NO172438B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ((5(6)(1h-azol-1-ylmetyl)benzimidazol)karbamater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive [(5(6)(lH-azol-l-ylmetyl )-benzimidazol]karbamater.

Et stort antall benzimidazolkarbamater er beskrevet som antelmintiske preparater. Som de mest vellykkede represen-tanter skal nevnes mebendazol og flubendazol, begge beskrevet i US-PS 3,657,267, albendazol beskrevet i US-PS 3 915 986, oksybendazol beskrevet i US-PS 3 682 952 samt fenbendazol beskrevet i US-PS 3 954 791.

Benzimidazolkarbamatene ifølge oppfinnelsen skiller seg fra disse ved det faktum at de inneholder en benzimidazoldel som uten unntak er substituert i 5(6 )-posisJon med en lH-azol-1-ylmetylrest, og ved det gunstige antelmintiske spektrum.

Foreliggende oppfinnelse angår i henhold til dette en analogifremgangsmåte for fremstilling av karbamater som nevnt ovenfor med formelen:

samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, der R er C^.fc-alkyl, C3_6-cykloalkyl, tienyl eller fenyl, eventuelt substituert med opptil 3 substituenter, hver

uavhengig valgt blant halogen, C^.^-alkyl og C^_(,-alkoksy;

R1 er C1_6-alkyl;

R<2> er hydrogen eller C^_£,-alkyl;

Q er N eller CH;

og der lH-azol-l-ylmetyldelen er substituert på enten 5-eller 6-posisJon i benzimidazolringen.

Som her nevnt er uttrykket halogen generisk for fluor, klor, brom og lod; uttrykket "C-^-alkyl" er ment å inkludere rette og forgrenede mettede hydrokarbonrester med fra 1 til 6 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, propyl, 1-metyl-etyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; og "C3_£,-cykloalkyl" er generisk for cyklo-propyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.

Det skal være klart at lH-azol-l-ylmetyldelen i formel (I) er substituert i enten 5- eller 6-stilling i benzimidazolringen.

Foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsen ramme er de med formel (I) der R<1> er C^_4-alkyl, spesielt metyl eller etyl og/eller R<2> er hydrogen.

Spesielt foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er de med formel (I) der Q er CE og/eller R er fenyl eller halogenfenyl.

De mest foretrukne forbindelser er valgt blant [5-[4-fluorfenyl )(1H-imi dazo 1 -1-yl ) me tyl] -lH-benzimidazol-2-yl]karbamat og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved

a) N-alkylering av et azol med formelen:

med et benzimidazolkarbamat med formelen:

eller et syreaddisjonssalt derav,

der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, hvis ønskelig i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base.

W som benyttet ovenfor og i de følgende reaksjonsskjemaer er en egnet avspaltbar gruppe som halogen, for eksempel klor, brom eller lod, eller en sulfonyloksygruppe som metan-sulfonyloksy, 4-metylbenzensulfonyloksy, trifluormetan-sulfonyloksy og lignende reaktive avspaltbare grupper.

N-alkyleringen gjennomføres hensiktsmessig ved omrøring av reaktantene i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon, for eksempel benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som 1,4-dioksan, l,l'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et polart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid, nitrobenzen, dimetylsulfoksyd, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, l-metyl-2-pyrrolidinon, acetonitril, heksametylfosfortriamid, benzonitril og lignende; eller' en blanding av oppløsnings-midler. Tilsetning av en egnet base som for eksempel et alkali- eller et jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat,

-hydroksyd, -alkoksy, -hydrid eller -amid, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumhydrid, natriumamid og lignende, eller en organisk base som for eksempel et tertiært amin som N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4-etylmorfolin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-ene og lignende kan benyttes for å fange opp syren som dannes under reaksjonen. Videre kan det være fordelaktig å omdanne lH-azolet med formel (III) først til en egnet saltform derav som for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallsalt, ved

omsetning av (III) med en egnet base som angitt ovenfor og efterfølgende bruk av saltformen i reaksjonen med alkyle-ringsmidlet med formel (II). I enkelte tilfeller er tilsetning av et jodid, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Omrøring og noe forhøyede temperaturer kan forbedre reaksjonshastigheten; mere spesielt kan reaksjonen gjennomføres ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. I tillegg kan det være fordelaktig å gjennomføre N-alkyleringen under en inert atmosfære som for eksempel oksygenfri argon- eller -nitrogengass. Alternativt kan N-alkyleringen gjennomføres ved å anvende typekjente betingelser for faseoverføringskatalysereaksjoner.

Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved

b) omsetning av et benzimidazolkarbamat med formelen:

eller et syreaddisjonssalt derav, med et 1,1'-karbonyl-bis[lH-azol] med formelen:

i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.

Reaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres i et egnet oppløsningsmiddel som for eksempel en eter som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran; et halogenert hydrokarbon som di- or triklormetan; et hydrokarbon som benzen, metylbenzen; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon; et polart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet-amid og lignende samt en blanding av slike oppløsningsmidler. For å øke reaksjonshastigheten kan det være fordelaktig å oppvarme reaksjonsblandingen, fortrinnsvis til tilbakeløps-temperaturen for reaksjonsblandingen.

Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved

c) ringslutning av et benzendiamin med formelen:

eller et syreaddisjonssalt derav, med et urea eller iso-tiourea med formelen:

i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en syre; og, hvis ønsket,

omdanning av en forbindelse med formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; eller omvendt

omdanning av syresalter til fri baseform med alkali.

I formlene (VI) og (VII) har symbolene R, R<1>, R<2> og 0 den samme betydning som beskrevet for formel (I) ovenfor mens X er S eller 0 og R^ er hydrogen eller en rest med formelen

-COOR<1>.

Uten å ønske å være bundet av noen spesiell teori antas det at mellomproduktene med formel (VII) kan opptre i tautomere former som er illustrert i følgende skjema:

Slike tautomere former ligger selvfølgelig innenfor rammen av formel (VII).

Ringslutningen av (VI) med (VII) kan hensiktsmessig gjennom-føres ved omrøring av reaktantene i et egnet oppløsnings-middel i nærvær av en egnet syre som for eksempel en karb-oksylsyre, for eksempel maur-, eddik- eller propionsyre. Enkelte forhøyede temperaturer kan være hensiktsmessige for å øke reaksjonshastigheten og aller helst gjennomføres reaksjonen ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. I visse tilfeller kan det være fordelaktig å gjennomføre reaksjonen under trykk. Egnede oppløsningsmidler er organiske oppløsningsmidler som for eksempel lavere alkanoler i form av metanol, etanol, 2-propanol og lignende; aromatiske hydrokarboner som benzen, metylbenzen, klorbenzen og lignende; halogenerte hydrokarboner som triklormetan, diklormetan, trikloretan, trikloretylen og lignende; nitriler som acetonitril; og andre vanlige polare aprotiske oppløsnings-midler som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende. Blandinger av slike oppløsningsmidler med vann kan også benyttes, for eksempel blandinger av vann med lavere alkanoler.

I alle de foregående og efterfølgende fremstillingsmetoder kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og hvis nødvendig renses ytterligere i henhold til generelt kjente metoder som ekstrahering, destillasjon, krystallisering, triturering og kromatografi.

Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes i hverandre ved å følge kjente transformeringsprosedyrer for funksjonelle grupper.

Forbindelsene med formel (I) kan omdannes i de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved behandling med egnede syre, for eksempel uorganiske syrer som hydrogen-halogensyre som saltsyre, hydrobromsyre og lignende og videre svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksy-eddik-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzen-, cykloheksansulfamin-, 2—hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzo-syre og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til fri baseform. Også innenfor rammen av oppfinnelsen ligger forbindelser med formel (I) i form av hydrater eller i oppløsningsmiddeladdisjonsform.

Enkelte mellomprodukter og utgangsstoffer som nevnt ovenfor er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av disse eller tilsvarende forbindelser mens andre er nye. Et antall slike frem-stillingsveier skal beskrives i større detalj.

Mellomproduktene med formel (II) der W betyr en egnet avspaltbar gruppe kan oppnås ved omdanning av en alkohol med formel (IV) til en avspaltbar gruppe ved å følge standard-prosedyrer som kjent i teknikken. Halogenidene fremstilles generelt ved omsetning av (IV) med et egnet halogenerings-middel som for eksempel tionylklorid, sulfurylklorid, pentaklorfosforan, hydrogenbromid, pentabromfosforan, fosforylklorid og lignende. Når den avspaltbare gruppe er et iodid fremstilles denne fortrinnsvis fra det tilsvarende klorid eller bromid ved erstatning av halogenet med iod. Andre avspaltbare grupper som metansulfonater og 4-metyl-benzensulfonater kan oppnås ved omsetning av alkoholen med et egnet sulfonylhalogenid som for eksempel metansulfonylklorid henholdsvis 4-metyl-benzensulfonylklorid.

Benzendiaminene med formel (VI) kan for eksempel fremstilles fra et egnet substituert keton med formel (XII) i henhold til den følgende reaksjonssekvens. Et keton med formel (XII) reduseres med et egnet reduksjonsmiddel, for eksempel natriumborhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel som metanol og omsettes derefter med et 1,1'-karbonylbis[lH-azol] med formel (V) ved å følge samme prosedyre som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) ut fra (IV) og (V). Nitrofunksjonen i det således oppnådde mellomproduktet (XIV) underkastes derefter en nitro-+amin-reduksjonsreaksjon ved å omrøre den førstnevnte forbindelse i et hydrogenholdig medium i nærvær av en egnet mengde katalysator som for eksempel platina-på-trekull, palladium-på-trekull, Raney-nikkel og lignende.

Utgangsstoffer og mellomprodukter for hvilke det ikke er angitt spesifikke fremstillingsmåter er generelt kjente og eller kan alle fremstilles ved å følge kjente metoder som er beskrevet i litteraturen for fremstilling av tilsvarende forbindelser.

Forbindelsene med formel (I) og enkelte av mellomproduktene ifølge oppfinnelsen har minst et asymmetrisk karbonatom i strukturen. Dette chirale senter kan være tilstede i R- og S-konfigurasjon idet disse angivelser er i overensstemmelse med det som beskrives i "J.Org.Chem.", 35, 2849-2867 (1970).

Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Diastereoisomerene kan separeres ved fysikalske separerings-metoder som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, og enantiomerene kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av de diastereomere salter med optisk aktive syrer eller lignende.

Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende stereokjemisk isomerer former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesi-fikt.

Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) ligger selvfølgelig innenfor oppfinnelsens ramme.

Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav har antelmintiske egenskaper, spesielt har de en bredspektret virkning mot parasitter på varmblodige dyr (mennesker og dyr) inkludert både matur og immatur parasittisk form som representert for eksempel ved Nematoder som Svngamus trachea i kalkuner og fasaner, Ascaridia og Heterakis i kyllinger, Toxocara cati i katter, Ankylostoma tubaeforme i katter, Toxocara canis i hunder, Toxascaris leonina i hunder, Uncinaria stenocephala i hunder, Ankvlstorna caninum i hunder, Trichuris vul<p>is i hunder, Trichinella spiralis i griser og rotter, Dictyocaulus filaria i sauer og Trichostrongyliden i sauer; og spesielt Cestoder slik som Hvmenolepsis diminuta i rotter, Taenia pisiformis i hunder, Taenia hydatigena i hunder, Taenia ovis i hunder, Dipylidium caninum i hunder, Taenia taeniaformis i katter, Moniezia i sauer, Anitellina sp i sauer, Raillietina. Hydatigera taeniaformis og lignende. Spesielt er forbindelsene ifølge oppfinnelsen funnet å vise høy aktivitet mot forskjellige helmintiske infeksjoner i intestinaltrakten hos mennesker og økonomiske verdifulle dyr som sau, kveg, hester, svin og fjærkre, koblet med lav systemiske toksisitet overfor verten.

De antelmintiske egenskaper for forbindelsene med formel (I) kan vises for eksempel ved " Hymenolepsis diminuta hos kunstig infiserte rotter"-prøven og " Taenia pisiformis hos kunstig infiserte hunder-prøven som begge viser de brukbare antelmintiske egenskaper for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Fagmannen på behandling av varmblodige dyr som lider av slike parasitter kan lett bestemme den effektive mengde ut fra de her gitte prøveresultater. Generelt tas det sikte på at en effektiv mengde er fra 1 til 100 mg/kg kroppsvekt og mere spesielt mellom 2,5 og 25 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis i en enkel dose.

De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er sagt er alle deler på vektbasis.

FORSØKSDEL

A. FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER

Eksempel 1

a) En blanding av 9,6 deler metyl-[5-(6)-(4-fluorfenyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-karbamat, 3 deler natriumtetrahydroborat, 96 deler metanol, 30 deler vann og 15 deler av en 2N natriumhydroksyd-oppløsning ble omrørt i 48 timer ved 30 til 35'C. Det utfelte produkt ble filtrert av og vasket med 2-propanon. Efter tørking ved 50° C ble produktet omrørt i vann, som på forhånd var surgjort med eddiksyre. Det hele ble filtrert av og tørket ved 60° C og man oppnådde 3,2 deler metyl-[5-[(4-fluorfenyl)hydroksymetyl]-l<g->benzimidazol-2-yl]karbamat; smeltepunkt 300°C (mellomprodukt 1). b) En blanding av 6,3 deler metyl-[5-[(4-fluorfenyl)hydroksy-metyl]-lH-benzimidazol-2-y]karbamat i 60 deler eddiksyre,

mettet med hydrogenbromid, ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og man oppnådde 9,18 deler (99,9 #) metyl-[5-[brom(4-fluorfenyl)-

metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamat.monohydrobromid som en rest (mellomprodukt 2).

Eksempel 2

a) Til en omrørt oppløsning av 20 deler (4-amino-3-nitro-fenyl )(4-fluorfenyl)metanon i 120 deler metanol ble det satt 3,8 deler natriumtetrahydroborat. Det hele ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. 12 deler eddiksyre ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. Ef ter fordamping ble vann tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert med 2,2'-oksybispropan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 20 deler tilsvarende 99 <fo av 4-amino-a-(4-f luorfenyl )-3-nitrobenzenmetanol som en rest (mellomprodukt 3). b) Til en omrørt oppløsning av 20 deler 4-amino-a-(4-fluor-fenyl )-3-nitrobenzenmetanol, 0,1 deler 50 #-ig natriumhydrid-dispersjon og 135 deler tetrahydrofuran ble det satt 16 deler 1,1'-karbonylbis-[lH-imidazol]. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet. Vann ble tilsatt til resten. Det oljeaktige sjikt ble separert, oppløst i diklormetan, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 65 deler diklormetan og 45 deler benzen. Presipitatet ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silicagel ved bruk av etylacetat:metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 52 deler diklormetan og 54 deler benzen. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,1 deler (21,2 % >) 4 - [ (4-f luorf enyl) (1E-imidazol-l-yl )metyl] -2-nitrobenzen-amin; smeltepunkt 147,4"C (mellomprodukt 4). c) En blanding av 6,24 deler 4-[(4-fluorfenyl)(lH-imidazol-1-yl)metyl]-2-nitro-benzenamin, 1 del 4 %- lg tiofenoppløs-

ning i metanol og 200 deler metanol ble hydrogenert under vanlig trykk ved romtemperatur med 2 deler 5 #-ig platina-på-trekull som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet hvorved man oppnådde 5,6 deler 4-[(4-fluorfenyl)-(lH-imidazol-l-yl)metyl]-l,2-benzendiamin som en rest (mellomprodukt 5).

På samme måte ble det også fremstilt: 4-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-1,2-benzendiamin som en rest (mellomprodukt 6);

4-[(lH-imidazol-l-yl)(2-tienyl)metyl]-l,2-benzendiamin som en rest (mellomprodukt 7); og

4-[(3-klorfenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]-1,2-benzendiamin som en rest (mellomprodukt 8).

B. FREMSTILLING AV SLUTTFORBINDELSER

Eksempel 3

En , oppløsning av 8,3 deler 4-[(3-klorfenyl)(lH-imidazol-l-yl )metyl]-l ,2-benzendiamin og 4,8 deler metyl-(iminometoksy-metyl)karbamat i 150 deler triklormetan og 10 deler eddiksyre ble omrørt i 3 dager ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i knust is. Det hele ble nøytralisert med ammoniumhydroksyd. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silicagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanon og 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,9 deler (28,7 $ >) metyl-[5-[(3-klorfenyl )(1H-imidazol-l-yl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamat; smeltepunkt 168,5°C (forbindelse 1).

På samme måte ble det også fremstilt: metyl-[5-[(lH-imidazol-l-yl)(fenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamat; smeltepunkt 286,0°C (forbindelse 2); metyl-[5-[(lH-imidazol-l-yl)(2-tienyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamat; smeltepunkt 194,7°C (forbindelse 3); metyl-[5-[(4-fluorfenyl)(lH-imidazol-l-yl )metyl]-lH-benz-imidazol-2-yl]karbamat; smeltepunkt 211,1°C (forbindelse 4); og metyl-[5-[l-( lH-imidazol-l-yl)butyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamat; smeltepunkt 230,4°C (forbindelse 5).

Eksempel 4

En blanding av 9,18 deler metyl-[5-[brom(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamat.monohydrobromid, 12,3 deler av 2-metyl-lH-imidazol og 56.4 deler av N,N-dimetyl-formamid ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 300 deler vann. Det utfelte produkt ble filtrert av og oppløst i diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silicagel ved bruk av triklormetan:metanol:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 99:5:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 27 deler etylacetat. Produktet ble filtrert av, vasket med 1,1'-oksybisetan og tørket og man oppnådde 2,6 deler (34,2 <$ >) metyl-[5 [(4-fluorf enyl)(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamat; smeltepunkt > 300°C (forbindelse 6).

På samme måte ble det også fremstilt: metyl -[5-[(4-fluorfenyl)(4-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamat; smeltepunkt 249,9°C (forbindelse 7) ; og metyl - [ 5-[(4-fluorfenyl)(5-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-1H-benzimidazol-2-yl]karbamat; smeltepunkt > 300°C (forbindelse 8) .

Eksempel 5

Til en omrørt oppløsning av 11,5 deler 1H-1,2,4-triazol i 141 deler N,N-dimetylformamid ble det satt 4,2 deler av en 50 %-ig natriumhydrid-dispersjon. Efter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble blandingen avkjølt og det ble tilsatt 13,77 deler metyl-[5-[brom(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benz-imidazol-2-yl]karbamat.monohydrobromid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Efter tilsetning av 1,8 deler eddiksyre ble N,N-dimetylformamidsjiktet fordampet under vakuum. Resten ble tatt opp i vann. Det presipiterte produkt ble filtrert av, vasket med vann og 2,2'-oksybispropan og oppløst i diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekronratografi over silicagel ved bruk av triklormetan :metanol i volumforholdet 93:7. Den andre fraksjon ble samlet og eluéringsmidlet fordampet. Resten ble renset ytterligere ved kolonnekromatografi og ved silicagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 93:7. De rene fraksjoner ble samlet og eluéringsmidlet fordampet. Resten ble vasket med metanol og tørket og man oppnådde 3,1 deler (28,2 %) metyl-[5-[(4-fluorfenyl)(lH-l,2,4-triazol-l-yl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamat; smeltepunkt 250,0°C (forbindelse 9).

Eksempel 6

En blanding av 6 deler metyl-[5-[cyklopropyl(hydroksy)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamat, 4,8 deler 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol] og 178 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble vasket med vann og oppløst i triklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset 2 ganger ved kolonnekromatografi over silicagel ved bruk av triklormetan:metanol:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 95:5:5. De rene fraksjoner ble samlet og eluéringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 72 deler etylacetat. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,2 deler (44,4 %) metyl-[5-[cyklopropyl-(lH-imidazol-l-yl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamat; smeltepunkt 217,8°C (forbindelse 10).

Eksempel 7

En blanding av 5 deler metyl-[5-[(4-fluorfenyl)(lH-imidazol-1-yl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamat, 10 deler av en saltsyreoppløsning i 2-propanol og 400 deler 2-propanon ble omrørt over natten ved romtemperatur. Efter avkjøling til romtemperatur ble produktet filtrert av og tørket og man oppnådde 5,6 deler (87,1 %) metyl-[5-[4-fluorfenyl)(1H-imidazol-l-yl )metyl] -lH-benzimidazol-2-yl]karbamat .dihydro-klorid.hemihydrat; smeltepunkt 280,4°C (forbindelse 11).

C. BIOLOGISKE FORSØK

Den sterke antelmintiske aktivitet for forbindelse med formel (I) påvises klart ved de data som oppnås i de følgende forsøk, data som kun er gitt for å illustrere de brukbare antelmintiske egenskaper for alle forbindelser med formel (I) og ikke å begrense oppfinnelsen hverken med henblikk på rammen av mulige parasitter eller med henblikk på rammen av formel (I).

Eksempel 8: " Hvmenolepis diminuta i kunstig infiserte rotter"-prøve

Hymenolepis diminuta-egg ble samlet fra voksen bendelorm hos rotter ved mascerering av de gravide proglotider på et fuktet filterpapir. Melbillen i triboliumkonfusen ble dyrket som mellomvert for H. diminuta. Efter en 6 dagers fasteperiode ble billene bragt på filterpapiret for å spise bendelormeggene.

17 dager efter spising ble de infiserte biller autanisert og mascerert for å samle cysticerokoidlarvene fra peritonealkaviteten. Unge rotter ble infisert oralt med 10 cysticero-koider. Larvene utviklet seg til voksne ormer i løpet av 2 uker. Før en enkelt behandling med en forbindelse med formel (I) ble fekalprøver samlet fra rottene for å bekrefte infeksjonen. 9 dager efter den orale administrering av forbindelsene med formel (I) ble rottene autopsiert for å telle orm. Medika-menteffektiviteten ble beregnet ved å sammenligne antallet ormer i de behandlede rotter med antallet ormer i de ube-handlede kontroller.

For eksempel viste forbindelsene nummer 2 og 4 100 % aktivitet efter en enkelt behandling med 20 mg/kg.

Eksempel 9: " Taenia pisiformis i kunstig-infiserte hunder"-prøve.

Proglotider av Taenia pisiformis ble samlet fra fekalmaterialet fra infiserte hunder. Efter mascerering og vasking i ledningsvannet ble eggene samlet ved føring av proglotid-suspensjonen gjennom en sikt med en åpningsstørrelse på 53 jjm. Antallet egg ble tellet og ca. 1000 egg ble administrert til unge kaniner.

Efter 5 uker hadde kaninene infektiøs Cysticercus pisiformis 1 peritonealkaviteten. Efter autopsi av kaninene ble cysticerci samlet og administrert oralt i en gelatinkapsel til unge beagelhunder. Den infektive dose var ca. 15 cysticerci . 2 måneder efter den kunstige infeksjon ble hundene flyttet til isolerte bur med nettinggulv for å bekrefte bendelorm-infeksjon ved fekalundersøkelse.

Efter en enkelt behandling av disse hunder med en forbindelse med formel (I) ble fekalmaterialet samlet hver dag i 4 dager. Fjerning av proglotider og scoliser ble notert. 7 dager efter oral administrering av en forbindelse med formel (I) ble hundene autopsert og effektiviteten av forbindelsen ble bestemt på basis av nærværet (eller fraværet) av scoliser i innvollene.

For eksempel viste forbindelsene 3 og 4 100 % > aktivitet efter en enkelt behandling med 2 mg/kg.

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive [(5(6 )(lH-azol-l-ylmetyl)benzimidazol]karbamater med formelen:

samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, der R er C-^fc-alkyl, C3_£j-cykloalkyl, tienyl eller f enyl,

eventuelt substituert med opptil 3 substituenter, hver

uavhengig valgt blant halogen, C^.^-alkyl og C^.^-alkoksy; R1 er Cj.fc-alkyl;

R<2> er hydrogen eller C^^-alkyl;

Q er N eller CH;

og der lH-azol-l-ylmetyldelen er substituert på enten 5-eller 6-posisjon i benzimidazolringen;

karakterisert ved

a) N-alkylering av et azol med formelen:

med et benzimidazolkarbamat med formelen:

eller et syreaddisjonssalt derav,

der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, hvis ønskelig i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base; eller

b) omsetning av et benzimidazolkarbamat med formelen: eller et syreaddisjonssalt derav, med et 1,1'-karbonyl-bis[lH-azol] med formelen: i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; eller c) ringslutning av et benzendiamin med formelen: eller et syreaddisjonssalt derav, med et urea eller iso-tiourea med formelen:

i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en syre; og, hvis ønsket,

omdanning av en forbindelse med formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; eller omvendt

omdanning av syresalter til fri baseform med alkali.