JP2016540796A

JP2016540796A - ５−ｈｔ４受容体アゴニストとしてのインダゾール化合物

Info

Publication number: JP2016540796A
Application number: JP2016539987A
Authority: JP
Inventors: ラマクリシュナ・ニロギ; アブデュル・ラシード・モハメッド; アニル・カーバリ・シンデ; シャンカール・レディ・ガギナパリー; ヴェンカテスワール・ジャスティ
Original assignee: Suven Life Sciences Ltd
Current assignee: Suven Life Sciences Ltd
Priority date: 2013-12-16
Filing date: 2014-02-24
Publication date: 2016-12-28
Anticipated expiration: 2034-02-24
Also published as: MX2016007857A; BR112016013974A8; US9951045B2; CA2932428C; KR101824154B1; DK3099675T3; KR20160075832A; EP3099675A1; JP6161823B2; IL245948B; WO2015092804A1; BR112016013974B1; AU2014369085B2; ES2668873T3; CN105873920B; EP3099675B1; NZ720879A; SG11201604849YA; MX368017B; IL245948A0

Abstract

本発明は式（Ｉ）の新規なインダゾール化合物（式中、Ｒ１は、アルキル又はシクロアルキルであり；ＡおよびＢは、式（ＩＩ）のとおりである。）（それらの立体異性体及びそれらの医薬として許容可能な塩を含む）に関する。本発明は、そのような化合物及びそのような化合物を含む医薬組成物の製造方法にも関する。本発明の化合物は、５−ヒドロキシトリプタミン４（５−ＨＴ４）受容体アゴニストに関連する様々な疾患の治療に有用である。

Description

本発明は、５−ヒドロキシトリプラタミン４（５−ＨＴ_４）受容体アゴニストとしての、式（Ｉ）の新規なインダゾール化合物、その立体異性体、及び医薬として許容可能なそれらの塩に関する。本発明はまた、そのような化合物の製造方法、及びそのような化合物を含む医薬組成物についても説明する。

５−ＨＴ_４受容体は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体の７つのサブタイプの一つである。それは、アデニル酸シクラーゼの活性化にプラス側に関連づけられるＧタンパク質に結合した７個の膜貫通ドメインタンパク質である（Molecular Pharmacology, 1990, 37, 408-411）。５−ＨＴ_４Ｒアゴニストは、アルツハイマー病、統合失調症、鬱病、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、及びいくつかのその他の精神障害などの疾患の治療に潜在的有用性を有することが発見されている（Behavioral brain research, 1996, 73, 249-252; Neuron, 2007, 55, 712-725; Schizophrenia Bulletin, 2007, 33(5), 1100- 1119、及びNeuroscience and Medicine, 2011, 2, 87-92)。５−ＨＴ_４受容体アゴニストは、齧歯動物における様々な行動実験において、記憶を向上させることが知られている（Neuropharmacology, 1997, 36, 697-706; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 1115-1121; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002, 302, 731-741; Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 2003, 367: 621-628）。ラットに５−ＨＴ_４受容体アゴニストを注射し、海馬のＣＡ１領域に記録用電極を埋め込むことによって、ケンプ（Kemp）及びマナハン-ヴォーガン（Manahan-Vaughan）（Cerebral Cortex, 2005, 15, 1037-1043）は、５−ＨＴ_４受容体がシナプス可塑性の調節と、貯蔵されたシナプス情報の具体的特性の判定において重要な役割を演じていることを示した。ラット、マウス、モルモット、又は死後の人の脳に５−ＨＴ_４受容体アンタゴニスト[125 I]SB207710及び[3H]GR113808を用いたオートラジオグラフィーによる研究は、５−ＨＴ_４受容体が、海馬を含めた辺縁系及び前頭皮質に高密度で存在することを示し（Neuropharmacology 1994, 33, 527-541; European Neuropsychopharmacology, 2003, 13, 228-234)、これは記憶及び認知における５−ＨＴ_４受容体の役割を示唆している。

現在利用可能な薬剤は、認知障害などの晩期症状を改善する。アルツハイマー病（ＡＤ）の細胞機構、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からの神経毒性のあるアミロイドβタンパク質（Ａβ）の生成を具体的に標的にする薬剤は市場にない。ＡＤは、主にアミロイドβタンパク質（Ａβ）からなる老人斑の出現と、患者の脳内の神経原線維のもつれの進行によって特徴づけられる進行性の神経変性疾患である（(Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 1997, 56, 321-339)。ＡＤ患者はまた、認知障害、低下した神経長期増強（ＬＴＰ）、学習及び記憶障害を有し（Neuron, 2004, 44, 181-193）、コリン作動性の神経伝達に一貫した欠陥を有する。いくつかのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジルが、軽度から中程度のＡＤの患者の治療のために市場で入手可能である。しかし、この対症療法の有利な効果は、高々３６か月の間維持されることができるだけである（Pharmacological Research, 2004, 50, 441-451）。

特許文献WO9410174、WO9408994、WO2003035649、WO2004094418、WO2005049608、WO2006090224、WO2011099305、WO2011101774、US20080207690、及びUS20080269211は、いくつかの５−ＨＴ_４受容体化合物を開示している。いくつかの５−ＨＴ_４受容体アゴニスト／部分アゴニストが文献に開示されているが、認知症関連疾患の治療のために、５−ＨＴ_４受容体を標的にしたアゴニスト又は部分アゴニストのいずれについても如何なる化合物も現在まで発売されていない。

国際公開第９４／１０１７４号パンフレット国際公開第９４／０８９９４号パンフレット国際公開第２００３／０３５６４９号パンフレット国際公開第２００４／０９４４１８号パンフレット国際公開第２００５／０４９６０８号パンフレット国際公開第２００６／０９０２２４号パンフレット国際公開第２０１１／０９９３０５号パンフレット国際公開第２０１１／１０１７７４号パンフレット米国特許出願公開第２００８／０２０７６９０号米国特許出願公開第２００８／０２６９２１１号

Cerebral Cortex, 2005, 15, 1037-1043

したがって、５−ＨＴ_４受容体アゴニストによって影響を受ける疾患の治療のための新規な化学構造を有する新しい５−ＨＴ_４受容体アゴニスト／部分アゴニストを発見する必要及び領域がある。

［本発明のまとめ］
本発明は、下記式（Ｉ）：

の新規な５−ＨＴ_４受容体アゴニスト又はそれらの立体異性体、及びそれらの医薬として許容可能な塩に関し、
上記式中、
Ｒ_１は、アルキル又はシクロアルキルであり；

は、

であり；

は、

であり；
Ｒ_２は、アルキル、

であり；
Ｒ_３は、アルキル、

であり；
Ｒ_４は、

であり、
Ｒ_５は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、又は

であり、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、又はハロゲンであり；
「ｎ」は０〜１（両端を含む）の範囲の整数であり；
「ｍ」は１〜４（両端を含む）の範囲の整数であり；
「ｐ」は０〜３（両端を含む）の範囲の整数である。

１つの側面では、本発明は、５−ＨＴ_４受容体アゴニストとしての、式（Ｉ）の新規な化合物、その立体異性体、及びそれらの医薬として許容可能な塩に関する。特に、本発明の化合物は、様々な疾患、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、又は精神障害の治療に有用である。

別の側面では、本発明は、治療上有効量の少なくとも１つの、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、及び医薬として許容可能なその塩を含む医薬組成物に関する。

なお別の側面では、本発明は、患者に５−ＨＴ_４受容体アゴニストを投与する方法に関し、その方法は、患者に、治療上有効量の、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、及び医薬として許容可能な塩を投与することを含む。

なおも別の側面では、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、及びその医薬として許容可能な塩を製造する方法に関する。

本発明の代表的な化合物には、下に示す化合物が含まれる。本発明はそれらに限定されると解釈されるべきではない。

N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩;
N-[N-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
N-[N-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[N-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩；
N-[N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+) 酒石酸塩；
N-[N-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-[N-ベンジルモルホリン-2-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)モルホリン-2-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-[N-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-[N-(1-ヒドロキシシクロペンチルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+) 酒石酸塩；
N-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-(N-イソプロピルピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-(N-シクロブチルピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-(N-シクロヘキシルピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-(N-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩；
N-(N-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-(N-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-(N-シクロブチルメチルピペリジン-4-イル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-[(N-テトラヒドロフラン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-[N-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[N-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[N-(3-メトキシプロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩；
N-[N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩；
N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル) ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩；
N-[N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル) ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-[N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩；
N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩；
N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩；
2-イソプロピル-7-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2H-インダゾールフマル酸塩；
2-イソプロピル-7-{5-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2H-インダゾールフマル酸塩；
2-イソプロピル-7-{5-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2H-インダゾールフマル酸塩；及び
N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩。

図１は、対照群と比較した試験化合物の結果を示す。

別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いる以下の用語は、下に示す意味を有する。

「ヒドロキシ」の語は、−ＯＨを示す。

「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。

「アルキル」の語は、炭素及び水素原子のみからなる直鎖又は分岐状の炭化水素鎖を意味し、不飽和を含まず、１〜８の炭素原子を有し、分子の残りの部分と単結合で結合している。「アルキル」基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルなどが含まれる。

「アルコキシ」の語は、分子の残りの部分に連結する酸素を介して結合したアルキル基を意味する。「アルコキシ」基の例には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシなどが含まれる。

「シクロアルキル」の語は、３〜１２炭素原子の非芳香族の単環又は多環システムを意味する。「シクロアルキル」基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが含まれる。

「アゴニスト」の語は、完全アゴニスト又は部分アゴニストを意味する。

「治療上有効量」の用語は、（i）特定の病気、状態、又は疾患を治療し、（ii）特定の病気、状態、又は疾患の１つ以上の症状を取り除き、（iii）本明細書に記載した特定の病気、状態、又は疾患の１つ以上の症状の発症を遅延させる、本発明の化合物の量として定義される。

市販されている試薬はさらに精製することなく用いた。室温は、典型的には約２５℃〜約３５℃の周囲温度範囲として定義される。別段の記載がない限り、全てのマススペクトルは、ＥＳＩ条件を用いて得た。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ブルッカー（Bruker）装置で４００ＭＨｚにて記録した。重水素化されたクロロホルム、メタノール、又はジメチルスルホキシドを溶媒として用いた。ＴＭＳを内部基準として用いた。ケミカルシフト値は、ｐｐｍ（δ）値で表される。ＮＭＲシグナルについての多重度について以下の略語が用いられる。s =シングレット、bs =ブロードシングレット、d = ダブレット、t =トリップレット、q =カルテット、qui =クインテット、h = ヘプテット、dd = ダブルダブレット、 dt = ダブルトリップレット、tt = トリプルトリップレット、m = マルチプレット。クロマトグラフィーは、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて行われ、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実施されるカラムクロマトグラフィーをいう。

式（Ｉ）の化合物は、以下に述べる態様を包含しうる。下の態様は本発明の例示であり、本願の請求項を、例示されているその具体的態様に限定することは意図されていないことが理解されるべきである。

式（Ｉ）の一つの態様には、式（Ｉａ）：

の化合物、その立体異性体、及びその医薬として許容可能な塩が含まれ、
式中、
Ｒ_１は、アルキル又はシクロアルキルであり；

は、

であり；

は、

であり；
Ｒ_２は、アルキル、

であり；
Ｒ_３は、アルキル、

であり；
Ｒ_４は、

であり；
Ｒ_５は、フルオロ、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、又はハロゲンであり；
「ｎ」は、０〜１の範囲（両端を含む）の整数であり；
「ｍ」は、１〜４の範囲（両端を含む）の整数であり；
「ｐ」は、０〜３の範囲（両端を含む）の整数である。

式（Ｉ）の別の態様には、式（Ｉｂ）：

の化合物、その立体異性体、及び医薬として許容可能な塩が含まれ、
式中、
Ｒ_１は、アルキル又はシクロアルキルであり；

は

であり；

は

であり；
Ｒ_２は

であり；
Ｘはヒドロキシであり；
「ｎ」は、０〜１（両端を含む）の範囲の整数である。

式（Ｉ）の別の態様には、下記式（Ｉｃ）：

の化合物、その立体異性体、及びそれらの医薬として許容可能な塩が含まれ、
式中、
Ｒ_１は、アルキルであり；

は

であり；

は

であり；
Ｒ_２は、

であり；
Ｒ_５は、アルコキシ又は

であり；
Ｘは、水素又はヒドロキシであり；
「ｎ」は０〜１（両端を含む）の範囲の整数であり；
「ｐ」は０〜３（両端を含む）の範囲の整数である。

式（Ｉ）の別の態様には、下記式（Ｉｄ）：

の化合物、その立体異性体、及びそれらの医薬として許容可能な塩が含まれ、
式中、
Ｒ_１はアルキルであり；

は

であり；

は

であり；
Ｒ_２は

であり；
Ｒ_５は、フルオロ、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、又はハロゲンであり；
「ｎ」は、０〜１（両端を含む）の範囲の整数である。

式（Ｉ）の別の態様には、下記式（Ｉｅ）：

は

であり；

は

であり；
Ｒ_２はアルキル、

であり；
Ｒ_５はアルコキシであり；
Ｘは水素であり；
「ｎ」は０〜１（両端を含む）の範囲の整数であり；
「ｐ」は０〜３（両端を含む）の範囲の整数である。

［医薬組成物］
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、及びそれらの医薬として許容可能な塩を治療に用いるためには、それらは、通常、標準的な医薬の実務にしたがって医薬組成物へと配合される。

本発明の医薬組成物は、１以上の医薬として許容可能な賦形剤を用いて、従来の方法で配合することができる。医薬として許容可能な賦形剤は、担体又は希釈剤である。したがって、本発明の活性化合物は、経口投与のために配合することができる。そのような医薬組成物、及びそれを調製するための方法は、当技術分野で周知である（The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, 21^st Edition, Williams & Wilkins, 2006）。

活性化合物の用量は、患者の年齢及び体重、治療すべき疾患の性質及び重篤度などの因子、並びにそのようなその他の因子によって変わりうる。したがって、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、及びそれらの医薬として許容可能な塩の薬理学的有効量に関する全ての言及には、上述した因子が関連する。

［調製方法］
式（Ｉ）の化合物は、下に示すスキームI〜Vを用いることによって調製することができる。

上のスキームＩにおいて、全ての記号は上で定義したとおりである。式（Ia）の化合物はスキームＩにしたがって調製される。

式（1）の化合物を、カップリング試薬を用いて式（2）の化合物とカップリングさせて、式（Ia）の化合物を形成する。この反応は、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、カルボニルジイミダゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O-(6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′- 8 テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、又は塩化チオニルなどのカップリング試薬を用いることにより、好ましくは、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、又はカルボニルジイミダゾールを用いることによって実施される。この反応は、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテルなど又はそれらの混合物などの溶媒中で、好ましくは、ジクロロメタンを用いることによって実施される。この反応は、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど、又はそれらの混合物などの塩基の存在下において、好ましくはジイソプロピルエチルアミンを用いることによって促進され得る。反応は、室温で実施される。反応時間は、３時間〜１８時間の範囲であってよく、好ましくは１０時間〜１６時間であってよい。

式（1）の化合物は、調製１〜２において述べるものと同様の試験方法を用いることによって調製してもよく、あるいは従来法によって調製することができ、あるいは市販されているかもしれない。式（2）の化合物は、調製３、４、６、１１、及び１２において述べるものと同様の試験方法を用いて調製してもよく、あるいは従来法によって調製することができ、あるいは市販されているかもしれない。

スキームIIにおいて、Ｒ_５を除いて、全ての記号は上で定義したとおりである。式（Ib）の化合物はスキームIIにしたがって調製される。Ｒ_５は、脱離基、例えば、アルキルスルホネート又はハロゲンを表す。

式（1）の化合物を、カップリング試薬を用いることによって式（3）の化合物とカップリングさせて、式（4）の化合物を形成する。この反応は、カップリング試薬、例えば、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、カルボニルジイミダゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O-(6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′- 8 テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化オキサリル、又は塩化チオニルを用いて、好ましくはO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを用いて実施される。この反応は、溶媒、例えば、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテルなど、あるいはそれらの混合物中で、好ましくはジクロロメタンを用いて実施される。この反応は、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど、又はそれらの混合物などの塩基の存在下において、好ましくはジイソプロピルエチルアミンを用いることによって促進され得る。反応は、室温で実施される。反応時間は、１２時間〜１８時間の範囲であってよく、好ましくは１５時間〜１７時間であってよい。

式（4）の化合物は、トリフルオロ酢酸又は無水塩酸の存在下で式（5）の化合物に変換され、次に非有機塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムで塩基性化される。この反応は、溶媒、例えば、イソプロパノール、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテルなど、あるいはそれらの混合物中で、好ましくはイソプロパノールを用いて実施される。この反応は室温で実施される。反応時間は、１時間〜１４時間、好ましくは１時間〜３時間の範囲であってよい。

式（5）の化合物を式（6）の化合物と反応させて、式（Ib）の化合物を形成する。この反応は溶媒、例えば、イソプロパノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテルなど、あるいはそれらの混合物の中で、好ましくはメタノールを用いて行われる。この反応は、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど、又はそれらの混合物などの塩基の存在下において、好ましくは炭酸カリウムを用いることによって促進され得る。反応は、室温で実施される。反応時間は、１４時間〜１８時間の範囲であってよく、好ましくは１５時間〜１７時間であってよい。

式（1）の化合物は、調製１において述べるものと同様の試験方法を用いて調製してもよく、あるいは従来法によって調製することができ、あるいは市販されているかもしれない。

式（3）の化合物は、調製４において述べるものと同様の試験方法を用いて調製してもよく、あるいは従来法によって調製することができ、あるいは市販されているかもしれない。

式（6）の化合物は、従来法によって調製することができ、あるいは市販されているかもしれない。

スキームIIIにおいて、Ｒ_６を除いて、全ての記号は上で定義したとおりである。式（Ic）の化合物はスキームIIIにしたがって調製される。Ｒ_６はアルキルスルホネート及びハライドなどの脱離基又はホルミル基を表す。式（5）の化合物を式（7）の化合物と反応させて、式（Ic）の化合物を形成させる。この反応は、溶媒、例えば、イソプロパノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテルなど、あるいはそれらの混合物の中で、好ましくはジメチルホルムアミド及びアセトニトリルを用いて行われる。脱離基の置換は、炭酸セシウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど、又はそれらの混合物などの塩基の存在下において、好ましくは炭酸セシウム又は炭酸カリウムを用いることによって促進され得る。カルボニル化合物の還元的アミノ化のために、ホウ素化合物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた。

式（5）の化合物は、例２６及び調製８のステップ（ii）において述べるものと同様の試験方法を用いることによって調製でき、あるいは従来の方法によって調製することができ、あるいは市販されているかもしれない。

式（7）の化合物は従来法によって調製することができ、あるいは市販されているかもしれない。

スキームIVにおいて、全ての記号は上で定義したとおりである。式（Id）の化合物はスキームIVにしたがって調製される。式（8）の化合物は、2,2-ジメチルオキシラン、1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン、及びイソブチレンオキシドを表す。

は

を表す。

式（5）の化合物を、式（8）の化合物と反応させて、式（Id）の化合物を形成させる。この反応は、溶媒、例えば、イソプロパノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテルなど、又はそれらの混合物中で、好ましくはメタノール、ジメチルホルムアミド、及びジクロロメタンを用いて実施される。この反応は、この反応は、塩基、例えば、炭酸セシウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど、又はそれらの混合物の存在下、好ましくはトリエチルアミン及び炭酸セシウムを用いることよって促進され得る。反応時間は、５時間〜２５時間の範囲であってよく、好ましくは６時間〜２４時間であってよい。

式（5）の化合物は、例２６のステップ（ii）、例３２のステップ（i）、調製７〜９において述べたものと類似の試験方法を用いて調製してもよく、あるいは従来法によって調製することができ、あるいは市販されているかもしれない。

式（8）の化合物は従来法によって調製することができ、あるいは市販されているかもしれない。

式（1）の化合物を、カップリング試薬を用いることによって式（9）の化合物とカップリングさせて式（10）の化合物を形成する。この反応は、カップリング試薬、例えば、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、カルボニルジイミダゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O-(6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′- 8 テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化オキサリル、又は塩化チオニルを用いることにより、また好ましくは塩化チオニルを用いることによって実施される。この反応は、溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテルなど、又はそれらの混合物中で、好ましくはジクロロエタンを用いて実施される。反応時間は３０分〜２時間の範囲、好ましくは４５分〜１．５時間の範囲であってよい。

式（10）の化合物を、脱水剤を用いることによって環化させて、式（Ie）の化合物を形成させる。この反応は、脱水剤、例えば、オキシ塩化リン、ポリリン酸、五酸化二リン、又は塩化チオニルを用いることにより、好ましくはオキシ塩化リンを用いることによって実施される。この反応は、溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテルなど、あるいはそれらの混合物中で、好ましくはジクロロエタンを用いて実施される。反応時間は４時間〜８時間、好ましくは５時間〜７時間の範囲であってよい。

式（9）の化合物は、調製１で述べたものと類似の試験方法によって調製してもよく、あるいは従来法によって調製することができ、あるいは市販されているかもしれない。

式（10）の化合物は、調製１０で述べたものと類似の試験方法によって調製してもよく、あるいは従来法によって調製することができ、あるいは市販されているかもしれない。

必要であれば、式（I）の化合物の医薬として許容可能な塩は、適切な酸又は酸誘導体との反応により、従来通りに調製することができる。

好適な医薬として許容可能な塩は、当業者には明らかであり、Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19に記載されたものが含まれる。塩類は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸、又は有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、p-トルイル酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸を用いて形成される。式（I）の化合物の最も好ましい塩は、酒石酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、及び塩酸塩である。

式（I）のいくつかの化合物は、立体異性体の形態で存在することができ（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、本発明は、これらの立体異性体の形態のそれぞれ、及びラセミ体を含めてそれらの混合物にまで及ぶ。異なる立体異性体の形態は、通常の方法によって互いに分離されることができ、あるいはいずれか所定の異性体は立体特異的あるいは不斉合成によって得ることができる。本発明は、互変異性体の形態及びそれらの混合物にも及ぶ。

一般に、立体異性体は、通常はラセミ体として得られ、これはそれ自体が公知の方法によって光学活性な異性体へと分離することができる。不斉炭素原子を有する一般式（I）の化合物の場合、本発明はＤ型、Ｌ型、及びＤ，Ｌ混合物に関連し、また、多くの不斉炭素原子を含む一般式（I）の化合物の場合には、ジアステレオマー形態に関連し、本発明はこれらの立体異性体のそれぞれに、また、ラセミ体を含めたそれらの混合物に及ぶ。不斉炭素を有し、一般にラセミ体として得られる一般式（I）のこれらの化合物は、通常の方法によって一つをその他のものから分離することができ、あるいは、いずれか所定の異性体を立体特異的すなわち不斉合成によって得ることができる。しかし、出発時点から光学活性な化合物を用いることもでき、それに対応する光学活性なエナンチオマー又はジステレオマー化合物が最終化合物として得られる。一般式（I）の化合物の立体異性体は、下に示す１つ以上の方法によって調製できる：
i）１つ以上の試薬を、それらの光学活性形態で用いることができる。
ii）光学的に純粋な触媒、又は金属触媒とともにキラルな配位子を、還元工程において用いることができる。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウムなどであってよい。キラル配位子は、好ましくはキラルなホスフィン類であることができる（Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316）。
iii）立体異性体の混合物は、従来法、例えば、キラルな酸、又はキラルなアミン、又はキラルなアミノアルコール、キラルなアミノ酸とのジアステレオマー塩を形成させることによって分割することができる。得られたジアステレオマーの混合物は、次に、分別結晶化、クロマトグラフィーなどの方法によって分離することができ、これに、その誘導体を加水分解することによって光学活性生成物を単離する追加のステップが続く（Jacques et. al., “Enantiomers, Racemates and Resolution”, Wiley Interscience, 1981）。
iv）立体異性体の混合物を従来の方法、例えば、微生物分割によって分割でき、この方法はキラルな酸又はキラルな塩基と形成されたジアステレオマー塩を分割する。

用いることができるキラルな酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸などであってよい。用いることができるキラルな塩基は、キナアルカロイド、ブルシン、又は塩基性アミノ酸、例えば、リシン、アルギニンなどであることができる。幾何異性を含む一般式（I）の化合物の場合には、本発明は、これら幾何異性体の全てに関連する。

本発明の新規な化合物は、以下の試験の方法にしたがい、適切な原料と反応条件を用いて調製された。

調製１： 2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸の調製

ステップ（i）： 2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸イソプロピルの調製

0℃に冷やした無水ジメチルホルムアミド（DMF）（61 mL）中の水素化ナトリウム（NaH）（ヌジョール中60%、6.18グラム、154.6 mmol）の撹拌した懸濁液に、DMF（61 mL）中のインダゾール-7-カルボン酸（10.03グラム、61.9 mmol）の溶液を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、2.5時間撹拌した。反応混合物を再び0℃に冷やし、希釈していない2-ヨードプロパン（14.8 mL, 148 mmol）を15分間かけて添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、32時間撹拌した後、0℃に冷やし、砕いた氷を添加することによって失活させた。混合物をジクロロメタン（DCM）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗い、溶媒を減圧下で除去して上記エステル（20.5グラム）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
¹H-NMR CDCl₃ (δppm): 1.43 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.68 (6H, bs), 4.93 - 5.05 (1H, m), 5.32 - 5.42 (1H, m), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.0 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, s)。
マススペクトル(m/z): 247.3 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： 2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸の調製
テトラヒドロフラン（THF）及び水（122 mL）の1:1混合物中の2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸イソプロピル（20.49グラム、上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に0℃で、水酸化ナトリウム（NaOH）（8.36グラム、208.0 mmol）を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、還流するまで温め、16時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やし、揮発性成分を減圧下で除去して、未精製物質を得て、これを水で希釈し、エーテルで抽出し、pH5〜6に酸性化し、DCMで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗い、溶媒を減圧下で除去して上の表題化合物（11.1グラム）を得た。収率：88%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）: 1.71 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.82 - 4.92 (1H, m), 7.26 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.0 Hz), 12.1 (1H, bs)。
マススペクトル（m/z）: 205.1 (M+H)⁺。

調製２： 2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボン酸の調製

ステップ（i）： 2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボン酸エチルの調製

0℃に冷やした無水DMF（8 mL）中のNaH（ヌジョール中60 %, 0.62グラム, 15.4 mmol）の撹拌懸濁液に、DMF（16 mL）中のインダゾール-7-カルボン酸（1.0グラム, 6.1 mmol)の溶液を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、2.5時間撹拌した。反応混合物を再び0℃まで冷やし、希釈していないヨウ化エチル（1.2 mL, 14.8 mmol）を15分間かけて添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、32時間撹拌した後、0℃に冷やし、砕いた氷を添加することによって失活させた。この混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗い、溶媒を減圧下で除去して表題化合物（1.8グラム）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
¹H-NMR（δppm, CDCl₃): 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.76 (2H, q), 4.47 (2H, q), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.5 Hz)。
マススペクトル（m/z）: 219.1 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： 2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボン酸の調製
THF及び水の1:1混合物（32 mL）中の2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボン酸エチル（1.8グラム, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に0℃で、NaOH（0.83グラム, 20.7 mmol）を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、次に16時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やし、揮発性成分を減圧下で除去して未精製物質を得て、これを水で希釈し、エーテルで抽出し、pH5〜6に酸性化し、DCMで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗い、溶媒を減圧下で除去して表題化合物（1.02グラム）を得た。収率：上記２ステップで87%）。
¹H-NMR（δppm, CDCl₃）: 1.69 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.55 (2H, q), 7.26 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.23 Hz), 8.10 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.0 Hz), 12.0 (1H, bs)。
マススペクトル（m/z）: 191.2 (M+H)⁺。

調製３： 4-アミノメチル-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン

ステップ（i）： 1-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル) ピペリジン-4-カルボキサミドの調製

0℃に冷やしたDCM（308 mL）中のテトラヒドロピラン-4-カルボン酸（10.0グラム, 76.9 mmols）の撹拌溶液に、CDI（15.0グラム, 92.3 mmol）を添加した。反応物質を徐々に室温まで温め、30分間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、そうして得られた未精製物質をDMF（154 mL）に溶かした。DMF（154 mL）中のピペリジン-4-カルボキサミド（11.8グラム, 92.3 mmol）の溶液を30分かけて添加した。16時間撹拌後、揮発性成分を減圧下で除去し、未精製生成物を酢酸エチル（EtOAc）とともにすり潰して、標題化合物を白色固体として得た（15.1グラム）。収率：82%。
¹H-NMR DMSO-d₆（δppm）: 1.20 - 1.35 (1H, m), 1.35 - 1.65 (5H, m), 1.65 - 1.80 (2H, m), 2.25 - 2.35 (1H, m), 2.50 - 2.60 (1H, m), 3.80 - 3.90 (1H, m), 2.95 - 3.08 (1H, m), 3.35 - 3.45 (2H, m), 3.80 - 3.88 (2H, m), 3.90 - 4.00 (1H, m), 4.30 - 4.40 (1H, m), 6.79 (1H, bs), 7.28 (1H, bs)。
マススペクトル（m/z）: 241.4 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： 4-アミノメチル-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジンの調製

0℃に冷やしたTHF（136 mL）中の1-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル) ピペリジン-4-カルボキサミド（8.2グラム, 34.1 mmol, 上の工程で得られたもの)の撹拌溶液に、THF中の水素化アルミニウムリチウム（LiAlH₄）の溶液（1M, 136.4 mL）を30分かけて添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、次に5時間還流させた。反応物質を0℃に冷やし、水酸化ナトリウム（NaOH）の水溶液（2.5 N, 34 mL）を添加した。15分間の撹拌後、未精製物をセライトパッドを通して濾過した。そのセライトをメタノール及びDCMの1:9混合物で洗った。濾液を無水硫酸ナトリウム（Na₂SO₄）上で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去して、上の表題化合物（8.3グラム）を得た。収率：定量的。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）: 1.12 - 1.32 (5H, m), 1.62 - 1.80 (5H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.14 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.83 - 2.90 (2H, m), 3.32 - 3.42 (2H, m), 3.92 - 4.40 (m, 2H)。
マススペクトル（m/z）: 213.3 (M+H)⁺。

調製４： 4-アミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製

ステップ（i）： 1-オキサ-6-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチルの調製

ジメチルスルホキシド（DMSO）（10.0 mL）中のNaH（ヌジョール中60%, 0.24グラム, 6.03 mmol）（使用前にヘキサンで洗ったもの）の撹拌した懸濁液に室温にてヨウ化トリメチルオキソスルホニウム（1.32グラム, 6.0 mmol）を添加した。15分間撹拌後、N-boc ピペリジン-4-オン（1.0グラム, 5.0 mmol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、氷水を添加することによって失活させた。反応物を次に酢酸エチル（EtOAc）で抽出し、一緒にした有機層をブライン溶液で洗い、無水Na₂SO₄上で乾燥させた。揮発性成分を減圧下で除去して、上の表題化合物を得た（0.65グラム）。収率：60%。
¹H-NMR（δppm）: 1.47 (9H, s), 1.59 - 1.62 (2H, m), 1.76 - 1.83 (2H, m), 2.69 (2H, s), 3.39 - 3.45 (2H, m), 3.70 - 3.73 (1H, m)。
マススペクトル（m/z）: 158 (M-56)⁺。

ステップ（ii）： 4-アミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
メタノール（4 mL）中の1-オキサ-6-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチル（0.64グラム, 3.0 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に、室温において、メタノール中のアンモニア（NH₃）の溶液（7M, 8mL）を添加し、反応混合物を12時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去して未精製物質を得て、これをヘキサン及びエーテルとともにすり潰し、これにより上の表題化合物が得られた（0.6グラム）。収率：86%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm): 1.45 (9H, s), 1.35 - 1.60 (4H, m), 2.63 (2H, s), 3.10 - 3.25 (2H, m), 3.80 - 3.95 (2H, m)。
マススペクトル（m/z）: 231.5 (M+H)⁺。

調製５： 6-アミノメチル-3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製

ステップ（i）： (3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メタノールの調製

メタノール（150 mL）中の(3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メタノール（SYNLETT, 1996, 1097; 15.50グラム, 0.076モル）及び水酸化パラジウム（7.75グラム, 50% w/w)の撹拌溶液中に6時間かけて水素ガスを通し、そのあいだ、薄層クロマトグラフィー（TLC）によって反応の進行を観察した。反応の完了（TLC）後、反応物を、セライトベッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物（8.20グラム）を得た。収率：69%。
¹H-NMR（δppm）: 0.89 - 0.96 (1H, m), 1.35 - 1.42 (2H, m), 2.05 - 2.07 (2H, m), 2.85 - 2.88 (2H, m), 2.98 - 3.01 (2H, m), 3.50 - 3.52 (1H, m), 3.94 - 3.96 (1H, m)。
マススペクトル（m/z）: 114.3 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： 6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルの調製

DCM（150 mL）中の(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メタノール（8.00グラム, 0.070モル, 上のステップで得られたもの)及びTEA（11.40グラム, 0.112モル）の溶液に、10℃で、ジ-tert-ブチルジカーボネート（16.96グラム, 0.077モル）を添加した。反応物を2時間、10℃で撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了後（TLC）、反応物を冷水（50 mL）、ブライン溶液（50 mL）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して未精製残留物を得て、これをさらに酢酸エチル:n-ヘキサン（50:50）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、上の表題化合物（7.84グラム）を得た。収率：52%。
¹H-NMR（δppm）: 0.92 - 0.97 (1H, m), 1.33 - 1.36 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.55 - 1.60 (2H, m), 3.32 - 3.37 (2H, m), 3.43 - 3.48 (1H, m), 3.53 - 3.58 (2H, m), 3.61 - 3.64 (1H, m)。
マススペクトル（m/z）: 158.1 (M+H)⁺。

ステップ（iii）： 6-メタンスルホニルオキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルの調製

DCM（25 mL）中の塩化メタンスルホニル（4.42グラム, 0.038モル）の溶液を、DCM（100 mL）中の6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル（7.80グラム, 0.036モル, 上のステップで得られたもの）及びTEA（5.58グラム, 0.055モル）の溶液に0℃で添加した。反応物を夜通し室温で撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を冷水（50 mL）、ブライン溶液（50 mL）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して表題化合物（9.30グラム）を得た。収率：87%。
¹H-NMR（δppm）: 1.11 - 1.15 (1H, m), 1.40 - 1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.17 - 3.19 (1H, m), 3.37 - 3.41 (2H, m), 3.58 - 3.68 (2H, m), 4.09 - 4.18 (2H, m)。
マススペクトル（m/z）： 236.2 (M-56)⁺。

ステップ（iv）： 6-アジドメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルの調製

アジ化ナトリウム（7.30グラム, 0.112モル）を、DMF（100 mL）中の6-メタンスルホニルオキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル（9.30グラム, 0.039モル, 上のステップで得られたもの）及びK₂CO₃（11.00グラム, 0.079モル)の溶液に10℃で添加した。次に、反応物を夜通し室温で撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を冷水（200 mL）に注いだ。生成物をEtOAc（3×150 mL）で抽出し、一緒にした有機相を冷水（150 mL）、ブライン溶液（150 mL）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して表題化合物を得た（7.0グラム）。収率：90%。
¹H-NMR（δppm）: 0.97 - 1.00 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.50 - 1.53 (2H, m), 3.10 - 3.15 (1H, m), 3.22 - 3.27 (1H, m), 3.35 - 3.39 (2H, m), 3.57 - 3.67 (2H, m)。
マススペクトル（m/z）: 183.3 (M-56)⁺。

ステップ（v）： 6-アミノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルの調製

THF（30 mL）及び水（3 mL）の混合物中の6-アジドメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル（1.50グラム, 0.006モル, 上のステップで得られたもの)の溶液を、トリフェニルホスフィン（2.1グラム, 0.008モル）で処理した。反応物を36時間、室温で撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を真空下で濃縮して未精製残留物を得て、これをトリエチルアミン（TEA）:メタノール:DCM（2:8:90）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物（1.2グラム）を得た。収率：90%。
¹H-NMR（δppm）: 0.66 - 0.70 (1H, m), 0.95 - 0.99 (1H, t), 1.17 - 1.19 (1H, m), 1.33 (9H, s), 1.53 - 1.55 (2H, m), 2.67 - 2.69 (2H, m), 3.36 - 3.41 (2H, m), 7.73 (2H, bs)。
マススペクトル (m/z): 213.3 (M+H)⁺。

ステップ（vi）： 6-アジドメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の調製

0℃に冷やしたイソプロパノール（42 mL）中の6-アジドメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル（19.95グラム, 83.84モル, 上のステップで得られたもの)の撹拌溶液に、イソプロパノール中の無水塩化水素（HCl）の溶液（3 M, 335 mL）を30分かけて添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、12時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物質をジエチルエーテルとともにすり潰して上の表題化合物を得た（14.39グラム）。収率：98%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：1.55 - 1.65 (1H, m), 1.65 - 1.80 (2H, m), 3.25 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 - 3.50 (2H, m), 3.50 - 3.60 (2H, m), 9.28 (1H, bs), 9.96 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 139.1 (M+H)⁺。

ステップ（vii）： 6-アジドメチル-3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製

アセトニトリル（90 mL）中の6-アジドメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（3.06グラム, 17.53 mmol, 上のステップで得られたもの)の撹拌した懸濁液に、室温で、固体の炭酸セシウム（Cs₂CO₃）（17.1グラム, 52.6 mmol）を添加し、次に希釈していない1-ブロモ-3-メトキシプロパン（2.6 mL, 22.8 mmol）を添加した。反応混合物を次に還流するまで徐々に加熱し、8時間還流させた。反応物を室温まで冷やした後、不溶物を濾過し、濾液を蒸発させた。未精製生成物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して上の表題化合物（3.3グラム）を得た。収率：89%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：1.43 - 1.55 (1H, m), 1.62 - 1.72 (2H, m), 2.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.31 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.4 Hz)。
マススペクトル (m/z): 211.0 (M+H)⁺。

ステップ（viii）： 6-アミノメチル-3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製
0℃に冷やしたTHF（75 mL）中の6-アジドメチル-3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン（3.3グラム, 15.7 mmol, 上のステップで得られたもの)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（4.5グラム, 17.26 mmol）、次に水（1.0 mL, 55.0 mmol）を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、12時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物をHCl（2N, 33 mL）で希釈し、エーテルで抽出した。水層を0℃に冷やし、炭酸水素ナトリウム（NaHCO₃）水溶液でpH8〜9に塩基性化し、DCMで抽出した。一緒にした有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して上の表題化合物を得た（2.15グラム）。収率：74%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）: 1.18 - 1.22 (2H, m), 1.22 - 1.30 (1H, m), 1.63 - 1.74 (2H, m), 2.25 - 2.31 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.98 - 3.05 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.34 - 3.42 (2H, m)。
マススペクトル(m/z): 185.2 (M+H)⁺。

調製６： 3-(4-アミノメチルピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オールの調製

ステップ（i）： 3-{4-[(N,N-ジベンジルアミノ)メチル] ピペリジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロピオン酸メチルの調製

ジクロロエタン（DCE）（25 mL）中の4-(N,N-ジベンジルアミノメチル) ピペリジン（1グラム, 3.40 mmol）及びメチル 2,2-ジメチル-3-オキソプロピオネート（1.3グラム, 10 mmol）の溶液を10℃に冷やし、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.58グラム, 7.45 mmol）で処理した。反応物を夜通し室温で撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。TLCが、出発物質の生成物への完全な転化を示したので、反応物を濃縮し、得られたスラリーを水（30 mL）で希釈した。そのもののpHを、NH₃水溶液を用いて約9.5に調節し、化合物をDCM（3 x 10 mL）で抽出した。一緒にした有機相を水（15 mL）、ブライン溶液（15 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮して、未精製残留物を得て、これを、酢酸エチル:n-ヘキサン（5:95）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物（0.78グラム）を得た。収率：56.53%。
¹H-NMR（δppm）: 0.86 - 0.91 (2H, m), 1.01 - 1.25 (9H, m), 2.04 - 2.13 (1H, m), 2.19 - 2.29 (4H, m), 2.42 (1H, m), 2.68 - 2.71 (1H, m), 3.49 - 3.56 (4H, m), 3.63 - 3.71 (4H, m), 7.20 - 7.35 (10H, m)。
マススペクトル (m/z): 409.2 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： 3-{4-[(N,N-ジベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロパノールの調製

LiALH₄の1Mの溶液（5.73 mL）を、THF（25 mL）中のメチル 3-{4-[(N,N-ジベンジルアミノ) メチル] ピペリジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロピオネート（0.78グラム, 1.91 mmole, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に0℃で添加した。次に、その反応物の温度をゆっくり室温まで上昇させ、室温で4時間撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィーで観察した。反応の終了（TLC）後、その物質を0℃に冷やし、水（1 mL）、次にEtOAc（25 mL）を添加した。得られた溶液を、セライトパッドを通して濾過し、EtOAc（20 mL）で洗った。濾液をNa₂SO₄上で乾燥させた。有機相を濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得た（0.57グラム）。収率：79.7%。
¹H-NMR（δppm）: 0.89 - 0.92 (6H, m), 1.05 - 1.07 (2H, m), 1.19 - 1.26 (2H, m), 1.69 - 1.78 (2H, m), 2.05 - 2.13 (2H, m), 2.20 - 2.36 (6H, m), 2.89 - 2.92 (2H, m), 3.46 - 3.51 (4H, m), 7.20 - 7.35 (10H, m)。
マススペクトル (m/z): 381.4 (M+H)⁺。

ステップ（iii）： 3-(4-アミノメチルピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパノールの調製
メタノール（25 mL）中の3-{4-[(N,N-ジベンジルアミノ) メチル] ピペリジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロパノール（0.55グラム, 1.44 mmol, 上のステップで得られたもの)及び水酸化パラジウム（0.275グラム, 50% w/w）の撹拌溶液中に、4時間にわたって水素を通し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を、セライトベッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物（0.24グラム）を得た。収率：82.75%。
¹H-NMR（δppm）： 0.74 (6H, S), 1.00 - 1.07 (2H, m), 1.20 - 1.25 (1H, m), 1.32 - 1.41 (1H, m), 1.53 - 1.58 (2H, m), 1.98 - 2.09 (3H, m), 2.34 - 2.36 (1H, m), 2.74 - 2.77 (2H, m), 3.13 - 3.15 (4H, m), 4.30 - 4.37 (1H, m) , 4.59 - 4.63 (1H, m )。
マススペクトル (m/z): 201.4 (M+H)⁺。

調製７： N-[(4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（13.3グラム, 0.06 mole）を、THF（150 mL）中のNaH（オイル中60%分散物, 3.0グラム, 0.126 mole)の撹拌溶液に10℃で添加した。反応物の温度をゆっくり室温まで上昇させ、室温で2時間さらに撹拌した。反応物を次に10℃に冷やし、同じ温度でTHF（50 mL）中のN-boc-ピペリジン-4-オン（10.0グラム, 0.05 mole)の溶液を添加した。反応物の温度をゆっくり室温まで上昇させ、同温度で3時間撹拌した。反応の進行をTLCで観察した。反応の終了（TLC）後、その物質を冷水（300 mL）中で失活させ、化合物をDCM（3×150 mL）で抽出した。一緒にした有機相を水（100 mL）、ブライン溶液（100 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮して未精製残留物を得て、これを酢酸エチル:n-ヘキサン（15:85）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物（7.1グラム）を得た。収率：66%。
¹H-NMR（δppm）: 1.47 (9H, s), 1.59 - 1.62 (2H, m), 1.76 - 1.83 (2H, m), 2.69 (2H, s), 3.39 - 3.45 (2H, m), 3.70 - 3.73 (2H, m)。
マススペクトル (m/z): 158.2 (M-56)⁺。

ステップ（ii）： 4-[(ジベンジルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製

メタノール（100 mL）中の1-オキサ-6-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチル（7.86グラム, 0.036 mole, 上のステップで得られたもの）及びTEA（11.19グラム, 0.118 mole）の撹拌溶液に、室温で、ジベンジルアミン（7.98グラム, 0.04 mole）を添加した。次に、反応物の温度をゆっくり75℃まで上昇させ、同温度で38時間撹拌した。反応の進行をTLCで観察した。反応の終了（TLC）後、反応物をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮して未精製残留物を得て、これを酢酸エチル:n-ヘキサン（15:85）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物（7.1グラム）を得た。収率：46%。
¹H-NMR（δppm）: 1.43 (9H, s), 1.89 - 1.94 (2H, m), 2.14 - 2.19 (1H, m), 2.55 - 2.60 (2H, m), 2.92 (1H, s), 3.03 - 3.09 (2H, m), 3.43 - 3.45 (1H, m), 3.64 (4H, bs), 3.69 - 3.84 (2H, m), 7.16 - 7.35 (10H, m)。
マススペクトル (m/z): 411.3 (M+H)⁺。

ステップ（iii）： 4-[(ジベンジルアミノ)メチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製

DCM（70 mL）中の4-[(ジベンジルアミノ) メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（7.0グラム, 0.017 mole, 上のステップで得られたもの)の撹拌溶液に、-40℃にて三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）（3.3グラム, 0.02 mole）を添加した。反応物の温度をゆっくり室温まで上昇させ、同温度で夜通し撹拌した。反応の進行はTLCによって観察した。反応の終了（TLC）後、その物質を冷水（100 mL）中で失活させた。そのもののpHを、NH₃水溶液を用いて約9.5に調節し、化合物をDCM（3×50 mL）で抽出した。一緒にした有機相を水（75 mL）、ブライン溶液（75 mL）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮して未精製残留物を得て、これを酢酸エチル:n-ヘキサン（5:95）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物（4.35グラム）を得た。収率：61%。
¹H-NMR（δppm）: 1.45 (9H, s), 1.89 - 1.94 (2H, m), 2.14 - 2.19 (1H, m), 2.55 - 2.60 (2H, m), 3.03 - 3.09 (2H, m), 3.43 - 3.45 (1H, m), 3.64 (4H, bs), 3.69 - 3.84 (2H, m), 7.16 - 7.35 (10H, m)。
マススペクトル (m/z): 413.3 (M+H)⁺。

ステップ（iv）： 4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製

メタノール（30 mL）中の4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.37グラム, 3.28 mmole, 上のステップで得られたもの）及び水酸化パラジウム（1.37 グラム, 50% w/w）の撹拌溶液中に8時間にわたって水素ガスを通した。反応の進行はTLCによって観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液をロータバキューム（rotavacuum）によって濃縮して表題化合物（0.66グラム）を得た。収率：85%。
¹H-NMR（δppm）: 1.38 (9H, s), 1.44 - 1.71 (6H, m), 2.60 - 2.64 (2H, m), 2.95 (2H, bs), 3.73 - 3.76 (2H, m)。
マススペクトル (m/z): 233.2 (M+H)⁺。

ステップ（v）： N-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

DCM（10 mL）中の2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸（0.21グラム, 1.02 mmol, 調製１で得られたもの）及びCDI（0.25グラム, 1.54 mmole）の溶液を室温で3時間撹拌した。次に、DCM（5 mL）中の4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（0.3グラム, 1.29 mmol, 上のステップで得られたもの)の溶液を添加した。反応物を夜通し（12時間）室温で、窒素雰囲気下で撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を冷水（5 mL）、ブライン溶液（5 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮して未精製残留物を得て、これを、酢酸エチル：n-ヘキサン（50:50）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物（0.38グラム）を得た。収率：88.37%。
¹H-NMR（δppm）: 1.40 (9H, s), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.83 - 1.86 (2H, m), 3.15 - 3.16 (2H, m), 3.68 - 3.79 (4H, m), 4.87 - 4.93 (1H, m), 7.17 - 7.21 (1H, m), 7.91 - 8.00 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.46 (1H, bs)。
マススペクトル(m/z): 419.3 (M+H)⁺。

ステップ（vi）： N-[(4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製
エタノール（10 mL）中のN-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロピペリジン-4-イル) メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.38グラム, 0.9 mmole, 上のステップで得られたもの）の溶液に、10℃において、塩化水素のエタノール溶液（23% w/w, 0.33グラム, 9.08 mmol）を添加した。この反応物を室温で5時間撹拌し、その間、反応の進行をTLCによって観察した。TLCが反応の終了を示したとき、反応物を濃縮し、それによって得られたスラリーを冷水（15 mL）に溶かした。NH₃水溶液を用いて、pHを約9.5に調節し、生成物をDCM（3×10 mL）で抽出した。一緒にした有機相を水（10 mL）、ブライン溶液（10 mL）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮し、表題化合物（0.2グラム）を得た。収率：71.42%。
¹H-NMR（δppm）: 1.66 - 1.68 (6H, d), 1.78 - 1.85 (2H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.89 - 2.91 (5H, m), 3.74 - 3.80 (2H, m), 4.87 - 4.93 (1H, m), 7.19 - 7.22 (1H, m), 7.93 - 8.09 (2H, m), 8.43 (1H, s), 9.46 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 319.4 (M+H)⁺。

調製８： N-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

ステップ（i）： N-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

DCM（10 mL）中の2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸（0.4グラム, 1.96 mmol, 調製１で得られたもの)及びカルボニルジイミダゾール（0.41グラム, 2.53 mmole）の溶液を、3時間、室温で撹拌した。次に、DCM（5 ml）中の4-(アミノメチル) ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.47グラム, 2.20 mmole）の溶液を添加した。反応物を夜通し（12時間）室温で、窒素雰囲気下にて撹拌し、その間、反応の進行をTLCによって観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を分液ロートに移し、冷水（5 mL）、ブライン溶液（5 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮して未精製残留物を得て、これを酢酸エチル：n-ヘキサン（50:50）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物（0.59グラム）を得た。収率：75.64%。
¹H-NMR（δppm）: 1.13 - 1.16 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.71 - 1.75 (4H, m), 2.70 - 2.76 (2H, m), 3.32 - 3.36 (2H, m), 3.95 - 3.97 (2H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.25 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 401.3 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製
エタノール（20 mL）中のN-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル) メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.58グラム, 1.45 mmol, 上のステップで得られたもの）の溶液に、10℃において、塩化水素のエタノール溶液（23% w/w, 0.33グラム, 9.08 mmole）を添加した。反応物を5時間室温で撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。TLCが反応の終了を示した後、反応物を濃縮し、そうして得られたスラリーを冷水（15 mL）で希釈した。NH₃水溶液を用いてpHを約9.5に調節し、生成物をDCM（3×10 mL）で抽出した。一緒にした有機相を水（10 mL）、ブライン溶液（10 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して表題化合物（0.34グラム）を得た。収率：79.06%。
¹H-NMR（δppm）: 1.18 - 1.24 (4H, m), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.66 - 1.73 (4H, m), 2.49 - 2.55 (2H, m), 2.96 - 3.01 (2H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.26 - 9.28 (1H, t)。
Mass (m/z): 301.3 (M+H)⁺。

調製９： N-[(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

ステップ（i）： (3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メタノールの調製

メタノール（150 mL）中の(3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル) メタノール（15.50グラム, 0.076 mole）及び水酸化パラジウム（7.75グラム, 50% w/w)の撹拌溶液中に、6時間にわたって水素ガスを通し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を、セライトベッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物（8.2グラム）を得た。収率：69%。
¹H-NMR（δppm）: 0.89 - 0.96 (1H, m), 1.35 - 1.42 (2H, m), 2.05 - 2.07 (2H, m), 2.85 - 2.88 (2H, m), 2.98 - 3.01 (2H, m), 3.50 - 3.52 (1H, m), 3.94 - 3.96 (1H, m)。
マススペクトル (m/z): 114.3 (M+H)⁺。

DCM（150 mL）中の(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル) メタノール（8.0グラム, 0.070 mole, 上のステップで得られたもの）及びTEA（11.40グラム, 0.112 mole）の溶液に、10℃において、ジ-tert-ブチルジカーボネート（16.96グラム, 0.077 mole）を添加した。反応物を2時間、10℃で撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を冷水（50 mL）、ブライン溶液（50 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して未精製残留物を得て、これを酢酸エチル：n-ヘキサン（50:50）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物（7.84グラム）を得た。収率：52%。
¹H-NMR（δppm）: 0.92 - 0.97 (1H, m), 1.33 - 1.36 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.55 - 1.60 (2H, m), 3.32 - 3.37 (2H, m), 3.43 - 3.48 (1H, m), 3.53 - 3.58 (2H, m), 3.61 - 3.64 (1H, m)。
マススペクトル (m/z): 158.1 (M+H)⁺。

DCM（100 mL）中の6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル（7.80グラム, 0.036 mole, 上のステップで得られたもの）及びTEA（5.58グラム, 0.055 mole）の溶液に、0℃でDCM（25 mL）中の塩化メタンスルホニル（4.42グラム, 0.038 mole）の溶液を添加した。反応物を夜通し室温で撹拌し、その間、TLCによって反応の進行を観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を冷水（50 mL）、ブライン溶液（50 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して表題化合物（9.30グラム）を得た。収率：87%。
¹H-NMR（δppm）: 1.11 - 1.15 (1H, m), 1.40 - 1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.17 - 3.19 (1H, m), 3.37 - 3.41 (2H, m), 3.58 - 3.68 (2H, m), 4.09 - 4.18 (2H, m)。
マススペクトル (m/z): 236.2 (M-56)⁺。

DMF（100 mL）中の6-メタンスルホニルオキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル（9.30グラム, 0.039 mole, 上のステップで得られたもの）及びK₂CO₃（11.00グラム, 0.079 mole）の溶液に、10℃において、アジ化ナトリウム（7.30グラム, 0.112 mole）を添加した。反応物を夜通し室温で撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を冷水（200 mL）に注いだ。生成物をEtOAc（3×150 mL）で抽出し、一緒にした有機相を冷水（150 mL）、ブライン溶液（150 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して表題化合物（7.0グラム）を得た。収率：90%。
¹H-NMR（δppm）: 0.97 - 1.00 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.50 - 1.53 (2H, m), 3.10 - 3.15 (1H, m), 3.22 - 3.27 (1H, m), 3.35 - 3.39 (2H, m), 3.57 - 3.67 (2H, m)。
マススペクトル (m/z): 183.3 (M-56)⁺。

THF（30 mL）及び水（3 mL）の混合物中の6-アジドメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル (1.50グラム, 0.006 mole, 上のステップで得られたもの)の溶液を、トリフェニルホスフィン（2.1グラム, 0.008 mole）で処理した。反応物を36時間、室温で撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を真空下で濃縮して未精製残留物を得て、これをトリエチルアミン、メタノール、及びジクロロメタンをそれぞれ2:8:90の比で用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物（1.2グラム）を得た。収率：90%。
¹H-NMR（δppm）: 0.66 - 0.70 (1H, m), 0.95 - 0.99 (1H, t), 1.17 - 1.19 (1H, m), 1.33 (9H, s), 1.53 - 1.55 (2H, m), 2.67 - 2.69 (2H, m), 3.36 - 3.41 (2H, m), 7.73 (2H, bs)。
マススペクトル (m/z): 213.3 (M+H)⁺。

ステップ（vi）： N-[(3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

DCM（10 mL）中の2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸（0.25グラム, 1.21 mmol, 調製１で得られたもの）及びCDI（0.294グラム, 1.81 mmole）の溶液を3時間室温で撹拌した。次に、DCM（5 mL）中の6-アミノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル（0.364グラム, 1.71 mmole, 上のステップで得られたもの)の溶液を添加した。その反応物を夜通し（16時間）、室温で、窒素雰囲気下において撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を冷水（5 mL）、ブライン溶液（5 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮して未精製残留物を得て、これをEtOAc：n-ヘキサン（50:50）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物（0.36グラム）を得た。収率：73.46%。
¹H-NMR（δppm）: 0.81 - 0.85 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.60 - 1.62 (6H, d), 3.29 - 3.47 (7H, m), 4.87- 4.93 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.66 (1H, s), 9.36 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 399.4 (M+H)⁺。

ステップ（vii）： N-[(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル) メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製
エタノール（20 mL）中のN-[(3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル) メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.36グラム, 0.9 mmole, 上のステップで得られたもの）の溶液に10℃で塩化水素のエタノール溶液（23 % w/w, 0.33グラム, 9.03 mmole）を添加した。その反応物を5時間室温で撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。TLCが反応の終了を示した後、反応物を濃縮し、そうして得られたスラリーを冷水（15 mL）に溶かした。NH₃水溶液を用いてpHを約9.5に調節し、生成物をDCM（3×10 mL）で抽出した。一緒にした有機相を水（10 mL）、ブライン溶液（10 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して表題化合物（0.22グラム）を得た。収率：81.48%。
¹H-NMR（δppm）：1.03 - 1.07 (1H, m), 1.43 - 1.47 (2H, m), 1.60 - 1.61 (6H, d), 2.69 - 2.72 (2H, m), 2.87 - 2.93 (2H, m), 3.27 - 3.43 (3H, m), 4.88 - 4.95 (1H, m), 7.15 - 7.19 (1H, m), 7.89 - 7.98 (2H, m), 8.63 (1H, s), 9.28 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 299.2 (M+H)⁺。

調製１０： 1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸ヒドラジドの調製

ステップ（i）： 1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸エチルの調製

アセトニトリル中のイソニペコチン酸エチル（50.5グラム, 321 mmol）、K₂CO₃（59.1グラム, 428 mmol）の撹拌した混合物に室温で1-ブロモ-3-メトキシプロパン（40 mL, 350.0 mmol）を15分間にわたって添加した。反応物を徐々に加熱して還流させ、この温度に7時間保った。揮発性成分を減圧下で除去した。未精製物質を水（500 mL）で希釈し、DCM（2×500 mL）で抽出した。一緒にした有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して上の表題化合物を粘着性液体として得た（65.3グラム）。収率：90%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz). 1.68 - 1.74 (4H, m), 1.82 - 1.85 (2H, m), 1.90 - 1.95 (2H, m), 2.18 - 2.22 (2H, m), 2.31 - 2.35 (2H, m), 2.80 - 2.83 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.04 - 4.09 (2H, q)。
マススペクトル (m/z): 230.4 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： 1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸ヒドラジドの調製
メタノール（500 mL）中の1-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-カルボン酸エチル（65.3グラム, 285 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（100 mL, 2.0 mmol）を添加した。反応混合物を徐々に加熱して10時間還流させた。揮発性成分を減圧下で除去した。その湿った固体を水（50 mL）及びDCM（500 mL）で希釈した。２層を分離し、有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して上の表題化合物を粘着性液体（56.4グラム）として得た。収率：91.9%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）: 1.70 - 1.83 (6H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.36 - 2.40 (2H, m), 2.90 - 2.99 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.0 (2H, bs), 6.99 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 216.3 (M+H)⁺。

調製１１： 4-アミノメチル-1-(2-フルオロエチル)ピペリジンの調製

ステップ（i）： 2-[4-(N,N-ジベンジルアミノメチル)ピペリジン-1-イル]エタノールの調製

4-(N,N-ジベンジルアミノメチル)ピペリジン（1.0グラム, 3.40 mmol）、ブロモエタノール（0.64グラム, 5.10 mmole）、K₂CO₃（1.0グラム, 7.24 mmole）及びアセトニトリル（25 mL）の混合物を、還流温度で6時間撹拌した。反応の進行をTLCで観察した。TLCが反応の終了を示した後で、その反応物を冷水（40 mL）に注いだ。化合物を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出した。一緒にした有機層を水（15 mL）、ブライン溶液（15 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機層をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮して表題化合物（0.91グラム）を得た。収率：79.82%。
¹H-NMR（δppm）：0.83 - 0.91 (2H, m), 1.14 - 1.18 (2H, m), 1.50 - 1.55 (2H, m), 1.65 - 1.69 (2H, m), 1.82 - 1.87 (2H, m), 1.94 - 1.97 (2H, m), 2.14 - 2.18 (2H, m), 2.72 - 2.76 (2H, m), 3.27 - 3.56 (6H, m), 7.19 - 7.32 (10H, m)。
マススペクトル (m/z): 339.3 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： 4-(N,N-ジベンジルアミノメチル)-1-(2-フルオロエチル)ピペリジンの調製

DCM（20 mL）中の2-[4-(N,N-ジベンジルアミノメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール（0.5グラム, 1.47 mmol, 上のステップで得られたもの）に-40℃において、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）（0.6グラム, 3.69 mmol）を添加した。次に、反応物の温度をゆっくりと室温まで上昇させ、同温度で夜通し撹拌した。反応の進行をTLCによって観察した。反応の終了後、物質を冷水（20 mL）中で失活させた。その物質のpHを、NH₃水溶液を用いて約9.5に調節し、化合物をDCM（3×15 mL）で抽出した。一緒にした有機相を水（15 mL）、ブライン溶液（15 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮して未精製残留物を得て、これをEtOAc：n-ヘキサン（5:95）を用いるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して表題化合物（0.22グラム）を得た。収率：44%。
¹H-NMR（δppm）：1.11 - 1.14 (2H, m), 1.53 - 1.59 (3H, m), 1.79 - 1.82 (2H, m), 2.01 - 2.05 (2H, m), 2.23 - 2.26 (2H, m), 2.62 - 2.69 (2H, m), 2.89 - 2.92 (2H, m), 3.51 (4H, s), 7.20 - 7.36 (10H, m)。
マススペクトル (m/z): 341.4 (M+H)⁺。

ステップ（iii）： 4-アミノメチル-1-(2-フルオロエチル)ピペリジンの調製

4-(N,N-ジベンジルアミノメチル)-1-(2-フルオロエチル)ピペリジン（0.22グラム, 0.647 mmole, 上のステップで得られたもの)、10%パラジウムカーボン（0.22グラム, 100% w/w)、及びメタノール（20 mL）の混合物を、水素ガス雰囲気下で、室温において夜通し（10時間）撹拌した。反応の進行をTLCで観察した。反応の終了後、反応物をセライトベッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物（0.1グラム）を得た。収率：97.08%。
¹H-NMR（δppm）：1.03 - 1.06 (2H, m), 1.59 - 1.62 (2H, m), 1.82 - 1.85 (2H, m), 2.30 - 2.33 (2H, m), 2.37 - 2.41 (1H, m), 2.80 - 2.84 (2H, m), 3.00 - 3.50 (6H, m)。
マススペクトル (m/z): 161.2 (M+H)⁺。

調製１２： 2-アミノメチル-N-ベンジルモルホリンの調製

ステップ（i）： 2-ベンジルアミノエタノールの調製

ベンズアルデヒド（10.0グラム, 94.3 mmol）、2-アミノエタノール（6.9グラム, 113.2 mmol）、NaHCO₃（12.0グラム, 143.3 mmol）、及びメタノール（188 mL）の混合物を4時間加熱し還流させ、0℃に冷やした。撹拌した反応物に、水素化ホウ素ナトリウム（4.2グラム, 113.2 mmol）を0.5時間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、1時間撹拌した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を真空下で蒸発させ、そうして得られた未精製生成物をシリカゲルカラムで精製して上の表題化合物を得た（9.2グラム）。収率：64%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：2.14 (2H, bs), 2.82 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.68 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.83 (2H, s), 7.25 - 7.31 (1H, m), 7.32 - 7.40 (4H, m)。
マススペクトル (m/z): 152.3 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-ベンジル-2-クロロメチルモルホリンの調製

2-ベンジルアミノエタノール（5.1グラム, 33.7 mmol）及び(±)-エピクロロヒドリン（2.91 mL, 37.1 mmol）の混合物を室温で12時間撹拌した。冷やした（0℃）反応物に、濃硫酸（12.9 mL, 242.6 mmol）を15分間にわたって滴下により添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、次に130℃に1時間加熱した。冷やした（0℃）反応物を、冷水をゆっくり添加することによって失活させ、次に40%水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって反応物をpH10に塩基性化した。その塩基性にした反応物をDCMで抽出し、一緒にした有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上の表題化合物（6.7グラム）を得た。収率：88%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：1.88 - 2.08 (1H, m), 2.21 (1H, ddd, J = 3.3, 11.3, 14.5 Hz), 2.60 - 2.70 (1H, m), 2.80 - 2.90 (1H, m), 3.45 - 3.56 (4H, m), 3.67 - 3.83 (2H, m), 3.87 - 3.96 (1H, m), 7.25 - 7.31 (1H, m), 7.31 - 7.40 (4H, m)。
マススペクトル (m/z): 226.1, 228.1 (M+H)⁺。

ステップ（iii）： 2-アジドメチル-N-ベンジルモルホリンの調製

N-ベンジル-2-クロロメチルモルホリン（100 mg, 0.44 mmol, 上のステップで得られたもの）、NaN₃（114.4 mg, 1.76 mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（16.7 mg, 0.044 mmol）、及びDMFの混合物を110℃に加熱し、この温度で12時間撹拌した。反応物を室温に冷やし、水で希釈し、エーテル溶媒で抽出した。一緒にした有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去して上の表題化合物（101.5 mg）を得た。
¹H-NMR CDCl³（δppm）：1.98 - 2.10 (1H, m), 2.27 (1H, ddd, J = 2.8, 11.2, 13.9 Hz), 2.65 - 2.75 (1H, m), 2.85 - 2.90 (1H, m), 3.26 - 3.38 (1H, m), 3.50 - 3.60 (3H, m), 3.70 - 3.82 (2H, m), 3.92 - 3.98 (1H, m), 7.30 - 7.35 (1H, m), 7.35 - 7.42 (4H, m)。
マススペクトル (m/z): 233.2 (M+H)⁺。

ステップ（iv）： 2-アミノメチル-N-ベンジルモルホリンの調製
0℃に冷やしたTHF（1.7 mL）中の2-アジドメチル-N-ベンジルモルホリン（100 mg, 0.43 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（124.3 mg, 0.47 mmol）及び水（0.03 mL, 1.6 mmol）を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、12時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物質を塩酸（2N, 1 mL）で希釈し、エーテルで抽出した。水層を0℃に冷やし、NaHCO₃水溶液を用いてpH8〜9に塩基性化し、DCMで抽出した。一緒にした有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して上の表題化合物（31.6 mg）を得た。収率：上の2ステップに対して35%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：1.87 - 1.95 (1H, m), 2.20 (1H, ddd, J = 3.2, 11.4, 14.6 Hz), 2.65 - 2.80 (4H, m), 3.48 - 3.60 (3H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 3.90 - 3.96 (1H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.32 - 7.41 (4H, m)。
マススペクトル (m/z): 207.3 (M+H)⁺。

調製１３： 2-アミノメチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)モルホリンの調製
ステップ（i）： (4-ベンジルモルホリン-2-イルメチル)カルバミン酸 tert-ブチルエステルの調製

2-アミノメチル-N-ベンジルモルホリン（44グラム, 0.213 mole, 調製１２で得られたもの）、BOC無水物（58.8 mL, 0.256 mole）、TEA（60 mL, 0.427 mole）、及びDCM（500 mL）の混合物を、室温で4時間撹拌した。反応の進行はTLCで観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を冷水（1000 mL）に注ぎ、DCM溶媒（500 mL×4）で抽出した。一緒にした有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して上の表題化合物（49.17グラム）を得た。収率：75%。
¹H-NMR（δppm）：1.32 (9H, s), 1.66 - 3.75 (11H, m), 6.78 - 6.81 (1H, m), 7.21 - 7.32 (5H, m)。
マススペクトル (m/z): 307.4 (M+H)⁺。

ステップ（ii）：モルホリン-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルエステルの調製

(4-ベンジルモルホリン-2-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル（29.0グラム, 0.094 mole, 上のステップで得られたもの）、10%パラジウムカーボン（29.0グラム, 100% w/w）、およびメタノール（500 mL）の混合物を、5時間室温で、水素ガス雰囲気下にて混合した。反応の進行をTLCによって観察した。反応の終了後、反応物をセライトベッドを通してろ過し、濾液を真空下で濃縮して化合物（19.38グラム）を得た。収率：94%。
¹H-NMR（δppm）：1.35 (9H, s), 2.13 - 2.88 (10H, m), 6.76 - 6.79 (2H, m)。
マススペクトル (m/z): 216.9 (M+H)⁺。

ステップ（iii）： [4-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)モルホリン-2-イルメチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステルの調製

DCM（20 mL）中のテトラヒドロピラン-4-カルボン酸（0.6グラム, 4.61 mmol）及びCDI（0.9グラム, 5.55 mmol）の溶液を1時間室温で撹拌した。DCM（10 mL）中のモルホリン-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルエステル（1.0グラム, 4.58 mmol, 上のステップで得られたもの）の溶液を添加した。24時間撹拌した後、TLCが反応の終了を示した。反応物を冷水に注ぎ、DCMで抽出し、一緒にした有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、さらに溶媒を減圧下で蒸発させ、未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して上の表題化合物（1.3グラム）を得た。収率：86%。
¹H-NMR（δppm）：1.39 (9H, s), 1.40 - 4.27 (18H, m), 6.92 - 6.94 (1H, m)。
マススペクトル (m/z): 329.3 (M+H)⁺。

ステップ（iv）： (2-アミノメチルモルホリン-4-イル)(テトラヒドロピラン-4-イル) メタノンの調製

塩化水素のエタノール溶液（23% w/w, 1.44グラム, 39.63 mmole）を、エタノール（30 mL）中の[4-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル) モルホリン-2-イルメチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.3グラム, 3.96 mmole, 上のステップで得られたもの）の溶液に10℃で添加した。反応物を15時間、室温で撹拌し、その時点でTLCが反応の終了を示した。反応物を濃縮し、そうして得られたスラリーを冷水（15 mL）に溶かした。NH₃水溶液を用いてpHを約9.5に調節し、生成物をDCM（3×10 mL）で抽出した。一緒にした有機相を水（10 mL）、ブライン溶液（10 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して表題化合物（0.8グラム）を得た。収率：88.88%。
¹H-NMR（δppm）：1.57 - 4.30 (20H, m)。
マススペクトル (m/z): 229.2 (M+H)⁺。

ステップ（v）： 2-アミノメチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)モルホリンの調製
0℃に冷やしたTHF（20 mL）中の (2-アミノメチルモルホリン-4-イル) (テトラヒドロピラン-4-イル)メタノン（0.8グラム, 3.50 mmol, 上のステップで得られたもの）の溶液に、THF中のLiAlH₄の溶液（1M, 6.8 mL）を15分間かけて添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、次にそれを14時間還流させた。反応物を0℃に冷やし、水（2 mL）及びEtOAc（20 mL）を添加した。15分間撹拌した後、セライトパッドを通して未精製物をろ過した。セライトパッドをEtOAcで洗った。濾液を、無水硫酸ナトリウム（Na₂SO₄）上で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去して上の表題化合物（0.62グラム）を得た。収率：82.66%。
¹H-NMR（δppm）：1.07 - 3.98 (22H, m)。
マススペクトル (m/z): 215.3 (M+H)⁺。

調製１４： 2-メトキシ-2-メチルプロピルトルエン-4-スルホネートの調製

ステップ（i）： 2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オールの調製

メタノール（20 mL）中のイソブチレンオキシド（1.0グラム, 13.88 mmol）及び塩化インジウム（0.61グラム, 2.757 mmol）の溶液を50℃において5時間撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了後、反応物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（50 mL）で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して表題化合物（0.18グラム）を得た。収率：12.5%。
¹H-NMR（δppm）：1.16 (6H, s), 1.94 - 1.97 (1H, t), 3.23 (3H, s), 3.42 - 3.44 (2H, d)。
マススペクトル (m/z): 105.1 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： 2-メトキシ-2-メチルプロピルトルエン-4-スルホネートの調製
ピリジン（2.0 mL）中の2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オール（0.18 グラム, 1.73 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド（0.36 グラム, 1.889 mmol）を少しずつ0℃で添加した。反応物を48時間室温で窒素雰囲気下において撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了後、反応物を冷たい1N HCl水溶液（10 mL）に注ぎ、生成物をEtOAc（3×5 mL）で抽出した。一緒にした有機層を水（5 mL）、ブライン溶液（5 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して表題化合物（0.26グラム）を得た。収率：12.5%。
¹H-NMR（δppm）：1.13 (6H, s), 2.45 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.85 (2H, s), 7.33 - 7.35 (2H, d, J = 8.00 Hz), 7.79 - 7.81 (2H, d, J = 8.00 Hz)。
マススペクトル (m/z): 259.2 (M+H)⁺。

調製１５： N-[(ピペリジン-4-イル)メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

DCM（10 mL）中の2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸（0.4グラム, 1.96 mmol, 調製１で得られたもの）及びカルボニルジイミダゾール（0.41グラム, 2.53 mmol）の溶液を3時間室温で撹拌した。DCM（5 mL）中の4-アミノメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.47グラム, 2.20 mmol）の溶液を添加した。反応物を、室温で窒素雰囲気下において夜通し（12時間）撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了後、反応物を冷水（5 mL）、ブライン溶液（5 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮して未精製残留物を得て、これを、EtOAc：n-ヘキサン（50:50）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物（0.59グラム）を得た。収率：75.64%。
¹H-NMR（δppm）：1.13 - 1.16 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.71 - 1.75 (4H, m), 2.70 - 2.76 (2H, m), 3.32 - 3.36 (2H, m), 3.95 - 3.97 (2H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.25 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 401.3 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[(ピペリジン-4-イル)メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製
エタノール（20 mL）中のN-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル) メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.58グラム, 1.45 mmol, 上のステップで得られたもの)の溶液に、10℃で、塩化水素のエタノール溶液（23% w/w, 0.33グラム, 9.08 mmole）を添加した。反応物を5時間室温で撹拌し、その間、反応の進行をTLCによって観察した。反応の終了後、それを減圧下で濃縮した。そうして得られたスラリーを冷水（15 mL）に溶かした。NH₃水溶液を用いてpHを約9.5に調節し、生成物をDCM（3×10 mL）で抽出した。一緒にした有機相を水（10 mL）、ブライン溶液（10 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して表題化合物（0.34グラム）を得た。収率：79.06%。
¹H-NMR（δppm）：1.18 - 1.24 (4H, m), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.66 - 1.73 (4H, m), 2.49 - 2.55 (2H, m), 2.96 - 3.01 (2H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.26 - 9.28 (1H, t)。
マススペクトル (m/z): 301.3 (M+H)⁺。

例１： N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩の調製

ステップ（i）： N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

0℃に冷やしたDCM（24 mL）中の2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸（1.25グラム, 6.12 mmol, 調製１で得られたもの）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（1.59 mL, 9.2 mmol）及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート (TBTU)（2.16グラム, 6.7 mmol）を添加した。15分間撹拌した後、4-アミノメチル-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル) メチル] ピペリジン（1.56グラム, 7.34 mmol, 調製３で得られたもの)を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈した。２層を分離し、有機層をブラインで洗い、Na₂SO₄上で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（1.26グラム）を得た。収率：52%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm)：1.16 - 1.30 (2H, m), 1.38 - 1.50 (2H, m), 1.68 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.60 - 1.79 (4H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.16 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.85 - 2.95 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.45 - 3.52 (2H, m), 3.92 - 4.00 (2H, m), 4.75 - 4.88 (1H, m,), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.38 (bs, 1H)。
マススペクトル (m/z): 399.4 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩の調製
エタノール（12 mL）中のN-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル) ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（1.25グラム, 3.13 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に、フマル酸（0.34グラム, 2.98 mmol）を添加した。反応物を1時間、室温で撹拌し、揮発性成分を減圧下で除去して未精製物質を得て、これをエーテルとともにすり潰し、ろ過して、上の表題化合物（1.54グラム）を得た。収率95%。
¹H-NMR DMSO-d₆（δppm）：1.00 - 1.18 (2H, m), 1.31 - 1.42 (2H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.50 - 1.68 (3H, m), 1.68 - 1.85 (3H, m), 2.00 - 2.10 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.90 - 3.0 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.36 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.75 - 3.82 (2H, m), 4.84 - 4.96 (1H, m), 6.57 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.65 (1H, s), 9.27 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 399.4 (M+H)⁺。

例２： N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩の調製

ステップ（i）： N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

0℃に冷やしたDCM（8 mL）中の2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボン酸（0.38グラム, 2.01 mmol, 調製２で得られたもの）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.52 mL, 3.1 mmol）及びTBTU（0.71グラム, 2.2 mmol, 調製３で得られたもの）を添加した。15分間撹拌した後、4-アミノメチル-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル) ピペリジン（0.51 グラム, 2.41 mmol, 調製３で得られたもの）を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈した。２つの層を分離し、有機層をブラインで洗い、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（0.53グラム）を得た。収率：68%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：1.20 - 1.32 (2H, m), 1.36 - 1.48 (2H, m), 1.67 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60 - 1.78 (4H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 1.88 - 1.97 (2H, m), 2.16 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.82 - 2.92 (2H, m), 3.32 - 3.43 (2H, m), 3.45 - 3.52 (2H, m), 3.90 - 4.00 (2H, m), 4.51 (2H, q), 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.0 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.31 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 385.3 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩の調製
エタノール（6 mL）中のN-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル) ピペリジン-4-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.53グラム, 1.38 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に、フマル酸（0.15グラム, 1.31 mmol）を添加した。反応物を1時間、室温で撹拌し、揮発性成分を減圧下で除去して未精製物を得て、これをエーテルとともにすり潰し、ろ過して、表題化合物（0.6グラム）を得た。収率：92%。
¹H-NMR DMSO-d₆（δppm）：1.00 - 1.15 (2H, m), 1.28 - 1.42 (2H, m), 1.54 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55 - 1.65 (3H, m), 1.65 - 1.80 (3H, m), 1.98 - 2.10 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.90 - 3.00 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 11.1 Hz), 3.35 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.75 - 3.85 (2H, m), 4.53 (2H, q), 6.57 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.62 (1H, s), 9.23 (1H, bs), 13.00 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 385.3 (M+H)⁺。

例３： N-[N-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩の調製

ステップ（i）： N-[N-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

0℃に冷やしたDCM（42.0 mL）中の2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸（2.11 グラム, 10.33 mmol, 調製１で得られたもの）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA) (2.70 mL, 15.49 mmol), 6-アミノメチル-3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン（2.09グラム, 11.36 mmol, 調製５で得られたもの）及びTBTU（3.64 グラム, 11.36 mmol）を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、16時間撹拌した。反応物をDCM及び水で希釈し、2層を分離した。有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して未精製物質を得て、これをシリカゲルカラム（100〜200メッシュ）クロマトグラフィーで精製し、これによって上の表題化合物（2.01グラム）を得た。収率：52%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：1.44 - 1.48 (2H, m), 1.50 - 1.60 (1H, m), 1.71 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.70 - 1.80 (2H, m), 2.30 - 2.40 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.31 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.78 - 4.90 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.34 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 371.3 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[N-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩の調製
0℃に冷やしたエタノール（22 mL）中のN-[N-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（2.0グラム, 5.40 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に、シュウ酸（0.46グラム, 5.13 mmol）を添加した。反応物を1時間撹拌し、揮発性成分を減圧下で除去し、残留物をC₃H₇OH、水の系からさらに再結晶させ、これにより上の表題化合物を白色結晶固体（2.21グラム）として得た。収率:93.9%。
¹H-NMR DMSO-d₆（δppm）: 1.36 - 1.45 (1H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.72 - 1.88 (4H, m), 3.05 - 3.15 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.22 - 3.40 (6H, m), 4.88 - 5.00 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.67 (1H, s), 9.29 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 371.3 (M+H)⁺。

例４： N-[N-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩の調製

ステップ（i）： N-[N-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

0℃に冷やしたDCM（5.3 mL）中の2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボン酸（101.2 mg, 0.53 mmol, 調製２で得られたもの）の撹拌溶液に、DIPEA（0.14 mL, 0.79 mmol）、4-アミノメチル-1-(3-メトキシプロピル) ピペリジン（119.0 mg, 0.64 mmol）、及びTBTU（187.8 mg, 0.58 mmol）を添加した。反応物を徐々に室温まで温め、16時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水で洗った。有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して未精製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して上記表題化合物（132.8 mg）を得た。収率：69%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）: 1.37 - 1.48 (2H, m), 1.67 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.70 - 1.80 (3H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.35 - 2. 43 (2H, m), 2.90 - 3.00 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.52 (2H, q), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.32 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 359.3 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[N-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩の調製
0℃に冷やしたエタノール（3.6 mL）中のN-[N-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（128.5 mg, 0.36 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に、フマル酸（39.5 mg, 0.34 mmol）を添加した。反応物を徐々に室温まで温め、1時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物をエーテル溶媒とともに数回すり潰して表題化合物を吸湿性固体（140.2 mg）として得た。収率：86%。
¹H-NMR DMSO-d₆（δppm）：1.32 - 1.48 (2H, m), 1.55 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60 - 1.85 (5H, m), 2.15 - 2.32 (2H, m), 2.53 - 2.65 (2H, m), 3.02 - 3.12 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.37 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.53 (2H, q), 6.52 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.62 (1H, s), 9.23 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 359.3 (M+H)⁺。

例５： N-[N-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩の調製

ステップ（i）： N-[N-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

0℃に冷やしたDCM（5.5 mL）中の2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボン酸（104.8 mg, 0.55 mmol, 調製２で得られたもの）の撹拌溶液に、DIPEA（0.14 mL, 0.82 mmol）、6-アミノメチル-3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン（121.8 mg, 0.66 mmol, 調製５で得られたもの）、及びTBTU（194.5 mg, 0.60 mmol）を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、16時間撹拌した。反応物をDCM及び水で希釈し、2層を分離した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。そうして得られた未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、これによって上の表題化合物（80.4 mg）を得た。収率：41%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：1.42 - 1.48 (2H, m), 1.52 - 1.62 (1H, m), 1.67 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68 - 1.80 (2H, m), 2.30 - 2.40 (2H, m), 2.46 - 2.58 (2H, m), 3.02 - 3.12 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.54 (2H, q), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.28 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 357.3 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[N-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩の調製
0℃に冷やしたエタノール（2.2 mL）中のN-[N-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（80.0 mg, 0.22 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に、シュウ酸（19.2 mg, 0.213 mmol）を添加した。反応物を1時間、室温で撹拌し、溶媒を減圧下で除去して粘着性液体を得て、これをエーテル溶媒とともにすり潰し、これによって上の表題化合物を白色の吸湿性塩（72.9 mg）として得た。収率：76%。
¹H-NMR DMSO-d₆（δppm）：1.30 - 1.50 (m, 4H), 1.60 - 1.90 (4H, m), 2.90 - 3.00 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.30 - 3.70 (8H, m), 4.53 (2H, bs), 7.18 (1H, bs), 7.96 (2H, bs), 8.63 (1H, s), 9.23 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 357.3 (M+H)⁺。

例６： N-[N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+) 酒石酸塩の調製

ステップ（i）： N-[N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

DCM（5 mL）中の2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸（0.075グラム, 0.367 mmol, 調製１で得られたもの）及びカルボニルジイミダゾール（0.072グラム, 0.444 mmol）の溶液を3時間室温で撹拌した。次に、DCM（3 mL）中の3-(4-アミノメチルピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール（0.089グラム, 0.445 mmol, 調製６で得られたもの）の溶液を添加した。反応物を室温で窒素雰囲気下にて夜通し（12時間）撹拌し、その間、反応の進行をTLCによって観察した。反応の終了後、それを冷水（2 mL）、ブライン溶液（2 mL）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮し、未精製残留物を得て、これをメタノール中20%アンモニア：クロロホルム（2:98）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物（0.035グラム）を得た。収率：24.82%。
¹H-NMR（δppm）：0.92 (6H s), 1.37 - 1.45 (2H, m), 1.67 - 1.69 (8H, m), 1.84 - 1.87 (2H, m), 2.15 - 2.21 (2H, m), 2.38 (2H, s), 2.99 - 3.02 (2H, m), 3.44 - 3.50 (4H, m), 4.79 - 4.85 (1H, m), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.78 - 7.80 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.23 - 8.24 (1H, m), 9.40 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 387.4 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+) 酒石酸塩の調製
1 mLのCH₃OH中のL(+)-酒石酸（0.013グラム, 0.086 mmol）の溶液を、メタノール（3 mL）中のN-[N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル) ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.035グラム, 0.09 mmole, 上のステップで得られたもの)の撹拌溶液に添加した。そうして得られた透明なものをさらに2時間、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて固体物質を得た。この固体物質をジエチルエーテル（20 mL）とともにすり潰し、減圧下で乾燥させて表題化合物（0.038グラム）を得た。収率：79.16%。
¹H-NMR（δppm）：1.06 (6H, s), 1.67 - 1.76 (8H, m), 2.01 - 2.08 (3H, m), 3.11 - 3.15 (6H, m), 3.48 - 3.61 (6H, m), 4.40 (2H, s), 7.19 - 7.23 (1H, t ), 7.93 - 7.95 (1H , d), 8.07 - 8.09 (1H, d), 8.45 (1H, s ), 9.71 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 387.3 (M+H)⁺。

例７： N-[N-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

DCM（5 mL）中の2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸（0.1グラム, 0.49 mmol, 調製１で得られたもの）及びカルボニルジイミダゾール（0.1グラム, 0.617 mmol）の溶液を3時間、室温で撹拌した。次に、DCM（3 mL）中の4-アミノメチル-1-(2-フルオロエチル) ピペリジン（0.1グラム, 0.625 mmol, 調製１１で得られたもの）の溶液を添加した。反応物を夜通し（12時間）窒素雰囲気下で室温において撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了（TLC）後、反応物を冷水（2 mL）、ブライン溶液（2 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮して未精製残留物を得て、これを20%アンモニアメタノール溶液：CHCl₃（2:98）を用いるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して表題化合物（0.035グラム）を得た。収率：24.82%。
¹H-NMR（δppm）：1.41 - 1.55 (2H, m), 1.66 - 1.67 (7H, m), 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.08 - 2.14 (2H, t), 2.66 - 2.68 (1H, t), 2.73 - 2.78 (1H, t), 3.00 - 3.03 (2H, d), 3.47 - 3.51 (2H, t), 4.50 - 4.52 (1H, t), 4.62 - 4.64 (1H, t), 4.77 - 4.83 (1H. m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.77 - 7.79 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.21 - 8.23 (1H, m), 9.43 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 347.2 (M+H)⁺。

例８： N-[N-ベンジルモルホリン-2-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩の調製

ステップ（i）： N-[N-ベンジルモルホリン-2-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

0℃に冷やしたDCM（5.0 mL）中の2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸（101.2 mg, 0.50 mmol, 調製１で得られたもの）の撹拌溶液に、DIPEA（0.13 mL, 0.74 mmol）、2-アミノメチル-N-ベンジルモルホリン（102.2 mg, 0.5 mmol, 調製１２で得られたもの）及びTBTU（175.1 mg, 0.60 mmol）を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、16時間撹拌した。反応物をDCM及び水で希釈し、2層を分離した。有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。そうして得られた未精製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、これによって上の表題化合物（158.3 mg）を得た。収率：81%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：1.69 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.07 - 2.13 (1H, m), 2.13 - 2.28 (1H, m), 2.64 - 2.70 (1H, m), 2.85 - 2.92 (1H, m), 3.45 - 3.60 (3H, m), 3.70 - 3.90 (3H, m), 3.90 - 4.00 (1H, m), 4.75 - 4.85 (1H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.25 - 7.30 (1H, m), 7.30 - 7.35 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.62 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 393.2 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[N-ベンジルモルホリン-2-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩の調製
0℃に冷やしたエタノール（2.0 mL）中のN-[N-ベンジルモルホリン-2-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（158.4 mg, 0.40 mmol, 上のステップで調製したもの)の撹拌溶液に、フマル酸（42.1 mg, 0.36 mmol）を添加した。反応物を徐々に室温まで温め、1時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、エーテル溶媒を用いて未精製物質のすり潰し（triturate）を数回行って上の表題化合物を吸湿性固体（153.8 mg）として得た。収率：83%。
¹H-NMR DMSO-d₆（δppm）：1.60 (bs, 6H), 1.93 - 2.06 (1H, m), 2.08 - 2.18 (1H, m), 2.58 - 2.65 (1H, m), 2.73 - 2.83 (1H, m), 3.35 - 3.50 (3H, m), 3.50 - 3.60 (2H, m), 3.60 - 3.70 (1H, m), 3.80 - 3.90 (1H, m), 4.83 - 4.95 (1H, m), 6.60 (2H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.23 - 7.30 (1H, m), 7.30 - 7.40 (4H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.63 (1H, s), 9.44 (1H, bs), 13.15 (2H, bs)。
マススペクトル (m/z): 393.2 (M+H)⁺。

例９： N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)モルホリン-2-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

DCM（15 mL）中の2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸（0.1グラム, 0.49 mmol, 調製１で得られたもの）及びCDI（0.105グラム, 0.648 mmole）の溶液を室温で2時間撹拌した。DCM（3 mL）中の2-アミノメチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル) モルホリン（0.115グラム, 0.537 mmol, 調製１３で得られたもの）の溶液を添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈した。2つの層を分離し、有機層をブラインで洗い、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（0.17グラム）を得た。収率：86.73%。
¹H-NMR（δppm）：1.06 - 1.10 (2H, m), 1.59 - 1.61 (7H, m), 1.70 - 2.13 (5H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 2.69 - 2.72 (1H, m), 3.21 - 3.81 (10H, m), 4.87 - 4.93 (1H, m), 7.15 - 7.197 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.64 (1H, s) 9.44 - 9.46 (1H, t)。
マススペクトル (m/z): 401.4 (M+H)⁺。

例１０〜２５：例１０〜２５の化合物を、いくらかの重要ではない変更を行って、上に示した例１〜９に記載した実験方法にしたがって調製した。

例２６： N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩の調製

ステップ（i）： N-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

0℃に冷やしたDCM（4 mL）中の2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボン酸（0.209 グラム, 1.02 mmol, 調製１で得られたもの）の撹拌溶液に、DIPEA（0.26 mL, 1.5 mmol）及びTBTU（0.35グラム, 1.1 mmol）を添加した。15分間撹拌した後、4-アミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.27グラム, 1.18 mmol, 調製４で得られたもの）を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈した。2つの層を分離し、有機層をブラインで洗い、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（0.41グラム）を得た。収率：100%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）: 1.45 (9H, s), 1.55 - 1.80 (11H, m), 3.20 - 3.35 (2H, m), 3.60 - 3.95 (4H, m), 4.75 - 4.90 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.57 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 417.4 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-(4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩酸塩の調製

0℃に冷やしたイソプロパノール（3 mL）中のN-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.55グラム, 1.0 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に、イソプロパノール中の無水HClの溶液（15% w/v, 4 mL）を添加した。反応物を徐々に室温まで温め、12時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、未精製生成物をヘキサン及びエーテルとともにすり潰して上の表題化合物（0.39グラム）を得た。収率：100%。
¹H-NMR DMSO-d₆（δppm）：1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz); 1.70 - 1.90 (4H, m), 2.95 - 3.20 (4H, m), 3.75 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.85 - 4.98 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.68 (1H, s), 8.84 (1H, bs), 9.15 (1H, bs), 9.50 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 317.3 (M+H)⁺。

ステップ（iii）： N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

DMF中のN-(4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩酸塩（200.8 mg, 0.56 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に室温でK₂CO₃（196.5 mg, 1.42 mmol）及び4-(メタンスルホニルオキシメチル) テトラヒドロピラン（144.0 mg, 0.74 mmol）を添加した。反応混合物を120℃に16時間加熱した。反応物を室温に冷やした後、それをエーテルで希釈し、水で洗った。有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、これによって上の表題化合物（56.0 mg）が得られた。収率：24%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：1.20 - 1.35 (2H, m), 1.60 - 1.66 (2H, m), 1.69 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.70 - 1.85 (5H, m), 2.20 - 2.28 (2H, m), 2.32 - 2.48 (2H, m), 2.52 - 2.63 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.90 - 4.02 (2H, m), 4.78 - 4.90 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.56 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 415.4 (M+H)⁺。

ステップ（iv）： N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩の調製
エタノール（2.6 mL）中のN-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（55.6 mg, 0.13 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に、フマル酸（14.8 mg, 0.127 mmol）を添加した。反応物を1時間室温で撹拌し、揮発性成分を減圧下で除去して未精製物質を得て、これをエーテルとともにすり潰し、ろ過して、上の表題化合物（43.1 mg）を得た。収率：64%。
¹H-NMR DMSO-d₆（δppm）：1.00 - 1.15 (2H, m), 1.55 - 1.70 (11H, m), 1.70 - 1.88 (1H, m), 2.27 -2.38 (2H, m), 2.42 - 2.59 (2H, m), 2.60 - 2.72 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.43 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.64 (1H, bs), 4.83 - 4.97 (1H, m), 6.56 (2H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.63 (1H, s), 9.46 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 415.4 (M+H)⁺。

例２７：例２７の化合物を、上に示した例２６に記載した実験方法にしたがい、いくつかの重要ではない変更を加えて調製した。

例２８： N-[N-(3-メトキシプロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩の調製

ステップ（i）： N-[N-(3-メトキシプロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製
アセトニトリル（2.8 mL）中のN-(4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（100.5 mg, 0.28 mmol, 例２６のステップ（ii）で得られたもの）の撹拌懸濁液に、室温で、炭酸セシウム（0.23グラム, 0.71 mmol）及び1-ブロモ-3-メトキシプロパン（0.05 mL, 0.43 mmol）を添加した。その混合物を次に5時間加熱し還流させた。反応物を水及びEtOAcで希釈した。2つの層を分離し、有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物をシリカゲルカラムによって精製して上の表題化合物（40.1 mg）を得た。収率：36%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：1.35 - 1.20 (m, 2H), 1.60 - 1.66 (2H, m), 1.68 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.72 - 1.88 (6H, m), 2.40 - 2.52 (4H, m), 2.63 - 2.75 (2H, m), 3.25 (1H, bs), 3.32 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.75 - 4.90 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.57 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 389.3 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[N-(3-メトキシプロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩の調製
エタノール（2.0 mL）中のN-[N-(3-メトキシプロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（40.1 mg, 0.103 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に、フマル酸（11.8 mg, 0.1 mmol）を添加した。反応物を1時間、室温で撹拌し、揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物質を得て、これをエーテルとともにすり潰し、ろ過して、これにより上の表題化合物（41.4 mg）を得た。収率：83%。
¹H-NMR DMSO-d₆ + D₂O（δppm）：1.58 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.70 - 1.90 (6H, m), 2.85 - 3.00 (2H, m), 3.05 - 3.18 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.28 - 3.40 (4H, m), 3.40 - 3.58 (2H, m), 4.85 - 4.98 (1H, m), 6.45 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.60 (1H, s), 9.55 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 389.3 (M+H)⁺。

例２９： N-[N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

DMF（5 mL）中のN-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.12グラム, 0.4 mmol, 調製８から得られたもの）、4-クロロ-2-メチルブタン-2-オール（0.059グラム, 0.048 mmol）、及びK₂CO₃（0.11グラム, 0.8 mmol）の溶液を48時間、120℃で撹拌し、反応の進行をTLCによって観察した。反応の終了後、それを室温まで冷やし、冷水（10 mL）で希釈した。化合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出し、抽出液を水（5 mL）、ブライン溶液（5 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥した。有機層をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮して未精製残留物を得て、これをトリエチルアミン、メタノール、及びクロロホルム（それぞれ0.5:2:97.5の比）の混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（0.056グラム）を得た。収率：36.36%。
¹H-NMR（δppm）：1.06 (6H, s), 1.22 - 1.32 (3H, m), 1.48 - 1.51 (2H, m), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.69 - 1.71 (1H, m), 1.73 - 1.76 (2H, m), 1.84 - 1.90 (2H, m), 2.36 - 2.40 (2H, m), 2.89 - 2.91 (2H, m), 3.15 (1H, s), 4.76 - 4.80 (1H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.93 (1H, m), 7.95 - 7.97 (1H, m), 8.64 (1H, s), 9.26 - 9.29 (1H, m)。
マススペクトル (m/z): 387.3 (M+H)⁺。

例３０： N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩の調製

ステップ（i）： N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

メタノール（4.5 mL）中のN-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩酸塩（200.4 mg, 0.56 mmol, 例２６のステップ（ii）で得られたもの）、トリエチルアミン（0.20 mL, 1.41 mmol）の撹拌溶液に、室温で、2,2-ジメチルオキシラン（0.06 mL, 0.68 mmol）を添加し、反応物を徐々に加熱して還流させた。6時間の還流後、反応物を真空下で乾燥するまで濃縮し、DCM（15 mL）で希釈し、水（2×5 mL）で洗った。有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を固体（132.0 mg）として得た。収率：60%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：1.15 (6H, s), 1.69 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.69 - 1.80 (4H, m), 2.35 (2H, s), 2.65 - 2.80 (4H, m), 3.31 (1H, bs), 3.65 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.78 - 4.90 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.56 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 389.4 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩の調製
エタノール（3.3 mL）中のN-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（131.0 mg, 0.337 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に、室温で、シュウ酸（28.8 mg, 0.32 mmol）を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、揮発性成分を減圧下で除去して未精製塩を得て、これをいくつかに分けたヘキサン及びエーテルとともにすり潰して（triturate）、自由に流動するシュウ酸塩を得た（106.8 mg）。収率：73%。
¹H-NMR DMSO-d₆（δppm）：1.20 (6H, s), 1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.65 - 1.78 (2H, m), 1.90 - 2.08 (2H, m), 3.00 - 3.10 (2H, m), 3.10 - 3.45 (4H, m), 3.47 - 3.58 (2H, m), 4.85 - 4.98 (1H, m), 5.10 (1H, bs), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.66 (1H, s), 9.50 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 389.3 (M+H)⁺。

例３１： N-[N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+) 酒石酸塩の調製

ステップ（i）： N-[N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

メタノール（15 mL）中のN-(4-フルオロピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.19グラム, 0.596 mmol, 調製７において得られたもの）、1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン（0.145グラム, 1.27 mole）、及びトリエチルアミン（0.2グラム, 1.19 mmol）の溶液を78℃で7時間撹拌し、その間、反応の進行をTLCによって観察した。反応の終了後、それを濃縮し、そうして得られた未精製残留物を、メタノール、TEA、及びクロロホルム（それぞれ5:2:93の比）の混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物（0.114グラム）を得た。
収率：43.84%。
¹H-NMR（δppm）：1.14 - 1.43 (4H, m), 1.54 - 1.56 (6H, d), 1.80 - 1.87 (4H, m), 2.43 - 2.61 (5H, m), 2.89 - 3.20 (5H, m), 3.68 - 3.76 (3H, m), 4.89 - 4.91 (1H, m), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.92 - 8.01 (2H, m), 8.69 (1H, s), 9.47 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 433.4 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+) 酒石酸塩の調製
メタノール（5.0 mL）中のL(+)-酒石酸（0.038グラム, 0.254 mol）の透明な溶液を、メタノール (10 mL)中のN-[N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.11グラム, 0.254 mmole, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に室温で添加した。その透明なものを室温でさらに2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて固体物質を得た。その固体物質をジエチルエーテル（2×5 mL）とともにさらにすり潰し、減圧下で乾燥させて表題化合物（0.13グラム）を得た。収率：86.66%。
¹H-NMR（δppm）：1.12 - 1.39 (4H, m), 1.56 - 1.58 (6H, d), 1.82 - 1.86 (4H, m), 2.42 - 2.57 (5H, m), 2.84 - 3.20 (5H, m), 3.66 - 3.71 (3H, m), 4.23 (2H, s), 4.88 - 4.89 (1H, m) 7.17 - 7.20 (1H, m), 7.93 - 8.00 (2H, m), 8.66 (1H, s), 9.47 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 433.4 (M+H)⁺。

例３２： N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩の調製

ステップ（i）：N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

メタノール（10 mL）中のN-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.25グラム, 0.833 mmol, 調製８で得られたもの）、イソブチレンオキシド（0.18グラム, 2.49 mmol）及びTEA（0.25グラム, 2.49 mmol）の溶液を78℃で7時間撹拌し、その間、反応の進行をTLCによって観察した。反応の終了後、それを濃縮し、そうして得られた未精製残留物を、アンモニア-メタノール（14% w/v）及びクロロホルム（1:99比）の混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物（0.26グラム）を得た。
収率：83.87%。
¹H-NMR（δppm）：1.05 (6H, s), 1.35 - 1.69 (11H, m), 2.06 - 2.15 (2H, m), 2.49 (2H, s), 2.93 - 2.96 (2H, m), 3.29 - 3.35 (2H, m), 3.98 (1H, s), 4.89 - 4.93 (1H, m), 7.16 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s) 9.25 - 9.28 (1H, t)。
マススペクトル (m/z): 373.3 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩の調製
L(+)-酒石酸（0.104グラム, 0.693 mmol）、N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル) ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.26グラム, 0.701 mmol, 上のステップで得られたもの）、及びメタノール（15 mL）の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて固体物質を得た。固体物質をジエチルエーテル（2×5 mL）とともにさらにすり潰し、減圧下で乾燥させて表題化合物（0.34グラム）を得た。収率：94.4%。
¹H-NMR（δppm）：1.12 (6H, s), 1.46 - 1.77 (11H, m), 2.06 - 2.15 (2H, m), 2.49 - 2.52 (2H, m), 3.15 - 3.19 (2H, m), 3.36 - 3.39 (2H, m), 4.11 (2H, s), 4.88 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.98 (2H, m), 8.66 (1H, s), 9.25 - 9.28 (1H, t)。
マススペクトル (m/z): 373.4 (M+H)⁺。

例３３： N-[N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

DMF（5 mL）中のN-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.05グラム, 0.166 mmol, 調製８で得られたもの）、2-メトキシ-2-メチルプロピルトルエン-4-スルホネート（0.065グラム, 0.249 mmol, 調製１４で得られたもの）、炭酸セシウム（0.11グラム, 0.337 mmol）、及びヨウ化カリウム（0.055グラム, 0.333 mmol）の溶液を120℃で24時間撹拌し、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了後、それを室温まで冷やし、冷水（10 mL）で失活させた。化合物をEtOAc（3×5 mL）で抽出し、抽出液を水（5 mL）、ブライン溶液（5 mL）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮して未精製残留物を得て、これをTEA、メタノール、及びクロロホルム（それぞれ0.5:2:97.5比）の混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物（0.022グラム）を得た。収率：34.37%。
¹H-NMR（δppm）：1.16 (6H, s), 1.37 - 1.48 (2H, m), 1.67 - 1.69 (8H, m), 1.76 - 1.79 (2H, m), 2.14 - 2.20 (2H, m), 2.29 (2H, s), 2.95 - 2.98 (2H, m), 3.20 (2H, s), 3.47 - 3.50 (2H, m), 4.77 - 4.84 (1H, m), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.78 - 7.80 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.23 - 8.25 (1H, m), 9.37 (1H, m)。
マススペクトル (m/z): 387.3 (M+H)⁺。

例３４： N-[N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩の調製

ステップ（i）： N-[N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

DCM（2.5 mL）中のN-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.065グラム, 0.174 mmol, 例３２のステップ（i）で得られたもの）の撹拌溶液に0℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）（0.07グラム, 0.436 mmol）を添加した。次に反応物の温度をゆっくり室温まで上昇させ、その温度で夜通し撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによって観察した。反応の終了後、それを冷水（20 mL）で失活させた。そのもののpHを、アンモニア水を用いて約9.5に調節し、化合物をDCM（3×3 mL）で抽出した。一緒にした有機相を水（3 mL）、ブライン溶液（3 mL）で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機相をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮し、未精製残留物を得て、これをアンモニアのメタノール溶液（14% w/v）及びクロロホルム（それぞれ1:99比）の混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物（0.035グラム）を得た。収率：53.84%。

ステップ（ii）： N-[N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩の調製
L(+)-酒石酸（13.6 mg, 0.09 mmol）、N-[N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル) ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（34 mg, 0.09 mmol, 上の工程で得られたもの）、及びメタノール（5 mL）の混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体物質を得た。その固体物質をジエチルエーテル（2×2 mL）とともにすり潰し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（0.04グラム）を得た。収率：85.1%。
¹H-NMR（δppm）：1.22 - 1.43 (8H, m), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.70 - 1.73 (2H, m), 2.13 - 2.16 (2H, m), 2.42 - 2.45 (1H, m), 2.94 - 2.97 (2H, m), 3.32 - 3.37 (4H, m), 4.26 (2H, s), 4.88 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s) 9.25 - 9.28 (1H, t)。
マススペクトル (m/z): 375.4 (M+H)⁺。

例３５： N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩の調製

ステップ（i）： N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

メタノール（10 mL）中のN-(4-フルオロピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.12グラム, 0.376 mmol, 調製７で得られたもの）、イソブチレンオキシド（0.067グラム, 0.942 mmol）、及びTEA（0.114 gram, 1.13 mmol）の溶液を78℃で7時間撹拌し、その間、反応の進行をTLCで観察した。反応の終了後、それを濃縮し、そうして得られた未精製残留物を、メタノール、TEA、及びクロロホルム（それぞれ4:0.5:95.5比）の混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物（0.1グラム）を得た。収率：68.02%。
¹H-NMR（δppm）：1.03 (6H, s), 1.54 - 1.56 (6H, d), 1.66 - 1.75 (4H, m), 2.17 (2H, s), 2.46 (2H, s), 2.69 - 2.72 (2H, m), 3.33 - 3.68 (2H, m), 4.01 (1H, s), 4.84 - 4.90 (1H, m), 7.15 - 7.18 (1H, m), 7.90 - 7.97 (2H, m), 8.63 (1H, s), 9.47 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 391.3 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩の調製
L(+)-酒石酸（0.039グラム, 0.26 mmol）、N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.1グラム, 0.256 mmol, 上のステップで得られたもの）、及びメタノール（5 mL）の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて固体物質を得た。その固体物質をジエチルエーテル（2×5 mL）とともにすり潰し、減圧下で乾燥させて表題化合物（0.13グラム）を得た。収率94%。
¹H-NMR（δppm）：1.06 (6H, s), 1.54 - 1.56 (6H, d), 1.80 - 1.84 (5H, m), 2.35 - 2.54 (4H, m), 2.87 - 2.94 (2H, m), 3.64 - 3.81 (2H, m), 4.18 (2H, s), 4.84 - 4.91 (1H, m) 7.15 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.98 (2H, m), 8.64 (1H, s), 9.45 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 391.3 (M+H)⁺。

例３６： N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩の調製

ステップ（i）： N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドの調製

メタノール（10 mL）中のN-[(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.224グラム, 0.75 mmol, 調製９で得られたもの）、イソブチレンオキシド（0.135グラム, 1.87 mmol）、及びTEA（0.22グラム, 2.25 mmol）の溶液を78℃で7時間撹拌し、その間、反応の進行をTLCにより観察した。反応の終了後、それを濃縮し、そうして得られた未精製残留物を、アンモニア-メタノール（14% w/v）及びクロロホルム（1:99比）の混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物を得た。収率53.57%。
¹H-NMR（δppm）：1.01 (6H, s), 1.14 - 1.38 (4H, m), 1.59 - 1.61 (6H, d), 2.28 - 2.49 (4H, m), 3.07 - 3.09 (2H, m), 3.68 - 3.76 (2H, m), 4.88 - 4.95 (1H, m), 7.15 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s) 9.30 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 371.3 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0] ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩の調製
L(+)-酒石酸（0.03グラム, 0.2 mmol）、N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（0.07グラム, 0.19 mmol, 上のステップで得られたもの）、及びメタノール（5 mL）の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて固体物質を得た。その固体物質をジエチルエーテル（2×5 mL）とともにすり潰し、減圧下で乾燥させて表題化合物（0.08グラム）を得た。収率：81.63%。
¹H-NMR（δppm）：1.02 (6H, m), 1.28 - 1.41 (3H, m), 1.57 - 1.58 (6H, d), 2.67 - 2.78 (2H, m), 3.14 - 3.35 (7H, m), 4.22 (2H, s), 4.86 - 4.92 (1H, m), 7.13 - 7.17 (1H, m), 7.89 - 7.95 (2H, m), 8.63 (1H, s) 9.27 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 371.3 (M+H)⁺。

例３７： 2-イソプロピル-7-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2H-インダゾールフマル酸塩の調製

ステップ（i）： N′-(2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボニル)-1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸ヒドラジドの調製

室温で撹拌したジクロロエタン（350 mL）中の2-イソプロピル-1H-インダゾール-7-カルボン酸（50.3グラム, 246 mmol, 調製１で得られたもの）の溶液に、希釈していない塩化チオニル（35 mL, 486 mmol）を15分間にわたって添加した。反応混合物を2時間加熱し還流させた。揮発性成分を減圧下で除去し、未精製酸塩化物を0℃に冷やし、次にDCM（250 mL）に溶かした。DCM（300 mL）中の1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸ヒドラジド（49.8グラム, 231 mmol, 調製１０で得られたもの）の溶液を、上の酸塩化物溶液に、30分にわたってゆっくり添加した。反応物を徐々に室温まで温め、1時間撹拌した後、それを水（500 mL）で希釈した。2層を分離し、水層をもう一度DCM（500 mL）で抽出した。水層を0℃に冷やし、飽和NaHCO₃水溶液（625 mL）でpH9〜10に塩基性化し、それをDCM（2×500 mL）で抽出した。一緒にした有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去して表題化合物（62.0グラム）を白色固体として得た。収率：63%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：1.73 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.75 - 1.85 (6H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 2.30 - 2.50 (4H, m), 3.00 - 3.10 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 6.3 Hz,), 4.83 - 4.92 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.0 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 6.9 Hz), 12.21 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 402.2 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： 2-イソプロピル-7-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2H-インダゾールの調製

オキシ塩化リン（POCl₃）（8.0 mL）を、0℃に冷やしたDCM（70 mL）中のN′-(2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボニル)-1-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-カルボン酸ヒドラジド（2.45グラム, 6.10 mmol, 調製１０で得られたもの）の溶液に、15分間にわたって添加した。反応混合物を徐々に加熱して還流させた。還流温度に6時間おいた後、過剰のPOCl₃を真空下で留去した。未精製生成物を0℃に冷やし、水（20 mL）で希釈し、DCM（2×20 mL）で抽出した。一緒にした有機層を冷たい5% NaOH溶液（2×20 mL）で洗い、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して上の表題化合物（2.0グラム）を灰白色固体として得た。収率：85%。
¹H-NMR CDCl₃（δppm）：1.58 - 1.67 (m, 2H), 1.70 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.80 - 1.95 (2H, m), 2.08 - 2.20 (2H, m), 2.20 - 2.38 (2H, m), 2.50 - 2.65 (2H, m), 3.00 - 3.10 (2H, m), 3.10 - 3.20 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.95 - 5.10 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.10 (1H, s)。
マススペクトル (m/z): 384.3 (M+H)⁺。

ステップ（iii）： 2-イソプロピル-7-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2H-インダゾールフマル酸塩の調製
0℃に冷やしたエタノール（2.0 mL）中の2-イソプロピル-7-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2H-インダゾール（75.2 mg, 0.196 mmol, 上のステップで得られたもの）の撹拌溶液に、フマル酸（21.6 mg, 0.19 mmol）を添加した。反応物を徐々に室温まで温め、1時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物をエーテル溶媒とともに数回すり潰し、これによって上の表題化合物を吸湿性固体（80.3 mg）として得た。収率：86%。
¹H-NMR DMSO-d₆（δppm）：1.57 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.75 - 1.86 (2H, m), 1.90 - 2.07 (2H, m), 2.17 - 2.30 (2H, m), 2.60 - 2.87 (4H m,), 3.21 (3H, s), 3.20 - 3.32 (3H, m), 3.34 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.82 - 4.95 (m, 1H), 6.54 (2H, s), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.60 (s, 1H)。
マススペクトル (m/z): 384.3 (M+H)^＋。

例３８〜３９：例３８〜３９の化合物は、上に示した例３７に記載した実験方法にしたがい、いくつかの重要ではない変更を行って調製した。

例４０： N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩の調製

ステップ（i）： N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩の調製
アセトン（10 mL）中のN-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド（例３２のステップ（i）で得られたもの；1.035グラム, 2.782 mmole）の溶液にシュウ酸（0.350グラム, 2.782 mmole）を添加し、室温で2時間撹拌した。セライトパッドを通して反応物を濾過し、得られた物質を真空下で乾燥させて表題化合物を得た。
収量：1.057グラム（82.25%）。
¹H-NMR（δppm）：1.33 (6H s), 1.67 - 1.69 (6H, d), 1.74 - 1.83 (2H, m), 1.98 - 2.07 (3H, m), 3.08 - 3.21 (4H, m), 3.55 - 3.58 (2H, t), 3.69 - 3.71 (2H, bs), 4.91 - 4.98 (1H, m), 7.19 - 7.23 (1H, t, J = 3.3, 7.8 Hz), 7.93 - 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 - 8.09 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.46 (1H, s), 9.72 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 373.4 (M+H)⁺。

ステップ（ii）： N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩の再結晶
5%水-イソプロピルアルコール（7.2 mL）中のN-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩（0.40グラム, 上のステップで得られたもの）の溶液を、30分間、撹拌下で80℃に加熱して透明な溶液を得た。このものを撹拌下で室温まで空冷し、次に氷浴を使用して10℃に冷やした。15分後、固体物質を真空下で濾過した。そうして得られた固体物質を真空下で乾燥させて表題化合物を得た。
収量：0.337グラム（84.25%）。
¹H-NMR（δppm）：1.33 (6H s),1.67 - 1.69 (6H, d), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.96 - 2.07 (3H, m), 3.06 - 3.21 (4H, m), 3.52 - 3.62 (2H, m), 3.64 - 3.71 (2H, bs), 4.92 - 4.96 (1H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.93 - 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 - 8.09 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.46 (1H, s), 9.72 (1H, bs)。
マススペクトル (m/z): 373.4 (M+H)⁺。

［生物学的アッセイ］
例４１：５−ＨＴ_４受容体に対するＥＣ_５０値の決定
組み換え型ヒト５−ＨＴ_４受容体およびｐＣＲＥ−Ｌｕｃレポーター系を発現している安定なＣＨＯ細胞株を、細胞に基づく試験（アッセイ）に用いた。このアッセイは、ＧＰＣＲ類への化合物の結合を測定するための、放射線に基づかないアプローチを提供する。この特定のアッセイにおいては、受容体の活性化又は阻害によって調節される細胞内サイクリックＡＭＰレベルが測定される。組み換え細胞は、ｃＡＭＰ応答エレメントの制御のもとにあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を有する。

上記細胞を、９６ウェルの透明な底部が白いプレート中、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＨａｍｓＦ１２培地のなかで増殖させた。化合物又は標準アゴニストの添加の前に、細胞を一晩、血清が欠乏した状態にしておいた。増加する複数の濃度の試験化合物を、ＯｐｔｉＭＥＭ培地中の細胞に添加した。インキュベーションは、３７℃にてＣＯ_２インキュベーター中、４時間継続した。培地を取り除き、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗った。その細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性をルミノメーターで測定した。グラフパッドソフトウェアを使用して、発光単位を化合物濃度に対してグラフにした。化合物のＥＣ_５０値は、ルシフェラーゼ活性を５０％刺激するのに必要とされる濃度として定義した。

このプロトコルを用いて、本明細書に記載した化合物が５−ＨＴ_４受容体に対して結合親和性を示すことが見出された。例えば、ここに記載した例１、２、４、６、１１、１３、１４、１５、１７、２３、２４、２９、３２、３３、３４、及び４０は、１ｎＭ以下の５−ＨＴ_４受容体アゴニスト結合インビトロＥＣ_５０値を示した。ここに記載した例３、５、１０、１２、１６、２２、２５、２６、２７、２８、３０、３１、及び３９は、１．１ｎＭ〜５ｎＭの間の５−ＨＴ_４受容体アゴニスト結合インビトロＥＣ_５０値を示した。ここに記載した例７、９、１８、２０、２１、３５、３６、３７、及び３８は、５．１ｎＭ〜２０ｎＭの間の５−ＨＴ_４受容体アゴニスト結合インビトロＥＣ_５０値を示した。ここに記載した例８及び９は、２０．１ｎＭ〜５０ｎＭの間の５−ＨＴ_４受容体アゴニスト結合インビトロＥＣ_５０値を示した。

例４２：げっ歯動物薬物動態試験
オスのウイスターラット（225±25グラム）を実験動物として用いた。３〜５頭の動物を各ケージに収容した。投与日の２日前に、オスのウイスターラット（225〜250グラム）を頸動脈カテーテルの外科的配置のためにイソフルランで麻酔にかけた。動物は経口投与（p.o）の前一晩絶食させ、投与の後２時間で食餌ペレットを許した一方で、経静脈投与食餌及び水は不断に供給した。３頭のラットに経口（3 mg/kg）及び静脈内注入（1 mg/kg）で式（I）の化合物を投与した。

それぞれの時点で、自由に動くラットから、血液を頸動脈カテーテルから採取し、かつ直ぐに同じ体積の生理食塩水を補充した。採取した血液は、抗凝固剤として１０μＬのヘパリンを含むラベルを付したエッペンドルフに移した。典型的には、血液サンプルは以下の時点で採取した：投与前、投与後０．０８（静脈内投与のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間（ｎ＝３）。血液は４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけた。血漿をつくり、分析するまで−２０℃で冷凍貯蔵した。血漿中の式（I）の化合物の濃度を、適切な抽出法を使用して、適切なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により定量した。式（Ｉ）の化合物は、血漿中でおよそ２〜２０００ｎｇ／ｍＬの較正範囲で定量された。試験サンプルはそのバッチにおいて較正サンプルを用いて分析され、品質管理サンプルはそのバッチ全体にわたっている。

薬物動態的パラメータＣ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｔ、Ｔ_１／２、及び生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）は、WinNonLin 5.0.1又はPhoenix WinNonlin 6.2バージョンのソフトウェアパッケージを使用することにより、標準の非コンパートメントモデルを用いる非コンパートメントモデルによって計算した。

例４３：げっ歯類脳透過性試験
オスのウイスターラット（225±25グラム）を実験動物として用いた。３頭の動物をそれぞれケージに収容した。動物は、この試験を通して不断に水と食餌が与えられ、１２時間の明／暗サイクルが保たれた。

脳透過性は、ラットについて個別に測定した。投与の日の一日前に、オスのウイスターラット（225〜250g）を気候順化させた。気候順化させた後、ラットをその体重に応じてグループに分けた。各グループにおいて３頭の動物は個別のケージに保ち、食餌と水を自由にとれるようにさせておいた。各時点（0.50、1、及び2時間）でｎ＝３の動物を用いた。

式（Ｉ）の化合物は適切に予め配合し、３ｍｇ（遊離の塩基相当）／ｋｇで経口投与した。イソフルラン麻酔を使用することにより心臓穿刺によって血液サンプルを取り出し、その動物を犠牲にして脳組織を採取した。血漿を分離し、脳サンプルはホモジナイズして、分析するまで−２０℃で冷凍保存した。血漿及び脳内の式（I）の化合物の濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定した。

適切な抽出法を使用し、適正なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって、式（I）の化合物を血漿及び脳のホモジネート中で定量した。式（I）の化合物を、血漿及び脳のホモジネート中で１〜５００ｎｇ／ｍＬの較正範囲内で定量した。試験サンプルはそのバッチ内で較正サンプルを用いて分析し、品質管理サンプルはそのバッチ全域に及ぶ。脳−血漿の比の広がりを計算した（Ｃ_ｂ／Ｃ_ｐ）。

例４４：物体認識タスクモデル
このモデルを用いて、本発明の化合物の認識増強特性を評価した。

オスのウイスターラット（230〜280グラム）を実験動物として用いた。４頭の動物をそれぞれケージに収容した。動物は、予め１日の間２０％の食餌欠乏に保ち、試験を通して水を不断に与え、１２時間の明／暗サイクルに保った。また、それらのラットは、１時間の間、何の物体もなしに、個別の活動領域に慣れさせた。

習熟試験（Ｔ１）及び選択試験（Ｔ２）の前の１時間の間に、１２頭のラットの１つのグループには経口で媒体（1 mL/Kg）を与え、別の組の動物には経口又は静脈内注入のいずれかで式（I）の化合物を与えた。

試験は、アクリルで作られた５０×５０×５０ｃｍのオープンフィールド内で行った。習熟フェーズ（Ｔ１）では、ラットを個別にそのオープンフィールド内に３分間に置き、フィールド内には、黄色のマスキングテープのみで覆った２つの同じ物体（プラスチックボトル、高さ12.5 cm x 直径5.5 cm）（ａ１及びａ２）を２つの隣接した角部に、壁から１０ｃｍ離して置いた。長期記憶試験のために、その（Ｔ１）試験の２４時間後に、Ｔ１試験においてラットたちが置かれたのと同じ活動領域にその同じラットたちを置いた。選択フェーズ（Ｔ２）のラットたちは、１つの馴染みの物体（ａ３）と１つの新規な物体（ｂ）（琥珀色のガラスボトル、高さ12 cm×直径5 cm）が存在するなかで、そのオープンフィールドを３分間探索が許された。馴染みの物体はいずれも、同様の質感、色、及び大きさを呈していた。Ｔ１及びＴ２試験の間、それぞれの物体に対する探索活動（においを嗅ぐ、なめる、噛む、又は鼻を１ｃｍ未満の距離でその物体に向ける間に鼻毛を動かすこととして定義される）を、ストップウォッチを使って別個に記録した。物体上に座ることは探索活動とは見なさなかったが、それは殆ど観察されなかった。
Ｔ１は、馴染みの物体（ａ１＋ａ２）を探索するのに費やした合計時間である。
Ｔ２は、馴染みの物体と新規な物体（ａ３＋ｂ）とを探索するのに費やした合計時間である。

この物体認識試験は、Behaviour Brain Research, 31 (1988), 47-59に記載されたように行った。

例４５：放射状迷路
本発明の式（I）の化合物の認知力強化特性を、このモデルを用いることによって見積もった。

放射状迷路は、４５ｃｍの直径の中央ハブからなる。各アームは４２．５×１５×２４ｃｍの寸法だった。この迷路を、地面から１ｍの高さに置いた。動物は、その自由摂取体重の約８５％に達するまで制限された食餌下に置いた。この食餌制限の期間の間、動物を、新規な餌（ペレット）に慣れさせた。ラットの体重がその自由摂取体重の約８５％に達した時点で、ラットをこの迷路に第１日目および第２日目の間慣れさせた。ペレットを食べなかった動物は、研究から除外した。第２日目に、動物を無作為に選んだ。その次の日に、割り当てに従って処置を施した。各動物を、個別に１０分間の間迷路に導入した。アームには１回だけ餌を付け、動物は、繰り返してアームに侵入しても餌が得られないというルールを学習しなければならなかった。試行は、ラットが１６個のアーム全てを訪れるか、あるいは１０分経過したか、あるいは全てのペレットが摂取された時点で終了した。アームへの侵入を、ソフトウエアを用いて記録した。試行が終了した時点で、ラットを取り出し、石けん水で迷路を洗浄した。

例４６：マウスの脳皮質のsAPPαレベルの評価
試験手順：
対照群のマウスには、皮下（s.c.）経路で注射用の滅菌水を受けさせた。処置群（１グループ当たり９頭のマウス）には、注射用の滅菌水に溶かした試験化合物（例３）（0.1、1、及び10 mg/kgを5 ml/kgの量で）又はプルカロプリド（10 mg/kgを5 ml/kgの量で）の単回s.c.注射を受けさせた。薬剤注射後６０分に頸椎脱臼によってマウスを殺し、−２０℃でその脳を速やかに単離して大脳皮質を解離させた。皮質をすぐにドライアイスに入れ、秤量後、ＥＬＩＳＡを行うまで−８０℃で貯蔵した。

サンプル調製：
１．脳組織を解凍し、プロテアーゼ阻害剤を含む４倍体積量のトリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）（200 mgの組織当たり0.8 mL）を添加する。
２．脳組織サンプルを、ガラス−テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用し、１０往復させて均質化（ホモジナイズ）させる。得られたホモジネートを１５，０００ｒｐｍ、４℃で６０分間遠心分離にかける。
３．上澄みを捨て、沈殿物に、プロテアーゼ阻害剤を含む４倍体積量のトリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）（200 mgの組織当たり0.8 mL）を添加した。再びホモジナイズし、次に１５，０００ｒｐｍ、４℃で３０分間、遠心分離にかけた。
４．上記の遠心分離にかけた混合物から上澄みを捨て、１０倍の体積（50 mgの組織当たり500μL）の５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．６中の６Ｍグアニジン-ＨＣｌを添加した。得られた溶液に５秒間、４回超音波照射した。
５．上で得られた混合物を室温で３０分間インキュベートし、次に１５，０００ｒｐｍ、４℃で３０分間遠心分離にかけた。これから５μＬの上澄み溶液をとり、１５５μＬのＥＩＡ緩衝液で希釈した（希釈係数３２）。

ＥＬＩＳＡキットによるｓＡＰＰαの測定
ｓＡＰＰαレベルに対する５−ＨＴ_４受容体アゴニストの急性処置の役割を調べるために、我々は、処置及び未処置のマウスの皮質からのホモジネート中でのこのタンパク質の発現をＥＬＩＳＡアッセイによって測定した。全手順は、ＥＬＩＳＡキットマニュアル（Mouse/Rat sAPPα ELISA, Cat No: JP27415, Lot No: ID-118, Exp Date: 2012-04-10, IBL International, Hamburg, Germany）に従った。

統計分析：
統計分析は、グラフ・パッド・プリズム（Graph Pad Prism）（バージョン４）を用いて行った。データは、対照値（注射用の水を投与されたマウス）のパーセント割合として表されるｓＡＰＰαレベルの平均±ＳＤである。値は、対応のないｔ-検定を用いて、異なるグループ間で比較した。有意水準は、*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001に設定した。

結果（図１）：
０．１及び１０ｍｇ／ｋｇ用量レベルでの試験化合物（例３）は、コントロール群と比較して、マウスの脳皮質のｓＡＰＰαレベルを有意に増大させた（約２５〜３０％）。このポジティブコントロールである５−ＨＴ_４受容体アゴニストのプルカロプリドは、１０ｍｇ／ｋｇ（ｓ．ｃ．）で、成体マウスの皮質中のｓＡＰＰαのレベルを増大させた。

参考文献: Nature Medicine, 14(8), 837 - 842, 2008; Annual Review of Neuroscience, 17, 489 -517, 1994; British Jourl of Pharmacology, 2007, 150, 883 - 892, 2007。

Claims

下記一般式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ_１は、アルキル又はシクロアルキルであり；

は、

であり；

は、

であり；
Ｒ_２は、アルキル、

であり；
Ｒ_３は、アルキル、

であり；
Ｒ_４は、

であり、
Ｒ_５は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、又は

であり、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、又はハロゲンであり；
「ｎ」は０〜１（両端を含む）の範囲の整数であり；
「ｍ」は１〜４（両端を含む）の範囲の整数であり；
「ｐ」は０〜３（両端を含む）の範囲の整数である。）
の化合物、その立体異性体、及びその医薬として許容可能な塩。
以下のものから選択される化合物：
（ａ）下記式（Ｉａ）：

（式中、
Ｒ_１は、アルキル又はシクロアルキルであり；

は、

であり；

は、

であり；
Ｒ_２は、アルキル、

であり；
Ｒ_３は、アルキル、

であり；
Ｒ_４は、

であり；
Ｒ_５は、フルオロ、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、又はハロゲンであり；
「ｎ」は、０〜１の範囲（両端を含む）の整数であり；
「ｍ」は、１〜４の範囲（両端を含む）の整数であり；
「ｐ」は、０〜３の範囲（両端を含む）の整数である。）
の化合物、又はその立体異性体及びその医薬として許容可能な塩；
（ｂ）下記式（Ｉｂ）：

（式中、
Ｒ_１は、アルキル又はシクロアルキルであり；

は

であり；

は

であり；
Ｒ_２は

であり；
Ｘはヒドロキシであり；
「ｎ」は、０〜１（両端を含む）の範囲の整数である。）
の化合物、又はその立体異性体及びそれらの医薬として許容可能な塩；
（ｃ）下記式（Ｉｃ）：

（式中、
Ｒ_１は、アルキルであり；

は

であり；

は

であり；
Ｒ_２は、

であり；
Ｒ_５は、アルコキシ又は

であり；
Ｘは、水素又はヒドロキシであり；
「ｎ」は０〜１（両端を含む）の範囲の整数であり；
「ｐ」は０〜３（両端を含む）の範囲の整数である。）
の化合物、又はその立体異性体及びそれらの医薬として許容可能な塩；
（ｄ）下記式（Ｉｄ）：

（式中、
Ｒ_１はアルキルであり；

は

であり；

は

であり；
Ｒ_２は

であり；
Ｒ_５は、フルオロ、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、又はハロゲンであり；
「ｎ」は、０〜１（両端を含む）の範囲の整数である。）
の化合物、又はその立体異性体及びそれらの医薬として許容可能な塩；並びに
（ｅ）下記式（Ｉｅ）：

（式中、
Ｒ_１はアルキルであり；

は

であり；

は

であり；
Ｒ_２はアルキル、

であり；
Ｒ_５はアルコキシであり；
Ｘは水素であり；
「ｎ」は０〜１（両端を含む）の範囲の整数であり；
「ｐ」は０〜３（両端を含む）の範囲の整数である。）
の化合物、又はその立体異性体及びそれらの医薬として許容可能な塩。
以下のものからなる群から選択される請求項１又は２に記載の化合物：
N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩;
N-[N-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
N-[N-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[N-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩；
N-[N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩；
N-[N-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-[N-ベンジルモルホリン-2-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)モルホリン-2-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-[N-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-[N-(1-ヒドロキシシクロペンチルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩；
N-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-(N-イソプロピルピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-(N-シクロブチルピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-(N-シクロヘキシルピペリジン-4-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-(N-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-エチル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩；
N-(N-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-(N-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-(N-シクロブチルメチルピペリジン-4-イル)-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-[(N-テトラヒドロフラン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-[N-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[N-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[(N-テトラヒドロピラン-4-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[N-(3-メトキシプロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドフマル酸塩；
N-[N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル) ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩；
N-[N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩；
N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩；
N-[N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド；
N-[N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+) 酒石酸塩；
N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-フルオロピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩；
N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミド L(+)酒石酸塩；
2-イソプロピル-7-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2H-インダゾールフマル酸塩；
2-イソプロピル-7-{5-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル) ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2H-インダゾールフマル酸塩；
2-イソプロピル-7-{5-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2H-インダゾールフマル酸塩；及び
N-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-イソプロピル-2H-インダゾール-7-カルボキサミドシュウ酸塩；
並びに、その立体異性体及びその医薬として許容可能な塩。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物及び医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
５−ＨＴ_４受容体アゴニストを通じて媒介される病態、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、鬱病、又は精神障害を治療するための、請求項４に記載の医薬組成物。
認知障害、認知症、注意欠陥多動性障害, 統合失調症、及び疼痛を治療する方法であって、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
５−ＨＴ_４受容体アゴニストに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、鬱病、又は精神障害などの病態の治療のための、請求項７に記載の使用。