (50: 50) para proporcionar o composto de título (0.59 gramas). Rendimento: 75.64 %.
[377] 1H - NMR (δ ppm): 1.13 - 1.16 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.71 - 1.75 (4H, m), 2.70 - 2.76 (2H, m), 3.32 - 3.36 (2H, m), 3.95 - 3.97 (2H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.25 (1H, bs).
[378] Massa (m/z): 401.3 (M+H)+.
[379] Etapa (ii): Preparação de N- [(piperidin-4-il) metil]-2-Isopropil- 2H-indazola-7-carboxamida
[380] Cloreto de hidrogênio etanólico (23 % peso em peso, 0,33 grama, 9.08 mmole) foi adicionado a uma solução de N- [(1-terc-butiloxi carbonil piperidin- 4-il) metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (0,58 grama, 1.45 mmol, obtida na etapa acima) em etanol (20 mL) a 10 oC. A massa de reação foi agitada 5 horas a temperatura ambiente, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação, a mesma foi concentrada sob pressão reduzida. A pasta, assim obtida, foi dissolvida em água fria (15 mL). O pH foi ajustado a ~ 9.5 usando uma solução de NH3 aquosa e o produto foi extraído com DCM (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (10 mL), solução de salmoura (10 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto de título (0.34 gramas). Rendimento: 79.06 %.
[381] 1H - NMR (δ ppm): 1.18 - 1.24 (4H, m), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.66 - 1.73 (4H, m), 2.49 - 2.55 (2H, m), 2.96 - 3.01 (2H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.26 - 9.28 (1H, t).
[382] Massa (m/z): 301.3 (M+H)+.
[383] Exemplo 1: Preparação de Fumarato de N- [(N-tetrahidropiran- 4-il metil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0095
[384] Etapa (i): Preparação de N- [(N-tetrahidropiran-4-il metil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0096
[385] A uma solução agitada de ácido 2-isopropil-2H-indazola-7- carboxílico (1,25 gramas, 6.12 mmol, obtida na preparação 1) em DCM (24 mL) resfriado a 0 °C foi adicionado diisopropiletilamina (1,59 mL, 9.2 mmol) e tetrafluoroborato de O- (Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (TBTU) (2,16 gramas, 6.7 mmols). Após agitação por 15 minutos, 4-aminometil- [N-(tetrahidropiran-4-il) metil] piperidina (1,56 gramas, 7.34 mmol, obtida na preparação 3) foi adicionado. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e água. As duas camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seco sobre Na2SO4 anídrico e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a massa bruta foi purificado por coluna de cromatografia de sílica gel para se obter o composto de título (1,26 gramas). Rendimento: 52 %.
[386] 1H - NMR CDCI3 (δ ppm): 1.16 - 1.30 (2H, m), 1.38 - 1.50 (2H, m), 1.68 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.60 - 1.79 (4H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.16 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.85 - 2.95 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.45 - 3.52 (2H, m), 3.92 - 4.00 (2H, m), 4.75 - 4.88 (1H, m,), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.38 (bs, 1H).
[387] Massa (m/z): 399.4 (M+H)+.
[388] Etapa (ii): Preparação de Fumarato de N- [(N-tetrahidropiran-4- il metil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[389] A uma solução agitada de N- [(N-tetrahidropiran-4-il metil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (1,25 gramas, 3.13 mmols, obtida na etapa acima) em etanol (12 mL) ácido fumárico (0,34 gramas, 2.98 mmols) foi adicionado. A massa de reação foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter a massa bruta que foi triturada com éter e filtrada que produziu o composto de título acima (1,54 gramas). Rendimento: 95 %.
[390] 1H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.00 - 1.18 (2H, m), 1.31 - 1.42 (2H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.50 - 1.68 (3H, m), 1.68 - 1.85 (3H, m), 2.00 - 2.10 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.90 - 3.0 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.36 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.75 - 3.82 (2H, m), 4.84 - 4.96 (1H, m), 6.57 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.65 (1H, s), 9.27 (1H, bs).
[391] Massa (m/z): 399.4 (M+H)+.
[392] Exemplo 2: Preparação de Fumarato de N- [(N-tetrahidropiran- 4-il metil) piperidin-4-il metil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0097
[393] Etapa (i): Preparação de N- [(N-tetrahidropiran-4-il metil) piperidin-4-il metil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0098
[394] A uma solução agitada de ácido 2-etil-2H-indazola-7- carboxílico (0,38 grama, 2.01 mmol, obtida na preparação 2) em DCM (8 mL) resfriado a 0 °C foi adicionado diisopropiletilamina (0,52 mL, 3.1 mmol) e TBTU (0,71 grama, 2.2 mmol, obtidoa na preparação 3). Após agitação por 15 minutos, 4-Aminometil-1- (tetrahidropiran-4-il metil) piperidina (0,51 grama, 2.41 mmol, obtida na preparação 3) foi adicionada. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e água. As duas camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seco sobre Na2SO4 anídrico e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a massa bruta foi purificado por coluna de cromatografia de sílica gel para se obter o composto de título (0.53 gramas). Rendimento: 68 %.
[395] 1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.20 - 1.32 (2H, m), 1.36 - 1.48 (2H, m), 1.67 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60 - 1.78 (4H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 1.88 - 1.97 (2H, m), 2.16 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.82 - 2.92 (2H, m), 3.32 - 3.43 (2H, m), 3.45 - 3.52 (2H, m), 3.90 - 4.00 (2H, m), 4.51 (2H, q), 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.0 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.31 (1H, bs).
[396] Massa (m/z): 385.3 (M+H)+.
[397] Etapa (ii): Preparação de Fumarato de N- [(N-tetrahidropiran-4- il metil) piperidin-4-il metil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida
[398] A uma solução agitada de N- [(N-tetrahidropiran-4-il metil) piperidin-4-il metil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida (0,53 grama, 1.38 mmol, obtida na etapa acima) em etanol (6 mL), ácido fumárico (0,15 grama, 1.31 mmol) foi adicionado. A massa de reação foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter a massa bruta que foi triturada com éter e filtrada para se obter o composto de título acima (0,6 gramas). Rendimento: 92 %.
[399] 1H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.00 - 1.15 (2H, m), 1.28 - 1.42 (2H, m), 1.54 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55 - 1.65 (3H, m), 1.65 - 1.80 (3H, m), 1.98 - 2.10 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.90 - 3.00 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 11.1 Hz), 3.35 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.75 - 3.85 (2H, m), 4.53 (2H, q), 6.57 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.62 (1H, s), 9.23 (1H, bs), 13.00 (1H, bs).
[400] Massa (m/z): 385.3 (M+H)+.
[401] Exemplo 3: Preparação de Oxalato de N- [N-(3-metoxi propil)- 3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0099
[402] Etapa (i): Preparação de N- [N-(3-metoxi propil)-3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0100
[403] A uma solução agitada de ácido 2-isopropil-2H-indazola-7- carboxílico (2,11 gramas, 10.33 mmol, obtida na preparação 1) em DCM (42.0 mL) resfriado a 0 °C, diisopropiletilamina (DIPEA) (2,70 mL, 15.49 mmol), 6-aminometil-3-(3- metoxipropil)-3-azabiciclo [3.1.0]hexano (2,09 gramas, 11.36 mmol, obtidos na preparação 5) e TBTU (3,64 gramas, 11.36 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A massa de reação foi diluída com DCM e água e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter a massa bruta que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica gel (100 - 200 de malha) que proporcionou o composto de título acima (2.01 gramas). Rendimento: 52 %.
[404] 1H - NMR CDCI3 (δ ppm): 1.44 - 1.48 (2H, m), 1.50 - 1.60 (1H, m), 1.71 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.70 - 1.80 (2H, m), 2.30 - 2.40 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.31 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.78 - 4.90 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.34 (1H, bs).
[405] Massa (m/z): 371.3 (M+H)+.
[406] Etapa (ii): Preparação de Oxalato de N- [N-(3-metoxi propil)-3- aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[407] A uma solução agitada de N- [N-(3-metoxi propil)-3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (2,0 gramas, 5.40 mmol, obtida na etapa acima) em etanol (22 mL) resfriado a 0 °C, ácido oxálico (0,46 grama, 5.13 mmol) foi adicionado. A massa de reação agitada por 1 hora e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a massa residual foi adicionalmente recristalizada a partir de C3H7OH, sistema de água que proporcionou o composto de título acima como um sólido cristalino branco (2,21 gramas). Rendimento: 93.9 %.
[408] 1H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.36 - 1.45 (1H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.72 - 1.88 (4H, m), 3.05 - 3.15 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.22 - 3.40 (6H, m), 4.88 - 5.00 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.67 (1H, s), 9.29 (1H, bs).
[409] Massa (m/z): 371.3 (M+H)+.
[410] Exemplo 4: Preparação de Fumarato de N- [N-(3-metoxi propil) piperidin-4-ilmetil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0101
[411] Etapa (i): Preparação de N- [N-(3-metoxi propil) piperidin-4- ilmetil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0102
[412] A uma solução agitada de ácido 2-etil-2H-indazola-7- carboxílico (101,2 mg, 0.53 mmol, obtida na preparação 2) em DCM (5,3 mL) resfriado a 0 °C, DIPEA (0,14 mL, 0.79 mmol), 4-aminometil-1-(3-metoxipropil) piperidina (119,0 mg, 0.64 mmol) e TBTU (187,8 mg, 0.58 mmol) foram adicionados. A massa de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A massa de reação foi diluída com DCM, lavada com água; a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter a massa bruta que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica gel que proporcionou o composto de título acima (132,8 mg). Rendimento: 69 %.
[413] 1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.37 - 1.48 (2H, m), 1.67 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.70 - 1.80 (3H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.35 - 2. 43 (2H, m), 2.90 - 3.00 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.52 (2H, q), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.32 (1H, bs).
[414] Massa (m/z): 359.3 (M+H)+.
[415] Etapa (ii): Preparação de Fumarato de N- [N-(3-metoxi propil) piperidin-4-ilmetil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida
[416] A uma solução agitada de N- [N-(3-metoxi propil) piperidin-4- ilmetil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida (128,5 mg, 0.36 mmol, obtido na etapa acima) em etanol (3,6 mL) resfriado a 0 °C, ácido fumárico (39,5 mg, 0.34 mmol) foi adicionado. A massa de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a massa bruta foi triturada diversas vezes com solvente éter que proporcionou o composto de título acima como um sólido higroscópico (140,2 mg). Rendimento: 86 %.
[417] 1H - NMR DMSO-d6 ( ppm): 1.32 - 1.48 (2H, m), 1.55 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60 - 1.85 (5H, m), 2.15 - 2.32 (2H, m), 2.53 - 2.65 (2H, m), 3.02 - 3.12 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.37 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.53 (2H, q), 6.52 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.62 (1H, s), 9.23 (1H, bs).
[418] Massa (m/z): 359.3 (M+H)+.
[419] Exemplo 5: Preparação de Oxalato de N-[N-(3-metoxi propil)- 3-aza biciclo[3.1.0]hexano-6-il metil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0103
[420] Etapa (i): Preparação de N- [N-(3-metoxi propil)-3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il metil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0104
[421] A uma solução agitada de ácido 2-etil-2H-indazola-7- carboxílico (104,8 mg, 0.55 mmol, obtida na preparação 2) em DCM (5.5 mL) resfriado a 0 °C, DIPEA (0,14 mL, 0.82 mmol), 6-aminometil-3-(3-metoxipropil)-3- azabiciclo [3.1.0]hexano (121.8 mg, 0.66 mmol, obtido na preparação 5) e TBTU (194,5 mg, 0.60 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A massa de reação foi diluída com DCM e água e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A massa bruta, assim obtida, foi purificado por coluna de cromatografia de sílica gel que proporcionou o composto de título acima (80.4 mg). Rendimento: 41 %.
[422] 1H - NMR CDCI3 (δ ppm): 1.42 - 1.48 (2H, m), 1.52 - 1.62 (1H, m), 1.67 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68 - 1.80 (2H, m), 2.30 - 2.40 (2H, m), 2.46 - 2.58 (2H, m), 3.02 - 3.12 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.54 (2H, q), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.28 (1H, bs).
[423] Massa (m/z): 357.3 (M+H)+.
[424] Etapa (ii): Preparação de Oxalato de N- [N-(3-metoxi propil)-3- aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il metil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida
[425] A uma solução agitada de N- [N-(3-metoxi propil)-3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il metil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida (80,0 mg, 0.22 mmol, obtido na etapa acima) em etanol (2,2 mL) resfriado a 0 °C, ácido oxálico (19,2 mg, 0.213 mmol) foi adicionado. A massa de reação foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter a líquido gomoso que foi triturado com solvente éter, que proporcionou o composto de título acima como um sal higroscópico branco (72,9 mg). Rendimento: 76 %.
[426] 1H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.30 - 1.50 (m, 4H), 1.60 - 1.90 (4H, m), 2.90 - 3.00 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.30 - 3.70 (8H, m), 4.53 (2H, bs), 7.18 (1H, bs), 7.96 (2H, bs), 8.63 (1H, s), 9.23 (1H, bs).
[427] Massa (m/z): 357.3 (M+H)+.
[428] Exemplo 6: Preparação de Tartarato L(+) de N- [N-(3-hidroxi- 2,2-dimetil propil) piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0105
[429] Etapa (i): Preparação de N- [N-(3-hidroxi-2,2-dimetil propil) piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0106
[430] A solução de ácido 2-isopropil-2H-indazola-7-carboxílico (0,075 grama, 0.367 mmol, obtidos na preparação 1) e carbonildiimidazola (0,072 grama, 0.444 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. Então adicionado uma solução de 3-(4-aminometil piperidin-1-il)-2,2-dimetil propan-1-ol (0,089 grama, 0.445 mmol, obtida na preparação 6) em DCM (3 mL). A massa de reação foi agitada durante a noite (12 horas) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação, it foi lavada com água fria (2 mL), solução de salmoura (2 mL) e seco sobre sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada em vácuo giratório para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando 20 % amônia metanólica:clorofórmio (2:98) para proporcionar o composto de título (0,035 gramas). Rendimento: 24.82 %.
[431] 1H - NMR (δ ppm): 0.92 (6H s), 1.37 - 1.45 (2H, m), 1.67 - 1.69 (8H, m), 1.84 - 1.87 (2H, m), 2.15 - 2.21 (2H, m), 2.38 (2H, s), 2.99 - 3.02 (2H, m), 3.44 - 3.50 (4H, m), 4.79 - 4.85 (1H, m), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.78 - 7.80 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.23 - 8.24 (1H, m), 9.40 (1H, bs).
[432] Massa (m/z): 387.4 (M+H)+.
[433] Etapa (ii): Tartarato L(+) de N- [N-(3-hidroxi-2,2-dimetil propil) piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[434] A solução de ácido L(+)-tartárico (0,013 grama, 0.086 mmol) em 1 mL CH30H foi adicionado a uma solução agitada de N- [N-(3-hidroxi-2,2-dimetil propil) piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (0,035 grama, 0.09 mmole, obtida na etapa acima) em metanol (3 mL). A massa clara, assim obtida, foi agitada adicionalmente por 2 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para proporcionar uma massa sólida. A massa sólida foi triturada com éter dietílico (20 mL) e seca sob pressão reduzida para se obter o composto de título (0,038 gramas). Rendimento: 79.16 %.
[435] 1H - NMR (δ ppm): 1.06 (6H, s), 1.67 - 1.76 (8H, m), 2.01 - 2.08 (3H, m), 3.11 - 3.15 (6H, m), 3.48 - 3.61 (6H, m), 4.40 (2H, s), 7.19 - 7.23 (1H, t ), 7.93 - 7.95 (1H , d), 8.07 - 8.09 (1H, d), 8.45 (1H, s ), 9.71 (1H, bs).
[436] Massa (m/z): 387.3 (M+H)+.
[437] Exemplo 7: Preparação de N- [N-(2-fluoroetil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0107
[438] A solução de ácido 2-isopropil-2H-indazola-7-carboxílico (0,1 grama, 0.49 mmol, obtida na preparação 1) e carbonildiimidazola (0,1 grama, 0.617 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. Então adicionado uma solução de 4-aminometil-1-(2-fluor etil) piperidina (0,1 grama, 0.625 mmol, obtida na preparação 11) em DCM (3 mL). A massa de reação foi agitada durante a noite (12 horas) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação (TLC), a massa de reação foi lavada com água fria (2 mL), solução de salmoura (2 mL) e seco sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada em vácuo giratório para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando 20 % de NH3 metanólico:CHCl3(2:98) para proporcionar o composto de título (0,035 gramas). Rendimento: 24.82 %.
[439] 1H - NMR (δ ppm): 1.41 - 1.55 (2H, m), 1.66 - 1.67 (7H, m), 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.08 - 2.14 (2H, t), 2.66 - 2.68 (1H, t), 2.73 - 2.78 (1H, t), 3.00 - 3.03 (2H, d), 3.47 - 3.51 (2H, t), 4.50 - 4.52 (1H, t), 4.62 - 4.64 (1H, t), 4.77 - 4.83 (1H. m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.77 - 7.79 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.21 - 8.23 (1H, m), 9.43 (1H, bs).
[440] Massa (m/z): 347.2 (M+H)+.
[441] Exemplo 8: Preparação de Fumarato de N- [N-benzil morfolin- 2-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0108
[442] Etapa (i): Preparação de N- [N-benzil morfolin-2-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0109
[443] A uma solução agitada de ácido 2-isopropil-2H-indazola-7- carboxílico (101,2 mg, 0.50 mmol, obtida na preparação 1)em DCM (5.0 mL) resfriado a 0 °C, DIPEA (0,13 mL, 0.74 mmol), 2-aminometil-N-benzil morfolina (102,2 mg, 0.5 mmol, obtida na preparação 12) e TBTU (175.1 mg, 0.60 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A massa de reação foi diluída com DCM e água e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A massa bruta assim obtida foi purificada por coluna de cromatografia de sílica gel que proporcionou o composto de título acima (158.3 mg). Rendimento: 81 %.
[444] 1H - NMR CDCI3 (δ ppm): 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.07 - 2.13 (1H, m), 2.13 - 2.28 (1H, m), 2.64 - 2.70 (1H, m), 2.85 - 2.92 (1H, m), 3.45 - 3.60 (3H, m), 3.70 - 3.90 (3H, m), 3.90 - 4.00 (1H, m), 4.75 - 4.85 (1H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.25 - 7.30 (1H, m), 7.30 - 7.35 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.62 (1H, bs).
[445] Massa (m/z): 393.2 (M+H)+.
[446] Etapa (ii): Preparação de Fumarato de N- [N-benzil morfolin-2-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[447] A uma solução agitada de N- [N-benzil morfolin-2-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (158,4 mg, 0.40 mmol, obtido na etapa acima) em etanol (2,0 mL) resfriado a 0 °C, ácido fumárico (42,1 mg, 0.36 mmol) foi adicionado. A massa de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a massa bruta foi triturado diversas vezes com solvente éter que proporcionou o composto de título acima como um sólido higroscópico (153,8 mg). Rendimento: 83 %.
[448] 1H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.60 (bs, 6H), 1.93 - 2.06 (1H, m), 2.08 - 2.18 (1H, m), 2.58 - 2.65 (1H, m), 2.73 - 2.83 (1H, m), 3.35 - 3.50 (3H, m), 3.50 - 3.60 (2H, m), 3.60 - 3.70 (1H, m), 3.80 - 3.90 (1H, m), 4.83 - 4.95 (1H, m), 6.60 (2H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.23 - 7.30 (1H, m), 7.30 - 7.40 (4H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.63 (1H, s), 9.44 (1H, bs), 13.15 (2H, bs).
[449] Massa (m/z): 393.2 (M+H)+.
[450] Exemplo 9: Preparação de N- [(N-tetrahidropiran-4-il metil) morfolina-2-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0110
[451] A solução de ácido 2-isopropil-2H-indazola-7-carboxílico (0,1 grama, 0.49 mmols, obtida na preparação 1) e CDI (0,105 grama, 0.648 mmole) em DCM (15 mL) foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. Adicionado uma solução de 2- Aminometil-4-(tetrahidropiran-4-il metil) morfolina (0,115 grama, 0.537 mmol, obtidos na preparação 13) em DCM (3 mL). A mistura de reação foi agitada por 10 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM e água. As duas camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seco sobre Na2SO4 anídrico e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a massa bruta foi purificado por coluna de cromatografia de sílica gel para se obter o composto de título (0.17 gramas). Rendimento: 86.73 %.
[452] 1H - NMR (δ ppm): 1.06 - 1.10 (2H, m), 1.59 - 1.61 (7H, m), 1.70 - 2.13 (5H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 2.69 - 2.72 (1H, m), 3.21 - 3.81 (10H, m), 4.87 - 4.93 (1H, m), 7.15 - 7.197 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.64 (1H, s) 9.44 - 9.46 (1H, t).
[453] Massa (m/z): 401.4 (M+H)+.
[454] Exemplos 10 a 25: Os compostos de Exemplos 10 a 25 foram preparados pelos procedimentos experimentais a seguir descritos nos Exemplos 1 a 9 dados acima, com algumas variações não fundamentais.
Figure img0111
Figure img0112
Figure img0113
Figure img0114
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Figure img0118
Figure img0119
[455] Exemplo 26: Preparação de Fumarato de N- [(N- tetrahidropiran-4-il metil)-4-hidroxi piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida
Figure img0120
[456] Etapa (i): Preparação de N- [(1-terc-butiloxi carbonil-4-hidroxi piperidin-4-il) metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0121
[457] A uma solução agitada de ácido 2-isopropil-2H-indazola-7- carboxílico (0,209 grama, 1.02 mmol, obtida na preparação 1) em DCM (4 mL) resfriado a 0 °C foi adicionado DIPEA (0,26 mL, 1.5 mmol) e TBTU (0,35 grama, 1.1 mmol). Após agitação por 15 minutos, 4-aminometil-4-hidroxi piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,27 grama, 1.18 mmol, obtidos na preparação 4) foi adicionado. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e água. As duas camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seco sobre Na2SO4 anídrico e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a massa bruta foi purificado por coluna de cromatografia de sílica gel para se obter o composto de título (0,41 gramas). Rendimento:100 %
[458] 1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.45 (9H, s), 1.55 - 1.80 (11H, m), 3.20 - 3.35 (2H, m), 3.60 - 3.95 (4H, m), 4.75 - 4.90 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.57 (1H, bs).
[459] Massa (m/z): 417.4 (M+H)+.
[460] Etapa (ii): Preparação Hidrocloreto de N-(4-hidroxi piperidin-4- il metil)-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0122
[461] A uma solução agitada de N- [(1-terc-butiloxi carbonil-4-hidroxi piperidin-4-il) metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (0,55 grama, 1.0 mmol, obtida na etapa acima) em isopropanol (3 mL) resfriado a 0 °C, uma solução de dry HCl em isopropanol (15 % peso em volume, 4 mL) foi adicionado. A reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi triturado com hexanos e éter para se obter o composto de título acima (0.39 gramas). Rendimento: 100%
[462] 1H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz); 1.70 - 1.90 (4H, m), 2.95 - 3.20 (4H, m), 3.75 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.85 - 4.98 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.68 (1H, s), 8.84 (1H, bs), 9.15 (1H, bs), 9.50 (1H, bs).
[463] Massa (m/z): 317.3 (M+H)+.
[464] Etapa (iii): Preparação de N- [(N-tetrahidropiran-4-il metil)-4- hidroxi piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0123
[465] A uma solução agitada de Hidrocloreto de N-(4-hidroxi piperidin-4-il metil)-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (200,8 mg, 0.56 mmol, obtido na etapa acima) em DMF a temperatura ambiente, K2CO3 (196,5 mg, 1.42 mmols) e 4- (metanosulfoniloximetil) tetrahidropirano (144,0 mg, 0.74 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 16 horas. Após resfriar a massa de reação a temperatura ambiente, a mesma foi diluída com éter e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia de sílica gel que produziu o composto de título acima (56,0 mg). Rendimento: 24 %.
[466] 1H - NMR CDCI3 (δ ppm): 1.20 - 1.35 (2H, m), 1.60 - 1.66 (2H, m), 1.69 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.70 - 1.85 (5H, m), 2.20 - 2.28 (2H, m), 2.32 - 2.48 (2H, m), 2.52 - 2.63 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.90 - 4.02 (2H, m), 4.78 - 4.90 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.56 (1H, bs).
[467] Massa (m/z): 415.4 (M+H)+.
[468] Etapa (iv): Preparação de Fumarato de N- [(N-tetrahidropiran- 4-il metil)-4-hidroxi piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[469] A uma solução agitada de N- [(N-tetrahidropiran-4-il metil)-4- hidroxi piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (55,6 mg, 0.13 mmol, obtido na etapa acima) em etanol (2,6 mL), ácido fumárico (14,8 mg, 0.127 mmol) foi adicionado. A massa de reação foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter a massa bruta que foi triturada com éter e filtrada que produziu o composto de título acima (43.1 mg). Rendimento: 64 %.
[470] 1H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.00 - 1.15 (2H, m), 1.55 - 1.70 (11H, m), 1.70 - 1.88 (1H, m), 2.27 -2.38 (2H, m), 2.42 - 2.59 (2H, m), 2.60 - 2.72 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.43 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.64 (1H, bs), 4.83 - 4.97 (1H, m), 6.56 (2H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.63 (1H, s), 9.46 (1H, bs)
[471] Massa (m/z): 415.4 (M+H)+.
[472] Exemplo 27: O composto do exemplo 27 foi preparado pelos procedimentos experimentais a seguir descritos no Exemplo 26 dado acima, com algumas variações não fundamentais.
Figure img0124
[473] Exemplo 28: Preparação de Fumarato de N- [N-(3-metoxi propil)-4-hidroxipiperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0125
[474] Etapa (i): Preparação de N- [N-(3-metoxi propil)-4- hidroxipiperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[475] A uma suspensão agitada de N-(4-hidroxi piperidin-4-il metil)- 2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida 100,5 mg, 0.28 mmol), obtida na etapa (ii) do exemplo 26) em acetonitrila (2,8 mL) a temperatura ambiente, carbonato de césio (0,23 gramas, 0.71 mmol) e 1-bromo-3-metoxipropano (0,05 mL, 0.43 mmol) foram adicionados. A mistura foi então aquecida ao refluxo por 5 horas. A massa de reação foi diluída com água e EtOAc. As duas camadas foram separadas; a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anídrico e solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel para se obter o composto de título acima (40.1 mg). Rendimento: 36 %.
[476] 1H - NMR CDCI3 (δ ppm): 1.35 - 1.20 (m, 2H), 1.60 - 1.66 (2H, m), 1.68 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.72 - 1.88 (6H, m), 2.40 - 2.52 (4H, m), 2.63 - 2.75 (2H, m), 3.25 (1H, bs), 3.32 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.75 - 4.90 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.57 (1H, bs).
[477] Massa (m/z): 389.3 (M+H)+.
[478] Etapa (ii): Preparação de Fumarato de N- [N-(3-metoxi propil)- 4-hidroxipiperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[479] A uma solução agitada de N- [N-(3-metoxi propil)-4- hidroxipiperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (40,1 mg, 0.103 mmol) obtida na etapa acima) em etanol (2,0 mL), ácido fumárico (11,8 mg, 0.1 mmol) foi adicionado. A massa de reação foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter a massa bruta que foi triturada com éter e filtrada que produziu o composto de título acima (41,4 mg). Rendimento: 83 %.
[480] 1H - NMR DMSO-d6 + D2O (δ ppm): 1.58 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.70 - 1.90 (6H, m), 2.85 - 3.00 (2H, m), 3.05 - 3.18 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.28 - 3.40 (4H, m), 3.40 - 3.58 (2H, m), 4.85 - 4.98 (1H, m), 6.45 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.60 (1H, s), 9.55 (1H, bs).
[481] Massa (m/z): 389.3 (M+H)+.
[482] Exemplo 29: Preparação de N- [N-(3-Hidroxi-3-metil butil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0126
[483] A solução de N-(piperidin-4-il metil)-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida (0,12 grama, 0.4 mmol, obtida a partir de preparação 8), 4-cloro-2-metil butan-2-ol (0,059 grama, 0.048 mmol) e K2CO3 (0,11 grama, 0.8 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada por 48 horas a 120 oC, o progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, it foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água fria (10 mL). O composto foi extraído com EtoAc (3 x 5 mL), o extrato foi lavado com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL) e seco sobre Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada em vácuo giratório para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando uma mistura de trietilamina, metanol & clorofórmio em uma proporção de 0.5:2:97.5 respectivamente para proporcionar o composto de título (0,056 gramas). Rendimento: 36.36 %.
[484] 1H - NMR (δ ppm): 1.06 (6H, s), 1.22 - 1.32 (3H, m), 1.48 - 1.51 (2H, m), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.69 - 1.71 (1H, m), 1.73 - 1.76 (2H, m), 1.84 - 1.90 (2H, m), 2.36 - 2.40 (2H, m), 2.89 - 2.91 (2H, m), 3.15 (1H, s), 4.76 - 4.80 (1H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.93 (1H, m), 7.95 - 7.97 (1H, m), 8.64 (1H, s), 9.26 - 9.29 (1H, m).
[485] Massa (m/z): 387.3 (M+H)+.
[486] Exemplo 30: Preparação de Oxalato de N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-hidroxi piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0127
[487] Etapa (i): Preparação de N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil)-4- hidroxi piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0128
[488] A uma solução agitada de hidrocloreto de N- [(4-hidroxi piperidin-4-il) metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (200,4 mg, 0.56 mmol, obtida na etapa (ii) do exemplo 26), trietilamina (0,20 mL, 1.41 mmols) em metanol (4,5 mL) a temperatura ambiente, 2,2-dimetiloxirano (0,06 mL, 0.68 mmol) foi adicionado e a massa de reação foi gradualmente aquecida ao refluxo. Após 6 horas ao refluxo, a massa de reação foi concentrada sob vácuo até secar, diluída com DCM (15 mL) e lavada com água (2 x 5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título como um sólido (132,0 mg). Rendimento: 60 %.
[489] 1H - NMR CDCI3 (δ ppm): 1.15 (6H, s), 1.69 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.69 - 1.80 (4H, m), 2.35 (2H, s), 2.65 - 2.80 (4H, m), 3.31 (1H, bs), 3.65 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.78 - 4.90 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.56 (1H, bs).
[490] Massa (m/z): 389.4 (M+H)+.
[491] Etapa (ii): Preparação de Oxalato de N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-hidroxi piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[492] A uma solução agitada de N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil)-4- hidroxi piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (131,0 mg, 0.337 mmol, obtida na etapa acima) em etanol (3,3 mL) a temperatura ambiente, ácido oxálico (28,8 mg, 0.32 mmol) foi adicionado. A massa de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter the crude sal que foi triturado com several portion de hexano e éter para se obter um sal de oxalato de fluxo livre (106,8 mg). Rendimento: 73 %.
[493] 1H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.20 (6H, s), 1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.65 - 1.78 (2H, m), 1.90 - 2.08 (2H, m), 3.00 - 3.10 (2H, m), 3.10 - 3.45 (4H, m), 3.47 - 3.58 (2H, m), 4.85 - 4.98 (1H, m), 5.10 (1H, bs), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.66 (1H, s), 9.50 (1H, bs).
[494] Massa (m/z): 389.3 (M+H)+.
[495] Exemplo 31: Preparação de Tartarato L(+) de N- [N-(4-hidroxi tetrahidropiran-4-il metil)-4-fluor piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida
Figure img0129
[496] Etapa (i): Preparação de N- [N-(4-hidroxi tetrahidropiran-4-il metil)-4-fluor piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0130
[497] A solução de N-(4-fluor piperidin-4-il metil)-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida (0,19 grama, 0.596 mmol, obtida na preparação 7), 1,6-dioxa spiro [2.5]octano (0,145 grama, 1.27 mole) e trietilamina (0,2 grama, 1.19 mmol) em metanol (15 mL) foi agitada 7 horas a 78 oC, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação, a mesma foi concentrada e a massa residual bruta, assim obtida, foi adicionalmente purificada por cromatografia flash usando uma mistura de metanol, TEA & clorofórmio em uma proporção de 5:2:93 respectivamente para proporcionar o composto de título (0,114 grama).
[498] Rendimento: 43.84 %.
[499] 1H - NMR (δ ppm): 1.14 - 1.43 (4H, m), 1.54 - 1.56 (6H, d), 1.80 - 1.87 (4H, m), 2.43 - 2.61 (5H, m), 2.89 - 3.20 (5H, m), 3.68 - 3.76 (3H, m), 4.89 - 4.91 (1H, m), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.92 - 8.01 (2H, m), 8.69 (1H, s), 9.47 (1H, bs).
[500] Massa (m/z): 433.4 (M+H)+.
[501] Etapa (ii): Preparação de Tartarato L(+) de N- [N-(4-hidroxi tetrahidropiran-4-il metil)-4-fluor piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida
[502] Uma solução clara de ácido L(+)-tartárico (0,038 grama, 0.254 mol) em metanol (5,0 mL) foi adicionado a uma solução agitada de N- [N-(4-hidroxi tetrahidropiran-4-il metil)-4-fluor piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida (0,11 grama, 0.254 mmole, obtida na etapa acima) em metanol (10 mL) a temperatura ambiente. A massa clara foi agitada adicionalmente por 2 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para proporcionar massa sólida. A massa sólida foi adicionalmente triturada com éter dietílico (2 x 5 mL) e seca sob pressão reduzida para se obter o composto de título (0,13 gramas). Rendimento: 86.66 %.
[503] 1H - NMR (δ ppm): 1.12 - 1.39 (4H, m), 1.56 - 1.58 (6H, d), 1.82 - 1.86 (4H, m), 2.42 - 2.57 (5H, m), 2.84 - 3.20 (5H, m), 3.66 - 3.71 (3H, m), 4.23 (2H, s), 4.88 - 4.89 (1H, m) 7.17 - 7.20 (1H, m), 7.93 - 8.00 (2H, m), 8.66 (1H, s), 9.47 (1H, bs).
[504] Massa (m/z): 433.4 (M+H)+.
[505] Exemplo 32: Preparação de Tartarato L(+) de N- [N-(2-hidroxi- 2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0131
[506] Etapa (i): Preparação de N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0132
[507] Uma solução de N-(piperidin-4-il metil)-2-isopropil-2H-indazola- 7-carboxamida (0,25 grama, 0.833 mmol, obtida na preparação 8), óxido de isobutileno (0,18 grama, 2.49 mmol) e TEA (0,25 grama, 2.49 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada por 7 horas a 78 oC, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação, a mesma foi concentrada e a massa residual bruta, assim obtida, foi adicionalmente purificada por cromatografia flash usando uma mistura de ammonical metanol (14% peso em volume) & clorofórmio em uma proporção de 1:99 para proporcionar o composto de título (0.26 gramas).
[508] Rendimento: 83.87 %.
[509] 1H - NMR (δ ppm): 1.05 (6H, s), 1.35 - 1.69 (11H, m), 2.06 - 2.15 (2H, m), 2.49 (2H, s), 2.93 - 2.96 (2H, m), 3.29 - 3.35 (2H, m), 3.98 (1H, s), 4.89 - 4.93 (1H, m), 7.16 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s) 9.25 - 9.28 (1H, t).
[510] Massa (m/z): 373.3 (M+H)+.
[511] Etapa (ii): Preparação de Tartarato L(+) de N- [N-(2-hidroxi-2- metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[512] Uma mistura de ácido L(+)-tartárico (0,104 grama, 0.693 mmol), N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (0,26 grama, 0.701 mmol, obtida na etapa acima) e metanol (15 mL) foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para proporcionar massa sólida. A massa sólida foi adicionalmente triturada com éter dietílico (2 x 5 mL) e seca sob pressão reduzida para se obter o composto de título (0.34 gramas). Rendimento: 94.4%.
[513] 1H - NMR (δ ppm): 1.12 (6H, s), 1.46 - 1.77 (11H, m), 2.06 - 2.15 (2H, m), 2.49 - 2.52 (2H, m), 3.15 - 3.19 (2H, m), 3.36 - 3.39 (2H, m), 4.11 (2H, s), 4.88 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.98 (2H, m), 8.66 (1H, s), 9.25 - 9.28 (1H, t).
[514] Massa (m/z): 373.4 (M+H)+.
[515] Exemplo 33: Preparação de N- [N-(2-Metoxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0133
[516] Uma solução de N-(piperidin-4-il metil)-2-isopropil-2H-indazola- 7-carboxamida (0,05 grama, 0.166 mmol, obtida na preparação 8), 2-metoxi-2-metil propil tolueno-4-sulfonato (0,065 grama, 0.249 mmol, obtida na preparação 14), carbonato de césio (0,11 grama, 0.337 mmol) e iodeto de potássio (0,055 grama, 0.333 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada por 24 horas a 120 °C, o progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, it foi resfriada a temperatura ambiente e rapidamente resfriada com água fria (10 mL). O composto foi extraído com EtoAc (3 x 5 mL), o extrato foi lavado com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL) e seco sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada em vácuo giratório para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando uma mistura de TEA, metanol & clorofórmio em uma proporção de 0.5:2:97.5 respectivamente para proporcionar o composto de título (0.022 gramas). Rendimento: 34.37 %.
[517] 1H - NMR (δ ppm): 1.16 (6H, s), 1.37 - 1.48 (2H, m), 1.67 - 1.69 (8H, m), 1.76 - 1.79 (2H, m), 2.14 - 2.20 (2H, m), 2.29 (2H, s), 2.95 - 2.98 (2H, m), 3.20 (2H, s), 3.47 - 3.50 (2H, m), 4.77 - 4.84 (1H, m), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.78 - 7.80 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.23 - 8.25 (1H, m), 9.37 (1H, m).
[518] Massa (m/z): 387.3 (M+H)+.
[519] Exemplo 34: Preparação de Tartarato L(+) de N- [N-(2-fluor-2- metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0134
[520] Etapa (i): Preparação de N- [N-(2-fluor-2-metil propil) piperidin- 4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0135
[521] Trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (0,07 grama, 0.436 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil) piperidin-4- il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (0,065 grama, 0.174 mmol, obtida a partir da etapa (i) do exemplo 32) em DCM (2,5 mL) a 0 oC. Então a temperatura da massa de reação foi lentamente elevada a temperatura ambiente e agitada durante a noite na mesma temperatura. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada delgada. Após a conclusão da reação, it foi rapidamente resfriada com água fria (20 mL). O pH de a massa foi ajustado a ~ 9.5 usando amônia aquosa e o composto foi extraído com DCM (3 x 3 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (3 mL), solução de salmoura (3 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada em vácuo giratório para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando uma mistura de amônia metanólica (14% peso em volume) & clorofórmio em uma proporção de 1:99 respectivamente para proporcionar o composto de título (0.035 gramas). Rendimento: 53.84 %.
[522] Etapa (ii): Preparação de Tartarato L(+) de N- [N-(2-fluor-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[523] A mistura de ácido L(+)-tartárico (13,6 mg, 0.09 mmol), N- [N-(2- fluor-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (34 mg, 0.09 mmol, obtida na etapa acima) e metanol (5 mL) foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para proporcionar massa sólida. A massa sólida foi adicionalmente triturada com éter dietílico (2 x 2 mL) e seca sob pressão reduzida para se obter o composto de título (0,04 gramas). Rendimento: 85.1 %.
[524] 1H - NMR (δ ppm): 1.22 - 1.43 (8H, m), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.70 - 1.73 (2H, m), 2.13 - 2.16 (2H, m), 2.42 - 2.45 (1H, m), 2.94 - 2.97 (2H, m), 3.32 - 3.37 (4H, m), 4.26 (2H, s), 4.88 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s) 9.25 - 9.28 (1H, t).
[525] Massa (m/z): 375.4 (M+H)+.
[526] Exemplo 35: Preparação de Tartarato L(+) de N- [N-(2-hidroxi- 2-metil propil)-4-fluor piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0136
[527] Etapa (i) Preparação de de N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil)-4- fluor piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0137
[528] Uma solução de N-(4-fluor piperidin-4-il metil)-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida (0,12 grama, 0.376 mmol, obtida na preparação 7), óxido de isobutileno (0,067 grama, 0.942 mmol) e TEA (0,114 grama, 1.13 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada 7 horas a 78 oC, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação, a mesma foi concentrada e a massa residual bruta, assim obtida, foi adicionalmente purificada por cromatografia flash usando uma mistura de metanol, TEA & clorofórmio em uma proporção de 4:0.5:95.5 respectivamente para proporcionar o composto de título (0,1 gramas). Rendimento: 68.02 %
[529] 1H - NMR (δ ppm): 1.03 (6H, s), 1.54 - 1.56 (6H, d), 1.66 - 1.75 (4H, m), 2.17 (2H, s), 2.46 (2H, s), 2.69 - 2.72 (2H, m), 3.33 - 3.68 (2H, m), 4.01 (1H, s), 4.84 - 4.90 (1H, m), 7.15 - 7.18 (1H, m), 7.90 - 7.97 (2H, m), 8.63 (1H, s), 9.47 (1H, bs).
[530] Massa (m/z): 391.3 (M+H)+.
[531] Etapa (ii): Preparação de Tartarato L(+) de N- [N-(2-hidroxi-2- metil propil)-4-fluor piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[532] Uma mistura de ácido L(+)-tartárico (0,039 grama, 0.26 mmol), N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-fluor piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida (0,1 grama, 0.256 mmol, obtida na etapa acima) e metanol (5 mL) foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para proporcionar a massa sólida. A massa sólida foi adicionalmente triturada com éter dietílico (2 x 5 mL) e seca sob pressão reduzida para se obter o composto de título (0,13 gramas). Rendimento: 0.13 94.0%
[533] 1H - NMR (δ ppm): 1.06 (6H, s), 1.54 - 1.56 (6H, d), 1.80 - 1.84 (5H, m), 2.35 - 2.54 (4H, m), 2.87 - 2.94 (2H, m), 3.64 - 3.81 (2H, m), 4.18 (2H, s), 4.84 - 4.91 (1H, m) 7.15 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.98 (2H, m), 8.64 (1H, s), 9.45 (1H, bs).
[534] Massa (m/z): 391.3 (M+H)+.
[535] Exemplo 36: Preparação de Tartarato L(+) de N- [N-(2-hidroxi- 2-metil propil)-3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0138
[536] Etapa (i): Preparação de N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil)-3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0139
[537] Uma solução de N- [(3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il) metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (0,224 grama, 0.75 mmol, obtida na preparação 9), óxido de isobutileno (0,135 grama, 1.87 mmol) e TEA (0,22 grama, 2.25 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada 7 horas a 78 oC, ao mesmo tempo em que se monitorou o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação, a mesma foi concentrada e a massa residual bruta, assim obtida, foi adicionalmente purificada por cromatografia flash usando uma mistura de ammonical metanol (14% peso em volume) & clorofórmio em uma proporção de 1:99 para proporcionar o composto de título. Rendimento: 53.57 %.
[538] 1H - NMR (δ ppm): 1.01 (6H, s), 1.14 - 1.38 (4H, m), 1.59 - 1.61 (6H, d), 2.28 - 2.49 (4H, m), 3.07 - 3.09 (2H, m), 3.68 - 3.76 (2H, m), 4.88 - 4.95 (1H, m), 7.15 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s) 9.30 (1H, bs).
[539] Massa (m/z): 371.3 (M+H)+.
[540] Etapa (ii): Preparação de N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil)-3-aza biciclo [3.1.0] hexano-6-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida L(+) Tartarato
[541] Uma mistura de ácido L(+)-tartárico (0,03 grama, 0.2 mmol), N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil)-3-aza biciclo [3.1.0]hexano-6-il metil]-2-isopropil-2H-indazola- 7-carboxamida (0,07 grama, 0.19 mmol, obtida na etapa acima) e metanol (5 mL) foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para proporcionar a massa sólida. A massa sólida foi adicionalmente triturada com éter dietílico (2 x 5 mL) e seca sob pressão reduzida para se obter o composto de título (0,08 gramas). Rendimento: 81.63 %.
[542] 1H - NMR (δ ppm): 1.02 (6H, m), 1.28 - 1.41 (3H, m), 1.57 - 1.58 (6H, d), 2.67 - 2.78 (2H, m), 3.14 - 3.35 (7H, m), 4.22 (2H, s), 4.86 - 4.92 (1H, m), 7.13 - 7.17 (1H, m), 7.89 - 7.95 (2H, m), 8.63 (1H, s) 9.27 (1H, bs).
[543] Massa (m/z): 371.3 (M+H)+.
[544] Exemplo 37: Preparação de fumarato de 2-Isopropil-7-{5- [1-(3- metoxi propil) piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2H-indazola
Figure img0140
[545] Etapa (i): Preparação de N'-(2-isopropil-2H-indazola-7- carbonil)-hidrazida de ácido 1-(3-metoxipropil) piperidina-4-carboxílico
Figure img0141
[546] A uma solução de 2-isopropil-1H-ácido indazola-7-carboxílico (50,3 gramas, 246 mmol, obtida na preparação 1) em dicloroetano (350 mL) agitada a temperatura ambiente, cloreto de tionila puro (35 mL, 486 mmol) foi adicionado por um período de 15 minutos. A mistura de reação foi então aquecida ao refluxo por 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e the crude ácido chloride foi resfriada a 0 °C antes da mesma ser redissolvida em DCM (250 mL). Uma solução de hidrazida de ácido 1-(3-metoxipropil) piperidina-4-carboxílico (49,8 gramas, 231 mmol, obtida na preparação 10) em DCM (300 mL) foi adicionada lentamente por um período de 30 minutos à solução de cloreto ácido acima. A reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 1 hora antes de diluir a mesma com água (500 mL). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi mais uma vez extraída com DCM (500 mL). A camada aquosa foi resfriada a 0 °C e basificada a pH 9-10 com uma solução saturada de NaHCO3 aquoso (625 mL) e então a mesma foi extraída com DCM (2 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anídrico e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter o produto de título (62,0 gramas) como um sólido branco. Rendimento: 63 %.
[547] 1H - NMR CDCI3 (δ ppm): 1.73 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.75 - 1.85 (6H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 2.30 - 2.50 (4H, m), 3.00 - 3.10 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 6.3 Hz,), 4.83 - 4.92 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.0 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 6.9 Hz), 12.21 (1H, bs).
[548] Massa (m/z): 402.2 (M+H)+.
[549] Etapa (ii): Preparação de 2-isopropil-7-{5- [1-(3-metoxi propil) piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2H-indazola
Figure img0142
[550] Oxicloreto de fósforo (POCl3) (8,0 mL) foi adicionado a uma solução de N'-(2-isopropil-2H-indazola-7-carbonil)-hidrazida de ácido 1-(3-metoxipropil) piperidina-4-carboxílico (2,45 gramas, 6.10 mmols, obtida na preparação 10) em DCM (70 mL) resfriada a 0 °C por um período de 15 minutos. A mistura de reação foi gradualmente aquecida ao refluxo. Após seis horas em temperatura de refluxo, o excesso de POCl3 foi retirado por destilação sob vácuo. O produto bruto foi resfriado a 0 °C, diluído com água (20 mL) e extraído com DCM (2x20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução fria de 5% de NaOH (2 x 20 mL), seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título acima (2,0 gramas) como um sólido bege. Rendimento: 85 %.
[551] 1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.58 - 1.67 (m, 2H), 1.70 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.80 - 1.95 (2H, m), 2.08 - 2.20 (2H, m), 2.20 - 2.38 (2H, m), 2.50 - 2.65 (2H, m), 3.00 - 3.10 (2H, m), 3.10 - 3.20 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.95 - 5.10 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.10 (1H, s).
[552] Massa (m/z): 384.3 (M+H)+.
[553] Etapa (iii): Preparação de fumarato de 2-Isopropil-7-{5- [1-(3- metoxi propil) piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2H-indazola
[554] A uma solução agitada de 2-isopropil-7-{5- [1-(3-metoxi propil) piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2H-indazola (75,2 mg, 0.196 mmol, obtida na etapa acima) em etanol (2,0 mL) resfriada a 0 °C, ácido fumárico (21,6 mg, 0.19 mmol) foi adicionado. A massa de reação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a massa bruta foi triturado diversas vezes com solvente éter que proporcionou o composto de título acima como um sólido higroscópico (80,3 mg). Rendimento: 86 %.
[555] 1H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.57 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.75 - 1.86 (2H, m), 1.90 - 2.07 (2H, m), 2.17 - 2.30 (2H, m), 2.60 - 2.87 (4H m,), 3.21 (3H, s), 3.20 - 3.32 (3H, m), 3.34 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.82 - 4.95 (m, 1H), 6.54 (2H, s), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.60 (s, 1H),
[556] Massa (m/z): 384.3 (M+H)+.
[557] Exemplos 38 a 39: Os compostos dos Exemplos 38 a 39 foram preparados por procedimentos experimentais a seguir descritos no Exemplo 37 dado acima, com algumas variações não fundamentais.
Figure img0143
Figure img0144
[558] Exemplo 40: Preparação de Oxalato de N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
Figure img0145
[559] Etapa (i): Preparação de Oxalato de N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[560] Ácido oxálico (0,350 gramas, 2.782 mmole) foi adicionado a uma solução de N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola- 7-carboxamida (obtida na etapa (i) exemplo 32; 1,035 gramas, 2.782 mmole) em acetona (10 mL) e agitada por 2 horas a temperatura ambiente. A massa de reação foi filtrada através de um acolchoamento de celite, a massa obtida foi seca sob vácuo para proporcionar o composto de título.
[561] Rendimento: 1,057 gramas (82.25 %).
[562] 1H - NMR (δ ppm): 1.33 (6H s),1.67 - 1.69 (6H, d), 1.74 - 1.83 (2H, m), 1.98 - 2.07 (3H, m), 3.08 - 3.21 (4H, m), 3.55 - 3.58 (2H, t), 3.69 - 3.71 (2H, bs), 4.91 - 4.98 (1H, m), 7.19 - 7.23 (1H, t, J = 3.3, 7.8 Hz), 7.93 - 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 - 8.09 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.46 (1H, s), 9.72 (1H, bs);
[563] Massa (m/z): 373.4 (M+H)+.
[564] Etapa (ii): Recristalização de Oxalato de N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida
[565] Uma solução de Oxalato de N- [N-(2-hidroxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida (0,40 gramas, obtida na etapa acima) em 5 % de água em álcool isopropílico (7,2 mL) foi aquecida a 80 o C sob agitação por 30 minutos para se obter uma solução clara. A massa foi resfriada por ar sob agitação a temperatura ambiente e então a 10 oC usando um banho de gelo. Após 15 minutos a massa sólida foi filtrada sob vácuo. A massa sólida, assim obtida, foi seca sob vácuo para proporcionar o composto de título.
[566] Rendimento: 0,337 gram (84.25 %).
[567] 1H - NMR (δ ppm): 1.33 (6H s),1.67 - 1.69 (6H, d), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.96 - 2.07 (3H, m), 3.06 - 3.21 (4H, m), 3.52 - 3.62 (2H, m), 3.64 - 3.71 (2H, bs), 4.92 - 4.96 (1H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.93 - 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 - 8.09 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.46 (1H, s), 9.72 (1H, bs);
[568] Massa (m/z): 373.4 (M+H)+.
[569] Testes biológicos
[570] Exemplo 41: Determinação dos valores de EC50 para o receptor de 5-HT4:
[571] Uma linhagem celuilar CHO estável que expressa receptor de 5-HT4 humano recombinante e o sistema reprotador pCRE-Luc foi usado para um teste com base em célula. O teste oferece uma abordagem com abse não radioativa para determinar a ligação de um composto a GPCRs. No referido teste específico, o nível de AMP cíclico intracelular, que é modulado por ativação, ou inibição do receptor é medido. As células recombinantes contêm o gene reportador de luciferase sob o controle do elemento de resposta cAMP.
[572] As células acima foram desenvolvidas em placas brancas de fundo claro de 96 cavidades em meio Hams F12 que contém 10 % de soro bovino fetal (FBS). Antes da adição dos compostos ou do agonista padrão, células foram desprovidas de soro durante a noite. Concentrações cada vez maiores os compostos de teste foram adicionadas em meio OptiMEM às células. A incubação foi continuada a 37 °C em uma incubadora de CO2 por 4 horas. O meio foi removido e as células foram lavadas com salina tamponada a fosfato. As células foram lisadas e a atividade de luciferase foi medida em um Luminômetro. As unidades de luminescência foram traçadas contra as concentrações do composto usando o software Graphpad. Os valores de EC50 dos compostos foram definidos como a concentração necessária na estimulação da atividade de luciferase por 50%.
[573] Ao se usar o referido protocolo, os compostos descritos aqui foram observados exibir uma afinidade de ligação em direção ao receptor de 5-HT4. Por exemplo, os exemplos 1, 2, 4, 6, 11, 13, 14, 15, 17, 23, 24, 29, 32, 33, 34 e 40 como descritos aqui, exibiram valores de EC50 de uma ligação de agonista receptor de 5-HT4 in-vitro de menos do que ou igual a 1 nM; os exemplos 3, 5, 10, 12, 16, 22, 25, 26, 27, 28, 30, 31 e 39 como descritos aqui, exibiram valores de EC50 de uma ligação de agonista receptor de 5-HT4 in-vitro entre 1.1 nM a 5 nM; os exemplos 7, 9, 18, 20, 21, 35, 36, 37 e 38 como descritos aqui, exibiram valores de EC50 de uma ligação de agonista receptor de 5-HT4 in-vitro entre 5.1 nM a 20 nM; os exemplos 8 e 19 como descritos aqui, exibiram valores de EC50 de uma ligação de agonista receptor de 5-HT4 in-vitro entre 20.1 nM a 50 nM.
[574] Exemplo 42: Estudo Farmacocinético em Roedores
[575] Ratos wistar machos (225 ± 25 gramas) foram usados como os animais experimentais. Três a cinco animais foram alojados em cada gaiola. Dois dias antes do dia da dosagem, os ratos wistar machos (225 - 250 gramas) foram anestesiados com isoflurano para a colocação cirúrgica do cateter na veia jugular. Os animais fizeram jejum durante a noite antes da dosagem por via oral (p.o) e grãos de alimentos foram permitidos duas horas após a dosagem, enquanto que durante a dosagem intravenosa alimento e água foram proporcionados à vontade. Três ratos foram dosados com os compostos tendo a fórmula (I) (3 mg/kg) porn via oral e por via intravenosa (1 mg/kg).
[576] Em cada ponto no tempo sangue foi coletado através da veia jugular e imediatamentne reabastecido com um volume equivalente de salina normal a partir dos ratos que se movimentavam livremente. O sangue coletado foi transferido para dentro de frascos marcados eppendr off que contêm 10 μL de heparina como o anticoagulante. Tipicamente as amostras de sangue foram coletadas nos pontos de tempo a seguir: Pré dose, 0.08 (apenas i.v.), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, e 24 horas após a dose (n = 3). O sangue foi centrifugado a 4000 rpm por 10 minutos. O plasma foi preparado e armazenado congelado a -20 °C até a análise. As concentrações dos compostos tendo a fórmula (I) foram quantificadas no plasma por método LC-MS/MS qualificado usando uma técnica de extração adequada. Os compostos tendo a fórmula (I) foram quantificadas na faixa de calibração em torno de 2-2000 ng/mL no plasma. As amostras de estudo foram analisadas usando amostras de calibração no lote e amostras de controle de qualidade através do lote.
[577] Os parâmetros farmacocinéticos Cmax, Tmax, AUCt, T1/2 e de biodisponibilidade foram calculados por um modelo não compartimental usando um modelo não compartimental padrão por usar o pacote de software WinNonLin 5.0.1 ou Foenix WinNonlin versão 6.2.
Figure img0146
Figure img0147
[578] Exemplo 43: Estudo de penetração em cérebro de roedor
[579] Ratos wistar machos (225 ± 25 gramas) foram usados como os animais experimentais. Três animais foramalojados em cada gaiola. Os animais foram proporcionados com água e alimento à vontade através do experimento e mantidos em um ciclo de 12 horas luz/escuro.
[580] A penetração no cérebro foi determineda em modos distintos nos ratos. Um dia antes do dia de dosagem, os ratos wistar machos (225 - 250 gramas) foram acclimatados. Após a aclimatação os ratos foram agrupados de acordo com o seu peso. Em cada grupo, 3 animais foram mantidos em gaiolas individuais e permitido o livre acesso a alimento e água. Em cada ponto no tempo (0.50, 1, e 2 horas) n = 3 animais foram usados.
[581] Os compostos tendo a fórmula (I) foram adequadamente pré- formulados e administrados por via oral a (equivalente de base livre) 3 mg/kg. Amostras de sangue foram removidas, por meio de punção cardíaca por usar anestesia de isoflurano. Os animais foram sacrificados para coletar o tecido cerebral. Plasma foi separado e as amostras do cérebro foram homogenizadas e armazenadas congeladas a -20 °C até a análise. As concentrações dos compostos tendo a fórmula (I) no plasma e no cérebro foram determinadas usando o método LC-MS/MS.
[582] Os compostos tendo a fórmula (I) foram quantificados no plasma e no homogenato cerebral pelo método LC-MS/MS qualificado usando uma técnica de extração adequada. Os compostos tendo a fórmula (I) foram quantificados em uma faixa de calibração de 1-500 ng/mL no plasma e no homogenato cerebral. As amostras de estudo foram analisadas usando as amostras de calibração no lote e as amostras de controle de qualidade espalhadas através do lote. A extensaod a relação de cérebro- plasma foi calculada (Cb/Cp).
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Figure img0149
[583] Exemplo 44: Modelo de Tarefa de Reconhecimento de Objeto
[584] As propriedades de aumento de cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas por se usar esse modelo.
[585] Ratos wistar machos (230 - 280 gramas) foram usados como os animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos em um regime de 20% de privação de alimento antes de um dia e oferecido água à vontade através do experimento e mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro. Também os ratos foram habituados a arenas individuais por 1 hora na ausência de quaisquer objetos.
[586] Um group de 12 ratos recebeu o veículo (1 mL/Kg) por via oral e o outro grupo de animais recebeu o composto tendo a fórmula (I) seja por via oral ou i.p., antes de uma hora do teste de familiar (T1) e de escolha (T2).
[587] O experimento foi realizado em um campo aberto de 50 x 50 x 50 cm produzido de acrílico. Na fase de familiarização, (T1), os ratos foram dispostos individualmente no campo aberto por 3 minutos, no qual dois objetos idênticos (garrafas de plástico, 12.5 cm de altura x 5.5 cm de diâmetro) cobertos com uma fita de mascaramento amarela isoladamente (a1 e a2) foram posicionadas em dois cantos adjacentes, a 10 cms a partir das paredes. Após 24 horas do teste (T1) para o teste de memória a longo prazo, os mesmos ratos foram dispostos na mesma arena na qual estiveram dispostos no teste T1. Os ratos da fase de escolha (T2) foram permitidos explorar o campo aberto por 3 minutos na presença de um objeto familiar (a3) e novos objetos (b) (garrafas de vidrod e cor âmbar, 12 cm de altura e 5 cm de diâmetro). Os objetos familiares apresentaram texturas, cores e tamanhos similares. Durante os testes T1 e T2, as explorações de cada objeto (definidas como cheirar, lamber, mascar ou movimento das vibrissas ao mesmo tempo em que se orientava o nariz em direção do objeto a uma distância de menos do que 1 cm) foram registrados separadamente por cronometro. Se sentar em um objeto não foi registrado como uma atividade de exploração, entretanto, isso foi raramente observado.
[588] T1 é o tempo total usado para explorar os objetos familiares (a1 + a2).
[589] T2 é o tempo total usado para explorar o objeto familiar e os novos objetos (a3 + b).
[590] O teste de reconhecimento de objeto foi realizado como descrito por Behaviour Brain Research, 31 (1988), 47 - 59.
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[591] Exemplo 45: Labirinto de Braço Radial
[592] As propriedades de aumento de cognição dos compostos tendo a fórmula (I) da presente invenção foram estimadas por se usar o referido modelo.
[593] Labirinto de braço radial consiste de um cubo central de 45 cm de diâmetro. Cada braço foi de dimensão de 42.5 x 15 x 24 cm. O labirinto foi elevado a uma altura de 1 m acima do solo. Os animais foram dispostos emu ma dieta restrita até que eles alcançaram aproximadamente 85 % do seu peso de alimentação livre. Durante esse período de dieta de restrição os animais foram habituados a novas alimentações (grãos). Uma vez que os ratos alcançaram aproximadamente 85 % de seu peso de alimentação livre os ratos foram habituados ao labirinto no 1st e no 2nd dia. Os animais que nao comeram os grãos foram rejeitados do estudo. Os animais foram aleatorizados no dia 2. Nos dias subsequentes o tratamento foi dado como por atribuição. Cada animal foi introduzido no labirinto individualmente por um período de 10 minutos. Os braços foram atiçados apenas uma vez e o animal tinha que aprender a regra de que repetidas entradas no braço ele não seria recompensado. O teste terminou uma vez que o rato tivesse visitado 16 braços ou quando tivesse decorrido 10 minutos ou quando todos os grãos foram comidos. As entradas dos braços foram registradas usando o software. Uma vez que o teste acabou o rato foi removido e o labirinto foi limpo usando água e sabão.
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[594] Exemplo 46: Estimativa dos níveis de sAPPα cortical no cérebro de ratos
[595] Procedimento Experimental:
[596] O grupo de controle de ratos recebeu água para injeção estéril por via subcutânea (s.c.). os grupos tratados (9 ratos pro grupo) recebeu uma única injeção s.c. do composto de teste (Exemplo 3) (0.1, 1 e 10 mg/kg em um volume de 5 mL/kg) ou Prucalopride (10 mg/kg em um volume de 5 mL/ kg) dissolvida em água para injeção estéril. Os ratos foram eutanasiados 60 minutos após a injeção do fármaco por deslocamento cervical, os cérebros foram rapidamente isolados e o córtex foi dissecado a -20 °C. O córtex foi imediatamente posto em gelo seco e pesado antes de ser armazenado a -80 °C até que ELISA foi realizado.
[597] Preparação da Amostra:
[598] 1. Tecidos cerebrais serão descongelados e adicionados 4 vezes o volume (0,8 mL/200 mg de tecidos) de salina tamponada a Tris que contém inibidores de protease (TBS).
[599] 2. Amostras do tecido cerebral foram homogenizadas usando o homogenizador de vidro-Teflon a 10 golpes. Os homogenatos resultantes centrifugados a 15,000 rpm 4 °C por 60 minutos.
[600] 3. O sobrenadante foi descartado e ao precipitado adicionado 4 vezes o volume (0.8 mL/200 mg de tecidos) de salina tamponada a Tris que contém inibidores de protease (TBS). Mais uma vez homogenizado seguido por centrifugação a 15,000 rpm 4 °C por 30 minutos.
[601] 4. A partir da mistura centrifugada acima o sobrenadante foi descartado e adicionado 10 vezes o volume de 6M de Guanidina-HCl em 50mM de tampão Tris pH7.6 (500 μL/50 mg de tecidos). A solução resultante foi sonicada por 5 segundos por 4 vezes.
[602] 5. A mistura resultante acima foi incubada a temperatura ambiente por 30 minutos, seguido por centrifugação a 15,000 rpm 4 °C por 30 minutos. A partir disso obtidos 5 μL da solução do sobrenadante e diluído com 155 μL de tampão EIA (fator de diluição 32).
[603] Medição de sAPPα por kit ELISA:
[604] Para se investigar o papel de um tratamento agudo de agonistas do receptor de 5-HT4 nos níveis de sAPPα, foi medida a expressão dessa proteína em homogenados a partir do córtex de ratos tratados e não tratados pelo teste ELISA. Todo o procedimento seguiu o manual do kit de ELISA (Mouse/Rat sAPPα ELISA, Cat No: JP27415, Lot No: ID-118, Exp Date: 2012-04-10, IBL International, Hamburg, Germany).
[605] Análise estatística:
[606] As análises estatísticas dos sobrenadantes foram realizadas usando o Graph Pad Prism (Version 4). Os dados são a Média ± SD dos níveis de sAPPa expressos como o percentual de valores de controle (ratos que receberam a água para injeção). Os valores foram comparados entre os diferentes grupos por usar o teste t não pareado. O nível de significância foi ajustado a *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001.
[607] Resultados (Figura 1):
[608] O composto de teste (Exemplo 3) a níveis de dose de 0,1 e 10 mg/kg significantemente aumenta (~25-30 %) os níveis corticais de sAPPα no cérebro do rato em comparação com grupo de controle. O controle positivo de agonista receptor de 5-HT4 Prucalopride aumentou o nível de sAPPα em córtex de rato adulto a 10 mg/kg s.c.
[609] Referências: Nature Medicine, 14(8), 837 - 842, 2008; Annual Review of Neuroscience, 17, 489 - 517, 1994; British Jourl of Pharmacology, 2007, 150, 883 - 892, 2007.

Claims (8)

1. Composto de fórmula geral (I),
Figure img0154
ou um estereoisômero, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato que, R1 é alquila ou cicloalquila;
Figure img0155
Figure img0156
R5 é flúor, hidróxi, alcóxi ou
Figure img0157
OH; X é hidrogênio, hidróxi ou halogênio; “n” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1, inclusive ambos; “m” é um número inteiro que varia a partir de 1 a 4, inclusive ambos; “p” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 3, inclusive ambos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o composto é selecionado a partir de: (a) um composto de fórmula (Ia):
Figure img0158
ou um estereoisômero, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, R1 é alquila ou cicloalquila;
Figure img0159
Figure img0160
R5 é flúor, hidróxi ou alcóxi; X é hidrogênio, hidróxi ou halogênio; n” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1, inclusive ambos; m” é um número inteiro que varia a partir de 1 a 4, inclusive ambos; p” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 3, inclusive ambos; (b) um composto de fórmula (Ib):
Figure img0161
ou um estereoisômero, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, R1 é alquila ou cicloalquila;
Figure img0162
Figure img0163
X é hidróxi; “n” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1, inclusive ambos; (c) um composto de fórmula (Ic):
Figure img0164
ou um estereoisômero, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, R1 é alquila;
Figure img0165
R5 é alcóxi ou
Figure img0166
OH; X é hidrogênio ou hidróxi; “n” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1, inclusive ambos; “p” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 3, inclusive ambos; (d) um composto de fórmula (Id):
Figure img0167
ou um estereoisômero, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que,
Figure img0168
R5 é flúor, hidróxi ou alcóxi; X é hidrogênio, hidróxi ou halogênio; n” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1, inclusive ambos; (e) um composto de fórmula (Ie):
Figure img0169
ou um estereoisômero, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, R1 é alquila;
Figure img0170
R5 é alcóxi; X é hidrogênio; “n” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1, inclusive ambos; “p” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 3, inclusive ambos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que é selecionado a partir do grupo que consiste de: fumarato de N-[(N-tetrahidropiran-4-il metil) piperidin-4-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; fumarato de N-[(N-tetrahidropiran-4-il metil) piperidin-4-il metil]-2-etil- 2H-indazola-7-carboxamida; oxalato de N-[N-(3-metoxi propil)-3-aza biciclo [3.1.0] hexano-6-il metil]- 2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; fumarato de N-[N-(3-metoxi propil) piperidin-4-ilmetil]-2-etil-2H-indazola- 7-carboxamida; oxalato de N-[N-(3-metoxi propil)-3-aza biciclo [3.1.0] hexano-6-il metil]- 2-etil-2H-indazola-7-carboxamida; tartarato de N-[N-(3-hidroxi-2,2-dimetil propil) piperidin-4-ilmetil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; N-[N-(2-fluoroetil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida; fumarato de N-[N-benzil morfolin-2-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida; N-[(N-tetrahidropiran-4-il metil) morfolina-2-il metil]-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida; N-[N-(tetrahidropiran-4-il metil)-3-aza biciclo [3.1.0] hexano-6-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; tartarato de N-[N-(1-hidroxi ciclopentilmetil) piperidin-4-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; N-[N-(tetrahidropiran-4-il)-3-aza biciclo [3.1.0] hexano-6-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; fumarato de N-(N-isopropil piperidin-4-ilmetil)-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida; fumarato de N-(N-ciclobutil piperidin-4-il metil)-2-isopropil-2H-indazola- 7-carboxamida; fumarato de N-(N-ciclohexil piperidin-4-il metil)-2-isopropil-2H-indazola- 7-carboxamida; fumarato de N-(N-isopropil-3-aza biciclo [3.1.0] hexano-6-il metil)-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; fumarato de N-[N-(4-hidroxi tetrahidro piran-4-il metil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; oxalato de N-[N-(tetrahidro piran-4-il)-3-aza biciclo [3.1.0] hexano-6-il metil]-2-etil-2H-indazola-7-carboxamida; fumarato de N-(N-isopropil piperidina-4-il)-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida; fumarato de N-(N-ciclopropilmetil piperidina-4-il)-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida; fumarato de N-(N-ciclobutilmetil piperidina-4-il)-2-isopropil-2H-indazola- 7-carboxamida; N-[(N-tetrahidropiran-4-il metil)-4-fluor piperidin-4-il metil]-2-isopropil- 2H-indazola-7-carboxamida; N-[(N-tetrahidrofuran-3-il metil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida; fumarato de N-[N-(3-metoxi propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida; fumarato de N-[N-(2-metoxi etil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida; fumarato de N-[(N-tetrahidropiran-4-il metil)-4-hidroxi piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; fumarato de N-[(N-tetrahidropiran-4-il)-4-hidroxi piperidin-4-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; fumarato de N-[N-(3-metoxi propil)-4-hidroxipiperidin-4-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; N-[N-(3-hidroxi-3-metil butil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola- 7-carboxamida; oxalato de N-[N-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-hidroxi piperidin-4-ilmetil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; L(+) tartarato de N-[N-(4-hidroxi tetrahidropiran-4-il metil)-4-fluor piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; L(+) tartarato de N-[N-(2-hidroxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; N-[N-(2-Metoxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida; L(+) tartarato de N-[N-(2-fluor-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; L(+) tartarato de N-[N-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-fluor piperidin-4- ilmetil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; L(+) tartarato de N-[N-(2-hidroxi-2-metil propil)-3-aza biciclo [3.1.0] hexano-6-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; fumarato de 2-isopropil-7-{5-[1-(3-metoxi propil) piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2H-indazola; fumarato de 2-isopropil-7-{5-[1-(tetrahidropiran-4-il metil) piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2H-indazola; fumarato de 2-isopropil-7-{5-[1-(tetrahidropiran-4-il) piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2H-indazola; oxalato de N-[N-(2-hidroxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil- 2H-indazola-7-carboxamida; N-[(N-tetrahidropiran-4-il metil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida; N-[(N-tetrahidropiran-4-il metil) piperidin-4-il metil]-2-etil-2H-indazola-7- carboxamida; N-[N-(3-metoxi propil)-3-aza biciclo [3.1.0] hexano-6-il metil]-2-isopropil- 2H-indazola-7-carboxamida; N-[N-(3-metoxi propil) piperidin-4-ilmetil]-2-etil-2H-indazola-7- carboxamida; N-[N-(3-metoxi propil)-3-aza biciclo [3.1.0] hexano-6-il metil]-2-etil-2H- indazola-7-carboxamida; N-[N-(3-hidroxi-2,2-dimetil propil) piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida; N-[N-benzil morfolin-2-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; N-[N-(1-hidroxi ciclopentilmetil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida; N-(N-isopropil piperidin-4-ilmetil)-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida; N-(N-ciclobutil piperidin-4-il metil)-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida; N-(N-ciclohexil piperidin-4-il metil)-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida; N-(N-isopropil-3-aza biciclo [3.1.0] hexano-6-il metil)-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida; N-[N-(4-hidroxi tetrahidro piran-4-il metil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil- 2H-indazola-7-carboxamida; N-[N-(tetrahidro piran-4-il)-3-aza biciclo [3.1.0] hexano-6-il metil]-2-etil- 2H-indazola-7-carboxamida; N-(N-isopropil piperidina-4-il)-2-isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; N-(N-ciclopropilmetil piperidina-4-il)-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida; N-(N-ciclobutilmetil piperidina-4-il)-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida; N-[N-(3-metoxi propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida; N-[N-(2-metoxi etil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola-7- carboxamida; N-[(N-tetrahidropiran-4-il metil)-4-hidroxi piperidin-4-il metil]-2-isopropil- 2H-indazola-7-carboxamida; N-[(N-tetrahidropiran-4-il)-4-hidroxi piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida; N-[N-(3-metoxi propil)-4-hidroxipiperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida; N-[N-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-hidroxi piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil- 2H-indazola-7-carboxamida; N-[N-(4-hidroxi tetrahidropiran-4-il metil)-4-fluor piperidin-4-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; N-[N-(2-hidroxi-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida; N-[N-(2-fluor-2-metil propil) piperidin-4-il metil]-2-isopropil-2H-indazola- 7-carboxamida; N-[N-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-fluor piperidin-4-ilmetil]-2-isopropil-2H- indazola-7-carboxamida; N-[N-(2-hidroxi-2-metil propil)-3-aza biciclo [3.1.0] hexano-6-il metil]-2- isopropil-2H-indazola-7-carboxamida; 2-isopropil-7-{5-[1-(3-metoxi propil) piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}- 2H-indazola; 2-isopropil-7-{5-[1-(tetrahidropiran-4-il metil) piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2H-indazola; e 2-isopropil-7-{5-[1-(tetrahidropiran-4-il) piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-2H-indazola; ou um estereoisômero, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
5. Uso da composição farmacêutica conforme reivindicada na reivindicação 4, caracterizada pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de condições clínicas mediadas através dos agonistas receptores de 5-HT4 selecionados a partir de doença de Alzheimer, esquizofrenia, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, doença de Huntington, doença de Parkinson, depressão ou distúrbios psiquiátricos.
6. Uso do composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de desordens cognitivas, demência, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, esquizofrenia e dor.
7. Uso de um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças relacionadas aos agonistas receptores de 5-HT4.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato que as doenças relacionadas aos agonistas receptores de 5-HT4 são selecionadas a partir de doença de Alzheimer, esquizofrenia, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, doença de Huntington, doença de Parkinson, depressão ou distúrbios psiquiátricos.
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