JP2009520018A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｒ６およびＲ１０が本明細書中で規定する意味のいずれかを有する式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩；医薬組成物；状態、疾患、および障害の治療方法；ならびに治療の組合せを提供する。
【化１】

Description

モノアミンであるノルエピネフリンおよびセロトニンは、神経伝達物質としての様々な作用を有する。これらのモノアミンは、シナプス間隙に放出された後、ニューロンによって吸収される。ノルエピネフリンおよびセロトニンは、そのそれぞれのノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーターによってシナプス間隙から吸収される。
ノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーターを阻害する薬物は、シナプスにおけるノルエピネフリンおよびセロトニンの作用をそれぞれ延長し、いくつかの疾患の治療となる。たとえば、セロトニン再取込み阻害剤のフルオキセチンは、うつ病および他の神経系障害の治療において有用であることがわかっている。ノルエピネフリン再取込み阻害剤のアトモキセチンは、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療用に認可されている。さらに、ノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーター阻害剤のミルナシプランは、米国で成人集団の約２％が罹患する疾患である線維筋痛の治療を対象として開発中である。しかし、ＦＤＡは、線維筋痛治療のためのいずれの薬物も現在認可していない。
したがって、当業界では、線維筋痛、ＡＤＨＤ、神経因性疼痛、尿失禁、全般性不安障害、うつ病、および統合失調症を含む疾患を治療するための、ノルエピネフリントランスポーター阻害剤、セロトニントランスポーター阻害剤である化合物、およびノルエピネフリンとセロトニンの両方のトランスポーターを阻害する化合物が求められ続けている。
本発明は、化合物および薬学的に許容できるその塩、医薬組成物、治療方法、ならびに治療の組合せに関する。一態様では、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2009520018
 およびその薬学的に許容できる塩［式中、式Ｉのピペリジニル基の位置には、１、２、３、４、５、または６の表示を付し、Ｒ１０は、
Figure 2009520018
 、チエノピリジニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記チエノピリジニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールは、Ｈ、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、フェニル、−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（５員または６員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ６は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基であり、但し、Ｒ１０が
Figure 2009520018
 であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨであるとき、Ｒ３はＣ１〜４アルコキシでなく、Ｒ１０が
Figure 2009520018
 であるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つはＨでない］を提供する。
式Ｉの特定の実施形態では、式Ｉのピペリジニル基の３位はＳコンホメーションであり、式Ｉのピペリジニル基の４位はＲコンホメーションである。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ１０は、
Figure 2009520018
 、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、または２Ｈ−ピラゾール−３−イルであり、式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される。
他の実施形態では、Ｒ１０は、
Figure 2009520018
 であり、式中、ＸはＣ（Ｒ２３）でありＹはＮであるか、またはＸはＮでありＹはＣ（Ｒ２４）であり、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、Ｈ、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１０は、
Figure 2009520018
 であり、ＸはＣ（Ｒ２３）であり、ＹはＮである。
他の実施形態では、Ｒ１０は
Figure 2009520018
 である。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される。
ある実施形態では、Ｒ１０は、
Figure 2009520018
 であり、式中、ＸはＮであり、ＹはＣ（Ｒ２４）である。ある実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される。
特定の実施形態では、化合物は、
（３Ｓ，４Ｒ）−７−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−エトキシ−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾニトリル、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−２−プロポキシ−ピリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−２−イソプロポキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン、
（３Ｓ，４Ｒ）−２−イソブトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン、および
（±）−トランス−２−エトキシ−３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン、
またはこれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、線維筋痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、うつ病、および統合失調症からなる群から選択される障害または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
用語「アルキル基」または「アルキル」とは、直鎖状または分枝状アルカンの一価の基を意味する。「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルが含まれる。分枝鎖アルキル基の例には、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチルなどが含まれる。
用語アルキルは、「無置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含む。置換アルキルは、アルキルの１個または複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分である。そのような置換基は、ハロ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。
典型的な置換アルキル基は、トリフルオロメチル、２，３−ジクロロペンチル、３−ヒドロキシ−５−カルボキシヘキシル、２−アミノプロピル、ペンタクロロブチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、３−ヒドロキシペンチル、４−クロロブチル、１，２−ジメチル−プロピル、およびペンタフルオロエチルである。
用語「Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン」とは、直鎖でも分枝鎖でもよい無置換または置換のＣ１〜Ｃ４−アルカンの二価の基を指す。Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン基の例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、および−（ＣＨ２）Ｃ１〜３−が含まれる。アルキレン基は、アルキルについて上述したように置換基で置換されていてよい。
「Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ」とは、本明細書の定義では、酸素を介して結合した「Ｃ１〜４アルキル」基を指す。無置換Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。用語「アルコキシ」は、置換および無置換両方のアルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基は、炭素原子が、ハロ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される置換基で置換されていてよい。−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ基の例には、メトキシエトキシ、メトキシ−ｎ−プロポキシなどが含まれる。典型的な置換アルコキシ基には、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシなどが含まれる。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
用語「Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル」とは、５〜７個の炭素を含有する単環式アルカンの一価の基を指す。「Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル」の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。「Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル」は、無置換でも、または−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
表現「５〜７員ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子と、Ｓ、Ｎ、およびＯからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有し、２個のＯ原子、または１個のＯ原子と１個のＳ原子が存在するとき、２個のＯ原子、または１個のＯ原子と１個のＳ原子が互いにに結合していない環状の基を意味する。５〜７員ヘテロシクロアルキルの実例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが含まれる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、置換および無置換両方のヘテロシクロアルキル基を含むものとする。ヘテロシクロアルキル基は、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
「５員ヘテロアリール」は、１〜４個の炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ、２Ｎ、３Ｎ、４Ｎ、１Ｓと１Ｎ、１Ｓと２Ｎ、１Ｏと１Ｎ、および１Ｏと２Ｎ（Ｏの最大数は１であり、Ｓの最大数は１であり、Ｎの数はそれぞれ１、２、３、または４個である）からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを有する一価の５員単環式芳香族複素環基である。５員ヘテロアリールの例には、フラニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、２−または３−ピロリル、チエニル、２−チエニル、３−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、およびトリアゾリルが含まれる。
「６員ヘテロアリール」は、３〜５個の炭素原子と、１Ｎ、２Ｎ、および３Ｎ（Ｎの数はそれぞれ１、２、または３である）からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する一価の６員単環式芳香族複素環基である。６員ヘテロアリールの例には、ピラジニル、トリアジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、およびピラジン−２−イルが含まれる。ある実施形態では、６員ヘテロアリールは、４または５個の炭素原子と１または２個のＮを有する。
ヘテロアリールには、環炭素が１個または複数の−ＯＨ官能基で置換されている環系（互変異性化して環上Ｃ＝Ｏ基を与える場合もある）を含めることもできる。ヘテロアリールは、環上硫黄原子が１または２個の酸素原子で置換されて、それぞれＳ＝Ｏ基またはＳＯ２基を与える場合もある。
「フェニル」一価のベンゼン基を指す。フェニル基は、別段の注釈がない限り、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ−、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−スルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２４、および−ＮＲ２２Ｒ２４からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく（すなわち、無置換または置換されており）、Ｒ２０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２２およびＲ２４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。
本発明における化合物の一部は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む立体異性体として存在する場合もある。本発明の一部の化合物は、複数の炭素原子のところで置換されていてもよいシクロアルキル基および／またはヘテロシクロアルキル基を有し、この場合では、そのすべての幾何的な形態、すなわちシスおよびトランスの両方、ならびにその混合物が本発明の範囲内である。（Ｒ）、（Ｓ）、エピマー、ジアステレオ異性体、シス、トランス、シン、アンチ、（水和物を含む）溶媒和物、互変異性体、およびこれらの混合物を含むすべての形態が、本発明の化合物の中に考えられる。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する。式Ｉの特定の実施形態では、式Ｉのピペリジニル基の３位はＲコンホメーションであり、式Ｉのピペリジニル基の４位はＳコンホメーションである。
ある実施形態では、Ｒ１０は
Figure 2009520018
 であり、Ｒ８およびＲ９はＨであり、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはハロである。
他の実施形態では、Ｒ１０は
Figure 2009520018
 であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はＨであり、Ｒ１およびＲ５は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５はＨであり、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣＮからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５はＨであり、Ｒ４はＣ１〜４アルコキシである。
ある実施形態では、Ｒ１０は
Figure 2009520018
 であり、式中、ＸはＮであり、ＹはＣ（Ｒ２４）であり、Ｒ２１およびＲ２２はＨであり、Ｒ２０およびＲ２４は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はＨであり、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣＮからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はＨであり、Ｒ４はＣ１〜４アルコキシである。
化合物の調製
本発明の化合物（たとえば式Ｉの化合物）は、当業界で知られている合成方法、および以下に記載のスキームで概略を述べる合成方法を適用して調製することができる。
Figure 2009520018
スキーム１では、式５の化合物の合成について述べる。化合物１（たとえば、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル）を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、適切な溶媒（たとえば、クロロホルム、ジクロロエタン、ＣＨ２Ｃｌ２など）中で、塩化メタンスルホニルなどの脱離基試薬ＬＧ−Ｘと反応させて、２ａ（たとえば、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル）を得る。２ａのＬＧは脱離基を表す。ＬＧは、トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、アセチル、またはトリフルオロアセチルなどの脱離基でよく、Ｘは臭素または塩素である。
１のＰＧは、アミノ保護基を表す。当業者ならば、広範な種類の保護基を１のＰＧに適するアミノ保護基として使用できることがわかるであろう（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版（１９９９年）を参照されたい）。適切なアミノ保護基の例には、エステル（ｔ−ブチルエステル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルエステル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルエステル、メチルエステル、アリルエステルなど）、ならびにフェニルおよびベンジルスルホニル誘導体（たとえば、ｐ−トルエンスルホニル、ベンジルスルホニル、およびフェニルスルホニル）が含まれる。式１の化合物は、Ａｍａｔら（２０００年）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第６５巻：３０７４〜３０８４ページに記載のものと同様にして合成することができる。
３（Ｒ１０−ＯＨ）（たとえば、２−エトキシ−ピリジン−３−オールなどのピリジノール）を、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な非プロトン性溶媒中にて水素化物塩基（たとえばＮａＨ）で処置しておき、次いで２ａまたは２ｂ（ＺはＢｒまたはＣｌである）と温度約１０５℃で２時間〜１８時間反応させて、式４の化合物（たとえば、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル）を得ることができる。
別法として、２ａまたは２ｂを、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中にて６０〜７５℃で１６〜４２時間、３（Ｒ１０−ＯＨ）を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）などの封鎖された第三級塩基、またはＴＢＤ−メチルポリスチレン塩基性樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）、ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サンディエゴ）などの封鎖された第三級塩基樹脂で処理しておいたものと反応させて、４を得ることもできる。別法として、炭酸セシウムを含むＤＭＦまたはＴＨＦ中で２を３と反応させて、４を得ることもできる。
次いで、保護基ＰＧを４から除去して、式５の化合物（たとえば、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン）を得ることができる。たとえば、ＨＣｌやＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）などの酸を使用し、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルからｔ−ブチルエステルを加水分解して、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンを得ることができる。
薬学的に許容できる塩および溶媒和物
本発明で使用する化合物は、溶媒和していない形態だけでなく、水和した形態を含む溶媒和した形態で存在する場合がある。
本発明の化合物（たとえば式Ｉの化合物）は、酸付加塩および／または塩基の塩を含む、薬学的に許容できる両方の塩をさらに形成することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その（二塩を含む）酸付加塩および塩基の塩が含まれる。適切な塩の例は、たとえば、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツ国Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（２００２年）、ならびにＢｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年、第６６巻：１〜１９ページで見ることができる。
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などの無機酸に由来する非毒性の塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸などの有機酸に由来する非毒性の塩が含まれる。したがって、そのような塩には、式Ｉの化合物の酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩、カプリル酸塩、カンシル酸塩（カンファースルホン酸塩）、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩（１，２−エタンジスルホン酸塩）、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、エシル酸塩（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イソ酪酸塩、モノリン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−乳酸塩、Ｌ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、メタリン酸塩、メチル安息香酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、糖酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トシラート（トルエンスルホン酸塩）、およびキシナホ酸塩などが含まれる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図する。
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成することにより調製できる。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を従来の方法で単離することによって再生することもできる。遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的性質がそれぞれの塩形態と多少異なる。
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物または有機アミンなどの金属またはアミンを相手に生成することができる。カチオンとして使用する金属の例は、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムなどである。適切なアミンの例には、アルギニン、コリン、クロロプロカイン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジオールアミン、エチレンジアミン（エタン−１，２−ジアミン）、グリシン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、オールアミン、プロカイン（ベンザチン）、およびトロメタミンが含まれる。
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来の方法で塩を生成することにより調製できる。遊離酸形態は、塩形態を酸と接触させ、従来の方法で遊離酸を単離することによって、再生することもできる。遊離酸形態は、極性溶媒の溶解性などの特定の物理的性質がそのそれぞれの塩形態と多少異なる。
医薬組成物および投与方法
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と共に、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も提供する。表現「医薬組成物」とは、医学的または獣医学的な使用における投与に適する組成物を指す。表現「治療有効量」は、単独でまたは別の医薬もしくは治療と共に投与したとき、特定の対象または対象集団において治療対象となる疾患を抑制し、停止させ、またはその改善を可能にするのに十分な化合物または薬学的に許容できるその塩の量を意味する。たとえば、ヒトまたは他の哺乳動物では、治療有効量は、治療する特定の疾患および対象向けに、研究室または臨床現場で実験的に決定することができる。
一般に、本発明の化合物は、薬学的に許容できる１種または複数の賦形剤と共に製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まる。
適切な剤形、投与量、および投与経路の決定は、製薬および医学技術の通常の技量レベルの範囲内であり、以下で述べることを理解されたい。
本発明の化合物は、シロップ、エリキシル、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、水溶液、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、経皮パッチ、乳濁液などの形で医薬組成物として製剤することができる。好ましくは、本発明の化合物は、ノルエピネフリンが媒介する障害および／またはセロトニンが媒介する障害と関連付けられる症状または疾患徴候の、定量的または定性的に測定される縮小を引き起こす。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するには、薬学的に許容できる賦形剤は、固体または液体のどちらでもよい。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性の顆粒が含まれる。固体賦形剤は、希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル封入材料として働くこともある１種または複数の物質でよい。
粉末では、賦形剤は、細かく分割された固体を、細かく分割された活性成分との混合物にしたものである。錠剤では、活性成分を、必要な結合性の性質を有する賦形剤と適切な割合で混合し、所望の形状およびサイズに成形する。
粉末および錠剤は、１％〜９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。ある実施形態では、活性化合物は、５％〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲にある。適切な賦形剤は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。用語「調製」は、活性化合物を賦形剤としてのカプセル封入材料と共に製剤して、他の賦形剤を含むまたは含まない活性成分が賦形剤によって囲まれ、したがって賦形剤と合わさっているカプセルを提供することを含むものとする。同様に、カシェ剤およびロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適する固体剤形として使用することができる。
坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ろうをまず融解させ、攪拌によって活性成分をその中に均一に分散させる。次いで、融解した均質な混合物をサイズ分けされた好都合な鋳型に注ぎ、冷まし、それによって凝固させる。
液体形態製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液、たとえば、水または水／プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口の注射では、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液にして製剤することができる。
経口の使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解させ、所望のとおりに適切な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を加えることにより調製できる。経口の使用に適する水性懸濁液は、細かく分割された活性成分を、天然または合成のゴム質、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、他のよく知られた懸濁化剤などの粘稠性の材料と共に水に分散させることにより生成できる。
使用直前に経口投与用の液体形態製剤に変えることが企図された固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。これらの製剤は、活性成分に加え、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有していてよい。
医薬製剤は、単位剤形になっていることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位剤形は、パケットにされた錠剤、カプセル剤、バイアルまたはアンプルに入った粉末などの個別の分量の製剤を含んでいる包装された製剤でよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジそれ自体でもよく、またはこれらのいずれかが適切な数だけ包装された形態でもよい。
単位用量製剤中の活性成分の量は、様々でよく、または特定の用途および活性成分の効力に従って０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１．０ｍｇ〜１００ｍｇ、もしくは単位用量の１％〜９５％（ｗ／ｗ）に調整することができる。組成物は、所望ならば、他の適合性のある治療薬を含有していてもよい。
薬学的に許容できる賦形剤は、投与する特定の組成物、ならびに組成物の投与に用いる特定の方法によって決まるところがある。したがって、本発明の医薬組成物の適切な製剤は、広範な種類に及ぶ（たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、Ｇｅｎｎａｒｏら編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００年を参照されたい）。
本発明の化合物は、単独で、または他の適切な成分と組み合わせて、吸入によって投与するためにエアロゾル製剤にすることができる（すなわち「噴霧」することができる）。エアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧した許容される噴射剤中に含めることができる。
たとえば、静脈内、筋肉内、皮内、および皮下の経路によるものなどの非経口投与に適する製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有していてよい水性および非水性の等張性無菌注射水溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存剤を含んでいてよい水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。本発明の実施では、組成物は、たとえば、静脈内注入によって、経口的に、局所的に、腹腔内に、膀胱内に、またはくも膜下腔内に投与することができる。化合物の製剤は、アンプルやバイアルなどの単位用量または多用量の密閉容器中に提供することができる。注射溶液および懸濁液は、以前に記載した種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
対象に投与する用量は、本発明に関して、対象において時間と共に有益な治療応答に影響を及ぼすのに十分であるべきである。用語「対象」とは、哺乳綱のメンバーを指す。哺乳動物の例には、限定するものではないが、ヒト、霊長類、チンパンジー、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、家畜、イヌ、ネコ、ヒツジ、およびウシが含まれる。ある実施形態では、「対象」はヒトである。
用量は、用いる特定の化合物の有効性、対象の状態、ならびに治療する対象の体重または表面積によって決定する。用量の規模はまた、特定の対象において特定の化合物の投与に付随する有害な副作用があればその存在、性質、および程度によって決定する。治療対象となる疾患の治療または予防において投与する化合物の有効量を決定する際、医師は、化合物の循環血漿レベル、化合物の毒性、および／または疾患の進行などの要素を評価することができる。一般に、化合物の用量当量は、典型的な対象で約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。多くの異なる投与方法が当業者に知られている。
投与については、本発明の化合物は、諸要素によって決定される速度で投与することができるが、諸要素には、集団に適用した様々な濃度での化合物の薬物動態プロフィール、禁忌薬物、および化合物の副作用、ならびに対象の全体的な健康状態を含めることができる。投与は、１回で、または数回に分けて行うことができる。
錠剤の例は、以下のものを含む。
Figure 2009520018
本発明の化合物（たとえば、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩）を、ラクトースおよびトウモロコシデンプン（混合用）と混合し、均一に混和して粉末にすることができる。トウモロコシデンプン（ペースト用）を６ｍＬの水に懸濁させ、攪拌しながら加熱してペーストを生成する。ペーストを混合された粉末に加え、混合物を顆粒化する。湿った顆粒をＮｏ．８ハードスクリーンに通し、５０℃で乾燥させる。混合物を１％のステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、錠剤に圧縮する。錠剤は、ノルエピネフリンが媒介する障害および／またはセロトニンが媒介する障害の治療用に１日１〜４回の割合で患者に投与する。
本発明の化合物、および本発明の化合物を含む医薬組成物を投与すると、ノルエピネフリントランスポーターおよび／またはセロトニントランスポーターの阻害によって緩和される、中枢神経障害を含む、ノルエピネフリンが媒介する障害および／またはセロトニンが媒介する障害に罹患している対象を治療することができる。
ノルエピネフリンが媒介する障害および／またはセロトニンが媒介する障害は、本発明の化合物を疾患の性質に応じて使用して、予防的に、急性的に、および慢性的に治療することができる。通常、これらの方法のそれぞれにおいて対象はヒトであるが、他の哺乳動物も本発明の化合物の投与の恩恵を受けることができる。
治療への適用では、本発明の化合物は、広範な種類の経口および非経口剤形にして調製し、投与することができる。用語「投与する」とは、化合物を対象と接触させる方法を指す。したがって、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内に、非経口的に、または腹腔内に投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、たとえば鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に、局所的に、および移植によって投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、経口的に送達する。化合物は、直腸、頬側、膣内、眼内に、またはガス注入によって送達することもできる。
本発明の製薬の方法で利用する化合物は、１日約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与することができる。ある実施形態では、１日量の範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
対象に投与する用量は、本発明に関しては、対象において時間と共に有益な治療応答に影響を及ぼすのに十分であるべきである。用語「対象」とは、哺乳綱のメンバーを指す。哺乳動物の例には、限定するものではないが、ヒト、霊長類、チンパンジー、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、家畜、イヌ、ネコ、ヒツジ、およびウシが含まれる。
ある特定の状況に適する投与量の決定は、従業者の技量範囲内である。用量は、用いる特定の化合物の有効性、対象の状態、治療する疾患の重症度、ならびに治療する対象の体重または表面積によって決定される。用量のサイズはまた、特定の対象において特定の化合物の投与に付随する有害な副作用があればその存在、性質、および程度によって決定される。治療対象となる疾患の治療または予防において投与する化合物の有効量を決定する際、医師は、化合物の循環血漿レベル、化合物の毒性、および／または疾患の進行などの諸要素を評価することができる。さらに、本発明の化合物は、集団に適用した様々な濃度での化合物の薬物動態プロフィール、禁忌薬物、および化合物の副作用、ならびに対象の全体的な健康状態を含めることができる諸要素によって決定される速度で投与することができる。
一般に、治療は、化合物の最適な用量より少ない、少なめの投与量で開始する。その後、諸事情の中で最適な効果に到達するまで、投与量を少量ずつ増やす。利便性を考えて、合計１日投与量は、所望ならば分けて、その日中に少量ずつ投与してもよい。用語「治療」は、治療対象となる疾患と関連付けられ、それによって引き起こされる少なくとも１つの症状または特徴の早急な、長期的な、または予防的な縮小または緩和を含む。たとえば、治療には、いくつかの疾患症状の縮小、疾患の病理学的な進行の抑制、または疾患の完全な根絶を含めることができる。
本発明はまた、ノルエピネフリンが媒介する障害および／またはセロトニンが媒介する障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。ノルエピネフリンが媒介する障害および／またはセロトニンが媒介する障害の例には、線維筋痛症、単一エピソードまたは反復性の大うつ病性障害、気分変調障害、うつ病性神経、症および神経症性うつ病；食欲不振症、重量減少、不眠、早朝の目覚め、または精神運動遅滞を含むメランコリー型うつ病；食欲の増大、過眠症、精神運動激越または被刺激性、季節性情動障害、ならびに小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；双極性障害または躁うつ病、たとえば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害；行動障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；破壊的な行動異常；知能障害、自閉症障害、および行動障害に関連する挙動の攪乱；広場恐怖を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖、特定恐怖症、たとえば特定動物恐怖、社会不安、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、全般性不安障害などの不安障害；境界性人格障害；統合失調症および他の精神病性障害、たとえば、統合失調症様障害、分裂感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に関連する不安、重篤な大うつ病性障害などの精神病性の気分障害；急性の狂躁や双極性障害に関連するうつ病などの、精神病性障害に関連する気分障害；統合失調症に関連する気分障害；せん妄、認知症、ならびに健忘性および他の認知障害または神経変性障害、たとえば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型認知症、記憶障害、遂行機能の喪失、脳血管性痴呆、および他の認知症、たとえば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、たとえば、アキネジア、家族性の発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、麻痺（たとえば、ベル麻痺、脳原性麻痺、分娩麻痺、上腕麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺、および他の麻痺）、および無動硬直症候群；薬物適用によって誘発される運動障害、たとえば神経弛緩薬によって誘発されるパーキンソニズム、悪性症候群、神経弛緩薬によって誘発される急性ジストニア、神経弛緩薬によって誘発される急性アカシジア、神経弛緩薬によって誘発される遅発性ジスキネジア、薬物適用によって誘発される体位振戦などの錐体外運動障害；化学物質依存症および嗜癖（たとえば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、またはフェノバルビトール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）への依存症または嗜癖）、賭け事への嗜癖などの行為嗜癖、ならびに緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害が含まれる。
特定の一実施形態では、線維筋痛症に罹患している患者に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与する。線維筋痛症に罹患している患者は通常、広範囲に及ぶ疼痛という病歴を示し、触診すると１８箇所のうち１１箇所に疼痛が存在する（たとえば、Ｗｏｌｆｅら（１９９０年）、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．第３３巻：１６０〜１７２ページを参照されたい）。線維筋痛症患者は一般に、異痛症（無害な刺激からの痛み）および痛覚過敏（有痛性の刺激に対する感受性の増大）の両方の形で痛みの知覚異常を示す。
線維筋痛症患者は通常、睡眠障害および疲労を含むある範囲の他の症状も示す。疼痛、疲労、および睡眠の問題ほど一般的でないが、他の様々な症状がそのうえに生じる場合もある。それらには、頭痛、朝のこわばり感、集中困難、皮膚の小さな血管に影響を及ぼす循環の問題（レイノー現象）、および過敏性大腸症候群が含まれる。慢性痛を引き起こす多くの状態でのように、不安およびうつ病は、線維筋痛症患者において一般的であり、症状をより悪くする場合もある。線維筋痛症の症状は、生じては消える傾向がある場合もある。症状が一定である期間（フレア）が存在する場合があり、その後症状が不在である期間（寛解）が続くこともある。線維筋痛症患者には、寒冷な湿気のある天候、情緒的なストレス、過度の努力、および他の要素がその症状を悪化させると感じている者もいる。
別の態様では、本発明は、尿失禁；真性ストレス性失禁（ＧＳＩ）；ストレス性尿失禁（ＳＵＩ）；高齢者の尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）、たとえば、特発性の排尿筋不安定によるＯＡＢ、神経疾患（たとえば、パーキンソン病、多発性硬化症、脊椎損傷、および脳卒中）に付随する排尿筋過敏性によるＯＡＢ、および膀胱流出路閉塞（たとえば、前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄、または狭窄）に付随する排尿筋過敏性によるＯＡＢ；夜尿症；上記状態の組合せ（たとえば、過活動膀胱を随伴する真性ストレス性失禁）による尿失禁；頻尿および尿意ひっ迫を含む泌尿器症状からなる群から選択される障害または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明のより詳細な実施形態は、治療対象となる障害または状態が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、小児虐待によって誘発されるうつ病、産後抑うつ、情緒異常、循環性感情気質、および双極性障害からなる群から選択される上記方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、治療対象となる障害または状態が、統合失調症、分裂感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般の医学的状態による精神病性障害；および統合失調症様障害からなる群から選択される上記方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、治療対象となる障害または状態が、自閉症、広汎性発達障害、および注意欠陥多動性障害からなる群から選択される上記方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、治療対象となる障害または状態が、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、ならびに対人恐怖、広場恐怖、および特定恐怖を含む恐怖症からなる群から選択される上記方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、治療対象となる障害または状態が、運動障害；アキネジアである運動障害；家族性の発作性ジスキネジアを含むジスキネジアである運動障害；痙縮である運動障害；トゥーレット症候群；スコット症候群；ベル麻痺、脳原性麻痺、分娩麻痺、上腕麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺、および他の麻痺を含む麻痺；無動硬直症候群；および薬物適用によって誘発される運動障害を含む錐体外運動障害（薬物適用によって誘発される運動障害には、神経弛緩薬によって誘発されるパーキンソニズム、悪性症候群、神経弛緩薬によって誘発される急性ジストニア、神経弛緩薬によって誘発される急性アカシジア、神経弛緩薬によって誘発される遅発性ジスキネジア、および薬物適用によって誘発される体位振戦が含まれる）からなる群から選択される上記方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、治療対象となる障害または状態が疼痛である上記方法に関する。疼痛は、急性だけでなく慢性の疼痛をも指す。急性痛は、通常は短命であり、交感神経系の機能亢進と関連付けられる。例は、術後痛および異痛症である。慢性痛は通常、最小で３〜６ヶ月間持続する疼痛であると定義され、体細胞原性の疼痛および心因性疼痛が含まれる。他の疼痛は侵害受容性である。
本発明の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩で治療することのできる疼痛（治療可能な疼痛）の種類の例をここで示す。治療可能な疼痛には、軟部組織または末梢の損傷の結果として生じる疼痛、たとえば、急性の外傷、骨関節炎に関連する疼痛、関節リウマチに関連する疼痛；筋骨格の疼痛、たとえば、外傷後に経験される疼痛、脊髄痛、歯痛、筋筋膜性疼痛症候群、会陰切開疼痛、火傷の結果として生じる疼痛；深部痛および内臓痛、たとえば、心臓痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛、たとえば歯痛、腹痛、婦人科系の疼痛、たとえば月経困難症、陣痛、および子宮内膜症に関連する疼痛；神経根損傷に関連する疼痛、たとえば、末梢神経障害に関連する疼痛、たとえば神経絞扼または腕神経叢の裂離、切断、末梢性ニューロパチー、三叉神経痛、非定型顔面痛、神経根損傷、三叉神経痛、神経障害性の下方背痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、癌関連神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛、およびくも膜炎；しばしば癌性疼痛と呼ばれる、癌に関連する神経障害性および非神経因性疼痛；脊髄または脳幹損傷による疼痛などの中枢神経系痛；下方背痛；坐骨神経症；幻肢痛；偏頭痛および他の血管性頭痛、急性または慢性の筋収縮性頭痛、群発性頭痛、側頭下顎痛、および上顎洞痛を含む頭痛；強直性脊椎炎または痛風の結果として生じる疼痛；膀胱収縮の増大によって引き起こされる疼痛；術後痛；瘢痕痛；慢性の非神経因性疼痛、たとえば、線維筋痛症、ＨＩＶ、関節リウマチもしくは骨関節炎、関節痛もしくは筋肉痛、捻挫、挫傷、または骨折などの外傷に関連する疼痛；ならびに外科処置後の疼痛が含まれる。
さらに他の治療可能な疼痛は、末梢の感覚神経の損傷または感染によって引き起こされるものである。そのような疼痛には、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、線維筋痛症、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断、または脈管炎からくる疼痛が含まれるがこの限りでない。慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症からくる神経損傷によって引き起こされることのある神経因性疼痛も含まれる。治療可能な神経因性疼痛には、たとえば糖尿病性神経因性疼痛などの、神経損傷によって引き起こされる疼痛が含まれるがこの限りでない。
心因性疼痛は、治療可能であり、器質的な起源なしに生じる疼痛である。そのような疼痛の例は、腰痛、非定型顔面痛、および慢性頭痛である。
他のタイプの治療可能な疼痛の例は、炎症性疼痛、骨関節炎疼痛、三叉神経痛、癌性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、不隠下肢症候群、急性疱疹性神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、腕神経叢裂離の疼痛、後頭部神経痛、痛風痛、幻肢痛、火傷痛、他の形態の神経痛、ならびに神経障害性および特発性の疼痛症候群である。
本発明の別のより詳細な実施形態は、治療対象となる障害または状態が、せん妄；認知症；健忘性および他の認知障害または神経変性障害、たとえば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型の認知症、記憶障害、遂行の機能の損失、脳血管性痴呆、および他の認知症、たとえばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、もしくはクロイツフェルトヤコブ病によるもの、または複数の病因によるものからなる群から選択される上記方法に関する。
本発明の化合物は、対象に共投与することができる。用語「共投与」とは、同じ医薬組成物または別個の医薬組成物での組合せによって対象に投与される２種以上の異なる医薬または治療（たとえば、放射線照射治療）の投与を意味する。したがって、共投与は、２種以上の医薬を含む単一の医薬組成物を同時に投与する、または２種以上の異なる組成物を同じ対象に同時にまたは異なる時期に投与するものである。たとえば、本発明の化合物を含む最初の投与量が午前８時に投与され、次いで第２の治療薬が１〜１２時間後、たとえばその同じ日の午後６時に投与される対象は、本発明の化合物と第二の治療薬を共投与されている。別法として、たとえば、本発明の化合物と第二の治療薬を含む単一の投与量を午前８時に投与することができたとしても、対象は、本発明の化合物と第２の治療薬を共投与されている。
本発明の化合物はさらに、線維筋痛症の治療に向けて、線維筋痛症の１つまたは複数の徴候の治療に有用な１種または複数の薬剤と共投与することができる。そのような薬剤には、非ステロイド性抗炎症薬（以下ではＮＳＡＩＤ）、たとえば、ピロキシカム、ロキソプロフェン、ジクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェンなどのプロピオン酸、ケトロラック、ニメスリド、アセトアミノフェン、メフェナム酸などのフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチル酸、セレコキシブやエトリコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤；ステロイドのコルチゾン、プレドニゾン；シクロベンザプリンおよびチザニジンを含む筋弛緩剤；ハイドロコドン、デキストロプロポキシフェン、リドカイン、オピオイドのモルヒネ、フェンタニル、トラマドール、コデイン、パロキセチン、ジアゼパム、フェモキセチン、カルバマゼピン、ミルナシプラン、レボキセチン、ベンラフェキシン、デュロキセチン、トピセトロン（ｔｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、インターフェロンα、シクロベンザプリン、ＣＰＥ−２１５、オキスブ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｏｘｂａｔｅ）、シタロプラムＨＢｒ、セルトラリンＨＣｌ、抗うつ薬の三環系抗うつ薬アミトリプチリン、フルオキセチン、トピラメート、エスシタロプラム；ジアゼパム、ブロマゼパム、およびテトラゼパムを含むベンゾジアゼペン；ミアンセリン、クロミプラミン、イミプラミン、トピラメート、ならびにノルトリプチリンが含まれる。本発明の化合物は、α２δリガンドと共投与してもよい。本発明と共に使用するα２δリガンドの例は、以下の特許で一般にまたは具体的に開示されている化合物、すなわち米国特許第４，０２４，１７５号、詳細にはギャバペンチン；ＥＰ６４１３３０および米国特許第６，１９７，８１９号、詳細にはプレガバリン；米国特許第５，５６３，１７５号、ＷＯ９７３３８５８、ＷＯ９７３３８５９、ＷＯ９９３１０５７、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ９７２９１０１、およびＷＯ０２０８５８３９、詳細には［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸；ＷＯ９９３１０７５、詳細には３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン；ＷＯ９９２１８２４、詳細には（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；ＷＯ０１９００５２およびＷＯ０１２８９７８、詳細には（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸；ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ９８１７６２７、およびＷＯ００７６９５８、詳細には（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；ＷＯ２００３／０８２８０７、詳細には（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸；ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ０３０００６４２、ＷＯ０２２２５６８、ＷＯ０２３０８７１、ＷＯ０２３０８８１、ＷＯ０２１００３９２、ＷＯ０２１００３４７、ＷＯ０２４２４１４、ＷＯ０２３２７３６、およびＷＯ０２２８８８１；ならびにこれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物であり、これらすべてを参照により本明細書に援用する。
うつ病、不安、統合失調症などの治療では、本発明の化合物は、１種または複数の他の抗うつ薬または抗不安薬と共に使用することができる。本発明の活性化合物と組み合わせて使用することができる抗うつ薬のクラスの例には、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＲＩ）、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、ギャバペンチンやプレガバリンなどのα２δリガンド（Ａ２Ｄ）、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、およびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸など）、ならびに非定型抗うつ薬が含まれる。適切なノルエピネフリン再取込み阻害剤には、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系が含まれる。適切な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリピリン（ｂｕｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、およびマプロチリンが含まれる。適切な選択的セロトニン再取込み阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、およびセルトラリンが含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）が含まれる。適切なモノアミンオキシダーゼの可逆的な阻害剤には、モクロベミドが含まれる。本発明の使用に適するセロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤には、ベンラフェキシンおよびデュロキセチンが含まれる。適切なＣＲＦ拮抗薬には、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６、およびＷＯ９４／１３６７７に記載の化合物が含まれる。適切な非定型抗うつ薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジンが含まれる。適切なＮＫ−１受容体拮抗薬には、国際特許公開ＷＯ０１／７７１００で言及されているものが含まれる。適切なＡ２Ｄリガンドには、国際特許公開ＷＯ９９／２１８２４、ＷＯ０１／９００５２、ＷＯ０１／２８９７８、ＷＯ９８／１７６２７、ＷＯ００／７６９５８、およびＷＯ０３／０８２８０７で言及されているもの、詳細にはギャバペンチンおよびプレガバリンが含まれる。
本発明の活性化合物と組み合わせて使用することのできる適切なクラスの抗不安薬には、ベンゾジアゼピン、セロトニンＩＡ（５−ＨＴＩＡ）作動薬または拮抗薬、特に５−ＨＴＩＡ部分作動薬、ならびにＣＲＦ拮抗薬が含まれる。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが含まれる。適切な５−ＨＴＩＡ受容体作動薬または拮抗薬には、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、およびイプサピロンが含まれる。
適切な抗精神病薬には、従来型および非定型の両方の抗精神病薬が含まれる。
従来型の抗精神病薬は、ドーパミン（Ｄ２）受容体の拮抗薬である。非定型抗精神病薬も、Ｄ２拮抗性の性質をもつが、この受容体に対して異なる結合動態を有し、他の受容体、詳細には５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、および５−ＨＴ２Ｄで活性を有する（Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｂら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．第２４巻：２１７７ページ、１９９８年）。
非定型抗精神病薬のクラスには、クロザピン、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン（米国特許第３，５３９，５７３号）；リスペリドン、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（米国特許第４，８０４，６６３号）；オランザピン、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（米国特許第５，２２９，３８２号）；クエチアピン、５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール（米国特許第４，８７９，２８８号）；アリピプラゾール、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルおよび７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（米国特許第４，７３４，４１６号および５，００６，５２８号）；セルチンドール、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン（米国特許第４，７１０，５００号）；アミスルプリド（米国特許第４，４１０，８２２号）；ならびにジプラシドン、５−［２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−３−イル］エチル］−６−クロロインドリン−２−オン塩酸塩水和物（米国特許第４，８３１，０３１号）が含まれる。
中間体１：（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．５１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１４．０ｍＬ、１００．４ｍｍｏｌ、３．９当量）を加えた。塩化メタンスルホニル（３．０ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと加え、得られる溶液を２４時間攪拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ ＨＣｌで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で回転蒸発にかけて、黄橙色の固体９．９７ｇ（＞１００％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝３７０．１。粗生成物を次のステップで精製せずに使用した。
中間体２：（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。２−エトキシ−ピリジン−３−オール（０．１８２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０６当量）のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応液を１０分間攪拌した後、中間体１（０．５０３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、１８時間かけて１０５℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、少量の水で失活させ、真空中で濃縮した。残渣を、２５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物０．４５１３ｇ（８３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝４１３．２。
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン遊離塩基。中間体２（０．４４７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、１３当量）を加えた。反応液を１８時間攪拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。得られる残渣を酢酸エチルと１０％ＮＨ４ＯＨとに分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、淡いピンク色の油状物０．３０７１ｇ（８７％）を得た。旋光度＝−０．１０５６（２３．４℃、５８９ｎｍ）。比旋光度［α］＝−８４．５（ｃ＝５、ＣＨ３ＯＨ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝３１３．１。
（実施例１）
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン（０．２９７４ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）の無水アセトン（約３ｍＬ）溶液に、フマル酸（０．１１１ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水アセトン（１３ｍＬ）溶液を加えた。混合物を終夜攪拌した。得られる白色の沈殿を濾過し、少量の無水アセトンですすぎ、乾燥させて、表題化合物を白色固体、０．３１６８ｇ（８２％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝３１３．１。
実施例７、９、１１、１２、および１４〜３５の化合物は、中間体２の合成で適切に置換したピリジノール、フェノール、ヒドロキシ−ピラゾール、ヒドロキシ−ピラジン、またはヒドロキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを使用し、実施例１と同様にして生成した。
実施例２〜６、８、１０、および１３の化合物は、中間体２の合成で適切に置換したピリジノール、フェノール、またはヒドロキシ−ピラゾールを使用し、中間体１の合成で（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１と同様にして生成した。
（実施例２）
（３Ｒ，４Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。
（実施例３）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−エトキシ−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジンフマル酸塩。
（実施例４）
（３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジンフマル酸塩。
（実施例５）
（３Ｒ，４Ｓ）−５−メチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。
（実施例６）
（３Ｒ，４Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。
（実施例７）
（３Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。
（実施例８）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−２−プロポキシ−ピリジンフマル酸塩。
（実施例９）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−２−プロポキシ−ピリジンフマル酸塩。
（実施例１０）
（３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。
（実施例１１）
（３Ｓ，４Ｒ）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。
（実施例１２）
（３Ｓ，４Ｒ）−２−イソプロポキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。
（実施例１３）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジンフマル酸塩。
（実施例１４）
（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。
（実施例１５）
（３Ｓ，４Ｒ）−２−イソブトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。
（実施例１６）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジンフマル酸塩。
（実施例１７）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−２−プロピル−ピリジンフマル酸塩。
（実施例１８）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−エトキシ−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジンフマル酸塩。
（実施例１９）
（３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジンフマル酸塩。
（実施例２０）
（３Ｓ，４Ｒ）−５−メチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。
（実施例２１）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジンフマル酸塩。
（実施例２２）
（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−５−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。
（実施例２３）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（５−メトキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジンフマル酸塩。
（実施例２４）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジンフマル酸塩。
（実施例２５）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾニトリルフマル酸塩。
（実施例２６）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾニトリルフマル酸塩。
（実施例２７）
（３Ｓ，４Ｒ）−３，５−ジイソプロピル−４−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミドフマル酸塩。
（実施例２８）
（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピラジンフマル酸塩。
（実施例２９）
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミドフマル酸塩。
（実施例３０）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミドフマル酸塩。
（実施例３１）
（３Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシメチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。
（実施例３２）
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミドフマル酸塩。
（実施例３３）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−クロロ−４−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミドフマル酸塩。
（実施例３４）
（３Ｓ，４Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミドフマル酸塩。
（実施例３５）
（３Ｓ，４Ｒ）−７−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン遊離塩基。実施例３５は、フマル酸およびアセトンを使用した最後のステップを省略したことを除き、実施例１と同様にして生成した。
中間体３：（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−シアノ−２−メトキシ−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．４当量）をＴＢＤ−メチルポリスチレン塩基性樹脂（ＴＢＤは、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン）（１．１ｍｍｏｌ、４４０ｍｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）、ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サンディエゴ）で処理し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に懸濁させ、２時間振盪した。中間体１（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の入ったＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃に加熱した。４２時間振盪した後、反応混合物を冷却し、樹脂を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を精製なしで持ち越した。
（実施例３６）
（３Ｓ，４Ｒ）３−メトキシ−４−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾニトリルフマル酸塩。中間体３をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ、０．２５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、４当量）で処理した。反応混合物を密閉し、周囲温度で１６時間攪拌した。濃縮した後、残渣を、０．１％飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液でスパイクするＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘのＧｅｍｉｎｉカラムでの逆相ＨＰＬＣ（９０％の水：アセトニトリルから５％の水：アセトニトリル）によって精製して、４０ｍｇ（５０％）の所望の生成物を得た。生成物をＣＨ３ＯＨに溶解させ、フマル酸（１５ｍｇ、１．０５当量）で処理し、混合物を均質になるまで超音波処理した。透明な溶液を濃縮して油状物にした。酢酸エチルからの数回の蒸発にかけると白色固体が得られ、これを真空中で乾燥させて、５５ｍｇの所望の生成物をそのフマル酸塩として得た。
実施例３７〜３９は、中間体３の合成で適切に置換したピリジノールまたはフェノールを使用し、実施例３６と同様にして生成した。
（実施例３７）
（３Ｓ，４Ｒ）−５−クロロ−２−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミドフマル酸塩。
（実施例３８）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド、フマル酸塩。
（実施例３９）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミドフマル酸塩。
中間体４：（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。２−メタンスルホニル−フェノール（６４ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．４当量）をＴＢＤ−メチルポリスチレン塩基性樹脂（１．１ｍｍｏｌ、４４０ｍｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）、ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サンディエゴ）で処理し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に懸濁させ、１６時間振盪した。中間体１（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の入ったＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を７５℃に加熱した。１６時間振盪した後、反応混合物を冷却し、樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８００ｍＬにわたり１５〜４０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、８２ｍｇ（７４％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ＋Ｈ＝４４６．１、Ｍ−Ｂｏｃ＝３４６．１。
（実施例４０）
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジンフマル酸塩。中間体４（０．０８２ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をメタノール：ジクロロメタン（１：１、２ｍＬ）に溶解させ、エーテル中ＨＣｌ（２Ｍ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を密閉し、周囲温度で１６時間攪拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタンと炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで再び抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物にした。生成物をＣＨ３ＯＨに溶解させ、フマル酸（２１ｍｇ）で処理し、混合物を均質になるまで超音波処理した。透明な溶液を濃縮して油状物にした。酢酸エチルからの数回の蒸発にかけると白色固体が得られ、これを真空中で乾燥させて、５８ｍｇの所望の生成物をそのフマル酸塩として得た。
実施例４１〜４２は、中間体４の合成で適切に置換したフェノールを使用し、実施例４０と同様にして生成した。
（実施例４１）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジンフマル酸塩。
（実施例４２）
（３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾニトリルフマル酸塩。
中間体５：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。水素化ナトリウム（０．１７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．１当量）をヘキサン（１ｍＬ）で２回洗浄した。ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）を加えた後、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温でのガス放出が遅くなった後、ガス放出が止むまで反応混合物を５０℃で加熱した。得られる溶液の３分の１に、２−クロロ−３−エトキシピリジン（０．３０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を５８℃で６６時間、次いで１００℃で７時間加熱した。揮発性溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルで一度パージした。残渣を水とエチルエーテルとに分配した。エーテル層を硫酸ナトリウムで濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、無色の油状物０．３５ｇ（６７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝４１３．２。
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−２−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン遊離塩基
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．６ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ）を加えた。反応液を、氷浴温度で４５分間、次いで室温で２時間攪拌した。揮発性溶媒を真空中で除去し、残渣を１０ｍＬの塩化メチレンと１ｍＬの水酸化ナトリウムの１５％水溶液とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで濾過し、真空中で濃縮して、油状物０．３０ｇを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３１３．１。
（実施例４３）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−２−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−２−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）の無水アセトン（約３ｍＬ）溶液に、フマル酸（０．０９ｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．９当量）の無水アセトン（１５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を終夜攪拌した。得られる白色の沈殿を濾過し、少量の無水アセトンですすぎ、乾燥させて、表題化合物を白色固体０．１４５ｇ（４１％）として得た。
実施例４４〜４５は、中間体５の合成で適切に置換したピリジノールまたはヒドロキシ−ピラジンを使用し、実施例４３と同様にして生成した。
（実施例４４）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−２−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。
（実施例４５）
（３Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピラジンフマル酸塩。
中間体６：（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。６−メチル−２−ピリジノールのアセトニトリル溶液に、炭酸セシウム、次いで中間体１を加えた、反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗製の固体をジクロロメタンに溶かし、極小のシリカゲルパッド（２ｍｍ）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３０２ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝３８３．３。
（実施例４６）
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−６−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジンフマル酸塩。実施例４６の表題生成物は、中間体２の代わりに中間体６を使用し、実施例１と同様にして生成した。
Figure 2009520018
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中間体７：トランス−３−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−１−メチル−４−フェニル−ピペリジン。ビフェニル−２−オール（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トランス−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノール（Ｐｌａｔｉら（１９５７年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第２２巻：２６１〜２６５ページを参照されたい）（２０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素中にてジイソプロピルジカルボン酸（２５０μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。反応混合物を密閉し、周囲温度で１６時間攪拌し、濃縮した。残渣を分取スケールＨＰＬＣによって精製して、１７３ｍｇ（５２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ＋Ｈ＝３５８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．６２（１Ｈ，ｓ）、１．７８（１Ｈ，ｍ）、１．８９（３Ｈ，ｍ）、２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．１Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｍ）。
（実施例４７）
トランス−３−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩。攪拌棒を備え付けた８ドラムのスクリュートップバイアルに、トランス−３−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−１−メチル−４−フェニル−ピペリジン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２ｍＬ）、およびプロトンスポンジ（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を装入した後、α−クロロエチルクロロホルマート（ＡＣＥ−Ｃｌ）（１７０μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を装入した。反応液を５０℃に３時間かけて温め、次いで周囲温度で１６時間攪拌した。無水の塩化水素（５ｍＬのジエチルエーテル中１Ｎ溶液）を加え、１５分間かけて沈殿を生成させた。反応液をさらに３０分間攪拌し、次いで２ｃｍのシリカゲルパッドで濾過して沈殿を除去した。得られる溶液を濃縮し、油性の残渣をメタノールに溶かし、５０℃で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られる固体をジエチルエーテルで摩砕して、１１１ｍｇ（７０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝３４４．２。微量分析：Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ・１．００ＨＣｌ・０．３０Ｈ２Ｏ。計算値：Ｃ，７４．８１、Ｈ，６．９６、Ｎ，３．６４。実測値：Ｃ，７４．６０、Ｈ，７．１１、Ｎ，３．５５。
実施例４８〜５６は、中間体７の合成でビフェニル−２−オールの代わりに適切に置換したフェノールを使用し、実施例４７と同様にして生成した。
（実施例４８）
トランス−３−（２−エトキシ−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝３１２．２。微量分析：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２・１．００ＨＣｌ・０．２０Ｈ２Ｏ。計算値：Ｃ，６８．３４、Ｈ，７．５７、Ｎ，３．９９。実測値：Ｃ，６８．２４、Ｈ，７．６５、Ｎ，３．９３。
（実施例４９）
トランス−３−（２−イソプロピル−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジンシュウ酸塩。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝３１０．２。微量分析：Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ・１．１０Ｃ２Ｈ２Ｏ４。計算値：Ｃ，６８．２２、Ｈ，７．２１、Ｎ，３．４３。実測値：Ｃ，６８．１１、Ｈ，７．３２、Ｎ，３．３９。
（実施例５０）
トランス−４−フェニル−３−（２−プロピル−フェノキシメチル）−ピペリジン塩酸塩。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝３１０．２。微量分析：Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ・１．００ＨＣｌ・０．３０Ｈ２Ｏ。計算値：Ｃ，７１．８０、Ｈ，８．２１、Ｎ，３．９９。実測値：Ｃ，７１．６６、Ｈ，８．０７、Ｎ，４．０７。
（実施例５１）
トランス−３−（２−シクロヘキシル−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝３５０．３。微量分析：Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ・１．００ＨＣｌ・１．００Ｈ２Ｏ。計算値：Ｃ，７１．３５、Ｈ，８．４８、Ｎ，３．４７。実測値：Ｃ，７１．１９、Ｈ，８．１９、Ｎ，３．９３。
実施例５２〜５６は、トランス−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノールの代わりにシス−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノール（Ｐｌａｔｉら（１９５７年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第２２巻：２６１〜２６５ページを参照されたい）を使用し、中間体７の合成でビフェニル−２−オールの代わりに適切に置換したフェノールを使用して、実施例４７と同様にして生成した。
（実施例５２）
シス−３−（２−エトキシ−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝３１２．２。微量分析：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２・１．００ＨＣｌ・０．１０Ｈ２Ｏ。計算値：Ｃ，６８．７０、Ｈ，７．５５、Ｎ，４．０１。実測値：Ｃ，６８．５７、Ｈ，７．６２、Ｎ，４．１２。
（実施例５３）
シス−４−フェニル−３−（２−プロピル−フェノキシメチル）−ピペリジン塩酸塩。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝３１０．２。微量分析：Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ・１．００ＨＣｌ・０．２０Ｈ２Ｏ。計算値：Ｃ，７２．１７、Ｈ，８．１９、Ｎ，４．０１。実測値：Ｃ，７１．８９、Ｈ，８．０７、Ｎ，４．０７。
（実施例５４）
シス−３−（２−イソプロピル−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝３１０．２。微量分析：Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ・１．５０ＨＣｌ。計算値：Ｃ，６９．２７、Ｈ，７．８９、Ｎ，３．８５。実測値：Ｃ，６９．４８、Ｈ，７．８０、Ｎ，３．８１。
（実施例５５）
シス−３−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝３４４．２。微量分析：Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ・１．００ＨＣｌ・０．１０Ｈ２Ｏ。計算値：Ｃ，７５．５１、Ｈ，６．９２、Ｎ，３．６７。実測値：Ｃ，７５．１２、Ｈ，７．００、Ｎ，３．７７。
（実施例５６）
シス−３−（２−シクロヘキシル−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ＭＨ＋＝３５０．２。微量分析：Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ・１．００ＨＣｌ・０．２０Ｈ２Ｏ。計算値：Ｃ，７３．９９、Ｈ，８．３８、Ｎ，３．６０。実測値：Ｃ，７３．８３、Ｈ，８．５４、Ｎ，３．５８。
中間体８：（±）−シス−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。（±）−シス−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、水素化リチウムアルミニウム（０．１２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン懸濁させた０℃に冷却した懸濁液に滴下した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、粘稠性のペーストが生成し、脱気が起こらなくなるまで１Ｎ ＨＣｌで慎重に失活させた。反応混合物を２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、混合物を珪藻土パッドで濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾燥した。粗生成物をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（７０％のヘキサン／３０％の酢酸エチルで溶出）を使用して精製して、中間体８を白色固体として得た。収率：０．８６ｇ（８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４（ｓ，９Ｈ）、１．６（ｄ，１Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９（ｂｓ，２Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｂｓ １Ｈ）、４．２（ｂｓ，１Ｈ）、４．４（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
中間体９：（±）−シス−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。中間体８（０．６０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．２４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いでブラインおよび追加の１０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、中間体９を無色の液体として得た。石油エーテルで摩砕すると、白色固体（０．６５ｇ、８３．８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｓ，９Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｂｓ，１Ｈ）、４．４（ｂｓ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例５７）
（±）−シス−２−エトキシ−３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−ピリジンフマル酸塩。２−エトキシ−ピリジン−３−オール（０．１２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で攪拌したものに、水素化ナトリウム（６０重量％、０．０３４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を１０分間攪拌した後、中間体９（０．２９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を終夜還流させ、室温に冷却し、それぞれ１５ｍＬの水および酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（７０％のヘキサン／３０％の酢酸エチルで溶出）を使用してシス−３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを粘稠性の液体（０．０４ｇ、１２％）として得た。
シス−３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下した。溶液を室温で終夜攪拌し、次いで真空中で濃縮した。生成物を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチル（各５ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。得られる粘稠性の液体を３ｍＬの無水アセトンに溶かし、フマル酸のアセトン溶液（５ｍＬのアセトン中０．０１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に滴下した。溶液を室温で終夜攪拌し、白色の沈殿を得た。表題化合物を濾過によって収集し、真空乾燥した。収率：０．０２７ｇ、６７％、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３（ｔ，３Ｈ）、１．７（ｄ，１Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｂｓ，１Ｈ）、２．９（ｔ，１Ｈ）、３．１（ｄ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｄ，１Ｈ）、３．４（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｄｄ，１Ｈ）、４．１（ｔ，１Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、６．４（ｓ，２Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。微量分析：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２１．０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．８Ｈ２Ｏ：％Ｃ計算値５９．９３、％Ｃ実測値６０．００、％Ｈ計算値６．２７、％Ｈ実測値６．２０、％Ｎ計算値６．０８、％Ｎ実測値５．８８。
中間体１０：（±）−トランス−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル。化合物（±）−シス−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２５ｍＬ）に懸濁させた後、固体ナトリウムエトキシド（０．７７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させ、室温に冷却し、真空中で濃縮した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターすると、シス異性体からトランス異性体への変換に加え、トランスエステルから対応するカルボン酸への変換が示された。粗生成物をジクロロメタン（２５ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）とに分配し、層を分離し、有機部分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾燥し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（９０％のジクロロメタン／１０％のテトラヒドロフランで溶出）を使用して精製して、中間体１０（１．２ｇ、６５％）を白色の泡沫として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｓ，９Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｄ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｍ，３Ｈ）、４．２（ｂｓ，１Ｈ）、４．４（ｂｓ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、ｐｐｍ。
中間体１１：（±）−トランス−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。中間体１０（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かした後、１．８Ｍのテトラヒドロフラン中ボラン（４．１ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を窒素雰囲気中にて室温で５日間攪拌し、その時点で反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を濃縮乾燥し、無色の液体を残した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（７０％のヘキサン／３０％の酢酸エチルで溶出）を使用して精製した。無色の粘稠性の液体が得られたが、この液体は静置すると白色固体を生成した。収率：０．９１ｇ、７９％、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｓ，９Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．６〜２．９（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
中間体１２：（±）−トランス−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４）。中間体１１（０．７１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．３２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いでブラインおよび追加の１０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物の中間体１２を無色の液体として得た。石油エーテルで摩砕すると、白色固体（０．７９ｇ、８７．８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｓ，９Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｄ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｂｓ，１Ｈ）、４．４（ｂｓ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例５８）
（±）−トランス−２−エトキシ−３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−ピリジンフマル酸塩。２−エトキシ−ピリジン−３−オール（０．１２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で攪拌したものに、水素化ナトリウム（６０重量％、０．０３６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を数回で加えた。混合物を１０分間攪拌した後、中間体１２（０．３２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を終夜還流させ、室温に冷却し、１５ｍＬずつの水および酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７０％のヘキサン／３０％の酢酸エチルで溶出）を使用して、トランス−３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを粘稠性の液体（０．２８ｇ、７９％）として単離した。
トランス−３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で滴下した。溶液を室温で終夜攪拌し、次いで真空中で濃縮した。生成物を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとに分配した（各５ｍＬ）。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。得られる粘稠性の液体を３ｍＬの無水アセトンに溶かし、フマル酸のアセトン溶液（０．０７５ｇ、５ｍＬのアセトン中０．６５ｍｍｏｌ）に滴下した。溶液を室温で終夜攪拌して、白色の沈殿を得る。固体を濾過によって収集し、真空乾燥した。収率：０．１１ｇ、３８％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３（ｔ，３Ｈ）、１．８（ｄ，１Ｈ）、１．９（ｑ，１Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．７〜２．９（ｍ）、３．３（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｄｄ，１Ｈ）、３．７（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｔ，２Ｈ）、６．５（ｓ，２Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２１．０Ｃ４Ｈ４Ｏ４：％Ｃ計算値６１．８７ ％Ｃ実測値６１．７４、％Ｈ計算値６．１０ ％Ｈ実測値６．０８、％Ｎ計算値６．２７ ％Ｎ実測値６．２４。
実施例５９の表題化合物は、中間体１０の合成で使用した（±）−トランス−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステルの代わりに（±）−トランス−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステルを使用し、実施例５８と同様にして合成した。
（実施例５９）
（±）−トランス−２−エトキシ−３−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−ピリジンフマル酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６））δ１．３（ｔ，３Ｈ）、１．８（ｄ，１Ｈ）、１．９（ｑ，１Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，３Ｈ）、３．３（ｄ，１Ｈ）、３．２（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、６．４（ｓ，２Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。微量分析：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２１．０Ｃ４Ｈ４Ｏ４：％Ｃ計算値６１．８７ ％Ｃ実測値６１．５１、％Ｈ計算値６．１０ ％Ｈ実測値６．０４、％Ｎ計算値６．２７ ％Ｎ実測値６．１８。
実施例６０〜６３の表題化合物は、中間体１０の合成で使用した（±）−トランス−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステルの代わりに（±）−トランス−４−フェニルピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステルを使用し、実施例５８の合成で使用した２−エトキシ−ピリジン−３−オールの代わりに適切に置換したピリジノールを使用して、実施例５８と同様にして合成した。また、ブトキシカルボニルエステルの加水分解は、アセトン中のフマル酸を使用する代わりにジエチルエーテル中の塩酸を使用して実施した。
（実施例６０）
（±）−トランス−２−エチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２（ｔ，３Ｈ）、１．８（ｄ，１Ｈ）、２．１（ｑ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，４Ｈ）、３．３（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、９．４（ｂｓ，１Ｈ）、９．６（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。微量分析：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ１．９ＨＣｌ／１．８Ｈ２Ｏ：％Ｃ計算値５９．１９ ％Ｃ実測値５９．２７、％Ｈ計算値７．９２ ％Ｈ実測値８．０７、％Ｎ計算値６．５７ ％Ｎ実測値６．５２。
（実施例６１）
（±）−トランス−２−ブチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｔ，３Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｄ，１Ｈ）、２．１（ｑ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，４Ｈ）、３．４（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、９．４（ｍ，１Ｈ）、９．５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。微量分析：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ１．９ＨＣｌ／２．６Ｈ２０：％Ｃ計算値５７．２５ ％Ｃ実測値５７．４２、％Ｈ計算値８．０３ ％Ｈ実測値８．０４、％Ｎ計算値６．３６ ％Ｎ実測値６．１２。
（実施例６２）
（±）−トランス−２−イソブチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９（ｓ，６Ｈ）、２．０（ｄ，１Ｈ）、２．２（ｂｓ，１Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｂｓ，１Ｈ）、３．０（ｂｓ，４Ｈ）、３．６〜４．０（ｍ，５Ｈ）、７．１（ｍ，５Ｈ）、７．２〜７．４（ｂｓ，２Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、９．８（ｂｓ，１Ｈ）、１０．４（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。微量分析：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ１．９ＨＣｌ／２．６Ｈ２０：％Ｃ計算値５７．２５ ％Ｃ実測値５７．４２、％Ｈ計算値８．０３ ％Ｈ実測値８．０４、％Ｎ計算値６．３６ ％Ｎ実測値６．１２。
（実施例６３）
（±）−トランス−２−シクロペンチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（ｓ，２Ｈ）、１．８（ｓ，４Ｈ）、１．８〜２．２（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．７〜３．９（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｂｓ，１Ｈ）、７．７（ｂｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｂｓ，１Ｈ）、９．６（ｂｓ １Ｈ）ｐｐｍ。微量分析：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ２Ｏ１．９ＨＣｌ／２．６Ｈ２０：％Ｃ計算値５８．５１ ％Ｃ実測値５８．４７、％Ｈ計算値７．６１ ％Ｈ実測値７．５５、％Ｎ計算値６．２０ ％Ｎ実測値６．０３。
生物学的実施例１
ｈＮＥＴ受容体結合：
ヒトノルエピネフリントランスポーターｃＤＮＡを形質移入したＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを調製した。細胞ペーストを、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを設定７で３０秒間用いて４００〜７００ｍＬのクレブス−ＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１２２ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、１．３ｍＭのＣａＣｌ２、および１１ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）に再懸濁した。一定分量ずつの膜（５ｍｇ／ｍＬのタンパク質）を、使用するまで液体窒素中に保存した。
実施例のうちの１つの化合物（１０−５Ｍ〜１０−１２Ｍ）、細胞膜、および５０ｐＭの［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＮＥＸ−２７２、比放射能２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する総体積２５０μＬのＢｅｃｋｍａｎディープウェルポリプロピレンプレートにおいて、結合アッセイを準備した。反応液を、室温で９０分間穏やかに攪拌してインキュベートし、Ｂｒａｎｄｅｌ９６ウェルプレートハーベスターを使用しながらＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃフィルタープレートで濾過して終了した。シンチレーション液（１００μＬ）を各ウェルに加え、Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して、結合した［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５を測定した。試験化合物は２通りに試験し、特異的結合は、１０μＭのデシプラミンの存在下および不在下での結合の差であると定めた。
ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアをデータ計算および分析に使用した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して、ＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。指定の実施例の化合物のｈＮＥＴに対するＫｉ値（ｎＭ）を以下で表１に報告する。
ｈＳＥＲＴ受容体結合：
ヒトセロトニントランスポーターｃＤＮＡを形質移入したＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを調製した。細胞ペーストを、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを設定７で３０秒間用いて４００〜７００ｍＬのクレブス−ＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１２２ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、１．３ｍＭのＣａＣｌ２、および１１ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）に再懸濁した。一定分量ずつの膜（約２．５ｍｇ／ｍＬのタンパク質）を、使用するまで液体窒素中に保存した。
実施例のうちの１つの化合物（１０−５Ｍ〜１０−１２Ｍ）、細胞膜、および５０ｐＭ［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＮＥＸ−２７２、比放射能２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する、総体積２５０μＬの、０．１％のＰＥＩで予めコートしたＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓにおいてアッセイを準備した。反応液をインキュベートし、室温で９０分間穏やかに攪拌し、アッセイ体積を除去して終了した。プレートをカバーし、Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して、結合した［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５を測定した。試験化合物を２通りに試験し、特異的結合は、１０μＭのシタロプラムの存在下および不在下での結合の差であると定めた。
ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアをデータ計算および分析に使用した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して、ＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。指定の実施例の化合物のｈＳＥＲＴに対するＫｉ値（ｎＭ）を以下で表１に報告する。
Figure 2009520018
生物学的実施例２
本発明の化合物は、ラットにおいてカプサイシンによって誘発される機械的異痛症を緩和し得るかどうかで評価分析することができる（たとえば、Ｓｌｕｋａ（２００２年）、Ｊ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第２２巻（１３）：５６８７〜５６９３ページ）。たとえば、カプサイシンによって誘発される機械的異痛症のラットモデルを次のように実現した。
０日目に、暗サイクル下にある雄のスプラーグドーリーラット（それぞれ約１５０ｇ）を、吊り下げ式のワイヤー底ケージに入れ、暗くした静かな部屋で０．５時間慣らした。０日目の足引っ込め動作閾値（ＰＷＴ）を、Ｄｉｘｏｎアップダウン法を使用するＶｏｎ Ｆｒｅｙ毛評価によって左後足で測定した。評価した後、右後足の足底筋に、１００μＬのカプサイシン（１０％のエタノール、１０％のＴｗｅｅｎ８０、無菌の食塩水中０．２５％（ｗ／ｖ））を注射した。６日目に、各動物について左後足（注射部位の反対側）のＰＷＴを測定した。ＰＷＴ≦１１．７ｇであると予め読み取られた６日目からの動物を異痛応答動物であるとみなし、各ケージの平均ＰＷＴ値が同様になるように再分類した。７日目、応答動物に１０ｍｇの化合物／体重ｋｇまたは媒体のみを皮下投与した。媒体は、２％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．、米国ニュージャージー州Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ）を含有するリン酸緩衝溶液とした。１回投与してから１時間後に、反対側のＰＷＴ値を、調査者に投薬計画について知らせずに測定した。
各動物について、６日目ＰＷＴ値を１時間ＰＷＴ値から差し引いて、１時間薬物処置によるＰＷＴの変化を表すΔＰＷＴ値を得た。さらに、６日目ＰＷＴを０日目ＰＷＴから差し引いて、各動物に存在する異痛症のベースライン領域を得た。賦形剤対照について正規化した、各動物の異痛症阻害％を求めるには、次式を使用した。すなわち、異痛症の阻害％＝１００×［（ΔＰＷＴ（薬物）−平均ΔＰＷＴ（媒体））／（基線−平均ΔＰＷＴ（媒体））］。
（各化合物について評価分析した８匹の動物の）平均異痛症阻害パーセント値＋／−平均標準誤差（ＳＥＭ）を表２に示す。異痛症アッセイにおいて３０％より高い阻害を示す（かつＡＮＯＶＡ／Ｄｕｎｎｅｔｔ検定によって媒体と比較して統計学的に有意である）化合物を活性があるとみなす。
Figure 2009520018
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示目的にすぎないこと、ならびにそれに照らした様々な変更形態または変形形態が当業者に提唱され、本出願の真意および視野ならびに添付の特許請求の範囲に含まれることは理解される。本明細書で引用した刊行物、特許、および特許出願はすべて、いかようにもその全体が参照により本明細書に援用される。

Claims (12)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2009520018
     または薬学的に許容できるその塩［式中、
    式Ｉのピペリジニル基の位置には、１、２、３、４、５、または６の表示を付し、
    Ｒ１０は、
    Figure 2009520018
     、チエノピリジニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択され、
    前記チエノピリジニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールは、Ｈ、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、フェニル、−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（５員または６員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    ｎは、１、２、または３であり、
    Ｒ１２およびＲ１４は、ＨおよびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ１６およびＲ１８は、ＨおよびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ６は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基であり、
    但し、Ｒ１０が
    Figure 2009520018
     であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨであるとき、Ｒ３はＣ１〜４アルコキシでなく、
    Ｒ１０が
    Figure 2009520018
     であるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つはＨでない］。
  2. 式Ｉのピペリジニル基の３位がＳコンホメーションであり、式Ｉのピペリジニル基の４位がＲコンホメーションである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  3. Ｒ１０が、
    Figure 2009520018
     、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、または２Ｈ−ピラゾール−３−イルであり、式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  4. Ｒ１０が
    Figure 2009520018
     であり、式中、ＸはＣ（Ｒ２３）でありＹはＮであるか、またはＸはＮでありＹはＣ（Ｒ２４）であり、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、Ｈ、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  5. Ｒ１０が
    Figure 2009520018
     であり、ＸがＣ（Ｒ２３）であり、ＹがＮである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  6. Ｒ１０が
    Figure 2009520018
     である、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  7. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  8. Ｒ１０が
    Figure 2009520018
     であり、式中、ＸがＮであり、ＹがＣ（Ｒ２４）である、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  9. Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２４が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  10. （３Ｓ，４Ｒ）−７−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、
    （３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−エトキシ−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン、
    （３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾニトリル、
    （３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン、
    （３Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン、
    （３Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン、
    （３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−２−プロポキシ−ピリジン、
    （３Ｓ，４Ｒ）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン、
    （３Ｓ，４Ｒ）−２−イソプロポキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン、
    （３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン、
    （３Ｓ，４Ｒ）−２−イソブトキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン、および
    （±）−トランス−２−エトキシ−３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  11. 治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
  12. 線維筋痛症、注意欠陥多動性障害、全般性不安障害、うつ病、および統合失調症からなる群から選択される障害または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
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