FI90238B - Menetelmä antipsykoottisten 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä antipsykoottisten 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90238B FI90238B FI893701A FI893701A FI90238B FI 90238 B FI90238 B FI 90238B FI 893701 A FI893701 A FI 893701A FI 893701 A FI893701 A FI 893701A FI 90238 B FI90238 B FI 90238B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- parts
- hydrogen
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 90238
Menetelmä antipsykoottisten 3-piperatsinyylibentsatsoli-johdannaisten valmistamiseksi US-patenteissa 4 452 799, 4 524 206 ja 4 590 196 5 kuvataan muutamia 3-piperidinyyli-l,2-bentsiso-oksatsoleja ja -1,2-bentsisotiatsoleja, joilla on psykotrooppisia, rauhoittavia ja kipua lievittäviä ominaisuuksia. US-paten-tissa 4 804 663 kuvataan 3-piperidinyyli-l,2-bentsiso-oksatsoleja ja -1,2-bentsisotiatsoleja mielisairauslääkkei-10 nä. US-patentissa 4 745 117 ja julkaisussa EP-A-0281309 kuvataan piperatsinyylijohdannaisia, joilla on mielisai-rauslääkeominaisuuksia. Julkaisussa EP-A-0135781, joka on julkaistu 3.4.1985, tuodaan esille joitakin 3-piperidinyy-li-indatsolijohdannaisia, joilla on mielisairauslääke- ja 15 kipua lievittäviä ominaisuuksia. Julkaisussa EP-A-0302423 kuvataan l-fenyyli-3-piperatsinyyli-lH-indatsolijohdan naisia, jotka ovat käyttökelpoisia kipua lievittävinä, kouristus- ja masennuslääkkeinä.
FI-patentissa 81 800 on kuvattu antipsykoottisesti 20 vaikuttavia 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli- ja 1,2-bentsiso-tiatsol-3-yyli-johdannaisia. Läheistä tekniikan tasoa edustavat myös EP-patenttijulkaisu 196 096, saksalainen hakemusjulkaisu 3 247 530 ja US-patenttijulkaisu 4 411 901.
25 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (I) mukaisten 3-piperatsinyyli-bentsatsolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 30 /—\ Ιί"ΧΥ^Ί q-ch2-ch2-n_J!-(I) jossa R1 on vety, halogeeni tai C1.6-alkyyli; 35 X on 0, S tai NR3; jolloin R3 on vety tai fenyyli; ja 2 90238 Q on radikaali, jolla on kaava R8 vVvR /s^n-x/r6
" .-JvvK '<&. CÖC
R9 O N - , T ·· , O 0
Ch-1) (b-2) (b-3) 10 rVNyR6 VvV' /s-^VR‘ SA ^Χ-ϊτ *"ΛΧΧ 0 o’ o (b_4) (b-5) (b-6) 15 R15
(jY
20 (b-7) jossa R6 on vety tai C^-alkyyli; R7 ja R8 ovat kumpikin itsenäisesti vetyjä tai 25 C^-alkyylejä; R9 ja R10 ovat kumpikin itsenäisesti vety, halogeeni, amino tai C^-alkyyli; R11 on vety tai C1.6-alkyy-li; ja R15 on vety tai hydroksi; jolloin kaavojen (b-3), (b-4) ja (b-7) mukaisten radikaalien renkaan muodostavissa bivalenttisissa ryhmissä 30 -CH2-CH2- tai -CH2-CH2-CH2- yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu C1.6-alkyylillä.
Edellä olevissa määritelmissä, termillä halogeeni tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia ja jodia; C^-alkyy-lillä tarkoitetaan suoria tai haaroittuneita tyydyttyneitä 35 hiilivetyradikaaleja, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, ja tällaisia ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 3 90238 1, l-dimetyylietyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavat radikaalit.
Riippuen erilaisten substituenttien luonteesta, kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä voi olla useita asymmet-5 risiä hiiliatomeja. Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, yhdisteiden kemiallinen nimeäminen osoittaa seoksen, jossa on kaikkia mahdollisia stereokemiallisia isomeeri-muotoja, ja mainitut seokset sisältävät perusmolekyylira-kenteen kaikkia diastereomeerejä ja enantiomeerejä. Kunkin 10 kiraalisen keskuksen absoluuttinen konfiguraatio voidaan osoittaa stereokemiallisilla kuvaajilla R ja S, ja mainittu R- ja S-merkitseminen perustuu sääntöihin, jotka on esitetty julkaisussa Pupe Appi. Chem. 1976, 45, 11 - 30. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialliset isomee-15 rimuodot kuuluvat tietenkin keksinnön suojapiiriin.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereokemiallisia isomeerimuotoja voidaan saada käyttämällä kemiassa tunnettuja menetelmiä. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivi-20 sellä kiteyttämisellä ja kromatografiamenetelmillä, esim. vaihtovirtaerotuksella, nestekromatografialla ja vastaavilla menetelmillä; ja enantiomeerit voidaan erottaa toinen toisistaan kiteyttämällä selektiivisesti niiden dias-tereomeerisuolat optisesti aktiivisten happojen kanssa. 25 Puhtaita stereokemiallisia isomeerimuotoja voidaan saada myös vastaavista puhtaista, sopivien lähtöaineiden stereo-kemiallisista isomeerimuodoista, edellyttäen, että reaktiossa ilmenee stereospesifisyyttä.
Kaikkein edullisimpia kaavan (I) mukaisia yhdis-30 teitä ovat ne, joissa X on 0 tai NH; ja/tai R1 on vety tai 6-fluori.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) N-alkyloidaan reagenssi, jolla on kaava (III) 35 4 90238
/~\ rrY
ΗΝ N-ϋ-LL A
v—/ (III) 5 jossa R1 ja X ovat edellä määriteltyjä, alkyloivalla rea-genssilla, jolla on kaava Q-CH2-CH2-W (II), jossa Q on edellä määritelty, ja jossa W on poistuva ryhmä, kuten 10 halogeeni tai sulfonyylioksi, inertissä liuottimessa, valinnaisesti emäksen ja valinnaisesti alkalimetallijodidin läsnäollessa, sekoittamalla kohotetussa lämpötilassa; tai b) syklisoidaan välituote, jolla on kaava (VI) 15 , »2 R1 /~Λ ”‘X H }=)( Q-CH2-CH2-N^_ N-C---(VI) 20 jossa X1 on happi tai NR3, ja W2 on poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai nitro, ja jossa Q, R1 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, käsittelemällä tätä emäksellä inertissä liuottimessa, valinnaisesti kohotetussa lämpötilassa, jolloin 25 saadaan kaavan (I-a) mukainen yhdiste 1 r1 /-x q-ch2-ch2-n n-N-(I-a) 30 N-^ jossa X1 on happi tai NR3, ja Q, R1 ja R3 ovat edellä määriteltyjä; ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet terapeuttisesti aktiiviseen, myrkyttömään happoad-35 ditiosuolamuotoon käsittelemällä hapolla; tai päinvastoin, 5 90238 muutetaan happosuola vapaaksi emäkseksi emäksellä, ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisia isomeerimuotoja.
Menetelmävaihtoehdossa a) saatetaan kaavan (III) mukainen piperatsiinibentsatsoli reagoimaan kaavan (II) 5 mukaisen alkyloivan reagenssin kanssa. Kaavassa (II) W on reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksiryhmä, esim. metaanisulfonyylioksi, 4-metyylibentseenisulfonyyli-oksi tai vastaava poistuva ryhmä.
10 ^WRl q-ch2-ch2-w + h-n n_ϋ_- d> (II) (III) 15
Mainittu N-alkylointireaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bent-seenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä ja 20 vastaavassa liuottimessa; alemmassa alkanolissa, esim.
metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa ja vastaavissa liuottimissa; ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ja vastaavissa liuottimissa; eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydro-25 furaanissa ja vastaavissa liuottimissa; dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidis-sa, N,N-dimetyyliasetamidissa, nitrobentseenissä, 1-metyy-li-2-pyrrolidinonissa ja vastaavissa liuottimissa; tai mainittujen liuottimien seoksessa. Sopivaa emästä, kuten 30 esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, -vetykarbonaattia, -hydroksidia, -alkoksidia tai -hydri-diä, esim. natriumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumhydroksidia, natriummetoksidia, natriumhydridiä ja vastaavia emäksiä, tai orgaanisia emäk-35 siä, kuten esimerkiksi amiinia, esim. N,N-dietyylietan- 6 90238 amiinia, N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiinia, 4-etyylimor-foliinia ja vastaavia emäksiä, voidaan käyttää reaktion aikana vapautuvan hapon keräämiseksi. Joissakin tapauksissa on sopivaa lisätä jodidisuolaa, edullisesti alkalime-5 tallijodidia. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat nopeuttaa reaktiota. Tässä ja seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta, ja tarvittaessa puhdistaa edelleen, kemiassa tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi uuttamalla, tislaa-10 maila, kiteyttämällä jauhamalla ja kromatografioimalla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on happi tai NR3 ja mainittu X on X1 ja mainitut yhdisteet kaavan (I-a) mukaisia, voidaan saada myös syklisoimalla kaavan (VI) mukainen välituote sen jälkeen, kun sitä on käsitelty 15 sopivalla emäksellä reaktioinertissä liuottimessa.
W2 Rl χ1_/Κΐ ,_, Ν-Χ1^ I_ / .ykli.ointl- / \ || /1 « f=A -> 0~cny-CHj~N n—il-Ky) q-ch2-ch2-n n-c-reaktlo 2 2 \_/ ^ 20 (VI) (I-a)
Kaavassa (VI) W2 on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, esim. fluori tai kloori, tai nitroryhmä. Mainittuun syk-25 lisointiin sopivia emäksiä ovat esimerkiksi alkali- ja maa-alkalimetallikarbonaatit, -vetykarbonaatit, -hydroksidit, -alkoksidit tai -hydridit, esim. natriumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumhyd-roksidi, natriummetoksidi, natriumhydridi, tai orgaaniset ' 30 emäkset, kuten amiinit, esim. N,N-dietyylietanamiini, 4- etyylimorfoliini ja vastaavat emäkset. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat hiilivedyt; alemmat alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 1-bu-35 tanoli ja vastaavat alkanolit; ketonit, esim. 2-propanoni, 7 90238 4-metyyli-2-pervtanoni ja vastaavat ketonit; eetterit, esim. 1,4-dioksaani, tetrahydrofuraani ja vastaavat eetterit; dipolaariset aproottiset liuottimet, esim. N,N-di-metyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfok-5 sidi, l-metyyli-2-pyrrolidoni ja vastaavat liuottimet, tai näiden liuottimien seokset. Reaktionopeuden lisäämiseksi reaktioseoksen lämpötilaa voidaan kohottaa, ja erityisesti mainittu syklisointireaktio voidaan suorittaa reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.
10 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on emäksisiä ominaisuuksia ja tästä johtuen ne voidaan muuttaa niiden terapeuttisesti aktiivisten myrkyttömien happoadditiosuo-lojen muotoon käsittelemällä niitä sopivilla hapoilla, esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, esim. kloorivety-, 15 bromivety- ja vastaavilla hapoilla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja vastaavilla; tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propioni-, hydroksi-etikka-, 2-hydroksipropioni-, 2-oksopropioni-, oksaali-, propaanidi-, meripihka-, (Z)-2-maleiini-, (E)-2-fumaa-20 ri-, 2-hydroksimeripihka-, 2,3-dihydroksimeripihka-, 2- hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisul-foni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydroksibentsoe-, 4-ami-no-2-hydroksibentsoe- ja vastaavilla hapoilla. Päinvastai-25 sesti suolamuoto voidaan muuttaa vapaan emäksen muotoon käsittelemällä emäksellä.
Tässä käytetty termi happoadditiosuola käsittää myös solvaatit, joita kaavan (I) mukaista yhdisteestä myös pystytään muodostamaan, ja mainitut solvaatit kuuluvat 30 esillä olevan keksinnön suojapiiriin. Esimerkkejä tällaisista solvaateista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja vastaavat yhdisteet.
Jotkut välituotteista ja lähtöaineista, joita käytettiin edellä olevissa valmistuksissa, ovat tunnettuja 35 yhdisteitä, joita voidaan valmistaa kemiassa tunnettujen e 90238 menetelmien mukaisesti valmistettaessa mainittuja tai vastaavia yhdisteitä. Esimerkiksi joitakin kaavan (III) mukaisia välituotteita kuvataan US-patentissa 4 452 799, 4 524 206 ja 4 590 196, sekä julkaisussa EP-A-0302423, 5 kaavan (II) mukaisia välituotteita sekä niiden valmistusta kuvataan US-patentissa 4 804 663, sekä viitteissä, jotka on esitetty tässä. Muita välituotteita voidaan valmistaa kemiassa tunnettujen menetelmien mukaisesti valmistettaessa samanlaisia yhdisteitä, ja joillekin on annettu tässä 10 edempänä valmistusmenetelmiä.
Kaavan (III) mukaiset välituotteet, joissa X on NR3 ja R3 on jokin muu kuin fenyyli, ja mainittua radikaalia kuvataan kaavalla R3~b ja mainittuja yhdisteitä kuvaa kaava (Ill-a) 15 f'b r1 \_/ 20 ovat uusia ja niitä voidaan saada suorittamalla suojauksen poisto välituotteelle, jolla on kaava (XXII) R3"b 25 ' „ ^ Wr1 p-iry i' ixxi11 30 jossa P on suojaryhmä, kuten esimerkiksi (C1.6-alkyyli tai -aryyli)karbonyyli, (C^g-alkyylioksi tai -aryyli)karbonyyli tai fenyylimetyyli, happo- tai emäshydrolyysillä tai kata-lyyttisesti hydraamalla. Kaavan (XXII) mukainen suojattu välituote voidaan valmistaa tioamidista, jolla on kaava 35 (XXIII) 9 90233 w2 P-N N-C—(v /> (XXIII) \_/ \l_A/ 5 jossa W2 on edellä määritetty reaktiivinen poistuva ryhmä, kondensoimalla tioamidi kaavan R3'b-NH-NH2 (XXIV) mukaisen hydratsiinin kanssa, hapon, kuten etikkahapon läsnäolles-10 sa, ja sen jälkeen syklisoimalla emäksessä. Mainittu kaavan (XXIII) mukainen tioamidi saadaan vuorostaan amidista, jolla on kaava (XXV) w2 15 ii_)=Vr1 P-N p-C—X^_// (XXV) saattamalla se reagoimaan 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-2,4-20 disulfidi-1,3,2,4-ditiafosfetaanin (Lawessonin reagenssi) kanssa.
Kaavan (XXV) mukainen amidi voidaan valmistaa N-asyloimalla mono-suojattu piperatsiini (XXVI) kaavan (XXVII) mukaisen karboksyylihapon tai sen funktionaalisen 25 johdannaisen, kuten esimerkiksi halogenidin, symmetrisen tai seosanhydridin kanssa, seuraten kemiassa tunnettuja N-asylointimenetelmiä.
w2 P-l/ ^SF—H + HO-C—(XXV) (XXVI) (XXVII) 35 Kaavan (VI) mukaiset välituotteet, jossa X1 on hap pi, ja mainitut välituotteet kuvataan kaavalla (Vl-a), ίο 90 2 38 voidaan tavallisesti valmistaa edellä mainitusta kaavan (II) mukaisesta alkyloivasta reagenssista ja kaavan (XXVIII) mukaisesta amidoksiimista seuraamalla N-alkyloin-timenetelmiä, jotka on kuvattu kaavan (I) mukaisten yhdis-5 teiden valmistamiseksi välituotteista (II) ja (III).
10 N—/ N-alkylointi- Q-ch2-ch2 c (xxviii) reaktio (vi-a)
Reagenssi (XXVIII) voidaan vuorostaan helposti saada sopivasti substituoidusta bentsaldehydioksiimista, jolla on 15 kaava (XXIX) H0-N=CH—/ ^ (XXIX) 20 käsittelemällä liuosta, jossa on mainittua oksiimia (XXIX) reaktioinertissä liuottimessa, kloorikaasulla, sen jälkeen eliminoimalla vetykloridi näin saadusta välituotteesta, 25 jolla on kaava (XXX) W2 ho_n=?~\«T/^ <xxx)
Cl '—' 30 ja sen jälkeen käsittelemällä sopivalla emäksellä, kuten trialkyyliamiinilla, esim. N,N-dietyylietanamiinilla, ja käsittelemällä syntynyt nitriili-N-oksidi, jolla on kaava 35 (XXXI) il 90233 W2 (XXXI) 5 piperatsiinilla. Tämän reaktiosarjan tärkeä ominaisuus on se, että välituotteita (XXX) ja (XXXI) ei tarvitse puhdistaa eikä eristää ennen myöhempää muutamista välituotteeksi 10 (XXVIII).
Kaavan (VI) mukaiset välituotteet, joissa X1 on NR3, ja mainittuja välituotteita kuvataan kaavalla (VI-b), voidaan saada N-alkyloimalla sopivasti substituoitu kaavan (XXXII) mukainen hydratsonamidi kaavan (II) mukai-15 sen alkyloivan reagenssin kanssa, seuraten tässä edellä kuvattua menetelmää, jolla valmistettiin kaavan (I) mukaisia yhdisteitä välituotteista (II) ja (III).
?HRW2 ΓΚ3«2 1 N 'W/R1 (11) /-N N \=J· 20 η-n_^n-c—N-alkylointi- q"ch2-ch2-n_^-c-\j) reaktio (VI-b) (XXXII) Välituote (XXXII) voidaan valmistaa siten, että saatetaan piperatsiini reagoimaan reagenssin kanssa, jolla on kaava 25 (XXXIII) NHR3 0 I vr
Cl-c-/ (XXXIII) 30 joka vuorostaan voidaan saada halogenoimalla hydratsidi, jolla on kaava (XXXIV) 35 i2 90238 W 2 o r1 R3-NH-NH-(i-(XXXIV) 5 halogenoivan reagenssin, kuten pentakloorifosforaanin, fosfori(3)trikloridin ja vastaavien reagenssien kanssa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseutti-10 sesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereokemialli-set isomeerimuodot ovat hermojen välittäjäaineiden, ja erityisesti serotoniini- ja dopamiini-välittäjäaineiden potentiaalisia antagonisteja. Vastavaikutettaessa mainittuihin välittäjäaineisiin, monet erilaiset oireet, jotka 15 liittyvät ilmiöön, jonka aiheuttaa näiden välittäjäaineiden vapautuminen, erityisesti liiallinen vapautuminen, häviävät tai ne lievittyvät. Terapeuttiset indikaatiot, joihin esillä olevia yhdisteitä käytetään, liittyvät pääasiassa CNSiään, vatsa-suoli- ja sydänverisuoni- sekä vas-20 taaville alueille. Serotoniini-antagonistit ovat tehokkaita hoidettaessa psykooseja, aggressiivista käyttäytymistä, tuskaa, masennusta ja migreeniä. Dopamiini-reseptorianta-gonisteilla tiedetään olevan neuroleptisiä ominaisuuksia. Yhdistetyt serotoniini-dopamiini -antagonistit ovat eri-25 tyisesti kiinnostavia, koska ne pystyvät lievittämään jakomielitaudin sekä positiivisia että negatiivisia oireita. Edelleen esillä olevat yhdisteet ovat ilmenneet käyttökelpoisiksi myös terapeuttisina aineina hoidettaessa autismia. Terapeuttisia sovelluksia vatsa-suolialueella on esi-30 merkiksi niiden käyttö ripulilääkkeinä, maha-ruokatorvi -takaisinvirtauksen inhibiittoreina ja erityisesti oksen-nuslääkkeinä, esim. syöpäpotilailla, jotka saavat kemote-rapia- ja sädehoitoa. Edelleen serotoniini on potentiaalinen keuhkoja ja verisuonia supistava aine, ja siten esillä 35 olevia antagonisteja voidaan käyttää verenpaineeseen ja i3 90238 verisuonihäiriöihin. Lisäksi serotoniini-arvtagonisteihin on liitetty joitakin muita ominaisuuksia, kuten että se vähentää ruokahalua ja edistää painonpudostusta, mikä saattaa osoittautua tehokkaaksi taisteltaessa liikaliha-5 vuutta vastaan; ja lisäksi ne lievittävät vierotusoireita suurkuluttajissa, jotka haluavat päästä eroon juomis- ja tupakointitavoistaan.
Esillä olevien yhdisteiden tehokkuus mielisairaus-lääkeaineina osoitetaan kokeellisilla tiedoilla, jotka on 10 saatu vähintään yhdestä koemenetelmästä, kun erilaisia kokeita oli kaikkiaan kaksi, nimittäin yhdistetyt apomor-fiini-, tryptamiini- ja noradrenaliinikokeet rotilla ja apomorfiinikoe koirilla. Kokeet suoritetaan seuraamalla menetelmiä, jotka on kuvattu tässä edempänä, ja koetulok-15 set esitetään yhteenvetona taulukossa 1.
Yhdistetty apomorfiini (APO)-, tryptamiini (TRY)-ja noradrenaliini (NOR)-koe rotilla Tässä kokeessa käytetyt koe-eläimet olivat täysikasvuisia uros-Wistar-rottia (paino 240 ± 10 g). Kun eläi-20 met olivat olleet yön yli ilman ruokaa, niille annettiin ihon alle tai suun kautta vesiliuosta, jossa oli tutkittavaa yhdistettä (1 ml/100 g ruumiinpainoa kohden) (ai-ka=nolla), ja ne laitettiin eristettyihin seurantahäkkei-hin. 30 minuuttia tästä (aika = 30 minuuttia) rotille an-25 nettiin injektiona suonensisäisesti 1,25 mg/kg apomorfii-nihydrokloridia (APO), ja niitä tarkkailtiin yhden tunnin ajan, ilmenikö niissä seuraavia apomorfiinin aiheuttamia ilmiöitä: tärinää ja kaavamaista pureskelua. Kun mainittu tunti oli kulunut (aika = 90 minuuttia), samoille eläimil-30 le annettiin injektiona suonensisäisesti 40 mg/kg trypta-miinia (TRY), ja huomattiin tyypillisiä tryptamiinin aiheuttamia molemmissa korvissa tapahtuvia yhtäjaksoisia kouristuskohtauksia sekä verentungosta. Kaksi tuntia (aika = 120 minuuttia) esikäsittelystä samoille eläimille 35 annettiin lopulta injektiona suonensisäisesti 1,25 mg/kg 14 90238 noradrenaliinia (NOR), ja mahdollista kuolemaa tarkkailtiin korkeintaan 60 minuuttia injektion antamisesta.
Taulukossa 1 annetaan ED50-arvot joillekin tutkittavista yhdisteistä. Tässä käytettävällä ED50-arvolla tar-5 koitetaan annosta, joka suojaa 50 % eläimistä apomorfii-ni-, tryptamiini- tai noradrenaliini-ilmiöltä.
Apomorfiinikoe koirille (APO-koira) Käytetty menetelmä on kuvattu julkaisussa P.A.J. Janssen ja C.J.E. Niemegeers, Arzneim. Forsch. (Drug 10 Res.), 9, 765 - 767 (1959). Taulukkossa 1 kuvatut yhdisteet annettiin ihon alle tai suun kautta jäniskoirille erilaisina annoksina, ja eläimille annettiin tunti tämän jälkeen standardiannos, 0,31 mg/kg (ihon alle) apomorfii-nia.
15 Taulukossa 1 annetaan joidenkin tutkittavien yh disteiden ED50-arvot. Tässä käytettävällä ED50-arvolla tarkoitetaan annosta, joka suojaa 50 % elämistä oksentamiselta.
Taulukossa 1 lueteltuja yhdisteitä ei anneta kek-20 sintöä rajoittavassa mielessä, vaan ne ovat esimerkkejä kaikkien kaavan (I) suojapiiriin kuuluvien yhdisteiden käyttökelpoisista farmakologisista vaikutuksista.
is 90238
Taulukko 1
Yhdiste Yhdistetyt kokeet rotilla; (APO)-koirakoe, 5 ED50 mg/kg ED50 mg/kg (APO) ( TRY)- ( TRY )- ( NOR ) kouris- veren-tukset tungos 10------ 3 0,02 0,005 0,00125 0,08 0,07 11 0,08 0,08 0,00031 1,25 0,45 15 0,04 0,08 0,005 0,31 0,015 16 0,08 0,08 0,005 0,08 <0,01 15 20 0,08 0,08 0,005 0,08 0,015 25 0,08 0,08 SO,01 0,31 0,06 26 0,08 0,02 0,00125 5 0,03 27 0,03 0,03 0,00125 0,31 0,06 31 0,03 0,02 0,00031 1,25 0,03 20 34 0,02 0,08 <0,01 0,31 0,015 39 0,08 0,04 <0,04 0,31 0,03 40 0,02 0,02 0,00031 0,08 0,0025 41 0,08 0,04 0,005 1,25 0,03 45 0,04 0,08 0,02 1,25 >0,01 25 47 0,04 0,08 0,000125 0,08 0,001 55 0,04 0,04 0,0025 10 >0,016 56 0,08 0,08 0,005 0,16 0,00045 63 0,02 0,02 0,00125 0,16 0,001 64 0,08 0,08 0,005 1,25 30 65 0,08 0,04 0,00063 1,25
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden keksinnöllisyyden osoittamiseksi läheisintä tekniikan tasoa edustavasta FI-35 patentista 81 800 tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna on i6 90238 seuraavassa taulukossa 2 esitetty vertailukoetulokset edellä kuvatusta kokeesta käyttäen vertailuyhdisteenä mainitun Fl-patentin mukaista yhdistettä 3—[2—[4—(6-fluori- 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-6,7, 5 8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido[l, 2-a] pyrimidin-4-oni (=risperidoni). Vertailuyhdisteellä on kaava: o \' \_y
T
15
Tuloksista havaitaan, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on parantunut neuroleptinen aktiivisuus FI-patentin 81 800 mukaisiin yhdisteisiin nähden.
i7 90238
Taulukko 2 5 Yhdiste Yhdistetyt kokeet rotilla; (APO)-koirakoe,
No. ED50 mg/kg ED50 4h/anto suun kautta (APO) ( TRY)- ( TRY )- ( NOR ) 10 kouris- veren- tukset tungos 0,08 0,08 0,00063 0,16 0,015 15 3 0,02 0,005 0,00125 0,08 0,007 11 0,08 0,08 0,00031 1,25 0,45 15 0,04 0,08 0,005 0,31 0,015 16 0,08 0,08 0,005 0,08 0,0035 20 0,08 0,08 0,005 0,08 0,015 20 25 0,08 0,08 0,007 0,31 0,06 26 0,08 0,02 0,00125 5 0,03 27 0,03 0,03 0,00125 0,31 0,06 31 0,03 0,02 0,00031 1,25 0,03 34 0,02 0,08 0,00125 0,31 0,07 25 39 0,08 0,02 0,005 0,31 0,03 40 0,02 0,02 0,00031 0,08 0,0025 41 0,08 0,04 0,005 1,25 0,03 45 0,04 0,08 0,02 1,25 >0,01 47 0,04 0,08 0,000125 0,08 0,001 30 55 0,04 0,04 0,0025 10 >0,016 56 0,08 0,08 0,005 0,16 0,00045 63 0,02 0,02 0,00125 0,16 0,001 64 0,08 0,08 0,005 1,25 0,0035 65 0,08 0,04 0,00063 1,25 0,0035 35 67 1,25 0,31 0,00125 0,04 0,06 71 1,25 0,08 0,00125 0,16 0,007 ie 90 238
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista, ei rajoittaa esillä olevan keksinnön suojapiiriä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki osat ovat painon mukaan.
A) Välituotteen valmistaminen 5 Esimerkki 1 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 114 osaa 1,2-bentsiso-oksatsol-3-olia ja 230 osaa fosforyylikloridia, lisättiin tipoittain 160 osaa N,N-dietyylietanamiinia (eksoterminen reaktio). Kun lisäys oli päättynyt, reaktio- 10 seosta sekoitettiin yön yli 135 °C:ssa. Seos kaadettiin jäämurskaan ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä keitettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Liuotin dekantoitiin pois (tämä toistettiin kahdesti) ja jäännös puhdistettiin pyl-15 väskromatografialla silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (97:3 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 60 osaa (15 %) 3-kloori-7-metyyli-1,2-bentsoiso-oksatsolia jäännöksenä (välituote 20 1).
b) Sekoitettuun ja kuumennettuun (90 °C) seokseen, jossa oli 120 osaa piperatsiinia ja 400 osaa 1-butanolia, lisättiin tipoittain 60 osaa 3-kloori-7-metyyli-l,2-bentsoiso-oksatsolia . Kun lisäys oli päättynyt, sekoittamista 25 jatkettiin 6 tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa.
Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-30 tografialla silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiinteytyi seisoessaan, ja näin saatiin 56 osaa (71,5 %) 7-metyyli-3-(1-piperatsinyyli)-35 1,2-bentsoiso-oksatsolia jäännöksenä (välituote 2).
i9 90238
Esimerkki 2 a) Seosta, jossa oli 32 osaa etyyli-l-piperatsii-nikarboksylaattia, 17 osaa 3-kloori-l,2-bentsoisotiatsolia ja 45 osaa N,N-dimetyyliasetamaidia, sekoitettiin 0,5 tun- 5 tia 150 °C:ssa. Kun reaktioseos oli jäähdytetty 50 °C:seen, se kaadettiin jääveteen. Vesikerros dekantoi-tiin pois ja öljykerrosta sekoitettiin vedessä. Tuote öl-jykerroksesta uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 10 pylväskromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 13 osaa (44 %) etyyli-4-( 1,2-bentsisotiatsol-3-yyli ) -1-piperatsiinikar-15 boksylaattia jäännöksenä (välituote 3).
b) Seosta, jossa oli 12,5 osaa etyyli-4-(1,2-bent-soisotilatsol-3-yyli)-l-piperatsiinikarboksylaattia ja 187,5 osaa 48 % bromivetyhappoliuosta vedessä, sekoitettiin 1,5 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Haihdutta- 20 misen jälkeen jäännös otettiin talteen 2-propanoliin ja liuotin haihdutettiin jälleen. Jäännös liuotettiin metano-liin, haihdutettiin jälleen, ja sitä sekoitettiin 2-propa-nonissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,5 osaa (73 %) 3-(1-piperatsinyyli)-l,2-bentso-25 isotiatsolihydrobromidia (välituote 4).
Esimerkki 3 a) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn seokseen (10 °C), jossa oli 54 osaa l-( fenyylimetyyli )piperatsiinia ja 360 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin 20 minuutin aikana 32,5 30 osaa 2,4-difluoribentsoyylikloridia. Kun lisäys oli päät tynyt, sekoittamista jatkettiin, kunnes seos oli saavuttanut huoneenlämpötilan. Muodostunut suola suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, käyttäen elu-35 enttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia 20 9 0 2 3 3 (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 50 osaa (87,8 %) 1-(2,4-difluoribentsoyyli)-4-(fenyylimetyyli)piperatsiinia jäännöksenä (välituote 5).
5 b) Seosta, jossa oli 30 osaa l-(2,4-difluoribent- soyyli)-4-(fenyylimetyyli)piperatsiinia, 19 osaa 2,4-bis( 4-metoksifenyyli )-2,4-disulfidi-1,3,2,4-ditiatfosfe-taania ja 174 osaa bentseeniä, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos 10 haihdutettiin ja jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelil-lä, käyttäen eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois tyhjössä. Jäännöksen annettiin seistä 2 päivää huoneenlämpö-15 tilassa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 25 osaa (79,2 %) 1-[(2,4-difluorifenyyli)tiosome-tyyli]-4-(fenyylimetyyli)piperatsiinia (välituote 6).
c) Seosta, jossa oli 40 osaa 1-[(2,4-difluorife-nyyli)tioksometyyli]-4-(fenyylimetyyli)piperatsiinia, 144 20 osaa 1-butanolia, 13 osaa hydratsiinimonohydraattia ja 24 osaa etikkahappoa, sekoitettiin yön yli palautusjäähdytys-lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 50 osaa natriumkarbonaattia, ja sekoittamista jatkettiin 3 tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos jäähdytet-25 tiin huoneenlämpötilaan ja vettä ja metyylibentseeniä lisättiin. Kun oli sekoitettu 15 minuuttia, erotettu orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelil-lä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaa-30 nia ja metanolia (92:8 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 12 osaa (32,2 %) 6-fluori-3-[4-(fenyylimetyyli)piperatsinyyli]-lH-indatsolia; sp.
35 162,0 "C (välituote 7).
2i 90238 d) Seosta, jossa oli 12 osaa 6-fluori-3-[4—(fenyy-limetyyli)piperatsinyyli]-lH-indatsolia, 1 osa Raney-nik-kelikatalyyttiä ja 200 osaa metanolia, hydrattiin Parr-laitteistossa ilmanpaineessa ja 50 °C:ssa kahden osan 5 kanssa 10 % palladioitua hiilikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois piimään läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,7 osaa (92,0 %) 6-fluori-3-10 (1-piperatsinyyli)-lH-indatsolia (välituote 8).
Esimerkki 4 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 12,5 osaa pi-peratsiinia, 3,6 osaa N,N-dietyylietanamiinia ja 75 osaa trikloorimetaania, lisättiin liuos, jossa oli 9 osaa 2- 15 fluori-N-fenyylibentseenikarbohydratsonoyylikloridia 75 osassa trikloorimetaania. Tätä kaikkea sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun on lisätty 5 osaa kaliumkarbonaattia, reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia palautus jäähdytyslämpötilassa. Seos jäähdytettiin, pestiin 100 20 osalla vettä ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6 osaa (55,8 %) l-(2-fluoribentsoyyli)piperatsiinia, 2- fenyylihydratsiinia jäännöksenä (välituote 9).
b) Seosta, jossa oli 4,5 osaa 3-(2-kloorietyyli)- 25 2-metyyli-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-onia, 6 osaa 1- (2-fluoribentsoyyli)piperatsiinia, 2-fenyylihydratsiinia, 5,04 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 120 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin yön yli palautus jäähdytyslämpötilassa. Epäorgaaninen suola suodatet-. 30 tiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolis-35 ta. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 22 902 38 2,5 osaa (25,8 %) 3-[2-[4-[(2-fluorifenyyli)-(2-fenyyli-hydratsono)metyyli]-1-piperatsinyyli]etyyli]-2-metyyli-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-4-onia; sp. 180 °C (välituote 10).
5 Esimerkki 5 a) Seosta, jossa oli 98 osaa 2,4-difluoribents-aldehydiä, 49 osaa hydroksyyliamiinimonohydrokloridia, 160 osaa metanolia ja 80 osaa 2-propanolia, joka oli kyllästetty suolahapolla, sekoitettiin palautusjäähdytyslämpö-10 tilassa 4 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja sitä jauhettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 60 osaa (45,0 %) 2,4-difluoribentsaldehydiä, oksiimihydrokloridia (välituote 11).
15 b) Sekoitetun ja jäähdytetyn (-10 eC) seoksen, jossa oli 58 osaa 2,4-difluoribentsaldehydiä, oksiimihydrokloridia ja 750 osaa trikloorimetaania, läpi annettiin kuplia klooria 30 minuutin ajan. Ylimäärä klooria poistettiin typpivirralla, ja 42 osaa N,N-dietyylietanamiinia 20 lisättiin liuokseen. Kun lisäys oli päättynyt, sekoitta mista jatkettiin, antaen reaktiolämpötilan samalla kohota huoneenlämpötilaan. Saostuma suodatettiin pois. Suodos jäähdytettiin -20 °C:seen ja se lisättiin sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-10 °C) liuokseen, jossa oli 86 osaa pipe-25 ratsiinia 900 osassa trikloorimetaania, 10 minuutin aika na. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sitten seos kuumennettiin 30 °C:seen ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjössä 25 °C:ssa. Ylimäärä piperat-siinia poistettiin pesemällä kahdesti 100 osalla vettä. 30 Erotettu orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Väkevöityä jäännöstä jauhettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Kiinteä tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 50 osaa (69,1 %) 1—[(2,4-difluorifenyyli)(hydroksyyli-imino)metyyli]piperatsiia -35 (välituote 12).
23 9 0 2 38 c) Seosta, jossa oli 8 osaa 6-(2-bromietyyli)-2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo- [3,2-a] -pyrimidin-5-onimono-hydrobromidia, 4,8 osaa 1-[(2,4-difluorifenyyli)(hydroksi-imino)metyyli]piperatsiinia, 8 osaa natriumvetykarbonaat-5 tia ja 180 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin 20 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin pois kuumana ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelil-lä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaa-10 nia ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot kerättiin talteen ja eluentti väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,4 osaa (50,5 %) 6—[2—[4— [ ( 2,4-dif luorifenyyli )-(hydroksi-imino )metyyli] -1-piperat-15 sinyyli]etyyli]-2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiätsolo-[3,2- a]-pyrimidin-5-onia (välituote 13).
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 58 osaa 5-metyyli-l,3,4-tiadiat-sol-2-amiinia, 76 osaa 3-asetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-fura-20 nonia, 1,2 osaa 12N suolahappoliuosta ja 540 osaa metyyli-bentseeniä, sekoitettiin palautusjäähdytslämpötilassa 2 tuntia, käyttäen vedenerotinta. Kun seos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin tipoittain 340 osaa fosforyylikloridia 20 - 40 °C:ssa (jäähdyttäminen oli 25 välttämätöntä tämän lämnpötilan pitämiseksi). Tämä kokonaisuus kuumennettiin vähitellen palautusjäähdytyslämpö-tilaan: 95 °C. Alkoi kehittyä vetykloridikaasua. Sitten 100 osaa seosta tislattiin pois ja jäännöstä sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 2 tuntia. Jäähdyttämisen 30 jälkeen reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kaadettiin jää/ammoniumhydroksidiseokseen, sekoittaen samanaikaisesti. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograf iällä silikageelillä, käyttäen eluenttina 35 kullakin kerralla seosta, jossa oli trikloorimetaania ja 24 9 0 2 3 8 metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2, 2'-oksibispropaanista, ja näin saatiin 11,8 osaa 6-( 2-kloorietyyli-2,7-dimetyyli-5H-l, 3,4-tiadiatsolo- [3,2-5 a]-pyrimidin-5-onia; sp. 118 °C (välituote 14).
Esimerkki 7 a) Seosta, jossa oli 50 osaa 5-metyyli-3-iso-ok-satsolamiinia, 70 osaa 3-asetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-fura-nonia, 435 osaa metyylibentseeniä ja 16 osaa polyfosfori-10 happoa, sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 3 tuntia, käyttäen vedenerotinta. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä, ja näin saatiin 99 osaa (95,1 %) 4,5-dihydro-3-[1-(5-metyyli-3-iso-oksatsolyyli)imino]etyyli]-2(3H)-furano-nia öljymäisenä jäännöksenä (välituote 15).
15 b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 98 osaa 4,5- dihydro-3-[1-(5-metyyli-3-iso-oksatsolyyli)imino]etyyli]-2(3H)-furanonia, 348 osaa metyylibentseeniä ja 300 osaa trikloorimetaania, lisättiin tipoittain 150 osaan fosfo-ryylikloridia. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista 20 jatkettiin 3 tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin puoleen tilavuuteensa ja jäännös kaadettiin jäämurskaan. Tätä kokonaisuutta käsiteltiin ammoniumhydroksidiliuoksella, ja tuote uutettiin kahdesti 240 osalla 4-metyyli-2-pentanonia. Yhdistetyt uutteet kui-25 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin, suodatettiin silikageelil-lä ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli metyylibentseeniä ja 2,2'-oksibis-propaania, ja näin saatiin 96 osaa (88,2 %) 6-(2-kloori-30 etyyli)-2,5-dimetyyli-7H-iso-oksatsolo-[2,3-a]-pyrimidin- 7-onia; sp. 165 °C (välituote 16).
B) Lopullisten yhdisteiden valmistaminen
Esimerkki 8
Seosta, jossa oli 5 osaa 3-(2-kloorietyyli)-35 6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin- 25 902 38 4-onimonohydrokloridia, 5 osaa 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsolidihydrokloridia, 8 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pen-tanonia, sekoitettiin 20 tuntia palautusjäähdytyslämpöti-5 lassa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelil-lä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaa-nia ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muu-10 tettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kiteytettiin etanolista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,4 osaa (85 %) 3—[2—[4—(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsi- nyyli etyyli-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido-15 [1,2-a]-pyrimidin-4-oni-(E)-2-buteenidioaattia (1:1); sp.
186,0 °C (yhdiste 1).
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 7,4 osaa 7-(2-bromietyyli)-3,4-dihydro-8-metyyli-2H,6H-pyrimido-[2,1-b]-tiatsin-6-onimo-20 nohydrobromidia, 4,4 osaa 7-metyyli-3-(1-piperatsinyyli)- 1,2-bentsiso-oksatsolia, 10 osaa natriumkarbonaattia ja 94 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli 90 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. uute 25 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin tal-" teen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4- 30 metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,8 osaa (44,6 %) 3,4-dihydro-8-me-tyyli-7- [2- [4-( 7-metyyli-l, 2-bentsoiso-oksatsol-3-yyli ) -1-piperatsinyyli]etyyli] -2H-6H-pyrimido- [2,1-b] -tiatsin- 6-onia; sp. 170,9 °C (yhdiste 2).
26 90238
Esimerkki 10
Liuosta, jossa oli 4,4 osaa 6-[2-[4-[(2,4-difluo-rifenyyli) (hydroksi-imino)metyyli] -1-pipertsinyyli] etyyli] -2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo- [3,2-a] -pyrimidin-5 5-onia 45 osassa tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneenlämpötilassa. 0,5 osaa 50 % natriumhydrididispersiota lisättiin vähitellen. Kun lisäys oli suoritettu, 108 osaa metyylibentseeniä lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen 10 jälkeen lisättiin 16 osaa etanolia, sen jälkeen 3 osaa etikkahappoa. Tätä kokonaisuutta sekoitettiin 10 minuuttia. Seosta käsiteltiin ammoniumhydroksidilla ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-15 kromatografialla silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluent-ti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,8 20 osaa (91,4 %) 6-[2-[4—(6-fluori-1,2-bentsoisoksatsol-3- yyli )-l-piperatsinyyli]etyyli] -2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-onia; sp. 193,0 °C (yhdiste 3).
Esimerkki 11 25 Seosta, jossa oli 2,5 osaa 3-[2-[4-[(2-fluorife- nyyli)-(2-fenyylihydratsono)metyyli]-1-piperatsinyyli]-etyyli]-2-metyyli-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-onia, 1 osa kaliumkarbonaattia ja 27,8 osaa 1,2-etaaniglykolia, sekoitettiin yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Reak-30 tioseos jäähdytettiin ja kaadettiin sitten veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografialla silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuk-35 siltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti 27 90 238 haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,7 osaa (25,5 %) 2-metyyli-3-[2-[4-(1-fe-nyyli-lH-indatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-4H-5 pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-onia; sp. 260,0 °C (hajoaa) (yhdiste 4).
Kaikki taulukossa 3 luetellut yhdisteet valmistettiin esimerkeissä 6-9 kuvattujen valmistusmenetelmien mukaisesti, kuten on esitetty sarakkeessa, joka on otsi-10 koitu nimellä esim.nro
Taulukko 3
15 H
l^jjvii-CH2-CH2-N N—11- 0 ^ 20
Yhdiste Esim. X R1 Fysikaaliset nro tiedot
25 5 8 OH mp. 229,8 °C
7 8 SH mp. 230,1 °C
880 5-C1 HCl/mp. 264,0 °C
9 8 NH 6-F mp. 276,7 °C
• 10 8 NH H
30 ----- 28 90238
Taulukko 4 5 rzYNirCH3 λ~\ ^xY^y Rl \ L J—ch9-ch7-n n-li-Ύ Α^Νγ^ 2 2 \_/ I Π "I 'f, | 1
Yhdis- Esim. -Ζ-Λ- X Rl Fysikaaliset te nro tiedot II 8 -CH=CH-CH=CH- S H (E)-2-buteenidioaatti
(2:3)/sp. 202,9 *C
12 8 -CH=CH-CH=CH- O 5-Cl
Sp. 149,3 C
!5 13 8 -CH=CH-CH»CH- O H sp.l62,6°C
14 9 -CH=CH-CH=CH- O 7-CH3 sp.l54f6°C
15 10 -CH=CH-CH=CH- O 6-F sp.204,2°C
16 8 -CH=CH-CH=CH- NH 6-F sp.243,8°C
17 8 (CH2)4- O H sp. 152,2°C
18 8 -(CH2)4- O 5-CI (E )-2-buteenldioaatti
(1:1)/sp. 197,4’C
20 >9 9 -(CH2)4· O 7-CH3 sp. 169,2SC
20 10 -(CH2)4- O 6-F sp. 188,7°C
21 8 -(CH2)4- NH 6-F sp.249,5°C
22 8 -S-(CH2)3- O H sp. 194(3°C
23 8 -S-(CH2)3- O 5-Cl sp. 166,8°C
24 8 -S-(CH2)3- SH sp. 162,8^0
25 25 10 -S-(CH2)3- O 6-F Sp. 210,V°C
26 8 -S-(CH->b- S H (E)-2-buteenidioaatti
L (1:1)/sp. 223,8 ‘C
27 8 -S-(CH2)2- O H sp. 192,1°C
28 8 -S-(CH2)2- O 5-Cl < ^ )-2-buteenldloaatti
i L (1:1 )/sp. 185,7 *C
29 8 -S-(CH2)2- NH 6-F sp.264,6°C
30 8 -S-CH=CH- S H (E)-2-buteenidioaatti
(1:1)/sp. 232,7 *C
J 31 8 -S-CH=CH- O H sp.210,8°C
32 8 -S-CH=CH- O 5-Cl sp.l20,4°C
33 9 -S-CH=CH- O 7-CH3 sp.l49(6°C
34 10 -S-CH=CH- O 6-F sp.217,0°C
35 8 -S-CH=»C(CH3)- S H
35 29 902 3 8
Yhdis- Esim. -Z-A- X Rl Fysikaaliset te nrol tiedot
5 36 8 -S-CH=C(CH3)- O 5-C1 sp. 163,9°C
37 8 -S-CH=C(CH3)- O H sp.200,8'C
38 9 -S-CH=C(CH3)- O 7*CH3 sp. 159,8°C
39 io -S-CH=C(CH3)- O 6'F sp.214.8°C
4 0 8 -S-CH=C(CH3)- NH 6-F sp.266.9°C
41 8 -CH=CH-CH=CH- NH H sp.2O2,0eC
42 3 -CH=CH-C(CH3)=CH- 0 H Sp.l50,2°C
43 8 -CH=CH-C(CH3)=CH- NH 6-F sp. 250,S°C
4 4 8 -CH=CH-C(CH3)=CH- NH H sp.203,6°C
45 8 -C(CH3)=CH-CH=CH- O H sp. 169,7°C
4 6 8 -C(CH3)=CH-CH=CH- S H sp. 165,0°C
4 7 8 -C(CH3)=CH-CH=CH- NH 6-F sp. 223(S°C
48 8 -CH=CH-Ca=CH- O H sp. 155,3eC
15 49 8 -CH=CH-CC1=CH- NH H sp. 211,7°C
50 8 -CH=CH-CBr=CH- O H sp. 167,4°C
51 8 -CH=CH-CBr=CH- NH 6-P sp.249,3°C
52 8 -(CH2>4- NH H sp. 212,8°C
53 8 -CH2-CH(CH3HCH2)2- NH 6'F sp.27218°C
54 8 -CH(CH3)-(CH2)3- O H sp.l57,8eC
20 55 8 -CH(CH3)-(CH2)3- S H sp. 137,4°C
56 8 -CH(CH3MCH2)3- NH 6-F sp.211,30C
5 7 8 -CH2'C(CH3)-CH2-C(CH3)- S H sp. 199,7°C
5 8 8 -CHOH-(CH2)3- nh h sp.222(3°C
5 9 8 -CHOH-(CH2)3- s h sp.220,9°C
60 8 -S-(CH2)3- NH 6-F sp.255,6°C
25 61 8 -S-(CH2)3- nh h sp. 202,5°C
62 8 -S-(CH2)2- NH H Sp.214.6°C
63 8 -S-CH=CH- NH 6-F sp.>300°C (hajoaa)
64 8 -S-CH=CH- NH H sp.255,6°C
65 8 -S-CH=C(CH3)- NH H sp. 223,l°C
^ oh (E)-2-buteenidioaatti
66 8 -S-C(CH3)=N* o H (2:l)/sp. 236,6 *C
30 67 8 -S-C(CH3)=N- NH 6-F Sp. 284,3eC
68 8 -CH=C (CHo) -Ό- O H sp. 201 6°C
n e u 0,5 H,O
69 8 -CH=C(CH3)-O- s H sp. 141,70c 70 8 -CH=C (CH3) -O- NH H sp. 215,2°0
71 8 -CH=C (CH3)-O- NH 6-F sp. 229,4-229.9°C
35 -------
Claims (9)
- 30 9 0 2 3 3 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (I) mukaisten 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannaisten ja 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, / v rri q-ch2-ch2-n n—l! (I)
- 10 N^ jossa R1 on vety, halogeeni tai C^j-alkyyli; X on O, S tai NR3; jolloin R3 on vety tai fenyyli; ja 15. on radikaali, jolla on kaava R8 V^vVr6 ^snr6 „ .-VA "AöC. OCX R’ O · l T · . (b-I) (b-2) (b-3) /vV" r">/S n R»
- 25 Lj T ΪΥΥ Y
- 0 R’ 5 ' · I ' · (h-4) (b-5) (b-6) 30 f5 äx 1. o (b-7) 35 31 90238 jossa R6 on vety tai Cj^-alkyyli; R7 ja R8 ovat kumpikin itsenäisesti vetyjä tai Ci-e-alkyylejä; „ 5 R9 ja R10 ovat kumpikin itsenäisesti vety, halogee ni, amino tai C1.6-alkyyli; R11 on vety tai C^-alkyyli; ja R15 on vety tai hydroksi; jolloin kaavojen (b-3), (b-4) ja (b-7) mukaisten 10 radikaalien renkaan muodostavissa bivalenttisissa ryhmissä -CH2-CH2- tai -CH2-CH2-CH2- yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu C1.6-alkyylillä; tunnettu siitä, että a) N-alkyloidaan reagenssi, jolla on kaava (III)
- 15 R1 /—\ HN N-1!-IL A (III) \-J ^ 20 jossa R1 ja X ovat edellä määriteltyjä, alkyloivalla rea-genssilla, jolla on kaava Q-CH2-CH2-W (II), jossa Q on edellä määritelty, ja jossa W on poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai sulfonyylioksi, inertissä liuottimessa, valinnaisesti emäksen ja valinnaisesti alkalimetallijodidin 25 läsnäollessa, sekoittamalla kohotetussa lämpötilassa; tai b) syklisoidaan välituote, jolla on kaava (VI) • ' . f R1 Ν-ΧΧΗ J /
- 30 Q-CH2-CH2-N^ \-C-Vv (VI) jossa X1 on happi tai NR3, ja W2 on poistuva ryhmä, kuten 35 halogeeni tai nitro, ja jossa Q, R1 ja R* ovat edellä mää- 32 90 2 38 riteltyjä, käsittelemällä tätä emäksellä inertissä liuot-timessa, valinnaisesti kohotetussa lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan (I-a) mukainen yhdiste 5. r1 ^ li V^i Q-CH2-CH2-N_-U-(I-a) 10 jossa X1 on happi tai NR3, ja Q, R1 ja R3 ovat edellä määriteltyjä; ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet terapeuttisesti aktiiviseen, myrkyttömään happoad-ditiosuolamuotoon käsittelemällä hapolla; tai päinvastoin, muutetaan happosuola vapaaksi emäkseksi emäksellä, ja/tai 15 valmistetaan niiden stereokemiallisia isomeerimuotoja. 33 90238 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-‘ " vändbara 3-piperazinylbensazolderivat med formeln (I) och 5 farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, Q-ch2-ch2-n_VlJj l|^J (I) 10 där R1 är väte, halogen eller C1.6-alkyl; X är 0, S eller NR3; varvid R3 är väte eller fenyl; och
- 15 Q är en radikal med formeln R8 Rl 1 m r6 R\ V .N. R6 .S. ,N .R6 ,.XXX cxx
- 20 R9 0 T ' ’ 0 " · 0>1) (b-2) Qy 3) /SVNVR6 R10 /S N R6 S .R6 „ sX ,,Χ-χΥ *-&χ 0. o (b-5) (b-6) R15 30 O (b-7) 35 där R6 är väte eller Cj.g-alkyl; 34 9 0 2 38 R7 och R8 bäda är självständigt väteatomer eller Cj.j-alkylgrupper; R9 och R10 bäda är självständigt väte, halogen, amino eller Cj.6-alkyl;
- 5 R11 är väte eller Cj_6-alkyl; och R15 är väte eller hydroxi; varvid i de ringbildande bivalenta grupperna -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2- i radikalerna med formlerna (b-3), (b-4) och (b-7) kan en eller tvä väteatomer vara 10 ersatta med en C1.6-alkyl; kännetecknat därav, att a) ett reagens med formeln (III) 15 / \ -13 HN N U— N-/ (III) där R1 och X är ovan definierade, N-alkyleras med ett alky-20 lerande reagens, som har formeln Q-CH2-CH2-W (II), där Q är ovan definierad och W är en avgäende grupp, säsom halogen eller sulfonyloxi, i ett inert lösningsmedel, valfritt i närvaro av en bas och en alkalimetalljodid, genom omrö-ring vid en förhöjd temperatur; eller 25 b) en mellanprodukt med formeln (VI) W2 R1 ^_ N-X1H I / Q-ch2-ch2-nVc--ζ% (VI) 30 '-' där X1 är syre eller NR3 och W2 är en avgäende grupp, säsom halogen eller nitro, och där Q, R1 och R3 är ovan definie-35 rade, cykliseras genom behandling med en bas i ett inert 35 90238 lösningsmedel, valfritt vid en förhöjd temperatur, varvid erhälls en förening med formeln (I-a), n r"W' q-ch2-ch2-n^n—“-{I_a) 10 där X1 är syre eller NR3, och Q, R1 och R3 är ovan definie-rade; och ifall önskvärt, omvandlas föreningarna med formeln (I) till form av ett terapeutiskt aktivt, ogiftigt 15 syraadditionssalt genom behandling med en syra; eller tvärtom, omvandlas syrasaltet tili en fri bas med en bas, och/eller framställs stereokemiska isomerformer därav.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI923128A FI103406B (fi) | 1988-08-05 | 1992-07-07 | 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannainen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22841788A | 1988-08-05 | 1988-08-05 | |
| US22841788 | 1988-08-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893701A0 FI893701A0 (fi) | 1989-08-04 |
| FI893701A FI893701A (fi) | 1990-02-06 |
| FI90238B true FI90238B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90238C FI90238C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=22857091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893701A FI90238C (fi) | 1988-08-05 | 1989-08-04 | Menetelmä antipsykoottisten 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0353821B1 (fi) |
| JP (1) | JP2779216B2 (fi) |
| KR (1) | KR0145706B1 (fi) |
| CN (1) | CN1023602C (fi) |
| AT (1) | ATE122348T1 (fi) |
| AU (1) | AU619877B2 (fi) |
| CA (1) | CA1331609C (fi) |
| DE (1) | DE68922537T2 (fi) |
| DK (1) | DK175124B1 (fi) |
| ES (1) | ES2074462T3 (fi) |
| FI (1) | FI90238C (fi) |
| HU (1) | HU206341B (fi) |
| IE (1) | IE66198B1 (fi) |
| IL (1) | IL91194A (fi) |
| NO (1) | NO176051C (fi) |
| NZ (1) | NZ230045A (fi) |
| PH (1) | PH26550A (fi) |
| PT (1) | PT91364B (fi) |
| SU (1) | SU1687030A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA895978B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5561128A (en) * | 1989-05-19 | 1996-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility |
| US5364866A (en) * | 1989-05-19 | 1994-11-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics |
| US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
| US4954503A (en) * | 1989-09-11 | 1990-09-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles |
| FR2671350A1 (fr) * | 1991-01-08 | 1992-07-10 | Adir | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5041445A (en) * | 1990-05-21 | 1991-08-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles |
| ATE146178T1 (de) * | 1991-09-25 | 1996-12-15 | Pfizer | Neuroleptisch 2-substituierte perhydro-1h- pyrido(1,2-a>pyrazine |
| GB9202915D0 (en) * | 1992-02-12 | 1992-03-25 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| CN1050604C (zh) * | 1993-02-04 | 2000-03-22 | 明治制果株式会社 | 具有抗精神病作用的化合物 |
| EP0794185A4 (en) * | 1994-11-25 | 1998-03-25 | Meiji Seika Co | BICYCLIC THIAZOLE COMPOUND |
| US6187774B1 (en) * | 1996-03-04 | 2001-02-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof |
| ATE418542T1 (de) * | 2001-03-29 | 2009-01-15 | Schering Corp | Als ccr5-antagonisten verwendbare aryloxim- piperazine |
| CN102164927A (zh) * | 2008-09-23 | 2011-08-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作多巴胺d3受体调节剂的异唑并[4,5]吡啶-3-基-哌嗪衍生物 |
| US11676855B2 (en) * | 2020-02-26 | 2023-06-13 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. | Patterning interconnects and other structures by photo-sensitizing method |
| CN114634479A (zh) * | 2020-12-16 | 2022-06-17 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4452799A (en) | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| HU198036B (en) | 1983-08-22 | 1989-07-28 | Hoechst Roussel Pharma | Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them |
| US4524206A (en) | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
| US4590196A (en) | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| EP0302423A3 (en) | 1987-08-07 | 1991-01-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments |
-
1989
- 1989-07-21 NZ NZ230045A patent/NZ230045A/en unknown
- 1989-07-26 SU SU894614564A patent/SU1687030A3/ru active
- 1989-07-28 CA CA000606919A patent/CA1331609C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-28 EP EP89201981A patent/EP0353821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-28 AT AT89201981T patent/ATE122348T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-28 DE DE68922537T patent/DE68922537T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-28 ES ES89201981T patent/ES2074462T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-01 AU AU39171/89A patent/AU619877B2/en not_active Ceased
- 1989-08-02 JP JP1199515A patent/JP2779216B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-03 IL IL9119489A patent/IL91194A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-03 PT PT91364A patent/PT91364B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 IE IE253589A patent/IE66198B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 DK DK198903836A patent/DK175124B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 FI FI893701A patent/FI90238C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 KR KR1019890011154A patent/KR0145706B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 PH PH39057A patent/PH26550A/en unknown
- 1989-08-04 ZA ZA895978A patent/ZA895978B/xx unknown
- 1989-08-04 NO NO893168A patent/NO176051C/no unknown
- 1989-08-04 HU HU893967A patent/HU206341B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-08-05 CN CN89106438A patent/CN1023602C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90238B (fi) | Menetelmä antipsykoottisten 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI71737C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat. | |
| CA1256867A (en) | 1,2-benzisoxazol-3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives | |
| FI92201C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0378255B1 (en) | 2-Aminopyrimidinone derivatives | |
| US4957916A (en) | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives | |
| US5140029A (en) | 2-aminopyrimidinone derivatives | |
| CA2334970A1 (en) | Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
| AU2011336214B2 (en) | KAT II inhibitors | |
| CA2578781A1 (en) | Fused tricyclic derivatives for the treatment of psychotic disorders | |
| US20080200471A1 (en) | 6' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity | |
| FI94526B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsol-2-yyli- ja imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli-amino- ja -metyyli-1-piperidinyylietyylijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU702931B2 (en) | Antipsychotic 4-(1H-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives | |
| US5015740A (en) | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives | |
| WO1997003986A1 (fr) | Composes fusionnes de triazole | |
| FI103406B (fi) | 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannainen | |
| Ayyad et al. | An Efficient and Convenient Synthesis of Certain 2-Thioxothiazole, 2-oxo-1, 2-dihydropridine, 2-Oxo-2H-pyran, 2, 4-diaminothiophene and Pyrazolo [5, 1-c][1, 2, 4] triazine Derivatives Containing Antipyrine Moiety | |
| US5284854A (en) | 2-aminopyrimidinone derivatives | |
| FI81800B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-bensisoxazol-3-yl-1-piperidinylalkylpyridopyrimidinon- och -tiazolopyrimidinonderivat. | |
| IL105594A (en) | History of 3-piperazinylbenzperazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |
|
| MA | Patent expired |