FI87781C - Foerfarande foer framstaellning av nya (1h-imidazol-1-ylmetyl)substituerade bensimidazolderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya (1h-imidazol-1-ylmetyl)substituerade bensimidazolderivat Download PDF

Info

Publication number
FI87781C
FI87781C FI873977A FI873977A FI87781C FI 87781 C FI87781 C FI 87781C FI 873977 A FI873977 A FI 873977A FI 873977 A FI873977 A FI 873977A FI 87781 C FI87781 C FI 87781C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
parts
formula
imidazol
mixture
alkyl
Prior art date
Application number
FI873977A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI873977A (fi
FI87781B (fi
FI873977A0 (fi
Inventor
Alfons Herman Marg Raeymaekers
Eddy Jean Edgard Freyne
Gerard Charles Sanz
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI873977A0 publication Critical patent/FI873977A0/fi
Publication of FI873977A publication Critical patent/FI873977A/fi
Publication of FI87781B publication Critical patent/FI87781B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87781C publication Critical patent/FI87781C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 «7781
Menetelmä uusien (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)substi-tuoitujen bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
Alalla tunnetaan suuri määrä imidatsoli-johdannai-5 siä antifunginaalisina aineina. Äskettäin on ketokonat-solin, oraalisesti aktiivisen imidatsolijohdannaisen, jolla on laaja aktiivisuuskenttä erilaisten hiivojen, dermatofyyttien ja dimorfisten sienien vastustamisessa, ilmoitettu estävän steroidisynteesiä julkaisussa Annals 10 of Internal Medicine, 97, 370 (1982). US-patentissa nro 4 410 539 kuvataan monia (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-substituoituja indolijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä tromboksaanisynteesin estäjinä. Lisäksi on US-patentissa nro 4 335 132 kuvattu monia pyridyyli-substituoituja 2-15 hydroksi- tai merkaptobentsimidatsoli-johdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä sydänlääkkeinä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat näistä siinä, että ne sisältävät bentsimidatsoliosan, joka aina on sub-stituoitu lH-imidatsol-l-yylimetyyliradikaalilla, sekä 20 niiden tehokkuudesta estää kiveshormonin biosynteesi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat täten hyödyllisiä estettäessä tai terapeuttisesti hoidettaessa kiveshormonis-ta riippuvaisia sairauksia, nisäkkäillä.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) 25 mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten (lH-imidat-sol-l-yylimetyyli)-substituoitujen bensimidatsolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen, metallisuolojen ja stereoisomeeristen muotojen valmistamiseksi, • : 30 s iy' ~-€0 35 jossa R on vety, Cx.joalkyyli, C3.7sykloalkyyli, Ar1 tai Ar1-^.*-alkyyli; 2 87781 R1 on vety, C3_7sykloalkyyli, Ar1, C^oalkyyli, C^alkyyli, joka on substituoitu Ar^llä tai C3_7sykloalkyylillä, hyd-roksi, C^ioalkyylioksi, C^alkyylioksi, joka on substituoitu Ar^llä tai C3_7sykloalkyylillä, C3.6alkenyylioksi, 5 joka on valinnaisesti substituoitu Ar2:lla, C3_6alkynyy-lioksi, joka on valinnaisesti substituoitu Ar2:lla, tai Ar1-oksi; A on kaksivalenssinen radikaali, jolla on kaava 10 (a) -CR2=N- tai
X
(b) -C-NR3-, joissa hiiliatomi kaksivalenssisessa radikaalissa (a) tai 15 (b) on liittynyt -NR1 reen; R2 on vety, halogeeni, C^alkyyli, joka on substituoitu aina 4:ään halogeeniatomiin asti; C3.7sykloalkyyli, Ar1, kinolinyyli, indolinyyli, Cj.^alkyyli, C^alkyyli, joka on substituoitu Ar^llä, C3_7sykloalkyylillä, kinolinyy-20 Iillä, indolinyylillä tai hydroksilla; Cx_10alkyylioksi; C1.6alkyylioksi, joka on substituoitu Ar1:llä tai C3_7-sykloalkyylillä, C3_6alkenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu Ar1:llä, Ar2-oksi, C^alkyylioksikarbonyyli, karboksyyli, Cj.galkyylikarbonyyli, Ar^karbonyyli tai Ar1-25 (CHOH)-; X on 0 tai S; R3 on vety, C1.6alkyyli tai Ar2-
Cx_6alkyyli; Ar1 on fenyyli, substituoitu fenyyli, pyridi-nyyli, aminopyridinyyli, imidatsolyyli, tienyyli, halo-geenitienyyli, furanyyli, halogeenifuranyyli tai tiatso-lyyli; Ar2 on fenyyli tai substituoitu fenyyli; jolloin 30 Ar^ssä ja Ar2:ssa mainitut substituoidut fenyylit ovat substituoituja 1, 2 tai 3 substituentilla, jotka kaikki on valittu itsenäisesti ryhmästä halogeeni, hydroksi, trifluorimetyyli, C1.6alkyyli, C^alkyylioksi, syano, amino, mono- ja di(Cx_6alkyyli)amino, nitro, karboksyyli, 35 formyyli ja C1.6alkyylioksikarbonyyli.
3 87781
Edellä esitetyissä määritelmissä käytettynä termi halogeeni on yleisesti fluori, kloori, bromi ja jodi; termi "C^alkyyli" on tarkoitettu käsittämään suorat ja haarautuneet tyydytetyt hiilivetyketjuradikaalit, joissa 5 on 1-4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyylin, etyylin, 1-metyylietyylin, 1,1-dimetyylietyylin, propyylin, 2-me-tyylipropyylin, butyylin ja vastaavat; C^alkyyli ja C^jgalkyyli käsittävät C1.14alkyyliradikaalit ja niiden korkeammat homologit, joissa on vastaavasti 6-10 hiili-10 atomia; termi "C3_7sykloalkyyli" on yleisesti syklopropyy-li, syklopentyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyyli. "C3_6alkenyyli" on tarkoitettu käsittämään suorat ja haarautuneet hiilivetyketjuradikaalit, jotka sisältävät yhden kaksoissidoksen ja joissa on 3-6 hiiliatomia, kuten 15 esimerkiksi 3-propenyyli, 2-butenyyli ja vastaavat; "C3_6-alkynyyli” on tarkoitettu käsittämään suorat ja haarautuneet hiilivetyketjuradikaalit, jotka sisältävät yhden kolmoissidoksen ja joissa on 3-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 3-propynyyli, 2-butynyyli ja vastaavat; edellyt-20 täen, että kun mainittu C3_6alkenyyli tai C3_6alkynyyli on substituoitu heteroatomiin, mainitun C3.6alkenyylin tai C3_6alkynyylin hiiliatomi, joka on kiinnittynyt mainittuun heteroatomiin, on tyydytetty.
·.· On ymmärrettävä, että lH-imidatsol-l-yylimetyyli- 25 osa voidaan substituoida bentsimidatsoliheterosyklisen renkaan joko 4-, 5-, 6- tai 7-asemaan. Lisäksi, kaavan (I) yhdisteet voivat myös sisältää rakenteissaan tauto-meerisen systeemin ja johdonmukaisesti näitä yhdisteitä voi olla läsnä niiden jokaisessa tautomeerisessä muodos-30 sa.
Keksinnön piiriin kuuluvat myös kaavan (I) yhdisteet hydraattien tai liuotinlisäysmuodoissa.
Tämän keksinnön edullisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) yhdisteet, joissa A on kaavan (a) kaksivalenssi-• 35 nen radikaali; R1 on vety; C3.7sykloalkyyli; Ar2; C^^al- 4 87781 kyyli; C^alkyyli, joka on substituoitu Ar1:llä tai C3_7sykloalkyylillä; hydroksi tai C^alkyylioksi; ja R2 on vety; halo; C^alkyyli, joka on substituoitu aina 4:ään halogeeniatomiin asti; C3_7sykloalkyyli; Ar1; kino-5 linyyli; indolinyyli; C^oalkyyli; C^alkyyli, joka on substituoitu Ar^rllä, kinolinyylillä tai indolinyylillä; C1.6alkyylioksi; C3_6alkenyyli, joka on substituoitu Ar^rllä; tai Ar2-karbonyyli.
Tämän keksinnön erityisen edullisia yhdisteitä 10 ovat ne edulliset yhdisteet, joissa lH-imidatsol-l-yyli-metyyliosa on substituoitu bentsimidatsolirenkaan joko 5- tai 6-asemassa; R on vety; C^alkyyli tai Ar1; R1 on vety; C^alkyyli tai Ar^C^alkyyli; ja R2 on vety; di- tai tri-halogeenimetyyli; C^alkyyli, joka on substi-15 tuoitu Ar1;llä, kinolinyylillä tai indolinyylillä; C^^al-kyyli; Ar1; C^alkyylioksi tai Ar2-karbonyyli.
Tämän keksinnön erityisen edullisia yhdisteitä ovat ne erityisen edulliset yhdisteet, joissa R on C^-alkyyli tai Ar2; R1 on vety; ja R2 on vety, C1.6alkyyli 20 tai Ar1.
Keksinnön edullisimmat uudet yhdisteet valitaan ryhmästä, joka käsittää 5-[(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli-metyyli]-2-metyyli-lH-bentsimidatsolin ja 5-[(3-kloori-fenyyli)(lH-imidatsol-l-yyli)metyyli]-lH-bentsimidatso-25 Iin, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- suolat ja stereoisomeeriset muodot.
Kaavan (I) yhdisteitä voidaan tavallisesti valmistaa N-alkyloimalla lH-imidatsoli (III), sen alkalimetal-lisuola tai tri-C^alkyylisilyyli-johdannainen kaavan 30 (II) bentsimidatsolilla.
ON R
, \ N-alkylointi s τ€θ -5 . 35 (III) (II) 5 87781 W, käytettynä kuten edellä esitetyssä ja seuraavlssa reaktiokaaviolssa, on sopiva poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, sulfo-nyylioksiryhmä, esim. metyylisulfonyylioksi tai 4-metyy-5 lifenyylisulfonyylioksi, ja mikäli W on sitoutunut -C( =X)radikaaliin, se voi olla myös C1.6alkyylioksi, C1.6-alkyylitio, aryylioksi tai aryylitio.
Edellä kuvattu N-alkylointi suoritetaan sopivasti sekoittamalla lähtöaineet sopivan orgaanisen liuottimen, 10 kuten esimerkiksi aromaattisen hiilivedyn, esim. bentsee-nin, metyylibentseenin, dimetyylibentseenin ja vastaavien; ketonin, esim. 2-propanonin, 4-metyyli-2-pentano-nin ja vastaavien; eetterin, esim. 1,4-dioksaanin, 1,1'-oksibisetaanin, tetrahydrofuraanin ja vastaavien; polaa-15 risen aproottisen liuottimen, esim. N,N-dimetyyliformami-din (DMF) N,N-dimetyyliasetamidin (DMA), nitrobentseenin, dimetyylisulfoksidin (DMSO), l,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetra-hydro-2(lH)-pyrimidinonin (DMPU), l,3-dimetyyli-2-imidat-solidinonin (DMEU), l-metyyli-2-pyrrolidinonin, asetoni-20 triilin, heksametyylifosforitriamidin (HMPT), bentsoni-triilin ja vastaavien; ja tällaisten liuottimien seoksen läsnäollessa. Jotakuinkin korkeat lämpötilat voivat olla sopivia lisäämään reaktionopeutta ja edullisesti reaktio saatetaan tapahtumaan reaktioseoksen palautusjäähdytys-25 lämpötilassa. Reaktionopeuden lisäämiseksi voi olla edullista käyttää imidatsoli-ylimäärää tai lisätä reaktio-seokseen sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkalimetalli-karbonaattia tai vetykarbonaattia, natriumhydridiä tai orgaanista emästä, kuten esimerkiksi N,N-dietyylietaani-: 30 amiinia, N-(l-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia ja vastaavia .
Joissakin tapauksissa voi olla edullista ensin muuttaa lH-imidatsoli (III) sen alkalimetallisuolamuotoon tai sen tri-C^alkyylisilyylijohdannaiseksi ja saattamal-• 35 la senjälkeen mainittu suolamuoto tai silyylijohdan- 6 87781 nainen reagoimaan kaavan (II) bentsimidatsolijohdannaisen kanssa. Mainittu suolamuoto voidaan edullisesti valmistaa saattamalla lH-imidatsoli reagoimaan alkalime-talliemäksen, kuten esimerkiksi alkalimetallihydroksin, 5 -alkoksidin tai -hydridin kanssa. Mainittu lH-imidatso-lin C^_6alkyylisilyyli-johdannainen voidaan vuorostaan valmistaa saattamalla imidatsoli reagoimaan esimerkiksi trialkyylihalosilaanin kanssa.
Kaavan (I) yhdisteitä voidaan valmistaa myös 10 saattamalla kaavan (IV) välituote reagoimaan l,l'-karbo-nyylibis/lH-imidatsolin7 kanssa.
R1 OH Λ · “-ΘΟ -> (IV)
Joissakin tapauksissa (IV):n reaktio 1,1'-karbonyyli-bis/lH-imidatsoli/tn kanssa antaa ensin kaavan (V) väli-20 tuotteen, joka voidaan in situ tai, haluttaessa, eristämisen ja jatkopuhdistamisen jälkeen, muuttaa halutuik-'·- si kaavan (I) yhdisteiksi.
S: tnr
... N
- 25 I
G=o B1 •*00 (V) 30
Mainittu reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa; halogenoi-dussa hiilivedyssä, esim. di- tai trikloorimetaanissa; • “ 35 hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä; 7 87781 ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonis-sa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, tai tällaisten liuottimien seoksissa. Reaktionopeuden lisäämiseksi voi olla hyödyllistä kuumentaa reaktioseosta, 5 edullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan.
Kaavan (I) yhdisteitä voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa samanlaisissa olosuhteissa kuin kirjallisuudessa on kuvattu bentsimidatsolien valmistamiseksi, lähtien bents-eenidiamiineista tai 2-nitrobentseeniamiineista. Riippuen 10 kaavan (I) yhdisteiden -A-luonteesta, voidaan seuraavia menetelmiä esimerkiksi hyödyntää.
Kaavan (I) yhdisteitä, joissa -A- on kaavan (A) kaksivalenssinen radikaali ja R^ on vety, 7sykloalkyy- 2 ' li, Ar , C^_^Qalkyyli tai C^_galkyyli, joka on substitu- 15 oitu Ar^zllä tai C^^sykloalkyylillä, jolloin mainittuja yhdisteitä edustaa kaava (I-a) ja mainittua R^ edustaa kaava R , voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VI) 1,2-bentseenidiamiini reagoimaan kaavan (VII) karboksyy- lihapon tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa.
2Q
(Γ TjN o * ♦ R2-c-OH syklisointi '•h4 iT -* l R 2 (VII) 25 (VI)
,-N
U f1"*
R -N
d-a)
Mainittu kaavan (VII) funktionaalinen johdannainen on 35 tarkoitettu käsittämään halidin, anhydridin, amidin, ja 8 87781 (VII):n esterimuodon, mukaanlukien sen orto- ja imino-esterimuodot.
Mainittu funktionaalinen johdannainen voidaan valmistaa in situ tai, haluttaessa, ensin eristämällä ja li-5 säpuhdistamalla, ennen sen saattamista reagoimaan kaavan (VI) 1,2-bentseenidiamiinin kanssa. (VI):n ja (VII):n syk-lisointireaktio suoritetaan edullisesti epäorgaanisen hapon, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon ja vastaavien, vesipitoisessa liuoksessa. Kui-^0 tenkin voidaan käyttää liuottimia, kuten esimerkiksi alkoholia, esim. metanolia, etanolia, 2-propanolia, 1-butano-lia; halogenoitua hiilivetyä, esim. trikloorimetaania, dikloorimetaania ja tällaisten liuottimien seoksia veden kanssa. Joissakin tapauksissa voidaan käyttää kaavan (VII) 15 karboksyylihapon tai vastaavan alkyyliesterin ylimäärää liuottimena. Korkeat lämpötilat ja sekoittaminen voivat lisätä reaktionopeutta. Tapauksessa, jossa (VII) on happo tai sen vastaava alkyyliesteri, (VI):n ja (VII):n sykli-sointircaktio voidaan suorittaa sopivan vedenpoistoaineen, 20 kuten esimerkiksi polyfosforihapon, fosforipentoksidin ja vastaavien, läsnäollessa.
Edullisessa edellä esitetyn syklisointireaktion suoritusmuodossa käytetään (VII):n iminoesterimuotoa. Kaavan (I-a) haluttuja yhdisteitä voidaan sitten helposti 25 valmistaa sekoittamalla huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa happamassa aineessa, kuten esimerkiksi etikkahapossa tai alemmassa alkanolissa, johon on lisätty sopivaa happoa, esimerkiksi kloorivetyhappoa. Kun imi-noesteri on happoadditiosuolan muodossa, ei ole tarpeen 30 lisätä lisää happoa. Tapauksessa, jossa (VII) on ortoes-teri, mainittu (VI):n ja (VII):n syklisointireaktio voidaan suorittaa karboksyylihapon, kuten esimerkiksi muurahaishapon, etikkahapon ja vastaavien, läsnäollessa, ja haluttaessa, sopivien liuottimien, kuten esimerkiksi al-35 koholin, esim. metanolin, etanolin, 2-propanolin, halo- 9 87781 genoidun hiilivedyn, esim. trikloorimetaanin, dikloori-metaanin ja vastaavien, ja tällaisten liuottimien seosten, läsnäollessa.
Joissakin tapauksissa (VI):n reaktio (VII):n kans-^ sa antaa ensin kaavan (VIII) välituotteen, joka voidaan in situ tai haluttaessa, eristämisen ja puhdistamisen jälkeen, syklisoida, kuumentamalla tai sekoittamalla sitä hapon, kuten esimerkiksi mineraalihapon, esim. kloorivety-hapon tai karboksyylihapon, esim. muurahaishapon ja vas-taavien, läsnäollessa.
O .
^ vr ^ A
f “UO-v
15 R
(VIII) o 4 5 2 "
(VIII) :ssa yksi radikaaleista R tai R on vety tai R -O
20 2 " ryhmä ja toinen on R -C-ryhmä.
Kaavan (I-a) yhdisteitä voidaan myös valmistaa kondensoimalla kaavan (VI) 1,2-bentseenidiamiini kaavan (IX) aldehydin kanssa, tai valinnaisesti sen additiotuote 25 alkalimetallivetysulfidin kanssa.
'·· o •V: (VI) + R2-ch kondensaatio (J_a) (IX) 30 Joissakin tapauksissa (VI):n reaktio (IX):n kanssa antaa ensin kaavan (X) välituotteen, joka voidaan in situ, tai haluttaessa, eristämisen ja lisäpuhdistuksen jälkeen, syklisoida halutuiksi kaavan (I-a) yhdisteiksi.
• 35 2 (X)
R
10 87781 (VI):n kondensaatioreaktio (IX):n kanssa voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä; alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa, 2-pro-panolissa, 1-butanolissa; halogenoidussa hiilivedyssä, 5 esim. trikloorimetaanissa, dikloorimetaanissa; hiilive dyssä, esim. bentseenissä, heksaanissa ja vastaavissa, ja tällaisten liuottimien seoksissa, haluttaessa, hapon, esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon, muurahaishapon, etikkahapon, propanoiinihapon ja vastaavien, läsnäolles-10 sa. Reaktioseokseen voidaan lisätä sopivaa hapetinta, kuten esimerkiksi nitrobentseeniä, elohopeaoksidia, Cu(II) ja Pb(II)-suoloja tai muita alalla tunnettuja hapettimia, tai itse aldehydi, lisättäessä ylimäärin, voi toimia ha-pettimena. Jotakuinkin korkeat lämpötilat ja sekoittami-15 nen voivat lisätä reaktionopeutta.
Kaavan (I-a) yhdisteitä voidaan myös valmistaa pel- kistävästi syklisoimalla kaavan (XI) välituote sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi t-butyylibentseenissä, tarkoituksenmukaisen pelkistimen, kuten esimerkiksi tri- 20 etyylifosfiitin kanssa, valmistaen täten kaavan (I-a) yh- 1-a disteitä, joissa R on vety, jolloin mainittuja yhdisteitä edustaa kaava (I-a-1), ja mikäli vielä halutaan, saatetaan kaavan (I-a-1) yhdisteet reagoimaan reagoivan 1-al aineen W-R , (XII) kanssa, valmistaen täten kaavan 25 (I-a) yhdisteitä, joissa R^ a on muu kuin vety, jolloin mainittuja yhdisteitä edustaa kaava (I-a-2).
11 87781
I-N f-N
O Oh Ϊ f^vN-CH-82 ? ^TV^Xv^X2 W-R1"*'1 (XXI) 5 CH-p |f sykllsointi _> g r x/ N /V-alkylointi (XI) (I-a-I) 10 Γυ r1'3'1 I 2
I /VV
ιΓΓ R -" (I-a-2) 15
Kaavassa (XII) W on kuten edellä on määritelty ja R^" a ^ on C^.ySykloalkyyli, Ar^, C^^alkyyli tai C^_galkyyli, joka on substituoitu Ärrillä tai C^-ySyk-loalkyylillä. Mainittu N-alkylointireaktio saatetaan 2Q tapahtumaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaani sessa liuottimessa, kuten esimerkiksi hiilivedyssä, esim. metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä; alka-nolissa, esim. metanolissa, etanolissa; ketonissa, esim. 4-metyyli-2-pentanonissa; eetterissä, esim. 1,4-dioksaa-. 25 n£?sa# tetrahydrofuraanissa; N,N-dimetyyliformamidissa (DMFl; Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa (DMA). Emäksen, kuten ; " esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin, vetykarbonaatin tai hydroksidin, tai orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi tertiaarisen amiinin, lisäämistä voi-30 daan käyttää hyödyksi vapautuneen hapon talteenottami- sessa reaktiovaiheen aikana. Suhteellisen korkeat lämpö-tilat voivat lisätä reaktionopeutta.
• Kaavan (I). yhdisteitä, joissa -A- on kaavan (a) kaksivalenssinen radikaali ja on hydroksi, jolloin 35 mainittuja yhdisteitä edustaa kaava (I-b-1) , voidaan 12 87781 myös valmistaa syklisoimalla kaavan (XIII) välituote, joka voidaan muodostaa in situ saattamalla kaavan (XIV) välituote reagoimaan kaavan (XV) metaaniamiinin kanssa.
Näin saadut kaavan (I-b-1) yhdisteet voidaan edel-5 leen O-alkyloida reagoivan aineen W-R1 ^ 1 kanssa, val mistaen täten kaavan (I) yhdisteitä, joissa -A- on kaavan (a) kaksivalenssinen radikaali ja R1 on C^^alkyyli-oksi; C-j^galkyylioksi, joka on substituoitu Areilla tai C^ySykloalkyylillä; C.j_galkenyylioksi, joka on valinnai- 10 sesti substituoitu Aralla; C, fialkynyylioksi, joka on 2 b 1 valinnaisesti substituoitu Ar :11a; tai Ar -oksi, jolloin mainittuja yhdisteitä edustaa kaava (I-b-2) ja mainittuja radikaaleja R -0-.
c? Γ)· CH^iT^2 t H.N-CH.-R2 - i 2 2 1 ' %^ΝΗ-α.,-ι,2 (XV) R 2 20 (XIV) (XIII) syklisointi -=> O" ?H o" r111 ? rfVV»2 ♦ w-r1-»-1 s_alJiYlointl ? ^VV.! »-tyLl· -> f"-0—ΐ R (xvi) r (I-b-l) (I-b-2) 30 Kaavassa (XVI) W on kuten edellä on määritelty ja R1 b-1 on C^_^Qalkyyli; C-^_galkyyli, joka on substituoitu Ar1: llä tai C^.-^sykloalkyylillä; C^galkenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu Ar^rlla; C-. fialkynyyli, joka 2 1 1
on valinnaisesti substituoitu Ar :11a; tai Ar ja W
'--35 kaavassa (XIV) ovat tarkoituksenmukainen poistuva ryhmä.
13 87781 kuten esimerkiksi halogeeni, edullisesti fluori, kloori tai bromi, sulfonyylioksiryhmä, esim. metyylisulfonyyli-oksi tai 4-metyylibentseenisulfonyylioksi, tai C1_g-alk-yylioksi tai C^_galkyylitioryhmä.
5 Mainittu syklisointireaktio voidaan suorittaa so pivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa ja vastaavissa, ja haluttaessa, sopivan emäksen, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetalli-10 karbonaatin, vetykarbonaatin, hydroksidin tai alkoksidin läsnäollessa.
Mainittu O-alkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa tai tällaisten liuottimien seoksessa. Sopivia reaktion 15 suhteen inerttejä liuottimia ovat esimerkiksi aromaattinen hiilivety, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyy-libentseeni ja vastaavat; alempi alkanoli, esim. metano-li, etanoli, 1-butanoli ja vastaavat; polaarinen aproot-tinen liuotin, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyy-20 liasetamidi, heksametyylifosforitriamidi, dimetyylisulf- oksidi; ja vastaavat, edullisesti tarkoituksenmukaisen emäksen, kuten esimerkiksi alkalimetallihydridin, alkoksidin, hydroksidin tai karbonaatin, läsnäollessa. Voi olla hyödyllistä muuttaa edeltävästi (I-b-1) metallisuolakseen, 25 edullisesti natriumsuolaksi tavallisella tavalla, esim.
saattamalla (I-b-1) reagoimaan metalliemäksen, kuten nat-riumhydroksidin ja vastaavien, kanssa, ja senjälkeen käyttää mainittu metallisuola reaktiossa (XVI):n kanssa.
Kaavan (I) yhdisteitä, joissa -A- on kaavan (a) 30 kaksivalenssinen radikaali, voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan (XVII) imidatsoli-johdannainen pelkistävään syklisointiin tarkoituksenmukaisen pelkistimen läsnä-____ ollessa. Riippuen pelkistimen ja/tai reaktio-olosuhteiden luonteesta, voidaan saada kaavan (I-a-1) yhdisteitä " 35 tai kaavan (I-b-1) yhdisteitä, jotka voidaan muuttaa kaa- 14 87 781 van (I-a-2) tai vastaavasti (I-b-2) yhdisteiksi, kuten edellä on kuvattu.
ÖN u-R1_a_1 2 ________->(I-a-2) 7 NH-CO-R N-aU:ylointi CH-H M pelkistyvä syklisointi I W-R ' ' R (I-b-1) ->(I-b-2) (XVII) 0-alkylointi 10
Sopivia pelkistimiä ovat esimerkiksi natriumboori-hydridi, natriumditioniitti tai vetykaasu, jälkimmäisen ollessa edullinen käytettäessä sopivien katalyyttien, kuten esimerkiksi palladium/hiilen, platinan/hiilen, Raney-15 nikkelin ja vastaavien, läsnäollessa.
Syklisointireaktio suoritetaan tarkoituksenmukai-simmin reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, 2-pro-panolissa ja vastaavissa. Tapauksessa, jossa halutaan kaa-20 van (I-b-1) yhdisteitä, mainittu pelkistysreaktio saatetaan tapahtumaan edullisesti hapon läsnäollessa. Tiettyjen funktionaalisten ryhmien lähtöaineissa ja reaktiotuot-"· teissä ei-toivotun lisähydrauksen estämiseksi voi olla · edullista lisätä tarkoituksenmukaista katalyyttimyrkkyä 25 reaktioseokseen, esim. tiofeeniä ja vastaavaa.
Kaavan (I) yhdisteitä, joissa -A- on kaavan (b) kak- sivalenssinen radikaali ja R^ on vety, C7 7sykloalkyyli, - 2 ό~'
Ar , C^_^Qalkyyli, tai C^galkyyli, joka on substituoitu
Ar^:llä tai C7 7sykloalkyylillä, joita yhdisteitä edustaa 1-c 30 kaava (I-c) ja mainittua radikaalia edustaa R , voidaan muodostaa kondensoimalla kaavan (XVIII) 1,2-bentseenidi-amiini ryhmän ^ C=X muodostavan aineen (XIX) , esim.
____: urean, tiourean, 1,1'-karbonyyli-bis/lH-imidatsoli7:n, alkyylikarbonohalidaatin, hiilidikloridin, karbonotio-35 iinidikloridin, trifluorimetyylikarbonohalidaatin, hiili- 15 87781 disulfidin, syaanihapon, hiilidioksidin, dietyylikarbamii-nikloridin ja vastaavien kanssa.
, U « *r HOC «·
g — NHR R -N-R
(XVIII) (I~c> 10 Yhdisteen (XVIII) reaktio ryhmän)C=X muodostavan aineen (XIX) kanssa, voidaan tarkoituksenmukaisesti saattaa tapahtumaan sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi eetterissä, esim. 1,11-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa; halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanis-15 sa, trikloorimetaanissa; hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä; alkoholissa, esim. 2-propanonissa, 4-motyyli-2-pentanonissa; polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyy-liasetamidissa, asetonitriilissä, tai tällaisten liuot-20 timien seoksissavalinnaisesti tarkoituksenmukaisen emäk sen, kuten esim. Ν,Ν-dietyylietaaniamiinin, alkali- tai : maa-alkalimetallikarbonaatin tai vetykarbonaatin läsnä- ollessa. Reaktionopeuden lisäämiseksi voi olla sopivaa kuumentaa reaktioseosta. Joissakin tapauksissa voidaan 25 saada hyviä tuloksia sekoittamalla ja kuumentamalla rea-;·. goivia aineita ilman mitään liuotinta.
Kaavan (I) yhdisteitä voidaan myös saada poistamalla rikki kaavan (XX) välituotteesta tavalliseen tapaan, esim. käsittelemällä jälkimmäistä Raney-nikkelillä 30 alkoholin, esim. etanolin, läsnäollessa, tai käsittelemällä lähtöyhdisteitä natriumnitriitillä typpihapon läs-näollessa vesipitoisessa aineessa.
Hl . .... .
i Rikinpoisto o ” i ” (XX) 16 B 7 7 81 kaavassa (XX) on C^_galkyyli.
Kaavan (I) yhdisteet voidaan myös muuttaa toisikseen seuraten alalla tunnettuja funktionaalisen ryhmän transformaatiomenetelmiä. Monia tällaisia menetelmiä ku-5 vataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin.
3
Kaavan (I-c) yhdisteet, joissa R on vety, voidaan 2 muuttaa vastaaviksi kaavan (I-a) yhdisteiksi, joissa R on halogeeni, seuraten alalla tunnettuja halogenointi-menetelmiä, esim. saattamalla edellä mainitut yhdisteet 10 reagoimaan sopivan halogenointiaineen, esim. kloorivety- hapon, tionyylikloridin, fosforyylikloridin, fosforitri-kloridin, pentaklorofosforaanin, tionyylibromidin, fos-foribromidin ja vastaavien kanssa.
Näin saaduissa kaavan (I-a) yhdisteissä halo-subs-15 tituentti voidaan edelleen muuttaa imidatsoli-substituen- tiksi, sekoittamalla ja kuumentamalla lähtöyhdisteitä lH-imidatsolin kanssa, haluttaessa, sopivan liuottimen kuten esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidin, N,N-dimetyyliaset-amidin ja vastaavien, läsnäollessa.
20 Kaavan (I) yhdisteet, jotka sisältävät esteriryhmän, voidaan muuttaa vastaaviksi karboksyylihapoiksi seuraten alalla tunnettuja saippuoimismenetelmiä, esim. käsittelemällä lähtöyhdisteitä vesipitoisella alkali- tai vesipitoisella happoliuoksella. Vaihtoehtoisesti karboksyyli-25 happoryhmä voidaan muuttaa vastaavaksi esteriryhmäksi seuraten alalla tunnettuja esteröintimenetelmiä. Esimerkiksi karboksyylihappo voidaan muuttaa reaktiiviseksi johdannaiseksi, joka myöhemmin saatetaan reagoimaan vastaavan alkanolin kanssa; tai saattamalla karboksyylihap-30 p° ja alkanoli reagoimaan sopivien reagointiin kykenevien esterinmuodostajien, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin, 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidin ja vastaavien kanssa.
2
Kaavan (I) yhdisteet, joissa R on esteriryhmä, 2 35 voidaan muuttaa kaavan (I) yhdisteiksi, joissa R on vety, 17 87781 sekoittamalla, ja haluttaessa, kuumentamalla lähtöyhdis-teitä hapon läsnäollessa.
Kaavan (I) yhdisteet, joilla on hydroksimetyyli-substituentti, voidaan hapettaa standardihapetusolosuh-5 teissä tarkoituksenmukaisella hapettimella, kuten esi merkiksi kaliumpermanganaatilla, kaliumdikromaatilla ja vastaavilla, muodostamaan vastaava karboksyylihappo. Vastaavissa reaktio-olosuhteissa kaavan (I) yhdisteet, joil-2 la on Ar -(CH-OH)-substituentti, voidaan hapettaa vastaa- 2 10 viksi yhdisteiksi, joilla on Ar -karbonyylisubstituentti.
Kaavan (I) yhdisteet voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi ei-myrkyllisiksi happoadditiosuolamuo-doikseen käsittelemällä tarkoituksenmukaisilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten hydro-15 halidihapolla, esim. kloorivedyllä, bromivedyllä ja vastaavilla, ja rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja vastaavilla; tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propanoiini-, hydroksietikka-, 2-hydroksi-propanoiini-, 2-oksopropanoiini-, etaanidioiini-, propaa-20 nidioiini-, butaanidioiini-, (Z)-2-buteenidioniini-, (El-2-buteenidioiini-, 2-hydroksibutaanidioiini-, 2,3-• dihydroksibutaanidioiini-, 2-hydroksi-l,2,3-propaani- ‘ trikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bents- eenisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaani-: 25 sulfamiini-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibent- soe- ja vastaavilla hapoilla. Kääntäen suolamuoto voi- · daan muuttaa vapaaksi emäsmuodokseen käsittelemällä emäk sellä.
Eräät välituotteet ja lähtöaineet edellä esitetyis-. 30 sä valmistusmenetelmissä ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa alalla tunnettujen mainituille ja samankaltaisille yhdisteille tarkoitettujen menetelmien mukaisesti ja muut ovat uusia. Monia tällaisia valmistusmenetelmiä kuvataan jatkossa yksityiskohtaisemmin.
' "'· 35 Kaavan (II) lähtöaineita, joissa W on reaktiivinen esteriryhmä, voidaan saada muuttamalla kaavan (IV) väli- 18 87781 tuote reaktiiviseksi esteriksi seuraten alalla tunnettuja standardimenetelmiä.
Halogenideja valmistetaan yleensä saattamalla (IV) reagoimaan tarkoituksenmukaisen halogenointiaineen, kuten 5 esimerkiksi tionyylikloridin, sulfuryylikloridin, penta- klorofosforaanin, pentabromofosforaanin, fosforyyliklo-ridin ja vastaavien, kanssa. Kun reaktiivinen esteri on jodidi, se valmistetaan edullisesti vastaavasta kloridista tai bromidista korvaamalla kyseinen halogeeni jo-10 dilla. Muita reaktiivisia estereitä, kuten metaanisulfo- naatteja ja 4-metyylibentseenisulfonaatteja saadaan saattamalla alkoholi reagoimaan tarkoituksenmukaisen sulfo-nyylihalidin, kuten esimerkiksi metaanisulfonyyliklori-din tai 4-metyylibentseenisulfonyylikloridin, vastaavas-15 ti, kanssa.
Kaavan (IV) välituotteita, joissa -A- on kaavan (a) kaksivalenssinen radikaali ja R1 on vety, C->_7-sykloalkyyli, Ar , C^-j^alkyyli tai C^_galkyyli, joka on substituoitu Ar^:llä tai C-^^sykloalkyylillä, jolloin 20 mainittuja välituotteita edustaa kaava (IV-a), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XI) ketoni tai aldehydi reagoimaan kaavan (VII) karboksyylihapon kanssa, seuraten menetelmiä, joita on kuvattu yhdisteen (I-a) valmistamiseksi yhdisteistä (VI) ja (VII), ja myöhemmin pelkistä-• 25 mällä aldehydi tai ketoniosa tarkoituksenmukaisella pel- kistimellä, esim. natriumboorihydridillä sopivassa liuot-*·. timessa, esim. metanolissa.
*** S1'" 3o r'c-öj- —>R-c-CX-r—^-ζχχ (XXI) (XXII) (IV-a)
Kaavan (IV-a) välituotteita, joissa R on vety, ja joita välituotteita edustaa kaava (IV-a-1), voidaan 35 vaihtoehtoisesti valmistaa pelkistämällä kaavan (XIII) välituotteiden formyyli ja nitroryhmät katalyyttisellä hydrauksella tarkoituksenmukaisen katalyytin, esim. Ra- 19 87781 ney-nikkelin läsnäollessa, ja myöhemmin saattamalla näin saatu kaavan (XXIV) välituote reagoimaan kaavan (VII) karboksyylihapon kanssa, seuraten kuvattuja menetelmiä yhdisteen (I-a) valmistamiseksi yhdisteistä (VI) ja (VII).
“CO-· -> ^ ^Cjör2 (XXIII) (XXIV) (IV-a-1) 10
Edellä esitetyn lisäksi kaavan (IV-a-1) välituotteita voidaan valmistaa myös kaavan (XXV) tarkoituksenmukaisesti substituoidusta bentsoehaposta seuraavicn reaktioyhtälöiden mukaisesti.
15 Kaavan (XXV) välituote saatetaan reagoimaan kaavan (XXVI) sopivan amiinin kanssa, jossa a on kuten edellä on määritelty, samalla tavalla kuin on kuvattu edellä yhdisteen (XIV) reaktio (XV) kanssa. Näin saatu välituote (XXVII) saatetaan sitten nitro-amiiniksi 20 pelkistysreaktioon, mikä antaa kaavan (XXIX) mukaisen välituotteen. Jälkimmäinen muutetaan kaavan (XXIX) ” bentsimidatsoli-johdannaiseksi syklisoimalla tarkoituk- : " senmukaisen syklisointiaineen kanssa kuten aikaisemmin on kuvattu kaavan (I-a) yhdisteiden valmistamisessa. Kar-• .; 25 boksyylihappo (XXIX) muutetaan sitten vastaavaksi karbonyy-likloridiksi (XXX) tavalliseen tapaan, esim. saattamalla reagoimaan tionyylikloridin kanssa, ja näin saatu yhdiste (XXX) saatetaan sitten reagoimaan tarkoituksenmukaisen : C-^_galkanolin (XXXI) kanssa antamaan kaavan (XXXII) C^_g- 30 alkyyliesteri. Jälkimmäinen pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi (IV-a-1) tarkoituksenmukaisella pelkistimellä, esim. natriumdihydrobis (2-metoksietoksi) aluminaatilla (pelkistävä Ai) . Kaavan (IV-a-1) välituotteita voi-daan vaihtoehtoisesti valmistaa pelkistämällä karboksyy-··· 35 lihappo (XXIX) boraanimetyylisulfidikompleksilla sopivas- » 20 8 7 781 sa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa.
Öno * ijH1'· r^r*10! (^Xm2 2 \ HOOC-f |T _V HOOC-T- I , W (xxvi) ’ a * ^>NH-Rl-a “* (XXV) (XXVII) (XXVIII) l-a _l-a
R R
I I
„2 C alkanoli 10 HOOC -0CjT -) a-~%£X' —-> (XXIX) (XXX) (XXXI) l-a l-a
R R
(^ι^η,ο-ϋ -^5^jr;2 -) "°-ch2 O^jTr2 (XXXII) (iv-a-l) 20 ;· Edellä kuvatuissa reaktiokaavoissa a on kuten edellä on määritelty.
Kaavan (IV) välituotteita, joissa -A- on kaa- ; _ van (a) kaksivalenssinen radikaali ja on vety; -25 alkyylioksi; C1_galkyylioksi, joka on substituoitu Ar : - " llä tai C^^sykloalkyylillä; C-^galkenyylioksi, joka on valinnaisesti substituoitu Areilla; C., ,alkynyylioksi, 2 ö 1 joka on valinnaisesti substituoitu Ar :11a tai Ar -oksil-la, jolloin mainittuja välituotteita edustaa kaava (IV-b) , voidaan saada esimerkiksi seuraavan reaktiokaa-van mukaisesti. Kaavan (XXXIII) ketoni tai aldehydi voi-daan syklisoida tarkoituksenmukaisen pelkistimen läsnäollessa seuraten syklisointimenetelmiä, joita on edellä kuvattu yhdisteen (I-b-1):n valmistuksessa yhdisteestä '-35 (XXVII), haluttaessa, O-alkyloida seuraten edellä kuvat- 21 87781 tuja menetelmiä yhdisteen (I-b-2) valmistuksessa. Haluttu kaavan (IV-b) alkanoli voidaan sitten saada pelkistämällä kaavan (XXXV) ketoni tai aldehydi tarkoituksenmukaisella pelkistimellä, esim. natriumboorihydridillä, 5 sopivassa liuottimessa, esim. metanolissa.
o OH
- io 0 (XXXIII) · (XXXIV) O-R1-2 O-R1-” O I OH I , I! --oiv —* (XXXV) (iv-b)
—K
2o Rx~ :11a on samat merkitykset kuin edellä kuvatulla
Rx :llä, ja se voi myös olla vety.
: Kaavan (IV) välituotteita, joissa R on muu kuin vety, jolloin mainittuja välituotteita edustaa kaava (IV-d), voidaan myös saada vastaavista kaavan (IV) väli- 25 tuotteista, joissa R on vety, (IV-c) , hapettamalla hydr- oksimetyyli funktionaalinen ryhmä yhdisteessä (IV-c) vas-\ . taavaksi formyyli funktionaaliseksi ryhmäksi tarkoituk 2 senmukaisella hapettimella, esim. mangaani(IV)oksidilla, ja saattamalla näin saatu aldehydi (XXXVI) reagoimaan ‘30 metallialkyylin, esim. metyylilitiumin, butyylilitiumin, metalliaryylin, esim. fenyylilitiumin tai muiden komplek-simetallialkyylien kanssa, tarkoituksenmukaisessa liuot-____: timessa, esim. tetrahydrofuraanissa.
22 87781 R1 R1 Rl
^2“0Ο -> "CO —) 8-chOO
5 (IV-C) (XXXVI) (iv-d)
Kaavan (VI) bentseenidiamiineja, joita tässä käytetään lähtöaineina, voidaan yleensä valmistaa seuraavien reak-tiokaavojen avulla.
10 Kaavan (XXXVII) välituote pelkistetään myö hemmin tarkoituksenmukaisen pelkistimen, kuten esim. nat-riumboorihydridin kanssa, ja muutetaan reaktiiviseksi esteriksi seuraten alalla tunnettuja standardimenetelmiä, mikä antaa kaavan (XXXIX) puolivalmisteen. Jälkimmäinen 15 saatetaan reagoimaan lH-imidatsolin (III) kanssa antamaan kaavan (XIV) välituote. Näin saatu kaavan (XIV) välituote saatetaan reagoimaan tarkoituksenmukaisen kaavan (XXVI) amiinin kanssa ja saatetaan myöhemmin standardi nitro-amiiniksi-pelkistysreaktioon, antamaan haluttu-20 ja kaavan (VI) lähtöaineita.
• (ΠΓ
if/ rIVY1 . W-CHR-fT1 H
(XXXVII) (XXXVIII) (XXXIX) Γβ V- O" o" ? -> 1 •fV*1'· -> , CHR.L I (XXVI) CHR-I— | CHR-f- || . ·30 oono.
(XIV) A * κ ’ (XL) (VI) : 35 Edellä kuvatussa reaktiokaavassa R^~a, W ja W3- ovat kuten edellä on määritelty.
23 87781 1-2
Kaavan (VI) lähtöaineita, joissa R on vety, jolloin mainittuja yhdisteitä edustaa kaava (Vl-a), voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa seuraavan reaktio-kaavan mukaisesti.
5 lH-imidatsoli (III) saatetaan reagoimaan yhdisteen (XLI) kanssa, antamaan kaavan (XLII) välituote. Sen-jälkeen jälkimmäinen pelkistetään, asyloidaan, nitrataan, deasyloidaan ja pelkistetään antamaan kaavan (IV-a) yhdiste. Mainittu nitro-amiiniksi-pelkistysreaktio suori-10 tetaan yleensä sekoittamalla lähtöyhdistettä vetyä sisältävässä aineessa sopivan määrän tarkoituksenmukaista katalyyttiä, kuten esimerkiksi platina/hiiltä, palladium/-hiiltä, Raney-nikkeliä ja vastaavia, läsnäollessa. Pelkistys voidaan myös suorittaa sekoittamalla lähtöyhdis-15 tettä natriumsulfidin tai natriumditionaatin kanssa tarkoituksenmukaisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä, metanolissa, etanolissa ja vastaavissa.
C^_galkyylikarbonyyli- tai aryylikarbonyyliryhmiä voidaan saada saattamalla amiini reagoimaan tarkoituksen-20 mukaisen karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, niitä seuraavat alalla tunnetut amidointimenc-telmät.
Nitraatioreaktio suoritetaan helposti sopivassa i : liuottimessa, kuten esimerkiksi halogenoidussa hiilive- 25 dyssä, esim. trikloorimetaanissa ja vastaavissa, tarkoi-tuksenmukaisen hapon, kuten esimerkiksi rikkihapon, tai . ·. etikkahapon ja etikkahappoanhydridin seoksen, läsnäollessa.
Deasylointireaktio suoritetaan helposti käsittelemällä kaavan (XVII) välituoteyhdisteitä vesipitoisella 30 emäksisellä liuoksella tai vesipitoisella happamalla liuoksella.
24 87781 (Γ"ϊι ι^γ"0* Γϊ r * w-CHR0 ——) °*ο (III) (XLI) 5 (XLII) ry o" - ϊ rf>rm2 ? s^ytm-c-R2 CHRCJJ -> chrO — ίο (XLIII) (XLIV)
r/ o ry oN
15 ? ^γΝΗ-C-R2 “ f^fNH2 i CHR0ho2 —> CHR0No2 -> CHR0Ch2 (XVII) (XL-a) (vi-a) 2o Kaavan (XL) välituotteita, jotka helposti voi daan muuttaa kaavan (VI) yhdisteiksi, voidaan vaihtoeh- - toisesti saada saattamalla kaavan (XLV) välituote ' reagoimaan 1,1 ,-karbonyylibis(/lH-imidatsoli7:n kanssa, * mitä seuraa samat menetelmät kuin edellä on kuvattu yh- 25 disteen (I) valmistamiseksi lähtien yhdisteestä (IV) ja
1,1’-karbonyylibis^lH-imidatsolista/. r-ch-H II
.. 30 2__^ (XL) (XLV)
Kaavan (XX) välituotteita voidaan valmistaa sekoittamalla ja kuumentamalla tarkoituksenmukaista iso- · 7 2 - “ 35 tiosyanaattia (XLVI), jossa R on C^_galkyyli tai Ar - 25 87781 C, ,-alkyyli, tarkoituksenmukaisen substituoidun amiinin (XLVII) kanssa, sopivan reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen, kuten esimerkiksi halogenoidun hiilivedyn, esim. dikloorimetaanin, läsnäollessa; senjälkeen muutta-5 maila näin saatu tiourea (XLVIII) vastaavaksi karbamiimido-tioaatiksi (XLIX) halogenidin (L), jossa on C^_galkyyli ja halo on edullisesti kloori, bromi tai jodi, kanssa, sekoittamalla reagoivia aineita tarkoituksenmukaisen reaktion suhteen inertin liuottimen, esim. propanonin, läsnä- 10 ollessa; syklisoimalla näin saatu karbamiimidotioaatti (XLIX) sekoittamalla ja kuumentamalla jälkimmäistä vesipitoisessa happamassa liuottimessa, esim. vesipitoisessa rikkihapossa; ja lopuksi kondensoimalla bentsimidatsoli-osa seuraten edellä kuvattuja syklisointimenetelmiä.
15 S
1*2 /OR7 *H-C-NH-CH2-CH Ha 1o-r5
R-CH4-. M + S=C=N-CH^-CH x R-CH
^-2 "-7 ^ XjCl 20 (XLVII) (XLVI) (XLVIII) — 0“R7 OU-R6 O^s-R6 r1 NH-CaU —CH_~CH Λ N f
2s r-“-0no22 - ‘--CO
• * 2 (XLIX) (LI) (XX)
Kaikissa edellä esitetyissä menetelmissä käytetyt lähtöaineet ja välituotteet, joille ei tässä ole an-: 30 nettu spesifisiä valmistusmenetelmiä, ovat yleensä tun- nettuja ja/tai niitä kaikkia voidaan valmistaa seuraten alalla tunnettuja menetelmiä, joita on kuvattu kirjallisuudessa samanlaisten tunnettujen yhdisteiden valmista-'··.. miseksi.
35 Esimerkiksi kaavan (XXI) ja (XXIII) välituotteita 26 87781 voidaan valmistaa seuraten samanlaisia menetelmiä, joita on kuvattu US-patentti nro 3 657 267 ja J.Org.Chem.
44 s 4705 (1979), jotka on liitetty tähän viitteinä.
Kaavan (I) yhdisteillä ja joillakin tämän keksinnön 5 välituotteilla voi olla asymmetrinen hiiliatomi rakenteessa. Tämä kiraalikeskus voi olla läsnä R- ja S-konfi-guraatiossa, tämän R- ja S-merkinnän ollessa yhdenmukainen J.Org.Chem. 35:ssä, 2849-2867 (1970) kuvattujen sääntöjen kanssa.
10 Tämän keksinnön yhdisteiden puhtaita stereoisomee- risiä muotoja voidaan saada käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisilla erotusmenetelmillä, kuten selektiivisellä kiteyt-tämis- ja kromatografiamenetelmillä, esim. vastavirtaja-15 kautumalla, ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan diastereomeeristen suolojen selektiivisellä kiteyttämisel-lä optisesti aktiivisilla hapoilla.
Puhtaita stereoisomeerisiä muotoja voidaan johtaa myös sopivien lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereo-20 isomeerisistä muodoista» edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.
Kaavan (1) yhdisteiden stereoisomeeristen muotojen on tietenkin tarkoitettu kuuluvan tämän keksinnön piiriin.
25 Kaavan (I) yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditio- tai metaallisuoloilla ja stereoisomeerisillä muodoilla on hyvin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne estävät kiveshormonin muodostumisen C2i_steroideista, kuten pregnenolonista ja 30 prostageeneista, nisäkkäissä, ja sellaisinaan niitä voidaan käyttää kiveshormonista riippuvien sa irauksien hoidossa. Lisäksi jotkut kaavan (1) yhdisteet osoittavat kykyä lisätä virtsahapon erittymistä saaden näin aikaan virtsahappo-arvojen pienentymistä plasmassa ja tätä on käytetty hyväksi 35 erilaisissa sairauksissa, jotka ovat yhteydessä kohonnei- 27 87781 siin virtsahapon arvoihin, esim. kihdissä. Edellisen lisäksi jotkut kaavan (I) yhdisteet osoittavat estoaineaktii-visuutta tromboksaanin A2 biosynteesille.
Kiveshormonin esto voidaan osoittaa in vitro ko-5 keillä tai in vivo kokeilla, esimerkiksi mittaamalla tes-tosteronibiosynteesi eristetyssä kivessolususpensiossa (in vitro) tai urospuolisten rottien tai koirien plasmassa (in vivo). Lisäksi sytokromi P-450 isotsyymien tutkiminen voi osoittaa kaavan (1) yhdisteiden hyödylliset 10 esto-ominaisuudet, sillä yleisesti on tunnettua, että sytokromi P-450 isotsyymejä on osallisena kiveshormonien biosynteesissä C22~steroideista (Journal of Biological Chemistry 256, 6134-6139 (1981)). "Porsaan kivesmikroso-mit”-koe ja "Testosteroni in vivo"-koe, joita kuvataan 15 seuraavassa, kuvaavat yhdisteiden kiveshormonibiosyntee- sin esto-ominaisuuksia ja perustuvat edellä esitettyihin periaatteisiin.
Ottaen huomioon niiden kyvyn estää kiveshormonien biosynteesi, tämän keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää 20 kiveshormonista riippuvien sairauksien, kuten esim. etu rauhassyövän ja liikakarvaisuuden, hoidossa.
Kiveshormoniestoaineiden hyödyllistä vaikutusta näissä sairauksissa, erityisesti eturauhassyövän hoidossa, kuvataan esim. Journal of Urologytssä 132, 61-63 25 (1984) .
Ottaen huomioon kyseisten yhdisteiden hyöty kives-hormonista riippuvien sairauksien hoidossa, on ilmeistä, että tämä keksintö mahdollistaa menetelmän nisäkkäiden hoitamiseksi, jotka kärsivät mainituista kiveshormoneis-30 ta riippuvista sairauksista. Erityisesti on kehitetty menetelmä kiveshormonisynteesin estämiseksi nisäkkäissä, erityisesti menetelmä kiveshormonin muodostumisen estämiseksi ^^“Steroideista nisäkkäissä. Mainitut menetelmät käsittävät systeemisen antomuodon, jälkimmäistä mää- 28 87781 rässä, joka on tehokas kiveshormoneista riippuvaisten sairauksien hoitoon, kaavan (I) yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditio-, metalli- tai aminosubstituutiosuolaa tai stereoisomeerimuotoa.
5 Kiveshormoneista riippuvien sairauksien hoitoon perehtyneet pystyvät helposti määrittämään tehokkaan määrän seuraavassa esitetyistä koetuloksista. Yleensä pidetään, että tehokas määrä olisi 0,05 mg/kg - 50 mg/kg elopainoa, ja edullisemmin 0,5 mg/kg - 10 mg/kg elopai-10 noa.
Erityisesti eturauhassyövän hoidossa tehokkaan määrän tulisi olla määrä, joka alentaa seerumikiveshormo-nit noin kastraatioarvoihin.
Ottaen huomioon edellä mainittu kyky pienentää 15 v irtsahappoarvoja plasmassa, on kehitetty menetelmä nisäkkäiden hoitoon, jotka kärsivät kohonneista virtsahap-poarvoista. Mainittu menetelmä käsittää systeemisen anto-muodon jälkimmäistä määrässä, joka on tehokas kohonneiden virtsahappoarvojen hoitoon, niitä kaavan (I) yhdisteitä, 20 jotka vähentävät virtsahappoarvoja esim. 5-/(lH-imidatsol- 1-yyli)fenyylimetyyli/-2-metyyli-lH-bentsimidatsolia, niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-, metalli- tai amiinisubstituutiosuoloja tai stereoisomeerisiä muotoja.
25 Tehokkaiden annosten virtsahappoarvojen pienentä miseksi plasmassa tulisi olla 0,01 mg/kg - 20 mg/kg elo-painoa ja edullisemmin 0,1-2 mg/kg elopainoa.
Ottaen huomioon niiden hyödylliset farmakologiset .. ominaisuudet, kyseisiä yhdisteitä voidaan muodostaa eri- 30 laisiksi farmaseuttisiksi muodoiksi antamistarkoituksessa.
Tämän keksinnön farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, tehokas määrä erityistä yhdistettä emäs-tai happoadditiosuolamuodossa, aktiivisena aineosana, yhdistetään perinpohjaisesti sekoitettuna farmaseuttises-35 ti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka kantaja voi olla 29 87781 laajalta muotoalueelta, riippuen antamiseen halutun yhdisteen muodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat halutusti yksikköannosmuodossa, edullisesti annettavaksi oraalisesti, peräsuolen kautta, ihon kautta, tai ruoan-5 sulatuskanavan ulkopuolisena injektiona. Esimerkiksi valmistettaessa koostumuksia oraaliannosmuotoon, voidaan käyttää mitä tahansa farmaseuttista ainetta, kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja vastaavia oraalisten liuosvalmisteiden, kuten esimerkiksi sus-10 pensioiden, siirappien, eliksiirien ja liuosten tapauksessa; tai kiinteitä kantajia, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, voiteluaineita, sideaineita, hajoamis-aineita ja vastaavia, jauheiden, pillereiden, kapseleiden ja tablettien tapauksessa. Johtuen niiden antamisen 15 helppoudesta, tabletit ja kapselit edustavat edullisinta oraalista yksikköannosmuotoa, missä tapauksessa käytetään tietenkin kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisille koostumuksille kantajat sisältävät yleensä steriiliä vettä, ainakin suuren osan, vaik-20 ka muita aineosia, esimerkiksi liukoisuuden parantamiseksi, voi olla mukana. Injektoitavia liuoksia, esimerkiksi, voidaan valmistaa, joissa kantaja sisältää suolaliuosta, glukoosiliuosta tai suolaliuoksen ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan myös valmistaa injektoitavia suspensioita, . 25 missä tapauksessa voidaan käyttää tarkoituksenmukaisia liuoskantajia, suspendoimisaineita ja vastaavia. Koostumuksissa, jotka ovat sopivia ihon kautta tapahtuvalle antomuodolle, kantaja sisältää valinnaisesti imeytymistä lisäävän aineen ja/tai sopivan kostuttimen, valinnaisesti 30 yhdistettynä kaikenlaisten lisäaineiden kanssa pieninä osuuksina, jotka lisäaineet eivät aiheuta merkillepantavaa vahinkoa iholle. Mainitut lisäaineet voivat helpottaa annostusta iholle ja/tai voivat olla avuksi haluttujen yhdisteiden valmistamisessa. Näitä koostumuksia ' 35 voidaan antaa eri tavoilla, esim. iholaastarina, täplänä tai voiteena.
30 87781
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvaamaan mutta ei rajoittamaan keksinnön piiriä. Jollei muuten ilmoiteta, kaikki osuudet ovat painon mukaan.
Koeosa 5 A. Puolivalmisteiden valmistus
Esimerkki 1 a-1) Liuosta, jossa oli 40 osaa 4-kloori-3-nitro-bentsaldehydiä ja 338 osaa 1-propaaniamiinia, sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 1,50 tuntia. Reaktioseos 10 haihdutettiin antamaan 53,7 osaa 2-nitro-N-propyyli-4-/(propyyli-imino)metyyli/bentseeniamiinia jäännöksenä (puolivälin. 1) .
a-2) Seosta, jossa oli 53,7 osaa 2-nitro-N-propyyli-4-^(propyyli-imino)metyyli/bentseeniamiinia, 360 osaa väke-15 vää kloorivetyhappoa ja 300 osaa vettä, sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyt-20 täen trikloorimetaania eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin antamaan 20,4 osaa 3-nitro-4-(propyyliamino)bentsaldehydiä; sp 73,6°C (puolivalin, 2) .
a-3). Seosta, jossa oli 10,4 osaa 3-nitro-4-(propyyliami-25 no)bentsaldehydiä ja 200 osaa metanolia, hydrattiin Parr-laitteistossa 3 osan kanssa Raney-nikkelikatalyyttiä.
Kun laskettu määrä vetyä oli käytetty, katalyytti suodatettiin pois ja suodos tehtiin happamaksi kolmella osalla etikkahappoa. Liuotin haihdutettiin antamaan 12 osaa (100%) 30 3-amino-4- (propyyIj.amino) bentseenimctanoliasetaattia (1:1) jäännöksenä (puolivälin. 3) .
a-4) Seosta, jossa oli 8 osaa 3-amino-4-(propyyliamino)-bentseenimetanolia, 14,05 osaa etyyli-3-pyridiinikarboksi-imidaattidihydrokloridia, 9,8 osaa natriumasetaattia ja 35 96 osaa etanolia, sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpö- 31 87781 tilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja sitä käsiteltiin ammoniakilla. Saostunut tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja liuotettiin dikloo-rimetaaniin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin 5 ja haihdutettiin. Jäännös pestiin 2,2'-oksibispropaanilla, antamaan 9,9 osaa (84,1 %) l-propyyli-2-(3-pyridinyyli)-lH-bentsimidatsoli-5-metanolia, jäännöksenä (puolivalin. 4) . Samalla tavalla valmistettiin myös: 10 firV2 15 ^_!_____
Puoli-' r1 R Suola Sp ( c) v1 2 3 4 5 6"1· Emäs nro 5 H CH3 HC1 200 20 6 H C6H5 HC1 220 7 H CH3-CH2"CH2 8 H CH3_CH2 9 CH3-CH2"CH2 H 94.8 10 CH3 H emäs 152r3 - 25 u ch3 C6H5 ^ 148 12 CH3 ^3-0¾ HC1 234,8 13 CH3-CH2-CH2 CH3-CH2 HC1 14 CH3 CF3 2 ja 1, 3-dihydro-5- (hydroksimetyyli-2H-bentsimidatsoli-2- 3 oni; sp 238,2°C (15).
4 b-.l) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 4,01 osaa 5 l-propyyli-2-(3-pyridinyyli)-lU-bentsimidatsoli-5-metn- 6 nolia 65 osassa dikloorimetaania ja 3 osassa N,N-dietyy- 32 87 781 lietaaniamiinia, lisättiin 2,23 osaa metaanisulfonyyli-kloridia. Koko liuosta sekoitettiin 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin jäämurskaan ja dikloorime-taanikerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haih-5 dutettiin. Jäännös liuotettiin metyylibentseeniin. Sakka suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin antamaan 2,3 osaa (66 %) 5-(kloorimetyyli)-l-propyyli-2-(3-pyridinyyli)-lH-bentsimidatsolia, jäännöksenä (puolivälin. 16) .
Samalla tavalla valmistetaan myös: 10 Γ^γ^ΊρΒ2
C1-CH2-1<vJJ-* N
15 ___ 1 2 o
Puoli- R R Suola Sp ^ vai111· „
Emäs nro Π H CH3 HCl 205 20 18 H C-H_ HCl 228 O o 19 H CH3-CH2-CH2 HCl 20 H CVCH2 Hcl 21 CH3 CH3 HCl 204 22 CH3-CH2-CH2 H HCl 165,6 25 23 CH3 H HC1.L/2H20 169,3 24 CH3 C6H5 HCl 210,7 25 CH3 CH^CHj HC1 26 CH3-CH2-CH2 ch3~CH2 HCl 27 CH3 CP3 HC1 30 _____ ja 5-(kloorimetyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni (puolivalm. 28).
Esimerkki 2 25 a-1) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 1,4 osaa etyyliglysiinihydrokloridia 10 osassa vettä, lisät- 33 87781 tiin liuos, jossa oli 1,7 osaa 4-fluori-3-nitrobentsal-dehydiä 8 osassa etanolia. Senjälkeen lisättiin 1,76 osaa natriumvetykarbonaattia ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Saostunut tuote suodatet-5 tiin pois, pestiin peräkkäin vedellä, etanolilla ja 2,2'-oksibispropaanilla, ja kuivattiin antamaan 2 osaa (79 %) etyyli-N-(4-formyyli-2-nitrofenyyli)glysiiniä; sp 90°C (puolivälin. 29) .
a-2) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 47,8 osaa 10 etyyli-N-(4-formyyli-2-nitrofenyyli)glysiiniä 280 osassa etanolia, lisättiin pieninä annoksina 3,8 osaa natrium-tetrahydroboraattia. Koko liuosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos hajotettiin liuoksella, jossa oli 12 osaa etikkahappoa 50 osassa vettä.
15 Seos väkevöitiin. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla.
Uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 34,1 osaa (70,6 %) etyyli-N-/4-(hydroksimetyyli)-2-nitrofenyyli7~glysiiniä (puolivalin. 30) . 20 a-3) Seosta, jossa oli 2,6 osaa etyyli-N-/4-(hydroksi- metyyli)-2-nitrofenyyli7glysiiniä, 8,3 osaa kaliumkarbonaattia ja 40 osaa etanolia, sekoitettiin ja palautus--- jäähdytettiin 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisät- : : : tiin liuosta, jossa oli 7,2 osaa etikkahappoa 8 osassa 25 etanolia, ja sekoittamista jatkettiin 1 tunti. Reaktio-" seos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma- tografisesti piihappogeelillä, käyttäen seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (90:10, tilavuuden suhteen), eluenttina. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdu-3Q tettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propa-nolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, antamaan 1,1 osaa (40 %) etyyli-l-hydroksi-6-(hydroksimetyyli)--·' lH-bentsimidatsoli-2-karboksylaattimonohydrokloridia, sp 178,0°C (puolivälin. 31).
35 a-4) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 0,92 osaa 34 87781 natriumia 32 osassa etanolia, lisättiin 5,46 osaa etyy-li-l-hydroksi-6-(hydroksimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-karboksylaattimonohydrokloridia. Koko liuosta sekoitettiin 10 minuuttia ja väkevöitiin 18 osaa metyylibentsee-5 niä lisättiin ja seos haihdutettiin. 13,5 osaa N,N-di-metyyliformamidia ja liuosta, jossa oli 2,84 osaa jodi-metaania 4,5 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin.
30 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piilo happogeelillä, käyttäen seosta, jossa oli trikloorime- taania ja asetonitriiliä (80:20 tilavuuden suhteen), elu-enttina. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli 2-propanolia ja 2,21-oksibispropaania (1:4 tilavuuden suh-15 teen). Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 2,5 osaa (50 %) etyyli-6-(hydroksimetyyli)-1-metoksi-lH-bentsimidatsoli-2-karboksylaattia; sp 110,1°C (puolivälin.
32) .
a-5) Seosta, jossa oli 4,2 osaa etyyli-6-(hydroksimetyy-20 li)-l-metoksi-lH—bentsimidatsoli-2-karboksylaattia ja 60 osaa väkevää kloorivetyhappoa, sekoitettiin 1 tunti palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 3,1 osaa (79,2 %) 6-25 (kloorimetyyli)-l-metoksi-lH-bentsimidatsolimonohydro- kloridia; sp 158°C (puolivälin. 33).
• ·. Esimerkki 3 a-1) Seosta, jossa oli 20 osaa (3,4-diaminofenyy-li)(3-fluorifenyyli)-metanonia, 27 osaa etyylietaani-30 imidaattihydrokloridia ja 80 osaa metanolia, sekoitet tiin 17 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktio-seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen kaliumkarbonaatin 10 %:seen liuokseen ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin, 35 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 35 87781 pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen seosta, jossa oli dikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuden suhteen), eluenttina. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, antamaan 15,6 osaa (70,5 %) 5 (3-fluorifenyyli)(2-metyyli-lH-bentsimidatsol-5-yyli)- metanonia, jäännöksenä (puolivälin. 34) . a-2) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 14 osaa (3-fluorifenyyli)-(2-metyyli-lH-bentsimidatsol-5-yyli)-metanonia 80 osassa metanolia, lisättiin annoksittain 5 10 osaa natriumtetrahydroboraattia huoneen lämpötilassa.
Suoritetun lisäämisen jälkeen sekoittamista jatkettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutet-15 tiin hydrokloridisuolakseen 80 osassa metanolia ja etanolia, Seos väkevöitiin kuiviin antamaan 15,1 osaa (93,7%) c?(- (3-f luorifenyyli) -2-metyyli-lH-bentsimidatsoli-5-me-tanolimonohydrokloridia, jäännöksenä (puolivälin. 35) . Samalla tavalla valmistettiin myös: 20 2-metyyli--fenyyli-lH-bentsimidatsoli-5-metanolihydro- kloridi, sp >3Q0°C (haj.) (puolivälin. 36); l-metyyli-o0-fenyyli-lH-bentsimidatsoli-5-metanoli; sp 170,7°C (puolivälin. 37); 1,2-dimetyyli--3(,-fenyyli-lH-bentsimidatsoli-6-metanoli; 25 sp 206,6°C (38) ; 1- metyyli-2,06-difenyyli-lH-bentsimidatsoli-6-metanoli jäännöksenä (39); 2- fenyyli-o6-(2-tienyyli)-lH-bentsimidatsoli-5-metanoli; sp 243°C (40); 30 2-(4-tiatsolyyli) - (2-tienyyli)-lH-bentsimidatsoli-5- metanoli (puolivalm. 41); <^C- (5-bromi-2-furanyyli)-lH-bentsimidatsoli-5-metanoli, — jäännöksenä (42); (2-furanyyli)-lH-bentsimidatsoli-5-metanoli, jäännök-35 senä (puolivalm. 43); ja 36 87781 o(- (3—f luorifenyyli) -lH-bentsimidatsoli-5-metanoli, jäännöksenä (puolivälin. 44) .
b-1) Seosta, jossa oli 13 osaa -^-(3-fluorifenyyli)-2-metyyli-lH-bentsimidatsoli-5-metanoliinonohydrokloridia 5 ja 81 osaa tionyylikloridia, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin kuiviin antamaan 12 osaa (86,8 %) 5-^kloori-(3-fluorifenyyli)-metyyl±7-2-metyyli-lH-bentsimidatsolimonohydrokloridia, jäännöksenä (puolivälin. 45) .
10 Samalla tavalla valmistettiin myös: 2-metyyli- o^-fenyyll-lH-bentsimidatsoli-5-metanolimetaa-nisulfonaatti (esteri) , jäännöksenä (puolivälin. 46) ; ja 5-,/kloori- (3-fluorifenyyli) metyyli7-lH-bentsimidatsoli , jäännöksenä (puolivälin. 47) .
15 Esimerkki 4 a-1) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 16 osaa fenyyli-(3-amino-4-nitrofenyyli)metanonia 195 osassa dikloorimetaania, lisättiin 7,8 osaa asetyylikloridia. 17 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 20 reaktioseos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin seok sesta, jossa oli etyyliasetaattia ja 2,2'-oksibispropaa-nia, Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 15 osaa (81 t) N-(5-bentsoyyli-2-nitrofenyyli)asetamidia; sp 97,8°C (puolivalm. 48).
25 a-2) Seos, jossa oli 5,6 osaa N-(5-bentsoyyli-2-nitro- fenyyli)asetamidia, 2 osaa liuosta, jossa oli tiofeenia 4 %:sessa metanolissa, 200 osaa metanolia ja 7 osaa 2-propanolia, kyllästettynä kloorivedyllä, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa yhden osan 30 kanssa 5 %:sta platina/hiili-katalyyttiä. Lasketun määrän vetyä kulutuksen jälkeen katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös pestiin 2-propanonilla ja kuivattiin antamaan 4,2 osaa (73 %) (l-hydroksi-2- metyyli-lH-bentsimidatsol-5-yyli)fenyylimetanonimono-35 hydrokloridia, jäännöksenä (puolivalm. 49).
37 87781 a-3) 11,55 osaa (l-hydroksi-2-metyyli-lH-bentsimidatsol- 5-yyli)fenyylimetanonimonohydrokloridia lisättiin se-koituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 1,84 osaa natriumia 80 osassa metanolia. 15 minuutin sekoittamisen jäl-5 keen huoneen lämpötilassa liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen metyylibentseenistä. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 54 osaan N,N-dimetyyli-formamidia ja 6,24 osaa jodimetaania lisättiin. Reaktio-seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. N,N-ig dimetyyliformamidikerros haihdutettiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen veteen ja tuote uutettiin metyylibentsee-nillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös pestiin 2,2’-oksibispropaanilla, antamaan 6,4 osaa (60,0 %) (l-metoksi-2-metyyli-lH-bentsimidatsol-5-15 yyli) fenyylimetanonia; sp 67,7°C (puolivälin. 50).
a-4) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 3,4 osaa (l-metoksi-2-metyyli-lH-bentsimidatsol-5-yyli)fenyylimetanonia 64 osassa metanolia, lisättiin 0,6 osaa nat-riumtetrahydroboraattia. 30 minuutin sekoittamisen jäl-20 keen huoneen lämpötilassa metanolikerros haihdutettiin. Vettä lisättiin jäännökseen ja tuote uutettiin dikloo-pimetaanilla. Uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 45 osasta etyyliasetaattia. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 2,8 25 osaa (80 %) l-metoksi-2-metyyli-y^-fenyyli-lH-bentsimid- atsoli-5-metanolia (puolivälin. 51).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 1-metoksi- d,2-difenyyli-lH-bentsimidatsoli-6-metanoli (puolivälin. 52) ; 30 1-metoksi- ^,2-difenyyli-lH-bentsimidatsoli-5-metanoli; sp 142,4°C (53); l-metoksi-O^-fenyyli-lH-bentsimidatsoli-6-metanoli (puolivälin. 54) ; 1-metoksi- °^,2-dimetyyli-lH-bentsimidatsoli-6-metanoli 35 (puolivalm. 55); ja 38 87781 1- metoksi-2-metyyli- °^-fenyyli-lH-bentsimidatsoli-6-metanoli (puolivälin. 56) .
Esimerkki 5 a-1) Seosta, jossa oli 104 osaa etyylibentseeni-5 karboksi-imidaattihydrokloridia, 97,1 osaa 3-amino-4- (propyyliamino)bentsoehappoa ja 1200 osaa etikkahappoa, sekoitettiin 60 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten 20 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutettiin ja vettä lisättiin jäännökseen. Saostunut tuo-10 te suodatettiin pois, pestiin vedellä ja asetonitriilillä ja kiteytettiin etikkahaposta antamaan 58,5 osaa 2-fenyy-li-l-propyyli-lH-bentsimidatsoli-5-karboksyylihappoa; sp 223,4°C (puolivälin. 57).
a-2) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 112,13 15 osaa 2-fenyyli-l-propyyli-lH-bentsimidatsoli-5-karboksyy- lihappoa 525 osassa trikloorimetaania, lisättiin 142 osaa tionyylikloridia. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin antamaan 134 osaa (100 %) 2-fenyyli-l-propyyli-lH-bents-20 imidatsoli-5-karbonyylikloridimonohydrokloridia, jäännök senä (puolivälin. 58) .
a-3) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 134 osaa 2- fenyyli-l-propyyli-lH-bentsimidatsoli-5-karbonyyliklo-ridimonohydrokloridia 300 osassa trikloorimetaania, li- 25 sättiin 240 osaa metanolia ja sekoittamista jatkettiin 20 minuuttia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös pestiin 4-metyyli-2-pentanonilla ja liuotettiin veteen. Vapaa emäs vapautettiin tavalli-: seen tapaan ammoniumhydroksidillä ja uutettiin metyyli- 30 bentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 175 osasta 2,2'-oksibis-: propaania. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin anta maan 91 osaa (77,3 %) metyyli-2-fenyyli-l-propyyli-lH-bentsimidatsoli-5-karboksylaattia; sp 79,8°C (puolivälin. '. 35 59).
a-4) Sekoituksen ja jäähdytyksenalaiseen (jäähaude) liu- 39 87781 okseen, jossa oli 103,9 osaa natriumdihydro-bis(2-met-oksietoksi)aluminaattia 45 osassa metyylibentseeniä, lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 88,5 osaa metyyli-2-fenyyli-l-propyyli-lH-bentsimidatsoli-5-karboksylaat-5 tia 270 osassa metyylibentseeniä. Lisäämisen jälkeen sekoitusta jatkettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos hajotettiin lisäämällä seosta, jossa oli 200 osaa 7,5N natriumhydroksidiliuosta ja 200 osaa vettä. Metyylibentseenifaasi erotettiin, kuivattiin, suodatet-10 tiin ja haihdutettiin. Jäännös pestiin 210 osalla 2,2'-oksibispropaania. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 73 osaa (91 %) 2-fenyyli-l-propyyli-lH-bentsimid-atsoli-5-metanoliaj sp 112,9°C (puolivälin. 60) . a-5) Liuos, jossa oli 70,5 osaa 2-fenyyli-l-propyyli-15 lH-bentsimidatsoli-5-metanolia 300 osassa trikloorime-taania, kyllästettiin kaasumaisella kloorivedyllä. Sitten lisättiin tiputtaen 55,9 osaa tionyylikloridia (eksoterminen reaktio). Lisäämisen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia palautusjäähdytyslämpötilassa.
20 Reaktioseos haihdutettiin, jäännös otettiin talteen 90 osaan metyylibentseeniä ja jälkimmäinen haihdutettiin uudelleen. Jäännös kiteytettiin 320 osasta 4-metyyli-2-pentanonia antamaan 8Q osaa (96 %) 5-(kloorimetyyli)-2-fenyyli—1-propyyli-lH-bentsimidatsolimonohydrokloridia; 25 SP 138,5°C (puolivalin. 61) .
*·.. Samalla tavalla valmistettiin myös: 4- (kloorimetyyli) -lH-bentsimidatsolimonohydrokloridi, jäännöksenä (62); 7-(kloorimetyyli)-2-(3-pyridinyyli)-lH-bentsimidatsoli-30 dihydrokloridi, jäännöksenä (puolivalin. 6 3) ; ja 7-(kloorimetyyli)-2-fenyyli-lH-bentsimidatsoli (puolivalin. 64) .
Esimerkki 6 a-1) Seosta, jossa oli 17 osaa etyyli-2,3-diamino-35 bentsoaattia, 14 osaa etyylietaani-imidaattihydrokloridia 40 87781 ja 240 osaa etanolia, sekoitettiin 19 tuntia palautus-jäähdytyslämpötilassa. Haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin talteen 10-%:seen kaliumkarbonaattiliuokseen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, 5 suodatettiin ja haihdutettiin antamaan 19 osaa (98,6 %) etyyli-2-metyyli-lH-bentsimidatsoli-4-karboksylaattia, jäännöksenä (puolivälin. 65) .
a-2) Jäähdytetty (0°C) liuos, jossa oli 10 osaa etyyli-2-metyyli-lH-bentsimidatsoli-4-karboksylaattia 45 osas-10 sa tetrahydrofu-aania, lisättiin tiputtaen suspensioon, jossa oli 4 osaa litiumtetrahydroaluminaattia 45 osassa tetfahydrofuraania. Lisäyksen suorittamisen jälkeen lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpötilaan. Etyyliasetaatin ja veden lisäämisen jälkeen reaktioseos suo-15 datettiin piimaalla. Suodos haihdutettiin antamaan 6,3 osaa (79,4 %) 2-metyyli-lH-bentsimidatsoli-4-metanolia, jäännöksenä (puolivälin. 66) .
a-3) Seosta, jossa oli 10 osaa 2-metyyli-lH-bentsimid-atsoli-4-metanolia, 10 osaa mangaani(IV)oksidia ja 180 20 osaa etyyliasetaattia, sekoitettiin 19 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin piimaalla ja pestiin etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (80:20 tilavuuden suhteen). Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2-butanonista. Tuote suodatettiin pois ja 25 kuivattiin antamaan 3,5 osaa (35,2 %) 2-metyyli-lH-bents-imidatsoli-4-karboksialdehydiä (puolivälin. 67). a-4) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 3 osaa 2-metyyli-lH-bentsimidatsoli-4-karboksialdehydiä 45 osassa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 15,3 osaa 30 litiumfenyyliä 20°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 4 osaa (89,7 %) 2-metyyli- -fcnyyli-lH-bentsimid-atsoli-4-metanolia (puolivälin. 68) .
35 Esimerkki 7 a-1) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 41 41 87 781 osaa 4-fluori-3-nitrobentseenimetanolia ja 39 osaa N,N-dietyylimetaaniamiinia 325 osassa dikloorimetaania, lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 30,3 osaa metaani-sulfonyylikloridia 65 osassa dikloorimetaania lämpö-5 tilassa väliltä 0 - -5°C. Koko liuosta sekoitettiin 1 tunti 0°C:ssa. 100 osaa jäävettä lisättiin. Dikloori-metaanikerros dekantoitiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromato-grafisesti piihappogeelillä, käyttäen trikloorimetaania 10 eluenttina. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. 35 osaa 1,1J-oksibisetaania lisättiin jäännökseen. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 35,9 osaa (60 %) 4-fluori-3-nitrobentseenimetanolimetaa-nisulfonaatti (esteriä) (puolivälin. 69).
15 a-2) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 10,5 osaa lH-imidatsolia 80 osassa asetonitriiliä, lisättiin kerralla 17,5 osaa 4-fluori-3-nitrobentseenimetanolimetaa-nisulfonaatti(esteriä). Seosta sekoitettiin ja palautus-jäähdytettiin 15 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen sakka 20 suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen seosta, jossa oli trikloorimetaania ja meta-nolia (95:5 tilavuuden suhteen) eluenttina. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Kiinteä aine 25 pestiin 2,2,-oksibispropaanilla ja kuivattiin antamaan 6,5 osaa (42 %) l-J/f(4-fluori-3-nitrofenyyli)metyyli7~ lH-imidatsolia (puolivälin. 70).
a-3) Seosta, jossa oli 4,4 osaa l-/f(4-fluori-3-nitro-fenyyli)metyyli7-lH-imidatsolia, 4,33 osaa 3-pyridiini-30 metaaniamiinia ja 80 osaa absoluuttista etanolia, sekoitettiin 4 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktio-seos haihdutettiin. 50 osaa vettä lisättiin jäännökseen. Tuote uutettiin kahdesti 130 osalla trikloorimetaania.
' Yhdistetyt trikloorimetaanikerrokset kuivattiin, suoda- .·*. 35 tettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 48 osasta 42 87781 2-propanolia. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 5,1 osaa (82 %) N-/{4-(lH-imidatsol-l-yylimetyy-li)-2-nitrofenyyli/-3-pyridiinimetaaniamiinia; sp 171,0°C (puolivälin. 71) .
5 Samalla tavalla valmistettiin myös: N-^4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-nitrofenyyli7bents-eenimetaaniamiini; sp 110,2°C (puolivälin. 72); 4- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-N-metyyli-2-nitrobentsee-niamiini; sp 160,3°C (73); 10 4-f luori-N-j/4- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli) -2-nitrofenyy- li/bentseenimetaaniamiini; sp 116,7°C (puolivälin. 74); N-0>-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-nitrofenyyli/bents-eenimetaaniamiini, sp 81,8°C (puolivalm. 75); 5- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-N-metyyli-2-nitrobentsee- 15 niemiini; sp 124,2°C (76); N-^5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-nitrofenyyli7bentsee-nia,miini; sp 128,5°C (puolivalm. 77); N-(sykloheksyylimetyyli)-5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-nitrobentseeniamiini; sp 58,2°C (puolivalm. 78); ja 20 N-,/5- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli) -2-nitrofenyyli7syklo- hepta^niamiini; sp 129,6°C (puolivalm. 79). b-1) Seosta, jossa oli 6,2 osaa N-/4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli) -2-nitrofenyyli7-3-pyridiinimetaaniamiinia, 1 osa 4 %:sta tiofeeniliuosta metanolissa ja 200 osaa 25 metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja 50°C:ssa kah den osan kanssa 5 %:sta platina/hiili-katalyyttiä. Lasketun vetymäärän käytön jälkeen katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin antamaan 5,6 osaa (100 %) 4- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli) -N^- (3^-pyridinyylimetyyli) -30 1,2-bentseenidiamiinia, jäännöksenä (puolivalm. 80).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-N^-metyyli-1,2-bentseeni-diamiini (puolivalm. 81); 2 4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-N -(fenyylimetyyli)-1,2-35 bentseenidiamiini (82); 43 87781 2 4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-N -metyyli-1,2-bentseeni-diamiini (puolivälin. 83) ; 2 4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-N -(2-fenyylietyyli)-1,2- bentseenidiamiini (84) ; 2 5 N -(sykloheksyylimetyyli)-4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1,2-bentseenidiamiini (puolivälin. 85); ja 2 N -sykloheptyyli-4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,2-bents-eenidiamiini (86).
Esimerkki 8 10 a-1) Sekoituksen ja jäähdytyksenalaiseen liuokseen, jossa oli 50 osaa 1-(4-kloori-3-nitrofenyyli)etanonia 240 osassa metanolia, lisättiin liuos, jossa oli 40 osaa metaaniamiinia 160 osassa metanolia. Reaktioseosta sekoitettiin 12 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin 15 kuiviin antamaan 50 osaa (100 %) 1-/4-(metyyliamino)- 3-nitrofenyyli/etanonia, jäännöksenä (puolivälin. 87) . a-2) Sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli 19,4 osaa 1-/4-(metyyliamino)-3-nitrofenyyli/etanonia ja 160 osaa metanolia, lisättiin tiputtaen 4 osaa natriumtetra-20 hydroboraattia. Täydellisen lisäämisen jälkeen sekoittamista jatkettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 1000 osaan vettä ja tuote uutettiin : " kolme kertaa 120 osalla trikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jään-V 25 nös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogee-lillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (98:2 tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin antamaan 17 osaa (89 %) o/-metyyli-4-(metyyliamino)-3-nitro-30 bentseenimetanolia, jäännöksenä (puolivälin. 88) .
a-3) Seosta, jossa oli 17 osaa o'C-metyyli-4-(metyyliamino)-3-nitrobentseenimetanolia, 28 osaa l,l'-karbon-yylibis/lH-imidatsolia/ ja 180 osaa tetrahydrofuraania, : sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio- 35 seos kaadettiin seokseen, jossa oli jäävettä ja 30 %:sta 44 87781 kaliumkarbonaattiliuosta ja tuote uutettiin kolme kertaa 150 osalla trikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin antamaan 21 osaa (99,1 %) 4-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli/-N-met~ 5 yyli-2-nitrobentseeniamiinia, jäännöksenä (puolivälin. 89) . Samalla tavalla valmistettiin myös: 4-fluori-N-/4-/f(lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli7~2-nitrofenyyli/bentseenimetaaniamiinij sp 67,7°C (puolivälin. 90) ; 10 4-/(lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli7-N-metyyli-2- nitrobentseeniamiini; sp 194,5°C (puolivälin. 91); N-/4-/1- (lH-imidatsol-l-yyli) etyyli7-2-nitrofenyyli7-bentseenimetaaniamiini (92) ; 4-fluori-N-/3-/i-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli7~2-nitro-15 fenyyli/bentseenimetaaniamiini, jäännöksenä (puolivalm.
93) ; 4-fluori-N-/4-/l-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli/-2-nitrofenyyli7-bentseenimetaaniamiini, jäännöksenä (puolivalm. 94) ; 20 N-/4-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli/-2-nitro- fenyyli/-bentseenimetaaniamiini, jäännöksenä (puolivalm.
' ’ ' 95); ja 4-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli7-N-metyyli-2-nitrobentseeniamiini (96).
25 b-1) Seosta, jossa oli 21 osaa 4-/1-(lH-imidatsol-1- yyli)etyyli/-N-metyyli-2-nitrobentseeniamiinia ja 160 osaa etanolia, hydrattiin huoneen lämpötilassa Parr-laitteistossa 0,5 10^Pa:ssa 20 osan kanssa Raney-nikkeli-katalyyttiä. Kun laskettu vetymäärä oli käytetty, typ-30 peä kuplitettiin seoksen läpi ja katalyytti suodatettiin pois piimaalla. Suodos haihdutettiin <40°C:ssa antamaan 18,5 osaa (100 %) 4-/l-(lH-imidatsol-l-yyli)-etyyli7-N^-metyyli-l,2-bentseenidiamiinia, jäännöksenä (puolivalm. 97).
35 Samalla tavalla valmistettiin myös: 45 87781 4-,/ (lH-imidatsol-l-yyli) fenyylimetyyliZ-N^-metyyli-l, 2-bentseenidiamiini, jäännöksenä (puolivälin. 98) ; 4-^1- (lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli/-N^-metyy-li-1,2-bentseenidiamiini, jäännöksenä (puolivälin. 99); ja 5 4-,/1-(lH-imidatsol-l-yyli) etyyli^-N1-(fenyylimetyyli) - 1,2-bentseenidiamiini, jäännöksenä (puolivälin. 100) .
Esimerkki 9 a-1) Sekoituksen- ja palautusjäähdytyksenalaiseen Grignard-kompleksiin, joka oli vasta valmistettu lähtien 10 110,7 osasta 2-bromipropaania, 21,75 osasta magnesiu mia ja 900 osasta kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen 50 osaa N-(4-formyylifenyyli)asetamidia < 30°C: ssa. Lisäämisen jälkeen sekoittamista jatkettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos hydrattiin seoksen 15 kanssa, jossa oli ammoniumkloridia ja jäämurskaa, ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin antamaan 63,5 osaa (100 %) N-//4- (l-hydroksi-2-metyylipropyy-li) fenyyli/asetamidia, jäännöksenä (puolivalin. 101).
20 a-2) Seosta, jossa oli 10,4 osaa N-/'4-(l-hydroksi-2-me- tyylipropyyli)fenyyli/asetamidia, 16 osaa 1,1’-karbonyy-libis/lH-imidatsoli7a ja 90 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin talteen veteen : 25 ja sitä käsiteltiin ammoniumhydroksidillä. Tuote uutet- ‘ tiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromato-grafisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (98:2 ti-30 lavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin antamaan 6,8 osaa (53 %) N-/4-/1-(lH-imid-atsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli7fenyyli/asetamidia; sp 244°C (puolivälin. 102) .
a-3) Sekoituksen- ja jäähdytyksenalaiseen (0°C) seok-35 seen, jossa oli 21,5 osaa N-/4-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)- 46 87 781 2-metyylipropyyli7fenyyli/asetamidia ja 183 osaa väkevää rikkihappoa, lisättiin annoksittain 8,6 osaa kalium-nitraattia 0-5°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja sitä käsiteltiin ammoniumhydroksidilla. Tuote uutet-5 tiin kolme kertaa 150 osalla trikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin antamaan 20 osaa (80 %) N-/^4-/l-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyliT’-2-nitrofenyyli/asetamidia, j äännöksenä (puolivälin. 103) .
10 a-4) Seosta, jossa oli 56 osaa 4-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)- 2-metyylipropyyli7~2-nitrobentseeniamiinia ja 300 osaa 3N kloorivetyhappoliuosta, sekoitettiin 1 tunti palautus jäähdytyslämpötilassa . Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 1000 osaan jäävettä ja sitä käsitel-15 tiin ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin kolme kertaa 150 osalla trikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin antamaan 31 osaa (64 %). 4-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli7“2- nitrobentseeniamiinia (puolivälin. 104) .
20 a-5) Seosta, jossa oli 31 osaa 4-/1-(lH-imidatsol-1- yyli)-2-metyylipropyyli7-2-nitrobentseeniamiinia ja 240 osaa etanolia, hydrattiin huoneen lämpötilassa 5
Parr-laitteistossa 0,5 10 Pa:ssa 30 osan kanssa Raney-nikkeli-katalyyttiä. Kun laskettu vetymäärä oli käytet-25 ty, katalyytti suodatettiin pois piimaalla ja suodos haihdutettiin antamaan 27,4 osaa (99,9 %) 4-/1-(lH-imid-atsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli7-l,2-bentseenidiamiinia, jäännöksenä (puolivälin. 105) .
Samalla tavalla valmistettiin myös: 30 4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,2-bentseenidiamiini, jäännöksenä (puolivälin. 106) ; 4-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli/-1,2-bentseenidiamiini, öljynä (puolivälin. 107) ; 4-/Ϊ-(lH-imidatsol-l-yyli)-3-metyylibutyyli7-l,2-bentsee-35 nidiamiini (puolivälin. 108) ; *7 87781 4-/I-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7~l>2-bentseenidiamii-ni, jäännöksenä (109); 4-/Ϊ-(lH-imidatsol-l-yyli)heptyyli7~l,2-bentseenidiamii-ni (puolivälin. 110) ; ja 5 4-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli7~l,2-bentseenidiamii- ni, jäännöksenä (111).
Esimerkki 10 a-1) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 50,2 osaa c/,-metyyli-4-nitrobentseenimetanolia ja 48,6 10 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia 390 osassa kuivaa dikloo-rimetaania, lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 37,8 osaa metaanisulfonyylikloridia 65 osassa kuivaa dikloori-metaania -5-0°C:ssa.Koko liuosta sekoitettiin yksi tunti 0°C:ssa. 75 osaa kylmää vettä lisättiin ja dikloori-15 metaanikerros dekantoitiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti piihappogeelillä, käyttäen trikloorimetaania elu-enttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Kiinteää jäännöstä sekoitettiin 2,2'-oksibis-20 propaanin kanssa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 67,1 osaa (91 %) /l- (4-nitrofenyyli) etyy 1 i/-metaanisulfonaattia; sp 70°C (puolivälin. 112). a-2) Seosta, jossa oli 37,5 osaa IH-imidatsolia, 61,3 osaa /1-(4-nitrofenyyli)etyyli/metaanisulfonaattia ja 25 200 osaa asetonitriiliä, sekoitettiin ja palautusjääh dytettiin 2,50 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen koko seos •’ suodatettiin ja suodos haihdutettiin. 150 osaa vettä lisättiin ja tuote uutettiin kolme kertaa 130 osalla ; dikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suo- 30 datettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograf isesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 ·"- tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluent- -- ti haihdutettiin antamaan 34,4 osaa (63,3 %) 1-/1-(4- ·· 35 nitrofenyyli)etyyli/-lH-imidatsolia, kiinteänä jäännök- 48 87781 senä (puolivälin. 113) .
a-3) Seos, jossa oli 34,4 osaa 1-/I-(4-nitrofenyyli)-etyyli7-lH-imidatsolia, 2 osaa tiofeenin 4 %:sta liuosta metanolissa, 200 osaa metanolia ja 200 osaa ammo-5 niakilla kyllästettyä metanolia, hydrattiin normaali-paineessa huoneen lämpötilassa 4 osan kanssa 5 %:sta platina/hiili-katalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli käytetty, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. öljymäinen jäännös kiteytettiin seoksesta, jos-10 sa oli 2-propanolia ja 2,2'-oksibispropaania (2:1 tilavuuden suhteen). Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 27 osaa (91,3 %) 4-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)-etyyli/bentseeniamiinia; sp 130°C (puolivälin. 114) . a-4) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 15 osaa 15 4-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli7bentseeniamiinia ja 2,7 osaa natriumformaattia 60 osassa muurahaishappoa, lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 9 osaa etikkahappo-anhydridiä 24 osassa muurahaishappoa, 50°C:ssa. Reaktio-seosta sekoitettiin 1 tunti 100°C:ssa ja liuotin haihdu-20 tettiin. Jäännös liuotettiin pieneen määrään jäävettä ja liuosta käsiteltiin ammoniumhydroksidilla, samalla jäähdyttäen. Tuote uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin kahdesti tetrahydrofuraa-. 25 nista antamaan 13,8 osaa (80 %) Ν-/4-/Ϊ-(lH-imidatsol-1- yyli) etyyli7fenyyli7formamidia; sp 129,4°C (puolivälin. 115) - a-4) Jäähdytyksen ja sekoituksenalaiseen liuokseen, jos-• ; sa oli 13 osaa Ν-/4-/Ϊ-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli7fen- 30 yyli/formamidia 92 osassa väkevää rikkihappoa, lisättiin annoksittain 6,1 osaa kaliumnitraattia lämpötilan ollessa väliltä -5 - —10°C. Lisäämisen jälkeen sekoittamista jatkettiin 1,50 tuntia 0°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jäämurskaan. Koko seosta käsiteltiin ammoniumhydr-35 oksilla 0 - -10°C:ssa. Tuote uutettiin kolme kertaa 195 49 87781 osalla dikloorimetaania. Uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 48 osasta 2-propanolia. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 5,4 osaa (34,6 %) N-/4-/1- (lH-imidatsol-l-yy li) -5 etyyli/-2-nitrofenyyli/formamidia; sp 158°C (puolivälin.
116). Samalla tavalla valmistettiin myös: N-/4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-nitrofenyyli7aset-amidi (puolivalm. 117); N-/4-/1- (lH-imidatsol-l-yyli) etyyli7-2-nitrofenyyli/-10 asetamidi (puolivalm. 118); N-/3-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-nitrofenyyli/aset-amidi; sp 182,1°C (puolivalm. 119); ja N-/5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-nitrofenyyli/aset-arnidi; sp 136,0°C (120).
15 b-1) Seosta, jossa oli 5,4 osaa N-/4-/I-(lH-imidatsol- 1-yyli)etyyli/-2-nitrofenyyli7formamidia, 1 osa liuosta, jossa oli 4 %:sta tiofeeniä metanolissa ja 200 osaa me-tanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja 50°C:ssa 2 osan kanssa 5 %:sta platina/hiili-katalyyttiä. Kun laskettu 20 vetymäärä oli käytetty, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin antamaan 5 osaa (100 %) N-/2-amino-4-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli/fenyyli/formamidia (puolivalm. 121).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 25 N-/2-amino-4-(lH-imidatsol-)-yylimetyyli)-fonyy1i/aset amidi, kiinteänä jäännöksenä (puolivalm. 122); ja N-/2-amino-4-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli/fenyyli/aset-amidi; sp 211,7°C (puolivalm. 123).
Esimerkki 11 ... 30 a-1) Sekoituksen ja jäähdytyksenalaiseen (vesihaude) seokseen, jossa oli 48,5 osaa (4-amino-3-nitrofenyyli)-fenyylimetanonia ja 320 osaa metanolia, lisättiin annok-" ‘ sittain 11,4 osaa natriumtetrahydroboraattia. Lisäämi sen jälkeen sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia huo-35 neen lämpötilassa. 100 osaa vettä lisättiin ja metanoli 50 87781 haihdutettiin. Saostunut tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja kiteytettiin kahdesti seoksesta, jossa oli metanolia ja vettä, antamaan 19,6 osaa 4-amino-3-nitro- o(,-fenyylibentseenimeta-5 nolia? sp 125°C (puolivälin. 124) .
a-2) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 7,5 osaa 4-amino-3**nitro- o^-fenyylibentseenimetanolia, 0,1 osaa 50 %:sta natriumhydridi-dispersiota ja 90 osaa tetrahyd-rofuraania, lisättiin 6,4 osaa 1,1'-karbonyylibis/lH-10 imidatsolia/. Koko liuosta sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 1 tunti. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (93:7 tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot 15 koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 180 osasta metyylibentseeniä antamaan, kahden tunnin sulamisen jälkeen 80°C:ssa, 6,33 osaa (71 %) 4-/f(lH-imid-atsol-l-yyli)fenyylimetyyli7-2-nitrobentseeniamiinia (puolivälin. 125).
20 a-3) Seosta, jossa oli 3,4 osaa 4-/(lH-imidatsol-l-yyli)- fenyylimetyyli7-2-nitrobentseeniamiinia, 1 osa liuosta, jossa oli 4 %:sta tiofeeniä metanolissa, 80 osaa metanolia ja 80 osaa ammoniakilla kyllästettyä metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 25 osan kanssa 5 %:sta platina/hiili-katalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli käytetty, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin antamaan 2,64 osaa (99 %) 4-/( lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli7-l,2-bentseeni-diamiinia, jäännöksenä (puolivälin. 126) , tai vaihtoeh-30 toisesti.
a-4) Seosta, jossa oli 1,45 osaa 4-/(lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli7-2-nitrobentseeniamiinia, 0,78 osaa asetyylikloridia ja 25 osaa etikkahappoa, sekoitettiin viikonlopun yli huoneen lämpötilassa. Metanolikerros 35 poistettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen veteen 51 87781 ja dikloorimetaaniin. Käsittelemisen jälkeen ammonium-hydroksidilla dikloorimetaanikerros kuivattiin,suodatettiin ja haihdutettiin antamaan 1,6 osaa (95 %) N-/4-/llH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli/-2-nitrofenyyli7-5 asetamidia, jäännöksenä (puolivalm. 127).
Samalla tavalla valmistettiin myös:
,-N
111] NH
10 / 2 R-CH-V_y-NH2
Nro R__ 15 128 3-pyridinyyli 129 lH-imidatsol-l-yyli 130 2-ticnyyli 131 4-Γluorifenyyli 132 2,4-dikloorifenyyli 20 133 3-kloorifenyyli 134 3,4-dikloorifenyyli 135 3-metyylifenyyli 136 syklopropyyli : 137 4-metoksifenyyli • ‘ : 25 138 n-butyyli
Esimerkki 12 a-1) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 110 osaa (+)-4-amino-3-nitro-oC-fenyylibentseenimetaani-* ; amiinia 880 osassa metanolia, lisättiin liuos, jossa 30 oli 68,4 osaa (-) -/S (1^,1^)^-2,3-dihydroksibutaanidio-iinihappoa 544 osassa metanolia. Kiteinen tuote suoda-tettiin pois ja uudelleenkiteytettiin kahdesti seokses-ta,, jossa oli metanolia ja vettä (85:15 tilavuuden suh-:·’ teen). Tuote suodatettiin pois ja derivoitiin 2,3,4,6- ... 35 tetra-asetaatti-<?d,D-glukopyranosyyli-isosyanidin kanssa.
52 87781
Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 26 osaa (14,4 %) (+)-4-amino-3-nitro-ού-fenyylibentseenimetaa- niamiini-(-)-/S(RK,Rx)/-2,3-dihydroksibutaanidioiinihap-poa (139); 5 a-2) (+)-4-amino-3-nitro- ^-fenyylibentseenimetaani- amiini-(-)-/S (R ,R ) ~/-2,3-dihydroksibutaanidioiinihapos-ta vapautettiin emäs tavalliseen tapaan vedellä, ammonium-hydroksidilla ja dikloorimetaanilla. Uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöksen seosta, jossa 10 oli 8,6 osaa 2-isotiosyanaatto-l,1-dimetoksietaania ja 80 osaa metanolia, sekoitettiin 1,5 tuntia palautusjäähdytys lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fisesti piihappogeellllä, käyttäen eluenttina seosta, 15 jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (99:1 tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin antamaan 22,3 osaa (98,3 %) (+)-N-/(4-amino- 3-nitrofenyyli)-fenyylimetyyli/-N’-(2,2-dimetoksietyyli)-tioureaa, jäännöksenä (puolivalm. 140).
20 a-3) Seosta, jossa oli 22,3 osaa (+)-N-^(4-amino-3-nitro- fenyyli)fenyylimetyyli/-N1-(2,2-dimetoksietyyli)tiourea, 10,2 osaa jodimetaania, 11,8 osaa kaliumkarbonaattia ja 240 osaa 2-propanonia, sekoitettiin viikonlopun yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin piimaalla ' ' 25 3a suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs- kromatografisesti piihappogeellllä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (98:2) tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin antamaan 23 osaa (100 %) (+)-metyyli-30 N-//(4-amino-3-nitrofenyyli) f enyylimetyyliy-N'-(2,2-dimetoksietyyli) karbami-imidotioaattia jäännöksenä (141). a-4) Seosta, jossa oli 23 osaa (+) -metyyli-N-/^(4-amino- 3-nitrofenyyli)-fenyylimetyyli7-N’-(2,2-dimetoksietyyli)-karbami-imidotioaattia ja 450 osaa väkevää rikkihappoa, 35 sekoitettiin yksi tunti, samalla jäähdyttäen jäähauteessa.
53 87781
Reaktioseos kaadettiin jäämurskaan ja sitä käsiteltiin ammoniumhydroksidi-liuoksella. Tuote uutettiin kolme kertaa trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdis-5 tettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (98:2 tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolakseen 2-propanolissa. Suola suodatet-10 tiin pois ja kiteytettiin metanolista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 5,5 osaa (25,6 %) (+)-4-//2-(metyylitio)-lH-imidatsol-l-yyli/fenyylimetyy-li/-2-nitrobentseeniamiinimonohydrokloridia (puolivalm. 142) .
15 a-5) Seosta, jossa oli 5,5 osaa (+)-4-//2-(metyylitio)- lH-imidatsol-l-yyli7fenyylimetyyli7-2-nitrobentseeni-amiinimonohydrokloridia, 24 osaa väkevää kloorivetyhap-poa, 2 osaa liuosta, jossa oli 4 %:sta tiofeeniä meta-nolissa, 120 osaa metanolia ja 100 osaa vettä, hydrat-20 tiin normaalipaineessa ja 0°C:ssa 2 osan kanssa 10 %: sta palladium/hiili-katalyyttiä. Kun laskettu määrä : vetyä oli käytetty, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen veteen ’.· ' ja sitä käsiteltiin ammonium-hydroksidi-liuoksella. Tuo- : ‘ ‘ 25 te uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdiste- . ·.. tyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin antamaan 5,6 osaa (100 %) (+)-4-//2-(metyylitio)-1H- imidatsol-l-yyli7fenyylimetyyli/-l,2-bentseenidiamiinia, jäännöksenä (puolivalm. 143).
30 a-6) Seosta, jossa oli 5,6 osaa (+)-4-//2-(metyylitio)- lH-imidatsol-l-yyli/,fenyylimetyyli7-l,2-bentseenidiamii-nia, 2,8 osaa etyylietaani-imidaattihydrokloridia ja 60 osaa metanolia, sekoitettiin ensin yön yli huoneen lämpötilassa ja sitten 2 tuntia palautusjäähdytyslämpö--·- 35 tilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin.
54 87781 Jäännöstä käsiteltiin emäksisellä vedellä ja tuote uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, 5 käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloorimetaania ja metanolia (96:4 tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin antamaan 3,2 osaa (79,3 %) (+)-2-metyyli-5-//2-(metyylitio)-lH-imidatsol-l-yyli7fenyylimetyyli/-lH-bentsimidatsolia, jäännöksenä 10 (puolivälin. 144) .
Samalla tavalla valmistettiin myös: (-)-2-metyyli-5-//2-(metyylitio)-lH-imidatsol-l-yyli/-fenyylimetyyli7-lH-bentsimidatsoli, jäännöksenä (puolivälin. 145) .
15 B. Lopullisten yhdisteiden valmistus
Esimerkki 13
Seosta, jossa oli 6,8 osaa lH-imidatsolia, 4,9 osaa 5-(kloorimetyyli)-2-etyyli-l-metyyli-lH-bentsimid-atsolimonohydrokloridia ja 80 osaa asetonitriiliä, sekoi-20 tettiin ja palautusjäähdytettiin 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdu-25 tettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista. Tuote suodatettiin pois, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin antamaan 2,6 osaa (54 %) 2-etyyli-5-(lH-imid-atsol^-l-yylimetyyli) -1-metyyli-lH-bentsimidatsolia; sp 127,3°C (yhdiste 1).
30 Samalla tavalla valmistettiin myös: 55 8 7 7 81 (Γ~y" 7 ι1 ? ^frrv
CH---5 -N
5
No. R1 R^ ci/·· λ Sp
Suola/emas Asema 10 2 ^_C3H7 CH3 1 1/2 (cooh)2 5 194f6 3 CH CH erne's 5 185 i 3 w »3 4 H CH3 emäs 5 158,3 5 n-C.H H emäs 5 100,9 15 3 7 6 n-C_H_ C,H_ emäs 5 115;5
3 7 o D
7 h C_H_ emäs 5 174,3
2 D I
8 CH3 n_c3H7 emäs 5 113'2 9 H CgHg 2 HCl 5 283,8 10 H n-C_H_ 2 (COOH) .1/2 HO 5 132,0 20 37 £ £ 11 CH3 CgHg 2 (COOH)2 5 168,4 ;·. 12 n-C3H? C2H5 2 HCl.5 141,5 13 n-C3H7 3-ryridinyyli 3 (COOH)2-H20 5 119,1 ;* 14 h CH emäs 5 218,4 , . O 0 15 OCH H 2 HC1.H-0 6 163,3 ' 25 3 2 • 16 H H 2 HCl 4 267,9 17 H 3-pyridinyyli 3 HC1 4 261;0 18 H C^H,. emäs 4 229,8 : 19 CH_ H emäs 5 135,2
• ‘ τη J
· 20 ch3 cf3 emäs 5 124,8 56 87781 ja 5-^13-fluorifenyyli)(lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-2-metyyli-lH-bents-imidatsoli; sp 128,8°C (yhdiste 21); ja 5-/"[3-fluorifenyyli) (lH-imidatsol-l-yyli)metyyli7~lH-bentsiinidatsoli; sp 85,6°C (yhdiste 22) .
5 Esimerkki 14
Seosta, jossa oli 7,5 osaa lH-imidatsolia, 12,6 osaa 2-metyyli- ,3j-fenyyli-lH-bentsimidatsoli-5-metanoli-metaanisulfonaatti(esteriä) ja 80 osaa asetonitriiliä, sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 18 tuntia. Reaktioko seos haihdutettiin. Vettä lisättiin ja öljymäinen kerros erotettiin ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kahdesti pylväskromatografisesti piihapppogee-lillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloori-k5 metaania, metanolia ja ammoniakilla kyllästettyä inelu- nolia (90:5:5 tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin edelleen käänteisfaasikromatografisesti (HPLC), käyttäen seosta, jossa oli 60 % metanolia, joka sisälsi 0,8 % 20 N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia ja 40 % vettä, joka sisälsi 0,5 % ammoniumasetaattia. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin antamaan, 12 tunnin kuivaamisen jälkeen tyhjössä 95°C:ssa, 1,8 osaa (15 %) 5-,/1 lH-imidatsol-l-yyli) fenyylimetyyli7-2-metyyli-lH-25 bentsimidatsolia; sp 118f4°C (yhdiste 23).
Esimerkki 15 *. . Seosta, jossa oli 6,35 osaa 5-(kloorimetyyli)- 1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, 11,9 osaa lH-imid-atsolia ja 135 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitet-30 tiin yön yli 80°C:ssa. Koko seos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (80:20 tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Seisomisen jäl-35 keen yli viikonlopun, jäännös jähmettyi. Tuote jauhet- 57 87781 tiin ja sekoitettiin asetonitriiliin. Tuote suodatettiin pois ja puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (87:13 tilavuuden suh-5 teen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kuivattiin kuivapistoolissa 130°C:ssa, antamaan 0,75 osaa (10 %) 1,3-dihydro-5-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia; sp 254,5°C (yhdiste 24) .
10 Esimerkki 16
Seosta, jossa oli 2,8 osaa 1-metoksi-2-metyylien -fenyyli-lH-bentsimidatsoli-5-metanolia, 1,95 osaa 1,l'-karbonyylibis^lH-imidatsolia/ ja 72 osaa tetrahyd-rofur^ania, sekoitettiin 17 tuntia palautusjäähdytysläm-15 pötilassa. Haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (90:10, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin lisäksi 20 kaksi kertaa pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5, tilavuuden suhteen). Puhtaat frak-·,. tiot koottiin ja eluentti haihdutettiin antamaan 2 osaa "'· (59,8 %) 5-,/(lH-imidatsol-l-yyli) fenyylimetyyli/-l-met- .··.. 25 oksi-2-metyyli-lH-bentsimidatsolia, jäännöksenä (yhdis- te 25) .
Samalla tavalla saatiin myös: 58 8 7 7 81 ζ?Μ· , , "Λ-ζΧ-ϊ 4
No. R R1 R2 S? (°C)
Emäs/suola Asema 10 _ ____|_I I_ 26 c6h5 och3 c6h5 emäs 6 l13'4 21 C6H5 0CH3 C6H5 emäs 5 164'°
28 C6H5 CH3 H emäs 5 13 V
15 29 C6H5 CH3 CH3 emäs 6 132,1 30 C6H5 CH3 C6H5 emäs 6 162/1 31 2-tienyyli H emäs 5 183,0 22 ^ emäs ® ~~ 33 CgHg H CH3 2(CCX)H)2.H20 4 63,5 20 34 2-tienyylj ** 4—ti atsolyyli emäs ·* 188^0 35 H H CH3 emäs 4 . 139,9 36 5-brcmi- H H i i/2(cooh)„ 5 116.3 2-furanyy- 2 li 37 2-|^ranyy- H H emäs 5 150,9 .:. 25 ------- ' Esimerkki 17
Seosta, jossa oli 3 osaa 1-metoksi-'>6-2-dimetyyli-': 30 lH-bentsimidatsoli-6-metanolia, 2,73 osaa 1,1'-karbonyy- libis/lH-imidatsolia7 ja 90 osaa tetrahydrofuraania, se-koitettiin 17 tuntia palautus jäähdy tyslämpötilassa . Tet-—: rahydrofuraani-kerros haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen 90 osaan metyylibentseeniä. Kolmen tun-• " 35 nin sekoittamisen jälkeen palautusjäähdytyslämpötilassa 59 87781 seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kahdesti pylväskromatografisesti, piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja me-tanolia (90:10, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot 5 koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kuivattiin tyhjössä antamaan 1,2 osaa (32,0 %) 6-/I-(lH-imidatsol-1-yyli) -etyyli7-l-metoksi-2-metyyli-lH-bentsimidatsolia, öljymäisenä jäännöksenä (yhdiste 38).
Esimerkki 18 10 Seosta, jossa oli 9 osaa 4-/I-(lH-imidatsol-1- yyli)heptyyli7~l,2-bentseenidiamiinia, 5 osaa 4-fluori-bentsoehappoa ja 100 osaa polyfosforihappoa, sekoitettiin 2 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseos kaadettiin jääveteen ja sitä käsiteltiin ammo-15 niumhydroksidilla. Tuote uutettiin kolme kertaa 120 osal la trikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia 20 (98:2, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli 2-propanonia ja l,l'-oksibisetaania. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 5,8 osaa (47 7.) 2- (4-f luorifcnyyli)-5-/1-(lH-imidatsol-1-yy 1 i) -• 25 heptyyli/-lH-bentsimidatsolia; sp 121,9°C (yhdiste 39):
Samalla tavalla valmistettiin myös: 60 8 7 7 81 ON R1
t r if TR
R-CH —-N
5 _____
No. R Rl R2 So (°C)
Suola/emäs 40 H H (3-pyridinyylimetyy -3 HCl 254 r 5 10 41 H H 2-CH„0-C,H. ^ emäs 185,3 3 6 4 ' 42 H H 3-CH.0-C..H. emäs 169,7 3 0 4 1 43 H H 2-(pvridinyylimetyy- 3 hCI.1/2 H.O 222,2 li) 2 44 H H n_c6Hl3 2 (COOK) .1/2 H20 101,8 45 H H (4-oyriöinvyli)GI==CH emäs. p-nuoto 234,1 15 46 h H (3-oyridinyyli)(31=0-1 3 HC1.H20 270,3 47 H H 2-tienyyli emäs 196,4 48 H H (lH-imidatsol-5-yyli) 3 HC1.1 1/2 H20 237,0
CH-CH
49 CÄH_ H 4-CH.O-C,H. 236,5 6 5 3 6 4 ' 20 50 H H 2-CH -C-H. 2 (COOH). 176,0 3, o 4 2 51 H H 4-tlatsolyyli 2 HCl.2 H20 147,6 ; '·* 52 H H 3-]cinolinwli emäs >300 53 H H 2-NH2“3-j-yridinyyli emäs 267,5 54 C_HK H C,HK emäs 203.7 . oc 2 5 6 5 · : 55 C2H5 H 4-F-C6H4 emäs 197,4 : 56 i~C4H9 H 4"F“C6H4 emäs 187,9 -V: 57 n-C4H9 H C6H5 emäs 153,4 58 CH H 4-F-C H emäs 191,1 3 0 4 r - - 30 59 i_c4H9 H CgH 1 1/2 (CCX)H)2.1/2 H O 105,5 60 CH3 H C6H5 emäs 196>2 61 n"C4H9 H 4-p-C6H4 emäs 163,8 62 CH3 CH3 CgH5 2 (CCX)H)2 144,6 63 CH. CH. 4-F-C.H. 2 (COOH)- 151,0 .3 3 6 4 2 f : 35 i______ ei 87781
Esimerkki 19
Seosta, jossa oli 3,6 osaa 4-/.l-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli7~l,2-bentseenidiamiinia, 5 osaa trifluori-etikkahappoa ja 100 osaa 4N kloorivetyhappoliuosta, se-5 koitettiin 6 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reak- tioseos väkevöitiin ja väkevöity seos liuotettiin 50 osaan vettä. Seos tehtiin emäksiseksi natriumvetykarbonaatilla ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin. Väkevöity seos puhdistet-10 tiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja meta-nolia (97,5:2,5, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti väkevöitiin. Väkevöity seos kiteytettiin 20 osasta etyyliasetaattia. Tuote suodatettiin 15 pois ja kuivattiin antamaan 3,4 osaa (69,3 %) 5-/1-(1H-imidatsol-l-yyli)etyyli7-2-(trifluorimetyyli)-lH-bents-imidatsolia; sp 164,6°C (yhdiste 64).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 20 ON R* jfrV*2
R-CH--N
25 - no. R Rl R2 Sp ' : : Suola/emäs 30 65 H H CH2OH 2 HCl 241,3 66 H H n'C4H9 2 HC1 237,5 • λ 67 H H CF3 aiSs 206,0 62 87781 68 H n-CjRj CHjOH 2 (COOH>2 134,3 69 H H 2-tienyylimetyyli emäs 174,3 70 h H 2-tienyylimetyyli emäs 145,4 5 7i h H lH-indol-3-yylimet- emäs 124,5 12 H H 2-tienyyli-n-proryy- 2 HCl 220/1 73 H H 3-furanyyli li emäs 202,8 74 C6H5 H C2H5 emäs 108,1 75 C6H5 H CF3 emäs 194,3 10 76 c6h5 ch3 cf3 emäs 86,3 77 C6H5 CH3 CH3 187,6 78 CH3 h CHF2 emäs 140,5 79 C6H5 H CH(OH)-C6H5 emäs 260,6 80 H CH3 CH2-OH 2HC1.1/2 H20 216,3 15 81 CH3 H CH2-OH emäs 152
Esimerkki 20
Seosta, jossa oli 10 osaa 4-(lH-imidatsol-l-yyli- 20 metyyli)-1,2-bentseenidiamiinia, 8 osaa 1,3-isobentso-furaanidionia ja 80 osaa 3N kloorivetyhappoliuosta, sekoitettiin 4 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen seosta käsiteltiin 3N natriumhydrok- sidiliuoksella pH-arvoon 5,5. Reaktioseos haihdutettiin 2 5 kuiviin. Jäännös otettiin talteen etanoliin 60°C:ssa.
Seos suodatettiin kuumana ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti pii-happogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (70:30, tilavuuden suh-30 teen). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolakseen 2-propa-nolissa, vedessä ja l,l'-oksibisetaanissa. Seos haihdutettiin ja jäännös tehtiin kiinteäksi jauhamalla 30 osassa seosta, jossa oli 2-propanolia ja 2-propanonia. Tuote 35 suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 2,4 osaa (10,5 %) 63 87781 2-/5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli/bentsoehappodihydrokloridi, dihydraattia; sp 245,0°C (yhdiste 82).
Esimerkki 21 5 Seosta, jossa oli 6,1 osaa 4-/I-(lH-imidatsol-1- yyli)propyyli7"l,2-bentseenidiamiinia ja 90 osaa trifluo-rietikkahappoa, sekoitettiin 15 minuuttia 80°C:ssa. Reak-tioseos kaadettiin jäämurskaan ja sitä käsiteltiin ammo-niumhydroksidilla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla.
10 Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania, metanolia ja ammoniumhydroksidia (90:10:1, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdu-15 tettiin. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli 2-pro-panonia ja 2,2'-oksibispropaania (4 osaa - 17,5 osaa). Tuotteet suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 1,8 osaa (22 %) 5-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli/-2-(tri-fluorimetyyli)-lH-bentsimidatsolia; sp 173,2°C (yhdis-20 te 83) .
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli7_2-(tri-f luorimetyyli)-lH-bentsimidatsolietaanidioaatti (1:1) *he-r . mihydraatti; sp 106,2°C (yhdiste 84); 25 5-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)heptyyli/-2-(trifluorimetyyli)- \ . lH-bentsimidatsolietaanidioaatti(2:3)-hemihydraatti; sp 96,2°C (yhdiste 85); 5-/5“(lH-imidatsol-l-yyli)heptyyli/-lH-bentsimidatsoli-etaanidioaatti(1:1); sp 210,7°C (yhdiste 86); ja 30 5-/l-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli7-l-metyyli-lH-bentsimid- atsolietaanidioaatti(2:5); sp 166,5°C (yhdiste 87).
Esimerkki 22
Seosta, jossa oli 5 osaa 4-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-1,2-bentseenidiamiinia, 5 osaa etyyli-2-kloori-35 bentsoaattia ja 30 osaa polyfosforihappoa, sekoitettiin 4 tuntia 140°C:ssa. Koko seos kaadettiin 200 osaan vettä 64 87781 ja jäämurskaa. Seosta käsiteltiin ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin kolme kertaa 120 osalla trikloorimetaa-nia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-5 fisesti (HPLC) piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania, metanolia ja ammo-niumhydroksidia (90:10:0,05, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli 2-propanonia ja 1,1'-10 oksibisetaania. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 100°C:ssa antamaan 2,1 osaa (26 %) 2-(2-kloori-fenyyli)-5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsimidats-olia; sp 115,2°C (yhdiste 88).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 15 2-(4-kloorifenyyli)-5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1H- bentsimidatsolidihydrokloridi*hemihydraatti; sp 287,l°c (yhdiste 89); 2-(4-kloorifenyyli)-5-^( lH-imidatsol-l-yy li)fenyylimetyy-li/-lH-bentsimidatsoli; sp 236,3°C (yhdiste 90); 20 2-(2-fluorifenyyli)-5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1H- bentsimidatsolihemihydraatti; sp 156,1°C (yhdiste 91); ja 2- (2-fluorifenyyli) -5-/f(lH-imidatsol-l-yyli) fenyylimetyy-li7-lH-bentsimidatsolietaanidioaatti(2:3); sp 112,5°C (yhdiste 92).
: · 25 Esimerkki 23
Seosta, jossa oli 2,99 osaa 4-/( 3-kloorifenyyli)-(lH-imidatsol-l-yyliJmetyyliy-l,2-bentseenidiamiinia, 5Q osaa trimetoksimetaania ja 2,4 osaa muurahaishappoa, sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos 30 haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 2N kloorivetyhappo- liuokseen. Tätä liuosta käsiteltiin ammoniakilla ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina 35 seosta, jossa oli trikloorimetaania, metanolia ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (90:5:5, tilavuuden suh- 65 87 781 teen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin antamaan 1,8 osaa (58,2 %) 5-/(3-kloorifenyyli)-(lH-imidatsol-l-yyli)metyyli7~lH-bentsimidatsolia; sp 108,2°C (yhdiste 93).
5 Samalla tavalla valmistettiin myös: Γ/ 7 ?l " 6r^WR2 *-ch -rCiO; 10 4
No. R R Suola/ Asema ^ ^ emäs 15 94 H H H emäs 5 198,3 95 4-F-C^ H H ®Hs 5 104,3 O o 95 UI-ijTddatsol-l-yyli h H 5 74,2 97 2.4-(Cl)2-C6H3 H H enäs 5 121,7 98 3,4-(Cl)_-CÄH- H H ^äs 5 132,6 20 2 6 3.
99 3-CH3-C6H5 h H emäs 5 104,8 : ' 100 c-C3H5 H H emäs 5 73,5 101 4-CH.O-C,H_ H H emäs 5 111,4
... J O D
102 H CH_-CÄHc H emäs 6 142,9 2 0 3 103 H CH3 H emäs 6 156,1 25 104 H (CH2)2-C6H5 H 2 HC1 6 269,5 .· · 105 H CH -c-CcH H emäs 6 122,5 Z 0 11 106 H c-C-jHj^ H emäs 6 94,6 1 30
Samalla tavalla valmistettiin myös: l-sykloh.eksyyl±-6- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli) -lH-bents-imidatsoli (yhdiste 107) ; : '·* 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1-fenyyli-lH-bentsimid- / 35 f^tsoli (yhdiste 108) ; 66 87781 6-(ΙΗ-imidatsol-l-yylimetyyli)-1-(2-tienyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli (yhdiste 109); ja 5-/1- (lH-imidatsol-l-yyli) -2-fenyylietyyli/-lH-bentsimid-atsoli (yhdiste 110).
5 Esimerkki 24
Seosta, jossa oli 2,64 osaa 4-//lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli/-l,2-bentseenidiamiinia, 50 osaa trimetoksimetaania ja 1,2 osaa etikkahappoa, sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 8 tuntia. Reaktioseos haih-10 dutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin laimeaan kloori-vetyhappoon. Liuosta käsiteltiin ammoniakilla ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografisesti piihappogeeIillä, käyttäen eluenttina 15 seosta, jossa oli trikloorimetaania, metanolia ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (90:5:5, tilavuuden suhteen) . Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Kiinteä jäännös pestiin 2-propanonilla antamaan 1,8 osaa (65 %) 5-/7lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli7~ 2o lH-bentsimidatsolia; sp 186,2°C (yhdiste 111).
.. Samalla tavalla valmistettiin myös: 5-//lH-imidatsol-l-yyli) (3-pyridinyyli)metyyli/-lH-bents-imidatsoli; sp 186,2°C (yhdiste 112); 5- /_(lH-imidatsol-l-yyli)(2-tienyyli)metyyli/-lH-bents-25 imidatsoli; sp 101,0°C (yhdiste 113); ja 6- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,2-dimetyyli-lH-bents-imidatsoli; sp 139,6°C (yhdiste 114).
Esimerkki 25
Seosta, jossa oli 2,6 osaa 4-/.( lH-imidatsol-1-30 yyli)fenyylimetyyli/-l,2-bentseenidiamiinia, 10 osaa tetrametoksimetaania, 0,6 osaa etikkahappoa ja 6,5 osaa dikloorimetaania, sekoitettiin viikonlopun yli huoneen lämpötilassa. Haihduttamisen jälkeen jäännöstä käsiteltiin ammoniumhydroksidillä. Tuote uutettiin dikloori-35 metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet- 67 87781 tiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti pii-happogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli tri-kloorimetaania ja metanolia (90:10, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin.
5 Jäännös puhdistettiin lisäksi pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania, metanolia ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (90:5:5, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kuivatko tiin tyhjössä antamaan 1 osa (32,8 %) 5-/(lH-imidatsol-1-yyli)fenyylimetyyli7~2-metoksi-lH-bentsimidatsolia; sp 109,5°C (yhdiste 115).
Esimerkki 26
Seosta, jossa oli 5,6 osaa 4-(lH-imidatsol-l-yyli-15 metyyli). -N^- (3-pyridinyylimetyyli) -1,2-bentseenidiamiinia, 20 osaa yrietoksietaania, 2 osaa etikkahappoa ja 200 osaa metanolia, sekoitettiin 2 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Metanoli ja ammoniakilla kyllästetty metanoli lisättiin. Seos haihdutettiin. 20 Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappo geelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania, metanolia ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (88:10:2, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 25 40 osasta 4-metyyli-2-pentanonia. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 2,5 osaa (41 %) 5-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-2-metyyli-l-(3-pyridinyylimetyyli)-lH-bents-imidatsolia; sp 174,0°C (yhdiste 116).
Seuraten samaa menetelmää ja käyttäen samoja mää-30 riä sopivia lähtöaineita, valmistettiin myös: 5-(lH^imidatsol-l-yylimetyyli)-1-(3-pyridinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli; sp 156,4°C (yhdiste 117).
Esimerkki 27
Seosta, jossa oli 4,4 osaa 4-,/1-(lH-imidatsol-1-35 yyli)-2-metyylipropyyli/-l,2-bentseenidiamiinia ja 45 osaa ββ 87781 metylidyynitris(oksi)trisetaania, sekoitettiin 4 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 100 osaan vettä ja seos haihdutettiin kuiviin. Jäähdyttämisen jälkeen jäännös otettiin talteen trikloorimetaa-5 niin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (98:2, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jään-10 nös muutettiin etaanidioaattisuolakseen 16 osassa 2-butan-onia ja 2-propanolia. Suola suodatettiin pois ja kiteytettiin seoksesta, jossa oli metanolia ja 2-propanolia. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 2,5 osaa (40 %) 5-^1-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli7-lH-15 bentsimidatsolietaanidioaattia (1:1; sp 222,0°C (yhdiste 118) .
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7-lH-bentsimidatsoli-dihydrokloridi; sp 225,5°C (yhdiste 119); ja 20 5-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli/-lH-bentsimidatsoli- etaanidioaatti(2:3); sp 148,8°C (yhdiste 120).
Esimerkki 28
Seosta, jossa oli 5,3 osaa 4-/1-(lH-imidatsol-1-yyli)-2-metyylipropyyli/-l,2-bentseenidiamiinia, 2,2 25 osaa fluoriasetamidia ja 80 osaa 20 %:sta kloorivety- happoliuosta, sekoitettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin jääveteen ja koko seosta käsiteltiin ammoniumhydroksidillä. Tuote uutettiin kolme kertaa 75 osalla trikloorimetaania.
30 Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdu tettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin.
35 Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolakseen etanolissa.
69 87781
Suola suodatettiin pois ja kiteytettiin seoksesta, jossa oli 2-propanonia ja etanolia. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 1,7 osaa (20,3 %) 2-(fluorimetyy-li)-5-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli/-lH-5 bentsimidatsolietaanidioaattia (1:1); sp 191,6°C (yhdiste 121) .
Esimerkki 29
Liuosta, jossa oli 2,99 osaa 4-/*(3-kloorifenyyli)-(lH-imidatsol-l-yyli)metyyli7~l,2-bentseenidiamiinia, 10 1,85 osaa etyylietaani-imidaattihydrokloridia ja 40 osaa metanolia, sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin laimeaan kloorivetyhappoliuokseen. Koko liuos tehtiin emäksiseksi ammoniakilla ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute 15 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania, metanolia ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (90:5,5, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluent-20 ti haihdutettiin. Jäännös kuivattiin tyhjössä antamaan 2,9 osaa (89,8 %) 5-/"(3-kloorifenyyli) (lH-imidatsol-1-yyli)metyyli/-2-metyyli-lH-bentsimidatsolia; sp 117,1°C (yhdiste 122).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 25 I-N Rl U ^γΑ
R-CH--N
3Q
Nro R R1 R2 Suola/ Sp (°C) emäs ’ * 123 3-pyridinyyli H CH3 h O 131,2 35 124 lH-imidatsol-1- H CH er.äs yyli 3 125 2-tienyyli H CH3 emäs 108,9 70 8 7 7 81 126 4-f-c6h4 h CH3 emäs 110,6 127 2,4-(Cl)2-C6H3 H CH3 emäs 138,4 128 3.4-(C1)2-C6H3 H CH3 emäs 129,3 5 129 3-CH3-C H4 H CH3 emäs 111,1 130 CgHg H 4-pyridinyyli emäs 162,0 131 sykloprcpyyli H CH3 emäs 77,0 132 C6H5 H C6H5-CH2 emäs 189,9 133 H H n-C5Hll 2 HC1 241,8 10 134 C6H5 H n-C7H15 2 1/2(COOH>2 144,8 135 C6H5 H n_C8H17 2 1/2 (cooh)2 115>4 136 C6H5 H n-C5Hll 1/2 H20 69,9 137 CUC H 3-F-C,H. 2 (C00H)_ 184,4 6 5 6 4 2 138 H H 3-CH.-C,H. emäs 180,4
15 364 T
139 H H 4-CH3-CgH4 emäs 251,1 140 H H 3-Cl-C6H4 emäs 225,8 141 H H 3-F-CgH4 emäs 220,2 142 H H 4-F-CgH4 anäs 231,5 143 H H 2-furanyYli emäs 220,9 20 144 H H C-H--CH. 2 HC1.1/2 H.O 234.0 6 5 2 2 1 145 H « n-C7H15 2(000H) .1/2 111 f 1 146 H H n_C8H17 2 (C00H)2 147,1 : · . 147 C,H_ Η η-0ΛΗΛ 2(C00H),.1/2 Η„0 98,5 6 5 4 9 .. 2 2 148 H H 4-(C_H_-0-C0)-C,H. 213,0 25 2 5 6 4 ' 149 H H C1-CH2 emäs 150 CgH5 H syklopropyyli emäs 112,3 151 n-C.H. H CH_ emäs 4 9 3 152 H H 3-(C_H_-O-C0)-C,H. emäs 193,2 2 5 6 4 « 153 CH_ H 4-(C _HC-O-CO) -C,H. emäs 30 2 2 5 6 4 154 CH3 H n_C3H7 2 (cooh)2 164,9 155 n-C3H7 H CH3 1 1/2 (COOH>2 174,2 ’ 156 CH3 H C2H5 2 (COOH)2 214,7 157 CH_ H 4-(C Hc-O-CO) -C H 2 (COOHK.H.,0 169,7 J 2564 2 2 r -------------------------------------------------1__________________________ ; 35 7i 87781 158 C2H5 H C2H5 1 1/2 (COOH)2 125,6 1/2 H20 159 c6h5 h 4-(c2h5-o-co)-c6h4 an*s 5 160 i-C3H7 CH3 CH3 emäs 232,1 161 ch3 ch3 4-(c2h5-o-co)-c6h4 emäs
162 CH3 CH3 4-(C2H5-0-C0)-C6H4 2 (C0OH)2.H2O
163 CH3 CH2_C6H5 C6H5 115,1 10 Samalla tavalla valmistettiin myös: l-sykloheksyyli-6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-metyy-li-lH-bentsimidatsoli (yhdiste 164); 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-metyyli-l-fenyyli-lH-bentsimidatsoli (yhdiste 165); 15 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-metyyli-l-(2-tienyyli- metyyli)-lH-bentsimidatsoli (yhdiste 166); ja 5-^1-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-fenyylietyyli7~2-metyyli-lH-bentsimidatsoli (yhdiste 167).
Esimerkki 30 20 Seosta, jossa oli 3,3 osaa 4-(lH-imidatsol-l-yyli metyyli)-!, 2-bentseenidiamiinia, 2,88 osaa etyylisyklo-propaanikarboksi-imidaattihydrokloridia ja 64 osaa eta-: : * nolia, sekoitettiin ensin neljä tuntia huoneen lämpöti- lassa ja vielä yksi tunti palautus jäähdyttäen. Reaktio-25 seos jäähdytettiin, sitä käsiteltiin metanolilla, kylläs- . tettiin ammoniakilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistet tiin kahdesti pylväskromatografisesti piihappogeeIillä, - . käyttäen eluenttina ensin seosta, jossa oli trikloorime- taania, ja metanolia (90:10, tilavuuden suhteen) ja sit-30 ten seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (92:8, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluent-ti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatis-v, ta antamaan 2,57 osaa (61,6 %) 2-syklopropyyli-5-(1H- imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsimidatsolia; sp 184,3°C 35 (yhdiste 168).
72 87781
Samalla tavalla valmistettiin myös:
R~CH -N
5 4
No. R R1 R2 So (°C)
Suola/ Ase-emäs ma 10-----:----:-- 169 H H i-C3H7 emäs 5 166,6 170 4-CH30-C6H4 H CH3 emäs 5 121,9 171 H 3-pyridi- c, Hc emäs 5 213,2 nyyli 6 5 metyyli 172 C H_ H C£Hc emäs 5 134.5 15 6 5 6 5 ’ 173 C£Hc H 4-CH -ΰ,Η. 2 HCl. 5 205,4 6 5 3 6 4 ’ 1 1/2 H20 174 C£H_ H 4-F-C.H. 2 HCl.H.O 5 194.6 6 5 6 4 2 Λ 175 H H 4-OCH,-C,H. 2 HCl.H-0 5 270.5 3 6 4 2 r 176 C,Hc H 2-fufanyyli 2 HC1.H„0 5 211.1 20 o j * 177 H H (lH-imidatsol- 3 HCl 5 253,5 1-yylimetyyli) 178 C.H_ H 3-CF -C H emäs 5 .181,6 O S J O D ‘ 179 C.H_ CH_ C H emäs 5 164,4 ·.·. 6 5 3 6 5 1 180 CH CH., CH emäs 5 163.4 25 3 3 3 · 181 C H H CH 2 HCl 5 235,3 L82 i-C3H7 H CH3 2 HCl.H^ 5 214,8 L83 H c-C,H,,"CH. CH„ emäs 6 138.8 6 11 2 3 1 184 H c-C£H, ,-CH0 C£Hc emäs 6 141,8 6 11 2 6 5 ' L85 H C-H_-CH C^Hc emäs 6 130,6 30 65265 ' 186 H C£H -CH„ CH. emäs 6 105,3 O D Z 3 1 LÖ7 3-Cl-C-H. H H 2 HNO 5 205.9 6 4 3 * 73 87781
Samalla tavalla valmistettiin myös: 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,2-difenyyli-lH-bents-imidatsoli (yhdiste 188) .
Esimerkki 31 5 Seosta, jossa oli 5,05 osaa 4-/1-(lH-imidatsol-1- yyli)etyyli7~l,2-bentseenidiamiinia, 6,45 osaa etyyli-3-pyridiinikarboksi-imidaattidihydrokloridia, 4,27 osaa natriumasetaattia ja 80 osaa absoluuttista etanolia, sekoitettiin ensin 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja 1 tun-10 ti palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutettiin. 50 osaa vettä ja ammoniumhydroksidia lisättiin jaksottaisesti. Tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja 2-propanolil-la ja kiteytettiin etanolista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, antamaan 5,1 osaa (70 %) 5-/1-(lH-imidats-15 ol-l-yyli)etyyli/-2-(3-pyridinyyli)-lH-bentsimidatsolia; sp 253,7°C (yhdiste 189).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5-/(lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli/-2-(3-pyridinyyli)-lH-bentsimidatsoli, sp 133,1°C (yhdiste 190); 20 5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(3-pyridinyyli)-lH-bents- imidatsoli; sp 212,9°C (yhdiste 191); 5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(3-pyridinyyli)-1-(3-pyridinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli; sp 179,7°C (yhdiste 192) ; 5-/(lH-imidatsol-l-yyli)(2-tienyyli)metyyli/-2-(3-pyri-25 dinyyli)-lH-bentsimidatsoli; sp 135,4°C (yhdiste 193); 5-/(4-fluorifenyyli)(lH-imidatsol-l-yyli)metyyli7-2-(3-pyridinyyli)-lH-bentsimidatsoli; sp 237,6°C (yhdiste 194); 5-/dH-imidatsol-l-yyli) (3-pyridinyyli)metyyli/-2-(3-pyridinyyli)-lH-bentsimidatsoli , sp 216,1°C (yhdiste 195); 30 5-/(3-kloorifenyyli)(lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-2-(3- pyridinyy]i)-lH-bentsimidntsoli; sp 232,0°C (yhdiste 196); 5-/bis-(lll-imidatsol-l-yy 1 i ) metyy li/-2-( 3-pyr i d i nyy l i) -lH-bcntsimidatsoli, sp 271,0°C (yhdiste 197); 5-/1- (lH-imidatsol-l-yyli) etyyli/-2- (4-pyridinyy1 i) — 1 II — 35 bentsimidatsoli; sp 205,6° (yhdiste 198); 74 87 781 (E) -2-(2- (2-furanyyli) etenyyli7"5-(/*(lH-imidatsol-l-yyli) -fenyylimetyyli/-lH-bentsimidatsoli; sp 134,7°C (yhdiste 199) ; ja (E) -5-,7( lH-imidatsol-l-yyli) fenyylimetyyli7-2- (2-fenyyli-5 etenyyli)-lH-bentsimidatsoli; sp 140,6°C (yhdiste 200).
Esimerkki 32
Sekoituksen ja jäähdytyksenalaiseen liuokseen, jossa oli 5,3 osaa 4-//7lH-imidatsol-l-yyli) fenyylimetyy-li7~l,2-bentseenidiamiinia 50 osassa etikkahappoa, lisät-10 tiin 3,3 osaa metyyli-2-pyridiinikarboksi-imidaattia, samalla jäähdyttäen. Koko liuosta sekoitettiin 8 tuntia huoneen lämpötilassa ja annettiin sitten seisoa viikonlopun yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen veteen ja sitä käsiteltiin aktiivihiilellä. Koko 15 seos suodatettiin ja suodos tehtiin emäksiseksi ammonium-hydroksidilla. Tuote suodatettiin pois ja puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen elu-enttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (9Q:10, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja 20 eluentti haihdutettiin. Jäännös kuivattiin tyhjössä 24 tunnin aikana 50°C:ssa antamaan 2,8 osaa (40 % ) 5-/T(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyl±metyyli7-2-(2-pyridinyyli)-1H-bentsimidatsolia; sp 123,3°C (yhdiste 201).
Esimerkki 33 2 : 25 Seosta, jossa oli 2,75 osaa N -(sykloheksyylime- tyyli)-4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,2-bentseenidiamiinia, 1,85 osaa metyyli-2,2,2-trifluorietaani-imidaat-tiaf 40 osaa metanolia ja 2,3 osaa trifluorietikkahappoa, sekoitettiin 7 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos 30 tehtiin emäksiseksi metanolilla, kyllästettiin ammoniakilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot - 35 koottiin ja eluentti haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuo- 75 87 781 tettiin 11 osaan 2,2'-oksibispropaania. Kiteytynyt tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 1,9 osaa (52,4 %) 1-(sykloheksyylimetyyli)-6-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-2-(trifluorimetyyli)-lH-bentsimidatsolia, sp 5 165,4°C (yhdiste 202).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5-£(lH-imidatsol-l-yyli)(3-pyridinyyli)metyyli7-2-(tri-fluorimetyyli)-lH-bentsimidatsoli, sp 124,9-131,5°C (yhdiste 203) ; ja 10 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1-(fenyylimetyyli)-2-(tri- fluorimetyyli)-lH-bentsimidatsoli; sp 120,7°C (yhdiste 204) .
Esimerkki 34
Seosta, jossa oli 5 osaa 4-(lH-imidatsol-l-yyli-15 metyyli)-1,2-bentseenidiamiinia, 3 osaa 3-tiofeenikarb- oksialdehydiä ja 50 osaa 3N kloorivetyhappoliuosta, sekoitettiin 36 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin 100 osaan jäämurskaa ja ammoniumhydroksidia. Tuote uutettiin kolme kertaa 75 20 osalla trikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (HPLC) piihappogeelillä, käyt-: . täen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania, me- .tanolia. ja ammoniumhydroksidia (90:10:0,1, tilavuuden ; - 25 suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdu- λ tettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolakseen 8 . osassa 2-propanonia ja etanolia 0°C:ssa. Suola suodatet tiin pois ja kiteytettiin seoksesta, jossa oli metano-lia ja 2-^propanonia. Tuote suodatettiin pois ja kuivat-. : 3o tiin antamaan 0,8 osaa (8,5 %) 5-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-2-(3-tienyyli)-lH-bentsimidatsolidihydroklori-dia; sp 300°C (hajoaa) (yhdiste 205) .
. Esimerkki 35
Seosta, jossa oli 7,4 osaa N-^2-amino-4-^l-(1H-- 35 imidatsol-l-yyli)etyyli/fenyyli7asetamidia, 10 osaa etik- 76 87 781 kahappoa ja 100 osaa 4N kloorivetyhappoliuosta, sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 3,5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 20 osaan 2-propanolia. Tuote kiteytettiin huoneen lämpötilassa. Tuote suoda-5 tettiin pois ja kuivattiin antamaan 8,1 osaa (90,2 %) 5-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli7-2-metyyli-lH-bents-imidatsolidihydrok1 oridia; sp 236,2°C (yhdiste 206).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-metyyli-lH-bentsimidat-10 solidihydrokloridi; sp 257,4°C (yhdiste 207); ja 5-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli/-lH-bentsimidatsolidi-hydrokloridi, sp 224,5°C (yhdiste 208).
Esimerkki 36
Seosta, jossa oli 13,2 osaa 1-/(4-fluori-3-nitro-15 fenyyli)metyyli/-lH-imidatsolia, 13 osaa 4-pyridiinime- taaniamiinia ja 80 osaa etanolia, sekoitettiin 6 tuntia 60°C:ssa. 14,5 osaa natriumhydroksidia lisättiin ja koko seosta sekoitettiin 30 minuuttia 60°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 100 osaan vettä. Kloo-2o rivetyhappoa lisättiin tiputtaen kunnes saavutettiin pH, joka oli välillä 6-7. Tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja 2-propanolilla ja kiteytettiin 80 osasta 2-propanolia. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 10,7 osaa (61 %) 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-25 (4-pyridinyyli)-lH-bentsimidatsoli-l-olia, sp 198,1°C (yhdiste 209).
Esimerkki 37
Sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli 5,1 osaa 4-fluori-N-/4-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-2-nitrofenyy-30 li/bentseenimetaaniamiinia ja 80 osaa metanolia, lisättiin 3,6 osaa natriumhydroksidia ja sekoittamista jatkettiin ensin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten 20 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos neutraloitiin 2N kloorivetyhappo-35 liuoksella. Saostunut tuote suodatettiin pois, pestiin peräkkäin vedellä, metyyliben-seenillä ja 2,2 *-oksibis- '7 6 7 781 propaanilla ja kuivattiin, antamaan 4,2 osaa (91 %) 2-(4-fluorifenyyli)-6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-l-olia; sp 82°C (yhdiste 210).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-fenyyli-lH-bentsimidats- 01- l-oli monohydraatti, sp 136,8°C (yhdiste 211); 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(3-pyridinyyli)-lH-bents-imidatsol-l-oli; sp 207,5°C (yhdiste 212); 2- (4-fluorifenyyli)-6-/1lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyy- 10 li,7-lH-bentsimidatsol-l-oli, sp 150°C (yhdiste 213); 6-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli/-2-fenyyli-lH-bents-imidatsol-l-oli etaanidioaatti (2:3), sp 179,6°C (yhdiste 214); 2-(4-fluorifenyyli)-6-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli/-15 lH-bentsimidatsol-l-oli, jäännöksenä (yhdiste 215); 2- (4-fluorifenyyli) -6-/1- (lH-imidatsol-l-yyli) -2-metyyli-propyyli/-lH-bentsimidatsol-l-oli; sp 271,2°C (yhdiste 216). ; 6-/X- (lH-imidatsol-l-yyli) -2-metyylipropyyli/-2-fenyyli-20 lH-bentsimidatsol-l-oli; sp 208,2°C (yhdiste 217); ja 5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-fenyyli-lH-bentsimid-atsol-l-oli; sp 203,1°C (yhdiste 218).
Esimerkki 38
Seosta, jossa oli 4,9 osaa N-/4-/(lH-imidatsol-l-25 yyli)fenyylimetyyli7~2-nitrofenyyli^asetamidia, 12 osaa kloorivedyllä kyllästettyä 2-propanolia ja 200 osaa mota-nolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osan kanssa 5 %:sta platina/hiili-katalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli käytetty, katalyytti suoda-30 tettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja veteen ja sitten liuos neutra-loitiin ammoniumhydroksidiliuoksella. Dikloorimetaani-. ... kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet tiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti pii-35 happogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli tri- 78 8 7 781 kloorimetaania ja metanolia (85:15, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin antamaan 2,2 osaa (40,6 %) 6-/i.H-imidatsol-l-yyli)fenyyli-metyyli7~2-metyyli-lH-bentsimidatsol-l-olia, jäännöksenä 5 (yhdiste 219).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-metyyli-lH-bentsimid-atsol-l-oli; sp 224,9°C (yhdiste 220); ja 5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-metyyli-lH-bentsimid-10 atsol-l-oli dihydrokloridi (yhdiste 221).
Esimerkki 39
Seosta, jossa oli 4,04 osaa 4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-N^-metyyli-l,2-bentseenidiamiinia, 3,6 osaa 1,1'-karbonyylibis/lH-imidatsolia/ ja 80 osaa tetrahydro-15 furaania, sekoitettiin noin 100 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut sakka suodatettiin pois, pestiin tet-rahydrofuraanilla, kuivattiin ja puhdistettiin kaksi kertaa pylväskromatograflsesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina joka kerta seosta, jossa oli trikloorimetaa-20 nia, metanolia ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (9Q;5;5, tilavuuden suhteenJ . Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Kiinteä jäännös kiteytettiin 2^-propanolista · Tuote suodatettiin pois, pestiin 2-propa-nolilla ja 2,21-oksibispropaanilla ja kuivattiin anta-25 maan 3,5 osaa (77 %) 5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1- metyyli-lH-bentsimidatsol-2-olia, sp 207,2°C (yhdiste 222).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 1,3-dihydro-5-,£(lH-imidatsol-l-yyli) f enyyIimetyyli7-2H-. . bentsimidatsol-2-oni; sp 162,1°C (yhdiste 223); ja 30 53-kloorifenyyli)(lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-l,3- dihydro<-2H-bentsimidatsol-2-oni; sp 172,0°C (yhdiste 224).
Esimerkki 40
Seosta, jossa oli 5,28 osaa 4-/"(lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli/-l,2-bentseenidiamiinia, 2,3 osaa 35 hiilidisulfidia, 80 osaa etanolia, 1,68 osaa kaliumhydr- „ 87781 oksidia ja 11 osaa vettä, sekoitettiin 3 tuntia palautus jäähdytys lämpötilassa. Haihduttamisen jälkeen 100 osaa vettä lisättiin jäännökseen ja seos neutraloitiin 1,8 osan kanssa 0,03 M etikkahappoliuosta. Sekoittami-5 sen jälkeen saostunut tuote suodatettiin pois, pestiin 2-propanolilla ja kuivattiin antamaan 4,3 osaa (70,1 %) 5-/llH-imidatsol-l-yyli) fenyylimetyyli7-lH-bentsimid-atsoli-2-tiolia; sp 260,1°C (yhdiste 225).
Esimerkki 41 10 Seosta, jossa oli 4,5 osaa 5-(lH-imidatsol-l-yyli- metyyli)-l-metyyli-lH-bentsimidatsol-2-olia, 0,46 osaa 50 %:sta natriumhydrididispersiota ja 56 osaa N,N-dimet-yyliformamidia, sekoitettiin 30 minuuttia 50°C:ssa. 2,53 osan (kloorimetyyli)bentseeniä lisäämisen jälkeen liuos-15 ta sekoitettiin 2 tuntia 50°C:ssa. N,N-dimetyyliformami-dikerros haihdutettiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin vedellä ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli 27 osaa etyyliasetaattia 20 ja 44 osaa 2,2'-oksibispropaania. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 5 osaa (78,5 %) 1,3-dihydro-5-(1H-imidatsol-l-yylimetyylii-l-metyyli-3-(fenyylimetyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia; sp 129,4°C (yhdiste 226).
Esimerkki 42 25 Sekoituksenalaiseen natriummetoksidiliuokseen, jo ka oli vasta valmistettu 0,46 osasta natriumia ja 32 osasta metanolia, lisättiin 6,16 osaa 6-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-2-fenyyli-lH-bentsimidatsol-l-olia. Hetken sekoittamisen jälkeen koko seos väkevöitiin ja 18 osaa 30 metyylibentseeniä lisättiin kahtena annoksena. Haihduttamisen jälkeen lisättiin peräkkäin 27 osaa N,N-dimetyy-liformamidia ja liuosta, jossa oli 2,84 osaa jodimetaania 9 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Koko liuosta sekoitettiin ensin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten 35 30 minuuttia 60°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja 50 80 87781 osaa vettä lisättiin jäännökseen. Saostunut tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja puhdistettiin suodattamalla piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (92,5:7,5, tila-^ vuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2’-oksibispropaa-nista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 5,4 osaa (88,7 %) 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1-metok-si-2-fenyyli-lH-bentsimidatsolia; sp 142,1°C (yhdiste 227).
Samalla tavalla valmistettiin myös:
ON R
" Ur if M
R-CH -n 15 4 «°T* "* ^ Suola/ L SP rC) emäs 228 H CH30 CHj 3 H2° 8 84#2 229 H CKjO 3-pyridinyyli emäs 6 114,2 230 H CHjO 4-pyridinyyli emäs 6 127,8 231 C6H5 CH30 CH3 emäs 6 117^6 - 25 232 C6H5 CH30 4_F~C6H4 6 l22r9 233 CgHj 1_C3H7° 4-F_C6H4 6 146,6 234 H C2H50 4_F_C6H4 6 88 ϊ4 235 CH3 CH30 4-F-C6H4 h2° 6 90,3 236 H CH30 CH3 emäs 5 92,3 237 H CH,0 4-F-C H 6 114 r5 238 i-C3H7 CH30 C6H5 e"135 6 179,4 239 i~C3H7 CH30 4-F-C6H4 6 166,4 240 CH3 CH30 C6H5 6 79,4 ai .87 781
Esimerkki 43
Seosta, jossa oli 2,7 osaa 2- (4—fluorifenyyli)-6-/7lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli7-lH-bentsimidats- 01- l-olia, 7 osaa IN natriumhydroksidiliuosta vedessä ja 5 20 osaa metanolia, sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin talteen metyylibentseeniin ja liuotin haihdutettiin (tämä menetelmä toistettiin kahdesti). Jäännös liuotettiin 22,5 osaan N,N-dimetyyliformamidia ja liuos, jossa 10 oli 0,89 osaa (kloorimetyyli)bentseeniä pienessä määrässä N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin tiputtaen. Täydellisen lisäämisen jälkeen sekoittamista jatkettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Yön yli seisomisen jälkeen huoneen lämpötilassa liuotin haihdutettiin. Vettä lisättiin 15 jäännökseen ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin. Väkevöity seos puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeeIillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5, tilavuuden suhteen). Puhtaat frak-20 tiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 17,5 osasta 2-propanolia. Tuote suodatettiin pois, pestiin 2,21-oksibispropaanilla ja 2-propanolilla ja kuivattiin antamaan 2,1 osaa (63,5 %) 2-(4-fluori-fenyyli)-6-/(lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli7-l-(fenyy-: 25 limetoksi)-lH-bentsimidatsolia; sp 177,6°C (yhdiste 241).
Samalla tavalla valmistettiin myös: • ‘ - 2- (4-fluorifenyyli)-6-/7lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyy- 1x7-1-(2-propyylioksi)-lH-bentsimidatsoli, sp 152,4°C (yhdiste 242); 30 2-(4-fluorifenyyli)-6-/(lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyy- lij-l-(2-propenyylioksi)-lH-bentsimidatsoli, sp 109,8°C (yhdiste 243) ; 2- (4 -1 luorifenyyli) -6- (lll-imidatsol-l-yy Limctyy 1 i ) -J -(fenyylimetoksi)-lH-bentsimidatsoli; sp 130,9°C (yhdis- - 35 te 244) ; ja 82 87 781 2-(4-fluorifenyyli)-6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1-(2-propenyylioksi)-lH-bentsimidatsoli; sp 97,2 C (yhdiste 245) .
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-fenyyli-l-(2-tienyyli- metoksi)-lH-bentsimidatsoli (yhdiste 246); 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-fenyyli-l-(3-pyridinyy-limetoksi)-lH-bentsimidatsoli (yhdiste 247); 1-(sykloheksyylimetoksi)-6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-10 2-fenyyl±-lH-betnsim±datsoli (yhdiste 248); 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-fenyyli-l-(3-fenyyli-2-propenyylioksi)-lH-bentsimidatsoli (yhdiste 249); 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-fenyyli-l-(2-propynyyIloksi) -lH-bentsimidatsoli (yhdiste 250); ja 15 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-fenyyli-l-(2-pyrimidi- nyylioksi)-lH-bentsimidatsoli (yhdiste 251).
Esimerkki 44
Seosta, jossa oli 2,7 osaa 6-/1-(lH-imidatsol-1-yyli)etyyli7”2-fenyyli-lH-bentsimidatsol-l-olia, 0,2 osaa 20 50 %:sta natriumhydrididispersiota ja 56 osaa N,N-dimet- yyliformamidia, sekoitettiin 30 minuuttia 60°C:ssa. 0,5 osan 2-(2-metoksietoksi)-N,N-bis/2-(2-metoksietoksi)-etyyli/etaaniamiinia ja 1,11 osan (kloorimetyyli)bentsee-niä lisäyksen jälkeen koko seosta sekoitettiin 3 tuntia 25 50°C:ssa. Ν,Ν-dimetyyliformamidikerros haihdutettiin.
Jäännös liuotettiin IN kloorivetyhappoliuokseen. Koko seos pestiin metyylibentseenillä ja sitä käsiteltiin am-moniumhydroksidiliuoksella. Tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. 30 Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappo- qeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloo-rimetaania ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (95:5, Lilavuuden suhteen). Pulitaat fraktiot koottiin ja eluent-ti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolakseen 35 64 osassa etyyliasetaattia. Suola suodatettiin pois ja 83 87781 kuivattiin tyhjössä antamaan 3,3 osaa (72,0 %) 6-/1-(1H-imidatsol-l-yyli)etyyli7-2-fenyyli-l-(fenyylimetoksi)-lH-bentsimidatsolidinitraattia; sp 180,6°C (yhdiste 252).
Esimerkki 45 5 Seosta, jossa oli 3 osaa 5-(lH-imidatsol-l-yyli- metyyli)-2-fenyyli-lH-bentsimidatsol-l-olia ja 47 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin kunnes saatiin kirkas liuos, 0,5 osaa 50 %:sta natriumhydrididispersiota lisättiin annoksittain ja sekoittamista jatkettiin, kun-10 nes vedyn kehitys oli loppunut. Täydellisen lisäämisen jälkeen lisättiin 1,2 osaa (kloorimetyyli)bentseeniä kerralla huoneen lämpötilassa. Täydellisen reaktion jälkeen Ν,Ν-dimetyyliformamidikerros haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen veteen ja tuote uutettiin metyylibentseenil-15 lä, ja seoksella, jossa oli trikloorimetaania ja metano-lia (9Q:1Q, tilavuuden suhteen). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja 20 metanolia (95:5, tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista. Tuote suodatettiin pois, pestiin pienellä määrällä etyyliasetaattia ja 2,2'-oksibispropaania ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa antamaan 2,64 osaa (66,7¾) 25 5- (lH-ivnidatsol-l-yylimctyyli) -2-fenyy li-1- (fenyy limetok- si)-lH-bentsimidatsolia; (yhdiste 253).
Samalla tavalla valmistettiin myös: l-etoksi-5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-fenyyli-lH-bentsimidatsoli; sp 112,9°C (yhdiste 254), ja 30 5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l-metoksi-2-fenyyli-lH- bentsimidatsoli, sp 106,7°C (yhdiste 255).
Esimerkki 46
Kuuden päivän ajan kuplitettiin kaasumaista kloorivetyä seoksen läpi, jossa oli 14,5 osaa 1,3-dihydro-5-“ 35 /.(lH-imidatsol-l-yyli) metyyli7-2H-bentsimidatsol-2-onia 84 87781 ja 255 osaa fosforyylikloridia 90°C:ssa. Saatu liuos haihdutettiin ja 300 osaa jäävettä lisättiin jäännökseen. Ammoniumhydroksidiliuosta lisättiin tiputtaen, kunnes seos muuttui emäksiseksi, minkä jälkeen tuote saostui.
5 Jälkimmäinen suodatettiin pois (suodos pantiin syrjään), pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä antamaan ensimmäinen fraktio, jossa oli 14,1 osaa 2-kloori-5-(lH-imidatsol- 1- yylimetyyli)-lH-bentsimidatsolia (yhdistettä 256). Vesipitoinen suodos (ks edeltä) poistettiin suolana kaliumko karbonaatilla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kuivattiin tyhjössä antamaan toinen fraktio, jossa oli 1,4 osaa 2-kloori-5-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-lH-bents-imidatsolia (yhdiste 256).
k5 Kokonaissaanto: 15,5 osaa (98,4 %) 2-kloori-5-(lH-imid-atsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsimidatsolia (yhdiste 256). Samalla tavalla valmistettiin myös: 2- kloori-5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1-metyyli-1H-bentsimidatsoli, jäännöksenä (yhdiste 257).
20 Esimerkki 47
Seos, jossa oli 4,4 osaa lH-imidatsolia ja 5 osaa 2~kloori-5«- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli) -lH-bentsimid-atsolia, sulatettiin yhden tunnin aikana 140°C:ssa. Tahmea seos otettiin talteen seokseen, jossa oli etanolia 25 ja kaliumkarbonaattia. Pinnalla oleva liuos dekantoitiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania, metanolia ja ammo-niumhydroksidia (90:10:0,1 tilavuuden suhteen). Puhtaat 30 fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen 15 osaan vettä. Tuote suodatettiin pois ja kiteytettiin seoksesta, jossa oli metanolia ja etyyliasetaattia antamaan 0,95 osaa (17 %) 2-(lH-imidatsol-l-yyli)-5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsimidatsolia; sp - 35 226,2°C (yhdiste 258).
85 8 7 781
Esimerkki 48
Seosta, jossa oli 3 osaa etyyli-4-/5-(lH-imid-atsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli7bentsoaat-tia ja 50 osaa 6N kloorivetyhappoliuosta, sekoitettiin 5 ja palautusjäähdytettiin 12 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin talteen 2 osaan vettä ja 2-propanonia. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 2 osaa (59 %) 4-,/5- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli) -lH-bentsimidatsol-2-yyli7bentsoehappodihydrokloridi-10 monohydraattia; sp 288,2°C (yhdiste 259).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 3- /5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli/bentsoehappodihydrokloridi, hemihydraatti; sp 283,0°C (yhdiste 260).
15 Esimerkki 49
Seosta, jossa oli 2,4 osaa etyyli-4-/5-/‘(loimi datsoi-1-yyli)fenyylimetyyli7~lH-bentsimidatsol-2-yyli7bentsoaattia ja 30 osaa 3N natriumhydroksidiliuosta, sekoitettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos 20 kadettiin 50 osaan jäävettä ja koko seos tehtiin happamaksi 3N rikkihappoliuoksella pH-arvoon 5,5. Tuote uutet-tiin seoksella, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia. ;·. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, . 25 käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania j^ metanolia (80:20, tilavuuden suhteen). Puhtaat frak- ; tiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutet tiin kloorivetysuolakseen 2-propanolissa. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin talteen seokseen, 30 jossa oli 2-propanolia, vettä ja 2-propanonia. Tuote suo-: datettiin pois ja kuivattiin antamaan 1,41 osaa (49,1 %) 4- /5-/f(lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli7-lH-bentsimid-atsol-2-yyli7bentsoehappodihydrokloridi, hydraattia (2,5); sp 225,5°C (yhdiste 261).
35 Samalla tavalla valmistettiin myös: 4-/5-/1- (lH-imidatsol-l-yyli) etyyli/-lH-bentsimidatsol- 86 07781 2-yylj^bentsoehappodihydrokloridi, monohydraatti; sp 260,8°C (yhdiste 262); ja 4-/5-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli/-l-metyyli-lH-bents-imidatsol-2-yyli7-bentsoehappodihydrokloridi, dihydraat-5 ti; sp 182#9°C (yhdiste 263).
Esimerkki 50
Seosta, jossa oli 1,5 osaa 5-/llH-imidatsol-l-yyli) fenyylimetyylJ./-o^-fenyyli-lH-bentsimidatsoli-2-me-tanolia, 1,4 osaa kaliumdikromaattia ja 25 osaa etikkako happoa, sekoitettiin 45 minuuttia huoneen lämpötilassa.
Vettä lisättiin seokseen ja koko seos tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin seoksella, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5, tilavuuden suhteen). Uute kuivattiin, suodatettiin ja 15 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kahdesti pylväs- kromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania, metanolia ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (90:5:5 tilavuuden suhteen) . Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutet-2Q tiin. Jäännös kiteytettiin 63 osasta etyyliasetaattia.
Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 100°C:ssa 17 tunnin aikana antamaan 0,8 osaa (54 %) /5-/(lH-imid-atsol’-l-yyli) fenyylimetyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli/-fenyylimetanonia; sp 223,3°C (yhdiste 264).
25 Esimerkki 51
Sekoituksen ja kuumennuksen (60°C) alaiseen liuokseen, jossa oli 8 osaa 5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-metanolia, 4,7 osaa kaliumkarbonaattia ja 100 osaa vettä, lisättiin annoksittain 11,1 osaa 30 kaliumpermanganaattia. Lisäämisen jälkeen sekoitusta jat kettiin 15 minuuttia 60°C:ssa. Mangaani(IV)oksidi suodatettiin pois piimaalla. Jäähdyttämisen jälkeen suodosta käsiteltiin jääetikkahapolla pH-arvoon 5,5. Koko seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin talteen pieneen ‘ 35 määrään vettä. Tuote suodatettiin pois ja sitä kuivattiin B7 87781 24 tuntia antamaan 3,1 osaa (31,8 %) 5-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappodi-hydraattia (yhdiste 265) .
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5 5-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli/-lH-bentsimidatsoli-2- karboksyylihappo, jäännöksenä (yhdiste 266).
Esimerkki 52
Seosta, jossa oli 2,3 osaa 5-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoa ja 80 osaa 10 tionyylikloridia, sekoitettiin 3 tuntia palautusjäähdytys- lämpötilassa . Reaktioseos haihdutettiin kuiviin antamaan 4,3 osaa 3,9^-bis (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-6H, 14H-pyrat-sino/1,2-a:4,S-a'Tbisbentsimidatsoli-e,13-dionia, joka kaadettiin liuokseen, jossa oli 3,8 osaa natriummetoksi-15 dia 40 osassa metanolia. Koko seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Koko seos neutraloitiin 10 osalla etikkahappoa ja väkevöitiin kuiviin. Väkevöity seos otettiin talteen 1Q %:sella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja tuote uutettiin seoksella, jossa oli dikloorimetaania 20 ja metanolia (90:10, tilavuuden suhteen). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappoqee1illä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloorimetaania ja, metanolia (90:10, tilavuuden suhteen). Puhtaat frak-25 tiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan 0,7 osaa (26,9 %) metyyli-5-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-karboksylaattia; sp 228°C (yhdiste 267).
30 Samalla tavalla valmistettiin myös: metyyli-5-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli7~lH-bentsimidats-oli-2-karboksylaatti; sp 161,5°C (yhdiste 268).
Esimerkki 53
Liuosta, jossa oli 0,7 osaa metyyli-5-(lH-imidatsol-35 1-yylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-karboksylaattia 2,7 ββ «7781 osassa IN natriumhydroksidiliuosta, sekoitettiin 3 tuntia 20°C:ssa. Etanolin lisäämisen jälkeen koko liuos haihdutettiin kuiviin 7 60°C:ssa. Jäännös otettiin talteen 2-propanoniin. Tuote suodatettiin pois ja kuivat-5 tiin 1 tunti 80°C:ssa/ antamaan 0,7 osaa (94,8 %) natrium- 5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-karb-oksylaattihemihydraattia; sp 253,3°C (yhdiste 269).
Samalla tavalla valmistettiin myös: natrium-5-^i- (lH-imidatsol-l-yyli) etyyli_7-lH-bentsimid-10 atsoli-2-karboksylaatti; sp 245,6°C (yhdiste 270).
Esimerkki 54
Seosta, jossa oli 3,2 osaa (+)-2-metyyli-5-/72-(metyylitio)-lH-imidatsol-l-yyli/fenyylimetyyli/-lH-bents-imidatsolia, 0,1 osaa Raney-nikkelikatalyyttiä ja 200 osaa 15 metanolia, sekoitettiin 3 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioscos suodatettiin kuumana piimaalla, pestiin kiehuvalla etanolilla ja suodos haihdutettiin antamaan 1,5 osaa (52,0 %) (+)-5-7(lH-imidatsol-l-yyli)- fenyylimetyyli/-2-metyyli-lH-bentsimidatsolia, jäännök-20 senä (yhdiste 271).
Samalla tavalla valmistettiin myös: (-).-5-/(lH-midatsol-l-yyli)fenyylimetyyli/-2-metyyli-lH-bentsimidatsoli, jäännöksenä (yhdiste 272).
C, Farmakologiset ominaisuudet 25 Kaavan (I) yhdisteiden hyödyllisiä kiveshormoni- biosynteesin esto-ominaisuuksia voidaan esittää seuraa- vissa koemenetelmissä.
Sian kivesmikrosomien testi
Voidaan esimerkiksi analysoida spektrimuutoksia 30 sytokromi P-450 (syt. P-450) spektrissä, jotka on aiheutettu kaavan (I) yhdisteiden vuorovaikutuksella syt. P-450) isotsyymien kanssa eristetyissä soluvapaissa fraktioissa, kuten esimerkiksi porsaan kivesmikrosomeissa, lisämunuais-kuorimikrosomeissa ja naudan lisämunuaiskuorimitokondri-35 assa.
89 «7781
Porsaan (< 21 päivää) kivekset saatiin kastraatiolla. Kivesten kotelo poistettiin, hienonnettiin 0,15 molaarisessa Kelissä, pestiin ja homogenoitiin 2 tilavuudessa (alkuperäisestä tilavuudesta) 0,25 M sakkaroo-5 siä, joka sisälsi 20 mM KCl, 1 mM EDTA ja 20 mM Tris-pus-kuria (pH 7,4). Homogenaattia sentrifugoitiin 1500 g:ssä 10 minuuttia ja soluvapaata ylintä kerrosta 10,000 g:ssä 20 minuuttia. Puristettu mitokondrinen fraktio poistettiin ja mikrosomaaliset membraanit koottiin sentrifugoi-Iq maila 105,000 g:ssa 60 minuutin aikana. Puriste, joka sisälsi mikrosomaaliset membraanit, suspendoitiin 0,1 M ka-liumfosfaattipuskuriin (pH 7,4) ja niitä säilytettiin -80°C:ssa. Sytokromi P-450 (syt. P-450)-pitoisuus määritettiin mittaamalla pelkistetyn hiilimonoksidin ero spekt-15 rissä, käyttäen 91 cm mM * ekstinktiokertoimena. Absor-banssin kasvua välillä 450 nm ja 490 nm käytettiin syt. P-450-pitoisuuden laskemiseen. Kaavan (I) yhdisteiden vuorovaikutus (vuorovaikutukset) syt. P-450 isotsyymien kanssa eristetyssä membraanifraktiossa, tutkittiin ana-2Q lysoimalla syt. P-450:n muutokset spektrissä, jotka muutokset yhdiste oli aiheuttanut. Membraani-fraktiot laimennettiin 0,1 M kaliumfosfaattipuskurilla, pH 7,4, jotta saataisiin 0,1 nmoolia/ml syt. P-450-pitoisuus. Suspensio jaettiin referenssin ja näytekyvettien kesken. Asetettiin 25 valoabsorptioperuslinja. Kaavan (I) yhdisteen pitoisuuksia liuenneena dimetyylisulfoksidiin (DMSO) lisättiin näy-tekyvettiin, kun yhtä suuria määriä DMSO'ta lisättiin re-ferenssikyvettiin. Syt. P-450 isotsyymit pelkistettiin muutamalla rakeella natriumditioniittia. Kyvettejä kupli-3q tettiin 30 sekuntia CO:11a ja ne suljettiin sitten tii viisti. Pelkistimen, ditioniitin, lisäämisen ja kyllästämisen jälkeen CO:11a, pelkistetyllä syt. P-450-CO-komp-leksilla on tyypillinen spektri, jolla on absorptiohuippu 450 nm;ssä. Kuitenkin, kun syt. P-450 isotsyymit olivat 35 yhdistettynä kaavan (I) yhdisteeseen, ennen pelkistystä 90 87781 ja kyllästämistä CO:11a, ainoastaan pieni absorptio-piikki havaittiin 450 nm:ssä CO-kuplituksen jälkeen.
Näin saatu ero spektrissä kirjattiin 30 sekuntia pel-kistimen lisäämisen jälkeen. Ero spektrissä kirjattiin 5 30 sekuntia pelkistimen lisäämisen jälkeen. Painotetun s:n muotoisen ei-lineaarisen regressiomallin avulla an-nos-reaktiomalli sovitettiin yksittäisiin havaintoihin jä vastaavat IC^g-arvot (50 %:n vähennys pelkistetyn CCHkompleksin Soret-taajuusalueen piikin korkeudessa) 10 määritettiin. Kaavan (Γ) yhdisteiden useita mainittuja IC5Q-arvoja on esitetty taulukon (I) sarakkeessa (a).
Testosteronitesti in vivo
Urosrotille annettiin suun kautta testiyhdistettä liuoksena täi suspensiona vesipitoisessa aineessa. Yhden 15 tunnin kuluttua lääkkeen tai plasebon antamisen jälkeen luteinisoivaa hormonia vapauttavaa hormonianalogia injektoitiin lihaksensisäisesti ja puudutusainetta annettiin vatsaontelon sisäisesti. Kaksi tuntia testiyhdisteen oraalisen antamisen jälkeen rottien kaulat katkaistiin, ja 20 veri kerättiin hepariinille. Plasman testosteronipitoisuudet mitattiin standardiradioimmunologisilla menetelmillä. 50 £:n estoa suhteessa plasebo-arvoihin pidettiin kriteerinä testosteronieston aktiivisuudelle. EDcr>-arvot määritettiin koeanalyysillä. Joukko kaavan (I) yhdistei-25 den mainittuja ED^g-arvoja on esitetty taulukon (I) sarakkeessa (b). Tuloksia näissä taulukoissa ei ole annettu tarkoituksella rajoittaa keksintöä vaan ainoastaan osoittamaan esimerkein kaikkien kaavan (I) piiriin kuuluvien yhdisteiden hyödylliset farmakologiset ominaisuudet.
si 87781
Taulukko I
Yhdiste syt. P-450 Testosteronin in vivo nro IC50-arvot//UM ED^-arvot/mgAg 227 0,3 2,5 206 0?5 < 2,5 111 0,3 <10 112 0,5 . 2,5 10 222 1,1 <2,5 113 0,1 <10 125 0,2 2,5 95 0,2 127 0,1 10 15 97 0,2 93 0,2 2,5 122 0?1 2,5 99 0?1 130 0,2 20 101 0,1 190 0,1 10 229 0,4 2,5 194 0,4 . 25 196 0,2 133 0,3 <2,5 136 0,4 <2,5 173 0,2 <2,5 189 1 2,5 V·; 30 141 0,9 2 f 5 142 0,3 2,5 A- 174 0,2 <2,5 ' . 147 0,2 49 0,5 <2,5 Γ - 35 92 0,3 <2,5 92 87781
Yhdiste syt. P-450 Testosteronin in vivo nro IC50-arvot/^uM ED^Q-arvot/mg/kg 51 - 2,5 71 - 2,5 5 53 0,6 2,5 75 0,2 115 0,2 2,5 83 0,3 <2,5 231 0,1 2,5 10 54 0,2 2,5 56 0,11 28 0,55 2,5 39 0,11 179 0,14 15 55 0,077 29 0,19 60 0,095 84 0r19 <2,5 85 0,085 20 119 0,21 2,5 30 0,13 2,5 235 0,073 2,5 182 0,48 2,5 25 160 0,384 2,5 34 0,17 2,5 78 0,32 <2,5 264 0,13 155 0,11 3Q 36 °i15 102 0,43 <2,5 i -_______ . -- ...
93 ft 7 7 81
Esimerkkejä koostumuksista
Seuraavat formuloinnit ovat esimerkkejä tyypillisistä farmaseuttisista koostumuksista annosyksikkömuo-dossa, jotka ovat sopivia tämän keksinnön mukaisesti sys-5 teemiselle antomuodolle eläin- tai ihmiskohteille. "Aktiivinen aineosa" (A.I.) käytettynä näissä esimerkeissä viittaa kaavan (I) yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävään happoadditiosuolaan.
Oraaliset tipat 10 500 g A.I. liuotettiin 0,5 litraan 2-hydroksipropano- iinihappoa ja 1,5 litraan polyetyleeniglykolia 60-80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen 30-40°C:seen lisättiin 35 litraa polyetyleeniglykolia ja seosta sekoitettiin hyvin. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 1750 g natriumsakkariinia 15 2,5 litrassa puhdistettua vettä ja samalla sekoittaen lisättiin 2,5 litraa kaakaoaromia ja polyetyleeniglykolia q.s. 50 l:n tilavuuteen, mikä antoi oraalisen tippaliuok-sen, joka sisälsi 10 mg A.I. millilitraa kohti. Aikaansaatu liuos täytettiin sopiviin säiliöihin.
20 Oraalinen liuos 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 g propyy-"· li-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 litraan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 litraan tätä liuosta liuotettiin ensin 10 q 2,3-dihydroksibutaanidioiinihappoa ja senjäi-25 keen 20 g A.I. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin aikaisem-. ' min liuoksen jäljellejääneeseen osaan ja siihen lisät tiin 12 litraa 1,2,3-propaanitriolia ja 3 litraa 70 %: sta sorbitoliliuosta. 40 g natriumsakkariinia liuotettiin 0,5 litraan vettä ja 2 ml vadelma- ja 2 ml karviais-: 30 marjaesanssia lisättiin. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin aikaisemman kanssa, lisättiin vettä 20 l:n tilavuuteen antamaan oraaliliuos, joka sisälsi 20 mg aktiivista aineosaa teelusikallista (5 ml) kohti. Aikaansaatu liuos täy- 94 P.7781 tettiin sopiviin säiliöihin.
Kapselit 20 g A.I., 6 g natriumlauryylisulfaattia, 56 g tärkkelystä, 56 g laktoosia, 0,8 g kolloidista piidi-5 oksidia ja 1,2 g magnesiumstearaattia sekoitettiin voimakkaasti keskenään. Aikaansaatu seos täytettiin myöhemmin 1000 sopiviin kovetettuihin gelatiinikapseleihin, joista jokainen sisälsi 20 mg aktiivista aineosaa. Kalvopäällystetyt tabletit 10 Tabletin ytimen valmistus
Seosta, jossa oli 100 g A.I., 570 g laktoosia ja 200 g tärkkelystä, sekoitettiin hyvin ja senjälkeen kostutettiin liuoksella, jossa oli 5 g natriumdodekyylisul-faattia ja 10 g polyvinyylipyrrolidonia (Kollidon-K 90^) 15 noin 200 ml:ssa vettä. Märkä jauheseos suodatettiin, kuivattiin ja suodatettiin uudelleen. Sitten lisättiin 100 g (R) mikrokiteistä selluloosaa (Avicel ) ja 15 g hydrattua (r) kasviöljyä (Sterotex ^). Koko seosta sekoitettiin hyvin ja puristettiin tableteiksi, mikä antoi 10,000 tab-20 lettiä, joista jokainen sisälsi 10 mg aktiivista aineosaa .
Päällyste
Liuokseen, jossa oli 10 g metyyliselluloosaa (Met-hocel 60 HG ®) 75 ml:ssa denaturoitua etanolia, lisät- 25 tiin liuosta, jossa oli 5 g etyyliselluloosaa (Ethocel 22 fR) cps '-'j 150 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten lisättiin 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaani-triolia. 10 g polyetyleeniglykolia sulatettiin ja liuotettiin 75 mlraan dikloorimetaania. Jälkimmäinen liuos lisättiin edelliseen 30 ja sitten lisättiin 2,5 g magnesiumoktadekanoaattia, 5 g . : polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml väkevää värilietettä ; (Opaspray K-l-2109 ®) ja koko seos homogenoitiin. Table tin ytimet päällystettiin näin saadulla seoksella päällys te laitteistossa.
95 87781
Injektoitava liuos 1,8 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 g propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 litraan kiehuvaa vettä injektiota varten. Jäähdyttämi-5 sen jälkeen noin 50°C:seen lisättiin, samalla sekoittaen, 4 g maitohappoa, 0,05 g propyleeniglykolia ja 4 g A.I. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja täydennettiin vedellä injektiota varten 1 litran tilavuuteen, mikä antoi liuoksen, jossa oli 4 mg A.I. millilitraa kohti. Liuos 10 steriloitiin suodattamalla (USP XVII s 811) ja täytettiin steriileihin säiliöihin.
Peräpuikot 3 g A.I. liuotettiin liuokseen, jossa oli 3 g 2,3-dihydroksibutaanidioniinihappoa 25 ml:ssa polyetyleeni-15 glykolia 400. 12 g pinta-aktiivista ainetta (SPAN 0) ja triglyseridejä (Witepsol 555 ® ) 300 g:ksi sulatettiin yhteen. Jälkimmäinen seos sekoitettiin edelliseen liuokseen. Näin saatu seos kaadettiin muotteihin 37-38°C:n lämpötilassa muodostamaan 100 peräpuikkoa, joista jokainen si-20 saisi 30 mg aktiivista aineosaa.

Claims (6)

96 B7781
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-substituoi-5 tujen bensimidatsolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, metallisuolo-jen ja stereoisomeeristen muotojen valmistamiseksi, 10 ζ}" f1 jossa 15. on vety, C^^alkyyH, C3_7sykloalkyyli, Ar1 tai Ar1-^^-alkyyli; R1 on vety, C3.7sykloalkyyli, Ar1, Cwoalkyyli, C1.6alkyyli, joka on substituoitu Ar1:llä tai C3.7sykloalkyylillä, hyd-roksi, Ci.joalkyylioksi, C^alkyylioksi, joka on substi-20 tuoitu Ar1:llä tai C3_7sykloalkyylillä, C3.6alkenyylioksi, joka on valinnaisesti substituoitu Ar2:lla, C3.6alkynyy-lioksi, joka on valinnaisesti substituoitu Ar2:lla, tai - . Arnoksi; A on kaksivalenssinen radikaali, jolla on kaava 25 (a) -CR2=N- tai X H (b) -C-NR3-, 30 joissa hiiliatomi kaksivalenssisessa radikaalissa (a) tai (b) on liittynyt -NR3:een; R2 on vety, halogeeni, C1_4alkyyli, joka on substituoitu aina 4:ään halogeeniatomiin asti; C3.7sykloalkyyli, Ar1, kinolinyyli, indolinyyli, C1.10alkyyli, C^alkyyli, joka '35 on substituoitu Ar1:llä, C3.7sykloalkyylillä, kinolinyy- 97 87781 Iillä, indolinyylillä tai hydroksilla; C^oalkyylioksi; C^alkyylioksi, joka on substituoitu Ar^.llä tai C3_7-sykloalkyylillä, C3.6alkenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu Ar^llä, Ar2-oksi, C^alkyylioksikarbonyyli, 5 karboksyyli, C^alkyylikarbonyyli, Ar^karbonyyli tai Ar1-(CHOH)-; X on 0 tai S; R3 on vety, Cx.6alkyyli tai Ar2-Cj.galkyyli; Ar1 on fenyyli, substituoitu fenyyli, pyridi-nyyli, aminopyridinyyli, imidatsolyyli, tienyyli, halogeeni tienyyli, furanyyli, halogeenifuranyyli tai tiatso-10 lyyli; Ar2 on fenyyli tai substituoitu fenyyli; jolloin Ar^ssä ja Ar2:ssa mainitut substituoidut fenyylit ovat substituoituja 1, 2 tai 3 substituentilla, jotka kaikki on valittu itsenäisesti ryhmästä halogeeni, hydroksi, tri f luor ime tyyli, C^alkyyli, C^alkyylioksi, syano, ami-15 no, mono- ja di(C^alkyyli)amino, nitro, karboksyyli, formyyli ja C^alkyylioksikarbonyyli, tunnettu siitä, että a) N-alkyloidaan lH-imidatsoli, jolla on kaava 20 n—» ΐί. a (m) X sen alkalimetallisuolamuoto tai tri-Cj.g-alkyylisilyyli-- 25 johdannainen, bentsimidatsolilla/ jolla on kaava Rl ' (II) t -CO ·: 30 S -----' Jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa; h) saatetaan bentsimidatsoli» jolla on kaava 35 98 8 7 781 R1 OH ^ J. "CO 5 reagoimaan 1,l-karbonyylibis[lH-imidatsolin] kanssa, reaktion suhteen inertissä väliaineessa, mainitun reaktion edetessä joissakin tapauksissa välituotteen kautta, jolla on kaava 10 9' c*o 1 (V) “ joka voidaan in situ, tai haluttaessa, eristämisen ja li-säpuhdistamisen jälkeen muuttaa halutuiksi kaavan (I) mu-20 kaisiksi yhdisteiksi; c) saatetaan 1,2-bentseenidiamiini, jolla on kaava ON r (VI)
25 Ch4- Γ k reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jolla on kaava . : 30 O 2 n R -C-OH (VII) tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, 35 jolla on kaava 99 87781 [l jj Ri-« I /S. M 2 R
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on kaksivalenssinen radikaali, jolla on kaava (a); R1 on vety; C3.7sykloalkyyli; Ar2; C^^alkyyli; C^alkyyli, joka on substituoitu Ar1;llä 15 tai C3.7sykloalkyylillä; hydroksi tai C^alkyylioksi; R2 on vety; halogeeni; Cj^alkyyli, joka on substituoitu aina neljään halogeeniatomiin asti; C3_7sykloalkyyli; Ar1; ki-nolinyyli; indolinyyli; Cj.10alkyyli; C^alkyyli, joka on substituoitu Ar^llä, kinolinyylillä tai indolinyylillä;
20 Cj^alkyylioksi; C3.6alkenyyli, joka on substituoitu Ar^llä; tai Ar2-karbonyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lH-imidatsol-l-yylimetyyli-osa on substituoitu bentsimidatsolirenkaan joko 5- tai 6- 25 asemassa; R on vety; C^alkyyli tai Ar1; R1 on vety, C1.6-alkyyli tai Ar2-C1.6alkyyli; ja R2 on vety; di- tai triha-logeenimetyyli; C^alkyyli, joka on substituoitu Ar^llä, kinolinyylillä tai indolinyylillä; C^oalkyyli; Ar1; Cj^alkyylioksi tai Ar2-karbonyyli.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on C^alkyyli tai Ar2; R1 on vety ja R2 on vety, C^alkyyli tai Ar1.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-[(3-kloori-. 35 fenyyli)(lH-imidatsol-l-yyli)metyyli]-lH-bentsimidatso- li. 105 87781
5. II_Jl (I-a) R -N d) saatetaan 1,2-bentseenidiamiini, jolla on kaava 10 (T7jN VjSSy*»'-* r€L2 15 reagoimaan aldehydin kanssa, jolla on kaava 2¾ R -CH (IX) 20 tai sen addltiotuotteen kanssa yhdessä alkalimetallivety-sulfiitin kanssa, reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa, mainitun reaktion edetessä joissakin tapauksissa välituotteen kautta, jolla on kaava , 25 (TT)" ' <x> K - 30 joka voidaan in situ, tai haluttaessa, eristämisen tai lisäpuhdistamisen jälkeen syklisoida halutuiksi kaavan (I-a) mukaisiksi yhdisteiksi; ...· e) syklisoidaan pelkistäen välituote, jolla on kaava ·· 35 loo 87 781 ON (XI) 7 x^>n,n=ch-r2 s ΜΠΕ reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 10 I N (Tlj 15 ja haluttaessa, N-alkyloidaan yhdiste (I-a-1) reagenssin W-R1**'1 (XII) 20 kanssa, jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Γϋ R1'3'1 | 2 (I-a-2) 9C- 1 i ifir R - N f) syklisoidaan välituote, jolla on kaava 30 r—1 O ΐ (XIII) iH'^J^NH-CH2-R2 35 ιοί 8 7 7 81 joka voidaan valmistaa in situ N-alkyloimalla välituote, jolla on kaava O 5 ^N^^ (XIV) jossa W1 on reaktiivinen poistuva ryhmä, metaaniamiinin 10 kanssa, jolla on kaava H2N-CH2-R2 (XV) reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan 15 yhdiste, jolla on kaava ON 0« T lfW2 "‘h·1» CH M
20 R ja, haluttaessa O-alkyloidaan yhdiste (I-b-1) reagenssin kanssa, jolla on kaava
25 W-R1'8'1 (XVI) jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava ';-:30 gr ΐΓΚ2 (I-b-2) R ^ 1 - 35 g) syklisoidaan pelkistävästä välituote, jolla on kaava 102 8 7 781 oM ΐ NH-CO-R2 <XVII> R‘CHt I 5 ^N02 sopivan pelkistmen kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, haluttaessa hapon läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 10 ÖN CHvJ^V (I-a-1) 15 mitä valinnaisesti seuraa yhdisteen (I-a-1) N-alkylointi-reaktio reagenssin W-R1'*'1, (XII) kanssa, jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, jolloin saadaan kaavan (I-a-2) yhdiste, tai yhdiste, jolla on kaava 20 nN >H R 25 mitä valinnaisesti seuraa yhdisteen (I-b-1) O-alkylointi-reaktio reagenssin kanssa W-R1'*5'1 (XVI) . 30 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, jolloin saadaan kaavan (I-b-2) mukainen yhdiste; h) kondensoidaan 1,2-bentseenidiamiini, jolla on kaava . 35 103 87781 Il U (XVIII) » f%}L? ryhmän >C=0 muodostavan aineen kanssa, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 10 |-M ζϋ *i'c • ^ (I_o) i x R -N-R3 15 tai i) poistetaan rikki välituotteesta, jolla on kaava 20 i-N . U-S-R6 ' r-CO : V 25 jossa R6 on C1.6alkyyli, reaktion suhteen inertissä väliaineessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I), jossa R1'* ja Rx*c kumpikin on riippumattomasti vety, C3_7-sykloalkyyli, Ar2, C^^alkyyli tai C^alkyyli, joka on . : . 30 substituoitu Ar1:llä tai C3.7sykloalkyylillä, R1"*'1 on C3_7sykloalkyyli, Ar2, C^^alkyyli tai C^alkyyli, joka on substituoitu Ar^llä tai C3_7sykloalkyylillä ja R1*15'1 on Cj.jQalkyyli, C1.6alkyyli, joka on substituoitu Arx:llä tai C3_7sykloalkyylillä, C3.6alkenyyli, joka on valinnaisesti .***. 35 substituoitu Ar2:lla, C3.6alkynyyli, joka on valinnaisesti 10< 87781 substituoitu Ar2:lla, tai Ar1:llä; ja valinnaisesti muutetaan kaavan (I) yhdisteet toisikseen funktionaalisen ryhmän transformaatioreaktiolla; ja, haluttaessa, muutetaan kaavan (I) yhdisteet terapeutti-5 sesti aktiiviseen, ei-myrkylliseen happoadditio- tai metalli suolamuotoon, käsittelemällä sopivalla hapolla tai emäksellä, tai vaihtoehtoisesti, muuttamalla happoadditio- tai metallisuola vapaaseen emäsmuotoon emäksellä tai hapolla; ja/tai valmistetaan niiden stereoisomeerisiä 10 muotoja.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-[(lH-imidat-sol-l-yyli Jfenyylimetyyli]-2-metyyli-lH-bentsimidatsoli. 106 87 781
FI873977A 1986-09-15 1987-09-14 Foerfarande foer framstaellning av nya (1h-imidazol-1-ylmetyl)substituerade bensimidazolderivat FI87781C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90790386A 1986-09-15 1986-09-15
US90790386 1986-09-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI873977A0 FI873977A0 (fi) 1987-09-14
FI873977A FI873977A (fi) 1988-03-16
FI87781B FI87781B (fi) 1992-11-13
FI87781C true FI87781C (fi) 1993-02-25

Family

ID=25424835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI873977A FI87781C (fi) 1986-09-15 1987-09-14 Foerfarande foer framstaellning av nya (1h-imidazol-1-ylmetyl)substituerade bensimidazolderivat

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0260744B1 (fi)
JP (1) JPS6485975A (fi)
KR (1) KR960014353B1 (fi)
CN (1) CN1020903C (fi)
AU (1) AU595064B2 (fi)
BG (1) BG61321B2 (fi)
CA (1) CA1323366C (fi)
CY (1) CY1803A (fi)
DE (1) DE3783107T2 (fi)
DK (1) DK174728B1 (fi)
ES (1) ES2053524T3 (fi)
FI (1) FI87781C (fi)
GR (1) GR3006841T3 (fi)
HK (1) HK123694A (fi)
HU (1) HU198039B (fi)
IE (1) IE60514B1 (fi)
IL (1) IL83892A (fi)
NO (1) NO167202C (fi)
NZ (1) NZ221729A (fi)
PH (1) PH25022A (fi)
PT (1) PT85692B (fi)
SU (1) SU1662350A3 (fi)
ZA (1) ZA876881B (fi)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826862A (en) * 1988-02-12 1989-05-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anthelminthic [(5(6) (1H-azole-1-ylmethyl)benzimidazole]carbamates
GB8827820D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
CA2002859C (en) * 1988-11-29 1998-12-29 Jean P. F. Van Wauwe Method of treating epithelial disorders
FR2643903A1 (fr) * 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
US5021448A (en) * 1990-02-22 1991-06-04 Ciba-Geigy Corporation Method of reducing serum uric acid and/or increasing renal uric acid clearance with thromboxane synthetase inhibitor inhibitor and/or thromboxane receptor antagonist
FR2663028B1 (fr) * 1990-06-08 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5216003A (en) * 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
WO1995004723A1 (fr) * 1993-08-04 1995-02-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'imidazolylalkylamine et composition pharmaceutique contenant ledit derive
HUT75871A (en) * 1993-09-30 1997-05-28 Yamanouchi Co Azole derivatives and pharmaceutical compositions thereof
NZ279227A (en) * 1994-02-18 1997-11-24 Janssen Pharmaceutica Nv Dextrorotatory (+)-5-[3-chlorophenyl]-1h-imidazol-1-ylmethyl]-1h-benzimidazole derivatives (liarozole)
JPH09508915A (ja) * 1994-02-18 1997-09-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フェンノートシヤツプ 鏡像異性体的に純粋な（−）−リアロゾール
GB9418443D0 (en) * 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
US5688808A (en) * 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
DK0800519T3 (da) * 1994-12-22 2004-03-01 Ligand Pharm Inc Steroidreceptormodulatorforbindelser og fremgangsmåder
TW316902B (fi) * 1994-12-28 1997-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv
EP0820989A4 (en) * 1995-03-01 1998-05-06 Yamanouchi Pharma Co Ltd IMIDAZOLE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITION BASED ON SAID DERIVATIVES
US6288100B1 (en) * 1995-06-06 2001-09-11 American Home Products Corporation Benzimidazole derivatives
DE19535500A1 (de) * 1995-09-25 1997-03-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-3'-nitro-4'-methoxybenzophenon
DK0882718T3 (da) * 1995-12-28 2005-12-12 Astellas Pharma Inc Benzimidazolderivater
BR9710002A (pt) 1996-06-27 1999-08-10 Janssen Pharmaceutica Nv N-[4-(heteroarilmetil)fenil]-heteroarilaminas
FR2751649B1 (fr) * 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IT1286866B1 (it) * 1996-10-28 1998-07-17 Menarini Farma Ind Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi
ATE231128T1 (de) 1997-02-21 2003-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
TW453999B (en) 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
HUP0100860A3 (en) * 1997-12-11 2003-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Retinoic acid mimetic anilides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19831985A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Mittel gegen parasitäre Protozoen
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
EP1189889B1 (en) * 1999-06-04 2003-12-17 Elan Pharma International Limited Compositions and methods for inhibiting cell death
WO2001068591A1 (en) 2000-03-16 2001-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Carboxylic acid derivatives as ip antagonists
CN1329394C (zh) 2000-11-17 2007-08-01 武田药品工业株式会社 新咪唑衍生物、其制备方法及其用途
US6960586B2 (en) 2000-11-20 2005-11-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivatives, process for their preparation and their use
ATE440096T1 (de) 2000-12-08 2009-09-15 Takeda Pharmaceutical Substituierte thiazolderivate mit 3- pyridylgruppen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US7405235B2 (en) 2001-05-04 2008-07-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
US6492517B1 (en) 2001-07-19 2002-12-10 Air Products And Chemicals, Inc. Method for preparing halomethyl heterocyclic compounds
JP4634037B2 (ja) * 2001-11-16 2011-02-16 日本ケミファ株式会社 キサンチンオキシダーゼ阻害剤
CA2504448C (en) * 2002-11-01 2012-06-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
EP1654221A2 (en) * 2003-06-10 2006-05-10 Smithkline Beecham Corporation Aniline derivatived androgen-, glucocorticoid-, mineralcorticoid- and progesterone- receptor modulators
FR2860235A1 (fr) * 2003-09-29 2005-04-01 Yang Ji Chemical Company Ltd Utilisation d'un compose de formule (i) inhibiteur de l'aromatase a des fins therapeutiques et composes de formule (i) en tant que tels
AU2005324492B2 (en) 2004-04-23 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
CN101065363B (zh) * 2004-09-30 2012-05-02 詹森药业有限公司 可用作选择性雄激素受体调节剂（sarms）的新苯并咪唑衍生物
AU2005292317B2 (en) * 2004-09-30 2011-09-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
NZ570539A (en) * 2006-01-24 2011-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv 2-substituted benzimidazoles as selective androgen receptor modulators (SARMS)
AU2007215247B2 (en) * 2006-02-10 2012-12-13 Transtech Pharma, Llc Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as Aurora kinase inhibitors
KR101307497B1 (ko) * 2006-04-19 2013-09-11 주식회사 동진쎄미켐 디이미다졸계 화합물 및 이를 이용한 유기발광소자
CN100496308C (zh) * 2006-06-02 2009-06-10 上海烟草（集团）公司 造纸法再造烟叶半逆流多级萃取工艺
EP1992228A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Bayer CropScience AG Insecticidal substituted thiourea derivatives
EP2162450B1 (en) * 2007-05-23 2015-02-25 Allergan, Inc. ((bicylicheteroaryl) imidazolyl) methylheteroaryl compounds as adrenergic receptor agonists
DE102009038950A1 (de) 2009-08-26 2011-03-03 Bayer Animal Health Gmbh Neue antiparasitäre Kombination von Wirkstoffen
US9394290B2 (en) * 2010-10-21 2016-07-19 Universitaet Des Saarlandes Campus Saarbruecken Selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
CA2850508A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Endo Pharmaceuticals Inc. Imidazole derivatives as cyp17 inhibitors for the treatment of cancer
KR101884447B1 (ko) * 2015-07-06 2018-08-01 삼성에스디아이 주식회사 모노머, 유기막 조성물, 유기막, 및 패턴형성방법
CA3233464A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Bolt Biotherapeutics, Inc. Asymmetric bis-benzimidazole sting agonist immunoconjugates and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR75101B (fi) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
EP0178413A1 (en) * 1984-08-17 1986-04-23 Beecham Group Plc Benzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
ES2053524T3 (es) 1994-08-01
PT85692A (en) 1987-10-01
HU198039B (en) 1989-07-28
PH25022A (en) 1991-01-28
KR880003935A (ko) 1988-06-01
HUT45051A (en) 1988-05-30
NO167202C (no) 1991-10-16
FI873977A (fi) 1988-03-16
IL83892A0 (en) 1988-02-29
DK174728B1 (da) 2003-10-06
FI87781B (fi) 1992-11-13
CN1020903C (zh) 1993-05-26
DE3783107D1 (de) 1993-01-28
CY1803A (en) 1987-09-09
JPH0587071B2 (fi) 1993-12-15
CN87106423A (zh) 1988-04-20
CA1323366C (en) 1993-10-19
IE60514B1 (en) 1994-07-27
GR3006841T3 (fi) 1993-06-30
EP0260744A3 (en) 1989-01-18
NO873840L (no) 1988-03-16
KR960014353B1 (ko) 1996-10-15
PT85692B (pt) 1990-06-29
DK479487A (da) 1988-03-16
JPS6485975A (en) 1989-03-30
DK479487D0 (da) 1987-09-14
DE3783107T2 (de) 1993-04-22
IL83892A (en) 1991-11-21
AU7838587A (en) 1988-04-14
IE872487L (en) 1988-03-15
NO167202B (no) 1991-07-08
ZA876881B (en) 1989-04-26
SU1662350A3 (ru) 1991-07-07
AU595064B2 (en) 1990-03-22
NZ221729A (en) 1989-07-27
FI873977A0 (fi) 1987-09-14
EP0260744B1 (en) 1992-12-16
HK123694A (en) 1994-11-18
EP0260744A2 (en) 1988-03-23
NO873840D0 (no) 1987-09-14
BG61321B2 (bg) 1997-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87781C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya (1h-imidazol-1-ylmetyl)substituerade bensimidazolderivat
US4859684A (en) (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives and use thereof in treating androgen dependent disorders
FI90078C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (1h-azol-1-ylmetyl)substituerade benzotriazolderivat
US5591762A (en) Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5594003A (en) Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
DK172748B1 (da) (1H-azol-1-ylmethyl)substituerede quinolin-, quinazolin- eller quinoxalinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og
CA2586179C (en) Sulfonyl benzimidazole derivatives
US5151421A (en) (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoxaline derivatives
HRP940752A2 (en) Benzimidazol, medicaments containing them and process for their preparation
CA2601458C (en) Benzimidazolone derivatives as cb2 receptor ligands
CA2338147A1 (en) Substituted benzimidazole antiviral agents
AU605406B2 (en) {5(6)(1H-azole-1-ylmethyl)benzimidazole}carbamates
KR960015004B1 (ko) (1h-이미다졸-1-일메틸)치환된 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
US4313953A (en) Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US5441954A (en) (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline derivatives
US5039677A (en) 6-(1H-azol-1-ylmethyl)-1-(pyrimidinyloxy)-1H benzotriazoles
FI84058B (fi) Nya, saosom mellanprodukter anvaendbara 4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenolderivat.
PH26050A (en) (1H-azol-1=ylmethyl)substituted benzotriazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.

MA Patent expired