KR960014353B1 - (1h-이미다졸-1-일메틸)치환된 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

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쟈안센 파아마슈우티카 엔.부이.
폴 아드리안 쟌 쟈안센
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내용 없음.

Description

(1H-이미다졸-1-일메틸)치환된 벤즈이미다졸 유도체
당해 기술에 수많은 이미다졸 유도체가 항진균제로서 알려져 있다. 최근 효모(yeast), 피부사상균(dermatophytes) 및 이형태 진균(dimorphous fungi)에 대하여 광역의 활성을 나타내는 경구투약용 이미다졸 유도체로서 케토코나졸(ketoconazole)이 스테로이드 합성을 억제함을 보고하였다〔참조 : Annals of Internal Medicine, 97, 370. (1982)〕. (1H-이미다졸-1-일메틸)치환된 인돌 유도체가 트롬복산 합성효소(synthetase)억제제로 효과적임을 시사하는 것도 있다〔참조 : 미합중국 특허 제4,410,939호). 또한, 피리딜 치환된 2-하이드록시 또는 메르캅토밴즈이미다졸 유도체가 강심제로 유용함을 보고하였다〔참조 : 미합중국 특허 제4,335,135호〕.
본 발명의 화합물은 벤즈이미다졸 부위가 항상 1H-이미디졸-1-일메틸 래디칼로 치환되어 있으며, 안드로겐 호르몬 생합성을 억제하는 효과가 있다는 점에서 상기의 화합물과는 다르다. 따라서 본 발명의 화합물은 포유류 동물에 있어 안드로겐 호르몬 기인성 질환을 예방 또는 치료하는데 효과적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 이미다졸 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 금속 또는 아민 치환 염 및 그의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R은 수소; C1-10알킬 ; C3-7사이클로알킬; Ar1또는 Ar1-C1-6알킬이고, R1은 수소; C3-7사이클로알킬; Ar1; C1-10알킬 ; Ar1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬; 하이드록시; C1-10알킬옥시; Ar1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬옥시; Ar2에 의해 임의로 치환된 C3-7알케닐옥시; Ar2에 의해 임의로 치환된 C3-6알케닐옥시 또는 Ar1-옥시이며, A는-CR2=N-(a) 또는
Figure kpo00002
(b)의 2가 기인데, 상기 2가의 기 (a) 또는 (b)의 탄소원자는 -NR1에 결합되며. 여기에서, R2는 수소; 할로; 4개 이하의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알킬; C3-7사이클로알킬; Ar1; 퀴놀리닌; 인돌리닌; C1-10알킬; Ar1, C3-7사이클로알킬; 퀴놀리닌; 인돌리닌 또는 하이드록시에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-10알킬옥시; Ar1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬옥시; Ar1에 의해 임의로 치환된 C2-6알케닐; Ar2-옥시; C1-6알킬옥시카르보닐; 카르복실; C1-6알킬카르보닐; Ar1카르보닐 또는 Ar1-(CHOH)-이고, X는 0 또는 S이며, R3는 수소, C1-6알킬 또는 Ar2- C1-6알킬이고, Ar1은 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 이미다졸릴, 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, 할로푸라닐 또는 티아졸릴이며, Ar2은 페닐 또는 치환된 페닐인데, Ar1과 Ar2에서 상기 치환된 페닐은 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 니트로, 카르복실, 포르밀 및 C1-6알킬옥시카르복실로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적인 선택된 1,2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
상기 정의에 있어서, 할로는 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오드를 의미하고, C1-4알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소기, 예컨대 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸 등이고, C1-4알킬 및 C1-10알킬은 C1-4알킬 및 6 내지 10의 탄소 원자를 갖는 그의 고급동족체를 포함한다. C3-7사이클로알킬 은 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등이다. C3-6알케닐은 이증 결합 하나를 갖는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소로 예컨대, 3-프로페닐, 2-부테닐 등이고, C3-6알키닐은 삼중 결합 하나를 갖는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소로 예컨대 3-프로페닐, 2-부티닐 등인데, 상기 C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐은 헤테로원자상에 치환될 경우, 헤테로원자에 결합된 C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐의 탄소 원자는 포화된다.
1H-이미다졸-1-일메틸 부위는 벤즈아미다졸 헤테로사이클릭 환의 4, 5, 6 또는 7위치의 어느 곳에서나 치환될 수 있다. 한편, 일반식(I)의 화합물은 그의 구조에 호변이성 시스템을 함유할 수 있으므로 이들은 호변이성체로 각기 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 수화물 및 용매 부가 형태의 일반식(I)의 화합물도 포함된다.
본 발명내에서 바람직한 화합물은 a가 일반식(a)의 2가 기이고, R1이 수소; C3-7사이클로알킬; Ar2; C1-10알킬; Ar1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시이고, R2는 수소; 할로; 4 이하의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알킬; C3-7사이클로알킬; Ar1; 퀴놀리닐; 인돌리닐; C1-10알킬, Ar1, 퀴놀리닐 또는 인돌리닐에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시; Ar1에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시; Ar1에 의해 치환된 C3-6알케닐 또는 Ar1-카르보닐인 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 상기 바람직한 화합물 중 1H-이미다졸-1-일메틸 부위가 벤즈아미다졸환의 5 내지 6의 위치상에 치환되고, R이 수소; C1-6알킬 또는 Ar1이고, C1-6알킬옥시; R1이 수소; C1-6알킬 또는 Ar2- C1-6알킬이고, R2가 수소; 디-또는 트리-할로메틸; Ar1, 퀴놀리닐 또는 인돌리닐에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-10알킬; Ar1; C1-6알킬옥시 또는 Ar2-카르보닐인 화합물이다.
본 발명의 더욱 특히 바람직한 화합물은 위의 특히 바람직한 화합물 가운데 R이 C1-6알킬 또는 Ar2이고, R1이 수소, C1-6알킬 또는 Ar1인 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-메틸-1H-벤즈아미다졸 및 5-〔(3-클로로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸〕-1H-벤즈이미다졸, 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가 염 및 입체화학적 이성체로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
일반식(I)의 화합물은 일반적으로 일반식(III)의 1H-이미다졸, 그의 알칼리 금속염 또는 이것의 트리 C1-6알킬실릴 유도체를 일반식(II)의 벤즈이미다졸로 N-알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 또는 이후 반응식에서 사용되는 W는 적합한 반응 이탈기로서, 예컨대 할로, 즉 클로로, 브로모, 요오도이거나 설포닐옥시, 예컨대 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸페닐설포닐옥시를 의미하며, W는 -C(=X)-기와 결합하며, 이것은 또한 C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아릴옥시 또는 아릴티오일 수도 있다.
상기 N-알킬화 반응은 반응물을 적당한 유기용매, 예를 들어 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등), 케톤(예 : 2-프로판온, 3-메틸-2-펜탄온 등), 에테르(예 : 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등), 극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 니트로벤젠, 디메틸설폭사이드(DMEU), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미디논(DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMEU), 1-메틸-2-피롤리디논, 아세토니트릴, 헥사메틸포스포르트리아미드(HMPT), 벤조니트릴 등) 및 이들 용매의 혼합물의 존재하에서 교반함으로써 편리하게 수행한다. 반응속도를 촉진시키기 위하여 온도를 약간 올리는 것이 좋은데, 반응 혼합물의 환류온도에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응 속도를 촉진시키기 위하여 과량의 이미다졸을 사용하거나, 적당한 염기, 예를 들어 알칼리금속탄산염, 중탄산염, 수소화나트륨 또는 유기 염기(예 : N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프포판아민 등)를 반응 혼합물에 가하는 것이 좋다.
경우에 따라 먼저 1H-이미다졸(III)을 이것의 알칼리 금속염 또는 이들의 트리 C1-6알킬실리 유도체로 전환시키고 이어서 그의 염 또는 실릴 유도체를 일반식(II)의 벤즈이미다졸 유도체와 반응시키는 것이 유리할 수 있다. 상기 염 형태의 화합물은 1H-이미다졸을 알칼리 금속염기(예 : 알칼리금속 하이드록시, 알콕사이드 또는 하이드라이드)와 반응시켜 제조할 수 있다. 1H-이미다졸의 트리 C1-6알킬실리 유도체는 이미다졸을 트리 알킬할로실란과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 일반식(IV)의 중간체 물질을 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
몇몇 예에서 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸)과 일반식(IV)의 화합물을 반으이켜 일반식(V)의 중간체 물질을 생성시키고, 동일 반응체 내에서 또는 필요에 따라 이를 분리 정제하여 일반식(I)의 목적 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00005
상기 반응은 적당한 용매 중에서 편리하게 실시할 수 있는데 용매로는 에테르(예 : 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란), 할로겐화탄화수소(예 : 디-또는 트리클로로메틸), 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠 등), 케톤(예 : 2-프로판온, 4-메틸-2-펜탄온), N,N-디메틸포르하이드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 이들 용매의 혼합물을 사용할 수 있다. 반응속도를 증가시키기 위하여 반응 혼합물을 바람직하게 반응 혼합물의 환류온도로 가열하는 것이 유리할 수 있다.
한편, 일반식(I)의 혼합물은 벤젠디아민 또는 2-니트로벤젠아민을 출발물질로 사용하여 벤즈이미다졸을 제조하는 문헌에 기제된 유사한 조건 하에서 제조할 수도 있다. 제조할 일반식(I)의 화합물에 있어 -A-의 특성에 따라 예를 들어 다음 방법을 사용할 수도 있다.
-A-가 일반식(a)의 2가 기이고, R1이 수소, C3-7사이클로알킬, Ar2, C1-10알킬, 또는 Ar1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬인 화합물〔상기 화합물은 일반식(I-a)로 표시되며, 한편 R1은 식 R1-a로 표시됨〕은 일반식(VI)의 1,2-벤젠디아민을 일반식(VII)의 카르복실산 또는 그 작용성 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
일반식(VII)의 작용성 유도체는 일반식(VII)의 할로겐화물, 무수물, 아미드 및 에스테르 형태(오르토 및 이미노 형태의 에스테르 포함)를 의미한다. 상기 작용성 유도체는 동일 반응계 내에서 또는 경우에 따라 일반식(VI)의 1,2-벤젠디아민과 반응시키기전 분리하여 정제할 수 있다. 일반식(VI)의 화합물과 일반식(VII)의 화합물의 폐환반응은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 수용액 중에서 실시할 수 있다. 그러나 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 2-프로탄올, 1-부탄올), 할로겐화탄화수소(예 : 트리클로로메탄, 디클로로메탄) 및 상기 용매와 물의 혼합물을 용매로 사용할 수도 있다. 경우에 따라 과량의 일반식(VII)의 카르복실산이나 상응하는 알킬에스테르를 용매로 사용할 수도 있다. 교반 및 승온이 반응속도를 촉진시킬 수 있다. 일반식(VII)의 화합물이 산이나 그의 상응하는 알킬에스테르 화합물일 경우 일반식(VI) 및 (VII)의 화합물의 폐환반응은 적당한 탈수제(예 : 폴리인산, 오산화인) 등의 존재하에서 실시할 수 있다. 상기 폐환반응의 바람직한 방법에 있어서, 일반식(VII)의 화합물의 아미노 에스테르 화합물이 사용된다. 일반식(I-a)의 목적 화합물은 상온 또는 승온에서 산성 매질, 예를 들어 아세트산 또는 저급 알칸올 중에서 교반함으로써 용이하게 제조하며, 이때 적당한 산(예 : 염산)이 첨가한다. 아미노 아세트르가 산부가염 형태일 경우, 산을 추가할 필요가 없다, 일반식(VII)의 화합물이 오르토 에스테르인 경우, 일반식(VI) 및 (VII)의 화합물의 폐환반응은 카르복실산(예 : 포름산, 아세트산 등)의 존재하에, 필요한 경우 적당한 용매, 예를 들어 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 2-프로판올). 할로겐화 탄화수소(예 : 트리클로로메탄, 디클로로메탄 등) 또는 이를 용매의 혼합물의 존재하에서 실시할 수 있다.
일부의 경우에, 일반식(VI) 및 (VII)의 화합물을 반응시켜 먼저 일반식(VIII)의 중간체 물질을 생성시키고, 동일 반응계 내에서 또는 필요에 따라 이를 분리 및 정제하여, 산(예 : 염산 같은 무기산이나 포름산 등의 카르복실산)의 존재하에서 가열 또는 교반하면서 폐환시킬 수 있다.
Figure kpo00007
상기 일반식(VIII)에서, R4및 R5중 하나는 수소 또는
Figure kpo00008
그룹이며, 다른 하나는
Figure kpo00009
그룹이다.
일반식(I-a)의 화합물은 또한 일반식(VI)의 1,2-벤즈디아민을 일반식(IX)의 알데하이드 또는 임의로 그의 알칼리 금속 아황산 수소염(alkali metal hydrogen sulfite)과의 부가 생성물과 축합 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00010
일부의 경우에, 일반식(VI) 및 (IX)의 화합물을 반응시켜 먼저 일반식(X)의 중간체 물질로 수득하고, 동일 반응계 내에서 또는 필요에 따라 이를 분리 및 정제하고 폐환 반응시켜 일반식 (I-a)의 목적 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
일반식(VI) 및 (IX)의 화합물의 축합반응은 적당한 용매 중에서 필요에 따라 산의 존재하에 실시할 수 있는데, 용매로는 물, 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 2-프로탄올, 1-부탄올), 할로겐화 탄화수소(예 : 트리클로로메탄, 디클로로메탄), 탄화수소(예 :벤젠, 헥산 등) 또는 이들 용매의 혼합물을 사용할 수 있고, 산은 염산, 브롬화수소산, 포름산, 아세트산, 프로판산 등을 사용할 수 있다. 반응 혼합물에 적당한 산화제(예 : 니트로벤젠, 산화수온, Cu(II) 및 Pb(II) 염) 또는 당해 기술에 공지된 산화제를 가하거나, 알데하이드 자체를 과량 사용하여 산화제로 이용할 수 있다. 승온 및 교반이 반응을 촉진시킬 수 있다.
일반식(XI)의 중간체 물질을 적당한 용매(예 : t-부틸벤젠) 중에서 적당한 환원제(예 : 트리에틸포스파이트)로 환원적 폐환반응시켜 R1-a가 수소인 일반식(I-a)의 화합물〔이 화합물은 일반식(I-a-1)으로 표시됨〕을 제조하고, 경우에 따라 일반식(I-a-1)의 화합물을 일반식(XII)의 시약 W-RI-a-1과 반응시켜 R1-a가 수소 이외의 것인 일반식(I-a)의 화합물〔이 화합물은 일반식(I-a-2)로 표시됨〕을 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
일반식(XII)에서, W는 상기에서 정의한 바와 같고, R1-a-1은 C3-7사이클로알킬, Ar2, C1-10알킬, 또는 Ar1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬이다. 상기 N-알킬반응은 불활성 유기 용매〔예 : 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등의 탄화수소, 메탄올, 에탄올 등의 알칸올, 4-메틸-2-펜타논 등의 케톤, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 에테르, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸 아세트아미드(DMA) 중에서 편리하게 실시할 수 있다. 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 탄산염, 중탄산염 또는 수산화물이나 유기염기, 예컨대 3급 아민을 첨가하여 반응과정에서 생성되는 산을 제거하는데 이용할 수 있다. 반응을 촉진시키기 위하여 약간 가온할 수 있다.
-A-가 일반식(a)의 2가 기이고, R1이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물〔일반식(I-b-1)의 화합물로 표시됨〕은 일반식(XIII)의 중간체 물질을 폐환 반응시켜 제조할 수 있으며, 일반식(XIII)의 화합물은 일반식(XIV)의 중간체 물질을 일반식(XV)의 메탄아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
위에서 수득한 일반식(I-b-1)의 화합물은 또한 시약 W-R1-b-1으로 O-알킬화 반응시켜 -A-가 일반식(a)의 2가 기이고, R1이 C1-10알킬옥시, Ar1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬옥시, Ar2에 의해 임의로 치환된 C3-6알케닐옥시, Ar2에 의해 임의로 치환된 C3-6알키닐옥시, 또는 Ar1-옥시인 일반식(I)의 화합물〔일반식(I-b-2)로 표시되며, 상기 기는 R1-b-1-O-임〕을 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
일반식(XVI)에서, W는 상기에서 정의한 바와 같고, R1-b-1은 C1-10알킬, Ar1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬, Ar2에 의해 임의로 치환된 C3-6알케닐, Ar2에 의해 임의로 치환된 C3-6알키닐 또는 Ar1이고, 일반식(XIV)에서 W1은 적합한 반응 이탈기로서, 예컨대 할로겐 원자(바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 등) 또는 설포닐옥시 그룹(메틸설포닐옥시 또는 4-메틸벤젠설포닐옥시)이거나 C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬티오 그룹이다.
상기 폐환반응은 적합한 반응 불활성 용매, 예를 들어 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등) 중에서, 경우에 따라 염기(예 : 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 중탄산염, 수산화물 또는 알콕사이드)의 존재하에서 실시할 수 있다.
O-알킬화 반응은 적합한 반응 불활성 용매 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 편리하게 실시할 수 있다. 적합한 반응 불활성 용매는 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등), 저급 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등), 극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포트 트리아미드, 디메틸설폭사이드) 등이다. 바람직하게는 적합한 염기, 예컨대 알칼리금속 수소화물, 알콕사이드, 수산화물 또는 탄산염의 존재하에 실시한다. 일반식(I-b-1)의 화합물을, 통상의 방법에 따라, 예를 들어 일반식(I-b-1)의 화합물을 수산화나트륨 등과 같은 금속염기와 반응시키고, 그후 생성된 금속염을 일반식(XVI)의 화합물과 반응시켜 그의 금속염, 바람직하기로는 나트륨 염으로 미리 전환시키는 것이 유리하다.
-A-가 일반식(a)의 2가 기인 일반식(I)의 화합물은 일반식(XVII)의 이미다졸 유도체를 적합한 환원제의 존재하에서 환원적 폐환 반응시켜 제조할 수도 있다. 환원제의 특성 및/또는 반응 조건에 따라, 일반식(I-a-1) 또는 (I-b-1)의 화합물을 수득하고, 이들을 각각 상기 언급한 바와 같이 일반식(I-a-2) 또는 (I-b-2)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00014
적합한 환원제로는, 예컨대 나트륨보로하이드라이드, 나트륨디티오나이트 또는 수소가스를 사용할 수 있는데, 후자는 통상 팔라듐-목탄, 백금-목탄, 라니-니켈 등의 적합한 촉매의 존재하에 사용한다. 폐환반응은 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등) 같은 반응 불활성 용매중에서 실시하는 것이 가장 편리하다. 일반식(I-b-1)의 화합물을 목적으로 하는 경우에, 환원반응을 산의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응물과 반응 생성물 중의 특정의 작용기가 불필요하게 더 이상 수소화되는 것을 방지하기 위하여, 반응 혼합물에 촉매독(예 : 티오펜 등)을 가하는 것이 유리하다.
-A-가 일반식(b)의 2가 기이고, R1이 수소, C3-7사이클로알킬, Ar2, C1-10알킬 또는 Ar1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물〔일반식(I-c)의 화합물로 표시되며, 상기 기는 R1-c임〕은 일반식(XVIII)의 1,2-벤젠디아민을 일반식(XIX)의
Figure kpo00015
가 생성제(예 : 우레아, 티오우레아, 1,1'-카르보닐비스〔1H-이미다졸〕, 알킬카르보노할리데이트, 카르본산 디클로라이드, 카르보노티오산 디클로라이드, 트리플루오로메틸 카르보할리데이트, 이황화탄소, 시안산, 이산화탄소, 디에틸카르밤산클로라이드 등)와 촉합 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
일반식(XVIII)의 화합물 및 일반식(XIX)의
Figure kpo00017
생성제의 반응은 적합한 용매(예 : 에테르, 즉 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란; 할로겐화 탄화수소, 즉 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 탄화수소; 즉 벤젠, 메틸벤젠, 알콜, 즉 메탄올, 에탄올, 케톤, 즉 2-프로판온, 4-메틸-2-펜탄온, 극성 비양자성 용매, 즉 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드. 아세토니트릴 또는 이들 용매의 혼합물) 중에서, 임의로 적합한 염기(예 : N,N-디에틸에탄아민, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 탄산염, 중탄산염 등) 존재하에 편리하게 실시할 수 있다. 반응을 촉진시키기 위해 반응 혼합물을 가열하는 것이 좋다. 어떤 경우는 용매없이 반응물을 교반 및 가열하여 좋은 결과를 얻을 수 있다.
한편, 일반식(I)의 화합물은 또한 일반식(XX)의 중간체 물질을 알콜(예 : 에탄올) 존재하에서 라니 니켈로 처리하거나, 출발물질을 수성 매질 중에서 질산의 존재하에 아질산 나트륨과 반응시킴으로써 통상의 방법으로 일반식(XX)의 중간체 물질을 탈황화시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00018
상기에서, R6는 C1-6알킬이다.
또한, 일반식(I)의 화합물은 당해 기술에 공지된 작용기 전환방법에 따라 서로 전환시킬 수 있다. 이 전환방법 몇가지를 더 상세하게 후술한다.
R3이 수소인 일반식(I-c)의 화합물은 당해 기술에 공지된 할로겐화 방법에 따라, 예를 들어 염산, 염화티오닐, 염화포스포릴, 삼염화인, 펜타클로로포스포란, 브롬화티오닐, 브롬화인 등의 적합한 할로겐화제로 처리하여 R2가 할로인 일반식(I-a)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
위에서 수득한 일반식(I-a)의 화합물 중 할로 치환체는 출발 화합물을 적합한 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드)의 존재하에서 1H-이미다졸과 함께, 임의로 교반 및 가열하여 이미다졸릴 치환기로 전환시킬 수 있다.
에스테르기를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 당해 기술에 공지된 비누화 방법에 따라, 즉 출발 화합물을 알칼리 수용액 또는 산 수용액으로 처리하여 상응하는 카르복실산으로 전환시킬 수 있다. 반대로 카르복실산 그룹은 당해 기술에 공지된 에스테르화 방법에 따라 상응하는 에스테르 그룹으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 카르복실산을 반응성 유도체로 전환시키고, 이어서 카르복실산 및 알칸올을 에스테르를 생성하기에 적합한 시약(예 : 디사이클로헥실카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디니움요오다이드)와 반응시켜 이를 상응하는 알칸올과 반응시킨다.
R2가 에스테르 그룹인 일반식(I)의 화합물은 출발물질을 산의 존재하에서 교반하고, 필요에 따라 가열하여 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
하이드록시메틸 치환가를 갖는 일반식(I)의 화합물은 적합한 산화제(예 : 과망간산 칼륨, 칼륨다이크로메이트 등)의 작용에 의해 표준 산화 조건하에서 산화시켜 상응하는 카르복실산을 제조할 수 있다. 유사한 반응조건하에 Ar2-(CH-OH) 치환기를 갖는 일반식(I)의 화합물은 Ar2-카르보닐 치환기를 갖는 상응하는 화합물로 산화시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 산(예 : 할로겐화수소산, 즉, 염산, 수소화브롬산 등, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 아세트산, 프로핀산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디온산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 사이클로헥산파민산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등)으로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 역으로 염형태의 화합물은 알칼리로 처리하여 유리염기 형태로 전환시킬 수 있다.
하나 또는 그 이상의 산성 양성자를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 적합한 유기 또는 무기 염기로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민치환염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 무기염으로는 예를 들어 암모니아나 알칼리 금속 또는 알칼리금속으로부터 유도된 염기, 예를 들어 알칼리금속 또는 알칼리토금속 산화물 또는 수산화물(예 : 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 산화칼슘 등), 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수소화물(예 : 수소화나트륨, 수소화칼륨 등), 알칼리 금속의 탄산염 또는 중탄산염(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산칼슘 등)등을 들 수 있다. 적합한 유기 염기로는 예를 들어 1급, 2급 또는 3급 지방족 및 방향족아민(예 : 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에틴올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 모르폴린 N-메틸모르폴린, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 디에틴올아민, 디에틴올아민 및 1,4-디아자비사이클로〔2,2,3〕옥탄) 또는 4급 암모늄 염기(예 : 테트라메틸암모늄, 하이드록사이드, 트리메틸벤질암모늄 하이드록사이드, 트리에틸벤징암모늄하이드록사이드, 테트라에틸암모늄하이드록사이드 및 트리메틸에틸암모늄하이드록사이드 등)등을 들 수 있다.
상기 제조방법에서 일부의 중간체 물질 및 출발물질은 이들 물질 또는 이와 유사한 화하물을 제조하는 당해 기술에 공지된 방법으로 제조할 수 있으나, 다른 일부는 신규한 것이다. 이들 방법중, 몇가지를 다음에 상세히 설명한다.
W가 반응성 에스테르 그룹인 일반식(II)의 출발물질은 일반식(IV)의 중간체 물질을 당해 기술에 공지된 표준방법에 따라 반응성 에스테르로 전화시켜 제조할 수 있다. 할라이드는 통상 적합한 할로겐화제(예 : 염화티오닐, 염화설퍼릴, 펜타클로로포르포란, 펜타부로모포스포란, 염화포스포릴 등)와 반응시켜 제조한다. 반응성 에스테르가 요오드화물일 경우, 이것은 상응하는 염화물 또는 브롬화물로부터 할로겐 원자를 요오드화물로 치환시킴으로써 제조할 수 있다.
메탄설포네이트 및 4-메틸벤젠설포네이트 같은 다른 반응성 에스테르는 알콜을 적합한 설포닐할라이드(예 : 각각 메탄설포닐클로라이드 또는 4-메틸벤젠설포닐클로라이드)와 반응시켜 수득할 수 있다.
-A-가 일반식(a)의 2가이고, R1이 수소, C3-7사이클로알킬, Ar2, C1-10알킬 또는 Ar2또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬인 일반식(IV)의 중간체 물질〔일반식(IV-a)로 표시됨〕은 화합물(IV) 및 (VII)로부터 (I-a)을 제조하는 방법에 따라 일반식(XXI)의 케톤 또는 알데하이드는 일반식(VII)의 카르복실산과 반응시키고 이어서 알데하이드 또는 케톤 부위를 적합한 환원제(예 : 나트륨보로하이드라이드)로 적합한 용매(예 : 메탄올)중에서 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
한편, R이 수소인 일반식(IV-a)의 중간체 물질〔일반식(IV-a-1)로 표시됨은〕일반식(XXIII)의 중간체 물질의 포르밀 및 니트로 작용기를 적합한 촉매(예 : 라니니켈)존재하에서 촉매적 수소화시키고, 이어서 수득한 일반식(XXIV)의 중간체 물질을, 화합물(VI) 및 (VIII)로부터 화합물(I-a)를 제조하는 방법에 따라 일반식(VII)의 카르복실산과 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00020
또한, 일반식(IV-a-1)의 중간체 물질은 다음 반응과정에 따라 일반식(XXV)의 적절한 치환된 벤조산으로부터 제조할 수도 있다.
일반식(XXV)의 중간체 물질은 상기 화합물(XIV) 및 (XV)의 반응과 유사한 방법에 따라 일반식(XXVI)(식중, R1-a는 상기에서 정의한 바와 같다)의 적합한 아민과 반응시킨다. 생성된 일반식(XXVII)의 중간체 물질을 니트로-아민의 화원 반응시켜 일반식(XXVIII)의 중간체 물질을 생성시킨다. 이를 상기 일반식(I-a)의 화합물을 제조하는데 사용한 적합한 폐환제로 폐환시켜 일반식(XXIX)의 벤즈이미다졸 유도체로 전환시킨다. 일반식(XXIX)의 카르복실산은 통상의 방법, 즉 염화티오닐과 반응시켜 상응하는 일반식(XXX)의 카르보닐클로라이드로 전환시킨 다음, 이를 일반식(XXXI)의 적합한 C1-6알칸올과 반응시켜 일반식(XXXII)의 C1-6알킬에스테르를 수득한다. 이를 적합한 환원제〔예 : 나트륨 디하이드로비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트(Red-Al)〕로 처리하여 상응하는 알콜(IV-a-1)로 환원시킨다. 일반식(IV-a-1)의 중가체 물질은 일반식(XXIX)의 카르복실산을 보란-메틸설파이드 복합체로 적합한 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에서 환원시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00021
상기 반응식에 있어서, R1-a는 상기에서 정의한 바와 같다.
-A-가 일반식(a)의 2가 기이고, R1이 하이드록시, C1-10알킬옥시, Ar2또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬옥시, Ar2에 의해 임의로 치환된 C3-6알케닐옥시 또는 Ar2또는 Ar2-옥시에 의해 임의로 치환된 C3-6알키닐옥시인 일반식(IV)의 중간체 물질〔일반식(IV-b)로 표시됨〕은 예를 들어 다음 반응과정에 따라 제조할 수 있다. 일반식(XXXIII)의 케톤 또는 알데하이드를 상기 폐환방법〔화합물(XVII)으로부터 (I-b-1)을 제조하는 방법〕에 따라 적합한 환원제의 존재하에서 폐환 반응시키고, 필요에 따라 상기 화합물(I-b-2)을 제조하는 방법에 따라 O-알킬화 반응시킬 수 있다. 일반식(IV-b)의 목적 알칸을 화합물은 일반식(XXXV)의 알데하이드 또는 케톤을 적합한 환원제(예 : 나트륨 보로하이드라이드)로 적합한 용매(예 : 메탄올)중에서 환원시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00022
상기 식에서, R1-b는 상기 R1-b-1과 같거나 수소일 수 있다.
R이 수소이외의 것인 일반식(IV)의 중간체 화합물〔일반식(IV-d)로 표시됨〕은 일반식(IV-c)의 화합물의 하이드록시메틸 작용기를 적합한 산화제 〔예 : 망간산화물(IV)로 상응하는 포르밀기로 산화시키고, 이어서 생성된 일반식(XXXIV)의 알데하이드를 금속알킬(예 : 메틸리튬, 부틸리튬, 그속아릴, 즉 페닐리튬)또는 복합 금속알킬로 적합한 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에서 반응시켜 R이 수소인 일반식(IV)의 상응하는 중간체물질로부터 제조할 수도 있다.
Figure kpo00023
여기서, 출발물질로 사용되는 일반식(IV)의 벤젠디아민은 통상 다음 반응과정에 따라 제조할 수 있다.
일반식(XXXVII)의 중간체 물질은 적합한 환원제(예 : 니트륨보로하이드라이드)로 환원시키고, 당해기술에 공지된 표준방법에 따라 반응성 에스테르로전환시켜 일반식(XXXIX)의 중간체 물질을 수득한다. 후자를 1H-이미다졸(III)과 반응시켜 일반식(XIV)중간체 물질을 수득한다. 생성된 일반식(XIV)의 중가체 물질을 일반식(XXIV)의 적합한 아민과 반응시킨 다음, 니트로-아민의 표준환원 반응을 시켜 일반식(VI)의 목적 출발 물질을 수득한다.
Figure kpo00024
위의 반응식에서, R1-a, W 및 W1은 상기에서 정의한 바와 같다.
R1-a가 수소인 일반식(VI)의 출발물질〔일반식(IV-a)로 표시됨〕은 다음 반응과정에 따라 제조할 수도 있다.
1H-이미다졸(III)은 일반식(XLI)의 중간체 물질과 반응시켜 일반식(XLII)의 중간체 물질을 수득한다. 이를 환원, 아실화, 질산염화(nitrated), 탈아실화 및 환원하여 일반식(VI-a)의 화합물을 수득한다. 상기 니트로-아민의 환원반응은 통상 적당량의 적합한 촉매(예 : 백금-목탄, 팔라듐-목탄, 라니-니켈 등)의 존재하에 수소함유 매질 중에서 출발물질을 교반하여 실시한다. 한편 환원반응은 적합한 용매(예 : 물, 메탄올, 에탄올 등)중에서 출발 화합물을 황화나트륨 또는 나트륨디티오나이트와 함께 교반하여 실시할 수 있다. C1-6알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐기는 아민을 당해 기술에 공지된 아미드화 방법에 따라 카르복실산 또는 그 반응성 유도체와 반응시켜 도입할 수 있다. 질소화 반응은 적합한 용매(예 : 할로갠화 탄화수소, 예컨대 트리클로로메탄 등)중에서 적합한 산(예 : 황산, 또는 아세트산과 무수 아세트산의 혼합물)의 존재하에 편리하게 수행한다. 탈아실화반응은 일반식(XVII)의 중간체화합물을 염기 수용액 또는 산수용액으로 처리하여 편리하게 수행한다.
Figure kpo00025
일반식(VI)의 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 일반식(XL)의 중간체 물질은 상기 화합물(IV) 및 1,1'-카르보닐비스〔1H-이미다졸〕을 출발물질로 하여 화합물(I)을 제조하는 방법에 따라 일반식(XLV)의 중간체 물질을 1,1'-카르보닐비스〔1H-이미다졸〕과 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00026
일반식(XX)의 중간체 물질은 R7이 C1-6알킬 또는 Ar2- C1-6알킬인 접적합한 이소티오시아네이트(XLVI)를 적합한 반응 불활성 용매(예 : 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄) 존재하에 일반식(XLVII)의 적절히 치환된 아민과 함께 교반 및 가열하고, 이어서 생성된 일반식(XLVIII)의 티오우레아를 일반식(L)의 할로겐화물(식중, R6는 C1-6알킬이고, 할로는 클로로, 브로모, 또는 요오드가 바람직함)과 함께 적합한 반응 불황성 용매(예 : 프로판온)의 존재하에 반응시켜 상응하는 카르밤이미도티오네이트(XLIX)로 전환시키고, 이를 수성산성용매(예 : 수성황산) 중에서 교반 및 가열하고, 하기 폐환방법에 따라 벤즈이미다졸 부위를 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00027
상기 방법에서 사용한 모든 출발물질과 중간체 물질 가운데 특별히 제법을 제시하지 아니한 것은 일반석으로 공지의 것이고/이거나 유사한 공지 화합물을 제조하는 문헌에 기술된 당해 공지된 제조 방법에 따라 제조할 수 있는 것들이다.
예컨대, 일반식(XXI) 및 XXIII)의 중간체 물질은 공지방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다〔참조 : 미합중국 특허 제3.657.276호 및, J. Org. Chem. 44. pp. 4705 (1979)〕.
일반식(I)의 화합물과 본 발명에 사용되는 일부 중간체 화합물은 그의 구조중에 비대칭 탄소를 가질 수 있다. 키랄 중심(Chiral center)은 R- 및 S-배위를 이룰 수 있으며, R- 및 S- 표기는 통상의 규칙에 따른다〔참조 : J. Org. Chem. 35. 2849-2867 (2970)〕.
본 발명의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당해 기술에 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다. 디아스테 레오머는 선택적 결정화 및 크로마토그라피기술, 예컨대 역류분배(counter current distribution) 법과 같은 물리적 분리 방법으로 분리할 수 있으며, 에난티오머(enantiomer)는 그의 디아스테레오머 염올 광학 활성산으로 선택적 결정화하여 각기 분리시킬 수 있다.
반응이 입체 특이적으로 진행되는 한, 순수한 입체 화학적 이성체는 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학 이성체로부터 유도할 수도 있다.
일반식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위에 속한다.
일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 금속 또는 아민 치환염 및 입체화학적 이성체는 매우 흥미있는 약리 작용을 한다. 이들은 포유류 동물에 있어 프레그네놀론 및 프로스타겐과 같은 C21-스테로이드로부터 안드로겐이 형성되는 것을 억제한다. 따라서, 이들은 그 자체로 안드로겐 기인성 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 한편, 일부 일반식(I)의 화합물은 뇨산 분비를 증가시킬 수 있는 능력을 나타냄으로써 혈장 뇨산농도의 감소를 가져와 그 자체로서 뇨산농도 증가에 관련된 여러 질환, 즉 통풍(gout)등에 유용하다. 또, 일부 일반식(I)의 화합물은 트롬복산 A2의 생합성을 억제하는 작용을 나타낸다.
안드로겐 형성의 억제작용은 생체시험이나 시험관 시험으로 검사할 수 있으며, 예컨대 분리된 고환세포 현탁액(시험관내)중의 테스토스테론 생합성도를 측정하거나 수컷 렌트 또는 개의 혈장(생체내) 중의 테스토스테론 합성도를 측정하여 검사할 수 있다. 한편, 사이토크롬 P-450 아이소자임은 C21-스테로이드로부터 안드로겐을 생합성하는데 관여하는 것으로 알려져 있기 때문에 사이토크롬 P-450아이소자임(isozyme)에 대한 연구로부터 일반식(I)의 화합물이 효과적인 억제작용이 있음을 밝혔다〔참조 : Journal of Biological Chemistry 256, 6134-6319 (1981) 〕. 후술하는 새끼돼지 고환 마이크로솜(Piglet Testes Micorsomes)시험 및 생체내 테스토스테론(Testosterone)시험으로부터 이 화합물의 안드로겐 생합성 억제작용을 알 수 있는데, 이것은 상술한 원리에 근거하는 것이다.
본 발명의 화합물은 안드로겐 호르몬 생합성의 억제작용을 할 수 있기 때문에 전립선 종양이나 다모증 같은 안드로겐 기인성 질환을 치료하는데 효과적으로 사용할 수 있다.
이들 질환, 특히 전립성 종양치료에서 안드로겐 저해제의 유용 효과가 문헌〔Journal of Urology 132, 61-63 (1984)〕이 보고되어 있다.
본 발명의 화합물은 안드로겐 기인성 질환을 치료하는데 효과적이므로 본 발명은 또한 안드로겐 기인성 질환에 감염된 포유류의 치료 방법을 제공한다.
특히 포유 동물에서 안드로겐 합성을 억제하는 방법, 특히 포유 동물에서 C21-스테로이드로부터 안드로겐 형성을 억제하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 안드로겐 기인성 질환을 치료하기 위하여 후술될 유효량의 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가물, 금속 또는 아민 치환염 또는 입체이성질체를 전신적으로 투여하는 것으로 구성된다.
안드로겐 기인성 질환을 치료하는 숙련가는 후술하는 시험 결과로부터 유효량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 통상, 유효량은 체중 kg당 0.05 내지 50mg, 더욱 바람직하기로는 0.5 내지 10mg이다.
특히, 전립선 종양을 치료하는데 있어서, 유효량은 혈청 안드로겐을 거세한 수준까지 떨어뜨리는 양이다. 한편, 혈장중의 뇨산농도를 감소할 수 있으므로 뇨산농도 증가로 인한 질환을 치료하는 방법을 제시한다. 이 방법은 뇨산농도를 감소시키는 일반식(I)의 화합물, 즉 5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-메틸-1H-벤즈이미다졸, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가물, 금속 또는 아민 치환염 또는 입체화학적 이성체의 유효량을 전신적으로 투여하여 뇨산농도 증가를 치료한다.
혈장 뇨산농도를 감소시키는 유효량은 체중 kg당 0.01 내지 20mg, 바람직하기로는 0.1 내지 2mg이다. 그의 유용한 약리작용을 고려하여, 본 발명의 화합물은 투여방법에 따라 여러 가지 약제로 제조할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물을 조제함에 있어서는 활성 성분으로서 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는데 이 담체는 투여 약제 형식에 따라 여러 가지를 사용할 수 있다. 이들 약제 조성물은 단위 투여량 형태로서 경구투여, 직장투여, 경피투여, 또는 비경구적 투여가 적합하다. 예를 들어, 경구투여 약제조성물을 제조함에 있어서는 경구 용액제, 가령 현탁액, 시럽, 엘릭시트제 및 용액의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 약제학적 매질; 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용된다. 투여가 간편하기 때문에 경구용 단위 투여 약제로서는 정제와 캡슐이 가장 적당한데 이 경우 고체 담체를 사용하게 된다. 비경구용 약제 조성물의 경우 담체는 용해도 증가를 위하여 통상 용해 보조제가 다른 성분을 함유할 수 있지만 주로 다량의 멸균수를 사용한다. 주사용 담체로서는 염수, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물이 사용된다. 적합한 액체 담체, 현탁제 등이 포함될 수 있는 주사용 현탁액을 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 첨가제는 피부투여를 용이하게 하고, 소기 조성물을 조제하는데 도움을 준다. 이들 조성물은 여러 방법, 예를 들어 경피용 패치제, 점적제 또는 연고로서 투여될 수 있다.
다음 실시예를 통해 본 발명을 구체적으로 설명하고자 하며, 이는 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다. 특기하지 않는한 모든 부는 중량부로 나타낸다.
실험 부분
A. 중간체 물질의 제조
실시예 1
a-1) 40부의4-클로로-3-니트로벤즈알데하이드 및 338부의 1-프로판아민의 용액을 교반하고, 1.50분간 동안 횐류(reflux)시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔사로 53.7부의 2-니트로-N-프로필-4-〔(프로필이미노)메틸〕벤젠아민을 수득한다(중간체 물질1).
a-2) 53.7부의 2니트로-N-프로필-4-〔(프로필이미노)메틸)벤젠아민, 360부의 농염산 및 300부의 물로 이루어진 혼합물을 교반하고 30분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피(용출제 : 트리클로로메탄)에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시켜 20.4부의 3-니트로-4-(프로필아미노)벤즈알데하이드를 수득한다(중간체 물질 2) ; 융점 73.6℃
a-3) 10.4부의 3-니트로-4-(프로필아미노)벤즈알데하이드 및 200부의 메탄올로 이루어진 혼합물을 파르-장치(Parr-apparatus)에서 3부의 라니-니켈 촉매로 수소 첨가 반응시킨다. 계산량의 수소와 소모되면 촉매를 여과 분리하고, 여액을 3부의 아세트산으로 산성화시킨다. 용매를 증발시켜 잔사로 12부(100%)의 3-아미노-4-(프로필아미노)벤젠메탄올 아세테이트(1 : 1)을 수득한다(중간체 물질 3).
a-4) 8부의 3-아미노-4-(프로필아미노)벤젠메탄올, 14.05부의 에틸 3-피리딘카복스이미데이트 디하이드로클로라이드, 9.8부의 나트륨아세테이트 및 96부의 에탄올로 이루어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 물에 녹여 암모니아로 처리한다. 침전 생성물을 여과 분리하고 물로 세척하여 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하여 9.9부(84.1%)의 1-프로필-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈아미다졸-5-메탄올을 수득한다(중간체 물질4).
위와 유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 수득한다 :
Figure kpo00028
Figure kpo00029
위의 화합물과 함께 1,3-디하이드로-5-(하이드록시메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다(중간체 물질 15) ; 융점 : 238.2℃
b-1) 4.01부의 1-프로필-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올이 65부의 디클로로메탄 및 3부의 N,N-디메틸에탄아민의 교반 용액에 2.32부의 메탄설포닐클로라이드를 가한다. 전체를 실온에서 45분 동안 교반한다. 혼합물을 얼음조각과 혼합하고 디클로로메탄층을 분리하고 건조 처리하여 여과한 후 증발시킨다. 잔사를 메틸벤젠에 용해시킨다. 침전을 여과 분리하고 여액을 증발시켜 잔사로 2.3부(66%)의 5-(클로로메틸)-1-프로필-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(중간체 물질16).
위와 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
위의 화합물과 함께 5-(클로로메틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다(중간체 물질 28).
실시예 2
a-1) 1.4부의 에틸 글리신 하이드로클로라이드가 10부의 물에 용해된 교반 용액에 1.7부의 4-플루오로-3-니트로벤젠알데하이드가 8부의 에탄올에 용해된 용액을 가한다. 이어서 1.76부의 중탄산나트륨을 가하고 실온에서 48시간 동안 교반한다. 침전 생성물을 여과 분리하고, 물, 에탄올, 및 2,2'-옥시비스프로판으로 연속 세척한 다음, 건조 처리하여 2부(79%)의 에틸-N-(4,포르밀-2-니트로페닐)글리신을 수득한다(중간체 물질 29); 융점 : 90℃
a-2) 47.8부의 에틸 n-(4-프로밀-2-니트로메틸)글리신이 280부의 에탄의 교반 용액에 3.8부의 나트륨테트라하이드로보레이트를 소량씩 가한다. 전체를 실온에서 30분 동안 교반하다. 반응 혼합물을 50부의 물 중의 12부의 아세트산의 용액으로 분해시킨다. 혼합물을 농축시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 2-프로판올로 결정화한다. 생성물을 여과 분리하여 건조 처리하여 34.1부(70.6%)의 에틸 N-〔4-(하이드록시메틸)-2-니트로페닐〕글리신을 수득한다(중간체 물질 30).
a-3) 2.6부의 에틸 N-〔4-(하이드록시메틸)-2-니트로페닐〕글리신, 8.3부의 탄산칼슘 및 40부의 에탄올의 혼합물을 교반하고 2시간 동안 환류시킨다. 냉각한 후, 8부의 에탄올 층의 7.2부의 아세트산의 용액을 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 90 : 10 (용량비)혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 용출제를 증발시킨다. 잔사를 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시킨다. 염을 여과 분리하고 건조 처리하여 1.1부(40%)의 에틸 1-하이드록시-6-(하이드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트 모노하이드로클로라이드를 수득한다(중간체 물질 31) ; 융점 178.0℃a-4) 0.92부의 나트륨이 32부의 에탄올에 용해된 교반 용액에 5.46부의 에틸 1-하이드록시-6-(하이드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트 모노하이드로클로라이드를 가한다. 전체를 10분 동안 교반한 후 농축한다. 18부의 메틸벤젠을 가하고 혼합물을 증발시킨다. 13.5부의 N,N-디메틸포름아미드 및 4.5부의 N,N-디메틸포름아미드 중의 2.84부의 요오도메탄의 용액을 가한다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 아세토니트린의 80 : 20(용량비)혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 2-프로판올 및 -2,2'-옥시비스프로판의 1: 4(용량비) 혼합물로 결정화한다. 생성물을 여과 분리하고 건조 처리하여 2.5부(50%)의 에틸 6-(하이드록시메틸)-1-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트를 수득한다(중간체 물질 32) ; 융점 : 110.1℃.
a-5) 4.2부의 에틸 6-(하이드록시메틸)-1-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트 및 60부의 농염산 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 2-프로판올로 결정화한다. 생성물을 여과 분리하고 건조 처리하여 3.1분(79.2%)의 6-(클로로메틸)-1-메톡시-1H-벤즈이미다졸 모노하이드로클로라이드를 수득한다(중간체 물질 33); 융점 : 158℃
실시예 3
a-1) 20부의 (3,4-디아미노페닐)(3-플루오로페닐)메타논, 27부의 에틸에탄이미데이트 하이드로클로라이드 및 80부의 메탄올의 혼합물을 환류온도에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 10%탄산칼륨 용액에 용해시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 디클로로메탄 및 에탄올의 95 : 5(용량비)혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시켜 잔사로 15.6부(70.5%)의 (3-플루오로페닐)(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)메탄논을 수득한다(중간체 물질 34).
a-2) 14부의 (3-플루오로페닐)(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)메탄논이 80부의 메탄올에 용해된 교반 용액에 나트륨 테트라하이드로 보레이트를 실온에서 적가한다. 적가가 끝나면 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 80부의 메탄올 및 에탄올중에서 염산염으로 전환시킨다. 혼합물을 농축하고 건조 처리하여 잔사로 1.5부(93.7%)의 α-(3-플루오로페닐)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올 모노하이드로클로라이드를 수득한다(중간체 물질 35).
유사한 방법으로 또한 다음화합물을 제조한다. 2-메틸-α-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올 하이드로클로라이드(중간체 물질 36); 융점 : 300℃(분해); 1-메틸-α-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올(중간체 물질 37); 융점 : 170.7℃; 1.2-디메틸-α-페닐-1H-벤즈이미다졸-6-메탄올(중간체 물질 38); 융점 : 206.6℃; 잔사로서 1-메틸-2,α-디페닐-1H-벤즈이미다졸-6-메탄올(중간체 물질 39); 2-페닐-α-(2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올(중간체 물질 40); 융점 243℃; 2-(4-티아졸릴)-α-(2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올(중간체 물질 41); 잔사로서 α-(5-브로모-2-푸라닐)-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올(중간체 물질 42); 잔사로서 α-(2-푸라닐)-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올(중간체 물질43) 및 잔사로서 α-(3-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올(중간체 물질 44).
b-1) 13부의 α-(3-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올 모노하이드로클로라이드 및 81부의 염화키오닐의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 농축 건고하여 잔사로 12부(86.8%)의 5-〔클로로-(3-플루오로페닐)메틸〕-2-1H-벤즈이미다졸 모노하이드로클로라이드를 수득한다(중간체 물질 45).
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다. 잔사로서 2-메틸-α-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올 메탄설포네티으(에스테르)(중간체 물질 46) 및 잔사로서 5-〔클로로-(3-플루오로페닐)메틸〕-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(중간체 물질 47).
실시예 4
a-1) 16부의 페닐(3-아미노-4-니트로페닐)메탄온이 195부의 디클로로메탄에 용해된 교반 용액에 7.8부의 염화아세틸을 가한다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트 및 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화한다. 생성물을 여과 분리하고 건조 처리하여 15부(81%)의 N-(5-벤조일-2-니트로페닐)아세트아미드를 수득한다(중간체 물질 48); 융점 97.8℃.
a-2) 5.6부의 N-(5-벤조일-2-니트로페닐)아세트아미드, 4%메탄올 중의 티오펜 용액 2부, 200부의 메탄올 및 7부의 2-프로판놀의 혼합물(염산으로 포화시틴 것)을 상암 및 실온에서 1부의 백금-목탄 촉매 5%로 수소첨가 반응시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 촉매를 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 2-프로파논으로 세척하고 건조 처리하여 잔사로 4.2부(73%)의 (1-하이드록시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)페닐메타논 모노하이드로클로라이드를 수득한다(중간체 물질 49).
a-3) 80부의 메탄올 중의 1.84부의 나트륨의 교반 용액에 11.55부의 (1-하이드록시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)페닐메타논 모노하이드로클로라이드를 가한다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔사를 메틸벤젠에 용해시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 54부의 N,N-디메틸포름아미드에 용해하고 6.24부의 요오도메탄을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. N,N-디메틸포름아미드 층을 진공 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 생성물을 메틸벤젠으로 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하여 6.4부(60.0%)의 (1-메톡시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)페닐메탄논을 수득한다(중간체 물질 50); 융점 : 67.7℃
a-4) 64부의 메탄올 중의 3.4부의 (1-메톡시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)페닐메탄논의 교반 용액에 0.6부의 나트륨 테트라하이드로보레이트를 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 메탄올 층을 증발시킨다. 잔사에 물을 가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 45부의 에틸아세테이트로 결정화한다. 생성물을 여과 분리하고 건조 처리하여 2.8부(80%)의 1-메톡시-2-메틸-α-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올을 수득한다(중간체 물질 51).
유산한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다 : 1-메톡시-α,2-디페닐-1H-벤즈이미다졸-6-메탄올(중간체 물질 52) ; 1-메톡시-α,2-디페닐-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올(중간체 물질53), 융점 : 142.4℃; 1-메톡시-α-페닐-1H-벤즈이미다졸-6-메탄올(중간체 물질 54); 1-메톡시-α,2-디페닐-1H-벤즈이미다졸-6-메탄올(중간체 물질 55) 및 1-메톡시-2-메틸-α-페닐-1H-벤즈이미다졸-6-메탄올(중간체 물질 56).
실시예 6
a-1) 104부의 에틸벤젠 카르복실이미데이트 하이드로클로라이드, 97.1부의 3-아미노-4-(프로필아미노)벤조산 및 1200부의 아세트산의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하여 20시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사에 물을 가한다. 침전 생성물을 여과 분리하고, 물과 아세토니트릴로 차례로 세척한 후 아세트산으로 결정화하여 58.5부의 2-페닐-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산을 수득한다(중간체 물질 57); 융점 : 223.4℃
a-2) 525부의 트리클로로메탄 중의 112.13부의 2-페닐-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 교반 용액에 142부의 염화티오닐을 가한다. 환류온도에서 30분 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔사로 134부(100%)의 2-페닐-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-카르보닐클로라이드 모노하이드로클로라이드를 수득한다(중간체 물질 58).
a-3) 300부의 트리클로로메탄 중의 134부의 2-페닐-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-카르보닐클로라이드 모노하이드로클로라이드의 교반 용액에 240부의 메탄올을 가하고 환류온도에서 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 4-메틸-2-펜타논으로 세척하고 물에 용해시킨다. 유리염기를 수산화암모늄으로 통상의 방법에 따라 해리하고 메틸벤젠으로 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 175부의 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화한다. 생성물을 여과 분리하고 건조 처리하여 91분(77.3%)의 메틸 2-페닐-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득한다(중간체 물질 59); 융점 : 79.8℃.
a-4) 45부의 메틸벤젠 중의 103.9부의 나트륨 디하이드로-비스(2-메톡시에톡시)알루미네이크와 교반 및 냉각(얼음-냉탕) 용액에 270부의 메틸벤젠 중의 88.5부의 메틸 2-페닐-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트의 용액을 가한다. 첨가를 완결한 후, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 200부의 NaOH용액(7.5N) 및 200부의 물의 혼합물을 가하여 분해시킨다. 메틴 벤젠층을 분리하고 건조 처리한 후 여과하여 증발시킨다. 잔사를 210부의 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한다. 생성물을 여과 분리하고 건조 처리하여 73부(91%)의 2-페닐-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올을 수득한다(중간체 물질 60); 융점 : 112.9℃
a-5) 300부의 트리클로로메탄 중의 70.5부의 2-페닐-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올의 용액을 염화수소 가스로 포화시킨다. 이어서, 55.9부의 염화티오닐을 적가한다(발열반응). 적가를 끝마친 후, 환류 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 90부의 메틸벤젠에 가하고 다시 증발시킨다. 잔사를 320부의 4-메틸-2-페타논으로 결정화아여 80부(96%)의 5-(클로로메틸)-2-페닐-1-프로필-1H-벤즈이미다졸 모노하이드로클로라이드를 수득한다(중간체 물질 61); 융점 : 138.5℃
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다. 잔사로서 4-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸 모노하이드로클로라이드(중간체 물질 62); 잔사로서 7-(클로로메틸)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸- 디하이드로클로라이드(중간체 물질 63) 및 7-(클로롤메틸)-2-페닐-1H-벤즈이미다졸(중간체 물질 64).
실시예 6
a-1) 17부의 에틸 2,3-디아미노벤조에이트, 14부의 에틸에탄이미데이트 하이드로클로라이드 및 240부의 에탄올의 혼합물을 환류 온도에서 19시간 동안 교반한다. 증발시킨 후, 잔사를 탄산칼륨 용액(10%)에 용해시키고 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조 처리한 후 여과하고 증발시켜 잔사로 19부(98.6%)의 에틸 2-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 수득한다(중간체 물질 65).
a-2) 45부의 테트라하이드로푸란 중의 10부의 에틸 2-메틸-1H벤즈이미다졸-4-카르복실레이트의 냉각(0℃) 용액을 45부의 테트라하이드로푸란 중의 4부의 리튬 테트라하이드로 알루미네트의 현탁액에 적가한다. 적가를 끝마친 후 , 온도를 실온으로 유지한다. 에틸아세테이트와 물을 가한 후 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과한다. 여액을 증발시켜 잔사로 6.3부(79.4%)의 2-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-메탄올을 수득한다(중간체 물질 66).
a-3) 10부의 2-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-메탄올, 10부의 산화망간(IV) 및 약80부의 에틸아세테이트의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 에틸아세테이트 및 메탄올(80 : 20의 용량비)의 혼합물로 세척한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 2-부타논으로 결정화한다. 생성물을 여과 분리하고 건조 처리하여 3.5부(35.2%)의 2-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스알데하이드를 수득한다(중간체 물질 67).
a-4) 45부의 무수 테트라하이드로푸란 중의 3부의 2-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복알데하이드의 교반 용액에 15.3부의 리튬페닐을 20℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓는다. 침전 생성물을 여과 분리한 후 건조 처리하여 4부(89.7%)의 2-메틸-α-페닐-1H-벤즈이미다졸-4-메탄올을 수득한다(중간체 물질 68).
실시예 7
a-1) 41부의 4-플루오로-3-니트로벤젠메탄올 및 39부의 N,N-디에틸에탄아민이 325부의 디클로로메탄에 용해된 교반 용액에 30.3부의 메탄설포닐 클로라이드가 65부의 디클로로메탄에 용해된 용액을 0℃ 내지 -5℃에서 적가한다. 전체를 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 100부의 얼음물을 가한다. 디클로로메탄 층을 경사 분리하고 건조 처리한 후, 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(용출제 : 트리클로로메탄)에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사에 35부의 1,1'-옥시비스에탄올을 가한다. 생성물을 여과 분리하고 건조 처리하여 35.9부(60%)의 4-플루오로-3-니트로벤젠메탄올을 메탄설포네이트(에스테르)를 수득한다(중간체 물질 69).
a-2) 80부의 아세토니트릴 중의 10.5부의 1H-이미다졸의 교반 용액에 17.5부의 4-플루오로-3-니트로벤젠메탄올 메탄설포네이트(에스테르)를 한꺼번에 가한다. 혼합물을 교반하고 15분 동안 환류시킨다. 냉각후, 침전물을 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 에탄올의 95 : 5 (용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 고체 잔사를 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고, 건조 처리하여 6.5부(42%)의 1-〔(4-플루오로-3-니트로페닐)메틸〕-1H-이미다졸을 수득한다(중간체 물질 70).
a-3) 4.4부의 1-〔(4-플루오로-3-니트로페닐)메틸〕-1H-이미다졸, 4.33부의 3-피리딘메탄아민 및 80부의 순수 에탄올의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사에 50부의 물을 가하고 생성물을 130부의 트리클로로메탄으로 2회 씻는다. 한데 모은 트리클로로메탄 층을 건조 처리한 후 여과하여 증발시킨다. 잔사를 48부의 2-프로판올을 결정화한다. 생성물을 여과 분리하고 건조 처리하여 5.1부(82%)의 N-〔4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-니트로페닐〕-3-피리딘메탄아민을 수득한다(중간체 물질 71) ; 융점 : 171.0℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다. N-〔4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-니트로페닐〕벤젠메탄아민(중간체 물질 72); 융점 : 110.2℃; 4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-N-메틸-2-니트로벤젠아민(중간체 물질 73); 융점 : 160.3℃; 4-플루오로-N-〔4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-니트로페닐〕벤젠메탄아민(중간체 물질 74) ; 융점 : 116.7℃ N-〔5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-니트로페닐〕벤젠메탄아민(중간체 물질 75) ; 융점 : 81.8℃; 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-N-메틸-2-니트로벤젠아민(중간체 물질 76) ; 융점 : 124.2℃; N-〔5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-니트로페닐〕벤젠메탄아민(중간체 물질 77); 융점 : 128.5℃; N-(사이클로헥실메틸)-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-니트로벤젠아민(중간체 물질 78); 융점 : 58.2℃ 및 N-〔5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-니트로페닐〕사이클로헵탄아민(중간체 물질 79); 융점 : 129.6℃．
b-1) 6.2부의 N-〔4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-니트로페닐〕-3-피리딘메틴아민, 1부의 티오펜의 메탄올 용액(4%) 및 200부의 메탄올의 혼합물을 상압하의 50℃에서 2부의 백금-목탄 촉매(5%)로 수소 첨가 반응시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 촉매를 여과 분리하고 여액을 증발시켜 5.6부(100%)의 4-(1H-이미다졸-일메틸)-N1-(3-피리디닐메틸)-1,2-벤젠디아민을 수득한다(중간체 물질 80).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다. 4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-N1-메틸-1,2-벤젠디아민(중간체 물질 81) ; 4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-N2-(페닐메틸)-1,2-벤젠디아민(중간체 물질 82) ; 4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-N2-메틸-1,2-벤젠디아민(중간체 물질 83) ; 4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-N2-(2-페닐에틸)-1,2-벤젠니아민(중간체 물질 84) ; N2-(사이클로헥실메틸)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,2-벤젠디아민(중간체 물질 85) 및 N2-사이클로헵틸-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,2-벤젠디아민(중간체 물질 86).
실시예 8
a-1) 240부의 메탄올 중의 50부의 1-(4-클로로-3-니트로페닐)에타논의 교반 냉각 용액에 160부의 메탄올 중의 40부의 메탄아민의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 건조 처리하여 잔사로 50부(100%)의 1-〔4-(메틸아미노-3-니트로페닐〕-에타논을 수득한다(중간체 물질 87).
a-2) 19.4부의 1-〔4-(메틸아미노-3-니트로페닐〕-에타논 및 160부의 메탄올의 교반 혼합물에 4부의 나트륨 테트라하이드로보레이트를 가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1000부의 물에 가하고 생성물을 120부의 트리클로로메탄으로 3회 추출한다. 한데 모은 추출물을 건조 처리한 후 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 98 : 2(용량비)혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시켜 잔사로서 17부(89%)의 α-메틸-4-(메틸아미노)-3-니트로벤젠메탄올을 수득한다(중간체 물질 88).
a-3) 17부의 α-메틸-4-(메틸아미노)-3-니트로벤젠메탄올, 28부의 1,1'-카르보닐비스〔1H-이미다졸〕 및 180부의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음물과 탄산칼륨용액(30%) 혼합물에 가하고, 생성물을 150부의 트리클로로메탄으로 3회 추출한다. 한데 모은 추출물을 건조 처리한 후, 여과하고 증발시켜 잔사로서 21부(99.1%)의 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-N-메틸-2-니트로벤젠아민을 수득한다(중간체 물질 89).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다. 4-플루오로-N-〔4-(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-니트로페닐〕벤젠아탄아민(중간체 물질 90); 융점 : 67.7 ℃; 4-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-N-메틸-2-니트로벤젠아민(중간체 물질 91); 융점 : 159.5℃; N-〔4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-2-니트로페닐〕벤젠메탄아민(중간체 물질 92); 4-플루오로-N-〔4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-2-니트로페닐〕벤젠메탄아민(중간체 물질 93); 잔사로서 물질 94); 잔사로서 N-〔4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕-2-니트로페닐 벤젠메탄아민(중간체 물질 95) 및 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕-N-메틸-2-니트로벤젠아민(중간체 물질 96).
b-2) 21부의 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-N-메틸-2-니트로벤젠아민 및 160부의 에탄올의 혼합물을 파르장치 중에서 0.5 105pa하에 20부의 라니-니켈 촉매로 실온에서 수소첨가 반응시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 혼합물중에 질소 가스를 불어넣어 촉매를 구조토를 통해 여과하여 제거한다. 영액을 40℃미만에서 증발시켜 잔사로서 18.5부(100%)의 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-N1-메틸-2-벤젠디아민을 수득한다(중간체 물질 97).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다. 잔사로서 4-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-N1-메틸-1,2-벤젠디아민(중간체 물질 98); 잔사로서 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시프로필〕-N1-메틸-1,2-벤젠디아민(중간체 물질 99) 및 잔사로서 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-에틸〕-N1-(페닐메틸)-1,2-벤젠디아민(중간체 물질 100).
실시예 9
a-1) 110.7부의 2-브로모프로판, 71.75부의 마그네슘 및 900부의 무수 테트라하이드로푸란으로부터 제조한 교반 및 환류 그리그나드 복합체에 50부의 N-(4-포르밀페닐)아세트아미드를 30℃미만에서 적가한다. 완결후, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄과 얼음조각의 혼합물로 가수분해시키고 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 처리한 후 여과하고 증발 건조시켜 잔사로서 63.5부(100%)의 N-〔4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐〕아세트아미드를 수득한다(중간체 물질 101).
a-2) 10.4부의 N-〔4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐〕아세트아미드, 16부의 1,1'-카르보닐비스〔1H-이미다졸〕 및 90부의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발 건조시켜 잔사를 물에 용해시키고 수산화 암모늄으로 처리한다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 98 : 2(용량비)혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시켜 6.8부(53%)의 N-〔4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕페닐〕아세트아미드를 수득한다(중간체 물질 102); 융점 : 244℃
a-3) 21.5부의 N-〔4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕페닐〕아세트아미드 및 183부의 농황산의 교반 및 냉각(0℃) 혼합물에 8.6부의 질산나트륨을 0° 내지 5℃에서 소량씩 가한다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 수산화암노늄으로 처리한다. 생성물을 150부의 트리클로로메탄으로 3회 추출한다. 추출물을 한데 모으고 간조 처리한 후 여과하고 증발시켜 잔사로서 20부(80%)의 N-〔4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕-2-니트로페닐 아세트아미드를 수득한다(중간체 물질 103).
a-4) 56부의 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕-2-니트로벤젠아민 및 300부의 염산용액(3N)의 혼합물을 환류온도에서 1시간 동안 교반한다. 냉각후 반응 혼합물을 1000부의 얼음물에 붓고 수사화암모늄으로 처리한다. 생성물을 150부의 트리클로로메탄으로 3회 추출한다. 추출물을 한데 모아 건조 처리한 후, 여과하고 증발시켜 31부(64%)의 4- 〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕-2-니트로벤젠아민을 수득한다(중간체 물질 104).
a-5) 31부의 4- 〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕-2-니트로벤젠아민 및 240부의 에탄올의 혼합물을 파르장치에서 0.5 105pa하에 30부의 라니-니켈 촉매로 수소 첨가반응시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 촉매를 규조토로 여과하여 분리하고, 여액을 증발시켜 잔사로서 27.4부(99.9%)의 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕-1,2-벤젠디아민을 수득한다(중간체 물질 105).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다. 잔사로서 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,2-벤젠디아민(중간체 물질 106) ; 오일로서 4-〔(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-1,2-벤젠디아민오일(중간체 물질 107); 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-3-메틸부틸〕-1,2-벤젠디아민(중간체 물질 108) ; 잔사로서 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)프로필〕-1,2-벤젠디아민(중간체 물질 109); 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)헵틸〕-1,2-벤젠디아민(중간체 물질 110) 및 잔사로서 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)부틸〕-1,2-벤젠디아민(중간체 물질 111).
실시예 10
a-1) 390부의 무수 디클로로메탄 중의 50.2부의 α-메틸-4-니트로벤젠메탄올 및 48.6부의 N,N-디에틸에탄아민의 교환 용액에 37.8부의 메탄설포닐클로라이드가 65부의 건조 디클로로메탄에 용해된 용액을 -5o내지 0℃에서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 75부의 냉수를 가하여 디클로로메탄층을 경사 분리하여 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 클로마토그라피(용출제 : 트리클로로메탄)에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 2,2'-옥시비스프로판과 함께 진탕한다. 생성물을 여과 분리하고 건조 처리하여 67.1부(91%)의 〔1-(4-니트로페닐)에틸〕메탄설포네이트를 수득한다(중간체 물질 112) ; 융점 : 70℃.
a-2) 37.5부의 1H-이미다졸, 61.3부의 〔1-(4-니트로페닐)에틸〕메탄설포네이트 및 200부의 아세토니트릴의 혼합물을 교반하고 2.5시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 전체를 여과하고 여액을 증발시킨다. 150부의 물을 가하고 생성물을 130부의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 한데 모은 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실피카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 95 : 5 (용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시켜 고체 잔사로서 34.4부(63.3%)의 1-〔1-(4-니트로페닐)에틸〕-1H-이미다졸을 수득한다(중간체 물질 113).
a-3) 34.4부의 1-〔1-(4-니트로페닐)에틸〕-1H-이미다졸, 2부의 티오펜의 메탄올 용액(4%), 200부의 메탄올 및 200부의 암모니아 포화된 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 4부의 백금-목탄 촉매(5%)로 수소첨가 반응시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 촉매를 여과하여 분리하고 여액을 증발시킨다. 오일성 잔사를 2-프로판올 및 2,2'-옥시비스프로판(2 : 1의 용량비)의 혼합물로 결정화한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 27부(91.3%)의 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕벤젠아민을 수득한다(중간체 물질 114) ; 융점 : 130℃.
a-4) 60부의 포름산 중의 15부의 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕벤젠아민 및 2.7부의 나트륨포르메이트의 교반 용액에 24부의 포름산 중의 9부의 무수 아세트산의 용액을 50℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 소량의 얼음물에 녹여 이 용액을 냉각하면서 수산화암모늄으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 한데 모은 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드푸란으로 2회 결정화하여 13.8부(80%)의 N-〔4-(1-(1H-이미다졸-1-일)에틸)페닐〕포름아미드를 수득한다(중간체 물질 115); 융점 : 129.4℃.
a-5) 92부의 농황산 중의 13부의 N-〔4-(1-(1H-이미다졸-1-일)에틸)페닐〕포름아미드의 냉각 및 교반 용액에 6.1부의 질산칼륨을 -5℃ 내지 -10℃에서 소량씩 가한다. 완결후, 0℃에서 1.5시간 동안 교반을 계속한후 반응 혼합물을 얼음조각에 붓는다. 0℃ 내지 -10℃에서 수산화 암모늄으로 처리한다. 생성물을 195부의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 48부의 2-프로판올로 결정화한다. 생성물을 여과 분리하고 건조 처리하여 5.4부(34.6%)의 N-〔4-(1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕2-니트로페닐〕포름아미드를 수득한다(중간체 물질 116) ; 융점 : 158℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다. N-〔4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-니트로페닐〕아세트아미드(중간체 물질 117) ; N-〔4-(1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-2-니트로페닐〕아세트아미드(중간체 물질 118); N-〔3-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-니트로페닐〕아세트아미드(중간체 물질 119) ; 융점 : 182.1℃ 및 N-〔5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-니트로페닐〕아세트아미드(중간체 물질 120); 융점 : 136.0℃; b-1) 5.4부의 N-〔4-(1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-2-니트로페닐포름아미드, 1부의 티오펜의 메탄올 용액(4%) 및 200부의 메탄올의 혼합물을 상압하 50℃에서 2부의 백금-목탄 촉매(5%)로 수소 첨가 반응시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 촉매를 여과하여 분리하고 여액을 증발시켜 5부(100%)의 N-〔2-아미노-4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕페닐〕포름아미드를 수득한다(중간체 물질 121).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다. 고체 잔사로서 N-〔2-아미노-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐〕아세트아미드(중간체 물질 122) 및 N-〔2-아미노-4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕페닐〕아세트아미드(중간체 물질 123); 융점 : 211.7℃.
실시예 11
48.5부의 (4-아미노-3-니트로페닐)페닐메타논 및 320부의 메타올의 혼합물의 교반 및 냉각(수욕) 용액에 11.4부의 나트륨 테트라하이드로보레이트를 가한다. 완결후, 실온에서 15분 동안 교반을 계속한다. 100부의 물을 가한 다음 메탄올을 증발시킨다. 침전 생성물을 여과 분리하고 물로 세척하여 건조처리한 다음, 여과하고, 메탄올 및 물의 혼합물로 2회 결정화하여 19.6부의 4-아미노-3-니트로-α-페닐벤젠메탄올을 수득한다(중간체 물질 124); 융점 : 125℃.
a-2) 7.5부의 4-아미노-3-니트로-α-페닐-벤젠메탄올, 0.1부의 수소화 나트륨 분산액(50%) 및 90부의 테트라하이드로푸란의 교반 용액에 6.4부의 1,1'-카르보닐비스〔1H-이미다졸〕을 가한다. 전체를 교반하고 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 93 : 7 (용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 180부의 메틸벤젠으로 결정화하여 80℃에서 2시간 동안 용융시킨 후 6.33부(71%)의 4-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-니트로벤젠아민을 수득한다(중간체 물질 125).
a-3) 3.4부의 4-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-니트로벤젠아민, 1부의 티오펜의 메탄올 용액(4%), 80부의 메탄올 및 80부의 암모니아 포화된 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 2부의 백금-목탄 촉매(5%),로 수소 첨가 반응시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 촉매를 여과하여 분리하고 여액을 증발시켜 잔사로서 2.64부(99%)의 4-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1,2-벤젠디아민을 수득한다(중간체 물질 126). 한편, 다른 방법으로 다음과 같이 실시할 수 있다.
a-4) 1.45부의 4-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-니트로벤젠아민, 0.78부의 염화아세틸 및 25부의 아세트산의 혼합물을 실온에서 이틀간 교반한다. 메탄올 층을 진공 증발시키고, 잔사를 물로 디클로로메탄에 용해시킨다. 이를 수산화 암모늄으로 처리한 후, 디클로로메탄층을 건조 처리하고 여과하여 증발시켜 잔사로서 1.6부(95%)의 N-〔4-(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-니트로페닐〕아세트아미드를 수득한다(중간체 물질 127).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00032
Figure kpo00033
실시예 12
a-1) 880부의 메탄올 중의 110부의 (+)-4-아미노-3-니트로-α-페닐벤젠메탄아민의 교반 용액에 544부의 메탄올 중의 68.4부의 (-)-〔S(R*,R*)〕-2,3-디하이드록시부탄디오산의 용액을 가한다. 결정 생성물을 여과하여 분리하고 메탄올 및 물(85 : 15의 용량비)의 혼합물로 제결정화시킨다. 생성물을 여과 분리하고 2,3,4,6-테트라아세테이트-α,D-글루코피라노실 이소시아나이드로 처리한다. 생성물을 여과 분리하고 건조 처리하여 26부(14.4%)의 (+)-4-아미노-3-니트로-α-페닐벤젠메탄아민 (-)-〔S(R*,R*)〕-2,3-디하이드록시부탄디오산을 수득한다(중간체 물질 139).
a-2) (+)-4-아미노-3-니트로-α-페닐벤젠메탄아민 (-)-〔S(R*,R*)〕-2,3-디하이드록시부탄디오산으로부터 물, 수산화암모늄 및 디클로로메탄으로 통상의 방법에 따라 염기를 해리시킨다. 추출물을 건조처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사. 8.6부의 2-이소티오시아네이트-1,2-디메톡시에탄 및 80부의 메탄올의 혼합물을 환류온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 냉각시킨 다음, 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 99 : 1 (용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시켜 잔사로서 22.3부(98.3%)의 (+)-N-〔(4-이미노-3-니트로페닐)페닐메틸〕-N'-(2,2-디메톡시에틸)티오우레아를 수득한다(중간체 물질 140).
a-3) 22.3부의 (+)-N-〔(4-이미노-3-니트로페닐)페닐메틸〕-N'-(2,2-디메톡시에틸)티오우레아, 10.2부의 요오도메탄, 11.8부의 탄산칼륨 및 240부의 2-프로파논의 혼합물을 실온에서 이틀간 교반한다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 98 : 2 (용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시켜 잔사로서 23부(100%)의 수득한다(중간체 물질 141).
a-4) 23부의 및 450부의 농황산의 혼합물을 얼음 냉탕으로 냉각하면서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음조각에 붓고 수산화암모늄 용액으로 처리한다. 생성물을 트리클로로메탄으로 3회 추출한다. 한데 모은 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 98 : 2 (용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시킨다. 염을 여과 분리하고 메탄올로 결정화한다. 생성물을 여과 분리하고 건조처리하여 5.5부(25.6%)의 (+)-4-〔(2-(메틸티오)-1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-니트로벤젠아민 모노하이드로클로라이드를 수득한다(중간체 물질 142).
a-5) 5.5부의 (+)-4-〔(2-(메틸티오)-1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-니트로벤젠아민 모노하이드로클로라이드, 24부의 농염산, 2부의 티오펜의 메탄올(4%), 용액, 120부의 메탄올 및 100부의 물의 혼합물을 상압하 0℃에서 2부의 팔라튬-목탄 촉매(10%)로 수소 첨가 반응시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 촉매를 여과하여 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 수산화암모늄 용액으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 한데 모은 추출물을 건조 처리하여 여과하고 증발시켜 잔사로서 5.6부(100%)의 (+)-4-〔〔2-(메틸티오)-1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1,2-벤젠디아민을 수득한다(중간체 물질 143).
a-6) 5.6부의 (+)-4-〔〔2-(메틸티오)-1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1,2-벤젠디아민. 2.8부의 에틸 에탄이미데이트 하이드로클로라이드 및 60부의 메탄올의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하면서 이어서 2시간 동안 혼류온도에서 교반한다. 냉각후 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 알칼리 수로 처리하고 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피 〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 96 : 4 (용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시켜 3.2부(79.3%)의 (+)-2-메틸-5-〔〔2-(메틸티오)-1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(중간체 물질 144).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다. 잔사로서 (-)-2-메틸-5-[[2-(메틸티오)-1H-이미다졸-1-일]페닐메틸]-1H-벤즈이미다졸(중간체 물질 145).
B. 최종 화합물의 제조
실시예 13
6.8부의 1H-이미다졸, 4.9부의 5-(클로로메틸)-2-에틸-1-메틸-1H-베즈이미다졸 모노하이드로클로라이드 및 80부의 아세토니트릴의 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 환류시킨다. 반응 생성물을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 95 : 5 (용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테아트로 결정화한다. 생성물을 여과하여 분리하고 2.2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 건조 처리하여 2.6부(54%)의 2-에틸-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 1) ; 융점 : 127.3℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00034
Figure kpo00035
5-〔(3-플루오로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸〕-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(화합물 21); 융점 : 128.8℃과 5-〔(3-플루오로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸〕-1H-벤즈이미다졸(화합물 22); 융점 : 85.6℃.
실시예 14
7.5부의 1H-이미다졸, 12.6부의 2-메틸-α-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-메턴올 메탄설포네이트(에스테르) 및 80부의 아세토니트릴의 혼합물을 교반하고 18시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 물을 가하여 오일층을 분리하고 이를 트리클로로메탄에 녹인다. 용액을 건조 처리한 후 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄, 메탄올 및 암모니아 포화된 메탄올의 90 : 5 : 5 (용량비)의 혼합물〕로 2회 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 역상 크로마토그라피(reversed pha sechromatography : HPLC)(0.8%의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민을 함유하고 60% 메탄올 및 0.5%의 암모늄 아세케이트를 함유하는 40% 물의 혼합물을 사용)에 의해 정제한다. 순수 분확을 모으고 잔사를 증발시키고 12시간 동안 95℃에서 진공 건조처리하여 1.8부(15%)의 5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-메틸-1H-벤즈이미다졸을 수득한다.(화합물 23); 융점 : 118.4℃.
실시예 15
6.35부의 5-(클로로메틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-3-온, 11.9부의 1H-이미다졸 및 135부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반한다. 전체를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 80 : 20(용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 용출제를 증발시킨다. 실온에서 이틀간 방치하고 잔사를 교체화시킨다. 생성물을 분쇄하여 아세토니트릴 중에서 교반한다. 생성물을 여과하여 분리하고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 메탄올(87 : 13의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 130℃에서 건조 피스톨로 건조시켜 0.75부(10%)의 1,3-디하이드로-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다(화합물 24); 융점 : 254.5℃.
실시예 16
2.8부의 1-메톡시-2-메틸-α-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-메탄올, 1.95부의 1,1'-카르보닐비스〔1H-이미다졸〕 및 72부의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 환류온도에서 17시간 동안 교반한다. 증발시킨 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물〕로 2회 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시켜 2부(59.8%)의 5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1-메톡시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 25).
유사한 방법을 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00036
Figure kpo00037
실시예 17
3부의 1-메톡시-α,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-메탄올, 2.73부의 1,1'-카르보닐비스〔1H-이미다졸〕 및 90부의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 환류온도에서 17시간 동안 교반한다. 테트라하이드로추란 층을 진공하에 증발시키고 잔사를 90부의 메틸벤젠에 용해시킨다. 환류온도에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피 〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(90 : 10의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 진공 건조시켜 1.2부(32.0%)의 6-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-1메톡시-2-1H-벤즈이미다졸을 오일 잔사로 수득한다(화합물 38).
실시예18
9부의 4-[1-(1H-이미다졸-1-일)헵틸〕-1,2-벤젠디아민, 5부의 4-플루오로벤조산 및 100부의 폴리인산의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 냉각하여 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 수산화암모늄으로 처리한다. 생성물을 120부의 트리클로로메탄으로 3회 추출한다. 한데 모은 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크러마토그라피 〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(98 : 2의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 2-프로파논 및 1,1'-옥시비스에탄의 혼합물을 결정화한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 5.8부(47%)의 2-(4-플루오로페닐)-5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)헵틸〕-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 39); 융점 : 121.9℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00038
Figure kpo00039
실시예 19
3.6부의 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-1,2-벤젠디아민, 5부의 트리플루오로아세트산 및 100부의 염산용액(4N)의 혼합물을 환류온도에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 농축물을 50부의 물에 녹인다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 알칼리화하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시키고 농축한다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(97.5 : 2.5의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 농축한다. 농축물을 20부의 에틸 아세테이트로 결정화한다. 생겅물을 여과하여 분리하고 건조시켜 3.4부(69.3%)의 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 64); 융점 : 164.6℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00040
Figure kpo00041
실시예 20
10부의 4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,2-벤젠디아민, 8부의 1,3-이소벤조푸란디온 및 80부의 염산용액(3N)의 혼합물을 환류온도에서 4시간 동안 교반한다. 냉각후, 혼합물를 3N NaOH용액으로 처리하여 pH를 5.5로 조정한다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔사를 60℃에서 에탄올에 용해시킨다. 혼합물을 뜨거울 때 여과하고 여액을 증발 건고시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(70 : 30의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 2-프로판올, 물 및 1,1'-옥시비스에탄 중에서 염산염으로 전환시킨다. 혼합물을 증발시키고 30부의 20프로판올 및 2-프로파논의 혼합물 중에서 스크래치(scratching)하여 고체화한다. 생성물을 여과하여 분리하고 건조시켜 2.4부(10.5%)의 2-〔5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일〕벤조산 디하이드로클로라이드, 디하이드레이트를 수득한다(화합물 82); 융점 : 245.0℃.
실시예 21
6.1부의 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)프로필〕-1,2-벤젠디아민 및 90부의 트리플루오로 아세트산의 혼합물을 80℃에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음조각에 붓고 수산화암모늄으로 처리한다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄, 메탄올 및 수산화암모늄(90 : 10 : 1의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 2-프로파논 및 2,2'-옥시비스프로판(4부 내지 17.5부)의 혼합물로 결정화한다. 생성물을 여과하여 분리하고 건조시켜 1.8부(22%)의 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)프로필〕-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 83); 융점 : 173.2℃.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다. 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)2-메틸프로필〕-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸 에탄디오에이트( : 1), 헤미하이드레이트(화합물 84); 융점 : 106.2℃; 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)헵틸〕-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸 에탄디오에이트(2 : 3), 헤미하이드레이트(화합물 85); 융점 : 96.2℃; 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)헵틸〕-1H-벤즈이미다졸 에탄디오네이트(1 : 1)(화합물 86); 융점 : 210.7℃ 및 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 에탄디오네이트(2 : 5)(화합물 87); 융점 : 166.5℃.
실시에 22
1부의 4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,2-벤즈디아민, 5부의 에틸 2-클로로벤조에이트 및 30부의 폴리인산의 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 200부의 물 및 얼음조각과 혼합한다. 혼합물을 수산화암모늄으로 처리한다. 생성물을 120부의 트리클로로메탄으로 3회 추출한다. 한데 모은 추출물을 건조처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄, 메탄올 및 수산화암모늄(90 : 10 : 0.05의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 2-프로파논 및 1.1'-옥시비스에탄의 혼합물을 결정화한다. 생성물을 여과하고 분리하고 100℃에서 진공 건조기켜 2.1부(26%)의 2-(2-클로로페닐)-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 88); 융점 : 115.2℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다. 2-(4-클로로페닐)-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸 디하이드로클로라이드, 헤미하이드레이트(화합물 89) ; 융점 : 287.1℃; 2-(4-클로로페닐)-5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1H-벤즈이미다졸(화합물 90) ; 융점 : 236.3℃; 2-(2-플루오로페닐)-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸 헤미하이드레이트(화합물 91) ; 융점 : 156.1℃ 및 2-(2-플루오로페닐)-5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1H-벤즈이미다졸 에탄디오에이트(2 : 3)(화합물 92) ; 융점 : 112.5℃.
실시예 23
2.99부의 4-〔(3-클로로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸〕-1,2-벤젠디아민, 50부의 트리메톡시메탄 및 2.4부의 포름산의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 염산 용액(2N)에 녹인다. 이 용액을 암모니아로 처리하여 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄, 메탄올 및 암모니아 포화된 메탄올(90 : 5 : 5의 용량비)의 혼합비〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시켜 1.8부(58.2%)의 5-〔3-(클로로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸〕-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 93); 융점 : 108.2℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00042
Figure kpo00043
또한 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-사이클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸(화합물 107); 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-페닐-1H-벤즈이미다졸(화합물 108); 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-(2-티에닐메틸)-1H-벤즈이미다졸(화합물 109) 및 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐에틸〕-1H-벤즈이미다졸(화합물 110).
실시예 24
2.64부의 4-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1,2-벤젠디아민, 50부의 트리메톡시메탄 및 1,2부의 아세트산의 혼합물을 교반하고 8시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공 증발시킨다. 잔사를 희석 염산에 녹인다. 용액을 암모니아로 처리하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄, 메탄올 및 암모니아 포화된 메탄올(90 : 5 : 5의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 고체 잔사를 2-프로파논으로 세척하여 1.8부(65%)의 5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 111) ; 융점 : 186.2℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
5-〔(1H-이미다졸-1-일)(3H-피리디닐)메틸〕-1H-벤즈이미다졸(화합물 112); 융점 : 186.2℃; 5-〔(1H-이미다졸-1-일)(2-티에닐)메틸〕-1H-벤즈이미다졸(화합물 113); 융점 : 101.0℃ 및 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸(화합물 114); 융점 : 139.6℃.
실시예 25
2.6부의 4-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1,2-벤젠디아민, 10부의 테트라메톡시메탄, 0.6부의 아세트산 및 6.5부의 디클로로메탄의 혼합물을 실온에서 이틀간 교반한다. 잔사를 수산화암모늄으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 에탄올(90 : 10)의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피〔용출제 : 트리클로로메탄, 메탄올 및 암모니아 포함된 메탄올(90 : 5 : 5의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 진공 건조시켜 1부 (32.8%)의 5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-메톡시-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 115); 융점 : 109.5℃.
실시예 26
5.6부의 4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-N1-(3-피리디닐메틸)-1,2-벤젠디아민, 20부의 트리에톡시에탄, 2부의 아세트산 및 200부의 메탄올의 혼합물을 환류온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 메탄올 및 암모니아 포화된 메탄올을 가한다. 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄, 메탄올 및 암모니아 포화된 메탄올(88 : 10 : 2의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 40부의 4-메틸-2-펜타논으로 결정화한다. 생성물을 여과 분리하고 건조시켜 2.5부(41%)의 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메틸-1-(3-피리디닐메틸)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 116); 융점 : 174.0℃.
위와 동일한 방법으로 동등량의 적당한 출발물질을 사용하여 다음 화합물을 제조한다.
5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-(3-피리디닐메틸)-1H-벤즈이미다졸(화합물 117); 융점 : 156.4℃.
4.4부의 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕-1,2-벤젠디아민 및 45부의 메틸리딘트리스(옥시) 트리스에탄의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 100부의 물에 붓고 혼합물을 증발 건조시킨다. 냉각시킨 후, 잔사를 트리클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 건조처리한 후 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(98 : 2의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 16부의 2-부타논 및 2-프로판올중에서 에탄디오에이트염으로 전환시킨다. 염을 여과하여 분리하고 메탄올 및 프로판올의 혼합물로 결정화한다. 생성물을 여과하여 분리하고 건조시켜 2.5부(40%)의 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕-1H-벤즈이미다졸 에탄이도에이트(1 : 1)를 수득한다(화합물 118); 융점 : 222.0℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)프로필〕-1H-벤즈이미다졸 디하이드로클로라이드(화합물 119); 융점 : 222.5℃ 및 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)펜틸〕-1H-벤즈이미다졸 에탄디오에이트(2 : 3)(화합물 120); 융점 : 148.8℃.
실시예 28
5.3부의 4-〔1-(1N-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕-1,2-벤젠디아민, 2.2부의 플루오로아세트아미드 및 80부의 염산 용액(20%)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 전체를 수산화암모늄으로 처리한다. 생성물을 75부의 트리클로로메탄으로 3회 추출한다. 한데 모은 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 에탄올 중에서 에탄디오에이트 염으로 전환시킨다. 염을 여과하여 분리하고 2-프로파논 및 에탄올의 혼합물로 결정화한다. 생성물을 여과하여 분리하고 건조시켜 1.7부(20.3%)의 2-(플루오로에틸)-5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕-1H-벤즈이미다졸 에탄디오에이트(1 : 1)을 수득한다(화합물 121); 융점 : 191.6℃.
실시예 29
2.99부의 4-〔(3-클로로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸〕-1,2-벤젠디아민, 1.85부의 에틸 에탄디오에이트 하이드로클로라이드 및 40부의 메탄올의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 희석 염산 용액에 용해시킨다. 전체를 암모니아로 알칼리화하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄, 메탄올 및 암모니아 포화된 메탄올(90 : 5 : 5 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 진공 중에서 건조하여 2.9(89.8%)의 5-〔(3-클로로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸〕-2-메틸-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 122) ; 융점 : 117.1℃.
유사한 방법으로 또한 다음을 제조하였다.
Figure kpo00044
Figure kpo00045
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-사이클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(화합물 164) ; 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메틸-1-페닐-1H-벤즈이미다졸(화합물 165) ; 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메틸-1-(2-티에닐메틸)-1H-벤즈이미다졸(화합물 166) 및 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐에틸〕-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(화합물 167).
실시예 30
클로프로판카르복시이미레이트 하이드로클로라이드 및 64부의 에탄올의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 이어서 환류온도에서 1시간 동3.3부의 4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,2-벤젠디아민, 2.88부의 에틸 사이안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고 암모니아 포화된 메탄올로 처리한 후, 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 1차로 트리클로로메탄 및 메탄올(90 : 10의 용량비)의 혼합물 및 2차로 트리클로로메탄 및 메탄올(92 : 8의 용량비)의 혼합물〕에 의해 2회 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트로 결정화하여 2.57부(61.6%)의 2-사이클로프로필-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 168); 융점 : 184.3℃.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00046
Figure kpo00047
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,2-디페닐-1H-벤즈이미다졸(화합물 188).
실시예 31
5.05부의 4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-1,2-벤젠디아민, 6.45부의 에틸 3-피리딘카르복시이미레이트 디하이드로클로라이드, 4.27부의 나트륨 아세테이트 및 80부의 무수 에탄올의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 이어서 환류 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 50부의 물과 수산화암모늄을 연속 가한다. 생성물을 여과하여 분리하고 물과 2-프로판올로 세척한 후 에탄올로 결정화한다. 생성물을 여과하여 분리하고 건조 처리하여 5.1부(70%)의 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 189); 융점 : 253.7℃.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다.
5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸(화합물 190) ; 융점 : 133.1℃; 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸(화합물 191) ; 융점 : 212.9℃; 192) ; 융점 : 179.7℃; 5-〔(1H-이미다졸-1-일-(2-티에닐)메틸〕-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸(화합물 193) ; 융점 : 135.4℃; 194) ; 융점 : 237.6℃; 5-〔(1H-이미다졸-1-일)(3-피리디닐)메틸〕-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸(화합물 195) ; 융점 : 216.1℃; 196) ; 융점 : 232.0℃; 5-〔비스(1H-이미다졸-1-일)메틸〕-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸(화합물 197) ; 융점 : 271.0℃; 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-2-(4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸(화합물 198) ; 융점 : 205.6℃; 199) ; 융점 : 134.7℃ 및 (E)-5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-(2-페닐에테닐)-1H-벤즈이미다졸(화합물 200) ; 융점 : 140.6℃.
실시예 32
50부의 아세트산 중의 5.3부의 4-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1,2-벤젠디아민 교반 및 냉각 용액에 교반하면서 3.3부의 메틸 2-피리딘카르복스이미레이트를 가한다. 전체를 실온에서 8시간 동안 교반한후 이틀간 방치한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시킨 후 활성탄으로 처리한다. 전체를 여과하고 여액을 수산화암모늄으로 알칼리화 한다. 생성물을 여과하고 분리하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(90 : 10의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 50℃에서 24시간 동안 진공시켜 2.8부(40%)의 5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-(2-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸을 을 수득한다(화합물 201) ; 융점 : 123.3℃.
실시예 33
2.75부의 N2-(사이클로헥실메틸)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,2-벤젠디아민, 1.85의 메틸 2,2,2-트리플루오로에탄이미데이트, 40부의 메탄올 및 2.3부의 트리플루오로아세트산의 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 암모니아 포화된 메탄올로 알칼리화 한다. 용매를 진공 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 진공 증발시킨다. 잔사를 11부의 2,2'-옥시비스프로판에 녹인다. 결정화된 생성물을 여과하여 분리하고 건조시켜 1.9부(52.4%)의 수득한다(화합물 202) ; 융점 : 165.4℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
203) ; 융점 : 124.9 내지 131.5℃ 및 204) ; 융점 : 120.7℃.
실시예 34
5부의 4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,2-벤젠디아민, 3부의 3-티오펜카르복스알데하이드 및 50부의 염산 용액(3N)의 혼합물을 환류 온도에서 36시간 동안 교반한다. 냉각후, 100부의 얼음조각 및 수산화 암모늄에 붓는다. 생성물을 75부의 트리클로로메탄으로 3회 추출한다. 한데 모은 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(HPLC)〔용출제 : 트리클로로메탄, 메탄올 및 수산화암모늄(90 : 10 : 0.1의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 8부의 2-프로파논 및 에탄올중, 0℃에서 염산염으로 전환시킨다. 염을 여과하여 분리하고 메탄올 및 2-프로파논의 혼합물로 결정화한다. 생성물을 여과하여 분리하고 건조시켜 0.8부의 (8.5%)의 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸 디하이드로클로라이드를 수득한다(화합물 205) ; 융점300℃(분해).
실시예 35
7.4부의 N-〔2-아미노-4-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕페닐〕아세트아미드, 10부의 아세트산 및 100부의 염산 용액(4N)의 혼합물을 교반하고 3.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 20부의 2-프로판올에 녹인다. 생성물을 실온에서 결정화한다. 생성물을 여과 분리하여 건조시켜 8.1부(90.2%)의 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-2-메틸-1H-벤즈이미다졸 디하이드로클로라이드를 수득한다(화합물 206) ; 융점 : 236.2℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸 디하이드로클로라이드(화합물 207) ; 융점 : 257.4℃ 및 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-1H-벤즈이미다졸 디하이드로클로라이드(화합물 208) ; 융점 : 224.5℃.
실시예 36
13.2부의 1-〔(4-플루오로-3-니트로페닐)메틸〕-1H-이미다졸, 13부의 4-피리딘메탄아민 및 80부의 에탄올의 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반한다. 14.5부의 수산화나트륨을 가한 후 전체를 60℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 100부의 물에 녹인다. 염산을 적가하여 용액의 pH를 6 내지 7로 조절한다. 생성물을 여과하여 분리하고 물 및 2-프로판올로 세척한 후 80부의 2-프로판올로 결정화한다. 생성물을 여과하여 분리하고 건조시켜 10.7부(61%)의 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-올을 수득한다(화합물 209) ; 융점 : 198.1℃.
실시예 37
5.1부의 4-플루오로-N-〔4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-니토로벤젠〕벤젠메탄아민 및 80부의 메탄올의 교반 혼합물에 3.6부의 수산화나트륨을 가하고, 실온에 10분 동안 및 환류온도에서 20시간 동안 교반을 계속한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 염산 용액(2N)으로 중화한다. 침전 생성물을 여과하여 분리한 후, 물, 메틸벤젠 및 2,2'-옥시비스프로판으로 차례로 씻고 건조시켜 4.2부(91%)의 2-(4-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-올을 수득한다(화합물 210); 융점 : 82℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-페닐-1H-벤즈이미다졸-1-올 모노하이드레이트(화합물 211); 융점 : 136.8℃; 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-올(화합물 212); 융점 : 207.5℃; 2-(4-플루오로페닐)-6-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1H-벤즈이미다졸-1-올(화합물 213); 융점 : 150℃; 6-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-2-페닐-1H-벤즈이미다졸-1-올 에탄디오에이트(2 : 3)(화합물 214); 융점 : 179.6℃; 잔사로서 2-(4-플루오로페닐)-6-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-1H-벤즈이미다졸-1-올(화합물 215); 216); 융점 : 271.2℃; 6-〔1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕-2-페닐-1H-벤즈이미다졸-1-올(화합물 217); 융점 : 208.2℃ 및 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-페닐-1H-벤즈이미다졸-1-올(화합물 218); 융점 : 203.1℃.
실시예 28
4.9부의 N-〔4-〔1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-니트로페닐〕아세트아미드, 12부의 혐화수소 포화된 2-프로판올 및 200부의 메탄올의 혼합물을 2부의 백금-목탄(5%)촉매로 상압 및 실온에서 수소첨가 반응시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 촉매를 여과하여 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 물에 녹이고 용액을 수산화 암모늄 용액으로 증화시킨다. 디클로로메탄 층을 분리하여 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(85 : 15의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시켜 잔사로서 2.2부(40.6%)의 6-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-올을 수득한다(화합물 219).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-올(화합물 220); 융점 : 224.9℃ 및 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-올 디하이드로클로라이드(화합물 221).
실시예 39
4.04부의 4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-N1-메틸-1,2-벤젠디아민, 3.6부의 1,1'-카르보닐비스〔1H-이미다졸〕 및 80부의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 실온에서 100시간 동안 교반한다. 형성된 침전을 여과하여 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 건조시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 각각 트리클로로메탄, 메탄올 및 암모니아 포화된 메탄올(90 : 5 : 5의 용량비)의 혼합물로 2화 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 고체 잔사를 2-프로판올로 결정화한다. 생성물을 여과하여 분리하고, 2-프로판올 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후, 건조시켜 3.5부(77%) 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-올을 수득한다(화합물 222); 융점 : 207.2℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1,3-디하이드로-5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2H-벤즈이미다졸-2-온(화합물 223); 융점 : 162.1℃ 및 224); 융점 : 172.0℃.
실시예 40
5.28부의 4-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1,2-벤젠디아민, 2.3부의 이황화탄소, 80부의 에탄올, 1.68부의 수산화칼륨 및 11부의 믈의 혼합물을 환류온도에서 3시간 동안 교반한다. 증발시킨 후, 잔사에 100부의 물을 가하고, 혼합물을 1.8부의 0.03M아세트산 용액으로 중화한다. 교반한 후, 생성된 침전을 여과하여 분리하고, 2-프로피논으로 세척한 후 건조시켜 4.3부(70.1%)의 5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1H-벤즈이미다졸-2-티올을 수득한다(화합물 225); 융점 : 260.1℃.
실시예 41
4.5부의 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-올, 0.46부의 수소화나트륨 분산액(50%) 및 56부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 2.53부의 (클로로메틸)벤젠을 가한 후, 50℃에서 2시간 동안 교반한다. N,N-디메틸포름아미드 층을 진공 중에서 증발시킨다. 잔사를 물로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출출을 건조 처리한 후 여과하여 증발시킨다. 잔사를 27부의 에틸아세테이트 및 44부의 수득한다(화합물 226); 융점 : 129.4℃.
실시예 42
0.46부의 나트륨 및 32부의 메탄올을 출발물질로 하여 상기 제조한 교반된 나트륨 메톡사이드 용액에 6.16부의 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-페닐-1H-벤즈이미다졸-1-올을 가한다. 잠시 교반을 계속하고 전체를 농축한 후, 18부의 메틸벤젠을 이분하여 각각 가한다. 출발시킨 후, 여기에 27부의 N,N-디메틸포름아미드 및 2.84부의 요오드베탄이 9부의 N,N-디메틸포름아미드에 용해된 용액을 차례로 가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 이어서 60℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사에 50부의 물을 가한다. 침전 생성물을 여과하여 분리하고 물로 세척한 후, 실리카겔을 통해 여과〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(92.5 : 7.5의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화한다. 생성물을 여과하여 분리하고 건조시켜 5.4부(88.7%)의 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-메톡시-2-페닐-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 227); 융점 : 142.1℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00048
Figure kpo00049
실시예 43
2.7부의 2-(4-플루오로페닐)-6-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1H-벤즈이미다졸-1-올, 7부의 수산화나트륨 수용액(1N) 및 20부의 메탄올의 혼합물을 실온에서 15분 교반한다. 증발시킨 후, 잔사를 메틸벤젠에 용해시키고 용매를 증발시키다(이 과정을 2회 반복한다). 잔사를 22.5부의 N,N-디메틸포름아미드에 녹이고, 0.89부의 (클로로메틸)벤젠을 소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켜 적가한다. 적가가 끝나면 실온에서 1시간 동안 교반한다. 실온에서 하룻밤 방치한 후, 용매를 증발시킨다. 잔사에 물을 가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조 처리한 후, 여과하여 농축한다. 넝축물에 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 17.5부의 2-프로판올로 결정화한다. 생성물을 여과하여 분리하고 2,2'-옥시비스프로판 및 2-프로판으로 세척한 후 건조시켜 2.1부(63.5%)의 수득한다(화합물 241); 융점 : 177.6 ℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
242); 융점 : 152.4; 243); 융점 : 109.8℃; 244); 융점 : 130.9℃ 및 245); 융점 : 97.2℃.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다.
6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-페닐-1-(2-티에닐메톡시)-1H-벤즈이미다졸(화합물 246); 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-페닐--1(3-피리디닐메톡시)-1H-벤즈이미다졸(화합물 247); 1-(사이클로헥실메톡시)-2-페닐-1-(3-페닐-2-프로페닐옥시)-1H-벤즈이미다졸(화합물 248); 249); 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-페닐-1-(2-프로피닐옥시)-1H-벤즈이미다졸(화합물 250) 및 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-페닐-1-(2-피리미디닐옥시)-1H-벤즈이미다졸(화합물 251).
실시예 44
2.7부의 6-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-2-페닐-1H-벤즈이미다졸-1-올, 0.2부의 수소화나트륨 분산액(50%) 및 56부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서 05.1부의 2-(2-메톡시에톡시)-N,N-비스〔2-(2-메톡시에톡시)에틸〕에탄아민 및 1.11부의 (클로로메틸)벤젠을 가하고, 전체를 메틸벤젠으로 세척한 후 수산화암모늄 용액으로 처리한다. 생성물을 메틸벤젠으로 추출하고 추출물을 건조 처리한 후 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 64부의 에틸아세테이트 중에서 질산염으로 전환시킨다. 염을 여과하여 분리하고 진공 건조시켜 3.3부(72.0%)의 6-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-2-페닐-1-(페닐메톡시)-1H-벤즈이미다졸 다니트레이트를 수득한다(화합물 252); 융점 : 180.6℃.
실시예 45
3부의 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-페닐-1H-벤즈이미다졸-1-올 및 47부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 맑은 용액이 될 때까지 교반한다. 0.5부의 수소화나트륨 분산액(50%)를 소량씩 가하고 수소방출이 끝날 때까지 교반을 계속한다. 이어서 1.2부의 (클로로메틸)벤젠을 실온에서 한꺼번에 가한다. 첨가가 끝나면 N,N-이메틸포름아미드 층을 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 생성물을 메틸벤젠 및 트리클로로메탄과 메탄올(90 :10의 용량비)의 혼합물로 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 메틸 아세테이틀 결정화한다. 생성물을 여과하여 분리하고, 소량의 에틸아세테이트 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 50℃에서 진공 건조시켜 2.64부(66.7%)의 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-페닐-1-(페닐메톡시)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 253).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-에톡시-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-페닐-1H-벤즈이미다졸(화합물 254); 융점 : 112.9℃ 및 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-메톡시-2-페닐-1H-벤즈이미다졸(화합물 225); 융점 : 106.7℃.
실시예 46
14.5부의 1,3-디하이드로-5-〔(1H-이미다졸-1-일)메틸〕-2H-벤즈이미다졸-2-온 및 255부의 염화포스실릴의 혼합물에 90℃에서 염화수소 가스를 6일간 불어 넣는다. 생성 용액을 증발시키고, 잔사에 300부의 얼음물을 가한다. 수산화암모늄을 적가하여 용액을 알칼리화하고 생성물을 침전시킨다. 이를 여과하여 분리(여액을 따로 보관)하고 물로 세척한 후 진송 건조시켜 제1분확으로 14.1부의 2-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 256). 상기 수성 영액을 탄산칼륨으로 염석(salting out)시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 건조처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 진공 건조시켜 제2분획으로 1.4부의 2-클로로-5-(1h-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 256).
총수율 : 15.5부(98.4%)의 2-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이마다졸(화합물 256).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
잔사로서 2-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸(화합물 257).
실시예 47
4.4부의 1H-이미다졸 및 5부의 2-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 용융시킨다. 끈적끈적한 혼합물과 에탄올과 탄산칼륨 혼합물에 용해시킨다. 상등액을 경사 분리하여 증발 건고시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄, 메탄올 및 수산화암모늄(90 : 10 : 0.1의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 15부의 물에 용해시킨다. 생성물을 여과하여 분리하고 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 결정화하여 0.95부(17%)의 2-(1H-이미다졸-1-일)-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 258); 융점 : 226.2℃.
실시예 48
3부의 에틸 4-〔5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일〕벤조에이트 및 50부의 염산 용액(6N)의 혼합물로 교반하고 12시간 동안 교반한다. 반응 혼하물을 증발 건고시킨다. 잔사를 2부의 물 및 2-프로파논에 용해시킨다. 생성물을 여과하여 분리하고 건조시켜 2부(59%)의 4-〔5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일〕벤조산 디하이드로클로라이드, 모노하이드레이트를 수득한다(화합물 259); 융점 : 288.2℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
3-〔5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일〕벤조산 디하이드로클로라이드, 헤미하이드레이트(화합물 260); 융점 : 283.0℃.
실시예 49
2.4부의 에틸 4-〔5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일〕벤조에이트 및 30부의 수산화나트륨 용액(3N)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 50부의 얼움물에 붓고 잔체를 황산으로 산성화하여 pH5.5로 조정한다. 생성물을 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(80 : 20의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 20-프로판올 중에서 염산염으로 전환시킨다. 혼합물을 건고시키고 잔사를 2-프로판올, 물 및 2-프로파논의 혼합물에 용해시킨다. 생성물을 여과하여 분리하고 건조시켜 1.41부(49.1%)의 4-〔5-(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1H-벤즈이미다졸-2-일〕벤조산 디하이드로클로라이드, 하이드레이트(2 : 5)를 수득한다(화합물 261); 융점 : 225.5℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
4-〔5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-1H-벤즈이미다졸-2-일〕벤조산 디하이드로클로라이드, 모노하이드레이트(화합물 262); 융점 : 260.8℃ 및 4-〔5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일〕벤조산 디하이드로클로라이드. 디하이드레이트(화합물 263); 융점 : 182.9℃.
실시예 50
1.5부의 5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-α-페닐-1H-벤즈이미다졸-2-메탄올, 1.4부의 칼륨 디크로메이트 및 25부의 아세트산의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한다. 혼합물에 물을 가한 후 전체를 농 수산화암모늄 용액으로 알칼리화한다. 생성물을 트리클로로메탄 밑 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물로 추출한다. 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄, 메탄올 및 수산화암모늄(90 : 5 : 5의 용량비)의 혼합물〕에 의해 2회 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 63부의 에틸 아세테이트로 결정화한다. 생성물을 여과하여 분리하고 100℃에서 17시간 동안 건조시켜 0.8부(54%)의 〔5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1H-벤즈이미다졸-2-일〕페닐메타논을 수득한다(화합물 264); 융점 : 223.3℃.
실시예 51
8부의 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-메탄올, 4.7부의 탄산칼륨 및 100부의 물의 교반 및 가열(60℃)용액에 11.1부의 과망간산 칼륨을 적가한다. 적가를 끝마친 후, 60℃에서 15분 동안 교반을 계속한다. 산화망간(IV)을 규조토를 통해 여과한다. 냉각후, 여액을 빙초산으로 pH5.5로 조절한다. 전체를 증발 건조시킨다. 잔사를 소량의 물에 용해시킨다. 생성물을 여과하여 분리하고 24시간 동안 건조시켜 3.1부(31.8%)의 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실산 디하이드레이트를 수득한다(화합물 265).
유사한 방법으로 또한 잔사로서 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실산을 제조한다(화합물 266).
실시예 52
2.3부의 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복시산 및 80부의 80부의 염화티오닐의 혼합물을 환류온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜 4.3부의 3,9-비스(1H-이미다졸-1-일메틸)-6H,13H-피라지노〔1,2-a: 4,5-a'〕비스벤즈이미다졸-6,13-디온을 생성시키고 40부의 메탄올중의 3.8부의 나트륨메톡사이드의 혼합물에 붓는다. 전체를 실온에서 1시간 동안 교반한다. 전체를 10부의 아세트산으로 중화한 후 증발 건조시킨다. 농축물을 10%중탄산 나트륨 용액에 용해시키고 생성물을 디클로로메탄 및 에탄올(90 : 10의 용량비)의 혼합물로 추출한다. 한데 모은 추출물을 건조 처리하고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피〔용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(90 : 10의 용량비)의 혼합물〕에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔사를 2-프로파논으로 결정화한다. 생성물을 여과하여 분리하고 전조시켜 0.7부(26.9%)의 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트를 수득한다(화합물 267); 융점 : 228℃.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
메틸 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-1H-벤즈이미다졸-2-카르복레이트(화합물 268); 융점 : 161.5℃.
실시예 53
2.7부의 수산화나트륨 용액(1N)중의 0.7부의 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트의 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반한다. 에탄올을 추가한 후 전체를 60℃미만에서 증발 건고시킨다. 잔사를 2-프로파논에 용해시킨다. 생성물을 여과하여 분리하고 80℃에서 1시간 동안 건조시켜 0.7부(94.8%)의 나트륨 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트 헤미하이드레이트를 수득한다(화합물 269); 융점 : 253.3℃．
유산한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
나트륨 5-〔1-(1H-이미다졸-1-일)에틸〕-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트(화합물 270); 융점 : 245.6℃.
실시예 54
3.2부의 (+)-2-메틸-5-〔(2-(메틸티오)-1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-1H-벤즈이미다졸, 0.1부의 라니-니켈 촉매 및 200부의 메탄올의 혼합물을 환류온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 뜨겁게 하여 규조토를 통해 여과하고 비등 에탄올로 세척한 후 여액을 증발시켜 잔사로서 1,5부(52.0%)의 (+)-5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-메틸-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(화합물 271).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
잔사로서(-)-5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(화합물 272).
C. 약리학적 실시예
일반식(I)의 화합물의 유용한 안드로겐 호르몬 생합성 억제작용을 다음 시험 방법을 통해 입증한다.
실시예 55
돼지 고환 마이크로솜 시험
예를 들어, 일반식(I)의 화합물과 분리된 아세포(subcellular)분확(예 : 돼지고환 아미크로솜, 부신피질 마이크로솜 및 소의 부신피질 미토콘드리아)중의 사이토크롬 P-450 이소자임(the cyt. P-450 isozyme)의 상호 작용으로 유도된 사이코크롬 P-450(cyt P-450)에서 스펙트럼의 변화를 분석할 수 있다.
새끼 돼지(21일 이하)고환을 거세 처리로 실시한다. 시료를 피막 박리하여℃ 0.15M KCl중에서 잘게 부수고 세척한 후, 20mM KCl, 1mM DETA 및 20mM트리스-완충액(pH 7.4)을 함유하는 2부피(시초 부피의)의 0.25M수크로스 중에 균질화시킨다. 균질물을 1500g에서 10분 동안 원심 분리하고 세포가 제거된 상등액을 10.000g에서 20분 동안 원심분리한다. 덩어리진 미토콘드리아 분획을 제거하고 아미크로솜 막을 105.000g로 60분 동안 원심준리하여 수집한다. 마이크로솜 막을 함유하는 펠렛(Pellet)을 0.1M인산칼륨 완충액(pH 7.4)에 현탁시키고 -80℃에서 저장한다. 사이토크롬 P-450(cyt. P-450)함량을 흡광계수 91cm-1mM-1에서 환원된 일산화탄소의 스펙트럼 차이를 측정하여 검사할 수 있다. 450nm 내지 490nm의 흡광도 증가가 사이토크롬 P-450함량을 계산하는데 사용된다. 일반식(I)의 화합물과 분리된 막 분획물에 존재하는 사이토크롬 P-450이 소자임의 상관작용은 일잔식(I)의 화합물의 작용으로 유도된 사이토크롬 P-450의 스펙트럼 변화를 측정하므로서 검사할 수 있다. 이 막 분획을 0.1M인산칼륨 완충액(pH 7.4)에 희석시켜 사이토크롬 P-450함량이 0.1nmol/㎖인 성분을 수득한다. 현탁액을 비교용 및 시료용 큐베트(cuvette)로 나눈다. 동일 흡광 기선을 구한다. 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해된 일반식(I)의 화합물을 농도를 증가시키서 시료용 큐베트에 가하는 한편 동량의 DMSO를 비교용 큐베트에 가한다. 사이토크롬 P-450이소자임을 소량의 나트륨 디티오나이트로 환원시킨다. 일산화탄소를 30초간 큐베트에 불어 넣어 큐베트를 밀봉한다. 환원제인 디타오나이트의 첨자 및 일산화탄소로 포화후, 환원된 사이토크롬 P-450복합체는 450nm에서 흡광 피크를 갖는 대표적 스펙트럼을 나타낸다. 그러나 사이토크롬 P-450이소자임을 환원 처리하여 일산화탄소로 포화시키기 전에 일반식(I)의 화합물과 접촉시키면 일산화탄소 처리후 450nm에서 작은 흡광 피크가 나타난다. 이와 같은 얻은 스펙트럼 차이를 환원제 첨가 30초후에 기록한다.
비선형 화기 방법에 의해 S자형 용량-반응모델(dose-response model)을 개별 관측에 대해 고정시킨고, 상응하는 IC50값(환원 CO-복합체의 소레트 벤드(Soret band)중의 피크 높이가 50%감소된 값)을 측정한다. 수개의 일반식(I)의 화합물의 IC50의 값을 표1의 (a)란에 나타내었다.
실시예 56
생체내 테스토스테론 시험
수성 매질 중의 용액 또는 현탁액으로서 시험 화합물을 수컷 랫트에 경구 투여한다. 검사약 또는 위약(placebo) 투여 1시간 후, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 유사체를 근육내 주사하고 마취제를 복강내 투여한다. 시험 화합물의 경구투여 2시간 후, 시험 랫트의 목을 잘라 헤파린 상에서 혈액을 채집한다. 혈장 테스토스테론 농도를 표준 방사-면역학적 방법에 따라 측정한다. 위약치(placebo value)에 대한 50% 억제가를 테스토스테론 억제활성의 기준으로 정한다. ED50의 값을 프로비트(probit)분성에 의해 결정한다. 수개의 일반식(I)의 화합물에 대한 상기 ED50의 값을 표1의 (b)란에 나타내었다. 이 표에 나타낸 결과는 본 발명의 화합물에 대한 유용한 약리학적 특성을 예시하기 위한 것이며 결코 본 발명을 한정하기 위한 것은 아니다.
Figure kpo00050
D. 조성물 실시예
다음 제제는 동물 또는 사람에게 전신 투여하기에 적합한 본 발명에 따른 복용 단위형의 대표적인 약제학적 조성물을 예시한다. 하기 실시예를 통해 사용된 활성 성분(Active ingredient) 은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이다.
실시예 57
경구용 드롭제(ORAL DROPS)
A.I. 500g을 60 내지80℃에서 20하이드록시프로판산 0.5ℓ 및 폴리에틸렌 글리콜 1.5ℓ에 용해시켰다. 30내지 40℃로 냉각시킨 후, 여기에 폴리에틸렌 글리콜 35ℓ를 첨가한 후, 혼합물을 완전히 교반하였다. 그후 여기에 정제수 2.5ℓ 중의 사카린 나트륨 1750g의 용액을 가하고, 교반하면서 여기에 코코아 향료 2.5ℓ 및 50ℓ의 부피가 되기에 적당량의 폴리에틸렌 글리콜을 가하여 ㎖ 당 A.I. 10mg을 함유하는 경구용 드롭제 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전시켰다.
실시예 58
경구용 용액
메틸-4-하이드록시벤조에이트 9g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1g 비등 정제수 4ℓ에 용해시켰다. 이 용액 3ℓ에 우선 2,3-디하이드록시부탄디오산 10g을 용해시킨 후에 이어서 A.I. 20g을 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지와 합하고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12ℓ 및 70% 솔비톨 용액 3ℓ를 가하였다. 사카린 나트륨 40g을 물 0.5ℓ에 용해시키고, 라즈베리(raspberry) 2㎖ 및 구즈베리(gooseberry)에센스 2㎖를 가하였다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고, 용적이 20ℓ가 되도록 하는 적당량의 물을 가하여 티스푼량(5㎖) 당, A.I. 5mg을 함유하는 경구용 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전하였다.
실시예 59
캅설제
A.I. 20g, 나트륨 라우릴 설페이트 6g, 전분 56g, 락토오스 56g, 콜로이드성 이산화규소 0.8g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2g을 함께 격렬히 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 각각 A.I. 20mg씩을 함유하도록 적합한 경질 젤라틴 캅셀 1000개에 충전하였다.
실시예 60
필류-피복정제
정제 핵의 제조
A.I. 100g, 락토오스 570g 및 전분 200g의 혼합물을 잘 혼합시킨 후에 물 약 200㎖ 중의 나트륨 도데실술페이트 5g 및 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K 90
Figure kpo00051
) 10g의 용액으로 습윤시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체로치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오스(Avicel
Figure kpo00052
) 100g 및 수소첨가된 식물유(Sterotex
Figure kpo00053
) 15g을 가하였다. 전체를 잘 혼합하여 각 정제당 활성성분 10mg을 함유하도록 10000개의 정제로 타정하였다.
피복
변성 에탄올 75㎖중의 메틸셀룰로오스(Methocel 60 HG
Figure kpo00054
) 10g의 용액에 디클로로메탄 150㎖ 중의 에틸셀룰로오스(Ethocel 22 cps
Figure kpo00055
) 5g의 용액을 가하였다. 그후에 디클로로메탄 75㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5㎖를 가하였다. 폴리에틸렌글리콜 10g을 용융시키고 디클로로메탄 75㎖에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음에, 마그네슘 옥타테카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농축 색소 현탁액(Opaspray K-1-2109
Figure kpo00056
) 30㎖를 가하고, 전체를 균질화시켰다. 이렇게 하여 수득된 혼합물로 피복 장치내에서 정제 핵을 피복시켰다.
실시예 61
주사용 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2g을 주사용 비등수 약 0.5ℓ에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨 후에 교반하면서 락트산 4g, 프로필렌글리콜 0.05g 및 활성성분 4g을 가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 주사용수 적당량을 보충하여 1ℓ로 만들어 ㎖ 당 활성성분 4mg을 함유하는 용액을 수득하였다. 용액을 여과하여 멸균하고(U.S.P. XVII p.811)멸균용기에 충전하였다.
실시예 62
좌제
A.I. 3g을 25㎖의 폴리에틸렌글리콜 400증의 2,3-디하이드록시부탄디오산 3g의 용액에 용해시켰다. 계면활성제(SPAN
Figure kpo00057
) 12g 및 300g을 채우는데 적당한 양의 트리글리세라이드(Witepsol 555
Figure kpo00058
)를 함께 용융시켰다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합하였다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 37 내지 38℃의 온도에서 주형에 부어 각각 ㎖ 당 활성성분 30mg씩을 함유하는 좌제 100개를 제조하였다.

Claims (9)

  1. 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 금속 치환염 또는 그의 입체화학적 이성체 :
    Figure kpo00059
    상기 식에서, R은 수소; C1-10알킬; C3-7사이클로알킬; Ar1또는 Ar1-C1-6알킬이고, R1은 수소; C3-7사이클로알킬; Ar1; C1-10알킬; Ar|1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬; 하이드록시; C1-10알킬옥시; Ar1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬옥시; Ar2에 의해 임의로 치환 또는 비치환된 C3-6알케닐옥시; C3-6알키닐옥시 또는 -Ar1-옥시이고, A는 -CR2=N- (a) 또는
    Figure kpo00060
    (b)의 2가 기인데, 상기 2가의 기 (a) 또는 (b) 기의 탄소원자는 -NR1결합되며, 여기에서, R2는 수소; 할로; 4개 이하의 할로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬; C3-7사이클로알킬; Ar1; 퀴놀리닐; C1-10알킬; Ar1, C3-7사이클로알킬, 인돌리닐 또는 하이드록시에 의해 치환된 C1-6알킬; Ar1에 의해 치환된 C2-6알케닐; C1-10알킬옥시; C1-6알킬옥시카르보닐; 카르복실; Ar1-카르보닐 또는 Ar1-(CHOH)-이고, X는 O 또는 S이며, R3는 수소, C1-6알킬 또는 Ar2-C1-6알킬이고, Ar1은 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 이미다졸릴, 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, 할로푸라닐 또는 티아졸릴이며, Ar2는 페닐 또는 치환된 페닐인데, Ar1과 Ar2에서 상기 치환된 페닐은 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 카르복실, 포르밀 및 C1-6알킬옥시카르보닐로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 일반식(a)의 2가 기이고; R1은 수소; C3-7사이클로알킬; Ar2; C1-10알킬; Ar1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시이며; R2는 수소; 할로; 4개 이하의 할로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬; C3-7사이클로알킬; Ar1; 퀴놀리닐; C1-10알킬; Ar1또는 인돌리닐에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시; Ar1에 의해 치환된 C3-6알케닐 또는 Ar2-카르보닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 C1-6알킬 또는 Ar2이고; R1은 수소이며; R2는 수소, C1-6알킬 또는 Ar1인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 5-〔(3-클로로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸〕-1H-벤즈이미다졸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 5-〔(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸〕-2-메틸-1H-벤즈이미다졸인 화합물.
  6. 불활성 담체 및 활성성분으로서 약제학적으로 허용되는 양의 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 금속 치환염 또는 그의 입체화학적 이성체를 함유하는 안드로겐-기인성 질환치료용 약제학적 조성물.
    Figure kpo00061
    상기 식에서, R은 수소; C1-10알킬; C3-7사이클로알킬; Ar1또는 Ar1-C1-6알킬이고, R1은 수소; C3-7사이클로알킬; Ar1; C1-10알킬; Ar|1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬; 하이드록시; C1-10알킬옥시; Ar1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬옥시; Ar2에 의해 임의로 치환 또는 비치환된 C3-6알케닐옥시; C3-6알키닐옥시 또는 -Ar1-옥시이고, A는 -CR2=N- (a) 또는
    Figure kpo00062
    (b)의 2가 기인데, 상기 2가의 (a) 또는 (b)기의 탄소원자는 -NR1결합되며, 여기에서, R2는 수소; 할로; 4개 이하의 할로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬; C3-7사이클로알킬; Ar1; 퀴놀리닐; C1-10알킬; Ar1, C3-7사이클로알킬, 인돌리닐 또는 하이드록시에 의해 치환된 C1-6알킬; Ar1에 의해 치환된 C2-6알케닐; C1-10알킬옥시; C1-6알킬옥시카르보닐; 카르복실; Ar1-카르보닐 또는 Ar1-(CHOH)-이고, X는 O 또는 S이며, R3는 수소; C1-6알킬 또는 Ar2-C1-6알킬이고, Ar1은 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 이미다졸릴, 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, 할로푸라닐 또는 티아졸릴이며, Ar2는 페닐 또는 치환된 페닐인데; Ar1과 Ar2에서 상기 치환된 페닐은 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 카르복실, 포르밀 및 C1-6알킬옥시카르보닐로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
  7. 제6항에 있어서, A가 일반식(a)의 2가 기이고; R1은 수소; C3-7사이클로알킬; Ar2; C1-10알킬; Ar1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시이며; R2는 수소; 할로; 4개 이하의 할로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬; C3-7사이클로알킬; Ar1; 퀴놀리닐; C1-10알킬; Ar1또는 인돌리닐에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시; Ar1에 의해 치환된 C3-6알케닐 또는 Ar2-카르보닐인 안드로겐-기인성 질환치료용 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, R이 C1-6알킬 또는 Ar2이고; R1은 수소이며; R2는 수소, C1-6알킬 또는 Ar1인 안드로겐-기인성 질환치료용 약제학적 조성물.
  9. 일반식(VI)의 1,2-벤젠디아민을 반응-불활성 용매중에서 일반식(VII)의 카복실산 또는 그의 작용성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-a)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 금속 치환염 또는 그의 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00063
    상기 식에서, R은 수소; C1-10알킬; C3-7사이클로알킬; Ar1또는 Ar1-C1-6알킬이고, R1-a는 수소; C3-7사이클로알킬; Ar2; C1-10알킬; 또는 Ar1또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬이며, R2는 수소; 할로; 4개 이하의 할로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬; C3-7사이클로알킬; Ar1; 퀴놀리닐; C1-10알킬; Ar1, C3-7사이클로알킬, 인돌리닐 또는 하이드록시에 의해 치환된 C1-6알킬; Ar1에 의해 치환된 C2-6알케닐; C1-10알킬옥시; C1-6알킬옥시카르보닐; 카르복실; Ar1`-카르보닐 또는 Ar1-(CHOH)-이고, Ar1은 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 이미다졸릴, 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, 할로푸라닐 또는 티아졸릴이며, Ar2는 페닐 또는 치환된 페닐인데; Ar1과 Ar2에서 상기 치환된 페닐은 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 카르복실, 포르밀 및 C1-6알킬옥시카르보닐로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
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