NO173866B - Mellomprodukter for fremstilling av ((4-(4-(-4-fenyl-1-piperazinyl)fenoksymetyl)-1,3-dioksolan-2-yl)-metyl)-1h-imidazoler og 1h-1,2,4-triazoler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår mellomprodukter for fremstilling av [[4-[4-(-4-fenyl-l-piperazinyl)fenoksymetyl]-1,3-dioksolan-2-yl]-metyl]-lH-imidazoler og -1H-1,2,4-triazoler.

I US-PS 4 144 346 er det beskrevet et antall l-(l,3-diok-solan-2-ylmetyl)-lH-imidazoler og -1H-1,2,4-triazoler og i US-PS 4 267 179 er det beskrevet et antall heterocykliske derivater av (4-fenyl-l-piperazinyl-aryioksymetyl-1,3-dioksolan-2-yl)-metyl-lH-imidazoler og -1H-1,2,4-triazoler som antas å ha antifungale og antibakterielle egenskaper.

Sammenlignet med tidligere kjente forbindelser, skiller forbindelser som fremstilles ut fra mellomproduktene ifølge oppfinnelsen seg fra disse ikke bare på grunn av den kjemiske struktur, men også på grunn av den økende effektivitet ved inhibering av veksten av Candida albicans efter systemisk og/eller topisk administrering, hvilken effektivitet gjør dem spesielt brukbare ved behandling av vaginal candidose ved topisk og/eller systemisk administrering.

Foreliggende oppfinnelse angår således mellomprodukter for fremstilling av lH-imidazoler og 1H-1,2,4-triazoler med formelen:

farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og stereo-kjemi sk i somerer former derav, hvori

Q er -N= eller -CE=,

Ar er mono- eller disubstituert fenyl der substituenten er halogen; og

Y er en rest med formelen en rest med formelen

Z er =0 eller =NR<1>;

idet R<1> er hydrogen; C2_fc-alkenyl; fenyl, eventuelt substituert med Ci.^alkyl eller halogen; benzyl; C^^-alkyl, eventuelt substituert med cyklo-C3_£-alkyl eller C^.^-alkyloksy; eller pyrimidin, eventuelt substituert med halogen;

X er 0, S eller NR<2>;

idet R<2> er hydrogen eller C1_£)-alkyl;

A er C=0, NR<3> eller metylen, eventuelt substituert med opptil to rester valgt blant C^^alkyl og fenyl; eller substituert med én fenylrest som inneholder en eller to halogengrupper;

idet nevnte R<3> er hydrogen eller C^^alkyl, eller R<1> og R<3 >sammen utgjør en C3_fc-alkandiylrest;

forutsatt at, når A er NR<3>, er Z forskjellig fra oksygenM o B er C=0 eller metylen, eventuelt substituert med opptil to rester valgt blant C^.^-alkyl og C^.^-alkyloksy;

og A og B tatt sammen utgjør en toverdig rest med formelen:

-CH2-CH2-CH2- (c) eller

-C(0)-CE2-C(G)- (d) eller

der Y er en rest med formel (b), A og B tatt sammen også kan være en toverdig rest med formelen:

forutsatt at når A-B- er en rest med formel (f), er resten forbundet med Z via nitrogenatomet og Z er forskjellig fra 0. Som nevnt angår foreliggende oppfinnelse en kjemisk forbin-delse som karakteriseres ved formelen

der

R er hydrogen, og

Y er en rest med formel

der

X er 0 eller S;

Z er NR<1>, der R<1> er laverealkyl;

A er C=0 eller metylen;

B er C=0 eller metylen; eller

A og B, tatt sammen, danner en toverdig rest med formel (c);

Y er en rest med formel (b), og der A og B, tatt sammen, også kan danne en toverdig rest med formel (f); Formlene med formel III fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter å eliminere en beskyttende gruppe P fra en forbin-delse med formel XXII

der P er den beskyttende gruppe og R og Y har den ovenfor angitte betydning.

I de foregående definisjoner betyr "halogen" fluor, klor, brom og jod; uttrykket "laverealkyl" er ment å omfatte rette og forgrenede hydrokarbonrester fra 1-6 karbonatomer slik som for eksempel metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; "laverealkenyl" angir alkenylrester med fra 2-6 karbonatomer slik som for eksempel 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl og lignende; "laverealkynyl" angir alkynylrester med fra 2 til ca. 6 karbonatomer slik som for eksempel 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl og lignende; "cykloalkyl" omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; og "laverealkandiyl" betyr bivalente rettkjedede eller forgrenede alkandiylrester med fra 3-6 karbonatomer.

Forbindelsene med formel I fremstilles generelt ved 0-alkylering av et egnet substituert fenol ifølge oppfinnelsen med formel III med en reaktiv ester med formel II:

I formel II "betyr W en reaktiv esterrest som for eksempel halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe som for eksempel metylsulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy og lignende.

O-alkyleringsreaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel eller en blanding av slike. Egnede reaksjonsinerte oppløsningsmidler er et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en laverealkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; N,N-dimetylformamid (DMF); N,N,-dimetylacetamid (DMA); heksametylfosforsyretriamid (HMPT); dimetylsulfoksyd (DMSO; nitrobenzen; l-metyl-2-pyrrolidon; og lignende. Tilsetningen av en egnet base som for eksempel et alkalimetallkarbonat eller hydrogenkarbonat, natriumhydrid eller en uorganisk base som for eksempel N,N-dietylamin eller N-(1-metyletyl) -2-propanamin kan benyttes for å fange opp syre som frigjøres under reaksjonen. Det kan være fordelaktig på forhånd å omdanne den substituerte fenol III ifølge oppfinnelsen til et metallsalt, fortrinnsvis natriumsaltet, på vanlig måte, for eksempel ved omsetning av III med metall-baser som natriumhydrid, natriumhydroksyd og lignende, og derefter å benytte nevnte metallsalt i reaksjonen med II. Noe forhøyede temperaturer er gunstig for å øke reaksjons-hastigheten og aller helst gjennomføres reaksjonen ved fra ca. 80°C til ca. 130°C.

Mellomproduktene ifølge oppfinnelsen med formel III avledes generelt fra et mellomprodukt med formel XXII der P er en egnet beskyttende gruppe, ved å følge kjente prosedyrer. Prosedyrene for å fjerne den beskyttende gruppe P avhenger av arten av P. Når for eksempel P er en metylgruppe kan reaksjonen gjennomføres i et surt hydrolerende medium inne-holdende en sterk, ikke-oksyderende mineralsyre som for eksempel hydrobromsyre i is-eddik.

Når det gjelder fremstilling av mellomproduktet med for-bindelse XXII samt annen teknikk forbundet med forbindelsene med formel I skal det henvises til NO-PS 160138 og 163817.

Eksempel I

a. En blanding av 10 deler l-(4-isotiocyanatofenyl)-4-(4-metoksyfenyl)piperazin, 6,3 deler 3-(butylamino)-l-propanol og 130 deler diklormetan ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten triturert i 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 12,7 deler eller 92$ N-butyl-N-(3-hydroksypropyl)-N'-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]tiourea med smeltepunkt 153,9°C (44).

b. Til 75 deler 48$ hydrobromsyreoppløsning i vann ble det satt en liten mengde natriumhydrogensulfitt. Så ble det tilsatt 1,7 deler N-butyl-N-(3-hydroksypropyl)-N'-[4-[4-(4-

metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]tiourea. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble oppløst i en blanding av metanol og vann. Oppløsningen ble nøytralisert med en natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,6 deler eller 38$ 4-[4-[4-[(3-butyltetrahydro-l,3-tiazin-l-yliden)amino]fenyl]-1-piperazinyl]fenol med smeltepunkt 143,0°C (45).

Eksempel II

En blanding av 7 deler l-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3-propyl-2-imidazolidinon og 225 deler av en 48$ hydrobromsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 5 timer. Efter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert av, vasket med 2-propanol og oppløst i en blanding av metanol og vann. Oppløsningen ble nøytralisert med natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble triturert i diklormetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6 deler eller 89% l-[4-[4-(4-hydroksy-fenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3-propyl-2-imidazolidinon (46).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-etyl-3-[4-[4-(4-hydroksyf enyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2--imidazolidinon med smeltepunkt +300°C (under dekomponering) (47), 1-butyl-3-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl] -2-imidazolidinon med smeltepunkt 217,5°C (48), 1 - [4-[4-( 4-hydroksyf enyl )-1-piperaz inyl] f enyl]-3-(1-metyletyl)-2-imidazolidinon med smeltepunkt 250,0°C (49), l-butyl-3-[4-[4-( 4-hydroksyf enyl )-l-piperaz inyl] f enyl]-2 ,4-imidazolidindion (50), 3-[4-[4-( 4-hydroksyf enyl ) -1 -piperaz inyl] fenyl] - l-( 1-metyletyl)-2,4-imidazolidindion med smeltepunkt 244,1°C (51), l-[4-[4-( 4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3-propyl-2,4-imidazolidindion med smeltepunkt 210,9°C (52), l-[4-[4-( 4-hydroksyf enyl ) -1 -piperaz inyl] f enyl]-3-(1-metyletyl)-2,4-imidazolidindion med smeltepunkt 249°C (53), 3-etyl-l-[4-[4-( 4-hydroksyf enyl )-l-p iperaz inyl] fenyl] -2 ,4-imidazolidindion med smeltepunkt 287,1°C (54), 3-but yl -1 - [ 4 - [4 - ( 4-hydroksyf enyl )-l-piperaz inyl] f enyl] -2 ,4-imidazolidindion med smeltepunkt 212,2°C (55), l-[4-[4-( 4-hydroksyf enyl )-l-piperazinyl] f enyl] - 3-metyl-2 ,4-imidazolidindion (56) og l-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-l-piperazinyl]f enyl]-3-metyl-2-imidazolidinon (57).

Eksempel III

Gassformig hydrogenbromid ble boblet gjennom 150 deler av en kald 48 %- ig hydrobromsyreoppløsning i vann. 18,3 deler N-( 2 , 2-dimetoksyetyl )-N'-[4-[4-(4-hydroksyf enyl)-l-piperazinyl]fenyl]-N-(1-metyletyl)tiourea ble tilsatt og det hele ble omrørt først i 1 time ved romtemperatur og derefter i 2 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling over natten ble det utfelte produkt filtrert av, vasket med 2-propanol og oppløst i en blanding av metanol og vann. Oppløsningen ble nøytrali-sert med en natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble kokt i metanol. Efter avkjøling ble produktet filtrert av og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan'.metanol i et volumforhold på 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 1-butanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 10,5 deler eller 68% 4-[4-[4-[[3-(1-metyletyl)-2(3H)-tiazolyliden]amino]fenyl]-1-piperazinyl]fenol med smeltepunkt 215,7°C (58).

Eksempel IV

Gassformig hydrogenbromid ble boblet gjennom en omrørt blanding av 150 deler 48 %- ig hydrobromsyreoppløsning i vann og 1 del natriumsulfitt. 16,5 deler N-(2,2-dimetoksyetyl)-N'-[ 4 - [4 - ( 4-me tok sy f enyl ) -1 - piperaz inyl] f enyl] -N-metyltiourea ble tilsatt og det hele omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Efter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert av, vasket med 2—propanol og oppløst i en blanding av metanol og vann. Oppløsningen ble behandlet med natriumhydrogenkarbonat. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Det utfelte produkt ble filtrert av og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i et volumforhold på 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble triturert i diklormetan. Produktet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 6 deler eller 44$ 4-[4-[4-[(3-metyl-2(3H)-tiazo-lyliden)amino]fenyl]-1-piperazinyl]fenol med smeltepunkt 225°C (59).

På samme måte ble det også fremstilt: 4-[4-[4-[ ( 3-etyl-2( 3H )-tiazolyl iden )amino] f enyl]-1-piperazinyl] fenyl med smeltepunkt 198,6°C (60) og

4-[4-[4-[ [3-(1-metylpropyl)-2(3H)-tiazolyliden)amino]fenyl]-1-piperazinyl]fenol med smeltepunkt 160°C (61).

Claims (1)

1.

Mellomprodukt, karakterisert ved formelen

der

R er hydrogen, og Y er en rest med formel

en rest med formel

der

X er 0 eller S;

Z er NR<1>, der R<1> er laverealkyl;

A er C=0 eller metylen;

B er C=0 eller metylen; eller

A og B, tatt sammen, danner en toverdig rest med formel ( c) :

Y er en rest med formel (b), og der A og B, tatt sammen, også kan danne en toverdig rest med formel (f);