NO863083L - Nye (4-substituerte-piperazinyl)pyridaziner. - Google Patents

Nye (4-substituerte-piperazinyl)pyridaziner.

Info

Publication number
NO863083L
NO863083L NO863083A NO863083A NO863083L NO 863083 L NO863083 L NO 863083L NO 863083 A NO863083 A NO 863083A NO 863083 A NO863083 A NO 863083A NO 863083 L NO863083 L NO 863083L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
phenyl
acid addition
parts
compounds
Prior art date
Application number
NO863083A
Other languages
English (en)
Other versions
NO863083D0 (no
Inventor
Raymond A Stokbroekx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO863083D0 publication Critical patent/NO863083D0/no
Publication of NO863083L publication Critical patent/NO863083L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye (4-substituerte-piperazinyl)pyridaziner.
I J. Med. Chem. 24, 59-63 (1981) er det beskrevet et antall lH-imidazo-lyl-pyridaziner mens det i den publiserte europeiske søknad 55.583, US-PS 4.110.450, 4.104.385 og 2.985.657 er beskrevet et antall piperazinyl-, pyrrolidinyl- og piperidinylsubstituert pyridaziner som mellomprodukter. I den publiserte europeiske søknad nr. 9.655 er også 3-klor-6- [4-(2-metoksyfenyl)-1 -piperazinyl]pyridazin og 1 -klor-4-(4-hydroksypiperidin)-ftalazin beskrevet som mellomprodukter.
Videre er et antall substituerte 1-piperazinyl-pyridaziner beskrevet i J.Med. Chem. 6, 541-4 (1963), i ibid. 8, 104-107 (1965) og ibid. 15, 295-301 (1972) som forbindelser med adrenolytiske, antihistamin- eller analgetisk virkning.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skiller seg fra de angitte kjente forbindelser ved den spesifikke substitusjon på pyridazindelen og spesielt ved deres brukbare analgetiske og antitussive virkninger.
Oppfinnelsen angår således som nevnt ovenfor nye pyridazinaminer som strukturelt representeres ved formelen
N-oksydformene, de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav og de mulige stereokjemiske isomere former derav, hvori
R er hydrogen, halogen, Ci_0alkoksy, hydroksy eller fenyl;
m er t eller 3;
R<1>, R2, R<3>og R<4>hver uavhengig er hydrogen eller Cj_galkyl;
eller der R^ og R<4>er substituert på et forskjellig karbonatom, R^ og R<4>sammen kan danne en bivalent rest -CH2-CH2;
R<5>er (aryl)<C>2_6alkenyl, (aryl)<C>2_0alkynyl, (aryl) (hydroksy)-
<C>j_5alkyl eller (aryl)(okso)Ci_0<a>lkyl;
hvori aryl er fenyl, eventuelt substituert med opptil 3 substituenter, hver uavhengig valgt blant halogen, Ci_0alkyl, trifluormetyl, nitro, amino,
Ci_0alkyloksy, hydroksy og Ci_0alkyloksykarbonyl; tienyl; og naftalenyl.
Som brukt i de foregående definisjoner er uttrykket halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; "Ci_0alkyl" er ment å inkludere rette og forgrenede mettede hydrokarbonrester med fra 1 til 6 karbonatomer, slik som f.eks. metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl o.L;
"C2_6alkenyl" angir alkenylrester med fra 2 til 6 karbonatomer slik som f.eks. 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl o.l.; "C2_6alkynyl" angir alkynylrester med fra 2 til 6 karbonatomer slik som f.eks. 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-fenynyl 6.1.
Det er klart at R<3>og/eller R<4>kan være substituert på det samme karbonatom eller på forskjellige karbonatomer i enten resten CmH2mn eller CH2-CH2som lager bro mellom de to nitrogenatomer i den mettede ringdel.
N-oksydene av forbindelsene med formel I er ment å omfatte de forbindelser med formel I hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksygert til såkalt N-oksydform. Foretrukne N-oksyder er de som inneholder kun ett oksydert nitrogen som befinner seg i det rettede ringsystem som bærer R<3>, R<4>og R<5>.
Foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er de hvori R er halogen, R<5>er 3-aryl-2-propenyl,R1, R2, r<3>og R<4>er hydrogen og m er lik 2.
De mest foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er valgt blant 3-klor-6- [4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]pyridazin, farmasøyt-iske akseptable syreaddisjonssalter og eventuelt stereokjemiske isomere former derav.
Forbindelsene med formel I kan generelt fremstilles ved å omsette et amin med formel II med en reagens med formel III ved å følge kjente N-alkyleringsprosedyrer:
I III betyr W en egnete avspaltbar gruppe slik som f.eks. halogen som fluor, klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. metylsulfo-nyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy en Cj_0alkoksy- eller Ci_5alkyltio-gruppe.
Omsetningen mellom II og III kan hensiktsmessig gjennomføres i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen e.l.; en lavere alkanol som metanol, etanol, 1-butanol o.l.; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon o.l.; en eter som 1,4-dioksan, l,l'-oksybisetan, tetrahydrofuran o.l.; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid (DMF); N,N-dimetylacetamid (DMA); dimetylsulfoksid (DMSO); nitrobenzen; 1-metyl-2-pyrrolidinon; o.l. Tilsetningen av en egnet base slik som f.eks. et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, natriumhydrid eller en organisk base slik som f.eks. N,N-dietyletanamin eller N-(l-metyletyl)-2-propanamin kan benyttes for å fange opp syre som settes fri under reaksjonen. I enkelte tilfeller er tilsetning av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Alkyleringsreaksjonene kan også gjennomføres ved å blande og/eller smelte reaktantene sammen, eventuelt i nærvær av basene nevnt ovenfor. Noe forhøyede temperaturer kan benyttes for å øke reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved en alkylering av et amin med formel IV med et middel med formel V ved å følge de samme prosedyrer som er beskrevet ovenfor for fremstilling av I ut fra II eller
III.
I V har W den ovenfor angitte betydning.
Forbindelsene med formel I hvori R^ er 3-aryl-3-okso-propyl kan også fremstilles ut fra et egnet 1-aryl-etanon med et piperazin med formel IV i nærvær av formaldehyd eller en polymerform derav i et egnet oppløs-ningsmiddel slik som f.eks. en alkohol som metanol, etanol, 2-propanol o.l.
Forbindelsene med formel I kan også omdannes i hverandre ved egnede gruppetransformeringsreaksjoner.
For eksempel kan forbindlesene med formel I hvori R^ er (aryl)(okso)-Cj_0alkyl omdannes til forbindelser med formel I der R^ er (aryl)(hydroksy)Ci2-6alkyl ved egnede reduksjonsreaksjoner, f.eks. ved å behandle utgangsstoffet med et komplekst metallhydrid, f.eks. natriumborhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel slik som f.eks. en alkohol som metanol og etanol.
Forbindelsene med formel I der R^ er (akryl)C2_6alkenyl kan omdannes til forbindelser med formel I der R^ er (aryl)C2_6alkenyl ved å følge kjente prosedyrer for å gjennomføre en reduksjonsreaksjon, f.eks. ved å behandle utgangsforbindelsene med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator slik som f.eks. platina-på-trekull, palladium-på-trekull og lignende katalysatorer.
Forbindelsene med formel I der R^ er (aryl) (hydroksy) - Ci_0alkenyl kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel I der R<5>er (aryl)C2_6alkenyl ved en egnet elimineringsreaksjon. Denne kan gjennom-føres ved å omsette den førstnevnte forbindelse med en egnet sur oppløsning, fortrinnsvis ved høyere temperaturer.
Egnede sure oppløsninger inneholder en eller flere syrer slik som svo
vel-, salt-, eddik- eller lignende syrer i blanding med vann og/eller et organisk oppløsningsmiddel slik som metanol, etanol o.l.
Videre kan utgangshydroksyholdige forbindelser omsettes med et egnet dehydratiseringsmiddel slik som f.eks. fosforylklorid, tionylklorid, fosfortriklorid, fortrinnsvis i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel slik som f.eks. pyridin, N,N-dimetylformamid (DMF) o.l.
Forbindelsene med formel I hvori R er halogen, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser der R er Cj _5alkyloksy ved omsetning av utgangsforbindelsen med et egnet alkalimetallalkoksyd i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i den tilsvarende alkohol. Videre kan forbindelsene med formel I hvori R er halogen omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel I hvori R er hydroksy ved en egnet hydrolysereaksjon, f.eks. ved behandling av utgangsstoffene med en basisk vandig oppløsning.
Forbindelsene med formel I hvori R er halogen kan omdannes til de tilsvarende forbindelser der R er hydrogen ved å følge kjente hydrogeno-lyseprosedyrer, f.eks. ved oppvarming av utgangsforbindelsene ved et egnet oppløsningsmiddel under hydrogenatmosfære i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. palladium-på-trekull og lignende katalysatorer.
Forbindelsene med formel I kan omdannes til de tilsvarende N-oksydfor-mer ved å følge kjente prosedyrer for omdanning av et trivalent nitrogen til N-oksyd-formen. Slike N-oksyderingsreaksjoner kan generelt gjennom-føres ved å omsette utgangsforbindelsen med et egnet organisk eller uorganisk peroksyd. Egnede uorganiske peroksyder kan f.eks. være hydrogenperoksyd, et alkalimetall- eller jordalkalimetallperoksyd, f.eks. natriumperoksyd, kaliumperoksyd, bariumperoksyd o.l.; egnede organiske peroksyder kan omfatte peroksysyrer slik som f.eks. benzenkarboperoksosyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksysyre o.l., peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre o.l., alkylhydroperoksyder, f.eks. t.butylhydroperoksyd o.l.
Egnede oppløsningsmidler er f.eks. vann, lavere alkanoler som metanol, etanol, propanol, butanol o.l.; hydrokarboner som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen o.l.; ketoner som 2-propanon, 2-butanon o.l.; halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan o.l., samt blandinger av slike oppløsningsmidler. For å forbedre reaksjonshastigheten kan det være egnet å oppvarme reaksjonsblandingen.
I alle de foregående og i de følgende metoder kan rekajsonsproduktene isoleres fra reakjsonsblandingen og, hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til generelt kjente metoder.
Forbindelsene med formel I har basiske egenskaper og som et resultat kan de omdannes til de terapeutiske aktive ikke-toksiske syreaddisjons-saltformer ved behandling med egnede syrer slik som f.eks. uorganiske syrer som hydrogenhalogensyre som saltsyre, hydrobromsyre o.l., samt svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l.; videre organiske syrer som f.eks. eddik-, propan-, hydroksyeddikk-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydrok sybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metyl-benzensulfon-, cykloheksansulfamin-, 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzo- og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved enhver behandling med alkali til den frie baseform.
Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer i de foregående gitte prepareringsmetoder er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder og som f.eks. er beskrevet i den publiserte europeiske søknad nr. 55.583 og US-PS 2.985.657.
Mellomproduktene med formel II kan fremstilles ved alkylering av et cyklisk amin med formel VI med et middel med formel V for derved å fremstille et mellomprodukt med formel VII, og derefter å eliminere gruppen P. I VI og VII er P en egnet beskyttende gruppe slik som f.eks. Ci_0alkyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl, arylmetyl, arylsulfonyl o.l. Fjerning av P i VII kan generelt gjennomføres ved å følge kjente prosedyrer slik som f.,eks. ved hydrolyse i alkalisk eller surt medium: Mellomproduktene med formel VI kan hensiktsmessig fremstilles ved å omsette et cyklisk amin med formel VI med et pyridazin med formel III og derefter å eliminere den beskyttende gruppe P i VIII.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha flere asymmetriske karbonatomer i strukturen. Hver av disse kirale sentre kan være tilstede i en R- og en S-konfigurasjon idet R- og S-angivelsen er i henhold til regelen som beskrevet i J. Org. Chem., 35, 2849-2867 (1970).
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være tilstede som E- eller Z-former idet denne E- og Z-angivelse er i henhold til de regler som også er beskrevet i J.Org. Chem. 35, 2849-2867 (1970).
Rene stereokjemiske isomere former av forbindelsene med formel I kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Diasteroisomerer kan separeres ved fysikalske separeringsmetoder slik som selektiv krystallisering og kromatografiteknikk, f.eks. motstrømsfordeling, og enansio-merer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer.
Rene stereokjemiske isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen inntrer stereospesifikt.
Stereokjemisk isomer.e former av forbindelsene med formel I skal selvfølgelig også ligge innenfor rammen av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav har meget interessante farmakologiske egenskaper. Mere spesielt er de potente analgetika og som sådanne kan de benyttes for å undertrykke smerte hos varmblodige dyr. De har også antitussive egenskaper som gjør dem brukbare ved behandling av hoste og videre viser de antivirale egenskaper. De brukbare egenskaper ved forbindelsene med formel I og deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter kan demonstreres for eksempel ved "hale-tilbaketrekningsprøven" og "eddik - syreindusert vridning hos rotter"-prøven.
På grunn av de brukbare farmakologiske' egenskaper er forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter meget brukbare som analgetika og antitussiva. I lys av de brukbare farmakologiske egenskaper kan forbindelsene formuleres til forskjellige farmasøytiske former administreringsfor-mål.
For å fremstille de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen, blir en effektiv mengde av den spesielle forbindelse i base- eller syr eaddis jons-saltform, som a.b., kombinert med en grundig blanding av en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha et vidt antall former avhengig av det preparat som ønskes for administrering. Disse farmasøytiske preparater foreligger fortrinnsvis i enhetsdoser egnet fortrinnsvis for oral, rektal, perkutan eller parenteraladministrering. Ved fremstilling av preparater i oraldoseform kan f.eks. et hvilket som helst av de farmasøy-tiske medier benyttes slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer o.l. når det gjelder orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eleksirer og oppløsninger: eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler o.l. når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av den enkle administrering representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktive orale enhetsdoseform i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere selvfølgelig benyttes. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, minst for det meste, selv om andre bestanddeler f.eks. kan innarbeides for å understøtte oppløselighet. Injiserbare oppløsninger kan f.eks. fremstilles hvori bæreren omfatter saltoppløsning, glykoseoppløsning eller en blanding derav. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler o.l. kan benyttes. I preparater egnet for perkutan administrering omfatter bæreren eventuelt et penetreringsforbedrende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av en hvilken som helst art i mindre andeler, hvilke additiver ikke innfører noen vesentlig ugunstig virkning på huden. Additivene kan lette administrering til hud og/eller kan være hjelpsomme for å fremstille de ønskede preparater. Disse preparater kan administreres på forskjellige måter, f.eks. som transder-male bandasjer, som punktpåføringsmidler eller som salver. Syreaddisjonssalter av I er på grunn av deres økende vannoppløselighet i forhold til den tilsvarende baseform selvfølgelig egnet ved fremstilling av vandige preparater.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfor angitte farmasøytiske preparater i enhetsdoseform for lettere administrering og enhetlig dosering. Enhetsdoseform slik det benyttes her i beskrivelse og krav, henviser til fysikalsk dikrete enheter egnet som enhetsdose, idet hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av a.b. beregnet til å fremstille den ønskede terapeutiske virkning forbundet med den ønskede farmasøytiske bærer.
Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter inkludert spalt- eller belagte tabletter, kapsler, pulver, pakker, vafler, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer o.l. samt segregerte multipli derav.
I lys av den analgetiske virkning til de angjeldende forbindelser er det åpenbart at oppfinnelsen tilveiebringer en metode for å forhindre eller bekjempe smerte hos varmblodige dyr. Metoden omfatter systemisk administrering av en effektiv analgetisk mengde av en forbindelse med formel I, en N-oksydform, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav i blanding med en farmsøytisk bærer.
Fagmannen på området for endring eller bekjemping av smerte hos varmblodige dyr kan lett bestemme den virksomme mengde ut fra prøver som gis nedenfor. Selv om mengden a.b. som skal administreres kan variere innen heller vide grenser, avhengig av de spesielle omstendighet- er når det gjelder tilfelle, vil doser fra ca. 0,1 til 250 mg/kg kroppsvekt og fortrinnsvis fra 0,5 til 50 mg/kg kroppsvekt, administrert en gang eller gjentatte ganger, generelt være brukbart. De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen uten å begrense den. Hvis ikke annet er sagt, er alle deler på vektbasis.
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel 1
Til en omrørt oppløsning av 300 deler heksahydro-lH-1,4-diazepin i 900 deler metylbenzen tilsettes 75 deler 3,6-diklorpyridazin. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4<*>timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet og resten ble omdannet til hydrokloridsalt i 2-propanol og etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 28 deler (22%) l-(6-klor-3-pyridazinyl)-heksahydro-lH-l,4-diazepinmonohydroklorid (1).
På samme måte ble det også fremstilt:
etyl 4-(6-klor-5 - metyl - 3 -py r idazinyl) -1 -pipe razinkarbok sylat;
sm.pkt. 132,2°C (2);
heksahydro-l-(6-fenyl-3-pyridazinyl)-lH-l,4-diazepin som en rest (3); 3-klor-6-(3-metyl-l-piperazinyl)pyridazin; sm.pkt. 78,6° C (4); cis-(E)-2,5-dimetyl-l-(3-fenyl-2-propenyl)piperazin som en rest (5); og 3-klor-6-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl)pyridazin (6).
Eksempel 2
En blanding av 22 deler etyl 4-(6-klor-5-metyl-3-pyridazinyl)-l-piperazin-karboksylat, 28 deler kaliumhydroksyd og 160 deler 1-butanol ble omrørt overnatt ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet, vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og 2,2-oksybispropan ble tilsatt. Produdktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 17 deler (100%) 3-klor-4-metyl-6-(l-piperazinyl)pyridazin (7).
Eksempel 3
En blanding av 15,3 .deler (E)-(3-klor-l-propenyl)benzen, 12 deler 2-metylpiperazin, 28,5 deler natriumkarbonat ble omrørt overnatt ved 65 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 8,27 deler (28,6%) (E)-3-metyl-l-(3-fenyl-2-propenyl)piperazindihydroklorid; sm.pkt. 202'C (8).
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel 4
En blanding av 3,8 deler 3,6-diklorpyridazin, 4,1 deler l-(3-fenyl-2-propenyl)piperazin, 6,4 deler natriumkarbonat ble omrørt overnatt ved 65°C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann., Produktet ble filtrert av og oppløst i diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av diklormetan:etanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,7 deler (58,8%) (E)-3-klor-6-[4-(3-fenyl-2-propenyul)-l-piperazinyl]pyridazin; sm.pkt. 129,0°C (1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt :
(E)- 3-klor-6 - [2- mety 1-4- (3-f enyl -2-propenyl)-l-piperazinyl] -pyridazin-monohydroklorid.hemihydrat; sm.pkt. 138,4 "C (2).
Eksempel 5
En blanding av 3,6-dibrompyridazin, 4,1 deler l-(3-fenyl-2-propenyl)piperazin, 6,4 deler natriumkarbonat og 180 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt overnatt ved 65 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann. Produktet ble filtrert av og oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av etanol og 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 2,9 deler (40,3%) (E)-3-brom-6- [4-(3-fenyl-2-propenyl)-!-piperazinyl]pyridazin; sm.pkt. 134,6"C (3).
Eksempel 6
En blanding av 3 deler (3-klor-l-propenyl)benzen, 3 deler 3-metoksy-6-(l-piperazinyl)pyridazin, 3,2 deler natriumkarbonat og 90 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt overnatt ved 60 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, Produktet ble filtrert av og tatt opp i triklormetan. Oppløsningen ble renseet ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk
av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 97:3. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 1 del (21%) (E)-3-metoksy-6-[4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]pyridazin; sm.pkt. 135,0° C (4).
Eksempel 7
En blanding av 4,7 deler 4-klor-l-(3-klor-l-propenyl)-benzen, 4 deler 3-klor-6-(l-piperazinyl)pyridazin, 5,3 deler natriumkarbonat og 72 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt overnatt ved 65 °C. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt og produktet ble filtrert av, vasket med vann og oppløst i triklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av metanol og 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 4,5 deler (64%)(E)-3-klor-6- [4- [3-(4-klorfenyl)-2-propenyl] -1-piperazinyl]pyridazin; sm.pkt. 177,9° C (5).
På tilsvarende måte ble også fremstilt:
Eksempel 8
En blanding av 6,9 deler 3-fenyl-2-propynolmetansulfonat (ester), 6 deler 3- klor-6-(l-piperazinyl)pyridazin, 9,54 deler natriumkarbonat og 180 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt overnatt ved ±65'C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet og resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 7,8 deler (83,1%) 3-klor-6-[4-(3-fenyl-2-propynyl)-l-piperazinyl]pyridazin; sm. pkt. 123,2'C (20).
Eksempel 9
En blanding av 3,5 deler (E)-(3-klor-l-propenyl)benzen, 4,8 deler 3-klor-6-(3-metyl-l-piperazinyl)pyridazin, 6,4 deler natriumkarbonat og 200 deler 4- metyl-2-pentanon ble omrørt over helgen ved tilbakeløpstemperatur ved bruk av en vannseparator. Efter avkjøling, ble vann tilsatt og sjiktene separert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 98,5:1,5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1 del (13,5%) (E)-3-klor-6- [3- metyl-4- (3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl] - pyridazin; sm.pkt. 117,2°C (21).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (E)-3-klor-6- [2-metyl-4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl] -pyridazin (22); (E)-3-klor-6- [2,3-dimety 1-4-(3-f enyl-2-p ropenyl)-1 -piperazinyl] -pyridazin (23); (cis)-(E )-3-klor -6- [2,5-dimetyl-4-(3-f enyl-2-propenyl)-l-piperazinyl] pyri-dazinmonohydroklorid; sm.pkt. 123,0 °C (24); (E)-3-klor-6- [3,5-dimetyl-4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl] -pyridazin; sm.pkt. 129,8 °C (25); og (E) -3-klor-6- [2,6-dimety 1-4-(3-f enyl-2-p ropenyl)-1 -piperazinyl] -pyridazin (26);
Eksempel 10
En oppløsning av 7,2 deler 3-fenyl-6-(l-piperazinyl)pyridazin i 200 deler 2-propanol ble surgjort med 2-propanol, mettet med hydrogenklorid. 4,3 deler 1-fenyletanon og 0,9 deler poly(oksymetylen) ble tilsatt og det hele ble omrørt i 3 timer. En ytterligere andel 0,9 deler poly(oksymetylen) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 8 timer under tilbakeløp. Efter tilsetning av 0,9 deler poly(oksymetylen), ble det hele omrørt og kokt under tilbakeløp over helgen. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,9 deler (51,6%) 1 -fenyl-3- [4-(6-fenyl-3-pyridazinyl)-l-piperazinyl] -1-propanondihydroklorid; sm.pkt. 191 °C (27).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av
de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 3-[4-(6-klor-3-pyrida-zinyl)-1-piperazinyl]-1-fenyl-1-propanon; sm.pkt. 138,2°C (28); og 3-[4-(6-klor-5-metyl-3-pyridazinyl)-l-piperazinyl] -1-fenyl-l-propanon; sm.pkt. 131,3°C (29).
Eksempel 11
Til en omrørt blanding av 3 deler 3-[4-(6-klor-3-pyridazinyl)-1 -piperazinyl] -1-fenyl-l-propanon og 80 deler metanol ble det porsjonsvis tilsatt 0,76 deler natriumborhydrid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet, vann ble tilsatt, produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra
en blanding av 2-propanol og 2.2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og efter tørking oppnådde man 2,5 deler (83%) 4-(6-klor-3-pyrida-zinyl)-oc-fenyl-l-piperazinpropanol; sm.pkt. 144,5°C (30).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke de samme ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer, ble det også fremstilt: a-fenyl-4-(6-fenyl-3-pyridazinyl)-l-piperazinpropanol; sm.pkt. 162,9°C (31).
Eksempel 12
En blanding av 6,3 deler 3-klor-6-[4-(3-fenyl-2-propynyl)-l-piperazinyl] pyridazin, 3 deler av en 4%-ig oppløsning av tiofen i metanol og 120 deler metanol ble hydrogenert ved normalt trykk og romtemperatur med 2 deler 5%-ig platina-på-trekullkatalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:acetonitril i volumforholdet 70:30 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 1,6 deler (25,4%) (Z)-3-klor-6-[4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl)pyridazin; sm.pkt. 118,0° C (32).
Eksempel 13
Til en omrørt oppløsning av 1,2 deler natrium i 30 deler benzenmetanol ble det tilsatt 7,9 deler (E)-3-klor-6-[4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]pyridazin og omrøringen ble fortsatt i 6 timer ved ±170°C. Efter avkjøling ble vann og diklormetan tilsatt. Det separerte organiske sjikt ble filtrert av, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 98,5:1,5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,8 deler (10,7%) (E)-6-[4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-3(2H)-pyridazinon: sm.pkt. 174,8 °C (33).
Eksempe 14
Til en omrørt oppløsning av 3,93 deler (E)-3-klor-6-[4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]pyridazin i 80 deler 2-propanol ble det tilsatt en varm oppløsning av 1,5 deler (Z)-2-butendionsyre i 40 deler 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,3 deler (98,4%) (E)-3-klor-6- [4-(3-fenyl-2-propenyl) -1-piperazinyl] pyridazin (Z) -2-butendioat (1:1); sm.pkt. 179,8°C (34).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (E)- 3-kl or-6 - [4- (3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl] pyridazinmon ohydro-klorid; sm.pkt. 245,8'C (35); (+)-(E)-3-klor-6- [4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl] pyridazin ]R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (l:l).hemihydrat; sm.pkt. 131,9°C; [ot]2<5>=+ 9,67 (c= 1% i metanol) (36); og (E)-3-klor-6- [4- (3-fenyl -2-propenyl)-l-piperazinyl]pyridazindihydroklorid; sm.pkt. 249,7°C (37).
Eksempel 15
Til en omrørt og avkjølt (isbad av -15 °C) oppløsning av 10 deler (E)-3-klor-6-[4-(3-f enyl-2-propenyl)-l-piperazinyl] pyridazin i 300 deler triklormetan ble tilsatt på en gang til 5,5 deler 3-klorbenzenkarboperoksysyre. Blandingen ble tillatt å nå romtemperatur i løpet av 3 timer, avkjølt igjen og tillatt å nå romtemperatur overnatt. En ytterligere andel av 5,5 deler 3-klorbenzenkarboperoksysyre ble tilsatt under avkjøling og blandingen ble tillatt å nå romtemperatur. Blandingen ble vasket to ganger med natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet ved ±38 "C. Resten ble omrørt i noen timer i 2-propanol. Det utfelte produkt ble filtrert av og oppløst i triklormetan:-m etanol :ammoniumhyd rok syd i volumforholdet 90:10:1 og blandingen ble filtrert over silikagel ved bruk av det samme middel som elueringsmiddel. De ønskede fraksjoner ble fordampet og resten ble kokt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og krrystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert og tørket i vakuum, og man oppnådde 1,2 deler (11,3%) (E)-3-klor-6-[4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]pyridazin, 4-oksyd; sm.pkt. 141,7°C (38).
C. Farmakologiske eksempler
De brukbare farmakologiske egenskaper for forbindelsene med formel I og deres farmakologiske akseptable syreaddisjonssalter kan vises ved "hale-tilbaketrekningsprøven" og ved "eddiksyreindusert vridning hos rotter".
Eksempel 16
Hale- tilbaketrekningsprøve
Hann-Wistarrotter med en kroppsvekt på 200 ±5g ble fastet overnatt, vann tilgjengelig ad libitum. Vandige oppløsninger, gjort isotoniske med natriumklorid, av prøveforbindelsene ved 'forskjellige konsentrasjoner, ble administrert til prøvedyrene oralt (i.v.) De således behandlede rotter ble bragt i individuelle begrensende bur. Til forskjellige tidsrom efter administrering ble den nedre 5 cm del av halen nedsenket i en skål fylt med vann med en konstant temperatur på 55°C. Den typiske hale-tilbaketrekningsrespons ble bedømt i løpet av en 10 sekunders periode efter nedsenking. ED5gverdiene i mg/kg kroppsvekt ble bestemt som den dose av prøveforbindelsen som var istand til å undertrykke i 50% av de prøvede dyr den typiske hale-tilbaketrekningsrespons i løpet av et tidsrom ut over 10 sekunder. EDsøverdiene for et antall forbindelser med formel I og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav, er angitt i tabell 1.
Eksempel 17
Eddiksyreindusert vridning hos rotter
Denne prøve med eddiksyreindusert vridning hos rotter er kjent som et brukbart verktøy for å bedømme de analgetiske egenskaper for en gitt prøveforbindelse (se i denne forbindelse Drug Research, 25, 1505-1509
(1975)).
Metode
Wistarrotter med en vekt på ca. 100 g ble benyttet hele tiden. De ble injisert intra peritonialt med 0,5 ml av en 1%-ig vandig oppløsning av eddiksyre og anbragt i individuelle glassbeholdere for observering. Rotter som viste minst 10 vridninger i løpet av 10 minutter efter injeksjonen ble utvalgt. 5 minutter; senere (15 min. efter eddiksyrebehandlingen) ble prøveforbindelsen administrert. 45 minutter senere (60 min. efter eddik syrebehandlingen) ble dyrene observert i 15 minutter under hvilke antallet vridninger ble tellet. Den laveste effektive dose i 50% av prøvedyrene (ED50) ble bestemt som den dose i mg/kg kroppsvekt istand til å redusere antallet vridninger i løpet av denne 15-minutters observa-sjonsperiode til mindre enn 16 vridninger i 50 av de prøvede dyr.
ED5Qverdiene for et antall forbindelser med deres formler I og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav er samlet i tabell i.
D) Preparateksempler
De følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøytiske preparater i enhetsdoser egnet for systemisk administrering til mennesker og dyr i henhold til oppfinnelsen, "a.b." (aktiv bestanddel) som her benyttet i disse eksempler betyr en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Eksempel 18: Orale dråper
500 g a.b. ble oppløst i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 av poly-etylenglykolet ved 60-80 °C. Efter avkjøling til 30-40° C ble det tilsatt 35 1 polyetylenglykol og blandingen ble omrørt. Derefter ble det tilsatt en oppløsning av 1750 g natriumsakkarin i 2,5 1 renset vann og under omrøring ble det tilsatt 2,5 1 kakaosmak og polyetylenglykol q.s. til et volum på 50 1, noe som ga en oral dråpeoppløsning omfattende 10 mg a.b. pr. ml. Den resulterende oppløsning ble fylt i egnede beholdere.
Eksempel 19: Oral oppløsning
9 g metyl 4-hydrobenzoat og 1 g propyl 4-hydroksybenzoat ble oppløst i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne oppløsning ble det først oppløst 10 g 2,3-dihydroksybutandionsyre og derefter 20 g a.b. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert med den gjenværende del av den førstnevnte, og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 70%-ig sorbitoloppløsning ble tilsatt dertil. 40 g natriumsakkarin ble oppløst i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbæressens ble tilsatt. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert med den førstnevnte, vann ble tilsatt q.s. til et volum på 20 1, noe som ga en oral oppløsning omfattende 20 mg av den aktive bestanddel pr. 5 ml teskje. Den resulterende oppløsning ble fylt i egnede beholdere.
Eksempel 20: Kapsler
20 g a.b. 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloid silisiumdioksyd og 1,2 g magnesiumstearat ble omrørt heftig. Den resulterende blanding ble derefter fylt i 1000 egnet herdede gelatin-kapsler, hver inneholdende 20 mg a.b.
Eksempel 21: Filmbelagte tabletter
Fremstilling av tablettkjernen
En blanding av 100 g a.b., 570 laktose og 200 g stivelse ble blandet godt og derefter fuktet med en oppløsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Derefter ble det tilsatt 100 g mikrokry-stallinsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og presset til tabletter, noe som ga 10.000 tabletter som hver inneholdt 10 mg av den aktive bestanddel.
Belegg
Til en oppløsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en oppløsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Derefter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte oppløsning ble tilsatt til den førstnevnte og så ble det tilsatt 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml kon-sentrert farvesuspensjon og det hele ble homogenisert.
Tablettk jernene ble belagt med den således oppnådde blanding i en belegningsapparatur.
Eksempel 22: Injiserbar oppløsning
1,8 g metyl 4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl 4-hydroksybenzoat ble oppløst i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Efter avkjøling til ca. 50"C ble det under omrøring tilsatt 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g aktiv bestanddel.
Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og supplementert med vann for injeksjon q.s. ad 1 liters volum, noe som ga en oppløsning på 4 mg a.b./ml. Oppløsningen ble sterilisert ved filtrering (U.S.P. XVII s. 811) og fylt i sterile beholdere.
Eksempel 23: Suppositorer
3 g a.b. ble oppløst i en oppløsning av 3 g 2,3-dihydroksybutandionsyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 g overflateaktivt middel og triglyserider q.s. ad 300 g ble smeltet sammen. Den sistnevnte blanding ble blandet godt med den førstnevnte oppløsning. Den således oppnådde blanding ble helt i former ved en temperatur av 37-38° C for å gi 100 suppositorier som hver inneholdt 30 mg aktiv bestanddel.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en kjemisk forbindelse med formelen
N-oksydformene, de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav og de mulige stereokjemiske isomere former derav, hvori R er hydrogen, halogen, Ci_0alkoksy, hydroksy eller fenyl; m er t eller 3; R1, R2, R<3>og R<4>hver uavhengig er hydrogen eller Ci_0alkyl; eller der R<3>og R<4>er substituert på et forskjellig karbonatom, R<3>og R<4>sammen kan danne en bivalent rest -CH2-CH2; R<5>er (aryl)<C>2_0alkenyl, (aryl)<C>2_0alkynyl, (aryl) (hydroksy)-Cj.galkyl eller (aryl)(okso)Ci_0alkyl; hvori aryl er fenyl, eventuelt substituert med opptil 3 substituenter, hver uavhengig valgt blant halogen, Cj^alkyl, trifluormetyl, nitro, amino, Ci_6alkyloksy, hydroksy og C^alkyloksykarbonyl; tienyl; og naftalenyl,karakterisert veda) N-alkylering av et amin med formelen
med et middel med formelen hvori W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel; eller b) N-alkylering av et amin med formelen
med et middel med formelen
hvori W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel; eller eventuelt å omdanne forbindelsene med formel (I) til hverandre ved å følge kjente gruppetransformeringsprosedyrer, og, hvis ønskelig, å omdanne forbindelsene med formel (I) til N-oksydformen ved behandling med et peroksyd fortrinnsvis i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel; og, hvis ytterligere ønsket, å omdanne forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktivt ikke-toksiske syreaddisjonssalt ved behandling med en egnet syre eller; omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali: og/eller å fremstille stereokjemisk isomere former derav.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en kjemisk forbindelse valgt blant gruppen (E)-3-klor-6-[4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]pyridazin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakteri sert ved omsetning av 3,6-diklorpyridazin eller et syreaddisjonssalt derav med l-(3-fenyl-2-propenyl)piperazin eller et syreaddisjonssalt derav i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel; og, hvis ønskelig, å omdanne den således oppnådde forbindelse til det terapeutiske aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalt ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali.
NO863083A 1985-07-31 1986-07-30 Nye (4-substituerte-piperazinyl)pyridaziner. NO863083L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76084585A 1985-07-31 1985-07-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO863083D0 NO863083D0 (no) 1986-07-30
NO863083L true NO863083L (no) 1987-02-02

Family

ID=25060338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO863083A NO863083L (no) 1985-07-31 1986-07-30 Nye (4-substituerte-piperazinyl)pyridaziner.

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0211457A3 (no)
JP (1) JPS6229575A (no)
KR (1) KR870001192A (no)
CN (1) CN86105558A (no)
AU (1) AU6073986A (no)
DK (1) DK363186A (no)
ES (1) ES8802151A1 (no)
FI (1) FI863120A (no)
GR (1) GR862022B (no)
HU (1) HU195501B (no)
IL (1) IL79549A0 (no)
NO (1) NO863083L (no)
NZ (1) NZ216918A (no)
PH (1) PH22884A (no)
PT (1) PT83098B (no)
TN (1) TNSN86117A1 (no)
ZA (1) ZA865700B (no)
ZW (1) ZW14886A1 (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992433A (en) * 1987-11-23 1991-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridazinamine derivatives
MY104343A (en) * 1987-11-23 1994-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel pyridizinamine deravatives
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
US5270312A (en) * 1990-11-05 1993-12-14 Warner-Lambert Company Substituted piperazines as central nervous system agents
HU226859B1 (en) * 1997-10-27 2009-12-28 Neurosearch As Phenyl- or heteroaryl-homopiperazines, their use and medicaments containing them
JP2002543070A (ja) 1999-04-26 2002-12-17 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ヘテロアリールジアザシクロアルカン類、その製造方法及びその使用方法
US20030176437A1 (en) 2001-08-31 2003-09-18 D.M. Watterson Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
EP2316826A1 (en) 2003-07-30 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutics agents
NZ545265A (en) 2003-07-30 2009-11-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use for treating diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase (SCD) enzymes
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
US7592343B2 (en) 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
EP2316458A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
BRPI0517947A (pt) 2004-11-02 2008-10-21 Univ Northwestern composto de piridazina, composições e métodos
AU2016203312B2 (en) * 2004-11-02 2018-05-24 Centre National De La Recherche Scientifique Pyridazine compounds, compositions and methods
WO2006050359A2 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
CN101208089A (zh) 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
EP2015750A2 (en) 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
AU2007243280A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
AU2008240729B2 (en) 2007-04-23 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
JP5431305B2 (ja) 2007-04-23 2014-03-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしての４−アルコキシピリダジン誘導体
CA2687931C (en) * 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
DK2307374T3 (en) 2008-07-31 2017-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv PIPERAZIN-1-YLTRIFLUORMETHYL-SUBSTITUTED PYRIDINES AS QUICK DISSOCATING DOPAMIN-2 RECEPTOR ANTAGONISTS
US9260400B2 (en) 2011-05-24 2016-02-16 Universita' Degli Studi Di Bari “Aldo Moro” I-arylpiperazinic ligands of 5-HT7 receptor and use thereof
MX2017017177A (es) 2015-07-02 2018-11-09 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-piran-4-ilamino)piperidi n-1-il)(5-metil-6-(((2r,6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2h-piran-2-il)m etilamino)pirimidin-4il) metanona.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines

Also Published As

Publication number Publication date
DK363186A (da) 1987-02-01
IL79549A0 (en) 1986-10-31
DK363186D0 (da) 1986-07-30
ES8802151A1 (es) 1988-04-01
EP0211457A2 (en) 1987-02-25
ZA865700B (en) 1988-03-30
NO863083D0 (no) 1986-07-30
KR870001192A (ko) 1987-03-12
EP0211457A3 (en) 1987-07-22
ZW14886A1 (en) 1988-02-24
HU195501B (en) 1988-05-30
TNSN86117A1 (fr) 1990-01-01
GR862022B (en) 1986-12-24
HUT41772A (en) 1987-05-28
FI863120A (fi) 1987-02-01
NZ216918A (en) 1988-11-29
FI863120A0 (fi) 1986-07-30
CN86105558A (zh) 1987-01-28
PH22884A (en) 1989-01-19
AU6073986A (en) 1987-02-05
PT83098A (en) 1986-08-01
PT83098B (en) 1988-07-13
ES556738A0 (es) 1988-04-01
JPS6229575A (ja) 1987-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO863083L (no) Nye (4-substituerte-piperazinyl)pyridaziner.
DK168537B1 (da) 1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater
US5140029A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
US4485107A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
EP0378255A2 (en) 2-Aminopyrimidinone derivatives
DK173674B1 (da) Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
US4342870A (en) Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
DK166277B (da) Anvendelse af pyridazinaminer til fremstilling af antivirale praeparater, pyridazinaminer til brug som antivirale midler, antivirale praeparater, pyridazinaminer og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US4581171A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
NO177424B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran- eller dihydro-2H-benzopyran)karboksamidderivater samt mellomprodukter
US4957916A (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
HU204827B (en) Process for producing 2-(heterocyclic alkyl)-imidazopyridine and imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DK175124B1 (da) 3-piperazinylbenzazolderivater, fremstilling deraf og anvendelse deraf i et antipsykotisk præparat
CA2210913C (en) Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
KR850000413B1 (ko) 3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조방법
US5015740A (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US5256659A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
DK169547B1 (da) 3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater
US4533665A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
IL105594A (en) History of 3-piperazinylbenzperazole
SK280125B6 (sk) 1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b
NO173866B (no) Mellomprodukter for fremstilling av ((4-(4-(-4-fenyl-1-piperazinyl)fenoksymetyl)-1,3-dioksolan-2-yl)-metyl)-1h-imidazoler og 1h-1,2,4-triazoler