NO176051B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperazinylbenzazol-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperazinylbenzazol-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO176051B
NO176051B NO893168A NO893168A NO176051B NO 176051 B NO176051 B NO 176051B NO 893168 A NO893168 A NO 893168A NO 893168 A NO893168 A NO 893168A NO 176051 B NO176051 B NO 176051B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
parts
hydrogen
formula
alkyl
residue
Prior art date
Application number
NO893168A
Other languages
English (en)
Other versions
NO893168L (no
NO893168D0 (no
NO176051C (no
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Jan Vandenberk
Josephus Carolus Mertens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO893168D0 publication Critical patent/NO893168D0/no
Publication of NO893168L publication Critical patent/NO893168L/no
Publication of NO176051B publication Critical patent/NO176051B/no
Publication of NO176051C publication Critical patent/NO176051C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-piperazinylbenzazolderivater, farmasøytisk akseptable syreaddlsjonssalter og stereokjemisk isomere former derav.
I US-PS 4 452 799, 4 524 206 og 4 590 196 er det beskrevet det et antall 3-piperazinyl-l,2-benzisoksazoler og -1,2-benzisotiazoler med psykotropisk, beroligende og analgetisk virkning. I US-PS 4 804 663 er det beskrevet 3-piperidinyl-1,2-benzisoksazoler og -1,2-benzisotiazoler som anti-psykotika. I US-PS 4 745 117 og EP-A-0 281 309 er det beskrevet piperazinylderivater med antipsykotiske egenskaper. I EP-A-0 135 781 av 3. april 1985 er det beskrevet et antall 3-piperidinyl-indazol-derivater med antipsykotiske og analgetiske egenskaper. I EP-A-0 302 423 er det beskrevet 1-fenyl-3-piperazinyl-lH-indazol-derivater som kan benyttes som analgetika, antikonvulsiva og antidepressanter.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den generelle formel I
der
R<1> er hydrogen, halogen eller C^_£,alkyl;
X er 0, S eller NH;
Alk er Cj^alkandiyl; og
Q er en rest med formelen:
der
r<6> er hydrogen eller C^.^alkyl;
R<7> og R<8> uavhengig er hydrogen eller C^.fcalkyl;
R^ og R<10> hegge uavhengig er hydrogen, halogen, amino eller C!_6alkyl;
R<11> er hydrogen eller C^.^alkyl; og
R<15> er hydrogen eller hydroksy,
hvorved, i de ringdannende toverdige grupper -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2- i restene med formlene (b-3), (b-4) og (b-7), et eller to hydrogenatomer kan være erstattet med en C^_ 6alkyl.
I de foregående definisjoner er uttrykket halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; C^_^-alkyl definerer rette eller forgrenede mettede hydrokarbonrester med fra 1 til 6 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; C1_1Q-alkyl definerer C^_^-alkylrester som definert ovenfor og de høyere homologer derav med 7 til 10 karbonatomer som for eksempel heptyl, oktyl, nonyl, decyl og forgrenede isomerer derav; og C^^-alkandiylrester definerer toverdige, rette eller forgrenede alkandiylrester med fra 1 til 4 karbonatomer som for eksempel metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og de forgrenede isomerer derav.
Delen Z-A i resten med formel (b) kan spesielt være
-S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH=CH-, -S-CH=C(CH3)-, -S-C(CE3)=N-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=CH-C(CE3)=CH-, -CH=CE-CC1=CH-, -CH=CH-CBr=CH-, -CH=C(CH3)-0-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, <->CE0E-CE2-CH2-CE2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2- eller -CH(CH3 )-CH2-CH(CH3)-CH2-•
På grunn av arten av de forskjellige substituenter kan forbindelsene med formel (I) ha flere asymmetriske karbonatomer. Evis ikke annet er nevnt eller indikert, angir den kjemiske betegnelse for forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former idet disse blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer med den prinsipielle molekylstruktur. Den absolutte konfigurasjon for hvert chiralt senter kan indikeres ved de stereokjemiske deskriptorer R og S, idet R- og S-angivelsen tilsvarer reglene som angitt i "Pure Appl. Chem." J.976, 45, 11-30. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) ligger selvfølgelig innenfor oppfinnelsens ramme.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Dia-stereoisomerer kan separeres ved fysikalske separerings-metoder som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende; og enantiomerene kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med optisk aktive -syrer. Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt.
De aller mest foretrukne forbindelser er de der X er 0 eller NH; og/eller R<1> er hydrogen eller 6-fluor.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt med formel (II):
der
X og R<*> er som angitt ovenfor, med et alkyleringsmiddel med formel (III):
der Q og Alk er som angitt ovenfor og W er en avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, ved omrøring ved for høy temperatur i nærvær av en base, eventuelt i nærvær av et alkalimetalliodid, hvorved produktet gjenvinnes i fri tilstand eller, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsen med formel I til et terapeutisk aktivt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie base med alkali,
og/eller fremstilling stereokjemisk isomere former derav.
N—alkyleringsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel som for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en lavere alkanol, for eksempel metanol, etanol, 1—butanol og lignende; et keton, for eksempel 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter, for eksempel 1,4-dioksan, 1,1 *-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylform-amid, N,N-dimetylacetamid, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrroli-dinon og lignende; eller en blanding av disse. Tilsetningen av en egnet base som for eksempel et alkali- eller jord-alkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -hydroksyd, —alkoksyd eller —hydrid, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumhydrid og lignende; eller en organisk base som for eksempel et amin, for eksempel N,N-dietyletan-amin, N—(1-metyletyl)-2-propanamin, 4—etylmorfolin og lignende, kan benyttes for å fange opp syren som settes fri under reaksjonen. Under enkelte omstendigheter kan tilsetning av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, være hensiktsmessig: Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjons-hastigheten. Ved denne og følgende prepareringsmåter kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til metoder som er generelt kjente i denne teknikk, for eksempel ekstrahering, destillasjon, krystallisering, triturering eller kromato-graf i.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og kan som en konsekvens omdannes til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddlsjonssalter ved behandling med egnede syrer, for eksempel med uorganiske syrer som salt-, hydrobrom- og lignende syrer, svovel-, salpeter-, fosfor- og lignende syrer; eller organiske syrer som eddik-, propan-, hydroksy-eddik-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, 2—hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzo- og lignende syrer.
Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med alkali.
Uttrykket syreaddlsjonssalter slik det her benyttes omfatter også de solvater som forbindelsen med formel (I) er i stand til å danne og disse solvater er ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme. Eksempler på slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer i de foregående fremstillingsveier er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av disse eller lignende forbindelser. For eksempel er noen av mellomproduktene med formel (III) samt deres fremstilling beskrevet i US-PS 4 452 799, 4 524 206 og 4 590 196 og i EP—A-0 302 423; mellomproduktene med formel (II) og deres fremstilling er beskrevet i US-PS 4 804 663 og i de deri nevnte referanser.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddlsjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, er potente antagonister av neurotransmittere og spesielt av mediatorene serotonin og dopamin. Antagonisering av disse mediatorer vil undertrykke eller lindre et antall symptomer forbundet med fenomener indusert av frigjøring, spesielt overskytende frigjøring, av disse mediatorer. Terapeutiske indikasjoner på bruk av foreliggende forbindelse er hovedsakelig i CNS-området, det gastrointestinale og kardiovasku-lære felt og beslektede områder. Serotonin-antagonister er rapportert effektive ved bekjempelse av psykoser, aggressiv oppførsel, nervøsitet, depresjon og migrene. Dopamin-reseptorantagonister er kjent å ha neuroleptiske egenskaper. Kombinerte serotin-dopamin-antagonister er spesielt interes-sante da de synes å lindre både de positive og negative symptomer av . schizofreni. Videre viser de foreliggende forbindelser seg også å være brukbare terapeutiske midler for å bekjempe autisme. Terapeutiske anvendelser i det gastrointestinale området omfatter deres bruk for eksempel som antidiarrhoemidler, inhibitorer for gastro-øsofageal refluks og spesielt antiemetika, for eksempel hos kreftpasienter som får kjemoterapi og strålingsbehandling. Videre er serotonin en potent bronko- og vasokonstriktor og således kan de foreliggende antagonister benyttes mot hypertensjon og vaskulære mangler. I tillegg er serotonin-antagonister forbundet med et antall andre egenskaper som undertrykkelse av appetitt og fremmelse av vekttap, som kan vise seg effektiv ved a bekjempe obesiti; og også å lindre symptomer hos folk som vil slutte å røke og drikke.
I lys av de brukbare farmakologiske egenskaper kan foreliggende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøy-tiske former for administreringsformål. For å fremstille de farmasøytiske preparater blir en effektiv mengde av den angjeldende forbindelse i base- eller syreaddisjonssaltform som aktiv bestanddel kombinert i grundig blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan innta et vidt antall forskjellige former, avhengig av den preparatform som ønskes for administrering. Disse farmasøytiske preparater er ønskelige i enhetsdoseformer som fortrinnsvis er egnet for oral, rektal eller perkutan administrering eller for parenteral injeksjon. For eksempel kan ved fremstilling av preparater i oral doseform hvilke som hel_st av de vanlige farmasøytiske media benyttes, for eksempel - vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende når det gjelder orale flytende preparater som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløs-ninger; eller faste bærere som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegrerende midler og lignende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av den enkle administrering representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige oraldoseringsenhetsformer, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere selvfølgelig benyttes. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste hovedsakelig, selv om andre bestanddeler for eksempel kan benyttes for å under-støtte oppløselighet. Injiserbare oppløsninger kan for eksempel fremstilles hvori bæreren omfatter saltoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av disse. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes. I preparater egnét for perkutan administrering omfatter bæreren eventuelt et penetreringsforbedrende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av en hvilken som helst type i mindre andeler, additiver som ikke forårsaker noen vesentlig ugunstig virkning på huden. Additivene kan lette administrering på huden og/eller kan understøtte fremstilling av de ønskede preparater. Preparatene kan administreres på forskjellige måter, for eksempel som transdermale puter, som flekk-påføringsmidler eller som salver. Syreaddlsjonssalter av (I) er på grunn av den økede vannoppløselighet i forhold til den tilsvarende baseform, klart mer egnet ved fremstilling av vandige preparater.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfor angitte farmasøytiske preparater i enhetsdoseform for enkel administrering og enhetlig dosering. Enhetsdoseform som benyttet i beskrivelse og krav henviser til fysikalsk diskrete enheter egnet i enhetsdoser idet hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde aktiv bestanddel beregnet for_ å gi den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den krevede farmasøy-tiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter (inkludert spalt- eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, -injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, te- og spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipli derav.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den. Hvis ikke annet er angitt, er alle deler på vektbasis.
EKSPERIMENTELL DEL
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel 1
a) Til en omrørt blanding av 114 deler 1,2-benzisoksazol-3-ol og 230 deler fosforylklorid ble det dråpevis tilsatt 160
deler N,N-dietyletanamin (eksoterm reaksjon). Efter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt over natten ved
135° C. Blandingen ble helt i knust is og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble kokt i 2,2'—oksybis-propan. Oppløsningsmidlet ble dekantert (dette ble gjentatt to ganger) og resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 97:3 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet og man oppnådde 60 deler tilsvarende 51,1$ 3-klor-7-metyl-l,2-benzisoksazol som en rest (mellomprodukt 1).
b) Til en omrørt og til 90°C oppvarmet blanding av 120 deler piperazin og 400 deler 1-butanol ble det dråpevis satt 60
deler 3-klor-7-metyl-l,2-benzisoksazol. Efter ferdig tilsetning ble blandingen omrørt i 6 timer ved tilbake-løpstemperatur. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i vann og produktet ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble renset ved henstand og man oppnådde 56 deler tilsvarende 71,5% 7-metyl-3r(1-piperazinyl)-1,2—benzisoksazol som en rest (mellomprodukt 2).
Eksempel 2
a) En blanding av 32 deler etyl-l-piperazinkarboksylat, 17 deler 3-klor-l,2—benzisotiazol og 45 deler N,N-dimetyl-acetamid ble omrørt i 0,5 timer ved 150°C. Efter avkjøling til 50°C ble reaksjonsblandingen helt i vann. Det vandige sjikt ble dekantert og oljesjiktet omrørt i vann. Produktet fra oljesjiktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet og man oppnådde 13 deler tilsvarende 44% etyl-4-(1,2-benziso-tiazol-3-yl-)-l-piperazinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 3). b) En blanding av 12,5 deler etyl-4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-1- piperazinkarboksylat og 187,5 deler 48 %-ig hydrobrom-syreoppløsning i vann ble omrørt i IY2 time ved tilbake-løpstemperatur. Efter fordamping ble resten tatt opp i 2— propanol og oppløsningsmidlet fordampet igjen. Resten ble oppløst i metanol, fordampet igjen og omrørt i 2—propanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 11,5 deler tilsvarende 73% 3-(1-piperazinyl)-l,2-benzisotiazol.dihydrobromid (mellomprodukt 4).
Eksempel 3
a) Til en omrørt og til 10°C avkjølt blanding av 64 deler 1—(fenylmetyl)piperazin og 360 deler tetrahydrofuran ble
det i løpet av 20 minutter satt 32,5 deler 2,4-difluor-benzoylklorid. Efter ferdig tilsetning, ble omrøringen fortsatt til oppnådd romtemperatur. Det -dannede salt ble filtrert av og filtratet ble fordampet under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet hvorved man oppnådde 50 deler tilsvarende 87,8% l-(2,4-difluorbenzoyl)-4-(fenylmetyl)-piperazin som en rest (mellomprodukt 5).
b) En blanding av 30 deler l-(2,4-difluorbenzoyl)-4-(fenyl-metyl)-piperazin, 19 deler 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-2,4-disulfid-1,3,2,4-ditiafosfetan og 174 deler benzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten oppløst i triklormetan. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet under vakuum. Resten ble satt hen i to dager ved romtemperatur. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 25 deler tilsvarende 79,2% 1-[(2,4-difluorfenyl)-tioksometyl]-4-(fenylmetyl)piperazin (mellomprodukt 6).
c) En blanding av 40 deler 1[(2,4-difluorfenyl)tioksometyl]-4-(fenylmetyl)piperazin, 144 deler 1-butanol, 13 deler
hydrazinmonohydrat og 24 deler eddiksyre ble omrørt over natten under tilbakeløp. Efter avkjøling ble 50 deler natriumkarbonat tilsatt og omrøringen fortsatt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann og metylbenzen ble tilsatt. Efter omrøring i 15 minutter ble det separerte organiske sjikt tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :metanol i ,volumforholdet 92:8. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådd 12 deler tilsvarende 32,2% 6—f luor-3-[4-(fenylmetyl )piperazinyl] -lH-JLndazol med smeltepunkt 162,0°C (mellomprodukt 7).
d) En blanding av 12 deler 6-fluor-3-[4-(fenylmetyl)-piperazinyl]-lH-indazol, 1 del Raney-nikkelkatalysator og
200 deler metanol ble hydrogenert i en Parr-apparatur ved normalt trykk og 50° C med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av over diatomejord og filtratet fordampet under vakuum. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 7,7 deler tilsvarende 92,0% 6-fluor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol (mellomprodukt 8).
Eksempel 4
a) Tilben omrørt blanding av 12,5 deler piperazin, 3,6 deler N,N-dimetyletanamin og 75 deler triklormetan ble det
tilsatt en .oppløsning av 9 deler 2-fluor-N-fenylbenzen-karbohydrazonoylklorid i 75 deler triklormetan. Det hele
ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Efter tilsetning av 5 deler natriumkarbonat ble blandingen omrørt i 30 minutter under tilbakeløp. Blandingen ble avkjølt, vasket med 100 deler vann og sjiktene separert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 6 deler tilsvarende 55,8% l-(2-fluorbenzoyl)-piperazin.2-fenylhydrazln som en rest (mellomprodukt 9). b) En blanding av 4,5 deler 3-(2-kloretyl )-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 6 deler 1-(2-fluorbenzoyl)-piperazin.2-fenylhydrazin, 5,04 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 120 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt over natten under tilbakeløp. De uorganiske salter ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2^5 deler tilsvarende 25,8% 3-[2-[4-[(2-fluorfenyl)(2-fenylhydrazono)-metyl]-l-piperazinyl]etyl] -2-metyl-4H-pyr ido [1,2-a] - pyrimidin-4-on med smeltepunkt 180°C (mellomprodukt 10).
Eksempel 5
a) En blanding av 98 deler 2,4-difluorbenzaldehyd, 49 deler hydroksylamin.monohydroklorid, 160 deler metanol og 80
deler 2-propanol, mettet med saltsyre, ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble triturert i 2,2'—oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 60 deler tilsvarende 45,0% 2,4-difluorbenzaldehyd.oksim.hydroklorid (mellomprodukt 11).
b) Gjennom en omrørt og til -10°C avkjølt blanding av 58 deler 2,4-difluorbenzaldehyd.oksim.hydroklorid og 750
deler triklormetan ble det boblet klor i 30 minutter. Overskuddet av klor ble fjernet med en nitrogenstrøm og 42
deler N,N-dietyletanamin ble dråpevis satt til opp-løsningen. • Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt, mens man tillot reaksjonsblandingen å nå romtemperatur. Precipitatet ble filtrert av. Filtratet ble avkjølt til -20°C og ble satt til en omrørt og til -10°C avkjølt oppløsning av 86 deler piperazin i 900 deler triklormetan i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Derefter ble blandingen oppvarmet til 30°C og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum ved 25°C. Overskuddet av piperazin ble fjernet ved to gangers vasking med 100 deler vann. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og konsentrert under vakuum. Konsentratet ble triturert i 2,2'—oksybispropan. Det faste produkt ble filtrert av og tørket og man oppnådde 50 deler tilsvarende 69,1% l-[(2,4-difluorfenyl)(hydroksylimino)metyl]-piperazin (mellomprodukt 12): c) En blanding av 8 deler 6-(2-brometyl )-2 , SL-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo[3,2—a]-pyrimidin-5-on.monohydrobromid, 4,8
deler l-[(2,4-difluorfenyl)(hydroksyimino)metyl]piperazin, 8 deler natriumhydrogenkarbonat og 180 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt i 20 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble filtrert av i varm tilstand og filtratet ble fordampet under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet konsentrert under vakuum. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,4 deler tilsvarende 50,5% 6-[2-[4-[(2,4-difluorfenyl)-(hydroksyimino )metyl] -1-piperazinyl]etyl]-2 ,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo[3,2—a]pyrimidin-5-on (mellomprodukt 13).
Eksempel 6
En blanding av 58 deler 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-amin, 76 deler 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 1,2 deler 12N saltsyreoppløsning og 540 deler metylbenzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer ved bruk av en vannseparator. Efter avkjøling til romtemperatur ble det dråpevis tilsatt 340 deler f osf orylklorid ved 20 til 40°C (avkjøling var nødvendig for å holde temperaturen). Det hele ble gradvis oppvarmet til - tilbakeløp ved ca. 95°C. Hydrogenkloridgass-utviklingen ble startet. Derefter ble 100 deler av blandingen destillert av og resten omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet og resten helt i en is/ammoniumhydroksydblanding under omrøring. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset tre ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved hver gang å benytte triklormetanrmetanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'—oksybis-propan og man oppnådde 11,8 deler 6-(2-kloretyl)-2,7-dimetyl-5H-1,3,4-tiadiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 118°C (mellomprodukt 14).
Eksempel 7
a) En blanding av 50 deler 5-metyl-3-isoksazolamin, 70 deler 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 435 deler metylbenzen
og 16 deler polyf osf orsyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde 99 deler tilsvarende 95,1% 4,5-dihydro-3-[l-(5-metyl-3-isoksazolyl)imino]etyl]-2(3H)-furanon som en oljeaktig rest (mellomprodukt 15).
b) Til en omrørt blanding av 98 deler 4,5rdihydro-3-[l-(5-metyl-3-isoksazolyl)imino]etyl]-2(3H)-furanon, 348 deler
metylbenzen og 300 deler triklormetan ble det dråpevis satt 150 deler forsforylklorid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 3 timer ved tilbakeløpstempe-ratur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til halvt volum og resten ble hélt på knust is. Det hele ble behandlet med
en ammoniumhydroksydoppløsning og produktet ble ekstrahert to ganger med 240 deler 4-metyl-2-pentanon. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet under vakuum. Resten ble oppløst i triklormetan, filtrert over silikagel og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble krystallisert fra metylbenzen og 2,2'—oksybispropan og man oppnådde 96 deler tilsvarende 88,2% 6-(2-kloretyl)-2,5-dimetyl-7H-isoksazol[2,3-a]pyrimidin-7-on med smeltepunkt 165°C (mellomprodukt 16).
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel 8
En blanding av 5 deler 3-(2-kloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on.monohydroklorid, 5 deler 3-(1-piperazinyl)-l,2-benzisotiazol.dihydroklorid, 8 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 200 deler 4—metyl-2-pentanon ble omrørt i 20 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanimetanol i volumforholdet 95:5- som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsalt i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra etanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 7,4 deler tilsyarende 85% 3-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-yl )-l-piperazinyl]etyl]-6,7,8 , 9-tetrahydro-2-mety1-4H-pyr ido-[1,2—a]pyrimidin-4-on.(E)-2-butendioat (1:1) med smeltepunkt 186,CC (forbindelse 1).
Eksempel 9
En blanding av 7,4 deler 7-(2-brometyl)-3,4Tdihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiazin-6-on.monohydrobromid, 4,4 deler 7-metyl-3-(1-piperazinyl)-l,2-benzisoksazol, 10 deler natriumkarbonat og 94 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natt ved 90°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,8 deler tilsvarende 44,6% 3,4-dihydro-8-metyl-7-[2-[4-(7-metyl-1 , 2—benzi soksazol-3-yl )-l-piperazinyl]etyl]-2H,6H-pyrimido-[2,1-b](1,3]-tiazin-6-on med smeltepunkt 170,0°C (forbindelse 2).
Eksempel 10
En oppløsning av 4,4 deler 6-[2-[4-[(2,4-difluorfenyl)-(hydroksyimino )metyl]-1-piperazinyl]etyl]-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on i 45 deler tetrahydrofuran ble omrørt i romtemperatur. 0,5 deler 50 %-ig natrium-hydriddispersjon ble tilsatt porsjonsvis. Efter ferdig tilsetning ble 108 deler metylbenzen tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble 16 deler etanol tilsatt fulgt_av tilsetning av 3 deler eddiksyre. Det hele ble omrørt -i 10 minutter. Blandingen ble behandlet med ammoniumhydroksyd og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,8 deler tilsvarende 91,4% 6-[2-[4-(6-fluor-1 ,2-benzi soksazol-3-yl)-1-piperazinyl]etyl]-2 ,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 193,0°C (forbindelse 3).
Eksempel 11
En blanding av 2,5 deler 3-[2-[4-[(2-fluorfenyl)(2-fenyl-hydrazon)metyl]-1-piperazinyl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on, 1 del kaliumkarbonat og 27,8 deler 1,2—etan-diol ble omrørt over natten ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og så helt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet* 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydro-kloridsalt i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,7 deler tilsvarende 25,5% 2-metyl-3-[2-[4-(1-f enyl-lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]etyl]-4E-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on med smeltepunkt 260,0°C (dekomponering)
(forbindelse 4).
Alle forbindelser som er anført i tabell 1 ble fremstilt ved å følge fremstillingsmetoden beskrevet i eksemplene 6 til 9 slik det antydes i kolonneheadingens spalte "eksempel nr.".
C. Farmakologiske eksempler
Aktiviteten til de herværende forbindelser som antipsykotiske midler påvises ved de forsøksdata som oppnås i det minste en av to forskjellige prøveprosedyrer, nemlig den kombinerte apomorfin-, tryptamin- og norepinefrinprøvé i rotter samt apomorfinprøven i hunder. Prøvene gjennomføres ved å følge de prosedyrer som er beskrevet nedenfor og de eksperimentelle data er oppsummert i tabell 3.
Eksempel 12
Den kombinerte apomorfin ( APO)-. tryptamin ( TRY)- og norepinefrin ( NOR) prøve i rotter.
De benyttede forsøksdyr var voksne Wistar-hannrotter med kroppsvekt 240 ± 10 g. Efter faste over natten ble dyrene behandlet subkutant eller oralt med en vandig oppløsning av den angjeldende forbindelse i en mengde av 1 mg/100 g kroppsvekt på tid = 0 og satt i isolerte observasjonsbur. 30 minutter derefter, tid = 30 minutter, ble 125 mg/kg apo-morfinhydroklorid, APO, injisert intravenøst og rottene observert i en. periode på en time for nærvær eller fravær av de følgende apomorfin-induserte fenomener: agitasjon og stereotyp tygging. Ved slutten av denne en-timesperiode, tid = 90 minutter, ble de samme dyr injisert intravenøst med 40 mg/kg TRY og nærværet av typiske TRY-induserte bilaterale toniske kramper og hyperemier i ørene ble notert. To timer efter forbehandling, tid = 120 minutter, ble til slutt de samme dyr utfordret intravenøst med 1,25 mg/kg NOR og eventuelle dødelighet ble observert i opptil 60 minutter senere.
Tabell 3 gir EDsø-verdiene for et antall forbindelser. Som heri benyttet betyr EDsg-verdien den dose som beskytter 50% av dyrene fra APO-, TRY- og NOR-induserte fenomener.
Apomorfinprøve■ i hunder ( APO- hund)
Metoden som benyttes her er beskrevet av P.A.J. Janssen og C.J.E. Niemegeers i "Arzneim. Forsch. (Drug Res.)", 9, 765-767 (1959). Forbindelsene som er angitt i tabell 3 ble administrert subkutant eller oralt til beagelhunder i forskjellige doser og dyrene ble utfordret en time derefter med en standard subkutan dose på 0,31 mg/kg APO.
Tabell 3 gir EDsg-verdiene for et antall forbindelser. Som her benyttet betyr ED5Q-verdiene den dose som beskytter 50% av dyrene fra emisi.
Resultater som ble oppnådd i den "kombinerte Apomorfin (APO-), Tryptamin (TRY-) og Norepinefrin (NOR) i rotter" og "APO-morfin-prøven i hunder" viser klart den forbedrede neuroleptiske aktivitet av de herværende forbindelser i forhold til 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl piper id inyl] etyl] -6,7,8, 9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidin-4-on som generelt er kjent som Risperidon og som er beskrevet og krevet i US-A 4.804.662 tilsvarende NO-B-162.765.
Referanseforbindelse:
D. Preparateksempler
De følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøy-tiske preparater i enhetsdoseform, egnet for systemisk administrering til dyr og mennesker.
"Aktiv bestanddel", AB, som her benyttet, angir en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Eksempel 13: Orale dråper.
500 deler AB ble oppløst i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60-80°C. Efter avkjøling til 30-40°C ble det tilsatt 35 1 polyetylenglykol og blandingen ble omrørt godt. Derefter ble det tilsatt en oppløsning av 1750 deler natriumsakkarin i 2,5 1 renset vann og under omrøring ble det tilsatt 2,5 1 kakaosmak og polyetylenglykol q.s. til 50 1 , noe som ga en oral dråpeoppløsning omfattende 10 mg/ml AB. Den resulterende oppløsning ble fylt i egnede beholdere.
Eksempel 14: Oral oppløsning.
9 deler metyl-4-hydroksybenzoat og 1 del propyl-4-hydroksy-benzoat ble oppløst i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne oppløsning ble det oppløst først 10 deler 2,3-dihydroksy-butandionsyren og derefter 20 deler AB. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert med den gjenværende del av den første og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 70 %-ig sorbitol-oppløsning ble tilsatt. 40 deler natriumsakkarin ble oppløst i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbærsmak ble tilsatt. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert- med den førstnevnte, vann ble tilsatt q.s. til 20 1 og man oppnådde en oral oppløsning omfattende 5 mg AB pr. 5 ml teskje. Den resulterende oppløsning ble fylt i egnede beholdere.
Eksempel 15: Kapsler.
20 deler AB, 6* deler natriumlaurylsulfat, 56 deler stivelse, 56 deler laktose, 0,8 deler kolloid silisiumdioksyd og 1,2 deler magnesiumstearat ble heftig omrørt. Den resulterende blanding ble derefter fylt i 1000 egnede -herdede gelatin-kapsler som hver inneholdt 20 mg AB.
Eksempel 16: Filmbelagte tabletter.
Fremstilling av tablettk. iernen
En blanding av 100 deler AB, 570 deler laktose og 200 deler stivelse ble blandet godt og derefter fuktet med en oppløs-ning av 5 deler natriumdodecylsulfat og 10 deler polyvinylpyrrolidon "Kollidon-K 90" i ca. 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Derefter ble det tilsatt 100 deler mikrokrystallinsk cellulose "Avicel" og 15 deler hydrogenert vegetabilsk olje "Sterotex". Det hele ble blandet godt og presset til tabletter, noe som ga 10 000 tabletter, som hver inneholdt 10 mg AB.
Belegg
Til en oppløsning av 10 deler metylcellulose "Methocel 60 HG" i 75 ml denaturert etanol ble det satt en oppløsning av 5 deler etylcellulose "Ethocel 22 eps" i 150 ml diklormetan. Derefter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 deler polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte oppløsning ble satt til den førstnevnte og derefter ble det tilsatt 2,5 deler magnesiumoktadecanoat, 5 deler polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert farvesuspensjon "Opaspray K-l-2109" hvorefter det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således oppnådde blanding i en belegningsapparatur.
Eksempel 17: Injiserbar oppløsning.
1,8 deler metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 deler propyl-4-hydroksybenzoat ble oppløst i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Efter avkjøling til ca. 50°C ble det under omrøring tilsatt 4 deler melkesyre, 0,05 deler propylenglykol og 4 deler AB. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og supplert med vann for injeksjon q.s. ad 1 1, noe som ga en oppløsning omfattende 4 mg/ml AB. Oppløsningen ble steri-lisert ved filtrering ("USP", XVII, s. 811) og fylt i sterile beholdere.
Eksempel 18: Suppositorier.
3 deler AB ble oppløst i en oppløsning av 3 deler 2,3-dihydroksybutandionsyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 deler overflateaktivt middel "Span" og triglycerider "Witepsol 555" q.s. ad 300 deler ble smeltet sammen. Den sistnevnte blanding ble blandet godt med den førstnevnte. Den således oppnådde blanding ble helt i former ved en temperatur av 37 til 38° C for derved å gi 100 suppositorier som hver inneholdt 30 mg/ml AB.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-piperazinylbenzazolderivater med den generelle formel I:
    farmasøytisk akseptable syreaddlsjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, der R<*> er hydrogen, halogen eller C^^-alkyl;
    X er 0, S eller NH;
    Alk er C1_4~alkandiyl; og
    Q er en rest med formelen: der r<6> er hydrogen eller C^.^alkyl;R<7> og R<8> uavhengig er hydrogen eller C^.^alkyl; R<9> og R<10> begge uavhengig er hydrogen, halogen, amino eller C1_6alkyl;R<11> er hydrogen eller C^.^alkyl; ogR<15> er hydrogen eller hydroksy, hvorved, i de ringdannende toverdige grupper -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2- 1 restene med formlene (b-3), (b-4) og (b-7), et eller to hydrogenatomer kan være erstattet med en ^alkyl, karakterisert vedomsetning av et mellomprodukt med formel (II):
    der
    X og R<1> er som angitt ovenfor, med et alkyleringsmiddel med formel (III): der Q og Alk er som angitt ovenfor og W er en avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, ved omrøring ved for høy temperatur i nærvær av en base, eventuelt i nærvær av et alkalimetalliodid, hvorved produktet gjenvinnes i fri tilstand eller, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsen med formel I til et terapeutisk aktivt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie base med alkali, og/eller fremstilling stereokjemisk isomere former derav.
NO893168A 1988-08-05 1989-08-04 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperazinylbenzazol-derivater NO176051C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22841788A 1988-08-05 1988-08-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO893168D0 NO893168D0 (no) 1989-08-04
NO893168L NO893168L (no) 1990-02-06
NO176051B true NO176051B (no) 1994-10-17
NO176051C NO176051C (no) 1995-01-25

Family

ID=22857091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO893168A NO176051C (no) 1988-08-05 1989-08-04 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperazinylbenzazol-derivater

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0353821B1 (no)
JP (1) JP2779216B2 (no)
KR (1) KR0145706B1 (no)
CN (1) CN1023602C (no)
AT (1) ATE122348T1 (no)
AU (1) AU619877B2 (no)
CA (1) CA1331609C (no)
DE (1) DE68922537T2 (no)
DK (1) DK175124B1 (no)
ES (1) ES2074462T3 (no)
FI (1) FI90238C (no)
HU (1) HU206341B (no)
IE (1) IE66198B1 (no)
IL (1) IL91194A (no)
NO (1) NO176051C (no)
NZ (1) NZ230045A (no)
PH (1) PH26550A (no)
PT (1) PT91364B (no)
SU (1) SU1687030A3 (no)
ZA (1) ZA895978B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5041445A (en) * 1990-05-21 1991-08-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles
ATE146178T1 (de) * 1991-09-25 1996-12-15 Pfizer Neuroleptisch 2-substituierte perhydro-1h- pyrido(1,2-a>pyrazine
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
CN1050604C (zh) * 1993-02-04 2000-03-22 明治制果株式会社 具有抗精神病作用的化合物
EP0794185A4 (en) * 1994-11-25 1998-03-25 Meiji Seika Co BICYCLIC THIAZOLE COMPOUND
US6187774B1 (en) * 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
ATE418542T1 (de) * 2001-03-29 2009-01-15 Schering Corp Als ccr5-antagonisten verwendbare aryloxim- piperazine
CN102164927A (zh) * 2008-09-23 2011-08-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作多巴胺d3受体调节剂的异唑并[4,5]吡啶-3-基-哌嗪衍生物
US11676855B2 (en) * 2020-02-26 2023-06-13 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Patterning interconnects and other structures by photo-sensitizing method
CN114634479A (zh) * 2020-12-16 2022-06-17 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4452799A (en) 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
HU198036B (en) 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4524206A (en) 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4590196A (en) 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
EP0302423A3 (en) 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ZA895978B (en) 1991-04-24
IL91194A0 (en) 1990-03-19
IL91194A (en) 1994-04-12
EP0353821B1 (en) 1995-05-10
NO893168L (no) 1990-02-06
PT91364B (pt) 1995-03-31
DK175124B1 (da) 2004-06-07
HU206341B (en) 1992-10-28
EP0353821A3 (en) 1991-07-17
NO893168D0 (no) 1989-08-04
DE68922537T2 (de) 1995-09-14
DK383689D0 (da) 1989-08-04
FI90238B (fi) 1993-09-30
JP2779216B2 (ja) 1998-07-23
IE66198B1 (en) 1995-12-13
FI893701A (fi) 1990-02-06
HUT55385A (en) 1991-05-28
ATE122348T1 (de) 1995-05-15
KR900003155A (ko) 1990-03-23
EP0353821A2 (en) 1990-02-07
NZ230045A (en) 1990-11-27
KR0145706B1 (ko) 1998-08-17
AU3917189A (en) 1990-03-08
DK383689A (da) 1990-02-06
JPH0288572A (ja) 1990-03-28
CN1023602C (zh) 1994-01-26
CN1040194A (zh) 1990-03-07
FI893701A0 (fi) 1989-08-04
AU619877B2 (en) 1992-02-06
PH26550A (en) 1992-08-19
SU1687030A3 (ru) 1991-10-23
PT91364A (pt) 1990-03-08
DE68922537D1 (de) 1995-06-14
FI90238C (fi) 1994-01-10
IE892535L (en) 1990-02-05
ES2074462T3 (es) 1995-09-16
CA1331609C (en) 1994-08-23
NO176051C (no) 1995-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0378255B1 (en) 2-Aminopyrimidinone derivatives
US5140029A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
US6087368A (en) Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
NO176051B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperazinylbenzazol-derivater
IE58388B1 (en) 1,2-benzisoxazol -3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives
US4957916A (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
NO863083L (no) Nye (4-substituerte-piperazinyl)pyridaziner.
HU206350B (en) Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
AU702931B2 (en) Antipsychotic 4-(1H-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
US5015740A (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
DK169547B1 (da) 3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater
US5284854A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
IL105594A (en) History of 3-piperazinylbenzperazole