DK174728B1 - (1H-imidazol-1-ylmethyl)-substituerede benzimidazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler - Google Patents

(1H-imidazol-1-ylmethyl)-substituerede benzimidazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler Download PDF

Info

Publication number
DK174728B1
DK174728B1 DK198704794A DK479487A DK174728B1 DK 174728 B1 DK174728 B1 DK 174728B1 DK 198704794 A DK198704794 A DK 198704794A DK 479487 A DK479487 A DK 479487A DK 174728 B1 DK174728 B1 DK 174728B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
parts
formula
imidazol
alkyl
compound
Prior art date
Application number
DK198704794A
Other languages
English (en)
Other versions
DK479487D0 (da
DK479487A (da
Inventor
Alfons Herman Marg Raeymaekers
Eddy Jean Edgard Freyne
Gerard Charles Sanz
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK479487D0 publication Critical patent/DK479487D0/da
Publication of DK479487A publication Critical patent/DK479487A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174728B1 publication Critical patent/DK174728B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i DK 174728 B1
Et stort antal imidazolderivater er inden for teknikken kendt som antifungale midler. I Annals of Internal Medicine, 97, 370 (1982) er det fornylig blevet beskrevet, at ketoconazol, et oralt aktivt imidazol-derivat med en bredspektret aktivitet over for forskellige gærarter, 5 dermatofyter og dimorfe svampe, inhiberer steroidsyntese. US-patent-skrift nr. 4.410.539 omhandler et antal (lH-imidazol-l-ylmethyl)-substi-tuerede indolderivater, hvilke forbindelser kan anvendes som thromboxan-syntetaseinhi bi torer.
Endvidere omhandler US-patentskrift nr. 4.335.132 et antal pyri-10 dylsubstituerede 2-hydroxy- eller mercaptobenzimidazolderivater, der kan anvendes som cardiotoniske midler.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra de kendte forbindelser ved, at de indeholder en benzimidazoldel, som altid er substitueret med en lH-imidazol-1-ylmethylgruppe, og ved deres 15 effektive i nhi bering af den androgene hormonbiosyntese. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan derfor anvendes til profylaktisk eller terapeutisk behandling af androgene, hormonafhængige lidelser hos pattedyr.
Den foreliggende opfindelse angår (lH-imidazol-l-ylmethyl)-substi-tuerede benzimidazolderivater med formlen 20 O" <n 25 hvori R er hydrogen, Cj ^alkyl, Cj ^cycloalkyl, Ar* eller Ar*-Cj 6alkyl, R* er hydrogen, C3 jcycloalkyl, Ar*, Cj_j0alkyl, Cj_5alkyl substitueret med Ar* eller C3 _7cycl oal kyl, hydroxy, C^^alkyloxy, Cj^alkyloxy substitueret med Ar* eller C3 ycycloalkyl, C-jg-alkenyloxy, der eventuelt 30 er substitueret med Ar2, C- ..alkynyloxy, der eventuelt er substitueret 2 1 -3-0 med Ar , eller Ar -oxy, A er en bi valent gruppe med formel -CRZ=N- (a) eller
35 X
3 -C-NR - (b) hvori carbonatomet i den bi val ente gruppe (a) eller (b) er bundet til DK 174728 B1 2 -NR1, 2 R er hydrogen, halogen, C,_4alkyl substitueret med indtil 4 halogenatomer, C37cycloalkyl, Ar1, quinolinyl, indolinyl, ^alkyl, alkyl substitueret med Ar1, C-, 7cycloalkyl, quinolinyl, indolinyl eller 5 hydroxy, Cj^alkyloxy, Cj^alkyloxy substitueret med Ar eller 7-cycloalkyl, C3galkenyl, der eventuelt er substitueret med Ar1, Ar -oxy,
Cj ^alkyloxycarbonyl, carboxyl, C^_5alkylcarbonyl, Ar^carbonyl eller ArMcHOH)-, X er 0 eller S, 10 R3 er hydrogen, C·^_ga.lkyl eller Ar2-Clgalkyl,
Ar1 er phenyl, substitueret phenyl, pyridinyl, aminopyridinyi, imidazolyl, thienyl, halogenthienyl, furanyl, halogenfuranyl eller thia- zolyl, 2
Ar er phenyl eller substitueret phenyl, 1 2 15 idet substitueret phenyl i forbindelse med Ar og Ar er phenyl substitueret med 1, 2 eller 3 substituenter, der hver uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, trifluormethyl, Cj gal kyl, Cj^alkyloxy, cyano, amino, mono- og di(Clgal kyl)amino, nitro, carboxyl, formyl og C^galkyloxycarbonyl, 20 og farmaceutisk acceptable syreadditions-, metal- og aminsubstitutions-salte og de stereokemisk isomere former deraf.
Opfindelsen angår endvidere fremgangsmåder til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler.
25 Som anvendt i de foregående definitioner omfatter udtrykket "halo gen" fluor, chlor, brom og iod, udtrykket "Cj ^alkyl" omfatter ligekæde-de og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med 1 til 4 carbonatomer, såsom fx. methyl, ethyl, 1-methyl ethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 2- methyl propyl, butyl o.l., "Chalky!" og "Cj _ 1Qal kyl" omfatter Cj_4-30 alkylgrupper og højere homologer deraf med indtil henholdsvis 6 eller 10 carbonatomer, udtrykket "C^ ^cycloalkyl" omfatter cyclopropyl, cyclobu-tyl, cyclopentyl, cyclohexyl og cycloheptyl, "C^ ^alkenyl" omfatter li-gekædede og forgrenede carbonhydridgrupper indeholdende en dobbeltbinding, og med 3 til 5 carbonatomer, såsom fx. 3-propenyl, 2-butenyl o.l., 35 "C^galkynyl" omfatter ligekædede og forgrenede carbonhydridgrupper indeholdende en tredobbelt binding, og med 3 til 5 carbonatomer, såsom fx.
3- propynyl, 2-butynyl o.l., under den forudsætning, at, når C^alkenyl eller C^^alkynyl er bundet til et heteroatom, så er carbonatomet i C3_ 3 DK 174728 B1 galkenyl eller g alkynyl, som er bundet til heteroatomét, mættet.
Det er åbenbart, at lH-imidazol-l-ylmethyldelen kan være substitueret i hhv. 4-, 5-, 6- eller 7-stillingen i den heterocykliske benzimi-dazolring. Desuden kan forbindelserne med formel (I) også indeholde et 5 tautomert system i deres struktur, og som følge heraf kan disse forbindelser være til stede i enhver af deres tautomere former. Opfindelsen omfatter også forbindelser med formel (I) i form af hydrater eller solva-ter.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelser med 10 formel (I), hvori A er en bivalent gruppe med formel (a), R1 er hydro- 2 1 gen, C3_7cycloa1kyl, Ar , Cj^alkyl, Chalky! substitueret-med Ar eller C^ ^cycloalkyl, hydroxy eller Cj galkyloxy, og er hydrogen, halogen, ^alkyl substitueret med indtil 4 halogenatomer, C^7-cycloalkyl, Ar*, qu i nol i ny 1, indolinyl, Cj^alkyl, Chalky! substi-15 tueret med Ar1, quinolinyl eller indolinyl, Cj ^alkyloxy, C^galkenyl substitueret med Ar1, eller Ar^-carbonyl.
Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne foretrukne forbindelser, hvori lH-imidazol-l-ylmethyldel en er substitueret i 5- eller 6-stillingen af benzimidazolringen, R er hydrogen, C, ,-alkyl 11 2 21-0 20 eller Ar , R er hydrogen, C^galkyl eller Ar -Cj gal kyl, og R er hydrogen, di- eller trihalogenmethyl, C, ,-alkyl substitueret med Ar1, i -bi 2 quinolinyl eller indolinyl, Cj_10alkyl, Ar , Cj galkyloxy eller Ar -carbonyl.
Specielt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne 2 1 25 særligt foretrukne forbindelser, hvori R er C, .-alkyl eller Ar , R er
2 1 I
hydrogen, og R er hydrogen, Cj galkyl eller Ar .
De mest foretrukne hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er udvalgt fra gruppen bestående af 5-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-2-methyl-lH-benzimidazol og 5-[(3-chlorphenyl)(lH-imidazol -l-yl )methylj -30 lH-benzimidazol, de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf.
Forbindelserne med formel (I) kan generelt fremstilles ved N-alky-lering af lH-imidazol (III), et alkalimetalsalt eller et triC^a! kyl -s i 1ylder i vat deraf, med en benzimidazol med formel (II).
35 L
i-N ? V * N-alkylering ^ (I) (III) (II) 4 DK 174728 B1
Som anvendt i det foregående og de følgende reaktionsskemaer er W en passende fraspaltelig gruppe, såsom fx. halogen, fx. chlor, brom eller iod, en sulfonyloxygruppe, fx. methyl sulfonyloxy eller 4-methyl-pheny.lsulfonyloxy, og når W er bundet til en -C(=X)-gruppe, kan den også 5 være Cj galkyloxy, C^galkylthio, aryloxy eller arylthio.
Den ovenfor beskrevne N-al kylering udføres formålstjenligt ved omrøring af reaktanterne i nærvær af et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom fx. et aromatisk“carbonhydrid, fx. benzen, methylbenzen, dimethyl -benzen, o.l., en keton, fx. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon o.l., en 10 ether, fx. 1,4-dioxan, 1,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran o.l., et polært aprot opløsningsmiddel, fx. Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-dimethyl-acetamid (DMA), nitrobenzen, dimethyl sul foxid (DMSO), 1,3-dimethyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-dimethyl-2-imidazolidi-non (DMEU), 1-methyl-2-pyrrolidinon, acetonitril, hexamethylphosphortri-15 amid (HMPT), benzonitril o.l., og blandinger af sådanne opløsningsmidler. Noget forhøjede temperaturer kan være passende til forøgelse af reaktionshastigheden, og fortrinsvis udføres reaktionen ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Til forøgelse af reaktionshastigheden kan det være fordelagtigt at anvende et overskud af imidazol eller ti 1 -20 sætte en passende base, såsom fx. et alkalimetalcarbonat eller hydrogen-carbonat, natriumhydrid eller en organisk base, såsom fx. N,N-diethyl-ethanamin, N-(l-methylethyl)-2-propanamin o.l., til reaktionsblandingen.
I nogle tilfælde kan det være fordelagtigt først at omdanne 1H-imidazol (III) til sin al kalimetal sal tform eller til et triCj_galkyl-25 silylderivat deraf, og herefter omsætte saltformen eller silylderivatet med benzimidazolderivatet med formel (II). Saltformen kan passende fremstilles ved omsætning af lH-imidazol med en alkalimetalbase, såsom fx. alkalimetalhydroxid, -alkoxid eller -hydrid. lH-imidazolens triC|_g-alkylsilylderivat kan på sin side fremstilles ved omsætning af imidazol 30 med fx. en trialkylhalogensilan.
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved omsætning af et mellemprodukt med formel (IV) med l,l'-carbonylbis[lH-imidazol).
R1 OH i 35 r4hCO --} (I> (IV) 5 DK 174728 B1 I nogle tilfælde giver omsætning af (IV) med Ι,Γ-carbonylbisflH-imidazol] først et mellemprodukt med formel (V), som in situ eller om ønsket efter isolering og yderligere rensning, kan omdannes til de ønskedes forbindelser med formel (I) 5
O
u c=o R1 I0 ™ -ØQ.
(V) Nævnte omsætning kan bekvemt udføres i et egnet opløsningsmiddel, såsom fx. en ether, fx. 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, et halogeneret car-15 bonhydrid, fx. di- eller trichlormethan, et carbonhydrid, fx. benzen, methylbenzen, en keton, fx. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon, N,N-dime-thylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Til forøgelse af reaktionshastigheden kan det være fordelagtigt at opvarme reaktionsblandingen, fortrinsvis til reaktionsbian-20 dingens tilbagesvalingstemperatur.
Forbindelserne med formel (I) kan alternativt fremstilles under betingelser, der ligner de i litteraturen til fremstilling af benzimida-zoler ud fra benzendiaminer eller 2-nitrobenzenaminer beskrevne. I afhængighed af beskaffenheden af -A- i forbindelserne med formel (I), som 25 skal fremstilles, kan følgende fremgangsmåder fx. anvendes.
Forbindelserne med formel (I), hvori -A- er en bivalent gruppe med formel (a), og R er hydrogen, Cg^cycloalkyl, Ar , Cj ^alkyl eller C1 6alkyl substitueret med Ar1 eller C^cycloalkyl, hvilke forbindelser er repræsenteret ved formel (I-a), hvori ovennævnte betydninger af R* er 30 repræsenteret ved R*’a, kan fremstilles ved omsætning af en 1,2-benzen-diamin med formel (VI) med en carboxylsyre med formel (VII) eller et funktionelt derivat deraf.
i—N
35 + ^ · Hn9SlUt^i> R 2 (VII) (VI) 6 DK 174728 B1
i-N
U
M , 1 .N. · 2
5 R -N
(I-a)
Det funktionelle derivat af (VII) omfatter halogenid-, anhydrid-, amid- og esterformen af (VII), inklusive ortho- og iminoesterformen der-10 af.
Det funktionelle derivat kan fremstilles in situ eller om ønsket først isoleres og renses yderligere før omsætning med 1,2-benzendiaminen med formel (VI). Ringslutningsreaktionen mellem (VI) og (VII) udføres fortrinsvis i en vandig opløsning af en mineralsyre, såsom fx. saltsyre, 15 brombrintesyre, svovlsyre o.l. Imidlertid kan opløsningsmidler, såsom fx. en alkohol, fx. methanol, ethanol, 2-propanol, 1-butanol, et halogeneret carbonhydrid, fx. trichlormethan, dichlormethan, og blandinger af sådanne opløsningsmidler med vand, anvendes. I nogle tilfælde kan et overskud af en carboxylsyre med formel (VII) eller den tilsvarende 20 alkylester anvendes som opløsningsmiddel. Forhøjede temperaturer og omrøring kan forøge reaktionshastigheden.
I det tilfælde, hvor (VII) er en syre eller den tilsvarende alkylester deraf, kan ringslutningsreaktionen mellem (VI) og (VII) udføres i nærvær af et passende dehydreringsmiddel, såsom fx. polyphosphorsyre, 25 phosphorpentoxid o.l.
I en foretrukket udførelsesform af ovennævnte ringslutningsreaktion anvendes iminoesterformen af (VII). De ønskede forbindelser med formel (I-a) kan så let fremstilles ved omrøring ved stuetemperatur eller ved forhøjede temperaturer i et surt medium, såsom fx. eddikesyre, eller en 30 lavere alkanol, hvortil der er sat en passende syre, fx. saltsyre. Når iminoesteren er i form af et syreadditionssalt, er det unødvendigt at tilsætte yderligere syre. I det tilfælde, hvor (VII) er en orthoester, kan ringslutningsreaktionen mellem (VI) og (VII) udføres i nærvær af en carboxylsyre, såsom fx. myresyre, eddikesyre o.l., og om ønsket i nærvær 35 af et egnet opløsningsmiddel, såsom en alkohol, fx. methanol, ethanol eller 2-propanol, et halogeneret carbonhydrid, fx. trichlormethan, dichlormethan o.l., eller blandinger af sådanne opløsningsmidler.
I nogle tilfælde giver omsætning af (VI) med (VII) først et mel- 7 DK 174728 B1 lemprodukt med formel (VIII), som in situ eller om ønsket efter isolering og rensning, kan ringsluttes ved opvarmning eller omrøring i nærvær af en syre, såsom en mineral syre, fx. saltsyre eller en carboxylsyre, fx. myresyre o.l.
5 il—N
Il v
f „“V
10 (VIII) 4 5 I (VIII) betegner én af substituenterne R eller R et hydrogenatom 2 2 eller en R -C- gruppe, og den anden betegner en R -C- gruppe.
0 (i 15 Forbindelserne med formel (I-a) kan også fremstilles ved kondensa tion af en 1,2-benzendiamin med formel (VI) med et aldehyd med formel (IX), eller eventuelt et additionsprodukt deraf med alkalimetal hydrogen-sulfit.
O
20 (VI) + R2-CH ^kondensation—^ (i-a) I nogle tilfælde giver omsætning af (VI) med (IX) først et mellemprodukt med formel (X), som in situ eller om ønsket efter isolering og yderligere rensning kan ringsluttes til de ønskede forbindelser med 25 formel (I-a).
i-n
O
I1 H-R2 CH-J— II .
30 (X)
Kondensationsreaktionen mellem (VI) og (IX) kan udføres i et egnet opløsningsmiddel, såsom vand, en alkohol, fx. methanol, ethanol, 35 2-propanol eller 1-butanol, et halogeneret carbonhydrid, fx. trichlor-methan eller dichlormethan, et carbonhydrid, fx. benzen eller hexan o.l., eller blandinger af sådanne opløsningsmidler, om ønsket i nærvær af en syre, fx. saltsyre, brombrintesyre, myresyre, eddikesyre, propan- 8 DK 174728 B1 syre o.l. Et passende oxidationsmiddel, såsom fx. nitrobenzen, merkuri-oxid, Cu(II)- og Pb(11)-sal te eller andre egnede inden for teknikken kendte oxidationsmidler kan sættes til reaktionsblandingen, eller aldehydet i sig selv kan, hvis et overskud deraf tilsættes, tjene som oxi-5 dationsmiddel. Noget forhøjede temperaturer og omrøring kan forøge reaktionshastigheden.
Forbindelserne med formel (I-a) kan også fremstilles ved reduktiv ringslutning af et mellemprodukt med formel (XI) i et egnet opløsningsmiddel, såsom fx. t-butylbenzen, med et passende reduktionsmiddel, såsom 10 fx. triethylphosphit, hvilket giver forbindelserne med formel (I-a), hvori R1_a er hydrogen, hvilke forbindelser er repræsenteret ved formel (I-a-1), og om ønsket, ved yderligere omsætning af forbindelser med formel (I-a-1) med et reagens W-RI_al, (XII) giver forbindelserne med formel (I-a), hvori R*'a ikke er hydrogen, hvilke forbindelser er repræsen-15 teret ved formlen (I-a-2).
nr cy k Ί .i^vN-CH-R2 Ϊ XVV"Z W-R1 a 1 (XII) <κ·ί- |f reduktiv ch-JT |[ ΤΓ -) 20 jj ringslutning r —n N-alkylering (XI) (i-a-1) 25 Γί
T
iTji
R - N
(I-a-2) 30 I-a-1 I (XII) har W den tidligere anførte betydning, og R er C, 7- 2 i J ' cycloalkyl, Ar , C^ ^alkyl eller C16alkyl substitueret med Ar eller C3 ^cycloalkyl.
N-alkyleringsreaktionen udføres formålstjenligt i et inert organisk 35 opløsningsmiddel, såsom et carbonbydrid, fx. methylbenzen eller di-methylbenzen, en alkanol, fx. methanol eller ethanol, en keton, fx. 4-methyl-2-pentanon, en ether, fx. 1,4-dioxan eller tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid (DMF) eller Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA). Tilsætning af 9 DK 174728 B1 en base, såsom et alkali- eller et jordalkalimetalcarbonat, -hydrogen-carbonat eller -hydroxid, eller en organisk base, såsom en tertiær amin, kan anvendes til optagelse af den syre, der frigøres i løbet af reaktionen. Noget forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.
5 Forbindelserne med formel (I), hvori -A- er en bivalent gruppe med formel (a), og R* er hydroxy, hvilke forbindelser er repræsenteret ved formel (I-b-1), kan også fremstilles ved ringslutning af et mellemprodukt med formel (XIII), som kan dannes in si tu ved omsætning af et mellemprodukt med formel (XIV) med en methanamin med formel (XV).
10 De således opnåede forbindelser med formel (I-b-I) kan yderligere 0-alkyleres med et reagens W-R*~b"*, hvilket giver forbindelser med formel (I), hvori -A- er en bivalent gruppe med formel (a), og R* er Cj jq-alkyloxy, Cj galkyloxy substitueret med Ar* eller Cg ^cycloalkyl, Cg_g- alkenyloxy, der eventuelt er substitueret med Ar*\ C-, .-alkynyloxy, der 9 1 15 eventuelt er substitueret med Ar , eller Ar -oxy, hvilke forbindelser er repræsenteret ved formel (I-b-2), hvori ovennævnte betydninger af R* er T .h- 1 repræsenteret ved R -0-.
»σ' g- r€C! * -«-1 «-CC, (XV) R 2 <«V) (xirr) 25 g r O' j-CjO/ * --,r*
R (XVI) R
30 (I-b-1) (I-b-2) b 1 I (XVI) har W den tidligere anførte betydning, og R er Cj jq-alkyl, Cj gal kyl substitueret med Ar* eller _^cycloalkyl, C^galkenyl, 35 der eventuelt er substitueret med Ar**, Cg galkynyl, der eventuelt er substitueret med Ar**, eller Ar* og W* i (XIV) er en passende fraspaltelig gruppe, såsom halogen, fortrinsvis fluor, chlor eller brom, sul-fonyloxy, fx. methyl sulfonyloxy eller 4-methylbenzensulfonyloxy, eller 10 DK 174728 B1 en Cjgalkyloxy- eller Cj^alkylthiogruppe.
Ringslutningsreaktionen kan udføres i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel, såsomen alkohol, fx. methanol, ethanol, 2-propanol O.I., og om ønsket i nærvær af en passende base såsom et alkali- eller 5 jordalkalimetalcarbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid eller -alkoxid.
O-alkyleringen udføres formålstjenligt i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Egnede reaktionsinerte opløsningsmidler er fx. et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen, methylbenzen, dimethylbenzen o.l., en lavere alkanol, såsom me-10 thanol, ethanol, 1-butanol o.l., et polært aprot opløsningsmiddel, såsom N,N-dimethyl formamid, N,N-dimethylacetamid, hexamethylphosphortriamid, dimethyl sul foxid, o.l., fortrinsvis i nærvær af en passende base, såsom et alkalimetalhydrid, -alkoxid, -hydroxid eller -carbonat. Det kan være fordelagtigt først på sædvanlig måde at omdanne (I-b-1) til et metalsalt 15 deraf, fortrinsvis til natriumsaltet, fx. ved omsætning af (I-b-1) med en metalbase, såsom natriumhydroxid o.l., og herefter anvende dette metalsalt ved reaktionen med (XVI).
Forbindelserne med formel (I), hvori -A- er en bivalent gruppe med formel (a), kan også fremstilles ved reduktiv ringslutning af et imida-20 2olderivat med formel (XVII) i nærvær af et passende reduktionsmiddel. I afhængighed af reduktions- og/eller reaktionsbetingelserne opnås enten forbindelser med formel (I-a-1) eller forbindelser med formel (I-b-1), hvilke forbindelser kan omdannes til forbindelser med hhv, formel (I-a-2) og (I-b-2) som beskrevet ovenfor.
25 (ΓΙ'' V-R1-*-1 , ______(I-a-D -i(I-a-2) R reduktiv N-alkyletring II ^__jnngslutning w-R1-b_i 30 ίχνττ1 (i-b-D -}(I-b~2) (XVII) O-alkylering
Passende reduktionsmidler er fx. natriumborhydrid, natriumdithionit eller hydrogengas, idet sidstnævnte fortrinsvis anvendes i nærvær af en 35 egnet katalysator, såsom palladium-på-aktivkul, piatin-på-aktivkul,
Raney-nikkel o.l. Ringslutningsreaktionen udføres bedst i et reaktions-inert opløsningsmiddel, såsom fx. en alkohol, fx. methanol, ethanol, 2-propanol o.l., i det tilfælde, hvor forbindelserne med formel (I-b-1) 11 DK 174728 B1 ønskes, udføres reduktionsreaktionen fortrinsvis i nærvær af en syre.
For at undgå uønsket yderligere hydrogenering af visse funktionelle grupper i reaktanterne og reaktionsprodukterne kan det være fordelagtigt at sætte en passende katalysatorgift til reaktionsblandingen, fx. thio- 5 phen o.l.
Forbindelserne med formel (I), hvori -A- er en bi valent gruppe med 1 2 formel (b), og R er hydrogen, ^cycloalkyl, Ar , Cj ^alkyl eller
Cj galkyl substitueret med Ar1 eller C^cycloalkyl, hvilke forbindelser er repræsenteret ved formel (I-c), hvori ovennævnte betydninger af R* er I-c 10 repræsenteret ved R , kan dannes ved kondensering af en 1,2-benzen-diamin med formel (XVIII) med et >C=X dannende middel (XIX), fx. urinstof, thiourinstof, l,r-carbonylbis(lH-imidazol], alkylcarbonohalo-genat, phosgen, thiocarbonylchlorid, trifluormethylcarbonhalogenat, car-bondisulfid, cyansyre, carbondioxid, diethylcarbamidsyrechlorid o.l.
15 i—- N r— n
O ^ ♦ ic* _x O
ch{- i[ 3 (xrx) T=x k k \jl—U3 20 (XVIII) (i-c)
Omsætningen af (XVIII) med det >C=X dannende middel (XIX) kan passende udføres i et egnet opløsningsmiddel, såsom en ether, fx. 1,1'-oxy-bisethan eller tetrahydrofuran, et halogeneret carbonhydrid, fx. di- 25 chlormethan eller trichlormethan, et carbonhydrid, fx. benzen eller me-thylbenzen, en alkohol, fx. methanol eller ethanol, en keton, fx. 2-pro-panon eller 4-methyl-2-pentanon, et polært aprot opløsningsmiddel, fx. Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, acetonitril eller blandinger af sådanne opløsningsmidler, eventuelt i nærvær af en passende base, så- 30 som Ν,Ν-diethylethanamin, et alkali- eller jordal kalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat. Til forøgelse af reaktionshastigheden kan det være formålstjenligt at opvarme reaktionsblandingen. I nogle tilfælde kan gode resultater opnås ved omrøring og opvarmning af reaktanterne i fravær af et opløsningsmiddel.
35 Forbindelserne med formel (I) kan også opnås ved afsvovling af et mellemprodukt med formel (XX) på sædvanlig måde, fx. ved behandling af sidstnævnte med Raney-nikkel i nærvær af en alkohol, fx. ethanol, eller ved behandling af udgangsforbindelsen med natriumnitrit i nærvær af sal- 12 DK 174728 B1 petersyre i ét vandigt medium.
Γλ 6 r1 5 ^N^S-R6 ch-afsvovling ^ a) 10 R6 i (XX) er C^alkyl.
Forbindelserne med formel (I) kan også omdannes indbyrdes iht.
' inden for teknikken kendte fremgangsmåder til funktionel gruppetransfor mation. Flere sådanne fremgangsmåder vil blive beskrevet nærmere i det følgende.
3 15 Forbindelserne med formel (I-c), hvori R er hydrogen, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I-a), hvori R er halogen, ved hjælp af inden for teknikken kendte halogeneringsmetoder, fx. ved omsætning af de tidligere anførte forbindelser med et passende halogene-ringsmiddel, fx. saltsyre, thionylchlorid, phosphorylchlorid, phosphor-20 trichlorid, pentachlorphosphoran, thionylbromid, phosphorbromid o.l.
I de således opnåede forbindelser med formel (I-a) kan halogen-substituenten yderligere omdannes til en imidazolylsubstituent ved omrøring og opvarmning af udgangsforbindelserne med en lH-imidazol, om ønsket i nærvær af et egnet opløsningsmiddel, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, 25 Ν,Ν-dimethylacetamid o.l.
Forbindelserne med formel (I), der indeholder en estergruppe, kan omdannes til de tilsvarende carboxylsyrer ved hjælp af inden for teknikken kendte forsæbningsmetoder, fx. ved behandling af udgangsforbindelserne med en vandig basisk eller sur opløsning. Omvendt kan carboxyl -30 syregruppen omdannes til den tilsvarende estergruppe iht. inden for teknikken kendte esterificeringsfremgangsmåder. Fx. kan carboxylsyren omdannes til et reaktivt derivat, som derefter omsættes med den tilsvarende alkanol, eller carboxylsyren og al kanolen omsættes med et egnet reagens, som er i stand til at danne estere, fx. dicyclohexylcarbodiimid, 35 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid o.l.
2
Forbindelserne med formel (I), hvori R er en estergruppe, kan ved omrøring og, om ønsket, opvarmning af udgangsforbindelserne i nærvær af en syre omdannes til forbindelser med formel (I), hvori R er hydrogen.
13 DK 174728 B1
Forbindelser med formel (I), der indeholder en hydroxymethyl substituent, kan oxideres under standardoxidationsbetingelser ved indvirkning af en passende oxidant, såsom kaliumpermanganat, kaliumdichromat o.l., til fremstilling af den tilsvarende carboxylsyre. Under lignende 5 reaktionsbetingelser kan forbindelser med formel (I)·, som indeholder en
Ar -(CH-OH)-substituent, oxideres til de tilsvarende forbindelser, som 2 indeholder en Ar -carbonylsubstituent.
Forbindelserne med formel (I) kan omdannes til terapeutisk aktive, ikke-toxiske syreadditionssal tformer deraf ved behandling med passende 10 syrer som fx. uorganiske syrer, såsom en halogenbrintesyre, fx. saltsyre, brombrintesyre o.l., samt svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre o.l., eller organiske syrer, såsom eddikesyre, propansyre, hydroxy-eddikesyre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxopropansyre, ethandisyre, propan-disyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-E-butendisyre, 2-hydroxy-15 butandisyre, 2,3-dihydroxybutandisyre, 2-hydroxy-l»2,3-propantricarb-oxylsyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre, 4-methyl-benzensulfonsyre, cyclohexanaminosvovlsyre, 2-hydroxybenzoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
20 Forbindelserne med formel (I), som indeholder én eller flere sure protoner, kan også omdannes til terapeutisk aktive, ikke-toxiske metal -eller aminsubstitutionssaltformer deraf ved behandling med passende organiske eller uorganiske baser. Passende uorganiske baser, kan fx. være ammoniak eller baser afledt af alkali- eller jordalkalimetaller, fx. al-25 kalimetal- eller jordalkalimetaloxider eller -hydroxider, såsom 1 ithium-hydroxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, magnesiumhydroxid, calciumhydroxid, calciumoxid o.l., alkalimetal- eller jordalkalimetalhydrider, fx. natriumhydrid, kaliumhydrid o.l., alkalimetalhydrogencarbonater el-ler -carbonater, fx. natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogen-30 carbonat, calciumcarbonat o.l. Passende organiske baser kan fx. være primære, sekundære eller tertiære alifatiske eller aromatiske aminer, såsom methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butyl-aminisomerer, dimethylamin, diethylamin, diethanolamin, dipropylamin, di isopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morpholin, 35 N-methylmorpholin, trimethylamin, tripropylamin, quinuclidin, pyridin, quinolin, isoquinolin, diethanolamin eller l,4-diazabicyclo[2,2,2]octan, eller kvaternære ammoniumbaser, fx. tetramethylammoniumhydroxid, trimethyl benzylammoni umhydroxi d, tri ethyl benzyl ammon i umhydroxi d, tetra- 14 DK 174728 B1 ethyl ammoniumhydroxid eller trimethyl ethyl ammoniumhydroxid.
Nogle af de ovenfor omhandlede mellemprodukter og udgangsmaterialer er kendte forbindelser, som kan fremstilles ved hjælp af kendte metoder til fremstilling af sådanne eller lignende forbindelser, og andre er 5 hidtil ukendte forbindelser. Et antal fremstillingsmetoder af denne art vil blive beskrevet nærmere i det følgende.
Udgangsmaterialerne med formel (II), hvori W betegner en reaktiv estergruppe, kan opnås-ved omdannelse af et mellemprodukt med formel (IV) til en reaktiv ester ved hjælp af inden for teknikken kendte stan-10 dardmetoder.
Generelt fremstilles halogenider ved omsætning af (IV) med et passende halogeneringsmiddel, såsom thionylchlorid, sulfurylchlorid, pen-tachlorphosphoran, pentabromphosphoran, phosphorylchlorid o.l. Når den reaktive ester er et iodid, fremstilles den fortrinsvis ud fra det ti 1 -15 svarende chlorid eller bromid ved at erstatte dette halogen med iod.
Andre reaktive estere, såsom methansulfonater og 4-methylbenzensulfona-ter opnås ved omsætning af alkoholen med et passende sulfonylhalogenid, såsom hhv. methansulfonylchlorid eller 4-methylbenzensulfonylchlorid.
Mellemprodukterne med formel (IV), hvori -A- er en bivalent gruppe 1 2 20 med formel (a), og R er hydrogen, ycycloalkyl, Ar , Cj jgalkyl eller Cj 6alkyl substitueret med Ar* eller Cj ^cycloalkyl, hvilke mellemprodukter er repræsenteret ved formel (IV-a), kan fremstilles ved omsætning af keton eller aldehyd med formel (XXI) med en carboxylsyre med formel (VII) iht. til fremgangsmåderne til fremstilling af (I-a) ud fra (VI) og 25 (VII), og efterfølgende reduktion af aldehyd- eller ketondelen med et passende reduktionsraiddel, fx. natriumborhydrid, i et passende opløsningsmiddel, fx. methanol.
R1-a R1_a
* <VII) M fiS>S,"v_.R2 T
(XXI) (XXII) (IV-a) 35 Mellemprodukterne med formel (IV-a), hvori R er hydrogen, hvilke mellemprodukter er repræsenteret ved formel (IV-a-1), kan alternativt fremstilles ved reduktion af formyl- og ni trofunktionen i mellemprodukterne med formel (XXIII) ved katalytisk hydrogenering i nærvær af en 15 DK 174728 B1 passende katalysator, fx. Raney-nikkel, og efterfølgende omsætning af det således opnåede mellemprodukt med formel (XXIV) med en carboxylsyre med formel (VII) iht. de til fremstilling af (I-a) ud fra (VI) og (VII) beskrevne fremgangsmåder.
5 "CG-* -> ,,o~ck4DC- ^ (xxiii) (xxiv) (iv-a-l) 1°
Udover de ovenfor beskrevne fremgangsmåder kan mellemprodukterne med formel (IV-a-1) også fremstilles ud fra en passende substitueret benzoesyre med formel (XXV) i overensstemmelse med nedenstående reduk-15 tionssekvenser.
Et mellemprodukt med formel (XXV) omsættes med en passende amin med formel (XXVI), hvori R1_a har den ovenfor anførte betydning, på samme måde som ovenfor beskrevet til omsætning af (XIV) med (XV). Det således opnåede mellemprodukt (XXVII) underkastes dernæst en nitro-til-amin 20 reduktionsreaktion, hvilket giver mellemproduktet med formel (XXVIII). Sidstnævnte omdannes til et benzimidazolderivat med formel (XXIX) ved ringslutning med et passende ringslutningsmiddel som tidligere beskrevet til fremstilling af forbindelser med formel (I-a). Carboxylsyre (XXIX) omdannes dernæst på sædvanlig måde til det tilsvarende carbonylchlorid 25 (XXX), fx. ved omsætning med thionylchlorid, og den således opnåede forbindelse (XXX) omsættes dernæst med en passende Cj^alkanol (XXXI) til opnåelse af en Cj gal kylester med formel (XXXII). Sidstnævnte reduceres til den tilsvarende alkohol (IV-a-1) med et passende reduktionsmiddel, fx. natriumdihydrobis-(2-methoxyethoxy)aluminat ("Red-Al"). Mellempro-30 dukter med formel (IV-a-1) kan alternativt fremstilles ved reduktion af carboxylsyre (XXIX) med boranmethylsulfidkompleks i et passende opløsningsmiddel, fx. tetrahydrofuran.
r^VN02 + H2N-r1 3 xi\N02 how€X "“Ow-* - >hoocCtjr*— (XXV) (XXVII) (XXVIII) 16 DK 174728 B1 _l-a R1_a
R R
m 7 .it C, .alkanol >iVNV.Rz V R 1-6 H00C-ØLjr -> ει-“-ζ]1ΐΛ -> 5 (XXIX) (XXX) (XXXI) 1 —a „1"3
R1 3 R
(C^aikyUO^-f^J^ 7fR -) HO~CH2~^jir 10 (XXXII) (IV-a-1) I det ovenfor anførte reakti onsskema har R* a den tidligere anførte betydning.
15 Mellemprodukterne med formel (IV), hvori -A- er en bivalent gruppe med formel (a), og R* er hydroxy, ^alkyloxy, Cj^alkyloxy substitueret med Ar* eller C^cycloalkyl, C3 6alkenyloxy, der eventuelt er substitueret med Ar^, C, .-alkynyloxy, der eventuelt er substitueret med 2 1
Ar eller Ar -oxy, hvilke mellemprodukter er repræsenteret ved (IV-b), 20 kan fx. opnås ved følgende reaktionssekvens. En keton eller et aldehyd med formel (XXXIII) kan ringsluttes i nærvær af et passende reduktionsmiddel iht. de ovenfor til fremstilling af (I-b-1) ud fra (XVII) beskrevne ringslutningsmetoder, og om ønsket 0-alkyleres iht. de ovenfor til fremstilling af (I-b-2) beskrevne metoder. Den ønskede alkanol med 25 formel (IV-b) kan dernæst opnås ved reduktion af aldehydet eller ketonen med formel (XXXV) med et passende reduktionsmiddel, fx. natriumbor-hydrid, i et egnet opløsningsmiddel, fx. methanol.
o _ 0 oh
Hr^r”02 " *2 30 viL-c-h2 —> —> o (XXXIII) (XXXIV) oV“b 0-R1_b 35 8 2 OH _ ί (xxxv) <tv-b) 17 DK 174728 B1 R* ^ har samme betydninger som tidligere anført for R* ^ og kan også være hydrogen.
Mellemprodukterne med formel (IV), hvori R er forskellig fra hydrogen, hvilke mellemprodukter er repræsenteret ved formel (IV-d), kan også 5 opnås ud fra de tilsvarende mellemprodukter med formel (IV), hvori R er hydrogen (IV-c), ved oxidation af hydroxymethyl funktionen i (IV-c) til den tilsvarende formyl funktion med et passende oxidationsmiddel, fx. mangan(IV)oxid, og omsætning af det således opnåede aldehyd (XXXVI) med et metalalkyl, fx. methyllithium eller butyl lithium, metalaryl, fx. phe-10 nyllithium, eller med et metal al kyl kompleks i et passende opløsningsmiddel, fx. tetrahydrofuran.
is *^"00 —> h"C0 —> (iv-c) (XXXVI) (IV-d)
Benzendiaminerne med formel (VI), der i det foreliggende anvendes som udgangsmaterialer, kan generelt fremstilles i overensstemmelse med 20 følgende reaktionssekvenser.
Et mellemprodukt med formel (XXXVII) reduceres med et passende reduktionsmiddel, såsom natriumborhydrid, og omdannes til en reaktiv ester iht. inden for teknikken kendte standardmetoder, hvilket giver et mellemprodukt med formel (XXXIX). Sidstnævnte omsættes med lH-imidazol 25 (III), hvilket giver et mellemprodukt med formel (XIV). Det således opnåede mellemprodukt med formel (XIV) omsættes med en passende amin med formel (XXVI) og underkastes herefter en standard nitro-til-amin reduktionsreaktion til opnåelse af de ønskede udgangsmaterialer med formel (VI).
30
f-* N
?Hr^Vwl r^V«1 ^ CXo2 —» 8_CH©ho2-i —CC —ϋ-ί λ 2 (III) 35 (XXXVII) (XXXVIII) (XXXIX) 18 DK 174728 B1
Fy η2„-ρι-* (Πιν 0“ “"Ø*. <xxvn cHR€iL2 '“U™, 5 <XIV) 2 (XL) (VI) I det ovenfor anførte reaktionsskema har R*"a, W og W* de tidligere anførte betydninger.
Udgangsmaterialerne med formel (VI), hvori R*~a er hydrogen, hvilke 10 forbindelser er repræsenteret ved formel (Vl-a), kan alternativt fremstilles iht. følgende reaktionssekvens.
En lH-imidazol (III) omsættes med et mellemprodukt med formel (XLI), hvilket giver et mellemprodukt med formel (XLII). Herefter reduceres sidstnævnte, acyleres, nitreres, deacyleres og reduceres til opnå-15 else af en forbindelse med formel (Vl-a). Nitro-til-amin reduktionsreaktionen udføres generelt ved omrøring af udgangsforbindelsen i et hydro-genholdigt medium i nærvær af en passende mængde af en egnet katalysator, såsom platin-på-aktivkul, palladium-på-aktivkul, Raney-nikkel o.l. Reduktionen kan også udføres ved omrøring af udgangsforbindelsen med na-20 triumsulfid eller natriumdithionit i et egnet opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, ethanol o.l.
Cj gal kyl carbonyl - eller -arylcarbonyl grupper kan indføres ved at omsætte aminen med en passende carboxylsyre eller et reaktivt derivat deraf iht. inden for teknikken kendte amideringsmetoder.
25 Ni treringsreaktionen udføres bekvemt i et egnet opløsningsmiddel, såsom et halogeneret carbonhydrid, fx. trichlormethan o.l., i nærvær af en passende syre, såsom svovlsyre, eller en blanding af eddikesyre og edd i kesyreanhydri d.
Deacyleringsreaktionen udføres bekvemt ved behandling af mellem-30 produkterne med formel (XVII) med en vandig basisk opløsning eller en vandig sur opløsning.
ON i-N
fiiVNO (TjJ
N * tf-CHK-f- iT vTT \ 35 „ -—) , -?
CHRCjI
(III) (XLI) (XLII) 19 DK 174728 B1 Γ/ Γβ ° 0Γ Λ II 2 ™ø"·_—, !-ør~_^ 5 (XLIII) (XLIV) oN « 0“ ΓΪ i ^r^NH-C-R2 *1 (^rm2 Y /V®2 ckr©ho2 —» chr©No2 —> €J™2 10 2 (XVII) (XL-a) - (Vl-a)
Mellemprodukter med formel (XL), som let kan omdannes til forbindelser med formel (VI), kan alternativt opnås ved omsætning af et mellemprodukt med formel (XLV) med 1,Γ-carbonylbisflH-imidazol] på samme 15 måde som beskrevet i forbindelse med fremstillingen af (I) fra (IV) og 1,1'-carbonyl bis[IH-imidazol].
20 --) <«·> (XLV)
Mellemprodukterne med formel (XX) kan fremstilles ved omrøring og 25 opvarmning af et passende isothiocyanat (XLV1), hvori er C^^alkyl eller Ar2-Cj ^alkyl, med en passende substitueret amin (XLVII) i nærvær af et egnet reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, såsom et halogeneret carbonhydrid, fx. dichlormethan, hvorefter det således opnåede thio-urinstof (XLVIII) omdannes til det tilsvarende carbaminimidothioat 30 (XLIX) med et halogenid (L), hvori er Cj^alkyl, og halogen fortrinsvis er chlor, brom eller iod, ved omrøring af reaktanterne i nærvær af et passende reaktionsinert opløsningsmiddel, fx. propanon, og det således opnåede carbaminimidothioat (XLIX) ringsluttes ved omrøring og opvarmning af sidstnævnte i et vandigt surt opløsningsmiddel, fx. i 35 vandig svovlsyre, og benzimidazoldelen kondenseres så i overensstemmelse med de ovenfor beskrevne ringslutningsmetoder.
DK 174728 B1 20 s 7 II .0R , NH 7 NH-C-NH-CH -CH — ηλ 1 ncrsn»-R^ ^OR , 2 xor7 Halogens R-CH-μ |T + S=C=N~CH_—CH - _x R~CH -)
^>“°2 "0R Xjl-N02 <U
(XLVII) (XLVI) (XLVIII) 5 r*6 ^r1 OLs-b6 &-r6 NH-CcM-CH -CH N ^
Vr- ^ “Os “* "“-CO
10 (XLIX) (LI) (XX)
De udgangsmaterialer og mellemprodukter, der anvendes ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, og for hvilke der i det foreliggende ikke 15 er angivet fremstillingsmetoder, er generelt kendte og/eller kan fremstilles iht. inden for teknikken kendte metoder, som er beskrevet i litteraturen i forbindelse med fremstilling af lignende kendte forbindelser.
Eksempelvis kan mellemprodukter med formel (XXI) og (XXIII) frem-20 stilles iht. fremgangsmåder svarende til det i US-patentskrift nr.
3,657,267 og J. Org. Chem. 44, pp. 4705 (1979) beskrevne, hvortil henvi ses.
Forbindelserne med formel (I) og nogle af mellemprodukterne ifølge opfindelsen kan indeholde et asymmetrisk carbonatom i deres struktur.
25 Dette chiralcenter kan være til stede i en R- og en S-konfiguration, hvilken R- og S-notation stemmer overens med de i 0. Org. Chem., 35, 2849-2867 (1970) beskrevne regler.
Rene stereokemisk isomere former af forbindelserne ifølge opfindelsen kan opnås ved anvendelse af inden for teknikken kendte fremgangs-30 måder. Diastereoisomerer kan separeres ved fysiske separationsmetoder, såsom selektiv krystallisation og kromatografiske metoder, fx. modstrømsfordeling, og enantiomerer kan separeres fra hinanden ved selektiv krystallisation af deres diastereomere salte med optisk aktive syrer.
Rene stereokemi sk isomere former kan også opnås fra de tilsvarende 35 rene stereokemiske isomere former af passende udgangsmaterialer under den forudsætning, at reaktionen optræder stereospecifikt.
Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) falder naturligvis inden for opfindelsens rammer.
21 DK 174728 B1
Forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditions-, metal- eller aminsubstitutionssalte og stereoisomere former deraf har meget interessante farmakologiske egenskaber. Oe inhiberer androgendannelsen fra C21-steroider, såsom pregnenolon og prostagener, 5 hos pattedyr og kan således anvendes til behandling af androgenafhængige lidelser. Desuden udviser nogle af forbindelserne med formel (I) evne til at forøge udskillelsen af urinsyre, hvilket resulterer i en sænkning af urinsyreniveauerne i plasma, og kan således finde anvendelse ved forskellige sygdomme, som har forbindelse med forhøjede urinsyreniveauer, 10 fx. gigt. Udover det ovenfor anførte udviser nogle af forbindelserne med formel (Ϊ) en inhiberende virkning på biosyntesen af thromboxan A,,.
Inhibering af androgendannelsen kan påvises ved in vitro eller in vivo tests, fx. ved måling af testosteron-biosyntesen i isoleret testi-kelcellesuspensioner (in vitro) eller i plasma fra hanrotter eller 15 -hunde (in vivo). Derudover kan undersøgelsen af cytochrom P-450-isozy-mer anskueliggøre de nyttige inhibitoriske egenskaber af forbindelserne med formel (I), da det generelt er kendt, at cytochrom P-450 isozymer er involveret i biosyntesen af androgener fra C2|-steroider (Journal of Biological Chemistry 256, 6134-6139 (1981)). "Smågrisetesti kel mi krosom" 20 -testen og "Testosteron in vivo"-testen, som er beskrevet i det følgende, belyser de androgenbiosyntese-inhiberende egenskaber af forbindelserne og er baseret på de ovenfor anførte principper.
P.g.a. deres evne til at inhibere biosyntesen af androgene hormoner kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes til behandling af 25 androgenafhængige lidelser, såsom fx. prostatacancer og hirsutisme.
Den gavnlige virkning af androgene inhibitorer på disse lidelser, især ved behandling af prostatacancer, er fx. beskrevet i Journal of Urology 132, 61-63 (1984).
P.g.a. den nyttige virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen 30 ved behandling af androgenafhængige lidelser er det åbenlyst, at de kan anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af pattedyr, der lider af sådanne androgenafhængige lidelser. Mere specielt kan de anvendes ved en fremgangsmåde til inhibering af androgendannelsen fra C21 -steroider i pattedyr. Fremgangsmåden omfatter systemisk administrering af en for-35 bindelse med formel (I), et farmaceutisk acceptabelt syreadditions-, metal- eller aminsubstitutionssalt eller en stereoisomer form deraf, til et pattedyr i en mængde, som er effektiv til behandling af androgenafhængige lidelser.
22 DK 174728 B1
Fagmanden inden for behandling af adrogenafhængige lidelser kan let bestemme den effektive mængde ud fra de efterfølgende testresultater.
Generelt anses en effektive mængde at være fra 0,05 mg/kg til 50 mg/kg legemsvægt, og mere foretrukket fra 0,5 mg/kg til 10 mg/kg legemsvægt.
5 Specielt ved behandling af prostatacancer vil den effektive mængde være dén mængde, der sænker serumandrogenerne til omkring kastrationsniveau.
P.g.a. den ovenfor nævnte evne til at formindske urinsyreniveauet i plasma kan forbindelsen anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af 10 pattedyr, der lider af forhøjede urinsyreniveauer. Fremgangsmåden omfatter systemisk administrering til et pattedyr af en mængde, der er effektiv til behandling af forhøjede urinsyreniveauer, af sådanne forbindelser med formel (I), der sænker urinsyreniveauerne, fx. 5-[(lH-imida-zol-l-yl)phenylmethyl3-2-methyl-lH-benzimidazol, et farmaceutisk accep-15 tabelt syreadditions-, metal- eller aminsubstitutionssalt eller en stereoisomer form deraf.
Doser, som er effektive til sænkning af urinsyreniveauer i plasma er fra 0,01 mg/kg til 20 mg/kg legemsvægt, og mere foretrukket fra 0,1 til 2 mg/kg legemsvægt.
20 P.g.a. deres nyttige farmakologiske egenskaber kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes til fremstilling af et medikament til effektiv systemisk behandling af pattedyr, der lider af androgenafhængige sygdomme.
Til fremstilling af de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen 25 kombineres en effektiv mængde af den pågældende forbindelse, på baseeller syreadditionssaltform, som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan have mange forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform. Disse farmaceutiske præparater er ønskværdige på enhedsdosis-30 form, der fortrinsvis er egnet til oral, rektal eller perkutan administrering eller til parenteral injektion. Ved fremstilling af præparaterne på oral dosisform kan fx. anvendes en hvilken som helst af de sædvanlige farmaceutiske medier, såsom vand, glycoler, olier, alkoholer o.l., i tilfælde af orale flydende præparater, såsom suspensioner, sirupper, 35 eliksirer og opløsninger, eller faste bærere, såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, d.isintegreringsmidler o.l., i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. P.g.a. den lette administrering repræsenterer tabletter og kapsler den mest 23 DK 174728 B1 fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde det vil være naturligt at anvende faste farmaceutiske bærere. I parenterale præparater vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, i det mindste i stort omfang, selvom andre bestanddele, fx. opløselighedsfremmende 5 midler, kan inkorporeres. Oer kan fx. fremstilles injicerbare opløsninger, hvor bæreren omfatter en saltopløsning, en glucoseopløsning eller en blanding af salt- og glucoseopløsninger. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde passende flydende bærere, suspensionsmidler o.l. kan anvendes. I de til perkutan 10 administrering egnede præparater kan bæreren eventuelt omfatte et penetrationsfremmehde middel og/eller et egnet befugtningsmiddel, eventuelt i kombination med egnede additiver af en hvilken som helst art i mindre mængder, hvilke additiver ikke skader huden i nævneværdig grad. Additiverne kan lette administrering til huden og/eller kan være nyttige 15 ved fremstilling af de ønskede præparater. Oisse præparater kan administreres på forskellig vis, fx. som transdermalt plaster, som spot-on eller som salve.
De følgende eksempler skal tjene til belysning, men ikke til begrænsning af opfindelsens rammer. Medmindre andet er anført, er alle de-20 le vægtdele.
A. Fremstilling af mellemprodukter Eksempel 1 25 a-1) En opløsning af 40 dele 4-chlor-3-nitrobenzaldehyd og 338 dele 1-propanamin omrørtes og tilbagesvaledes i 1½ time. Reaktionsblandingen inddampedes, hvilket gav 53,7 dele 2-nitro-N-propyl-4-[(propylimino)-methyl]benzenamin som en remanens (mellemprodukt 1).
a-2) En blanding af 53,7 dele 2-nitro-N-propyl-4-[(propylimino)-30 methyl]benzenamin, 360 dele koncentreret saltsyre og 300 dele vand omrørtes og tilbagesvaledes i 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøledes og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over s i 1 i cage! under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De re-35 ne fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 20,4 dele 3-nitro-4-(propylamino)benzaldehyd, smp. 73,6°C (mellemprodukt 2).
a-3) En blanding af 10,4 dele 3-nitro-4-(propylamino)benzaldehyd og 200 dele methanol hydrogeneredes i et Parr-apparat med 3 dele Raney- 24 DK 174728 B1 nikkel-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet forsyredes med 3 dele eddikesyre. Opløsningsmidlet afdarnpedes, hvilket gav 12 dele (100%) 3-ami-no-4-(propylamino)benzenmethanolacetat (1:1) som en remanens (mellempro-5 dukt 3).
a-4) En blanding af 8 dele 3-amino-4-(propylamino)benzenmethanol, 14,05 dele ethyl-3-pyridincarboximidat,dihydrochlorid, 9,8 dele natriumacetat og 96 dele ethanol omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen opløstes i vand og behandledes 10 med ammoniak. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med vand og opløstes i dichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen vaskedes med 2,2'-oxybispropan, hvilket gav 9,9 dele (84,1%) 1-propyl-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol-5-methanol somen remanens (mellemprodukt 4).
15 På lignende måde fremstilledes også: R1 fYV*2
HO-CH U- N
20
Mellemprodukt Salt nr. R* Base Smp.(^C) 25 _ 5 H CH3 HC1 200 6 H C6H5 HC1 220 7 H CH3-CH2-CH2 base 8 H CH3-CH2 base 30 9 CH3-CH2-CH2 H base 94,8 10 CH3 H base 152,3 11 CH3 C6H5 base 148 12 CH3 CH3-CH2 HC1 234,8 13 CH3-CH2-CH2 CH3-CH2 HC1 35 14 CH3 CF3 base
og 1,3-dihydro-5-(hydroxymethyl-2H-benzimidazol-2-on, smp. 238,2°C
(15).
25 DK 174728 B1 b-1) Til en omrørt opløsning af 4,01 dele 1-propyl-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol-5-methanol i 65 dele dichlormethan og 3 dele N,N-di-ethylethanamin sattes 2,23 dele methansulfonylchlorid. Oet hele omrørtes i 45 minutter ved stuetemperatur. Blandingen udhældtes i knust is og 5 dichlormethanlaget frasepareredes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen opløstes i methyl benzen. Udfældningen frafiltreredes og filtratet inddampedes, hvilket gav 2,3 dele (66%) 5-(chlormethyl)-1-propyl-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol som en remanens (mellemprodukt 16).
På lignende måde fremstilledes også: 10
Cl-CH2i<^>^L- N
Mellem- 15 produkt Salt nr. R1 Base Smp.(°C) 17 H CH3 HC1 205 18 H C6H5 HC1 228 20 19 H CH3-CH2-CH2 HC1 20 H CH3-CH2 HC1 21 CH3 CH3 HC1 204 22 CH3-CH2-CH2 H HC1 165,6 23 CH3 H HC1.%H20 169,3 25 24 CH3 C6H5 HC1 210,7 25 CH3 CH3'CH2 HC1 26 CH3-CH2-CH2 CH3-CH2 HC1 27 CH3 CF3 HC1 30 og 5-(chlormethyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (mellemprodukt 28).
Eksempel 2 a-1) Til en omrørt opløsning af 1,4 dele ethylglycin,hydrochlorid i 35 10 dele vand sattes en opløsning af 1,7 dele 4-fluor-3-nitrobenzaldehyd i 8 dele ethanol. Dernæst tilsattes 1,76 dele natriumhydrogencarbonat og omrøring ved stuetemperatur fortsattes i 48 timer. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes successivt med vand, ethanol og 2,2/-oxybis- 26 DK 174728 B1 propan og tørredes, hvilket gav 2 dele (79%) ethyl-N-(4-formyl-2-nitro-phenyl)glycin, smp. 90°C (mellemprodukt 29).
a-2) Til en omrørt opløsning af 47,8 dele ethyl-N-(4-formyl-2-nitrophenyl)glycin i 280 dele ethanol sattes i små portioner 3,8 dele 5 natriumtetrahydroborat. Det hele omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen dekomponeredes med en opløsning af 12 dele eddikesyre i 50 dele vand. Blandingen koncentreredes. Produktet ekstrahe-redes med dichlormethaii. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampe des. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltrere-10 des og tørredes, hvilket gav 34,1 dele (70,6%) ethyl-N-[4-(hydroxymethyl )-2-nitrophenyl]glycin (mellemprodukt 30).
a-3) En blanding af 2,6 dele ethyl-N-(4-(hydroxymethyl)-2-nitro-phenyl]glycin, 8,3 dele kaliumcarbonat og 40 dele ethanol omrørtes og tilbagesvaledes i 2 timer. Efter afkøling tilsattes en opløsning af 7,2 15 dele eddikesyre i 8 dele ethanol og omrøringen fortsattes i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til hy-20 drochloridsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,1 dele (40%) ethyl-l-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-lH-benzinrida-zol-2-carboxylat,monohydrochlorid, smp. 178,0°C (mellemprodukt 31).
a-4) Til en omrørt opløsning af 0,92 dele natrium i 32 dele ethanol sattes 5,46 dele ethyl-l-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-lH-benzimidazol-2-25 carboxylat,monohydrochlorid. Det hele omrørtes i 10 minutter og koncentreredes. 18 dele methylbenzen tilsattes og blandingen inddampedes. 13,5 dele Ν,Ν-dimethylformamid og en opløsning af 2,84 dele iodmethan i 4,5 dele Ν,Ν-dimethylformamid tilsattes. Efter omrøring i 30 minutter inddampedes reaktionsblandingen. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi 30 over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og acetonitril (80:20 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan (1:4 volumenforhold). Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,5 dele 35 (50%) ethyl-6-(hydroxymethyl)-1-methoxy-lH-benzimidazol-2-carboxylat, smp. 110,1°C (mellemprodukt 32).
a-5) En blanding af 4,2 dele ethyl-6-(hydroxymethyl)-l-methoxy-lH-benzimidazol-2-carboxylat og 60 dele koncentreret saltsyre omrørtes i 1 27 DK 174728 B1 time ved til bagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen koncentreredes og remanensen krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,1 dele (79,2%) 6-(chlormethyl)-l-methoxy-lH-benzimidazol»monohydrochlorid, smp. 158°C (mellemprodukt 33).
5
Eksempel 3 a-1) En blanding af 20 dele (3,4-diaminophenyl)(3-fluorphenyl)-methanon, 27 dele ethylethanimidat,hydrochlorid og 80 dele methanol omrørtes i 17 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen 10 filtreredes og filtratet inddampedes. Remanensen optoges i en 10% kali-umcarbonatopløsning og produktet ekstraheredes med ethyl acetat. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søj-lekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af di-chlormethan og methanol (95:5 vol umenforhold) som elueringsmiddel. De 15 rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 15,6 dele (70,5%) (3-fluorphenyl)(2-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)methanon som en remanens (mellemprodukt 34).
a-2) Til en omrørt opløsning af 14 dele (3-fluorphenyl)(2-methyl~ lH-benzimidazol-5-ylJmethanon i ,80 dele methanol sattes portionsvis ved 20 stuetemperatur 5 dele natriumtetrahydroborat. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i vand og produktet ekstraheredes med ethyl acetat. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochl oridsaltet i 80 dele methanol og ethanol. Blandingen koncentreredes 25 til tørhed, hvilket gav 15,1 dele (93,7%) a-(3-fluorphenyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-methanol»monohydrochlorid som en remanens (mellemprodukt 35).
På lignende måde fremstilledes også: 2-methyl-α-phenyl-lH-benzimidazol-5-methanol»hydrochlorid, smp.
30 >300°C (dek.) (mellemprodukt 36), 1- methyl-α-phenyl-lH-benzimidazol-5-methanol, smp. 170,7°C (mellemprodukt 37),
1,2-dimethyl-α-phenyl-lH-benzimidazol-6-methanol, smp. 206,6°C
(38) , 35 1-methyl-2,o-diphenyl-lH-benzimidazol-6-methanol somen remanens (39) , 2- phenyl-a-(2-thienyl)-lH-benzimidazol-5-methanol, smp. 243°C (40), 2-(4-thiazolyl)-a-(2-thienyl)-lH-benzimidazol-5-methanol (mellem- 28 DK 174728 B1 produkt 41), a-(5-brom-2-furanyl)-lH-benzimidazol-5-methanol som en remanens (42), a-(2-furanyl)-lH-benzimidazol-5-methanol som en remanens (mellem-5 produkt 43), og a-(3-fluorphenyl)-lH-benzimidazol-5-methanol som en remanens (mellemprodukt 44).
b-1) En blanding åf 13 dele a-(3-fluorphenyl)-2-methyl-lH-benz-imidazol-5-raethanol.monohydrochlorid og 81 dele thionylchlorid omrørtes 10 natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed, hvilket gav 12 dele (86,8%) 5-[chlor-(3-fluorphenyl)methyl]-2-methyl-lH-benzimidazol»monohydrochlorid somen remanens (mellemprodukt 45).
På lignende måde fremstilledes også: 15 2-methyl-α-phenyl-lH-benzimidazol-5-methanolmethansulfonat(ester) som en remanens (mellemprodukt 46), og 5-[chlor(3-fluorphenyl)methyl]-lH-benzimidazol som en remanens (mellemprodukt 47).
20 Eksempel 4 a-1) Til en omrørt opløsning af 16 dele phenyl-(3-amino-4-nitro-phenylJmethanon i 195 dele dichlormethan sattes 7,8 dele acetylchlorid.
Efter omrøring i 17 timer ved stuetemperatur inddampedes reaktionsblandingen. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af ethyl acetat og 25 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 15 dele (81%) N-(5-benzoyl-2-nitrophenyl)acetamid, smp. 97,8°C (mellemprodukt 48).
a-2) En blanding af 5,6 dele N-(5-benzoyl-2-nitrophenyl)acetamid, 2 dele af en 4% opløsning af thiophen i methanol, 200 dele methanol og 7 30 dele 2-propanol, mættet med hydrogenchlorid, hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 1 del 5% platin-på-aktivkul katalysator.
Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen vaskedes med 2-propanon og tørredes, hvilket gav 4,2 dele (73%) (l-hydroxy-2-methyl-lH-benz-35 imidazol-5-yl)phenylmethanon,monohydrochlorid som en remanens (mellemprodukt 49).
a-3) 11,55 dele (l-hydroxy-2-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)phenyl-methanon,monohydrochlorid sattes til en omrørt opløsning af 1,84 dele 29 DK 174728 B1 natrium i 80 dele methanol. Efter omrøring i 15 minutter ved stuetemperatur afdampedes opløsningsmidlet og remanensen optoges i methyl benzen.
Efter inddampning opløstes remanensen i 54 dele Ν,Ν-dimethylformamid og 6,24 dele iodmethan tilsattes. Reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer 5 ved stuetemperatur. Ν,Ν-dimethylformamidlaget inddampedes i vakuum. Remanensen optoges i vand og produktet ekstraheredes med methyl benzen.
Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen vaskedes med 2,2'-oxybispropan, hvilket gav 6,4 dele (60,0%) (l-methoxy-2-methyl-1H-benzimidazol-5-ylJphenylmethanon, smp. 67,7°C (mellemprodukt 50).
10 a-4) Til en omrørt opløsning af 3,4 dele (l-methoxy-2-methyl-lH- benzimidazol-5-ylJphenylmethanon i 64 dele methanol sattes 0,6 dele natriumtetrahydroborat. Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur afdampedes methanol!åget. Vand sattes til remanensen og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og ind-15 dampedes. Remanensen krystalliseredes fra 45 dele ethyl acetat. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,8 dele (80%) l-methoxy-2-me-thyl-a-phenyl-lH-benzimidazol-5-methanol (mellemprodukt 51).
På lignende måde fremstilledes også: 1-methoxy-ot,2-di phenyl -lH-benzimidazol-6-methanol (mel1 emprodukt 20 52),
1-methoxy-a,2-diphenyl-lH-benzimidazol-5-methanol, smp. 142,4°C
(53), 1-methoxy-tt-phenyl-lH-benzimidazol-6-methanol (mellemprodukt 54), l-methoxy-a,2-dimethyl - lH-benzimidazol-6-methanol (mellemprodukt 25 55), og l-methoxy-2-methyl-α-phenyl-lH-benzimidazol-6-methanol (mellemprodukt 56).
Eksempel 5 30 a-1) En blanding af 104 dele ethylbenzencarboximidat,hydrochlorid, 97,1 dele 3-amino-4-(propylamino)benzoesyre og 1200 dele eddikesyre omrørtes i 60 minutter ved stuetemperatur og i 20 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampedes og vandet sattes til remanensen. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med vand og med 35 acetonitril og krystalliseredes fra eddikesyre, hvilket gav 58,5 dele 2-phenyl-1-propyl-lH-benzimidazol-5-carboxylsyre, smp. 223,4°C (mellemprodukt 57).
a-2) Til en omrørt opløsning af 112,13 dele 2-phenyl-1-propyl-IH- DK 174728 B1 30 benzimidazol-5-carboxylsyre i 525 dele trichlormethan sattes 142 dele thionylchlorid. Omrøringen fortsattes i 30 minutter ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, hvilket gav 134 dele (100%) 2-phenyl -1-propyl-lH-benzimidazol-5-carbonylchlorid,monohydrochlorid som 5 en remanens (mellemprodukt 58).
a-3) Til en omrørt opløsning af 134 dele 2-phenyl-1-propyl-lH-benz-imidazol-5-carbonylchlorid,monohydrochlorid i 300 dele trichlormethan sattes 240 dele methanol og omrøringen fortsattes i 20 minutter ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen 10 vaskedes med 4-methyl-2-pentanon og opløstes i vand. Den fri base frigjordes på konventionel måde med ammoniumhydroxid og ekstraheredes med methyl benzen. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystal!iseredes fra 175 dele 2,2'-oxybispropan. Produktet frafil-treredes og tørredes, hvilket gav 91 dele (77,3%) methyl-2-phenyl-1-pro-15 pyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat, smp. 79,8°C (mellemprodukt 59).
a-4) Til en omrørt og afkølet (isbad) opløsning af 103,9 dele natriumdihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminat i 45 dele methylbenzen sattes dråbevis en opløsning af 88,5 dele methyl-2-phenyl-1-propyl-ΙΗ-benz-imidazol-5-carboxylat i 270 dele methylbenzen. Efter endt tilsætning 20 fortsattes omrøringen i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen dekomponeredes ved tilsætning af en blanding af 200 dele af en 7,5 N natriumhydroxidopløsning og 200 dele vand. Methyl benzenfasen frasepareredes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen v.askedes med 210 dele 2,2'-oxybispropan- Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket 25 gav 73 dele (91%) 2-phenyl-1-propyl-lH-benzimidazol-5-methanol, smp.
112,9°C (mellemprodukt 60).
a-5) En opløsning af 70,5 dele 2-phenyl-1-propyl-IH-benzimidazol-5-methanol i 300 dele trichlormethan mættedes med gasformigt hydrogen-chlorid. Dernæst tilsattes dråbevis 55,9 dele thionylchlorid (exoterm 30 reaktion). Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 30 minutter ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, remanensen optoges i 90 dele methylbenzen og sidstnævnte inddampedes igen. Remanensen krystal 1iseredes fra 320 dele 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 80 dele (96%) 5-(chlormethyl)-2-phenyl-1-propyl -lH-benzimidazol,monohydro-35 chlorid, smp. 138,5°C (mellemprodukt 61).
På lignende måde fremstilledes også: 4-(chlormethyl)-lH-benzimidazol,monohydrochlorid som en remanens (62), 31 DK 174728 B1 7-(chlormethyl)-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol,dihydrochlorid som en remanens (mellemprodukt 63), og 7-(chlormethyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol (mellemprodukt 64).
5 Eksempel 6 a-1) En blanding af 17 dele ethyl-2,3-diaminobenzoat, 14 dele ethylethanimidat,hydrochlorid og 240 dele ethanol omrørtes i 19 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter inddampning optoges remanensen i en 10% kaliumcarbonatopløsning og produktet ekstraheredes med trichlorme-10 than. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 19 dele (98,6%) ethyl-2-methyl-IH-benzimidazol-4-carboxylat som en remanens (mellemprodukt 65).
a-2) En afkølet (0°C) opløsning af 10 dele ethyl-2-methyl-lH-benz-imidazol-4-carboxylat i 45 dele tetrahydrofuran sattes dråbevis til en 15 suspension af 4 dele lithiumtetrahydroalurainat i 45 dele tetrahydrofuran. Efter endt tilsætning fik temperaturen lov til at antage stuetemperatur. Efter tilsætning af ethylacetat og vand filtreredes reaktionsblandingen over diatoméjord. Filtratet inddampedes, hvilket gav 6,3 dele (79,4%) 2-methyl-IH-benzimidazol-4-methanol som en remanens (mellempro-20 dukt 66).
a-3) En blanding af 10 dele 2-methyl-IH-benzimidazol-4-methanol, 10 dele mangan(IV)oxid og 180 dele ethylacetat omrørtes i 19 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes over diatoméjord og vaskedes med en blanding af ethylacetat og methanol (80:20 volumenfor-25 hold). Filtratet inddampedes og remanensen krystalliseredes fra 2-buta- non. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,5 dele (35,2%) 2-methyl-IH-benzimidazol-4-carboxaldehyd (mellemprodukt 67).
a-4) Til en omrørt opløsning af 3 dele 2-methyl-IH-benzimidazol-4-carboxaldehyd i 45 dele tør tetrahydrofuran sattes 15,3 dele lithium-30 phenyl ved 20°C. Reaktionsblandingen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. Blandingen hældtes i vand. Det udfældede produkt frafiltre-redes og tørredes, hvilket gav 4 dele (89,7%) 2-methyl-α-phenyl-IH-benzimidazol -4-methanol (mellemprodukt 68).
35 Eksempel 7 a-1) Til en omrørt opløsning af 41 dele 4-fluor-3-nitrobenzen-methanol og 39 dele Ν,Ν-diethylethanamin i 325 dele dichlormethan sattes dråbevis en opløsning af 30,3 dele methansulfonylchlorid i 65 dele di- 32 DK 174728 B1 chlormethan ved en temperatur mellem 0 og -5°C. Det hele omrørtes i 1 time ved 0°C. 100 dele isvand tilsattes. Dichlormethanlåget fradekanteredes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som 5 elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdam-pedes. 35 dele 1,1'-oxybisethan sattes til remanensen. Produktet fra-filtreredes og tørredes, hvilket gav 35,9 dele (60%) 4-fluor-3-nitroben-zenmethanolmethansulfo'nat{ester) (mellemprodukt 69).
a-2) Til en omrørt opløsning af 10,5 dele lH-imidazol i 80 dele 10 acetonitril sattes 17,5 dele 4-fluor-3-nitrobenzenmethanolmethansul-fonat(ester) på én gang. Blandingen omrørtes og tilbagesvaledes i 15 minutter. Efter afkøling frafil treredes udfældningen og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen-15 forhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Den faste remanens vaskedes med 2,2'-oxybispro-pan og tørredes, hvilket gav 6,5 dele (42%) l-[(4-fluor-3-nitrophenyl)-methyl]-lH-imidazol (mellemprodukt 70).
a-3) En blanding af 4,4 dele l-((4-fluor-3~nitrophenyl)methyl]-lH-20 imidazol, 4,33 dele 3-pyridinmethanamin og 80 dele absolut ethanol omrørtes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. 50 dele vand sattes til remanensen. Produktet ekstraheredes to gange med 130 dele trichlormethan. De kombinerede tric.hlormethanlag tørredes, fi Ureredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 48 25 dele 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 5,1 dele (82%) N-[4-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]-3-pyridinmethanamin, smp. 171,0°C (mellemprodukt 71).
På lignende måde fremstilledes også: N-[4-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenylJbenzenmethanamin, smp.
30 110,2°C (mellemprodukt 72),
4-{lH-imidazol-1-ylmethyl)-N-methyl-2-nitrobenzenamin, smp. 160,3°C
(73), 4- fluor-N-[4-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-ni trophenyl]benzenmethan-amin, smp. 116,7°C (mellemprodukt 74), 35 N-[5-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]benzenmethanamin, smp.
81,8°C (mellemprodukt 75),
5- (lH:imidazol-1-ylmethyl)-N-methyl-2-nitrobenzenamin, smp. 124,2°C
(76), 33 DK 174728 B1 N-[5-(IH-imidazol-1-yl methyl)-2-nitrophenyl]benzenethanamin, smp.
128,5°C (mellemprodukt 77), N-(cyclohexyl methyl )-5-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrobenzenamin, smp. 58,2°C (mellemprodukt 78), og 5 N-(5-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]cyeloheptanamin, smp.
129,6°C (mellemprodukt 79).
b-1) En blanding af 6,2 dele N-[4-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitro-phenyl]-3-pyridinmethanamin, 1 del af en 4% opløsning af thiophen i methanol og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 10 50°C med 2 dele 5% platin-på-aktivkul katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav 5,6 dele (100%) 4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-N*-(3-pyridinylmethyl)-l,2-benzendiamin som en remanens (mellemprodukt 80).
På lignende måde fremstilledes også: 15 4-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-N*-methyl-1,2-benzendiamin (mellem produkt 81), 4-(lH-imidazol- 1-ylmethyl)-N^-(phenylmethyl)-1,2-benzendiamin (82), 2 4-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-N -methyl-1,2-benzendiamin (mellemprodukt 83), 2 20 4-(IH-imidazol -1-ylmethyl )-N -(2-phenylethyl) -1,2-benzendiamin (84), 9 N -(cyclohexylmethyl)-4-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,2-benzendiamin (mellemprodukt 85), og 2 N -cycloheptyl-4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,2-benzendiamin (86).
25
Eksempel 8 a-1) Til en omrørt og afkølet opløsning af 50 dele l-(4-chlor-3-nitrophenylJethanon i 240 dele methanol sattes en opløsning af 40 dele methanamin i 160 dele methanol. Reaktionsblandingen omrørtes i 12 timer 30 ved 60°C. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed, hvilket gav 50 dele (100%) l-[4-(methylamino)-3-nitrophenyl]ethanon som en remanens (mellemprodukt 87).
a-2) Til en omrørt blanding af 19,4 dele I-[4-(methylamino)-3-nitrophenyl]ethanon og 160 dele methanol sattes dråbevis 4 dele natrium-35 tetrahydroborat. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i 1000 dele vand og produktet ekstraheredes tre gange med 120 dele trichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rense- 34 DK 174728 B1 des ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 volumenforhold) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 17 dele (89%) o:-methyl-4-(methylamino)-3-nitrobenzenmethanol som en re-5 manens (mellemprodukt 88).
a-3) En blanding af 17 dele α-methyl-4-(methylamino)-3-nitro-benzenmethanol, 28 dele 1,1'-carbonylbis[lH-imidazol] og 180 dele tetra-hydrofuran omrørtes i"24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i en blanding af isvand og en 30% kaliumcarbonatopløsning, og 10 produktet ekstraheredes tre gange med 150 dele trichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 21 dele (99,1%) 4-[1-(IH-imidazol-1-yl)ethyl]-N-methyl-2-nitrobenzenamin som en remanens (mellemprodukt 89).
På samme måde fremstilledes også: 15 4-fluor-N-[4-[(IH-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-nitrophenyl]benzen- methanamin, smp. 57,7°C (mellemprodukt 90), 4-[(IH-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-N-methyl -2-nitrobenzenamin, smp.
159,5°C (mellemprodukt 91), N-[4-[l-(IH-imidazol -1-yl)ethyl]-2-nitrophenyl]benzenmethanamin 20 (92), 4-fluor-N-[4-[l-(IH-imidazol-1-yl) ethyl]-2-nitrophenyljbenzen -methanamin som en remanens (mellemprodukt 93), 4-fluor-N-[4-[l-(lH-imidazol-1-yl)-2-methyl propyl]-2-nitrophenyl]-benzenmethanamin som en remanens (mellemprodukt 94), 25 N-[4-[l-(lH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-2-nitrophenyl]benzen methanamin som en remanens (mellemprodukt 95), og 4-[l-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl}-N-methyl-2-nitrobenzenamin (96).
b-1) En blanding af 21 dele 4-[l-(lH-imidazol-1-yl)ethyl]-N-methyl-30 2-nitrobenzenamin og 160 dele ethanol hydrogeneredes ved stuetemperatur i et Parr-apparat ved 0,5 x 1Q5 Pa med 20 dele Raney-nikkel katalysator.
Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen bobledes nitrogen gennem blandingen og katalysatoren frafiltreredes over diatoméjord. Filtratet inddampedes ved <40°C, hvilket gav 18,5 dele (100%) 4-[1-(1H-35 imidazol-l-yl)ethyl]-N*-methyl-l,2-benzendiamin som en remanens (mellemprodukt 97).
På lignende måde fremstilledes også: 4-[(IH-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-N*-methyl-1,2-benzendiamin som 35 DK 174728 B1 en remanens (mellemprodukt 98), 4-[l-(IH-imidazol -1-yl )-2-methylpropyl]-N*-methyl-1,2-benzendiamin som en remanens (mellemprodukt 99), og 4-[1-(IH-i mi dazol-1-yl) ethyl]-N1-(phenyl methyl) -1,2-benzend i ami n 5 som en remanens (mellemprodukt 100).
Eksempel 9 a-1) Til et omrørt og tilbagesvalet Grignard-kompleks, der forud var blevet fremstillet ud fra 110,7 dele 2-brompropan, 21,75 dele 10 magnesium og 900 dele tør tetrahydrofuran, sattes dråbevis ved <30°C 50 dele N-(4-formylphenyl)acetamid. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hydrolyseredes med en blanding af ammoniumchlorid og knust is og produktet ekstrahere-des med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes 15 og inddampedes til tørhed, hvilket gav 63,5 dele (100%) N-[4-(l-hydroxy-2-methylpropylJphenyl]acetamid somen remanens (mellemprodukt 101).
a-2) En blanding af 10,4 dele N-(4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)-phenyl]acetamid, 16 dele M'^carbonylbis[lH-imidazol] og 90 dele tetrahydrofuran omrørtes i 12 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning til 20 tørhed optoges remanensen i vand og behandledes med ammoniumhydroxid.
Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 vol umenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes 25 og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 6,8 dele (53%) N-[4-[l-(lH-imidazol-l-yl)'2-methylpropyl]phenyl]acetamid, smp. 244°C (mellemprodukt 102).
a-3) Til en omrørt og afkølet (0°C) blanding af 21,5 dele N-[4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]phenyl]acetamid og 183 dele koncen-30 treret svovlsyre sattes portionsvis ved 0-5°C 8,6 dele kaliumnitrat. Reaktionsblandingen udhældtes i isvand og behandledes med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes tre gange med 150 dele trichlormethan.
De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 20 dele (80%) N-[4-[l-(lH-imidazol-l~yl)-2-methylpropyl]-2-nitro-35 phenyl]acetamid som en remanens (mellemprodukt 103).
a-4) En blanding af 56 dele 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-propyl]-2-nitrobenzenamin og 300 dele 3N saltsyreopløsning omrørtes i 1 time ved ti i bagesvalingstemperatur. Efter afkøling udhældtes reaktions- 36 DK 174728 B1 blandingen i 1000 dele isvand og behandledes med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes tre gange med 150 dele trichlormethan, de kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 31 dele (64%) 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-2-nitrobenzenamin (mel-5 lemprodukt 104).
a-5) En blanding af 31 dele 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)'2-methyl-propyl]-2-nitrobenzamin og 240 dele ethanol hydrogeneredes ved stuetemperatur i et Parr-apparat ved 0,5 x 10^ Pa med 30 dele Raney-nikkel katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltrere-10 des katalysatoren over diatoméjord og filtratet inddampedes, hvilket gav 27,4 dele (99,9%) 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropylJ-l,2-benzendi-amin som en remanens (mellemprodukt 105).
På lignende måde fremstilledes også: 4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,2-benzendiamin som en remanens (mel-15 lemprodukt 106), 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-l,2-benzendiamin som en olie (mellemprodukt 107), 4-[1-(IH-imidazol -1-yl)-3-methyl butyl]-1,2-benzendiamin (mel 1 emprodukt 108), 20 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)propyl]-l,2-benzendiamin som en remanens (109), 4-[1 -(IH-imidazol -1-yl)heptyl]-1,2-benzendiamin (mel 1 emprodukt 110), og 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)butyl]-l,2-benzendiamin som en remanens 25 (111).
Eksempel 10 a-1) Til en omrørt opløsning af 50,2 dele α-methyl-4-nitrobenzen-methanol og 48,6 dele Ν,Ν-diethylethanamin i 390 dele tør dichlormethan 30 sattes dråbevis ved -5 til 0°C en opløsning af 37,8 dele methansulfonyl-chlorid i 65 dele tør dichlormethan. Det hele omrørtes i 1 time ved 0°C.
75 dele koldt vand tilsattes og dichlormethanlaget fradekanteredes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over sil i cage! under anvendelse af trichlormethan som elue-35 ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdam- pedes. Den faste remanens rystedes med 2,2'-oxybispropan. Produktet fra-filtreredes og tørredes, hvilket gav 67,1 dele (91%) [l-(4-nitrophenyl)-ethyl]methansulfonat, smp. 70°C (mellemprodukt 112).
37 DK 174728 B1 a-2) En blanding af 37,5 dele lH-imidazol, 61,3 dele [l-(4-nitro-phenyl )ethyl ]methansulfonat og 200 dele acetonitril ornrørtes og til -bagesvaledes i 2½ time. Efter afkøling filtreredes det hele og filtratet inddampedes. 150 dele vand tilsattes og produktet ekstraheredes tre 5 gange med 130 dele dichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 34,4 dele (63,3%) 10 l-[l-(4-nitrophenyl)ethyl]-lH-imidazol somen fast remanens (mellemprodukt 113).
a-3) En blanding af 34,4 dele l-[l-(4-nitrophenyl)ethyl]-lH-imidazol, 2 dele 4% opløsning af thiophen i methanol, 200 dele methanol og 200 dele methanol mættet med ammoniak hydrogeneredes ved normalt tryk 15 og ved stuetemperatur med 4 dele 5% platin-på-aktivkul katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Den olieagtige remanens krystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan (2:1 volumenforhold). Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 27 dele (91,3%) 4-[l-20 (lH-imidazol-l-yl)ethyl]benzenamin, smp. 130°C (mellemprodukt 114).
a-4) Til en omrørt opløsning af 15 dele 4-[l-(lH-imidazol-1-yl)-ethylJbenzenamin og 2,7 dele natriumformiat i 60 dele myresyre sattes dråbevis ved 50°C en opløsning af 9 dele eddikesyreanhydr.id i 24 dele myresyre. Reaktionsblandingen ornrørtes i 1 time ved 100°C, og opløs-25 ningsmidlet afdampedes. Remanensen opløstes i en lille mængde isvand og opløsningen behandledes med ammoniumhydroxid under afkøling. Produktet ekstraheredes to gange med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystal!i seredes to gange fra tetrahydrofuran, hvilket gav 13,8 dele (80%) N-[4-[l-lH-imida-30 zol-1-yl)ethyl]phenyl]formamid, smp. 129,4°C (mellemprodukt 115).
a-5) Til en afkølet og omrørt opløsning af 13 dele N-[4-[l-(lH-imidazol-1-yl)ethyl]phenyl]formamid i 92 dele koncentreret svovlsyre sattes portionsvis 6,1 dele kaliumnitrat ved en temperatur mellem -5 og -10°C. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 1¾ time ved 0°C.
35 Reaktionsblandingen udhældtes på knust is. Det hele behandledes med am-moniumhydroxid ved 0 til -10°C. Produktet ekstraheredes tre gange med 195 dele dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 48 dele 2-propanol. Produktet frafiltre- 38 DK 174728 B1 redes og tørredes, hvilket gav 5,4 dele (34,6%) N-[4-[l-(IH-imidazol-1-yl)ethyl]-2-nitrophenyl]formamid, smp. 158°C (mellemprodukt 116).
På lignende måde fremstilledes også: N-[4-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]acetamid (mellemprodukt 5 117), N-[4-[l-(lH-imidazol-1-yl)ethyl]-2-nitrophenyl]acetamid (mellemprodukt 118), N-[3-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]acetamid, smp. 182,1°C (mellemprodukt 119), og
10 N-[5-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2-nitrophenyllacetamid, smp. 136,0°C
(120).
b-1) En blanding af 5,4 dele Nr[4-[l-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-2-nitrophenyl ]formamid, 1 del af en 4% opløsning af thiophen i methanol og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 50°C med 2 dele 15 5% platin-på-aktivkul katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav 5 dele (100%) N-[2-amino-4-[l-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]phe-nyl]formamid (mellemprodukt 121).
På lignende måde fremstilledes også: 20 N-[2-amino-4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)phenyl]acetamid som en fast remanens (mellemprodukt 122), og N-[2-amino-4-(l-(IH-imidazol-1-yl)ethyl]phenyl]acetamid, smp.
211,7°C (mellemprodukt 123).
25 Eksempel 11 a-1) Til en omrørt og afkølet (vandbad) blanding af 48,5 dele (4-amino-3-nitrophenyl)phenylmethanon og 320 dele methanol sattes portionsvis 11,4 dele natriumtetrahydroborat. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 15 minutter ved stuetemperatur. 100 dele vand til sat- 30 tes og methanol en afdampedes. Det udfældede produkt frafil treredes, vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og krystalliseredes to gange fra en blanding af methanol og vand, hvilket gav 19,6 dele 4-amino-3-ni tro-a-phenylbenzenmethanol, smp. 125°C (mellemprodukt 124).
a-2) Til en omrørt opløsning af 7,5 dele 4-amino-3-nitro-a-phenyl- 35 benzenmethanol, 0,1 dele af en 50% natriumhydriddispersion og 90 dele tetrahydrofuran sattes 6,4 dele l,r-carbonylbis-[lH-imidazol]. Det hele omrørtes og til bagesval edes i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anven- 39 DK 174728 B1 delse af en blanding af trichlormethan og methanol (93:7 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 180 dele methylbenzen, hvilket efter smeltning ved 80°C i 2 timer gav 6,33 dele (71%) 4-[(1H-5 imidazol-l-yl)phenylmethyl]-2-nitrobenzenamin (mellemprodukt 125).
a-3) En blanding af 3,4 dele 4-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-2-nitrobenzenamin, 1 del af en 4% opløsning af thiophen i methanol, 80 dele methanol og 80 dele methanol mættet med ammoniak hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 5% platin-på-aktivkul 10 katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltre-redes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav 2,64 dele (99%) 4-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-l,2-benzendiamin som en remanens (mellemprodukt 126), eller alternativt a-4) en blanding af 1,45 dele 4-[(lH-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-15 nitrobenzenamin, 0,78 dele acetylchlorid og 25 dele eddikesyre omrørtes weekenden over ved stuetemperatur. Methanol laget fjernedes i vakuum og remanensen optoges i vand og dichlormethan. Efter behandling med ammoniumhydroxid tørredes dichlormethanlaget, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 1,6 dele (95%) N-[4r[(lH-imidazol-1-yl) phenyl methyl]-2-20 nitrophenyl]acetamid som en remanens (mellemprodukt 127).
På lignende måde fremstilledes også: 40 DK 174728 B1
I-N
^ β _/ 2 5 R-CH-^_y-- NH2
Nr. R
10 128 3-pyridinyl 129 lH-imidazol-1-yl 130 2-thienyl 131 4-fluorphenyl 132 2,4-dichlorphenyl 15 133 3-chlorphenyl 134 3,4-dichlorphenyl 135 3-methyl phenyl 136 cyclopropyl 137 4-methoxyphenyl 20 138 n-butyl
Eksempel 12 a-1) Til en omrørt opløsning af 110 dele (±)-4-amino-3-nitro-a-25 phenylbenzenmethanamin i 880 dele methanol sattes en opløsning af 68,4 dele (-)-[S(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandisyre i 544 dele methanol. Det krystalliserede produkt frafiltreredes og omkrystalli seredes to gange fra en blanding af methanol og vand (85:15 volumenforhold). Produktet frafiltreredes og derivatiseredes med 2,3,4,6-tetraacetat-o,D-glucopyra-30 nosylisocyanid. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 26 dele (14,4%) (+)-4-amino-3-nitro-a-pheny1benzenmethanamin (-)-[S(R*,R*)]- 2,3-dihydroxybutandisyre (139).
a-2) Fra (+)-4-amino-3-nitro-a-phenylbenzenmethanamin (-)-[S(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandisyre frigjordes basen med vand, ammonium-35 hydroxid og dichlormethan på konventionel måde. Ekstrakterne tørredes, filtreredes og inddampedes. En blanding af remanensen, 8,6 dele 2-1 sothi ocyanat-1,1-dimethoxyethan og 80 dele methanol omrørtes i 1½ time ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling inddampedes reaktionsblandin- 41 DK 174728 B1 gen. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og eluerings-midlet afdampedes, hvilket gav 22,3 dele (98,3%) (+)-N-((4-amino-3-ni-5 trophenyl)phenylmethyl]-Ν'-(2,2-dimethoxyethyl)thiourinstof som en remanens (mellemprodukt 140).
a-3) En blanding af 22,3 dele (+)-N-[(4-amino-3-nitrophenyl)-phenylmethyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)thiourin$tof, 10,2 dele iodmethan, 11,8 dele kaliumcarbonat og 240 dele 2-propanon omrørtes weekenden over 10 ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes over diatoméjord og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 23 dele (100%) (+)-methyl-N-15 [(4-ami no-3-n i trophenyl) phenyl methyl]-Ν'(2,2-dimethoxyethyl)carbamimi- dothioat som en remanens (141).
a-4) En blanding af 23 dele (+)-methyl-N-[(4-amino-3-nitrophenyl)-phenylmethyl)-Ν'-(2,2-dimethoxyethyl)carbamimidothioat og 450 dele koncentreret svovlsyre omrørtes i 1 time under afkøling i et isbad. Re-20 aktionsblandingen udhældtes på knust is og behandledes med en ammonium-hydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes tre gange med trichlormethan.
De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 volumenforhold) som elue-25 ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampe des. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og krystalliseredes fra methanol. Produktet frafiltrere-des og tørredes, hvilket gav 5,5 dele (25,6%) (+)-4-((2-(methyl thi o)-1H-imidazol-1-yl]phenyl methyl]-2-nitrobenzenamin,monohydrochlorid (mellem-30 produkt 142).
a-5) En blanding af 5,5 dele (+)-4-[(2-(methylthio)-lH-imidazol-l-yl]phenylmethyl]-2-nitrobenzenamin,monohydrochlorid, 24 dele koncentreret saltsyre, 2 dele af en 4% opløsning af thiophen i methanol, 120 dele methanol og 100 dele vand hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 35 0°C med 2 dele 10% pal 1adium-på-aktivkul katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafil treredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen optoges i vand og behandledes med en ammonium-hydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes tre gange med dichlormethan.
42 DK 174728 B1
De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 5,6 dele (100%) (+)-4-[(2-(methylthio-lH-imidazol-l-yl]phenyl-methyl]-l,2-benzendiamin som en remanens (mellemprodukt 143).
a-6) En blanding af 5,6 dele (+)-4-[(2-(rnethylthio)-lH-imidazol-l-5 yl]pfienylmethylJ-l,2-benzendiamin, 2,8 dele ethylethanimidat,hydro-chlorid og 60 dele methanol omrørtes først natten over ved stuetemperatur og dernæst i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling inddampedes reaktionsblandingen. Remanensen behandledes med alkalisk vand og produktet ekstraheredes tre gange med dichlormethan. Oe kombine-10 rede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (96:4 volumenforhold) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 3,2 dele (79,3%) (+)-2-methyl-5-((2-(methylthio)-lH-imidazol-l-yl]phe-15 nylmethyl]-lH-benzimidazol som en remanens (mellemprodukt 144).
På lignende måde fremstilledes også: (-)-2-methyl-5-[(2-(methylthio)-lH-imidazol-1-yl]phenylmethyl]-lH-benzimidazol som en remanens (mellemprodukt 145).
20 B. Fremstilling af slutprodukter
Eksempel 13
En blanding af 6,8 dele lH-imidazol, 4,9 dele 5-(chlormethyl)-2-ethyl-1-methyl-lH-benzimidazol,monohydrochlorid og 80 dele acetonitril 25 omrørtes og tilbagesval edes i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra ethyl acetat. Produktet fra-30 filtreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes, hvilket gav 2,6 dele (54%) 2-ethyl-5-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1-methyl-lH-benzimidazol, smp. 127,3°C (forbindelse 1).
På lignende måde fremstilledes også: 43 DK 174728 B1 Π-N _ R1 U u *
CH -^5 - N
4
Nr. R1 R2 Salt Stil- Smp.
Base ling (°C) 10 ____ 2 n-C3H7 CH3 U (C00H)2 5 194,6 3 CH3 CH3 base 5 185,3 4 H CH3 base 5 158,3 5 n-C3H7 H base 5 100,9 15 6 n-C3H7 C6H5 base 5 115,5 7 H C2H5 base 5 174,2 8 CH3 n_C3H7 base 5 113,2 9 H CgH5 3 HC1 5 283,8 10 H n“C3H7 2 (C00H)2^ H2° 5 132,0 20 11 CH3 C6H5 2 (C00H)2 5 168,4 12 n-C3H7 C2H5 2HC1.H20 5 141,5 13 n-C3H? 3-pyridinyl 3 (C00H)2.H20 5 119,1 14 H C,Hc base 5 . 218,4 15 0CH3 H 3 HC1.H20 6 163,3 25 16 Η H 2 HC1 4 267,9 17 H 3-pyridinyl 3 HC1 4 261,0 18 H C6H5 base 4 229,8 19 CH3 H base 5 135,2 20 CH3 CF3 base 5 124,8 30 ____ og 5-[(3-fluorphenyl)(IH-imidazol-1-yl)methyl]-2-methyl-lH-benz-imidazol, smp. 128,8°C (forbindelse 21), og 5-[(3-fluorphenyl)(IH-imidazol-1-yl)methyl]-lH-benzimidazol, smp.
35 85,6°C (forbindelse 22).
44 DK 174728 B1
Eksempel 14
En blanding af 7,5 dele lH-imidazol, 12,6 dele 2-methyl-a-phenyl-lH-benzimidazol-5-methanolmethansulfonat(ester) og 80 dele acetonitril omrørtes og tilbagesvaledes i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampedes, 5 vand tilsattes og det olieagtige lag frasepareredes og opløstes i tri-chlormethan efterfulgt af tørring, filtrering og inddampning. Remanensen rensedes to gange ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, methanol og methanol mættet med ammoniak (90:5:5 vol umenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner op-10 samledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes yderligere ved revers fase kromatografi (HPLC) under anvendelse af en blanding af 60% methanol indeholdende 0,8% N-(l-methylethyl)-2-propanamin og 40% vand indeholdende 0,5% ammoniumacetat. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket efter tørring i vakuum i 12 timer 15 ved 95°C gav 1,8 dele (15%) 5-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-2-methyl-IH-benzimidazol, smp. 118,4QC (forbindelse 23).
Eksempel 15
En blanding af 6,35 dele 5-(chlormethyl)-l,3-dihydro-2H-benzimida-20 zol-2-on, 11,9 dele lH-imidazol og 135 dele N,N-dimethyl formanrid omrørtes natten over ved 80°C. Det hele inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (80:20 volumenforhold) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Efter hen-25 stand weekenden over ved stuetemperatur størknede remanensen. Produktet pulveriseredes og omrørtes i acetonitril. Produktet frafiltreredes og rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (87:13 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampe-30 des. Remanensen tørredes i en tørrepistol ved 130°C, hvilket gav 0,75 dele (10%) l,3-dihydro-5-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-2H-benzimidazol-2-on, smp. 254,5°C (forbindelse 24).
Eksempel 16 35 En blanding af 2,8 dele l-methoxy-2-methyl-α-phenyl-lH-benzimida- zol-5-methanol, 1,95 dele l,l'-carbonylbis[lH-imidazol] og 72 dele te-trahydrofuran omrørtes i 17 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afdampning rensedes remanensen ved søjlekromatografi over silicagel 45 DK 174728 B1 under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elu-eringsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes yderligere to gange ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af 5 trichlormethan og methanol (95:5 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 2 dele (59,8%) 5-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-l-methoxy-2-methyl-lH-benzimidazol som en remanens (forbindelse 25).
På lignende måde fremstilledes også: 10 i-N , O 7 f Ϊ 6x?-'Y'»>>r2 4 15
Nr. R R1 R2 Salt Stil- Smp.
Base ling (°C) 26 C6H5 0CH3 C6H5 base 6 113,4 20 27 C6H5 0CH3 C6H5 base 5 164,0 28 C6H5 CH3 H base 5 138,7 29 CgH5 CH3 CH3 base 6 132,1 30 C6H5 CH3 C6H5 base 6 . 162,1 31 2-thienyl H C^Hg base 5 183,0 25 32 C6H5 0CH3 H base 6 33 C6H5 H CH3 2(C00H)2.H2O 4 63,5 34 2-thienyl H 4-thiazolyl base 5 188,0 35 Η H CH3 base 4 139,9 36 5-brom- 30 2-furanyl Η H 1«(C00H)Z 5 116,3 37 2-furanyl Η H base 5 150,9
Eksempel 17 35 En blanding af 3 dele l-methoxy-or,2-dimethyl-lH-benzimidazol-6- methanol, 2,73 dele l,l'-carbonylbis[lH-imidazol] og 90 dele tetrahydro-furan omrørtes i 17 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Tetrahydrofu-ranlaget inddampedes i vakuum og remanensen optoges i 90 dele methyl ben- 46 DK 174728 B1 zen. Efter omrøring i 3 timer ved til bagesvalingstemperatur inddampedes blandingen og remanensen rensedes to gange ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamle-5 des og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen tørredes i vakuum, hvilket gav 1,2 dele (32,0%) 6-(l-(lH-imidazol-1-yl)ethyl]-l-methoxy-2-methyl-lH-benzimidazol som en olieagtig remanens (forbindelse 38).
Eksempel 18 10 En blanding af 9 dele 4-[ 1 -(lH-imidazol -1 -yl )heptyl ]-1,2_-benzendi- amin, 5 dele 4-fluorbenzoesyre og 100 dele polyphosphorsyre omrørtes i 2 timer ved 1000C. Efter afkøling udhældtes reaktionsblandingen i isvand og behandledes med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes tre gange med 120 dele trichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, fil-15 treredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanon og l,l'-oxybisethan. Produktet frafiltreredes og tør-20 redes, hvilket gav 5,8 dele (47%) 2-(4-fluorphenyl)-5-[l-(lH-imidazol-l-yl)heptyl]-lH-benzimidazol, smp. 121,9°C (forbindelse 39).
På lignende måde fremstilledes også: 47 DK 174728 B1 ON R1 rrrv*2
5 R-CH -N
Nr. R R1 R2 Salt Smp.
Base (°C) 10 40 Η H (3-pyridinylmethyl} 3 HCl 254,5 41 Η H 2-CH30-C6H4 base 185,3 42 Η H 3-CH30-C6H4 base 169,7 43 Η H (2-pyridinylmethyl) 3-1101.½ HgO 222,2 44 Η H n-CgH13 2 (C00H)2-fc H20 101,8 15 45 Η H (4-pyridinyl)CH=CH base E-form 234,1 46 Η H (3-pyridinyl)CH=CH 3HC1.H20 270,3 47 Η H 2-thienyl base 196,4 48 Η H (lH-imidazol-5-yl)-CH=CH 3 HCl.^ H20 237,0 49 C6H5 H 4-CH30-C6H4 base 236,5 20 50 Η H 2-CH3-C6H4 2 (C00H)2 176,0 51 Η H 4-thiazolyl 2HC1.2H20 147,6 52 Η H 3-quinolinyl base >300 53 Η H 2-NH2-3-pyridinyl base 267,5 54 C2H5 H C6H5 base 203,7 25 55 C2H5 H 4-F-C5H4 base 197,4 56 i-C4H9 H 4-F-C6H4 base 187,9 57 n-C4Hg H CgH5 base 153,4 58 CH3 H 4-F-C6H4 base 191,1 59 i-C4Hg H C6H5 H (C00H)2.% H20 105,5 30 60 CH3 H CgH5 base 196,2 61 n-C4Hg H 4-F-C6H4 base 163,8 62 CH3 CH3 C5H5 2 (C00H)2 144,6 63 CH3 CH3 4-F-CgH4 2 (C00H)2 151,0 35 48 DK 174728 B1
Eksempel 19
En blanding af 3,6 dele 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-l,2-benzen-diamin, 5 dele tri fluoreddikesyre og 100 dele af en 4 N saltsyreopløsning omrørtes i 6 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblan-5 dingen koncentreredes og koncentratet opløstes i 50 dele vand. Blandingen gjordes alkalisk med natriumhydrogencarbonat og produktet ekstra-heredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og koncentreredes. Koncentratet'rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97,5:2,5 10 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet koncentreredes. Koncentratet krystalliseredes fra 20 dele ethyl acetat. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,4 dele (69,3%) 5-[l-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-2-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol, smp. 164,6°C (forbindelse 64).
15 49 DK 174728 B1 På lignende måde fremstilledes også: r.-n ra l! U ' * S _nrv2
R-CH--N
Nr. R R1 ' R2 Salt Smp.
Base (°C) 10 ______________.__ 65 Η H CH20H 2 HC1 241,3 66 Η H n-C4Hg 2 HC1 237,5 67 Η H CF3 base 206,0 68 H n-C3H? CH20H 2 (C00H)2 134,3 15 69 Η H 2-thienylmethyl base 174,3 70 Η H 2-thienylmethyl base 145,4 71 Η H lH-indol-3-ylmethyl base 124,5 72 Η H 2-thienyl-n-propyl 2 HCl 220,1 73 Η H 3-furanyl base 202,8 20 74 C6H5 H C2Hs base 108,1 75 C6H5 H CF3 base 194,3 76 C6H5 CH3 CF3 base 86,3 77 C6H5 CH3 CH3 base 187,6 78 CH3 H CHF2 base 140,5 25 79 C6H5 H CH(0H)-C6H5 base 260,6 80 H CH3 CH2-0H 2HC1.^H20 216,3 81 CH3 H CH2-0H base 152 30 Eksempel 20
En blanding af 10 dele 4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,2-benzendiamin, 8 dele 1,3-isobenzofurandion og 80 dele af en 3 N saltsyreopløsning omrørtes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling behandledes blandingen med en 3 N natriumhydroxidopløsning indtil pH-35 værdien var 5,5. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed. Remanensen optoges i ethanol ved 60°C. Blandingen filtreredes, mens den var varm, og filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan 50 DK 174728 B1 og methanol (70:30 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol, vand og Ι,Γ-oxybisethan. Blandingen inddampedes og remanensen størknede ved skrabning i 30 dele af en blan-5 ding af 2-propanol og 2-propanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,4 dele (10,5%) 2-[5-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH-benzimida-zol-2-yl]benzoesyredihydrochlorid,dihydrat, smp. 245,0°C (forbindelse 82).
10 Eksempel 21
En blanding af 6,1 dele 4 -[1-(IH-i mi dazol-1-yl)propyl]-1,2-benzen-diamin og 90 dele trifluoreddikesyre omrørtes i 15 minutter ved 80°C. Reaktionsblandingen udhældtes på knust is og behandledes med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, 15 filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, methanol og ammoniumhydroxid (90:10:1 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan (4 20 dele - 17,5 dele). Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,8 dele (22%) 5-[1-(IH-imidazol-1-yl)propyl]-2-(trifluormethyl)-lH-benzimi-dazol, smp. 173,2°C (forbindelse 83).
På lignende måde fremstilledes også: 5-11-(IH-imidazol-1-yl)-2-methyl propyl]-2-(trifluormethyl)-1H-25 benzimidazol,ethandioat(l:l),hemihydrat, smp. 106,2°C (forbindelse 84), 5- [1-(IH-imidazol -1-ylJheptyl]-2-(tri fluormethyl)-lH-benzimida-zol,ethandioat(2:3),hemihydrat, smp. 96,2°C (forbindelse 85), 5-[l-(IH-imidazol -1-yl)heptyl-lH-benzimidazol,ethandioat(l:1), smp.
210,7°C (forbindelse 86), og 30 5-[l-(lH-imidazol -1-yl)-ethyl]-l-methyl -lH-benzimidazol,ethan- dioat(2:5), smp. 166,5°C (forbindelse 87).
Eksempel 22
En blanding af 5 dele 4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,2-benzendiamin, 35 5 dele ethyl-2-chlorbenzoat og 30 dele polyphosphorsyre omrørtes i 4 ti mer ved 140°C. Det hele udhældtes i 200 dele vand og knust is. Blandingen behandledes med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes tre gange med 120 dele trichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtre- 51 DK 174728 B1 redes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, methanol og ammoniumhydroxid (90:10:0,05 volumenforhold) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen 5 krystalliseredes fra en blanding af 2-propanon og 1 ,Γ-oxybisethan. Produktet frafiltreredes og tørredes i vakuum ved 100°C, hvilket gav 2,1 dele (26%) 2-(2-chlorphenyl)~5-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-lH-benzimidazol, smp. 115,2°C (forbinde!se 88).
På lignende måde fremstilledes også: 10 2-(4-chlorphenyl)-5-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-lH-benzimidazol,di hy- drochlorid.hemihydrat, smp. 287,1°C (forbindelse 89), 2-(4-chlorphenyl)-5-[(IH-imidazol-1-yl)phenyl methyl]-lH-benzimida-zol, smp. 236,3°C (forbindelse 90), 2-(2-fluorphenyl)-5-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-lH-benzimidazol,hemi-15 hydrat, smp. 156,1°C (forbindelse 91), og 2-(2-fluorphenyl)-5-[(lH-imidazol-1-yl Jphenylmethylj-lH-benzimida-zol,ethandioat(2:3), smp. 112,5°C (forbi ndel se 92).
Eksempel 23 20 En blanding af 2,99 dele 4-[(3-chlorphenyl)(IH-imidazol-l-yl)- methyl]-l,2-benzendiamin, 50 dele trimethoxymethan og 2,4 dele myresyre omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen opløstes i 2 N saltsyreopløsning. Denne opløsn.ing behandledes med ammoniak og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten 25 tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-methan, methanol og methanol måttet med ammoniak (90:5:5 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 1,8 dele (58,2%) 5-[(3-chlorphenyl)(lH-imidazol-30 l-yl)methyl]-lH-benzimidazol, smp. 108,2°C (forbindelse 93).
På lignende måde fremstilledes også: 52 DK 174728 B1 gf .
---40¾ 4
Nr. R " r* Salt Stilling Smp.
Base (°C) 10 _________-_ 94 Η Η H base 5 198,3 95 4-F-C6H5 Η H base 5 104,3 96 lH-imidazol-l-yl Η H base 5 74,2 97 2,4-(Cl)2-C6H3 Η H base 5 121,7 15 98 3,4-(Cl)2-C6H3 Η H base 5 132,6 99 3-CH3-C6H5 Η H base 5 104,8 100 c-C3H5 Η H base 5 73,5 101 4-CH30-C6H5 Η H base 5 111,4 102 H CH2“C6H5 H baSe 6 142,9 20 103 H CH3 H base 6 156,1 104 H (CH2)2-C6H5 H 2 HC1 6 269,5 105 H CH2-c-C6Hn H base 6 122,5 106 H c’C7H13 H base 6 · 94,6 25 På lignende måde fremstilledes også: l-cyclohexyl-6-(IH-imidazol-1-ylmethyl) - lH-benzimidazol (forbindelse 107), 6 -(IH-imidazol-1-ylmethyl)-1-phenyl-lH-benzimidazol (forbindel se 30 108), 6-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-l-(2-thienylmethyl)-lH-benzimidazol (forbindelse 109), og 5-(1-(IH-imidazol -1-yl)-2-phenylethyl]-lH-benzimidazol (forbinde!se 110).
35 53 DK 174728 B1
Eksempel 24
En blanding af 2,64 dele 4-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-l,2-benzendiamin, 50 dele trimethoxymethan og 1,2 dele eddikesyre omrørtes og tilbagesvaledes i 8 timer. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum.
5 Remanensen opløstes i fortyndet saltsyre. Opløsningen behandledes med ammoniak og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over s i 1 i cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan, methanol og methanol mættet med ammoniak (90:5:5 volumenforhold) som 10 elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdam-pedes. Den faste remanens vaskedes med 2-propanon, hvilket gav 1,8 dele (65%) 5-[(lH-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-lH-benzimidazol, smp. 186,2°C (forbindelse 111).
På lignende måde fremstilledes også: 15 5-[(lH-imidazol-l-yl)(3-pyridinyl)methyl]-lH-benzimidazol, smp.
186,2°C (forbindelse 112), 5- [(IH-imi dazol -1-yl)(2 -th i enyl)methyl ]-ΙΗ-benz i mi dazol, smp.
101,0°C (forbindelse 113), og 6- (lH-imidazol-1-yl methyl)-1,2-dimethyl-ΙΗ-benzi mi dazol, smp.
20 139,6°C (forbindelse 114).
Eksempel 25
En blanding af 2,6 dele 4-((lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-l,2-benzendiamin, 10 dele tetramethoxymethan, 0,6 dele eddikesyre og 6,5 de-25 le dichlormethan omrørtes weekenden over ved stuetemperatur. Efter ind-dampning behandledes remanensen med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampe des. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumen) 30 som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes yderligere ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, methanol og methanol mættet med ammoniak (90:5:5 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Rema-35 nensen tørredes i vakuum, hvilket gav 1 del (32,8%) 5-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-2-methoxy-lH-benzimidazol, smp. 109,5°C (forbindelse 115).
54 DK 174728 B1
Eksempel 26
En blanding af 5,6 dele 4-(lH-imidazol-1-ylmethylJ-f^-iS-pyridi-nylmethyl)-l,2-benzendiamin, 20 dele triethoxyethan, 2 dele eddikesyre og 200 dele methanol omrørtes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur.
5 Reaktionsblandingen inddampedes. Methanol og methanol mættet med ammoniak tilsattes. Blandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-methan, methanol og méthanol mættet med ammoniak (88:10:2 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og eluerings-10 midlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 40 dele 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafil treredes og tørredes, hvilket gav 2,5 dele (41%) 5-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-l-(3-pyridinylmethyl )-lH-benz-imidazol, smp. 174,0°C (forbindelse 116).
Ved at følge samme procedure og anvende ækvivalente mængder af 15 passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 5-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l-(3-pyridinylmethyl)-lH-benzimidazol, smp. 156,4°C (forbindelse 117).
Eksempel 27 20 En blanding af 4,4 dele 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]- 1,2-benzendiamin og 45 dele methylidyntris(oxy)trisethan omrørtes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i 100 dele vand og blandingen inddampedes til tørhed. Efter afkøling optoges remanensen i trichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og 25 inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i 16 dele 2-butanon og 2-propanol. Saltet frafiltreredes og krystallise-30 redes fra en blanding af methanol og 2-propanol. Produktet frafiltre-redes og tørredes, hvilket gav 2,5 dele (40%) 5-[l-(lH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-lH-benzimidazol,ethandioat(l:l), smp. 222,0°C (forbindelse 118).
På lignende måde fremstilledes også: 35 5-[l-(lH-imidazol-1-ylJpropyl]-lH-benzimidazol,dihydrochlorid, smp.
225,5°C (forbindelse 119), og 5-[l-(lH-imidazol-l-ylJpentylj-lH-benziraidazol,ethandioat(2:3), smp. 148,8°C (forbindelse 120).
55 DK 174728 B1
Eksempel 28
En blanding af 5,3 dele 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]- 1,2-benzendiamin, 2,2 dele fluoracetamid og 80 dele af en 20% saltsyreopløsning omrørtes i 12 timer ved stuetemperatur. Efter afkøling ud-5 hældtes blandingen i isvand og det hele behandledes med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes tre gange med 75 dele trichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromåtografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumenforhold) som elue-10 ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampe-des. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i ethanol. Saltet fra-filtreredes og krystal!iseredes fra en blanding af 2-propanon og ethanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,7 dele (20,3%) 2-(fluormethyl)-5-[l-(lH-imidazol-1-y1)-2-methyl propyl]-lH-benzimida-15 zol,ethandioat(l:l), smp. 191,6°C (forbindelse 121).
Eksempel 29
En opløsning af 2,99 dele 4-[(3-chlorphenyl)(lH-imidazol-l-yl) methyl]-l,2-benzendiamin, 1,85 dele ethylethanimidat,hydrochlorid og 40 20 dele methanol omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen opløstes i en fortyndet saltsyreopløsning. Det hele al kali seredes med ammoniak og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blan-25 ding af trichlormethan, methanol og methanol mættet med ammoniak (90:5:5 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen tørredes i vakuum, hvilket gav 2,9 dele (89,8%) 5-[(3-chlorphenyl)(lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-methyl-lH-benzimidazol, smp. 117,1°C (forbindelse 122).
30 På lignende måde fremstilledes også: 56 DK 174728 B1
On r1 i s ' _fifYR2
5 R-CH —1-N
Nr. R R1 R2 Salt Smp.
Base (°C) 10 123 3-pyridinyl H CH3 . H20 131,2 124 lH-imidazol-l-yl H CH^ base 105,8 125 2-thienyl H CH3 base 108,9 126 4-F-C6H4 H CH3 base 110,6 127 2,4-(Cl)2-C6H3 H CH3 base 138,4 15 128 3,4-(Cl)2-C6H3 H CH3 base 129,3 129 3-CH3-CH4 H CH3 base . 111,1 130 CgH^ H 4-pyridinyl base 162,0 131 cyclopropyl H CH3 base 77,0 132 C6H5 H C6Hs-CH2 base 189,9 20 133 Η H n-C5Hn 2 HC1 241,8 134 C6H5 H n"c7H15 2 k (C00H)2 144,8 135 C6H5 H n-CgH17 2 \ (C00H)2 115,4 136 C6H5 H n-C5Hn ½ H20 69,9 137 C6H5 H 3-F-C6H4 2 (C00H)2 184,4 25 138 Η H 3-CH3-C6H4 base 180,4 139 Η H 4-CH3-C6H4 base 251,1 140 Η H 3-Cl-C6H4 base 225,8 141 Η H 3-F-C6H4 base 220,2 142 Η H 4-F-C&H4 base 231,5 30 143 Η H 2-furanyl base 220,9 144 Η H c6h5-CH2 2 H20 234,0 145 Η H n-C7H15 2(C00H)2.% H20 111,1 146 Η H n-CQH17 2 (CO0H)2 147,1 147 CgH5 H n-C4Hg 2 (C00H)2.% H20 98,5 35 148 Η H 4-{C2H5-0-C0)-C6H4 base 213,0 149 Η H C1-CH2 base 150 CgH5 H cyclopropyl base 112,3 57 DK 174728 B1
Nr. R R1 R^ Salt Smp.
Base <°C) 151 n-C4Hg H CH3 base 5 152 Η H 3-(C2H5-0-C0)-C6H4 base 193,2 153 CH3 H 4-(C2H5-0-C0)-C6H4 base 154 CH3 H n-C3H7 2 (COOH)2 164,9 155 n-C3H? ' H CH3 \\ (COOH)2 174,2 156 CH3 H C2H5 2 (C00H)2 214,7 10 157 CH3 H 4-(C2H5-0-C0)-C6H4 2 (C00H)2.H20 169,7 158 C2H5 H C2H5 Ih (C00H)2 ^0 125,6 159 C6H5 H 4-(C2H5-0-C0)-C6H4 base 160 i-C3Hy CH3 CH3 base 232,1 161 CH3 CH3 4-(C2H5-0-C0)-C6H4 base
15 162 CH3 CH3 4~(C2H5-0-C0)-C6H4 2 (CO0H)2.H2O
163 CH3 CH2C6H5 C6H5 base 115,1 På lignende måde fremstilledes også: 20 1-cyclohexyl-6-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-IH-benzimidazol (forbindelse 164), 6-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1-phenyl-IH-benzimidazol (forbindelse 165), 6-(ΙΗ-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-l-(2-thienylmethyl)-lH-benz-25 imidazol (forbindelse 166), og 5-[l-(ΙΗ-imidazol-1-yl)-2-pheny1 ethyl]-2-methyl-IH-benzimidazol (forbindelse 167).
Eksempel 30 30 En blanding af 3,3 dele 4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,2-benzendi- amin, 2,88 dele ethylcyclopropancarboximidat,hydrochlorid og 64 dele ethanol omrørtes først i 4 timer ved stuetemperatur og yderligere i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes, behandledes med methanol mættet med ammoniak, og inddampedes. Remanensen 35 rensedes to gange ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af først en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumenforhold) og dernæst en blanding af trichlormethan og methanol (92:8 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elue- 58 DK 174728 B1 ringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra ethylacetat, hvilket gav 2,57 dele (61,6%) 2-cyclopropyl-5-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-lH-benzimidazol, smp. 184,3°C (forbindelse 168).
På lignende måde fremstilledes også: 5 1
ON R
7 I
7 jj 7pr
•R-CH JJ-N
5 < 10 Nr. R R1 R2 Salt Stil- Smp.
Base ling (°C) 169 Η H i _C3H7 base 5 166,6 170 4-CH30-C6H4 H CH3 base 5 121,9 15 171 H 3-pyridinyl- CgH5 base 5 213,2 methyl 172 C6H5 H C6H5 base 5 134,5 173 C6H5 H 4-CH3-C6H4 2 HC1. 5 205,4 1¾ h2o 20 174 C6H5 H 4-F-CgH4 2HC1.H205 194,6 175 Η H 4-0CH3-C6H4 2HC1.H205 270,5 176 C6H5 H 2-furanyl 2HC1.H2Q5 211,1 177 Η H (IH-imidazol- 3 HC1 . 5 253,5 1-ylmethyl) 25 178 CgH5 H 3-CF3-C6H5 base 5 181,6 179 C6H5 CH3 C6H5 base 5 164,4 180 CH3 CH3 CH3 base 5 163,4 181 C2H5 H CH3 2 HC1 5 235,3 182 1-C3H; H CH3 2HC1.H205 214,8 30 183 H c-C6Hn-CH2 CH3 base 6 138,8 184 H c-CgHjj-CHg CgHg base 6 141,8 185 H C,Hc-CH- CcH, base 6 130,6 6 5 2 6 5 186 H C6H5'CH2 chs base 6 105,3 187 3-C1-CgH4 Η H 2 HN03 5 205,9 35 ____________ På lignende måde fremstilledes også: 6-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-1,2-diphenyl-lH-benzimidazol (forbind- 59 DK 174728 B1 else 188).
Eksempel 31
En blanding af 5,05 dele 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-l,2-benzen-5 diamin, 6,45 dele ethyl-3-pyridincarboximidat,dihydrochlorid, 4,27 dele natriumacetat og 80 dele absolut ethanol omrørtes først i 16 timer ved stuetemperatur og derefter i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Der tilsattes successivt 50 dele vand og ammoniumhydroxid. Produktet frafiltreredes, vaskedes med vand og 2-pro-10 panol og krystalliseredes fra ethanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 5,1 dele (70%) 5-[l-(IH-imidazol-l-yl)ethyl]-2-(3-py-ridinyl)-lH-benzimidazol, smp. 253,70C (forbindelse 189).
På lignende måde fremstilledes også: 5-[(IH-imidazol-1-yl)phenylmethyl )-2-(3-pyri diny1)-lH-benzimidazol, 15 smp. 133,1°C (forbindelse 190), 5-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol, smp.
212,9°C (forbindelse 191), 5-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-{3-pyridinyl)-l-(3-pyridinylmethyl)-lH-benzimidazol, smp. 179,7°C (forbindelse 192), 20 5*[(IH-imidazol-1-yl)(2-thienyl Jmethyl )-2-(3-pyridi nyl)-lH-benz- imidazol, smp. 135,4°C (forbindelse 193), 5-[(4-fluorphenyl)(lH-imidazol-l-ylJmethylJ-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol, smp. 237,6°C (forbindelse 194), 5-[(IH-imidazol-1-yl)(3-pyridinyl)methyl)-2-(3rpyridinyl)-lH-benz-25 imidazol, smp. 216,1°C (forbindelse 195), 5-[(3-chlorphenyl)(IH-imidazol -1-ylJmethyl]-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol, smp. 232,0°C (forbindelse 196), 5-[bi s(IH-imidazol-1-yl)methyl]-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol, smp. 271,0°C (forbindelse 197), 30 5-[l-(IH-imidazol-1-yl)ethyl]-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol, smp.
205,6°C (forbindelse 198), (E)-2-[2-(2-furanyl)ethenyl]-5-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl)-1H-benzimidazol, smp. 134,7°C (forbindelse 199), og (E)-5-[(IH-i midazol-1-yl) phenyl methyl ]-2-(2-phenylethenyl)-lH-benz-35 imidazol, smp. 140,6°C (forbindelse 200).
60 DK 174728 B1
Eksempel 32
Til en omrørt og afkølet opløsning af 5,3 dele 4-[(lH-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-l,2-benzendiamin i 50 dele eddikesyre sattes 3,3 dele methyl-2-pyridincarboximidat under fortsat afkøling. Det hele omrørtes i 5 8 timer ved stuetemperatur og henstod dernæst weekenden over. Reak tionsblandingen inddampedes. Remanensen optoges i vand og behandledes med aktivkul. Det hele filtreredes og filtratet alkaliseredes med ammoniumhydroxid. Produktet frafiltreredes og rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og me-10 thanol {90:10 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen tørredes i vakuum i 24 timer ved 50°C, hvilket gav 2,8 dele (40¾) 5-[(lH-imidazol-l-yl)-phenylraethyl]-2-(2-pyridinyl)-IH-benziraidazol, smp. 123,3°C (forbindelse 201).
15
Eksempel 33
O
En blanding af 2,75 dele N -(cyclohexylmethyl)-4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,2-benzendiamin, 1,85 dele methyl-2,2,2-trifluorethanimidat, 40 dele methanol og 2,3 dele tri fluoreddikesyre omrørtes i 7 timer ved 20 stuetemperatur. Reaktionsblandingen alkaliseredes med methanol mættet med ammoniak. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumenforhold) som elueringsmiddel.
Oe rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes i vakuum.
25 Remanensen opløstes i 11 dele 2,2'-oxybispropan. Det krystalliserede produkt frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,9 dele (52,4%) l-{cyc-1ohexylmethyl )-6-(IH-i midazol-1-ylmethyl)-2-tri f1uormethyl)-lH-benzimi-dazol, smp. 165,4°C (forbindelse 202).
På lignende måde fremstilledes også: 30 5-[(lH-imidazol-1-yl)(3'pyridinyl)methyl]-2-(trifluormethyl)-1H- benzimidazol, smp. 124,9-131,5°C (forbindelse 203), og 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1 -(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol, smp. 120,7°C (forbindelse 204).
35 Eksempel 34
En blanding af 5 dele 4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,2-benzendianun, 3 dele 3-thiophencarboxaldehyd og 50 dele af en 3 N saltsyreopløsning omrørtes i 36 timer ved tilbagesval ingstemperatur. Efter afkøling ud- 61 DK 174728 B1 hældtes blandingen i 100 dele knust is og ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes tre gange med 75 dele trichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af en blanding 5 af trichlormethan, methanol og ammoniumhydroxid (90:10:0,1 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og eluerings-midlet afdampedes. Remanensen omdannedes ved 0°C til hydrochloridsaltet i 8 dele 2-propanon og' ethanol. Saltet frafil treredes og krystalliseredes fra en blanding af methanol og 2-propanon. Produktet frafiltre-10 redes og tørredes, hvilket gav 0,8 dele (8,5%) 5-(lH-imidazol-l-ylme-thyl)-2-(3-thienyl)-lH-benzimidazol ,dihydrochlorid, snip. >300°C (dek.) (forbindelse 205).
Eksempel 35 15 En blanding af 7,4 dele N-[2-amino-4-[l-(lH-imidazol-l-y1)ethyl]- phenyljacetamid, 10 dele eddikesyre og 100 dele af en 4 N saltsyreopløsning omrørtes og til bagesval edes i 3½ time. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen opløstes i 20 dele 2-propanol. Produktet krystalliseredes ved stuetemperatur. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket 20 gav 8,1 dele (90,2%) 5-[l-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-2-methyl-lH-benzimi-dazol,dihydrochlorid, smp. 236,2°C (forbindelse 206).
På lignende måde fremstilledes også: 5-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-lH-benzimidazol,dihydrochlorid, smp. 257,4°C (forbindelse 207), og 25 5-[l-(lH-imidazol-1-yl)ethyl]-lH-benzimidazol.dihydrochlorid, smp.
224,5°C (forbindelse 208).
Eksempel 36
En blanding af 13,2 dele l-[(4-fluor-3-nitrophenyl)methyl]-lH-imi-30 dazol, 13 dele 4-pyridinmethanamin og 80 dele ethanol omrørtes i 6 timer ved 60°C. 14,5 dele natriumhydroxid tilsattes og det hele omrørtes i 30 minutter ved 60°C. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen opløstes i 100 dele vand. Saltsyre tilsattes dråbevis indtil pH-værdien lå mellem 6 og 7. Produktet frafiltreredes, vaskedes med vand og 2-propanol og 35 krystalliseredes fra 80 dele 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 10,7 dele (61%) 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-l-ol, smp. 198,1°C (forbindelse 209).
62 DK 174728 B1
Eksempel 37
Til en omrørt blanding af 5,1 dele 4-fluor-N-[4-(lH-imidazol-1-yl-methyl)-2-nitrophenylJbenzenmethanamin og 80 dele methanol sattes 3,6 dele natriumhydroxid og omrøringen fortsattes først i 10 minutter ved 5 stuetemperatur og dernæst i 20 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling neutraliseredes reaktionsblandingen med en 2 N saltsyreopløsning. De udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes successivt med vand, methyl benzen og 2,2'-oxybispropan og tørredes, hvilket gav 4,2 dele (91%) 2-(4-fluorphenyl)-6-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-lH-benzimidazol-Ι-ΙΟ ol, smp. 82°C (forbindelse 210).
På lignende måde fremstilledes også: 6-(IH-imidazol-1-ylmethyl )-2-phenyl-ΙΗ-benzimidazol-l-ol.monohydrat, smp. 136,8°C (forbindelse 211), 6-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol-l-ol, 15 smp- 207,5°C (forbindelse 212), 2-(4-f1uorphenyl)-6-[(IH-imidazol-1-yl) phenylmethyl]-lH-benzimida-zol-l-ol, smp. 150°C (forbindelse 213), 6-[1-(IH-imidazol-1-yl)ethyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-l-ol,ethan-dioat(2:3), smp. 179,6°C (forbindelse 214), 20 2-(4-fluorphenyl)-6-(1-(IH-imidazol-1-yl) ethyl]-lH-benzimidazol-Ι οί som en remanens (forbindelse 215), 2-(4-fluorphenyl)-6-(1-( IH-imidazol-1-yl)-2-methyl propyl]-lH-benz-imidazol-l-ol, smp. 271,2°C (forbindelse 216), 6-[1-(IH-imidazol-1-yl)-2-methyl propyl]-2-phenyl-lH-benzimidazol-1-25 ol, smp. 208,2°C (forbindelse 217), og 5-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-l-ol, smp.
203,1°C (forbindelse 218).
Eksempel 38 30 Eh blanding af 4,9 dele N-[4-[(IH-imidazol-1-yl)phenyl methyl]-2- nitrophenyl]acetamid, 12 dele 2-propanol mættet med hydrogenchlorid og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 5% platin-på-aktivkul katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet ind-35 dampedes. Remanensen opløstes i dichlormethan og vand, og derefter neutraliseredes opløsningen med en ammoniumhydroxidopløsning. Dichlorme-thanlaget fraskiltes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en 63 DK 174728 B1 blanding af trichlormethan og methanol (85:15 volumenforhold) som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 2,2 dele (40,6%) 6-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-2-methyl-lH-benzimidazol-l-ol som en remanens (forbindelse 219).
5 På lignende måde fremstilledes også: 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2-methyl-lH-benzimidazol'l“Ol, smp.
224,9°C (forbindelse 220), og 5-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2-methyl-lH-benzimidazol-l-ol,dihydro-chlorid (forbindelse 221).
10
Eksempel 39
En blanding af 4,04 dele 4-(lH-imidazdl-l-ylmethyl)-N^-methyl-l,2-benzendiamin, 3,6 dele 1,l'-carbonylbis[lH-imidazol] og 80 dele tetra-hydrofuran omrørtes i ca. 100 timer ved stuetemperatur. Udfældningen 15 frafiltreredes, vaskedes med tetrahydrofuran,. tørredes og rensedes to gange ved søjlekromatografi over silicagel, idet der hver gang anvendtes en blanding af trichlormethan, methanol og methanol mættet med ammoniak (90:5:5 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Den faste remanens opsamledes og 20 elueringsmidlet afdampedes. Den faste remanens krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2-propanol og 2,2'-oxy-bispropan og tørredes, hvilket gav 3,5 dele (77%) 5-(lH-imidazol-I-yl-methyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ol, smp. 207,2°C (forbindelse 222).
På lignende måde fremstilledes også: 25 1,3-dihydro-5-[(IH-imidazol-1-ylJphenylmethyl]-2H-benzimidazol-2- on, smp, 162,1°C (forbindelse 223), og 5-[(3-chlorphenyl)(IH-imidazol-1-yl)methyl]-l,3-dihydro-2H-benz-imidazol-2-on, smp. 172,0°C (forbindelse 224).
30 Eksempel 40
En blanding af 5,28 dele 4-[(lH-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-l,2-benzendiamin, 2,3 dele carbondisulfid, 80 dele ethanol, 1,68 dele kaliumhydroxid og 11 dele vand omrørtes i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter inddampning sattes 100 dele vand til remanensen og blan- 35 dingen neutraliseredes med 1,8 dele af en 0,03 M eddikesyreopløsning.
Efter omrøring frafiltreredes det udfældede produkt, vaskedes med 2-propanon og tørredes, hvilket gav 4,3 dele (70,1%) 5-[(lH-imidazol-l-yl )phenylmethyl]-lH-benzimidazol-2-thiol, smp. 260,1°C (forbindelse 225).
64 DK 174728 B1
Eksempel 41
En blanding af 4,5 dele 5-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1 -methyl-IH-5 benzimidazol-2-ol, 0,46 dele af en 50% natriumhydriddispersion og 56 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes i 30 minutter ved 50°C. Efter tilsætning af 2,53 dele (chlormethyl)benzen omrørtes opløsningen i 2 timer ved 50°C. Ν,Ν-dimethylformamidl åget inddampedes i vakuum. Remanensen fortyndedes med vand og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrak-10 ten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 27 dele ethylacetat og 44 dele 2,2'-oxybispropan.
Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 5 dele (78,5%) 1,3-di-hydro-5-(lH-imidazol -1-ylmethyl)-l-methyl -3-(phenylmethyl)-2H-benzimida-zol-2-on, smp. 129,4°C (forbindelse 226).
15
Eksempel 42
Til en omrørt natriummethoxidopløsning, der tidligere var fremstillet ud fra 0,46 dele natrium og 32 dele methanol, sattes 6,16 dele 6-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-l-ol. Efter omrøring 20 i et stykke tid koncentreredes det hele og 18 dele methylbenzen tilsattes i 2 portioner. Efter inddampning tilsattes successivt 27 dele Ν,Ν-dimethyl formamid og en opløsning af 2,84 dele iodmethan i 9 dele Ν,Ν-dimethyl formamid. Det hele omrørtes først i 10 minutter ved stuetemperatur og dernæst i 30 minutter ved 60°C. Reaktionsblandingen inddampedes og 50 25 dele vand sattes til remanensen. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med vand og rensedes ved filtrering over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (92,5:7,5 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elue-ringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2,2'-oxybispro-30 pan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 5,4 dele (88,7%) 6-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-1-methoxy-2-phenyl-ΙΗ-benzimidazol, smp.
142,1°C (forbindelse 227).
65 DK 174728 B1 På lignende måde fremstilledes også: Γ,-N r1
5 -N
4
Nr. R R1 R2 Salt Stil- Smp.
' Base ling (°C) 10 228 H CH30 CH3 3 H20 6 84,2 229 H OijO 3-pyridinyl base 6 114,2 230 H CHjO . 4-pyridinyl base 6 127,8 231 CgHg CH30 CH3 base 6 117,6 232 C6H5 CH30 4"F‘C6H4 base 6 122,9 15 233 C6H5 i ~C3Hy° 4-F-C6H4 base 6 146,6 234 H C2H50 4_F'C6H4 base 6 88,4 235 CH3 CH30 4-F’C6H4 K2° 6 90,3 236 H CH30 CH3 base. 5 92,3 237 H CH30 4-F-C6h4 base 6 114,5 20 238 i-C3H7 CH30 CgHg base 6 179,4 239 i-C3H7 CH30 4-f'C6H4 baSe 6 166,4 240 CH3 CH30 C6H5 base 6 79,4 25 Eksempel 43
En blanding af 2,7 dele 2-(4-fluorphenyl)-6-[(lH-imidazol-l-yl)-phenylmethyl]-lH-benzimidazol-l-ol, 7 dele af en 1 N natriumhydroxidopløsning i vand og 20 dele methanol omrørtes i 15 minutter ved stuetemperatur. Efter inddampning optoges remanensen i methylbenzen og opløs-30 ningsmidlet afdampedes (denne proces gentoges to gange). Remanensen opløstes i 22,5 dele N,N-dimethyl formamid og en opløsning af 0,89 dele (chlormethyl)benzen i en lille mængde Ν,Ν-dimethylformamid tilsattes dråbevis. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 1 time ved stuetemperatur. Efter henstand natten over ved stuetemperatur afdampedes op-35 løsningsmidlet. Vand sattes til remanensen og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og koncentreredes. Koncentratet rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumenforhold) 66 DK 174728 B1 som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 17,5 dele 2-propanol. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2' -oxybispropan og 2-propanol og tørredes, hvilket gav 2,1 dele (63,5%) 2-(4-fluorphenyl )-6-[(lH-imida-5 zol-l-yl)phenylmethyl]-l-(phenylmethoxy)-IH-benzimidazol, smp. 177,6°C (forbindelse 241).
På lignende måde fremstilledes også: 2-(4-f1 uorphenyl)-6-[(IH-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1-(2-propy-nyloxy)-lH-benzimidazol, smp. 152,4°C (forbindelse 242), 10 2-(4-f1uorphenyl )-6-[(lH-imidazol-1-yl)phenylmethyl ]-l-(2-prope- nyloxy)-lH-benzimidazol, smp. 109,8°C (forbindelse 243), 2-(4-fluorphenyl )-6-(IH-i midazol-1-ylmethyl)-l-(phenylmethoxy)-1H-benzimidazol, smp. 130,9°C (forbindelse 244), og 2-(4-fluorphenyl)-6-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-1-(2-propenyloxy)-1H-15 benzimidazol, smp. 97,2°C (forbindelse 245).
På lignende måde fremstilledes også: 6-(IH-i midazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-l-(2-thienylmethoxy)-IH-benzimidazol (forbindelse 246), 6-(lH-imidazol -1-ylmethyl)-2-phenyl-l-(3-pyridinylmethoxy)-lH-20 benzimidazol (forbindelse 247), 1-(cyclohexylmethoxy)-6-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-lH-benz-imidazol (forbindelse 248), 6-(lH-imidazol-l-yl methyl)-2-phenyl-1-(3-phenyl-2-propenyloxy)-1H-benzimidazol (forbindelse 249), 25 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2-phenyl-l-(2-propynyloxy)-lH-benzimi - dazol (forbi ndel se 250), og 6-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-l-(2-pyrimidinyloxy)-lH-benz-imidazol (forbindelse (251).
30 Eksempel 44
En blanding af 2,7 dele 6-[l-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-2-phenyl-lH-benzimidazol-l-ol, 0,2 dele af en 50% natriumhydriddispersion og 56 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes i 30 minutter ved 60°C. Efter tilsætning af 0,5 dele 2-(2-methoxyethoxy)-N,N-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethan-35 amin og 1,11 dele (chlormethyl)benzen omrørtes det hele i 3 timer ved 50°C. Ν,Ν-dimethylformamidlåget inddampedes. Remanensen opløstes i en 1 N saltsyreopløsning. Det hele vaskedes med methylbenzen og behandledes med en ammoniumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes med methylben- 67 DK 174728 B1 zen. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (95:5 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet 5 afdampedes. Remanensen omdannedes til nitratsaltet i 64 dele ethyl acetat. Saltet frafiltreredes og tørredes i vakuum, hvilket gav 3,3 dele (72,0%) 6-[1-(IH-imidazol-l-yl)ethyl]-2-phenyl-l-(phenylmethoxy)-lH-benzimidazoldinitrat, snip. 180,6°C (forbindelse 252).
10 Eksempel 45
En blanding af 3 dele 5-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2-phenyl-IH-benz-imidazol-l-ol og 47 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes til opnåelse af en klar opløsning. 0,5 dele af en 50% natriumhydriddispersion tilsattes portionsvis og omrøring fortsattes indtil hydrogenudvikling var ophørt.
15 Efter endt tilsætning tilsattes 1,2 dele (chlormethyl)benzen på én gang ved stuetemperatur. Efter reaktionens afslutning inddampedes Ν,Ν-dimethyl formamidl åget. Remanensen optoges i vand og produktet ekstraheredes med methylbenzen og en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumenforhold). De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og ind-20 dampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra ethyl acetat. Produktet frafiltreredes, vaskedes med en lille mængde ethylacetat og 2,2'-oxybispro-25 pan og tørredes i vakuum ved 50°C, hvilket gav 2,64 dele (66,7%) 5-(1H-imidazol-1-yl methyl)-2-phenyl-l-(phenylmethoxy)-lH-benzimidazol (forbindelse 253).
På lignende måde fremstilledes også: l-ethoxy-5-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol, smp.
30 112,9°C (forbindelse 254), og 5-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-1-methoxy-2-phenyl-ΙΗ-benzimidazol, smp.
106,7°C (forbindelse 255).
Eksempel 46 35 I løbet af 6 dage bobledes gasformigt hydrogenchlorid gennem en ♦ blanding af 14,5 dele l,3-dihydro-5-[(lH-imidazol-l-yl)methyl]-2H-benz-imidazol-2-on og 255 dele phosphorylchlorid ved 90°C. Den resulterende opløsning inddampedes og 300 dele isvand sattes til remanensen. En ammo- 68 DK 174728 B1 niumhydroxidopløsning tilsattes dråbevis indtil blandingen blev alkalisk, hvorefter produktet udfældedes. Sidstnævnte frafiltreredes (filtratet sattes til side), vaskedes med vand og tørredes i vakuum, hvilket som en første fraktion gav 14,1 dele 2-chlor-5-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-5 lH-benzimidazol (forbindelse 256). Det vandige filtrat (se ovenfor) udsaltedes med kaliumcarbonat og ekstraheredes med dichlormethan. Den organiske ekstrakt tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen tørredes i vakuum, hvilket som en anden fraktion gav 1,4 dele 2-chlor-5-(lH-imidazol-1-yl-methyl)-lH-benzimidazol (forbindelse 256). Samlet udbytte: 10 15,5 dele (98,4%) 2-chlor-5-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-lH-benzimidazol (forbindelse 256).
På lignende måde fremstilledes også: 2- chlor-5-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-l-methyl-lH-benzimidazol som en remanens (forbindelse 257).
15
Eksempel 47
En blanding af 4,4 dele lH-imidazol og 5 dele 2-chlor-5-(lH-imid-azol-1-ylmethyl)-lH-benzimidazol smeltedes sammen i 1 time ved 140°C.
Den klæbrige blanding optoges i en blanding af ethanol og kaliumcarbo-20 nat. Supernatantvæsken fradekanteredes og inddampedes til tørhed. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, methanol og ammoniumhydroxid (90:10:0,1 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen optoges i 15 dele vand. Produktet 25 frafiltreredes og krystal 1 i seredes fra en blanding af methanol og ethyl-acetat, hvilket gav 0,95 dele (17%) 2-(lH-imidazol-l-yl)-5-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-lH-benzimidazol, smp. 226,2°C (forbindelse 258).
Eksempel 48 30 En blanding af 3 dele ethyl-4-[5-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH-benz- imidazol-2-yl]benzoat og 50 dele af en 6 N saltsyreopløsning omrørtes og til bagesval edes i 12 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed. Remanensen optoges i 2 dele vand og 2-propanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2 dele (59%) 4-[5-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-lH-35 benzimidazol-2-yl]benzoesyre,dihydrochlorid,monohydrat, smp. 288,2°C (forbindelse 259).
På lignende måde fremstilledes også: 3- [5-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]benzoesyre,di - 69 DK 174728 B1 hydrochlorid,hemihydrat, smp. 283,0°C (forbindelse 260).
Eksempel 49
En blanding af 2,4 dele ethyl-4-(5-[(lH-imidazol-l-yl)phenylme-5 thyl]-lH-benzimidazol-2-ylJbenzoat og 30 dele af en-3 N natriumhydroxid-opløsning omrørtes i 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i 50 dele isvand og det hele forsyredes med en 3 N svovlsyreopløsning til pH 5,5."Produktet ekstraheredes med en blanding af tri-chlormethan og methanol. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampe-10 des. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (80:20 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og eluerings-midlet afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-pro-panol. Blandingen inddampedes til tørhed og remanensen optoges i en 15 blanding af 2-propanol, vand og 2-propanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,41 dele (49,1%) 4-[5-[(lH-imidazol-l-yl)phenyl-methyl ]-lH-benzimidazol-2-yl] -benzoesyre, dihydrochlorid, hydrat (2:5), smp. 225,5°C (forbindelse 261).
På lignende måde fremstilledes også: 20 4-[5-[l - (lH-imidazol -1 -yl) ethyl ]-lH-benzimidazol -2-yl]benzoesyre, - dihydrochlorid.monohydrat, smp. 260,8°C (forbindelse 262), og 4-[5-[l-(lH-imidazol -1 -yl) ethyl]-l-methyl-lH-benzimidazol -2-yl ] -benzoesyre,dihydrochlorid,dihydrat, smp. 182,9°C (forbindelse 263).
25 Eksempel 50
En blanding af 1,5 dele 5-[(lH-imidazol - 1-yl)phenylmethylj-a-phe-nyl-lH-benzimidazol-2-methanol, 1,4 dele kaliumdichromat og 25 dele eddikesyre omrørtes i 45 minutter ved stuetemperatur. Vand sattes til blandingen og det hele alkaliseredes med koncentreret ammoniumhydroxid.
30 Produktet ekstraheredes med en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumenforhold). Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes to gange ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, methanol og methanol mættet med ammoniak (90:5:5 volumenforhold) som elueringsmiddel. De rene frak-35 tioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 63 dele ethyl acetat. Produktet frafiltreredes og tørredes i vakuum ved 100°C i løbet af 17 timer, hvilket gav 0,8 dele (54%) [5-[(IH-imidazol-l-yl) phenyl methyl ]-!H-benzimidazol -2-yl ] phenyl methanon, 70 DK 174728 B1 smp. 223,3°C (forbindelse 264).
Eksempel 51
Til en omrørt og opvarmet (60°C) opløsning af 8 dele 5-(lH-imid-5 azol-l-ylmethyl)-lH-benzimidazol-2-methanol, 4,7 .dele kaliumcarbonat og 100 dele vand sattes portionsvis 11,1 dele kaliumpermangant. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 15 minutter ved 60°C. Mangan(IV)oxidet frafiltreredes over diatoméjord. Efter afkøling behandledes filtratet med iseddikesyre til pH 5,5. Det hele inddampedes til tørhed. Remanensen 10 optoges i en lille mængde vand. Produktet frafiltreredes og tørredes i 24 timer, hvilket gav 3,1 dele (31,8%) 5-{lH-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carboxylsyre,dihydrat (forbindelse 265).
På lignende måde fremstilledes også: 5-(1-(lH-imidazol-1-yl)ethyl]-lH-benzimidazol-2-carboxylsyre som en 15 remanens (forbindelse 266).
Eksempel 52
En blanding af 2,3 dele 5-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH-benzimidazol-2-carboxylsyre og 80 dele thionylchlorid omrørtes i 3 timer ved til-20 bagesval ingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed, hvilket gav 4,3 dele 3,9-bis(lH-imidazol-1-yl-methyl)-6H,13H-pyrazino-[l,2-a:4,5-a']bisbenzimidazol-6,13-dion, der hældtes i en opløsning af 3,8 dele natriummethoxid i 40 dele methanol. Det hele omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Det hele neutraliseredes med 10 dele eddikesyre og 25 koncentreredes til tørhed. Koncentratet optoges i en 10% natriumhydro-gencarbonatopløsning og produktet ekstraheredes med en blanding af di-chlormethan og methanol (90:10 volumenforhold). De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søj-lekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af di-30 chlormethan og methanol (90:10 vol umenforhold) som elueringsmiddel. Oe rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 0,7 dele (26,9%) methyl-5-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH-benz-imidazol-2-carboxylat, smp. 228°C (forbindelse 267).
35 På lignende måde fremstilledes også:
Methyl -5-(1-(IH-imidazol -1-yl)ethyl]-IH-benzimidazol-2-carboxylat, smp. 161,5°C (forbindelse 268).
71 DK 174728 B1
Eksempel 53
En opløsning af 0,7 dele methyl-5-(lH-imidazol-l-ylniethyl}-lH-benzimidazol-2-carboxylat i 2,7 dele af en 1 N natriumhydroxidopløsning omrørtes i 3 timer ved 20°C. Efter tilsætning af ethanol inddampedes det 5 hele til tørhed ved <60°C. Remanensen optoges i 2-propanon. Produktet frafiltreredes og tørredes i 1 time ved 80°C, hvilket gav 0,7 dele (94,8%) natrium-5-(IH-i midazol-l-ylmethyl)-IH-benzimidazol -2-carboxylat ,hemihydrat, smp'. 253,3°C (forbindelse 269).
På lignende måde fremstilledes også: 10 Natrium-5-[l-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-ΙΗ-benzimidazol -2-carboxylat, smp. 245,6°C (forbindelse 270).
Eksempel 54
En blanding af 3,2 dele (+)-2-methyl-5-[(2-(methylthio)-lH-imid-15 azol-l-yl Iphenylmethyl]-lH-benzimidazol, 0,1 dele Raney-nikkel katalysator og 200 dele methanol omrørtes i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes, mens den var varm, over diatoméjord, vaskedes med kogende ethanol, og filtratet inddampedes, hvilket gav 1,5 dele (52,0%) (+)-5-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-2-methyl-lH-20 benzimidazol som en remanens (forbindelse 271).
På lignende måde fremstilledes også: (-)-5-((IH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-2-methyl-IH-benzimidazol som en remanens (forbindelse 272).
25 C. Farmakologiske eksempler
De nyttige inhiberende egenskaber af forbindelserne med formel (I) over for biosyntesen af androgene hormoner belyses ved følgende testmetoder.
30 Eksempel 55
Svinetestikel mi krosomtest
De spektrale ændringer i cytochrom P-450 (cyt. P-450) spektret, der opstår ved interaktionen mellem forbindelserne med formel (I) og cyt. P-450 isozymerne i isolerede subcellulære fraktioner, såsom fx. smågrise-35 testi kelmikrosomer, binyrebarkmikrosomer og kvægbinyrebarkmitokondrier, kan analyseres.
Smågrise- (< 21 dage) testikler opnåedes ved kastrering. Testikel-hinder fjernedes og testiklerne hakkedes fint i 0,15 M KC1, vaskedes og 72 DK 174728 B1 homogeniseredes i 2 volumen (af det oprindelige volumen) 0,25 M saccharose indeholdende 20 mM KC1, 1 mM EDTA og 20 mM Tris-puffer (pH 7,4). Homogenisatet centrifugeredes ved 1500 G i 10 minutter og den cellefri supernatant ved 10.000 G i 20 minutter. Den pelleterede mitokondriale 5 fraktion fjernedes og de mi krosomale membraner opsamledes ved centrifugering ved 105.000 G i 60 minutter. Den pelleterede fraktion indeholdende de mikrosomale membraner suspenderedes i 0,1 M kaliumphosphatpuffer (pH 7,4) og opbevaredes ved -80°C, Cytochrom P-450 (cyt. P-450) indholdet bestemtes ved måling af det reducerede carbonmonoxid-differens-10 spektrum under anvendelse af 91 cm"*mM~* som ekstinktionskoefficient. Absorbansforøgelsen mellem 450 nm og 490 nm anvendtes til beregning af cyt. P-450 indholdet. Interaktion(er) mellem forbindelserne med formel (I) og cyt. P-450 isozymerne i de isolerede membranfraktioner undersøgtes ved at analysere de af forbindelsen forårsagede spektralændringer 15 hos cyt. P-450. Membranfraktionerne fortyndedes i 0,1 M kaliumphosphatpuffer, pH 7,4, til opnåelse af et cyt. P-450 indhold på 0,1 nmol/ml. Suspensionen opdeltes mellem reference- og prøvekuvetter. En basislinie for samme lysabsorbans tilvejebragtes. Stigende koncentrationer af forbindelsen med formel (I) opløst i dimethyl sul foxid (DMSO) sattes til 20 prøvekuvetten, mens en tilsvarende mængde DMSO sattes til referenceku-vetten. Cyt. P-450 isozymerne reduceredes med nogle få korn natriumdi-thi onit. Kuvettene gennembobledes i 30 sekunder med CO og lukkedes derefter tæt. Efter tilsætning af reduktionsmidlet, dithionit, og mætning med CO viser det reducerede cyt. P-450-C0-kompleks et typisk spektrum 25 med en absorptionstop ved 450 nm. Når cyt. P-450 isozymerne imidlertid før reduktion og mætning med CO bragtes i kontakt med en forbindelse med formel (I), iagttoges kun en lille absorptionstop ved 450 nm efter gen-nembobling med CO. Det således opnåede differensspektrum registreredes 30 sekunder efter tilsætning af reduktionsmidlet.
30 Ved en vægtet ikke-lineær regress ionsmetode tilpassedes en sigmoid dosisafhængig model til de enkelte iagttagelser og de tilsvarende ICgQ-værdier (50% formindskelse af tophøjden af Soret-båndet af det reducerede C0-kompleks) bestemtes. IC^-værdierne for et antal forbindelser med formel (I) er angivet i kolonne (a) i tabel (I).
35 73 DK 174728 B1
Eksempel 56
In vivo testosterontest
En testforbindelse i form af en opløsning eller suspension i et vandigt medium administreredes oralt til hanrotter. 1 time efter admi-5 nistrering af lægemiddel eller placebo injiceredes intramuskulært en luteiniseringshormonfrigørende hormonanalog, og et anæstetiserende middel administreredes intraperitonealt. To timer efter den orale administrering af testforbiridel sen halshuggedes rotterne og blodet opsamledes på heparin. Plasmatestosteronkoncentrationer måltes ved radioimmunolo-10 giske standardmetoder. En 50% inhibering i forhold til placeboværdierne betragtedes som kriteriet for testosteroninhibitorisk aktivitet. EDnn-
dU
værdier bestemtes ved probitanalyse. ED^-værdierne for et antal forbindelser med formel (I) er angivet i kolonne (b) i tabel (I). Resultaterne i denne tabel viser, at omhandlede forbindelser med formel (i) har 15 nyttige farmakologiske egenskaber.
Tabel I
Forbindelse nr. Cyt. P-450 Testosteron in vivo 20 IC5Q-værdier i μΜ ED5(J-værdier i mg/kg 227 0,3 2,5 206 0,5 <2,5 111 0,3 <10 25 112 0,5 2,5 222 1,1 <2,5 113 0,1 <10 125 0,2 2,5 95 0,2 30 127 0,1 10 97 0,2 93 0,2 2,5 122 0,1 2,5 99 0,1 35 130 0,2 101 0,1 190 0,1 10 229 0,4 2,5 5 74 DK 174728 B1
Tabel I (fortsat)
Forbindelse nr. Cyt. P-450 Testosteron in vivo ICg0-værdier i μΜ EDg^-værdier i mg/kg 194 0,4 196 0,2 133 ' 0,3 <2,5 136 0,4 <2,5 10 173 0,2 <2,5 189 1 2,5 141 0,9 2,5 142 0,3 2,5 174 0,2 <2,5 15 147 0,2 49 0,5 <2,5 92 0,3 <2,5 51 - 2,5 71 - 2,5 20 53 0,6 2,5 75 0,2 115 0,2 2,5 83 0,3 <2,5 231 0,1 2,5 25 54 0,2 2,5 56 0,11 28 0,55 2,5 39 0,11 179 0,14 30 55 0,077 29 0,19 60 0,095 84 0,19 <2,5 85 0,085 35 119 0,21 2,5 30 0,13 2,5 235 0,073 2,5 182 0,48 2,5 75 DK 174728 B1
Tabel I (fortsat)
Forbindelse nr. Cyt. P-450 Testosteron in vivo ICgg-værdier i μΜ ED^-værdier i mg/kg 5 _· 160 0,384 2,5 34 0,17 2,5 78 ; 0,32 <2,5 264 0,13 10 155 0,11 36 0,15 102 0,43 <2,5 15 D. Præparateksempler
De følgende formuleringer er eksempler på typiske farmaceutiske præparater på enhedsdosisform egnet til systemisk administrering til dyr og mennesker. Udtrykket "aktiv bestanddel" (A.I.) som anvendt i alle eksempler, betyder en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk ac-20 ceptabelt syreadditionssalt deraf.
Eksempel 57 Orale dråber 500 g A.I. opløstes i 0,5 1 2-hydroxypropansyre og 1,5 1 poly-25 ethylenglycol ved 60-80°C. Efter afkøling til 30~40aC tilsattes 35 1 polyethylenglycol og blandingen omrørtes grundigt. Dernæst tilsattes en opløsning af 1750 g natriumsaccharin i 2,5 1 renset vand og under omrøring tilsattes 2,5 1 kakaoaroma og polyethylenglycol q.s. til et volumen på 50 1, hvilket gav en oral dråbeopløsning indeholdende 10 mg A.I. per 30 ml. Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere.
Eksempel 58 Oral opløsning 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes 35 i 4 1 kogende renset vand. I 3 1 af denne opløsning opløstes først 10 g 2.3- dihydroxybutandisyre og derefter 20 g A.I. Sidstnævnte opløsning kombineredes med den resterende del af førstnævnte opløsning og 12 1 1.2.3- propantriol og 3 1 70% sorbitolopløsning tilsattes. 40 g natrium- 76 DK 174728 B1 saccharin opløstes i 0,5 1 vand og 2 ml hindbær- og 2 ml stikkelsbær-essens tilsattes. Sidstnævnte opløsning kombineredes med førstnævnte og vand tilsattes q.s. til et volumen på 20 1, hvilket gav en oral opløsning indeholdende 20 mg aktiv bestanddel per teskefuld (5 ml). Den 5 resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere.
Eksempel 59 Kapsler 20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g 1 aktose, 10 0,8 g kolloidt siliciumdioxid og 1,2 g magnesiumstearat blandedes under kraftig omrøring. Den resulterende blanding fyldtes herefter på 1000 egnede hårde gelatinekapsler, der hver indeholdt 20 mg aktiv bestanddel.
Eksempel 60 15 Filmovertrukkede tabletter Fremstilling af tabletkernen
En blanding af 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandedes grundigt og fugtedes herefter med en opløsning af 5 g natriuradode-20 cylsulfat og 10 g polyvinyl pyrrolidon (Kollidon®-K 90) i ca. 200 ml vand. Den fugtige pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen.
Dernæst tilsattes 100 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 g hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex®). Det hele blandedes grundigt og pressedes til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, der hver inde-25 holdt 10 mg aktiv bestanddel.
Overtræk
Til en opløsning af 10 g methylcellulose (Methocel® 60 HG) i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 g ethylcellulose (Ethocel® 30 22 cps) i 150 ml dichlormethan. Dernæst tilsattes 75 ml dichlormethan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes til førstnævnte og dernæst tilsattes 2,5 g magnesiumoctadecanoat, 5 g polyvinyl pyrrolidon og 30 ml koncentreret farvesuspension (Opaspray® K-1-2109), og det hele 35 homogeniseredes.
Tabletkernene blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.
77 DK 174728 B1
Eksempel 61 In.jicerbar opløsning 1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i ca. 0,5 1 kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca.
5 50°C tilsattes under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 g propylenglycol og 4 g A.I. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og suppleredes med vand til injektion q.s. ad 1 1 volumen, hvilket gav en opløsning indeholdende 4 mg A.I. per ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII p. 811) og fyldtes på sterile beholdere.
10
Eksempel 62 Suppositorier 3 g A.I. opløstes i en opløsning af 3 g 2,3-dihydroxybutandisyre i 25 ml polyethylenglycol 400. 12 g overfladeaktivt middel (SPAN®) og 15 triglycerider (Witepsol® 555) q.s. ad 300 g smeltedes sammen. Sidstnævnte blanding blandedes grundigt med førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding hældtes i forme ved en temperatur på 37-38°C til dannelse af 100 suppositorier, der hver indeholdt 30 mg aktiv bestanddel .

Claims (5)

78 DK 174728 B1 1. (lH-imidazol-l-ylmethyl)-substitueret benzimidazolderivat med form!en « ¢7 --<50 hvori R er hydrogen, Cj^alkyl, C37cycloalkyl, Ar1 eller Ar1-Cj_galkyl, R1 er hydrogen, Cj ^cycloalkyl, Ar1, C^-^alkyl, C^alkyl substitueret 10 med Ar1 eller C3 7cycloalkyl, hydroxy, cj_1Qalkyloxy, Cj^alkyloxy substitueret med Ar1 eller C3_7cycloalkyl, C3 6alkenyloxy, der eventuelt er substitueret med Ar2, C, Kalkynyloxy, der eventuelt er substitueret med
1 N O «l'c » rot-tv i) eller afsvovler et mellemprodukt med formel 25 i" €X3 hvori R6 er Cj_galkyl, i et reaktionsinert medium til fremstilling af en 30 forbindelse med formel (I) inf 35 *‘“^00 !I>' 85 DK 174728 B1 12 3 hvori R, R , R , R og A har de i krav 1 angivne betydninger, og hvori R1-a og R1-c hver uafhængigt er hydrogen, C3 yCycloalkyl, Ar2, C, i0alkyl eller Cj_6alkyl substitueret med Ar1 eller C37cycloalkyl,
1 N ” v · , r-CrS' “· 35 eventuelt efterfulgt af en N-alkyleringsreaktion af (I-a-1) med et reagens W-RIaI (XII), hvori W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, til fremstilling af en forbindelse med formel (I-a-2), eller opnår en forbindelse med formel 5 84 DK 174728 B1 Γ]} ?H L-øO/ — R eventuelt efterfulgt af en O-al kyl eringsreaktion af (I-b-1) med et reagens W-R1"15'1 (XVI), hvori W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, til fremstilling af en forbindelse med formel (I-b-2), h) kondenserer en 1,2-benzendiamin med formel 10 i--H 0 ΐ (XVIII) 15 med et >C=0-dannende middel i et reaktionsinert opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formel
2. Imidazolderivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at A er en bi- 1. valent gruppe med formel (a), R er hydrogen, C^cycloalkyl, Ar ,
10 C110alkyl, C^alkyl substitueret med Ar1 eller C3 7cycloalkyl, hydroxy eller Cj_galkyloxy, og R2 er hydrogen, halogen, Cj^alkyl substitueret med indtil 4 halogenatomer, C3_?cycloalkyl, Ar1, quinolinyl, indolinyl, Cl-10alkyl’ C16alkyl substitueret med Ar1, quinolinyl eller indolinyl, Cj galkyloxy, C^^alkenyl substitueret med Ar1, eller Ar2~carbonyl. 15
2. Ar , eller Ar -oxy, A er en bivalent gruppe med formel 15 -CR2=N- (a) eller 3 -C-NR·5 (b) 20 hvori carbonatomet i den bivalente gruppe (a) eller (b) er bundet til -NR1, R2 er hydrogen, halogen, Cj ^alkyl substitueret med indtil 4 halogen-atomer, C37cycloalkyl, Ar1, quinolinyl, indolinyl, Cj ^alkyl, Cj g-25 alkyl substitueret med Ar1, C7 7cycloalkyl, quinolinyl, indolinyl eller i-! j hydroxy, Cj ^^alkyloxy, Cj galkyloxy substitueret med Ar eller C3 7-cycloalkyl, C3 galkenyl, der eventuelt er substitueret med Ar1, Ar2-oxy, Cj_galkyloxycarbonyl, carboxyl, Cj^alkylcarbonyl, Ar^carbonyl eller Ar1-(CHOH)-, under den forudsætning, at når C3_galkenyl er bundet til et 30 heteroatom, så er carbonatomet i C3 galkenyl, som er bundet til heteroatomet, mættet, X er O eller S, 3 2 R er hydrogen, Cj^alkyl eller Ar -Cj galkyl, Ar1 er phenyl, substitueret phenyl, pyridinyl, aminopyridinyl, 35 imidazolyl, thienyl, halogenthienyl, furanyl, halogenfuranyl eller thia- zolyl, Ar er phenyl eller substitueret phenyl, 1 2 idet substitueret phenyl i forbindelse med Ar og Ar er phenyl 79 DK 174728 B1 substitueret med 1, 2 eller 3 substituenter, der hver uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, trifluormethyl, Cj g~ alkyl, Cj_galkylGxy, cyano, amino, mono- og di (Cj_galkyl )amino, nitro, carboxyl, formyl og Cj galkyloxycarbonyl, 5 og farmaceutisk acceptable syreadditions-, metal- og aminsubstitutions-salte og de stereokemisk isomere former deraf.
3. Imidazolderivat ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R er C, c- 2 1 2 ^ ® 1 al kyl eller Ar , R er hydrogen, og R er hydrogen, Cj_galkyl eller Ar .
4. Imidazolderivat ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at det er 5 - £(3- 20 chlorphenyl)(lH-imidazol-1-yl) methyl]-lH-benzimidazol.
5. Imidazolderivat ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at det er 5-[(IH-imidazol-1-yl) phenyl methyl]-2-methyl-IH-benzimida2ol.
6. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter en inert bærer og som aktiv bestanddel en farmaceutisk acceptabel mængde af en forbindelse ifølge krav 1.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at den 30 aktive bestanddel er en forbindelse ifølge krav 2.
8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at den aktive bestanddel er en forbindelse ifølge krav 3.
9. Anvendelse af et (lH-imidazol-l-ylmethyl)-substitueret benz- imidazolderivat ifølge krav 1 til fremstilling af et medikament til effektiv systemisk behandling af pattedyr, som lider af androgen-afhængige sygdomme. 80 DK 174728 B1
10. Fremgangsmåde til fremstilling af et (lH-imidazol-l-ylmethyl)-substitueret derivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man a) N-al kyl erer en lH-imidazol med formel 5 ([ Jj (nr) N H en alkal imetalsaltfornf eller et triCj_6alkylsilyldenvat deraf, med en benzimidazol med formel ’° tOD 15 hvori W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, i et reakti.onsinert opløsningsmiddel , b) omsætter en benzimidazol med formel R1 OH ^ 20 s'“~CO <IV> med l,l'-carbonylbis[lH-imidazo1] i et reaktionsinert medium, idet reaktionen i nogle tilfælde forløber via et mellemprodukt med formel 25 Π-K O N f° R1 O ' (V) 30 hvilket mellemprodukt in situ, eller om ønsket efter isolering og yderligere rensning, kan omdannes til opnåelse af de ønskede forbindelser med formel {I), 35 81 DK 174728 B1 c) omsætter en 1,2-benzendiamin med formel I- N O i a
5 CHTC Π (VI) med en carboxylsyre med formel 10 0 R2-C-0H {VII} eller et funktionelt derivat deraf, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, til fremstilling af en forbindelse med formel >5 ,-» R - N 20 d) omsætter en 1,2-benzendiamin med formel - N
25 I (VI) med et aldehyd med formel 30 0 7 11 R -CH (IX) eller et additionsprodukt deraf, med et alkalimetalhydrogensulfit, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, idet reaktionen i nogle tilfælde kan 35 forløbe via et mellemprodukt med formel 82 DK 174728 B1 O' , ^vM-S1 f»+ If l-a (X) 5 k som in situ, eller om ønsket efter isolering og yderligere rensning, kan ringsluttes til opnåelse af de ønskede forbindelser med formel (I-a), e) reduktivt ringslutter et mellemprodukt med formel 10 __N aN=CH-R1 (XI) »o2 15. et reaktionsinert opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formel ^ il , H 2 og om ønsket N-al kyl erer (I-a-1) med et reagens W-R1'2'1 (XII) 25 hvori W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, til fremstilling af en forbindelse med formel F~ tj R1-*'1 I 2 30 , (i-a-2>: “•CPt f) ringslutter et mellemprodukt med formel i--N
35 JJ 2 (xrII) 2 R 2 83 DK 174728 B1 i et reaktionsinert opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formel o“ " i. R og om ønsket 0-alkyler;er (I-b-1) med et reagens
10 W-R1'^1 (XVI) hvori W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, til fremstilling af en forbindelse med formel „ C7 R g) reduktivt ringslutter et mellemprodukt med formel 2° .-x 0 N ^ NH-<X)-R2 (XVII) R-cH-^lT 25 med et passende reduktionsmiddel i et reaktionsinert opløsningsmiddel, om ønsket i nærvær af en syre, til opnåelse af en forbindelse med formel
5 R1-®’1 er C37cycloalkyl, Ar2, Cj ^alkyl eller Cj_6alkyl substitueret med Ar1 eller C3 7cycloalkyl og R1" "* er C^jQalky1, Cj galkyl substitueret med Ar* eller C37cycloalkyl, C3_ealkenyl, der eventuelt er substitueret med Ar2, C3^alkynyl, der eventuelt er substitueret med Ar2 eller Ar1, og eventuelt omdanner forbindelserne med formel (I) indbyrdes 10 ved en funktionel gruppetransformationsreaktion, og om ønsket omdanner forbindelserne med formel (I) til en terapeutisk aktiv, ikke-toxisk syreadditions, metal- eller aminsubstitutionssaltform ved behandling med en passende syre eller base, eller omvendt omdanner syreadditions-, metal- eller aminsubstitutionssaltet til en fri baseform med alkali 15 eller syre, og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf. 20 25
DK198704794A 1986-09-15 1987-09-14 (1H-imidazol-1-ylmethyl)-substituerede benzimidazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler DK174728B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90790386A 1986-09-15 1986-09-15
US90790386 1986-09-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK479487D0 DK479487D0 (da) 1987-09-14
DK479487A DK479487A (da) 1988-03-16
DK174728B1 true DK174728B1 (da) 2003-10-06

Family

ID=25424835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198704794A DK174728B1 (da) 1986-09-15 1987-09-14 (1H-imidazol-1-ylmethyl)-substituerede benzimidazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0260744B1 (da)
JP (1) JPS6485975A (da)
KR (1) KR960014353B1 (da)
CN (1) CN1020903C (da)
AU (1) AU595064B2 (da)
BG (1) BG61321B2 (da)
CA (1) CA1323366C (da)
CY (1) CY1803A (da)
DE (1) DE3783107T2 (da)
DK (1) DK174728B1 (da)
ES (1) ES2053524T3 (da)
FI (1) FI87781C (da)
GR (1) GR3006841T3 (da)
HK (1) HK123694A (da)
HU (1) HU198039B (da)
IE (1) IE60514B1 (da)
IL (1) IL83892A (da)
NO (1) NO167202C (da)
NZ (1) NZ221729A (da)
PH (1) PH25022A (da)
PT (1) PT85692B (da)
SU (1) SU1662350A3 (da)
ZA (1) ZA876881B (da)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826862A (en) * 1988-02-12 1989-05-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anthelminthic [(5(6) (1H-azole-1-ylmethyl)benzimidazole]carbamates
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
GB8827820D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
CA2002859C (en) * 1988-11-29 1998-12-29 Jean P. F. Van Wauwe Method of treating epithelial disorders
FR2643903A1 (fr) * 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
US5021448A (en) * 1990-02-22 1991-06-04 Ciba-Geigy Corporation Method of reducing serum uric acid and/or increasing renal uric acid clearance with thromboxane synthetase inhibitor inhibitor and/or thromboxane receptor antagonist
FR2663028B1 (fr) * 1990-06-08 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5216003A (en) * 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
AU7275894A (en) * 1993-08-04 1995-02-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazolylalkylamine derivative and pharmaceutical composition thereof
HUT75871A (en) * 1993-09-30 1997-05-28 Yamanouchi Co Azole derivatives and pharmaceutical compositions thereof
MX9603510A (es) * 1994-02-18 1997-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv (-)-liarozol enantiomericamente puro.
NZ279227A (en) * 1994-02-18 1997-11-24 Janssen Pharmaceutica Nv Dextrorotatory (+)-5-[3-chlorophenyl]-1h-imidazol-1-ylmethyl]-1h-benzimidazole derivatives (liarozole)
GB9418443D0 (en) * 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ATE252560T1 (de) * 1994-12-22 2003-11-15 Ligand Pharm Inc Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden
US5693647A (en) * 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
TW316902B (da) * 1994-12-28 1997-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv
AU702406B2 (en) * 1995-03-01 1999-02-18 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole derivatives and medicinal composition thereof
US6288100B1 (en) * 1995-06-06 2001-09-11 American Home Products Corporation Benzimidazole derivatives
DE19535500A1 (de) * 1995-09-25 1997-03-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-3'-nitro-4'-methoxybenzophenon
BR9612434A (pt) 1995-12-28 1999-12-28 Fujiwasa Pharmaceutical Co Ltd Derivados de benzimidazol
EE03688B1 (et) 1996-06-27 2002-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. N-[4-(heteroarüülmetüül)fenüül]-heteroarüülamiinid, nende valmistamismeetod ja kasutamine, farmatseutiline kompositsioon ja meetod selle valmistamiseks
FR2751649B1 (fr) * 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IT1286866B1 (it) * 1996-10-28 1998-07-17 Menarini Farma Ind Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi
ATE231128T1 (de) 1997-02-21 2003-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
TW453999B (en) 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
AU2160899A (en) 1997-12-11 1999-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Retinoic acid mimetic anilides
DE19831985A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Mittel gegen parasitäre Protozoen
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
WO2000075117A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Elan Pharma International Ltd. Compositions and methods for inhibiting cell death
AU5216801A (en) 2000-03-16 2001-09-24 Hoffmann La Roche Carboxylic acid derivatives as ip antagonists
CN1329394C (zh) 2000-11-17 2007-08-01 武田药品工业株式会社 新咪唑衍生物、其制备方法及其用途
ATE502030T1 (de) 2000-11-20 2011-04-15 Takeda Pharmaceutical Imidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EP1348706B1 (en) 2000-12-08 2009-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof
US7405235B2 (en) 2001-05-04 2008-07-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
US6492517B1 (en) 2001-07-19 2002-12-10 Air Products And Chemicals, Inc. Method for preparing halomethyl heterocyclic compounds
CN101092400A (zh) * 2001-11-16 2007-12-26 日本化学医药株式会社 黄嘌呤氧化酶抑制剂
CA2504448C (en) * 2002-11-01 2012-06-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
WO2005000795A2 (en) * 2003-06-10 2005-01-06 Smithkline Beecham Corporation Aniline derivatived androgen-, glucocorticoid-, mineralcorticoid- and progesterone- receptor modulators
FR2860235A1 (fr) * 2003-09-29 2005-04-01 Yang Ji Chemical Company Ltd Utilisation d'un compose de formule (i) inhibiteur de l'aromatase a des fins therapeutiques et composes de formule (i) en tant que tels
US20060160799A1 (en) 2004-04-23 2006-07-20 Alekshun Michael N Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
AU2005292345B9 (en) 2004-09-30 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (SARMS)
US7348438B2 (en) 2004-09-30 2008-03-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (SARMS)
AU2007208139B2 (en) * 2006-01-24 2012-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-substituted benzimidazoles as selective androgen receptor modulators (sarms)
CA2641744C (en) 2006-02-10 2012-09-25 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
KR101307497B1 (ko) * 2006-04-19 2013-09-11 주식회사 동진쎄미켐 디이미다졸계 화합물 및 이를 이용한 유기발광소자
CN100496308C (zh) * 2006-06-02 2009-06-10 上海烟草（集团）公司 造纸法再造烟叶半逆流多级萃取工艺
EP1992228A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Bayer CropScience AG Insecticidal substituted thiourea derivatives
CN101711242B (zh) * 2007-05-23 2013-09-25 阿勒根公司 作为肾上腺素能受体激动剂的((二环杂芳基)咪唑基)甲基杂芳基化合物
DE102009038950A1 (de) 2009-08-26 2011-03-03 Bayer Animal Health Gmbh Neue antiparasitäre Kombination von Wirkstoffen
WO2012052540A1 (en) * 2010-10-21 2012-04-26 Universitaet Des Saarlandes Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
CA2850508A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Endo Pharmaceuticals Inc. Imidazole derivatives as cyp17 inhibitors for the treatment of cancer
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
KR101884447B1 (ko) * 2015-07-06 2018-08-01 삼성에스디아이 주식회사 모노머, 유기막 조성물, 유기막, 및 패턴형성방법
CN118265545A (zh) * 2021-10-04 2024-06-28 博尔特生物治疗药物有限公司 不对称双苯并咪唑sting激动剂免疫缀合物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR75101B (da) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
EP0178413A1 (en) * 1984-08-17 1986-04-23 Beecham Group Plc Benzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
KR960014353B1 (ko) 1996-10-15
DE3783107T2 (de) 1993-04-22
EP0260744B1 (en) 1992-12-16
NO167202B (no) 1991-07-08
EP0260744A3 (en) 1989-01-18
FI87781C (fi) 1993-02-25
NO167202C (no) 1991-10-16
JPS6485975A (en) 1989-03-30
IL83892A0 (en) 1988-02-29
HK123694A (en) 1994-11-18
AU595064B2 (en) 1990-03-22
IE60514B1 (en) 1994-07-27
IL83892A (en) 1991-11-21
IE872487L (en) 1988-03-15
AU7838587A (en) 1988-04-14
NO873840D0 (no) 1987-09-14
CN1020903C (zh) 1993-05-26
NO873840L (no) 1988-03-16
HUT45051A (en) 1988-05-30
FI873977A (fi) 1988-03-16
JPH0587071B2 (da) 1993-12-15
CA1323366C (en) 1993-10-19
FI87781B (fi) 1992-11-13
KR880003935A (ko) 1988-06-01
DE3783107D1 (de) 1993-01-28
CN87106423A (zh) 1988-04-20
PT85692A (en) 1987-10-01
DK479487D0 (da) 1987-09-14
PT85692B (pt) 1990-06-29
GR3006841T3 (da) 1993-06-30
DK479487A (da) 1988-03-16
FI873977A0 (fi) 1987-09-14
BG61321B2 (bg) 1997-05-30
PH25022A (en) 1991-01-28
ZA876881B (en) 1989-04-26
ES2053524T3 (es) 1994-08-01
EP0260744A2 (en) 1988-03-23
CY1803A (en) 1987-09-09
HU198039B (en) 1989-07-28
SU1662350A3 (ru) 1991-07-07
NZ221729A (en) 1989-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174728B1 (da) (1H-imidazol-1-ylmethyl)-substituerede benzimidazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler
US4859684A (en) (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives and use thereof in treating androgen dependent disorders
KR970000952B1 (ko) (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 벤조트리아졸 유도체
EP1809607B1 (en) Sulfonyl benzimidazole derivatives
US6683097B2 (en) Imidazole derivatives
US6486187B1 (en) N-[4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines
US5807857A (en) Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivative of indol-3-alkyl as 5-HT1D-α agonists
CZ283018B6 (cs) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
US5231184A (en) Pridazinamine derivatives
US4943574A (en) (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO172438B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ((5(6)(1h-azol-1-ylmetyl)benzimidazol)karbamater
US5015740A (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US20070219237A1 (en) Chromane Derivatives
KR960015004B1 (ko) (1h-이미다졸-1-일메틸)치환된 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
US5039677A (en) 6-(1H-azol-1-ylmethyl)-1-(pyrimidinyloxy)-1H benzotriazoles
EP3212630B1 (en) New dihydroquinoline pyrazolyl compounds
PH26050A (en) (1H-azol-1=ylmethyl)substituted benzotriazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired