CN87106423A - 新颖的(1h-咪唑-1-基甲基)取代的苯并咪唑衍生物及其制备方法 - Google Patents
新颖的(1h-咪唑-1-基甲基)取代的苯并咪唑衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN87106423A CN87106423A CN87106423.5A CN87106423A CN87106423A CN 87106423 A CN87106423 A CN 87106423A CN 87106423 A CN87106423 A CN 87106423A CN 87106423 A CN87106423 A CN 87106423A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- parts
- compound
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 84
- -1 1H-imidazol-1-ylmethyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 34
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title abstract description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title abstract 2
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 261
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 46
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 38
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 28
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 12
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Chemical class 0.000 abstract description 188
- 239000003098 androgen Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 360
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 163
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 111
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 103
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- 239000000047 product Substances 0.000 description 91
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 67
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 67
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 65
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 62
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 61
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 50
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 50
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 41
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 27
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- TXJDHQQJZYPCKA-UHFFFAOYSA-N CCC.CCC.[O] Chemical compound CCC.CCC.[O] TXJDHQQJZYPCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 11
- AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 239000010813 municipal solid waste Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 7
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920004449 Halon® Polymers 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 5
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 5
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 4
- HQTXIRAFHAUGNP-UHFFFAOYSA-N CC.[O].CC Chemical compound CC.[O].CC HQTXIRAFHAUGNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- FXWXUFATDLGVJS-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluoro-3-nitrophenyl)methyl]imidazole Chemical class C1=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC(CN2C=NC=C2)=C1 FXWXUFATDLGVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXPNSQMWVPLERM-UHFFFAOYSA-N 2-methylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(C)=CC(=O)C2=C1 PXPNSQMWVPLERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BUXYRJPVMAZQSY-UHFFFAOYSA-N benzene;methanamine Chemical group NC.C1=CC=CC=C1 BUXYRJPVMAZQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003570 biosynthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical class NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- UETYQCLOVDSSQH-UHFFFAOYSA-N O.O.Cl.Cl.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O Chemical compound O.O.Cl.Cl.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O UETYQCLOVDSSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 2
- XSNMYQGVHOGUAL-UHFFFAOYSA-N benzoic acid hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O XSNMYQGVHOGUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLQNJBAFEFFWQZ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 KLQNJBAFEFFWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTNGBHWYALUTBM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;hydrochloride Chemical group Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 GTNGBHWYALUTBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical class CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N methane;platinum Chemical compound C.[Pt] VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 235000011091 sodium acetates Nutrition 0.000 description 2
- 229910001388 sodium aluminate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methoxyethanolate Chemical compound [Na+].COCC[O-] UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001768 subcellular fraction Anatomy 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N triacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical class COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- UJALVCFSKOLTHI-WLDMJGECSA-N (2R,3S,4S,5R)-2-(hydroxymethyl)-6-isocyanooxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1OC([N+]#[C-])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O UJALVCFSKOLTHI-WLDMJGECSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- LZBLUHYPHHBSDO-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LZBLUHYPHHBSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGOOFAMQPUEDJM-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NGOOFAMQPUEDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical class CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQPVBJOKYSPKG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazol-2-one Chemical compound CN1C=CN(C)C1=O CFQPVBJOKYSPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPNVEBLLRIHBB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)cyclohexa-3,5-diene-1,2-diamine Chemical compound C(CC1=CC=CC=C1)C1(C(C=CC=C1)N)N FKPNVEBLLRIHBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGMAFPHZTNBADO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)ethyl methanesulfonate Chemical class CS(=O)(=O)OC(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IGMAFPHZTNBADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFOIEPBXFBGVCH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-nitrophenyl)ethyl]imidazole Chemical class C1=CN=CN1C(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZFOIEPBXFBGVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHWMDYXHGXOCJI-UHFFFAOYSA-N 1-benzylcyclohexa-3,5-diene-1,2-diamine Chemical compound NC1C=CC=CC1(N)CC1=CC=CC=C1 DHWMDYXHGXOCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLTIMEXKPRJOIS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methyl-2H-pyridine hydroiodide Chemical compound I.CN1C=CC=CC1Cl KLTIMEXKPRJOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTWJXMFYOXOKK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroacetamide Chemical class NC(=O)CF FVTWJXMFYOXOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- ZOBQXWFQMOJTJF-UHFFFAOYSA-N 2-n-benzylbenzene-1,2-diamine Chemical group NC1=CC=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 ZOBQXWFQMOJTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETBKLHJEWXWBM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzaldehyde Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC(C=O)=CC=C1Cl HETBKLHJEWXWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKWFRCNNILIJW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitrobenzaldehyde Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC(C=O)=CC=C1F ILKWFRCNNILIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHXWSHWOBYXCPL-UHFFFAOYSA-N C(C)C1C(C(=O)O)(C=CC=C1C(=O)O)C Chemical compound C(C)C1C(C(=O)O)(C=CC=C1C(=O)O)C VHXWSHWOBYXCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIENYHSHWPRKIE-UHFFFAOYSA-N ClC(C=1C=C(C(=C(C(=O)O)C1)C)C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)F Chemical compound ClC(C=1C=C(C(=C(C(=O)O)C1)C)C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)F IIENYHSHWPRKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical group [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZAZDURIZSCLH-UHFFFAOYSA-N O(CC=N)C(=O)Cl Chemical class O(CC=N)C(=O)Cl ZDZAZDURIZSCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- IJCVBMSXIPFVLH-UHFFFAOYSA-N [C].S=O Chemical compound [C].S=O IJCVBMSXIPFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N avoparcina Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- UBJLBNGSWJBOGI-UHFFFAOYSA-N bis(3-fluorophenyl)methanone Chemical class FC1=CC=CC(C(=O)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 UBJLBNGSWJBOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJURYQDEVNZCW-UHFFFAOYSA-N bromophosphane Chemical compound BrP IJJURYQDEVNZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical class CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000006371 dihalo methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N dithionous acid Chemical compound OS(=O)S(O)=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N endrin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@@H]2[C@H]2[C@@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RETLCWPMLJPOTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chlorobenzoate Chemical class CCOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl RETLCWPMLJPOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- OZHOHTGAQOJLCS-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)C(O)=O OZHOHTGAQOJLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentabromide Chemical compound BrP(Br)(Br)(Br)Br QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N pregnenolone succinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical class NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001516 sodium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHJWSRRHTXRLAQ-UHFFFAOYSA-N tetramethoxymethane Chemical compound COC(OC)(OC)OC AHJWSRRHTXRLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethane acid Natural products FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及新颖的(1H-咪唑-1-基甲基)取代的苯并咪唑衍生物、含这类衍生物的组合物,以及治疗哺乳动物中与雄激素有关疾病的方法。
Description
在现有文献中,大量的咪唑衍生物被认为是抗真菌剂。Annals of Internal Medicine,97,370(1982)上最新报导了能抑制类固醇合成的酮康唑(Ketoconazole),即一种具有抗多种酵母、皮真菌和二态真菌广谱活性的口服有效咪唑衍生物。
美国专利No.4,410,539号介绍了若干(1H-咪唑-基甲基)取代的吲哚衍生物,这类化合物可用作凝血噁烷合成酶抑制剂。
美国专利No.4,335,132号还介绍了若干用作强心剂的吡啶基取代的2-羟基或巯基苯并咪唑衍生物。
本发明化合物的不同之处在于:本发明化合物有苯并咪唑部分,这种苯并咪唑部分总是可以用1H-咪唑-1-基甲基取代;本发明化合物可有效地抑制雄性激素的生物合成。因此,本发明化合物可用于预防或治疗哺乳动物中与雄性激素有关的一类疾病。
本发明涉及下式(Ⅰ)的咪唑衍生物,其药物上可接受的酸加成盐金属盐或胺取代盐,及其立体化学上的异构形式,
式中:R为氢,C1-10烷基,C3-7环烷基,Ar1或Ar1-C1-6烷基;
R1为氢,C3-7环烷基,Ar1,C1-10烷基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基,羟基,C1-10烷氧基,用C3-7环烷基或Ar1取代的C1-6烷氧基,用Ar2任意取代的C3-6链烯氧基,用Ar2任意取代的C3-6炔氧基,或Ar1氧基;A为二价基,具有下式:
-CR2=N- (a)或
式中二价基(a)或(b)中碳原子与-NR1连接;式中:R2为氢,卤,用最高达4个卤原子取代的C1-4烷基,C3-7环烷基,Ar1,喹啉基,二氢吲哚基,C1-10烷基,用Ar1、C3-7环烷基、喹啉基、二氢吲哚基或羟基取代的C1-6烷基,C1-10烷氧基,用C3-7环烷基或Ar1取代的C1-6烷氧基,用Ar1任意取代的C3-6链烯基,Ar2氧基,C1-6烷氧羰基,羧基,C1-6烷羰基,Ar1羰基或Ar1-(CHOH)-;
X为O或S;
R3为氢、C1-6烷基或Ar2-C1-6烷基;
Ar1为苯基、取代苯基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、卤代呋喃基或噻唑基;Ar2为苯基或取代的苯基;Ar1和Ar2中所述的取代苯基为用1、2或3种取代基取代的苯基,这些取代基分别选自:卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、甲酰和C1-6烷氧羰基。
上述定义中的卤素通指氟、氯、溴、碘、;“C1-4烷基”包括具有1至4个碳原子的直链和支链的饱和烃基,例如:甲基、乙基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基及其类似物;C1-6烷基和C1-10烷基包括C1-4烷基及其高级同系物,各具有6至10个碳原子;“C3-7环烷基”通指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。“C3-6链烯基”包括含一个双键的直链和支链的烃基,具有3至6个碳原子,例如:3-丙烯基、2-丁烯基等;“C3-6炔基”包括含一个三键的直链和支链烃基,具有3至6个碳原子,例如,3-丙炔基、2-丁炔基等;但是当所述的C3-6链烯基或C3-6炔基在杂原子上被取代时,则同该杂原子连结的C3-6链烯基或C3-6炔基的碳原子是饱和的。
可以理解到,1H-咪唑-1-基甲基部分,可在苯并咪唑杂环的4、5、6位,或7位被取代。另外,式(Ⅰ)化合物的结构中还可含一种互变异构体,因而这类化合物各自可以按其互变异构形存在。在本发明的范围内,式(Ⅰ)化合物可以呈水合物的形式,或可以呈溶剂的加成形式。
本发明的优择化合物是这样一些式(Ⅰ)的化合物,其中:A为式(a)的二价基;R1为氢,C3-7环烷基,Ar2,C1-10烷基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基,羟基或C1-6烷氧基;R2为氢,卤素,用最高达4个卤原子取代的C1-4烷基,Ar1,喹啉基,二氢吲哚基,C1-10烷基,用Ar1,喹啉基或二氢吲哚基取的C1-6烷基,C1-6烷氧基,用Ar1取代的C3-6链烯基,或Ar2羰基。
本发明中特别优择的化合物为这样一些优择的化合物,其中:1H-咪唑-1-基甲基部分或在苯并咪唑环的5位或在6位被取代;R为氢,C1-6烷基或Ar1;R1为氢,C1-6烷基或Ar2-C1-6烷基;R2为氢,二卤甲基或三囟甲基,用Ar1、喹啉基或二氢吲哚基取代的C1-6烷基,C1-10烷基,Ar1,C1-6烷氧基或Ar2-羰基。
本发明中尤其优择的化合物是这样一些特别佳的化合物,其中:R为C1-6烷基或Ar2;R1为氢;R2为氢、C1-6烷基或Ar1。
本发明中最优的新颖化合物选自5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑和5-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1H-苯并咪唑及其药物上可接受的酸加成盐和其立体化学异构形式。
一般,可以用式(Ⅱ)的苯并咪唑在式(Ⅲ)的1H-咪唑、其碱金属盐或其三C1-6烷基甲硅烷基衍生物的氮上进行烷基化,制备式(Ⅰ)化合物。
上述及以下反应图解中的W是某种合适的离去基团,例如,卤素;氯、溴或碘,磺酰氧基,例如甲磺酰氧基或4-甲苯磺酰氧基;当W连接于-C(=X)-基时,W也可以是C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳氧基或芳硫基。
在合适有机溶剂的存在下,通过搅拌反应物,能方便地进行上述的氮上烷基化。例如,合适的有机溶剂为:芳族烃,如苯、甲苯、二甲苯等;酮,如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚,如1,4-二噁烷、1,1′-氧双乙烷、四氢呋喃等;极性非质子传递溶剂,例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、硝基苯、二甲基亚砜(DMSO)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMEU)、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷三酰胺(HMPT)、苄腈等;以及这类溶剂的混合物。高温可有助于提高反应速度,并且反应最好在反应混合物的回流温度下进行。为了提高反应速度使用过量的咪唑,或者将合适的碱加到反应混合物中可能是有利的,例如,上述合适的碱为碱金属碳酸盐或碳酸氢、氢化钠,或为有机碱,例如:N,N-二乙基乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。
在某些情况下,首先将1H-咪唑(Ⅲ)转化成其碱金属盐形式或转化成其三C1-6烷基甲硅烷基衍生物,其后,将所述的盐型或甲硅烷基衍生物同式(Ⅱ)的苯并咪唑衍生物反应,这样做可能是有益的。将1H-咪唑同诸如碱金属羟基、醇盐或氢化物一类的碱金属碱反应,可方便地制备成所述的盐型,而将咪唑同(例如)三烷基卤代硅烷反应,则可制备所述的1H-咪唑的三C1-6烷基甲硅烷基衍生物。
还可以将式(Ⅳ)的中间体同1,1′-羰基双〔1H-咪唑〕反应,来制备式(Ⅰ)化合物。
在某些情况下,式(Ⅳ)中间体同1,1′-羰基双〔1H-咪唑〕反应,首先产生一种式(Ⅴ)的中间体,该中间体可原处转化成所希望的式(Ⅰ)化合物,或者,如果需要,经分离和进一步提纯该中间体后,可将其转化成所希望的式(Ⅰ)化合物。
所述的反应在合适的溶剂中可以方便地进行。这种合适的溶剂例如为:醚,例如1,4-二噁烷、四氢呋喃;卤化烃,例如二氯甲烷或三氯甲烷;烃,例如苯、甲苯;酮,例如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺,或这类溶剂的混合物。为了提高反应速度将反应混合物加热,并最好将反应混合物加热至回流温度,是有益的。
另一种方法是采用文献中所介绍的相似条件,由苯二胺或2-硝基苯胺制备出苯并咪唑,由此制备得到式(Ⅰ)化合物。根据所要制备的式(Ⅰ)化合物中-A-的性质,例如,可采用以下的步骤。
可以通过式(Ⅵ)的1,2-苯二胺与式(Ⅶ)羧酸或其官能的衍生物反应,制备式(Ⅰ)化合物。式(Ⅰ)化合物中,-A-为式(a)的二价基,R1为氢、C3-7环烷基、Ar2、C1-10烷基、或用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基,所述的化合物由式(Ⅰ-a)表示,所述的R1由式R1-a表示。
所述的式(Ⅶ)的官能衍生物包括卤素、酸酐、酰胺,和式(Ⅶ)的酯型,包括其原酸酯型和亚氨基酯型。
所述官能的衍生物可以原处生成,或者,如果需要,可以先分离和进一步提纯这类衍生物,然后将其与式(Ⅵ)的1,2-苯二胺反应。式(Ⅵ)和式(Ⅶ)的环化反应最好在某种无机酸的水溶液中进行。这类无机酸(例如)可以是盐酸、氢溴酸、硫酸等。然而,还可以采用这样一类溶剂,例如,醇:甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇;卤化烃:三氯甲烷、二氯甲烷,以及这类溶剂与水的混合物。在某些情况下,可以将式(Ⅶ)的过量羧酸或相应的烷基酯用作溶剂。高温和搅拌,可以提高反应速度。
当式(Ⅶ)为某种酸或其相应的烷基酯时,可以在诸如多磷酸、五氧化二磷等的合适脱水剂的存在下,进行(Ⅵ)和(Ⅶ)的环化反应。
在进行上述环化反应的优择方法中,采用式(Ⅶ)的亚氨基酯型。在室温或高温下,在诸如乙酸的酸性介质中,或在已加了适当酸(例如盐酸)的链烷醇中,通过搅拌,便能容易地制备所需的式(Ⅰ-a)化合物。当亚氨基酯呈某种酸加成盐形式时,不必添加酸。当(Ⅶ)为原酸酯时,可以在甲酸、乙酸等羧酸的存在下,如果需要,可以在某种合适溶剂的存在下,进行所述的(Ⅵ)和(Ⅶ)的环化反应。上述合适溶剂(例如)包括:醇,如甲醇、乙醇、2-丙醇;囟化烃,如三氯甲烷、二氯甲烷等,以及这类溶剂的混合物。
在某些情况下,(Ⅵ)与(Ⅶ)反应先产生式(Ⅷ)的中间体,该中间体可原处环化,或者,如果需要,在分离和提纯了这种中间体之后,在某种酸的存在下,通过对中间体加热和搅拌,将其环化。所述的酸可以是诸如盐酸的无机酸,或诸如甲酸等的羧酸。
还可以将式(Ⅵ)的1,2-苯二胺同式(Ⅸ)的醛缩合,或任意地将式(Ⅵ)的加成产物同碱金属亚硫酸氢盐缩合,制备式(Ⅰ-a)化合物。
在某些情况下,(Ⅵ)与(Ⅸ)反应,先产生式(Ⅹ),中间体,该中间体可原处环化成所需的式(Ⅰ-a)化合物,或者,如果需要,对该中间体进行分离和进一步提纯之后,将其环化成所需的式(Ⅰ-a)化合物。
可以在合适的溶剂中,若需要,可以在酸的存在下,进行(Ⅵ)与(Ⅸ)的缩合反应。所述的合适溶剂包括:例如,水;醇,如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇;卤化烃,如三氯甲烷、二氯甲烷;烃,如苯、己烷等,以及这类溶剂的混合物。所述的酸是:例如,盐酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、丙酸等。可以将适宜的氧化剂加入到反应混合物中,例如可加入硝基苯、氧化汞、Cu(Ⅱ)和Pb(Ⅱ)盐,或者可加先有技术中公知的其他适宜的氧化剂,或者,当加入的醛过量时,醛本身可作为一种氧化剂。适当的高温和搅拌,可提高反应速度。
还可以在诸如叔丁苯的合适溶剂中,采用诸如亚磷酸三乙酯的合适还原剂,还原环化式(Ⅺ)的中间体,由此制备式(Ⅰ-a)化合物,该化合物中RⅠ-a为氢,该化合物由式(Ⅰ-a-1)表示,若进一步需要,可以将式(Ⅰ-a-1)同试剂W-RⅠ-a-1、(Ⅻ)反应,由此制备其中RⅠ-a不是氢的式(Ⅰ-a)化合物,该化合物由式(Ⅰ-a-2)表示。
(Ⅻ)中的W具有上述限定的意义,RⅠ-a-1为C3-7环烷基、Ar2、C1-10烷基,或为用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基。
所述的N-烷基化反应在如下的惰性有机溶剂中方便地进行,这类溶剂是:烃,如甲苯、二甲苯;链烷醇,如甲醇、乙醇;酮,如4-甲基-2-戊酮;醚,如1,4-二噁烷、四氢呋喃;N,N-二甲基甲酰胺(DMF);N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。加入某种碱,可用来吸收反应过程中被释放的酸。这种碱例如可以是碱或碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物,或可以是有机碱,例如叔胺。一定的高温可提高反应速度。
也可以通过环化式(ⅩⅢ)的中间体来制备式(Ⅰ)化合物,而式(ⅩⅢ)中间体可以通过将式(ⅩⅣ)中间体在原处同式(ⅩⅤ)的甲胺反应来形成,这样制备的式(Ⅰ)化合物中的-A-为式(a)的二价基,R1为羟基,该化合物由(Ⅰ-b-1)表示。
可用试剂W-RⅠ-b-1进一步将由此得到的式(Ⅰ-b-1)化合物在O上烷基化,从而制备式(Ⅰ)化合物,其中-A-为式(a)的二价基,R1为C1-10烷氧基,用Ar1或C3-7环烷基取代基的C1-6烷氧基,用Ar2任意取代的C3-6链烯氧基,用Ar2任意取代的C3-6炔氧基,或Ar1-氧基,该化合物由式(Ⅰ-b-2)表示,该基团由RⅠ-b-1-O-表示。
(ⅩⅥ)中的W具有前面所限定的意义,RⅠ-b-1为C1-10烷基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基,用Ar2任意取代的C3-6链烯基,用Ar2任意取代的C3-6炔基,或Ar;(ⅩⅣ)中的W1为某种合适的离去基团,例如:卤素,最好为氟、氯或溴;磺酰氧基基,例如甲磺酰氧基或4-甲苯磺酰氧基、或C1-6烷氧基或C1-6烷硫基。
所述的环化反应可以在诸如醇的合适反应惰性溶剂中进行,例如这种醇为甲醇、乙醇、2-丙醇等,并且若需要,所述的环化反应可以在某种合适碱的存在下进行,例如,这种合适的碱可以是碱或碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或醇盐。
所述的O-烷基化可在合适的反应惰性溶剂或这类溶剂的混合物中方便地进行。合适的反应惰性溶剂例如:芳族烃,如苯、甲苯、二甲苯等;低级链烷醇,如甲醇、乙醇、1-丁醇等;极性非质子传递溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜;等等。或者,较为理想的是;所述的O-烷基化在诸如碱金属氢化物、醇盐、氢氧化物或碳酸盐的合适碱中进行。按普通的方法,例如把(Ⅰ-b-1)同诸如氢氧化钠等的金属碱反应首先将(Ⅰ-b-1)转化成其金属盐,最理想的是转化成钠盐,其后,将该金属盐用于同(ⅩⅥ)反应,这样做可能是有益的。
也可以在适宜的还原剂的存在下,通过还原环化式(ⅩⅦ)的咪唑衍生物,制备式(Ⅰ)化合物,其中-A-为式(a)的二价基。根据还原剂和/或反应条件的性质的不同,可能得到式(Ⅰ-a-1)化合物或式(Ⅰ-b-1)化合物。如上所述,这两种化合物可分别被转化成式(Ⅰ-a-2)或式(Ⅰ-b-2)化合物。
适宜的还原剂例如为硼氢化钠、连二亚硫酸钠或氢气、氢气最好在诸如钯-炭、铂-炭、阮内镍等的合适催化剂的存在下使用。
环化反应在诸如甲醇、乙醇、2-丙醇等反应惰性溶剂中最方便地进的。当希望得到式(Ⅰ-b-1)化合物时,所述的还原反应最好在酸的存在下进行。将噻吩等一类的催化毒物加到反应混合物,有助于防止不希望有的反应物和反应产物中某些官能团的进一步氢化。
将式(ⅩⅧ)的1,2-苯二胺同 基形成剂(ⅩⅨ)缩合,可以形成式(Ⅰ)化合物,其中:-A-为式(b)的二价基,R1为氢、C3-7环烷基、Ar2、C1-10烷基,或为用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基,该化合物由式(Ⅰ-c)表示,该基团由式R1-c表示。上述形成基为脲、硫脲、1,1′-羰基双〔1H-咪唑〕、碳酰卤化烷基酯、二氯化碳、碳酰硫代二氯化物、碳酰卤化三氟甲酯、二硫化碳、氰酸、二氧化碳、二乙基氨基甲酰氯等。
(ⅩⅧ)同 形成剂(ⅩⅨ)的反应可以任意地在合适碱的存在下,在合适的溶剂中进行。例如,这类合适的溶剂为:醚,如1,1′-氧双乙烷、四氢呋喃;卤化烃,如二氯甲烷、三氯甲烷;羟,如苯、甲苯;醇,如甲醇、乙醇;酮,如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮;极性非质子传递溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈,或这类溶剂的混合物。合适的碱例如为N,N-二乙基乙胺、碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐。为提高反应速度可适当将反应混合物加热。在不存在溶剂的某些情况下,搅拌和加热反应物,可能得到良好的结果。
按普通的方式,例如,在诸如乙醇一类醇的存在下,用阮内镍处理式(ⅩⅩ)的中间体,或者,在水介质中,在硝酸的存在下,用硝酸钠处理起始化合物,对式(ⅩⅩ)的中间体进行脱硫,也可得到式(Ⅰ)化合物。
(ⅩⅩ)中的R6为C1-6烷基。
按照公知的官能团的转换方法还可使式(Ⅰ)的化合物相互转化。下文将更详细地介绍若干这类方法。
按公知的卤化方法,例如将适宜的囟化剂同式(Ⅰ-c)化合物反应,就可将其中R3为氢的式(Ⅰ-c)化合物转化成相应的其中R2为卤的式(Ⅰ-a)化合物。合适的卤化剂为盐酸、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯正膦、亚硫酰溴、溴化磷等。
通过搅拌和加热具有1H-咪唑的起始化合物,如果需要,在诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等一类的合适溶剂的存在下,可进一步将上面得到的式(Ⅰ-a)化合物的卤取代基转化成咪唑基取代基。
按公知的皂化方法,例如用碱或酸的水溶液处理起始化合物,可将含酯基的式(Ⅰ)化合物转化成相应的羧酸。反之亦然,按公知的酯化方法,可将羧酸基转化成相应的酯基。例如,可以将羧酸转化成反应衍生物,然后将该衍生物同相应的链烷醇反应;或可以将羧酸和醇同适宜的、能形成酯的试剂反应。例如,二环己基碳二亚胺、2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物等。
在酸的存在下,通过搅拌,并且,如果需要,加热起始化合物,可将其中R2为酯基的式(Ⅰ)化合物转化成其中R2为氢的式(Ⅰ)化合物。
在标准的氧化条件下,通过高锰酸钾、重铬酸钾等一类氧化剂的作用,可以将具有羟甲基取代基的式(Ⅰ)化合物氧化,以产生相应的羧酸。在类似的反应条件下,可将具有Ar2-(CH-OH)取代基的式(Ⅰ)化合物氧化成具有Ar2羰基取代基的相应化合物。
通过用适宜的酸进行处理,可将式(Ⅰ)化合物转化成其治疗有效的无毒酸加成盐形式。这类适宜的酸例如可以是氢卤酸一类的无机酸,如氢氯酸、氢溴酸等,以及硫酸、硝酸、磷酸等;或者是有机酸,如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧丙酸乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁二酸、(E)-2-丁二酸、2-羟基丁二酸、2,3-二羟基丁二酸、2-羟基-1,2,3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之,通过用碱处理,可将盐型转化成游离碱的形式。
通过用适宜的有机碱或无机碱处理,也可将含一个或多个酸性质子的式(Ⅰ)化合物转化成其治疗上有效的活性无毒金属盐或胺取代盐形式。适宜的无机碱例如可以是取自碱或碱土金属的氨或碱,如碱土金属或碱土金属氧化物或氢氧化物,例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氧化钙等;碱金属或碱土金属氢化物,例如氢化钠、氢化钾等;碱金属碳酸氢盐或碳酸盐,例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钙等。合适的有机碱例如可以是伯、仲和叔-脂族胺和芳族胺,如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、三甲胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉、异喹啉、二乙醇胺和1,4-二氮杂双环〔2,2,2〕辛烷;或季铵碱,如氢氧作四甲铵、氢氧化三甲苄铵、氢氧化三乙苄铵、氢氧化四乙铵和氢氧化三甲乙铵。
上述制备过程中使用的中间体和起始材料有些是已知的化合物,有些则是新颖的化合物,这类已知化合物可按照制备所述化合物或类似化合物的公知操作法来制备。下面将更详细地介绍若干这类制备方法。
按公知的标准操作方法,将式(Ⅳ)的中间体转化成活性酯,可以得到其中W表示活性酯基的式(Ⅱ)起始材料。
通常将(Ⅳ)同诸如亚硫酰氯、硫酰氯、五氯正膦、五溴正膦、磷酰氯等的适宜卤化剂反应,制备囟化物。当活性酯为碘化物时,则最好用碘置换该囟素,由相应的氯或溴制备得到这种活性酯。将醇同某种适宜的磺酰囟反应,例如将醇分别同甲磺酰氯或4-甲苯磺酰氯反应,可以得到诸如甲磺酸酯和4-甲苯磺酸酯的其他活性酯。
按照由(Ⅵ)和(Ⅶ)制备(Ⅰ-a)的方法,将式(ⅩⅪ)的酮或醛与式(Ⅶ)的羧酸反应;其后,在诸如甲醇的一类适宜溶剂中,用硼氢化钠一类的适宜还原剂将醛或酮部分还原,从而制备式(Ⅳ)的中间体,其中-A-为式(a)的二价基,R1为氢、C3-7环烷基、Ar2、C1-10烷基或用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基,该中间体由式(Ⅳ-a)表示。
另一方面,在诸如阮内镍一类的适宜催化剂的存在下,通过催化氢化,将式(ⅩⅩⅢ)中间体的甲酰和硝基官能团还原,其后按由(Ⅵ)和(Ⅶ)制备(Ⅰ-a)的方法,将由此得到的式(ⅩⅩⅣ)中间体同式(Ⅶ)的羧酸反应,从而制备式(Ⅳ-a)的中间体,其中R为氢,该中间体由式(Ⅳ-a-1)表示。
除上述外,还可按以下的反应顺序,由式(ⅩⅩⅤ)适当取代的苯甲酸制备式(Ⅳ-a-1)的中间体。
按上述将(ⅩⅣ)同(ⅩⅤ)反应的类似方法,将式(ⅩⅩⅤ)的中间体同式(ⅩⅩⅥ)的适宜胺反应,其中R1-a如上述定义。然后,对由些得到的中间体(ⅩⅩⅦ)进行硝基还原成胺的反应,产生式(ⅩⅩⅧ)中间体。如上述制备式(Ⅰ-a)化合物那样,用适宜的环化剂进行环化,从而将式(ⅩⅩⅧ)中间体转化式(ⅩⅩⅨ)的苯并咪唑衍生物。然后,用普通的方法,例如通过与亚硫酰氯反应,将羧酸(ⅩⅩⅨ)转化成相应的碳酰氯(ⅩⅩⅩ),将由此得到的(ⅩⅩⅩ)与适宜的C1-6链烷醇(ⅩⅩⅪ)反应,以得到式(ⅩⅩⅫ)的C1-6烷基酯。用合适的还原剂,如二氢双-(2-甲氧乙氧基)铝酸钠(红色-Al),将式(ⅩⅩⅫ)的C1-6烷基酯还原成相应的醇(Ⅳ-a-1)。另外,在合适的溶剂中,例如在四氢呋喃中,用甲硼烷-二甲硫复合物还原羧酸(ⅩⅩⅨ),也可以制备式(Ⅳ-a-1)的中间体。
上述反应图中的R1-a如前面所定义。
例如,按下面的反应顺序,可得到式(Ⅳ)的中间体,其中-A-为式(a)的二价基,R1为羟基,C1-10烷氧基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基,用Ar2任意取代的C3-6链烯氧基,用Ar2或Ar1氧基任意取代的C3-6炔氧基,该中间体由(Ⅳ-b)表示。按照上述从(ⅩⅧ)制备(Ⅰ-b-1)的环化方法,在适宜还原剂的存在下,环化式(ⅩⅩⅩⅢ)的酮或醛,并且如果需要,根据上述制备(Ⅰ-b-2)的方法,在式(ⅩⅩⅩⅢ)的酮或醛进行氧上烷基化。然后,在合适的溶剂中,例如在甲醇中,用适宜的还原剂,如用硼氢化钠,还原式(ⅩⅩⅩⅤ)的酮或醛,可得到理想的式(Ⅳ-b)的醇。
R1-b的意义与前述RⅠ-b-1的意义相同,并且也可以是氢。
用适宜的氧化剂,如用氧化镁(Ⅳ)在合适的溶剂中,例如在四氢呋喃中,将(Ⅳ-c)的羟甲基官能团氧化成相应的甲酰官能团,将由此得到的醛(ⅩⅩⅩⅥ)同诸如甲基锂、丁基锂的金属烷基、诸如苯基锂的金属芳基反应,或同多元金属烷基反应,从而由其中R为氢的相应的式(Ⅳ)中间体可得到其中R不是氢的中间体(Ⅳ),该中间体由(Ⅳ-d)表示。
这里用作起始材料的式(Ⅵ)的苯二胺,一般可通过下面的反应顺序得到。
其后,按先有技术中公知的标准操作法,用适宜的还原剂,例如用硼氢化钠,将式(ⅩⅩⅩⅦ)的中间体还原,并且转化成活性酯,产生式(ⅩⅩⅩⅨ)的中间体。将式(ⅩⅩⅩⅨ)中间体同1H-咪唑(Ⅲ)反应,产生式(ⅩⅣ)中间体。将由此得到的式(ⅩⅣ)中间体同式(ⅩⅩⅥ)的合适胺反应,其后,经过标准的硝基还原成胺反应,产生理想的式(Ⅵ)起始材料。
上述反应图中的RⅠ-a、W和W1如前面所定义。
另外,按下面反应顺序,也可制备式(Ⅵ)的起始材料,其中RⅠ-a为氢,该化合物由式(Ⅵ-a)表示。
将1H-咪唑(Ⅲ)与式(ⅩLⅠ)的中间体反应,产生式(ⅩLⅡ)的中间体。其后,将式(ⅩLⅡ)还原、酰化、硝化、脱酰及还原,得到式(Ⅵ-a)化合物。一般在适宜量的合适催化剂的存在下,在含氢的介质中,通过搅拌起始化合物,进行所述的硝基还原成胺反应。合适的催化剂例如可以是铂-炭、钯-炭、阮内镍等。还可在诸如水、甲醇、乙醇等的合适溶剂中,将起始化合物同硫化钠或连二亚硫酸钠一起搅拌,进行还原。
可按照公知的酰胺化方法,将胺同合适的羧酸或其活性衍生物反应,以引入C1-6烷羰基或芳羰基。
在诸如硫酸、或乙酸和乙酸酐混合物一类酸的存在下,在诸如三氯甲烷等卤化烃的合适溶剂中,能方便地进行硝化反应。
用碱性水溶液或酸性水溶液处理式(ⅩⅦ)中间体化合物,能方便地进行脱酰化反应。
另一方面,按照上述从(Ⅳ)和1,1′-羰基双〔1H-咪唑〕制备(Ⅰ)的同样方法,将式(ⅩLⅤ)同1,1′-羰基双〔1H-咪唑〕反应可得到式(ⅩL)的中间体,而式(ⅩL)中间体可容易地被转化成式(Ⅵ)化合物。
在诸如二氯甲烷的卤化烃的适宜惰性溶剂存在下,将其中Rn为C1-6烷基或Ar2-C1-6烷基的适宜异硫氰酸盐(ⅩLⅥ)同适当取代的胺(ⅩLⅦ)一起搅拌加热;其后,在诸如丙酮的反应惰性溶剂存在下,搅拌反应物,用卤化物(L)将由此得到的硫脲(ⅩLⅧ)转化成相应的氨基甲酸硫代亚胺酯carbamimidothioate(ⅩLⅨ),(L)中R6为C1-6烷基,卤素最好是氯、溴或碘;在酸性含水溶剂中,例如在硫酸水溶液中,搅拌和加热(ⅩLⅨ),将由此得到的(ⅩLⅨ)环化;最后,按上述环化方法,将苯并咪唑部分缩合,可制备得到式(ⅩⅩ)中间体。
前面方法中采用的起始材料和中间体(这里未给出其专门的制备方法)是普遍公知的,或者均可根据文献中所述的制备类似已知化合物的公知方法来制备。
例如,可根据参考文献美国专利第3,657,267号和J.Org.Chem.44,PP.4705(1979)中介绍的类似方法,制备式(ⅩⅪ)和式(ⅩⅩⅢ)的中间体。
本发明式(Ⅰ)化合物和若干中间体结构中可以具有不对称的碳原子~该手性中心可以存在于R-构型和S-构型。该R-和S-符号与J.Org.Chem.35,2849~2867(1970)中所介绍的规则相一致。
本发明化合物的纯立体化学异构形式可通过采用公知的方法得到。可通过诸如选择结晶和色谱技术一类的物理分离法,例如通过逆流分配法,分离非对映异构体;而用旋光酸对对映体的非对映异构盐进行选择结晶,可将对映体相互分离。
倘若反应能立体有择地进行,则也可从适宜起始材料的相应纯立体化学异构型得到纯立体化学异构型。
式(Ⅰ)化合物的立体化学异构型显然包含在本发明的范围内。
式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的酸加成盐、金属盐或胺取代盐和其立体异构形式具有非常重要的药理性质。它们能抑制哺乳动物中由于孕甾烯醇酮和prostagens一类的C21类固醇而引起的雄激素的形成,因而可将这类化合物用于治疗有关雄激素疾病。此外,式(Ⅰ)的某些化合物具有提高排泄尿酸的性能,从而可使血浆中尿酸水平降低。在治疗有关高尿酸的疾病(如痛风)方面,这类化合物已显示出效果。除上述外,式(Ⅰ)的某些化合物对凝血噁烷A的生物合成具有抑制作用。
可以通过体外试验或体内的试验,例如,通过(内外)测定分离睾丸细胞悬浮液、或(体内)测定雄鼠或狗血浆中睾甾酮生物合成的情况,来显示抑制雄激素形成的程度。此外,对细胞色素P-450同功酶所作的研究表明,式(Ⅰ)化合物具有有效的抑制性能。一般认为,细胞色素P-450同功酶与C21类固醇引起的雄激素的生物合成有关(Journal of Bilolgical Chemistry 256,6134-639(1981)。下述的“仔猪睾丸微粒体”试验和“体内的睾甾酮”试验将说明所述化合物抑制雄激素生物合成的性能。这些试验物均是以上述原理为基础的。
鉴于本发明化合物具有抑制雄激素生物合成的能力,可以将这力化合物用于治疗雄激素疾病,如前列腺癌和多毛症。
Journal of Urology 132,61-63(1984)上介绍了雄激素抑制剂在治疗上述疾病,尤其是在治疗前列腺癌方面的有益作用。
鉴于所讨论的化合物在治疗雄激素病方面的有效性,显然,本发明提供了一种治疗哺乳动物患所述雄激素病的方法。具体地说,本发明提供了一种抑制哺乳动物的雄激素合成的方法,尤其提供了抑制哺乳动物中由C21类固醇引起的雄激素形成的方法。该方法包括:将治疗雄激素病的有效量的式(Ⅰ)化合物、其药物上可接受的酸加成盐、金属盐或胺取代盐或其立体异构型系统地施用于患上述疾病的哺乳动物。
根据下文所给出的试验结果,专业人员可容易地确定治疗雄激素病所需的化合物的有效量。一般认为,有效量在每公斤体重0.05mg至50mg之间,更理想的是,有效量在每公斤体重0.5mg至10mg之间。
特别在治疗前列腺癌时,该有效量为将血清雄激素降至约阉割水平的量。
鉴于上述降低血浆中尿酸水平的性能,本发明提供了一种种治疗哺乳动物高尿酸病的方法。该方法包括:将治疗高尿酸病的有效量的式(Ⅰ)化合物,如将5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑、其药物上可接受的酸加成盐,金属盐或胺取代盐或其立体异构型式系统施用于患此类疾病的哺乳动物,以降低尿酸水平。
可有效地降低血浆中尿酸水平的剂量为每公斤体重0.01毫克至20毫克,较理想的是,每公斤体重0.1至2毫克。
根据所讨论的化合物的有效药理性质,可将其配制成供投药使用的各种药剂。
在制备本发明的药物组合物时,将有效量的呈碱或酸加成盐形式的特定化合物作为活性组分同药物上可接受的载体均匀地混合在一起。根据所需的制剂形式,上述载体可取多种形式。理想的是,这些药物组合物呈单元剂量形式,最好能适于口服、直肠、经皮或通过非肠道注射用药。例如,在制备口服剂量形式的组合物时,可采用任何常用的药物介质,如当需要诸如悬浮液糖浆剂、酏剂、和溶液的口服液体制剂时,可采用水、甘醇、油、醇等;而当需要粉剂、丸剂胶囊剂和片剂时,可采用淀粉、糖高岭土、润滑剂、粘合剂、分解剂等固态载体。由于片剂和胶囊剂使用方便,因而它们是最有益的口服剂量单位形式。显然,可采用固态药物载体。就非肠道使用的组合物而言,所采用的载体一般至少包含大部分无菌水,虽然例如还包含其他有助于溶解的组分。例如,制备注射溶液,其中的载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液、或盐水溶液和葡萄糖溶液的混合物。还可制备成注射悬浮液,在这种情况下,可采用适宜的液态载体、悬浮剂等。就适于经皮使用的组合物而言,所采用的载体可任意地含有与少量合适的添加剂任意结合的渗透促进剂和/或适宜的湿润剂,这类合适的添加剂不会对皮肤产生严重的有害作用。所述添加剂可便于皮肤用药,和/或有助于制备成理想的组合物。可按各种方式来施用这些组合物,例如,可按皮斑法、点敷法施用,可配制成软膏外敷施用。
下面实施例将用来说明、而不是限制本发明的范围。除非另外说明,这里所有的份数均以重量计。
中间体的制备
实例1
a-1)将40份4-氯-3-硝基苯甲醛和338份1-丙胺搅拌和回流1.5小时。蒸发该反应混合物,产53.7份2-硝基-N-丙基-4-〔(丙基亚氨基)甲基〕苯胺残留物(中间体1)。
a-2)将53.7份2-硝基-N-丙基-4-〔(丙基亚氨基)甲基〕苯胺、360份浓盐酸和300份水的混合物搅拌和回流30分钟。冷却该反应混合物,用三氯甲烷萃取该产物。对萃取液干燥、过滤及蒸发。经硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液,产生20.4份3-硝基-4-(丙基氨基)苯甲醛,熔点为73.6℃(中间体2)
a-3)在帕尔装置中,用3份阮内镍催化剂将10.4份3-硝基-4-(丙氨基)苯甲醛和200份甲醇氢化。在计算量的氢气被吸收后,滤出催化剂,用3份乙酸将滤液酸化。蒸发溶剂,产生12份(100%)3-氨基-4-(丙氨基)苯甲醇乙酸酯的残留物(1∶1)(中间体3)。
a-4)室温时,将8份3-氨基-4-(丙氨基)苯甲醇、14.05份、3-吡啶羧亚氨基酸乙酯二氢氯化物、9.8份乙酸钠和96份乙醇的混合物搅拌16小时。蒸发该反应混合物。将残留物溶解于水,用氨处理。滤出沉淀产物,用水洗涤之,并使其溶解于二氯甲烷。将有机层干燥、过滤和蒸发。用2,2′-氧双烷洗涤残留物,产生9.9份(84.1%)1-丙基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-甲醇残留物(中间体4)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
及1,3-二氢-5-(羟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮,其熔点为238.2℃(中间体15)。
b-1)将2.23份甲磺酰氯加到4.01份1-丙基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-甲醇在65份二氯甲烷和3份N,N-二乙基乙胺中的搅拌溶液。室温时,将全部溶液搅拌45分钟。将该混合物倒入碎冰中,对二氯甲烷层进行分离、干燥、过滤和蒸发。将残留物溶解于甲苯。滤出沉淀物,蒸发滤液,产生2.3份(66%)5(-氯甲基)-1-丙基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑残留物(中间体16)。
按类似方法,还制备下列化合物:
及5-(氯甲基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(中间体28)。
实例2
a-1)将1.7份4-氟-3-硝基苯甲醛在8份乙醇中的溶液加到1.4份乙基甘氨酸盐酸盐在10份水中的搅拌溶液。然后,加上1.76份碳酸氢钠,在室温下,连续搅拌48小时。滤出沉淀产物,依次用水、乙醇和2,2′-氧双丙烷洗涤之,干燥,产生2份(79%)乙基N-(4-甲酰-2-硝基苯基)-甘氨酸,熔点:90℃(中间体29)。
a-2)按小份将3.8份四氢硼酸钠加到47.8份乙基N-(4-甲酰-2-硝基苯基)甘氨酸在280份乙醇中的搅拌溶液。室温下,将全部溶液搅拌30分钟。用12份乙酸在50份水中的溶液分解该反应混合物。浓缩该混合物。用二氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取物。残留物用2-丙醇结晶,滤出该产物,并干燥,产生34.1份(70.6%)乙基N-〔4-(羟甲基)-2-硝苯基〕甘氨酸(中间体30)。
a-3)将2.6份乙基N-〔4-(羟甲基)-2-硝苯基〕甘氨酸、8.3份碳酸钾和40份乙醇的混合物搅拌和回流2小时。冷却后,加上7.2份乙酸在8份乙醇中的溶液,连续搅拌1小时。蒸发该反应混合物。通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷和甲醇(体积比90∶100)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。将残留物转化成2-丙醇中的盐酸盐。滤出这种盐,并干燥,产生1.1份(40%)1-羟基-6-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-2-羧酸乙酯-盐酸盐,熔点178.0℃(中间体31)。
a-4)将5.46份1-(羟基)-6-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-2-羧酸乙酯一盐酸盐加入到0.92份钠在32份乙醇中的搅拌溶液。将全部溶液搅拌10分钟并浓缩。加入18份甲苯,蒸发该混合物。加入13.5份N,N-二甲基甲酰胺和2.84份碘甲烷在4.5份N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌30分钟后,蒸发该反应混合物。通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷和乙腈(体积比80∶20)作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。从2-丙醇和2,2′-氧双丙烷(体积1∶4)的混合物结晶出残留物。滤出产物并干燥,产生2.5份(50%)6-(羟甲基)-1-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-羧酸乙酯,熔点:110.1℃(中间体32)。
a-5)回流温度下,将4.2份6-(羟甲基)-1-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-羧酸乙酯和60份浓盐酸的混合物搅拌1小时。浓缩该反应混合物,从2-丙醇结晶残留物。滤出产物并干燥,产生3.1份(79.2%)6-(氯甲基)-1-甲氧基-1H-苯并咪唑-氢氯化物,熔点为158℃(中间体33)。
实例3
a-1)回流温度下,将20份(3,4-二氨基苯基)(3-氟苯基)甲酮、27份乙亚氨酸乙酯盐酸盐和80份甲醇的混合物搅拌17小时。过滤该反应混合物,蒸发滤液。将残留物溶解于10%的碳酸钾溶液,用乙酸乙酯萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析,用二氯甲烷和甲醇(体积比95∶5)的混合物作先脱液提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液,产生15.6份(70.5%)(3-氟苯基)(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲酮残留物(中间体34)。
a-2)室温下,分批将5份四氢硼酸钠加入到14份(3-氟苯基)(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲酮在80份甲醇中的搅拌溶液。添加完毕,在室温下继续搅拌1小时。将该反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。将残留物转化成在80份甲醇和乙醇中的盐酸化盐。该混合物浓缩至干燥,产生15.1份(93.7%)α-(3-氟苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醇-盐酸盐残留物(中间体35)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
2-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇盐酸盐,熔点>300℃(分解)(中间体36);
1-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇,熔点为170.7℃(中间体37);
1,2-二甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-6-甲醇,熔点为206.6℃(中间体38);
1-甲基-2,α-二苯基-1H-苯并咪唑-6-甲醇残留物(中间体39);
2-苯基-α-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-5-甲醇,熔点为243℃(中间体40);
2-(4-噻唑基)-α-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-5-甲醇(中间体41);
α-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-5-甲醇残留物(中间体42);
α-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-5-甲醇残留物(中间体43);和
α-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲醇残留物(中间体44)。
b-1)室温下,将13份α-(3-氟苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醇-盐酸盐和81份亚硫酰氯的混合物搅拌过夜。该反应混合物浓缩至干燥,产生12份(86.8%)5-〔氯-(3-氟苯基)甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑-盐酸盐残留物(中间体45)。
按类似的方法,还制备了2-甲基-α-苯基-苯并咪唑-5-甲醇甲磺酸酯残留物(中间体46)和
5-〔氯(3-氟苯基)甲基〕-1H-苯并咪唑残留物(中间体47)。
实例4
a-1)将7.8份乙酰氯加到16份苯基(3-氨基-4-硝基苯基)甲酮在195份二氯甲烷中的搅拌溶液。室温下,搅拌17小时后,蒸发该反应混合物。残留物从乙酸乙酯和2,2′-氧双丙烷的混合物结晶。滤出残留物并干燥之,产生15份(81%)N-(5-苯甲酰-2-硝基苯基)乙酰胺,熔点为97.8℃(中间体48)。
a-2)在常压和室温下,用1份5%铂-炭催化剂氢化5.6份N-(5-苯甲酰-2-硝基苯基)乙酰胺、2份噻吩在4%甲醇中的溶液、200份甲醇和7份用氯化氢饱和的2-丙醇的混合物。当计算量的氢气被吸收后,滤出催化剂,蒸发滤液。用2-丙酮洗涤残留物,并且干燥,产生4.2份(73%)(1-羟基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)苯基甲酮-盐酸盐残留物(中间体49)。
a-3)将11.55份(1-羟基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)苯基甲酮-盐酸盐加到1.84份钠在80份甲醇中的搅拌溶液中。室温下,经过15分钟的搅拌之后,蒸发溶剂,并将残留物溶解于甲苯。蒸发之后,将残留物溶解于54份N,N-二甲基甲酰胺中,加入6.24份碘甲烷。室温下,将该反应混合物搅拌2小时。真空蒸发N,N-二甲基甲酰胺层。将残留物溶解水,用甲苯萃取物。干燥、过滤和蒸发萃取液。用2,2′-氧双丙烷洗涤残留物,产生6.4份(60.0%)(1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)苯基甲酮,熔点为67.7℃(中间体50)。
a-4)将0.6份四氢硼酸钠加到3.4份(1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)苯基甲酮在64份甲醇中的搅拌溶液。室温下,搅拌30分钟后,蒸发甲醇层。将水加到残留物,用二氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。从45份乙酸乙酯结晶残留物。滤出产物,并干燥之,产生2.8份(80%)1-甲氧基-2-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇(中间体51)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
1-甲氧基-α,2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-甲醇(中间体52);
1-甲氧基-α,2-二苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇,熔点为142.4℃(中间体53);
1-甲氧基-α-苯基-1H-苯并咪唑-6-甲醇(中间体54);
1-甲氧基-α,2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醇(中间体55);和
1-甲氧基-2-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-6-甲醇(中间体56)。
实例5
a-1)室温下,将104苯羧亚氨酸乙酯盐酸盐、97.1份3-氨基-4-(丙基氨基)苯甲酸和1200份乙酸的混合物搅拌60分钟,回流20小时。蒸发该反应混合物,将水加入残留物。滤出沉淀产物,用水和乙腈洗涤之,从乙酸结晶,产生58.5份2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸,熔点为223.4℃(中间体57)。
a-2)将142份亚硫酰氯加到112.13份2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在525份三氯甲烷中的搅拌溶液。回流温度下,继续搅拌30分钟。蒸发该反应混合物,产生134份(100%)2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-碳酰氯-氢氯化物残留物(中间体58)。
a-3)将240份甲醇加到134份2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-碳酰氯-氢氯化物在300份三氯甲烷中的搅拌溶液,在回流温度下,继续搅拌20分钟。蒸发该反应混合物。用4-甲基-2-戊酮洗涤残留物,并将残留物溶解于水。按常规的方法,用氢氧化铵释放游离碱,用甲苯萃取。干燥、过滤和蒸发萃取液。从175份2,2′-氧双丙烷结晶出残留物。滤出产物并干燥,产生91份(77.3%)2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯,熔点为79.8℃(中间体59)。
a-4)将88.5份2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯在270份甲苯中的溶液滴加入103.9份二氢-双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠在45份甲苯中的搅拌并冷却(冰浴)的溶液。添加完毕,在室温下继续搅拌1小时。通过加入200份7.5N氢氧化钠溶液和200份水,分该该反应混合物。分离甲苯相,并干燥、过滤和蒸发。用210份,2,2′-氧双丙烷洗涤残留物。滤出并干燥产物,产生73份(91%)2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-甲醇,熔点:112.9℃(中间体60)。
a-5)用气态氯化氢使70.5份2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-甲醇在300份三氯甲烷中的溶液饱和。然后,滴加入55.9份亚硫酰氯(放热反应)。添加完毕,在回流温度继续搅拌30分钟。蒸发该反应混合物,将残留物溶解于90份甲苯,再次蒸发甲苯中的残留物。残留物从320份4-甲基-2-戊酮结晶,产生80份(96%)5-(氯甲基)-2-苯基-1-丙基-1H-苯并咪唑-氢氯化物,熔点:138.5℃(中间体61)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
4-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-氢氯化物-残留物(中间体62);
7-(氯甲基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑二氢氯化物残留物(中间体63);和
7-(氯甲基)-2-苯基-1H-苯并咪唑(中间体64)。
实例6
在回流温度下,将17份2,3-二氨基苯甲酸乙酯、14份乙亚氨酸乙酯盐酸盐和240份乙醇的混合物搅拌19小时。蒸发后,将残留物溶解于10%碳酸钾溶液,用三氯甲烷萃取产物。干燥过滤和蒸发萃取液,产生19份(98.6%)2-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯残留物(中间体65)。
a-2)将10份2-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯在45份四氢呋喃中的冷却(0℃)溶液滴加到4份四氢铝酸锂在45份四氢呋喃的悬浮液。添加完毕,使温度达到室温。加入乙酸乙酯和水之后,用硅藻土过滤反应混合物。蒸发滤液,产生6.3份(79.4%)2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲醇残留物(中间体66)。
a-3)将10份2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲醇、10份氧化镁(Ⅳ)和180份乙酸乙酯的混合物在室温下搅拌19小时。用硅藻土过滤该反应混合物,用乙酸乙酯和甲醇(体积比80∶20)的混合物洗涤。蒸发滤液,残留物从2-丁酮结晶。滤出产物,并干燥,产生3.5份(35.2%)2-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧醛(中间体67)。
a-4)20℃时,将15.3份苯基锂加到3份2-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧醛在45份无水四氢呋喃中的搅拌溶液。室温下,将反应混合物搅拌30分钟。将混合物倒入水中。滤出沉淀产物,并干燥,产生4份(89.7%)2-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-4-甲醇(中间体68)。
实例7
a-1)在0℃至-5℃的温度下,将30.3份甲磺酰氯在65份二氯甲烷中的溶液滴加到41份4-氟-3-硝基苯-甲醇和39份N,N-二乙胺在325份二氯甲烷中的搅拌溶液。0℃时,将全部溶液搅拌1小时。加入100份冰水。析二氯甲烷层,并干燥、过滤和蒸发。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。将35份1,1′-氧双乙烷加到残留物中。滤出产物并干燥,产生35.9份(60%)4-氟-3-硝基苯甲醇甲磺酸酯(中间体69)。
a-2)将17.5份4-氟-3-硝基苯甲醇甲磺酸酯立刻加到10.5份1H-咪唑在80份乙腈中的搅拌溶液。将该混合物搅拌和回流15分钟。冷却后,滤出沉淀物,蒸发滤液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇(体积比95∶5)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。用2,2′-氧双丙烷洗涤固体残留物,并干燥,产生6.5份(42%)1-〔(4-氟-3-硝基苯基)甲基〕-1H-咪唑(中间体70)。
a-3)在回流温度下,将4.4份1-〔(4-氟-3-硝基苯基)甲基〕-1H-咪唑、4.33份3-吡啶甲胺和80份无水乙醇的混合物搅拌4小时。蒸发该反应混合物。将50份水加到残留物中。用130份三氯甲烷两次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的三氯甲烷层。残留物从48份2-丙醇结晶。滤出产物,并干燥,产生5.1份(82%)N-〔4-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-硝基苯基〕-3-吡啶甲胺,其熔点为171.0℃(中间体71)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
N-〔4-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-硝基苯基〕苯甲胺,熔点:110.2℃(中间体72);
4-(1H-咪唑-1-基甲基)-N-甲基-2-硝基苯胺,熔点:160.3℃(中间体73);
4-氟-N-〔4-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-硝基苯基〕苯甲胺,其熔点:116.7℃(中间体74);
N-〔5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-硝基苯基〕苯甲胺,熔点:81.8℃(中间体75);
5-(1H-咪唑-1-基甲基)-N-甲基-2-硝基苯胺,熔点:124.2℃(中间体76(;
N-〔5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-硝基苯基〕苯乙胺,熔点:128.5℃〔中间体77);
N-(环己基甲基)-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-硝基苯胺,熔点:58.2℃(中间体78);和
N-〔5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-硝基苯基〕环庚胺,熔点:129.6℃(中间体79)。
b-1)50℃时,在常压下,用2份5%铂-炭催化剂,将6.2份N-〔4-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-硝基苯基〔-3-吡啶甲胺、1份噻吩在4%甲醇中的溶液和200份甲醇的混合物氢化。在计算量的氢气被吸收后,滤出催化剂,蒸发滤液,产生5.6份(100%)4-(1H-咪唑-1-基甲基)-N′-(3-吡啶基甲基)-1,2-苯二胺残留物(中间体80)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
4-(1H-咪唑-1-基甲基)-N′-甲基-1,2-苯二胺(中间体81),
4-(1H-咪唑-1-基甲基)-N2-(苯基甲基)-1,2-苯二胺(中间体82);
4-(1H-咪唑-1-基甲基)-N2-甲基-1,2-苯二胺(中间体83);
4-(1H-咪唑-1-基甲基)-N2-(2-苯基乙基)-1,2-苯二胺(中间体84);
N2-(环己基甲基)-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,2-苯二胺(中间体85);和
N2-环庚基-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,2-苯二胺(中间体86)。
实例8
a-1)将40份甲胺在160份甲醇中的溶液加到50份1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮在240份甲醇中的搅拌冷却溶液。60℃时,将该反应混合物搅拌12小时。将该反应混合物蒸干,产生50份(100%)1-〔4-(甲基氨基)-3-硝基苯基〕乙酮残留物(中间体87)。
a-2)将4份四氢硼酸钠滴加到19.4份1-〔4-(甲基氨基)-3-硝基苯基〕乙酮和160份甲醇的搅拌混合物中。添加完毕后,在室温下,继续搅拌1小时。将反应混合物倒入1000份水中,用120份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇(体积比98∶2)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液,产生17份(89%)α-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲醇残留物(中间体88)。
a-3)室温下,将17份α-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲醇、28份1,1′-羰基双〔1H-咪唑〕和1S0份四氢呋喃的混合物搅拌24小时。将该反应混合物倒入冰水和30%碳酸钾溶液的混合物,用150份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液,产生21份(99.1%)4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-N-甲基-2-硝基苯胺残留物(中间体89)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
4-氟-N-〔4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯基〕苯甲胺,熔点:67.7℃(中间体90);
4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-N-甲基-2-硝基苯胺,熔点:159.5℃(中间体91);
N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2-硝基苯基〕苯甲胺(中间体92);
4-氟-N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2-硝基苯基〕苯甲胺残留物(中间体93);
4-氟-N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯基〕苯甲胺残留物(中间体94);
N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯基〕苯甲胺残留物(中间体95);和
4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-N-甲基-2-硝基苯胺(中间体96)。
b-1)室温时,在帕尔装置中,于0.5×105Pa下,用20份阮内镍催化剂,氢化21份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-N-甲基-2-硝基苯胺和160份乙醇的混合物。在计算量的氢气被吸收后,将氮气通入该混合物,用硅藻土滤出催化剂。在小于40℃时,蒸发滤液,产生18.5份(100%)4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-N′-甲基-1,2-苯二胺残留物(中间体97)。
按类似方法,还制备下列化合物:
4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〔-N′-甲基-1,2-苯二胺残留物(中间体98);
4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〔-N′-甲基-1,2-苯二胺残留物(中间体99);和
4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-N′-(苯基甲基)-1,2-苯二胺残留物(中间体100)。
实例9
a-1)在低于30℃时,将50份N-(4-甲酰苯基)乙酰胺滴加到由110.7份2-溴丙烷、21.75份镁和900份无水的四氢呋喃预先制备的搅拌和回流的格利雅(Grignard)复合体中。添加完毕后,在室温下,继续搅拌1小时。用氯化铵和碎冰的混合物对反应混合物进行水解,用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤萃取液,将其干燥、过滤和蒸干,产生63.5份(100%)N-〔4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基〕乙酰胺残留物(中间体101)。
a-2)室温下,将10.4份N-〔4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基〕乙酰胺、16份1,1′-羰基双〔1H-咪唑〕和90份四氢呋喃的混合物搅拌12小时。蒸干之后,将残留物溶解于水,用氢氧化铵处理。用三氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇(体积比98∶2)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液,产生6.8份(53%)N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕苯基〕乙酰胺,熔点:244℃(中间体102)。
a-3)0℃~5℃时,分批地将8.6份硝酸钾加到21.5份N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕苯基〕乙酰胺和183份浓硫酸的搅拌和冷却(0℃)混合物中。将反应混合物倒入冰水中,用氢氧化铵处理。用150份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液,产生20份(80%)N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺残留物(中间体103)。
a-4)将56份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯胺和300份3N盐酸溶液的混合物搅拌回流1小时。冷却后,将该反应混合物倒入1000份冰水中,用氢氧化铵处理。用150份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液,产生31份(64%)4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯胺(中间体104)。
a-5)在0.5×105Pa下,于帕尔装置中,用30份阮内镍催化剂,使31份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯胺和240份乙醇的混合物室温氢化。在计算量的氢气被吸收后,用硅藻土滤出催化剂,蒸发滤液,产生27.4份(99.9%)4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1,2-苯二胺残留物(中间体105)。
按类似的方法,还制备了:
4-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,2-苯二胺残留物(中间体106);
4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-1,2-苯二胺油(中间体107);
4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基丁基〕-1,2-苯二胺(中间体108);
4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丙基〕-1,2-苯二胺残留物(中间体109);
4-〔1-(1H-咪唑-1-基)庚基〕-1,2-苯二胺残留物(中间体110);和
4-〔1-(1H-咪唑-1-基〕丁基〕-1,2-苯二胺残留物(中间体111)。
实例10
a-1)在-5℃~0℃时,将37.8份甲磺酰氯在65份无水二氯甲烷中的溶液滴加到50.2份α-甲基-4-硝基苯甲醇和48.6份N,N-二乙基乙胺在390份无水二氯甲烷的搅拌溶液中。0℃时,将全部溶液搅拌1小时。加入75份冷却水,滗析二氯甲烷层,并干燥、过滤和蒸发之。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。将固体残留物同2,2′-氧双丙烷一起振摇。滤出产物,并干燥,产生67.1份(91%)〔1-(4-硝基苯基)乙基〕甲磺酸酯,其熔为70℃(中间体112)。
a-2)将37.5份1H-咪唑、61.3份〔1-(4-硝基苯基)乙基〕甲磺酸酯和200份乙腈的混合物搅拌和回流2.50小时。冷却后,过滤全部混合物,蒸发滤液。加入150份水,用130份二氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇(体积比95∶5)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液,产生34.4份(63.3%)1-〔1-(4-硝基苯基)乙基〕-1H-咪唑固体残留物(中间体113)。
a-3)在室温及常压下,用4份铂-炭催化剂(5%),氢化34.4份1-〔1-(4-硝基苯基)乙基〕-1H-咪唑、2份噻吩在4%甲醇中的溶液、200份甲醇和200份用氨饱和的甲醇的混合物,在计算量的氢气被吸收后,滤出催化剂,蒸发滤液。油状残留物从2-丙醇和2,2′-氧双丙烷(体积2∶1)的混合物结晶。滤出产物,并干燥,产生27份(91.3%)4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕苯胺,熔点为130℃(中间体114)。
a-4)50℃时,将9份乙酸干在24份甲酸中的溶液滴加到15份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕苯胺和2.7份甲酸钠在60份甲酸中的搅拌溶液。将该反应混合物于100℃搅拌1小时,蒸发溶剂。将残留物溶解于少量冰水,在冷却同时,用氢氧化铵处理溶液。用二氯甲烷两次萃取产物。干燥、过滤和蒸发所汇合的萃取液。残留物从四氢呋喃结晶两次,产生13.8份(80%)N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕苯基〕甲酰胺,熔点为129.4℃(中间体115)。
a-5)在-5℃至-10℃时,分批将6.1份硝酸钾加到13份N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕苯基〕甲酰胺在92份浓硫酸的冷却搅拌溶液。添加完成后,继续在0℃下搅拌1.50小时。将该反应混合物倒入碎冰。在0℃~-10℃时,用氢氧化铵处理全部混合物。用195份二氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。残留物从48份2-丙醇结晶滤出产物,并干燥,产生5.4份(34.6%)N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2-硝基苯基〕甲酰胺,熔点为158℃(中间体116)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
N-〔4-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-硝基苯基〕乙酰胺(中间体117);
N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺(中间体118);
N-〔3-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-硝基苯基〕乙酰胺,熔点:182.1℃(中间体119);和
N-〔5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-硝基苯基〕乙酰胺,熔点为:136.0℃(中间体120)。
b-1)在常压与50℃下,用2份铂-炭催化剂(5%),使5.4份N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2-硝基苯基〕甲酰胺、1份噻吩在4%甲醇中的溶液和200份甲醇的混合物氢化。在计算量的氢气被吸收后,滤出催化剂,蒸发滤液,产生5份(100%)N-〔2-氨基-4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基〕甲酰胺(中间体121)。
按类似的方法,还制备了:
N-〔2-氨基-4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基〕乙酰胺固体残留物(中间体122);和
N-〔2-氨基-4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕苯基〕乙酰胺,熔点:211.7℃(中间体123)。
实例11
a-1)将11.4份四氢硼酸钠分批加到48.5份(4-氨基-3-硝基苯基)苯基甲酮和320份甲醇的搅拌和冷却(水浴)的混合物中。添加完毕,在室温下继续搅拌15分钟。加入100份水,蒸发甲醇。滤出沉淀产物,用水洗涤,干燥、过滤,两次从甲醇和水的混合物结晶,产生19.6份4-氨基-3-硝基-α-苯基苯甲醇,熔点为125℃(中间体124)。
a-2)将6.4份1,1′-羰基双〔1H-咪唑〕加到7.5份4-氨基-3-硝基-α-苯基苯甲醇、0.1份50%氢化钠分散体和90份四氢呋喃的搅拌溶液。将全部混合物搅拌和回流1小时。蒸发该反应混合物。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇(体积比93∶7)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。残留物从180份甲苯结晶,在经过2小时80℃的熔化之后,产生6.33份(71%)4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯胺(中间体125)。
a-3)室温时,在常压下,用2份5%的铂-炭催化剂,氢化3.4份4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯胺、1份噻吩在4%甲醇中的溶液、80份甲醇和80份用氨饱和的甲醇的混合物。在计算量的氢气被吸收后,滤出催化剂,蒸发滤液,产生2.64份(99%)4-〔(1H-咪唑-1-基)-苯基甲基〕-1,2-苯二胺残留物(中间体126),或
a-4)室温下,将1.45份4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯胺、0.78份乙酰氯和25份乙酸的混合物搅拌过周末。真空脱除甲醇层,将残留物溶解于水和二氯甲烷。用氢氧化铵处理之后,干燥、过滤和蒸发二氯甲烷层,产生1.6份(95%)N-〔4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺残留物(中间体127)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
实例12
a-1)将68.4份(-)-〔S(R*,R*)〕-2,3-二羟基丁二酸在544份甲醇中的溶液加到110份(+)-4-氨基-3-硝基-α-苯基苯甲胺在880份甲醇中的搅拌溶液。滤出结晶产物,从甲醇和水(体积比85∶15)的混合物两次结晶。滤出产物,用2,3,4,6-四乙酯-α,D-吡喃葡糖基异氰化物衍生。滤出产物,并干燥,产生26份(14.4%)(+)-4-氨基-3-硝基-α-苯基苯甲胺(-)-〔S(R*,R*)〔-2,3-二羟基丁二酸(中间体139)。
a-2)按常规的方式,用水、氢氧化铵和二氯甲烷处理,使碱从(+)-4-氨基-3-硝基-α-苯基苯甲胺(-)-〔S(R*,R*)〕-2,3-二羟丁二酸释放出来。干燥、过滤和蒸发萃取液。在回流温度下,将残留物、8.6份2-异硫氰酸根合-1,1-二甲氧乙烷和80份甲醇的混合物搅拌1.5小时。冷却后,蒸发该反应混合物。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇(体积比99∶1)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液,产生22.3份(98.3%)(+)-N-〔(4-氨基-3-硝基苯基)苯基甲基〕-N′-(2,2-二甲氧基乙基)硫脲残留物(中间体140)。
a-3)室温下,将22.3份(-)-N-〔(4-氨基-3-硝基)苯基甲基〕-N′-(2,2-二甲氧基乙基)硫脲、10.2份碘甲烷、11.8份碳酸钾和240份2-丙酮的混合物搅拌过周末。用硅藻土过滤该反应混合物,蒸发滤液。用三氯甲烷和甲醇(体积比98∶2)的混合物作洗脱液,通过硅胶柱色谱层析,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液,产生23份(100%)(+)-N-〔(4-氨基-3-硝基苯基)苯基甲基〕-N′-(2,2-二甲氧基乙基)硫代氨基甲酸亚氨基酸甲酯残留物(中间体141)。
a-4)在用冰浴冷却的同时,将23份(+)-N-〔(4-氨基-3-硝基苯基)苯基甲基〕-N′-(2,2-二甲氧基乙基)硫代氨基甲酸亚氨基酸甲酯和450份浓硫酸的混合物搅拌1小时。将该反应混合物倒入碎冰中,用氢氧化铵溶液处理。用三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇(体积比98∶2)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。在2-丙醇中将残留物转化成盐酸盐。滤出盐,从甲醇结晶。滤出产物,并干燥,产生5.5份(25.6%)(+)-4-〔〔2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基〕苯基甲基〕-2-硝基苯胺-氢氯化物(中间体142)。
a-5)0℃时,在常压下,用2份10%钯-炭催化剂,氢化5.5份(+)-4-〔〔2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基〕苯基甲基〕-2-硝基苯胺-氢氯化物、24份浓盐酸、2份噻吩在4%甲醇中的溶液和100份水的混合物。在计算量的氢气被吸收后,滤出催化剂,蒸发滤液。将残留物溶解于水,用氢氧化铵溶液处理。用二氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液,产生5.6份(100%)(+)-4-〔〔2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基〕苯基甲基〕-1,2-苯二胺残留物(中间体143)。
a-6)室温下,先将5.6份(+)-4-〔〔2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基〕苯基甲基〕-1,2-苯二胺、2.8份乙亚氨基乙酯盐酸盐和60份甲醇的混合物搅拌过夜,然后,在回流温度下搅拌2小时。冷却后,蒸发该反应混合物。用碱性水处理残留物,用二氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析,用二氯甲烷和甲醇(体积比96∶4)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液,产生3.2份(79.3%)(+)-2-甲基-5-〔〔2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基〕苯基甲基〕-1H-苯并咪唑残留物(中间体144)。
按类似的方法,还制备了:
(-)-2-甲基-5-〔〔2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基〕苯基甲基〕-1H-苯并咪唑残留物(中间体145)。
B.最终化合物的制备
实例13
将6.8份1H-咪唑、4.9份5-(氯甲基)-2-乙基-1-甲基-1H-苯并咪唑-氢氯化物和80份乙腈的混合物搅拌和回流3小时。蒸发该反应混合物。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇(体积比95∶5)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。从乙酸乙酯结晶出残留物。滤出产物,用2,2′-氧双丙烷洗涤,干燥,产生2.6份(54%)2-乙基-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑,熔点:127.3℃(化合物1)。
按类似的方法,还制备下列化合物
和5-〔(3-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑,熔点为128.8℃(化合物21);和
5-〔(3-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1H-苯并咪唑,其熔点为85.6℃(化合物22)。
实例14
将7.5份1H-咪唑、12.6份2-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇甲磺酸酯和80份乙腈的混合物搅拌和回流18小时。蒸发该反应混合物。加入水,分离含油层,将其溶于三氯甲烷。干燥、过滤和蒸发含油层。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷、甲醇及用氨饱和的甲醇(体积比90∶5∶5)的混合物作洗脱液,两次提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。残留物通过用含0.8%N-(1-甲基乙基)-2-丙胺的60%的甲醇和含0.5%乙酸铵的40%水的混合物的逆相色谱层析(HPLC),进一步提纯。收集纯馏分,蒸发洗脱液,经过12小时95℃的真空干燥后,产生1.8份(15%)5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑,熔点:118.4℃(化合物23)。
实例15
80℃时,将6.35份5-(氯甲基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、11.9份-1H-咪唑和135份N,N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌过夜。蒸发全部混合物。用三氯甲烷和甲醇(体积比80∶20)的混合物作洗脱液,通过硅胶柱色谱层析,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。室温下静置过周末后,使残留物固化。将产物粉碎,并在乙腈中搅拌。滤出产物,通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇(体积比87∶13)的混合物作洗脱液,提纯产物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。130℃时,在干燥手持喷枪中干燥残留物,产生0.75份(10%)1,3-二氢-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2H-苯并咪唑-2-酮,熔点:254.5℃(化合物24)。
实例16
在回流温度下,将2.8份1-甲氧基-2-甲基-α苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇、1.95份1,1′-羰基双〔1H-咪唑〕和72份四氢呋喃的混合物搅拌17小时。蒸发后,通过硅胶柱色谱层析,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。用三氯甲烷和甲醇(体积比95∶5)的混合物作洗脱液,两次通过硅胶柱色谱层析,进一步提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液,产生2份(59.8%)5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑残留物(化合物25)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
实例17
在回流温度下,将3份1-甲氧基-α2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醇、2.73份1,1′-羰基双〔1H-咪唑〕和90份四氢呋喃的混合物搅拌17小时。真空蒸发四氢呋喃层,将残留物溶于90份甲苯。回流温度下,经过3小时的搅拌后,蒸发该混合物,通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇(体积比90∶10)的混合物作洗脱液,两次提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。对残留物进行真空干燥,产生1.2份(32.0%)6-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-1-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑含油残留物(化合物38)。
实例18
100℃时,将9份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)庚基〕-1,2-苯二胺、5份4-氟苯甲酸和100份多磷酸的混合物搅拌2小时。冷却后,将该反应混合物倒入冰水,用氢氧化铵处理。用120份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的残留物。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇(体积比98∶2)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。由2-丙酮和1,1′-氧双乙烷的混合物结晶残留物。滤出残留物,并干燥,产生5.8份(47%)2-(4-氟苯基)-5-〔1-(1H-咪唑-1-基)庚基〕-1H-苯并咪唑,熔点为121.9℃(化合物39)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
实例19
在回流温度下,将3.6份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-1,2-苯二胺、5份三氟乙酸和100份4N盐酸溶液的混合物搅拌6小时。将该反应混合物浓缩,使浓缩物溶于50份水。用碳酸氢钠使该混合物呈碱性,用二氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和浓缩萃取液。通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷和甲醇(体积比97.5∶2.5)作洗脱液,提纯浓缩物。收集纯馏分,浓缩洗脱液。浓缩物从20份乙酸乙酯结晶。滤出产物,并干燥,产生3.4份(69.3%)5-〔1-(1H-咪唑-基)乙基〕-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑,熔点:164.6℃(化合物64)。
实例20
在回流温度下,将10份4-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,2-苯二胺、8份1,3-异苯并呋喃二酮和80份3N的盐酸溶液搅拌4小时。冷却后,用3N的氢氧化钠溶液处理该混合物使其PH达5.5。将该反应混合物蒸干。60℃时,将该残留物溶解于乙醇。趁热过滤该混合物,将滤液蒸干。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇(体积比70∶30)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。在2-丙醇、水和1,1′氧双乙烷基中,将残留物转化成盐酸盐。蒸发混合物,在醇和2-丙酮的混合物中刮擦残留物,使其固化。滤出产物,并干燥,产生2.4份(10.5%)2-〔5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基〕苯甲酸二氢氯化物二水合物,熔点:245.0℃(化合物82)。
实例21
80℃时,将6.1份4-〔1H-咪唑-1-基)丙基〕-1,2-苯二胺和90份三氟乙酸的混合物搅拌15分钟。将该反应混合物倒入碎冰,用氢氧化铵处理。用三氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷、甲醇和氢氧化铵(体积比90∶10∶1)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。残留物从2-丙酮和2,2′-氧双丙烷(4份-17.5份)结晶。滤出产物,并干燥,产生1.8份(22%)5-〔1-(1H-咪唑-1-基)丙基〕-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑,熔点:173.2℃(化合物83)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
5-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑乙二酯(1∶1)半水化合物,熔点:106.2℃(化合物84);
5-〔1-(1H-咪唑-1-基)庚基〕-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑乙二酯(2∶3)半水化合物,熔点:96.2℃(化合物85),
5-〔1-(1H-咪唑-1-基)庚基〕-1H-苯并咪唑乙二酯(1∶1)熔点:210.7℃(化合物86);和
5-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-1-甲基-1H-苯并咪唑乙二酯(2∶5),熔点:166.5℃(化合物87)。
实例22
140℃时,将5份4-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,2-苯二胺、5份2-氯苯甲酸乙酯、30份多磷酸的混合物搅拌4小时。将全部混合物倒入200份水和碎冰中,用氢氧化铵处理该混合物。用120份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析(HPLC)用三氯甲烷、甲醇和氢氧化铵(体积比90∶10∶0.05)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。残留物以2-丙酮和1,1′-氧双乙烷的混合物结晶。滤出产物,100℃时,真空干燥,产生2.1份(26%)2-(2-氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑,熔点:115.2℃(化合物88)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
2-(4-氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑二氢氯化物半水化合物,熔点:287.1℃(化合物89);
2-(4-氯苯基)-5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1H-苯并咪唑,熔点:236℃(化合物90);
2-(2-氟苯基)-5-〔(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑半水化合物,熔点:156.1℃(化合物91);和
2-(2-氟苯基)-5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1H苯并咪唑乙二酯(2∶3),熔点:112.5℃(化合物92)。
实例23
在室温下,将2.99份4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1,2-苯二胺、50份三甲氧基甲烷和2.4份甲酸的混合物搅拌16小时。蒸发该反应混合物。将残留物溶于2N的盐酸溶液。用氨处理该溶液,用二氯甲烷萃取产物。干燥过滤、蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷、甲醇以及用氨饱和的甲醇的混合物(90∶5∶5体积比)作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液,产生1.8份(58.2%)5-〔3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1H-苯并咪唑,熔点为108.2℃(化合物93)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
按类似的方法,还制备下列化合物:
1-环己基-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑(化合物107);
6-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-苯基-1H-苯并咪唑(化合物108);
6-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-(2-噻吩基甲基)-1H-苯并咪唑(化合物109);和
5-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基乙基〕-1H-苯并咪唑(化合物110)。
实例24
将2.64份4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1,2-苯二胺、50份三甲氧基甲烷和1.2份乙酸的混合物搅拌和回流8小时。真空蒸发该反应混合物。将残留物溶解于稀盐酸。用氨处理溶液,用二氯甲烷萃取产物。萃取物经干燥、过滤和蒸发,残留物通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷、甲醇和用氨饱和的甲醇(90∶5∶5体积比)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。用2-丙酮洗涤固体残留物,产生1.8份(65%)5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1H-苯并咪唑,熔点:186.2℃(化合物111)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
5-〔(1H-咪唑-1-基)(3-吡啶基)甲基〕-1H-苯并咪唑,熔点:186.2℃(化合物112);
5-〔(1H-咪唑-1-基)(2-噻吩基)甲基〕-1H-苯并咪唑,熔点:101.0℃(化合物113);和
6-〔(1H-咪唑-1-基甲基)-1,2,-二甲基-1H-苯并咪唑,熔点:139.6℃(化合物114)。
实例25
室温下,将2.6份4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1,2-苯二胺、10份四甲氧基甲烷、0.6份乙酸和6.5份二氯甲烷的混合物搅拌过周末。蒸发后,用氢氧化铵处理残留物。用二氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷和甲醇(体积比90∶10)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷、甲醇和用氨饱和的甲醇的混合物(体积比90∶5∶5)作洗脱液,再次提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗提液。真空干燥残留物,产生1份(32.8%)5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-甲氧基-1H-苯并咪唑,熔点为109.5℃(化合物115)。
实例26
在回流温度下,将5.6份4-(1H-咪唑-1-基甲基)-N′-(3-吡啶基甲基)-1,2-苯二胺、20份三乙氧基乙烷、2份乙酸和200份甲醇的混合物搅拌2小时。蒸发该反应混合物。加入甲醇和用氨饱和的甲醇。蒸发该混合物。通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷、甲醇及用氨饱和的甲醇的混合物(体积比88∶10∶2)作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。从40份4-甲基-2-戊酮结晶出残留物。滤出产物,并干燥,产生2.5份(41%)5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-苯并咪唑,熔点:174.0℃(化合物116)。
按相同的方法,采用相等量的适当起始材料,还制备了:
5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-(3-吡啶基甲基-1H-苯并咪唑,熔点为156.4℃(化合物117)。
实例27
在回流温度下,将4.4份4-〔1-(1H-咪唑-1-基-2-甲基丙基〕-1,2-苯二胺和45份次甲基三(氧)三乙烷的混合物搅拌4小时。将该反应混合物倒入100份水中,并将该混合物蒸干。冷却后,将残留物溶于三氯甲烷。干燥、过滤和蒸发有机层。通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷和甲醇(体积比98∶2)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。在16份2-丁醇和2-丙醇中,将残留物转化成乙二醇盐。滤出盐,从甲醇和2-丙醇的混合物结晶。滤出产物,并干燥,产生2.5份(40%)5-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1H-苯并咪唑乙二酸盐熔点:222.0℃(化合物118)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
5-〔1-(1H-咪唑-1-基)丙基〕-1H-苯并咪唑二氢氯化物,熔点为225.5℃(化合物119);和
5-〔1-(1H-咪唑-1-基)戊基〕-1H-苯并咪唑乙二酸盐(2∶3),熔点为148.8℃(化合物120)。
实例28
在室温下,将5.3份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1,2-苯二胺、2.2份氟乙酰胺和80份20%盐酸溶液的混合物搅拌12小时。冷却后,将该混合物倒入冰水中,用氢氧化铵处理全部混合物。用75份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷和甲醇(体积95∶5)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。在乙醇中,将残留物转化成乙二酸盐。滤出盐,从2-丙酮和乙醇的混合物中结晶。滤出产物,并干燥,产生1.7份(20.3%)2-(氟甲基)-5-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1H-苯并咪唑乙二酸盐(1∶1),熔点:191.6℃(化合物121)。
实例29
室温下,将2.99份4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1,2-苯二胺、1.85份乙亚氨酸乙酯盐酸盐、和40份甲醇的溶液搅拌16小时。蒸发溶剂,使残留物溶于稀盐酸溶液。用氨碱化全部溶液,用二氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷、甲醇和用氨饱和的甲醇(体积比90∶5∶5)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。对残留物进行真空干燥,产生2.9份(89.8%)5-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑,熔点为117.1℃(化合物122)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
按类似的方法,还制备下列化合物:
1-环己基-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基-1H-苯并咪唑(化合物164);
6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑(化合物165);
6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基-1-(2-噻吩基甲基)-1H-苯并咪唑(化合物166);和
5-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基乙基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑(化合物167)。
实例30
室温下,将3.3份4-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,2-苯二胺、2.88份环丙烷羧亚氨酸乙酯盐酸盐和64份乙醇的混合物搅拌4小时,然后在回流温度下再搅拌1小时。冷却该反应混合物,用氨饱和的甲醇处理,蒸发。残留物通过硅胶柱色谱层析,先用三氯甲烷和甲醇(体积比90∶10)的混合物作洗脱液,然后用三氯甲烷和甲醇(体积比92∶8)的混合物作洗脱液,两次提纯。收集纯馏分,蒸发洗脱液。残留物从乙酸乙酯结晶,产生2.57份(61.6%)2-环丙基-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑,熔点为184.3℃(化合物168)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
按类似的方法,还制备了6-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,2-二苯基-1H-苯并咪唑(化合物188)。
实例31
首先,在室温下,将5.05份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-1,2-苯二胺、6.45份3-吡啶羧亚氨酸乙酯二氢氯化物、4.27份乙酸钠和80份无水乙醇的混合物搅拌16小时,然后回流搅拌1小时。蒸发该反应混合物。相继加入50份水和氢氧化铵。滤出产物,用水和2-丙醇洗涤,从乙醇结晶。滤出产物,干燥,产生5.1份(70%)5-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑,熔点为253.7℃(化合物189)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑,熔点:133.1℃(化合物190);
5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑,熔点为212.9℃(化合物191);
5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-(3-吡啶基)-1-(3-吡啶基甲基)-1H-苯并咪唑,熔点:179.7℃(化合物192);
5-〔(1H-咪唑-1-基)(2-噻吩基)甲基〕-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑,熔点为135.4℃(化合物193);
5-〔(4-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-(3-吡啶基_-1H-苯并咪唑,熔点为237.6℃(化合物194);
5-〔(1H-咪唑-1-基)(3-吡啶基)甲基〕-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑,熔点为216.1℃(化合物195);
5-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑,熔点为232.0℃(化合物196);
5-〔双(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑,熔点:271.0℃(化合物197);
5-〔(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑,熔点为205.6℃(化合物198);
(E)-2-〔2-(2-呋喃基)乙烯基〕-5-〔-1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1H-苯并咪唑,熔点:134.7℃(化合物199);
(E)-5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-(2-苯基乙烯基)-1H-苯并咪唑,熔点为140.6℃(化合物200)。
实例32
在冷却的同时,将3.3份2-吡啶羧亚氨酸甲酯加到搅拌和冷却的5.3份4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1,2-苯二胺在50份乙酸中的溶液。室温下,将全部混合物搅拌8小时,然后使之静置过周末。蒸发该反应混合物。将残留物溶于水,用活性炭处理。过滤全部反应物,用氢氧化铵处理使滤液呈碱性。滤出产物,通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷和甲醇(90∶10体积比)的混合物作洗脱液,提纯产物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。50℃时,将残留物真空干燥24小时,产生2.8份(40%)5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑,熔点:123.3℃(化合物201)。
实例33
室温下,将2.75份N-(环己基甲基)-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,2-苯二胺、1.85份2,2,2-三氟乙亚氨酸甲酯、40份甲醇和2.3份三氟乙酸的混合物搅拌7小时。用经氨饱和的甲醇处理反应混合物,使其呈碱性。真空蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷和甲醇(体积比95∶5)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,真空蒸发洗脱液。将残留物溶解于11份2,2′-氧双丙烷。滤出结晶产物,干燥,产生1.9份(52.4%)1-(环己基甲基)-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑,熔点:165.4℃(化合物202)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
5-〔(1H-咪唑-1-基)(3-吡啶基)甲基〕-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑,熔点:124.9℃~131.5℃(化合物203);
6-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-(苯基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑,熔点:120.7℃(化合物204)。
实例34
在回流温度下,将5份4-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,2-苯二胺、3份3-噻吩羧醛和50份3N盐酸溶液的混合物搅拌36小时。冷却后,将该混合物倒入100份碎冰和氢氧化铵。用75份三氯甲烷三次萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷、甲醇和氢氧化铵(体积比90∶10∶0.1)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。0℃时,在8份2-丙酮和乙醇中,将残留物转化成盐酸盐。将盐滤出,从甲醇和2-丙酮的混合物结晶。滤出产物,并干燥,产生0.8伪(8.5%)5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑二氢氯化物,熔点高于300℃(分解))(化合物205)。
实例35
将7.4份N-〔2-氨基-4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-苯基〕乙酰胺、10份乙酸和100份4N盐酸溶液的混合物搅拌和回流3.5小时。蒸发该反应混合物。将残留物溶于20份2-丙醇。室温下,结晶产物。滤出产物,干燥,产生8.1份(90.2%)5-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑二氢氯化物,熔点:236.2℃(化合物206)。
按类似的方法,还制备了:
5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基-1H-苯并咪唑二氯化物,熔点:257.4℃(化合物207),和
5-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-1H-苯并咪唑二氢氯化物,熔点:224.5℃(化合物208)。
实例36
60℃时,将13.2份1-〔(4-氟-3-硝基苯基)甲基〕-1H-咪唑、13份4-吡啶甲胺和80份乙醇的混合物搅拌6小时。加入14.5份氢氧化钠,60℃时,将全部混合物搅拌30分钟。蒸发该反应混合物。将残留物溶于100份水。滴加入盐酸,直至pH达6至7。滤出产物,用水和2-丙醇洗涤,从80份2-丙醇结晶。滤出并干燥产物,产生10.7份(61%)6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-醇,熔点:198.1℃(化合物209)。
实例37
将3.6份氢氧化钠加入到5.1份4-氟-N-〔4-(1H-咪唑-1-基-甲基)-2-硝基苯基〕苯甲胺和80份甲醇的搅拌混合物中,在室温下继续搅拌10分钟,然后在回流温度下搅拌20小时。冷却后,用2N的盐酸溶液中和该反应混合物。滤出-沉淀产物,先后用水、甲苯和2,2′-氧双丙烷洗涤,干燥,产生4.2份(91%)2-(4-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-醇;熔点:82℃(化合物210)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-醇-水化合物,熔点:136.8℃)化合物211);
6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-醇,熔点:207.5℃)化合物212);
2-(4-氟苯基)-6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1H-苯并咪唑-1-醇;熔点:150℃(化合物213);
6-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-醇乙二酸酯(2∶3),熔点:179.6℃(化合物214);
2-(4-氟苯基)-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-1H-苯并咪唑-1-醇残留物(化合物215);
2-(4-氟苯基)-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1H-苯并咪唑-1-醇,熔点:271.2℃(化合物216);
6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-醇,熔点:208.2℃(化合物217);和
5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-醇,熔点:203.1℃)化合物218)。
实例38
在室温及常压下,用2份铂-炭催化剂(5%),将4.9份N-〔4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺、12份用盐酸饱和的2-丙醇和200份甲醇的混合物氢化。在计算量的氢气被吸收后,滤出催化剂,蒸发滤液。将残留物溶于二氯甲烷和水,然后,用氢氧化铵溶液中和该溶液。分离、干燥、过滤和蒸发二氯甲烷层。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇(体积比85∶15)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液,产生2.2份(40.6%)6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-醇残留物(化合物219)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-醇,熔点:224.9℃(化合物220);和
5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-醇二氢氯化物(化合物221)。
实例39
室温下,将4.04份4-(1H-咪唑-1-基甲基)-N′-甲基-1,2-苯二胺、3.6份1,1′-羰基双〔1H-咪唑〕和80份四氢呋喃的混合物搅拌约100小时。滤出形成的沉淀物,用四氢呋喃洗涤,干燥、通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷、甲醇和用氨饱和的甲醇(体积比90∶5∶5)的混合物作洗提液,两次提纯。收集纯馏分,蒸发洗脱液。固体残留物从2-丙醇结晶。滤出产物,用2-丙醇和2,2′-氧双丙烷洗涤,干燥,产生3.5份(77%)5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-醇,熔点:207.2℃(化合物222)。
按类似的方法,还制备了:
1,3-二氢S-5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2H-苯并咪唑-2-酮,熔点:162.1℃(化合物223);和
5-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮,熔点:172.0℃(化合物224)。
实例40
在回流温度下,将5.28份4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1,2-苯二胺、2.3份二硫化碳、80份乙醇、1.68份氢氧化钾和11份水的混合物搅拌3小时。蒸发后,将100份水加入到残留物,用1.8份0.03M乙酸溶液中和该混合物。搅拌之后,滤出沉淀产物,用2-丙酮洗涤,干燥,产生4.3份(70.1%)5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1H-苯并咪唑-2-硫醇,熔点:260.1℃(化合物225)。
实例41
50℃时,将4.5份5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-醇、0.46份50%氢化钠分散体和56份N,N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌30分钟。加入2.53份(氯甲基)苯后,在50℃时,将溶液搅拌2小时。真空蒸发N,N-二甲基甲酰胺层。用水稀释残留物,用二氯甲烷萃取产物。干燥,过滤和蒸发萃取液。残留物从27份乙酸乙酯和44份2,2′-氧双丙烷的混合物结晶。滤出产物,并干燥,产生5份(78.5%)1,3-二氢-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-甲基-3-(苯基甲基)-2H-苯并咪唑-2-酮,熔点:129.4℃(化合物226)。
实例42
将6.16份6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-醇加入到预先从0.46份纳和32份甲醇制备的搅拌甲醇钠溶液中。经过一段时间的搅拌之后,将全部溶液浓缩,加入2批18份甲基苯。蒸发后,先后加入27份N,N-二甲基甲酰胺以及2.84份碘代甲烷在9份N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。室温下,先将全部反应混合物搅拌10分钟,然后,在60℃时,搅拌30分钟。蒸发该反应混合物,将50份水加入到残留物中。滤出沉淀产物,用水洗涤,用硅胶过滤提纯,用三氯甲烷和甲醇(体积92.5∶7.5)的混合物作洗脱液。收集纯馏分,蒸发洗脱液。残留物从2,2′-氧双丙烷结晶。滤出产物,干燥,产生5.4份(88.7%)6-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑,熔点:142.1℃(化合物227)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
实例43
室温下,将2.7份2-(4-氟苯基)-6-〔(1H-咪唑-1-基)-苯基甲基〕-1H-苯并咪唑-1-醇、7份1N氢氧化钠水溶液和20份甲醇的混合物搅拌15分钟。蒸发后,将残留物溶解于甲苯,蒸发溶剂(将该过程重复两次)。将残留物溶于22.5份N,N-二甲基甲酰胺,滴加入0.89份(氯甲基)苯在少量N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。添加结束,在室温下继续搅拌1小时。室温下,静置过夜之后,蒸发溶剂。将水加入到残留物,用二氯甲烷萃取产物。干燥、过滤和浓缩萃取液。通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷和甲醇(体积95∶5)的混合物作洗脱液,提纯浓缩物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。残留物从17.5份2-丙醇结晶。滤出产物,用2,2′-氧双丙烷和2-丙醇洗涤,干燥,产生2.1份(63.5%)2-(4-氟苯基)-6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1-(苯基甲氧基)-1H-苯并咪唑,熔点:177.6℃(化合物241)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
2-(4-氟苯基)-6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1-(2-丙炔氧基)-1H-苯并咪唑,熔点:152.4℃(化合物242);
2-(4-氟苯基)-6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1-(2-丙炔氧基)-1H-苯并咪唑,熔点:109.8℃(化合物243);
2-(4-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-(苯基甲氧基)-1H-苯并咪唑,熔点:130.9℃(化合物244);和
2-(4-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-(2-丙烯氧基)-1H-苯并咪唑,熔点:97.2℃(化合物245)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-苯基-1-(2-噻吩基甲氧基)-1H-苯并咪唑(化合物246);
6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-苯基-1-(3-吡啶基甲氧基)-1H-苯并咪唑(化合物247);
1-(环己基甲氧基)-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-苯基-1H-苯并咪唑(化合物248);
6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-苯基-1-(3-苯基-2-丙烯氧基)-1H-苯并咪唑(化合物249);
6-(1H-咪唑-基甲基)-2-苯基-1-(2-丙炔氧基)-1H-苯并咪唑(化合物250);和
6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-苯基-1-(2-嘧啶氧基)-1H-苯并咪唑(化合物251)。
实例44
60℃时,将2.7份6-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-醇、0.2份50%氢化钠分散体和56份N,N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌30分钟。加0.5份2-(2-甲氧基乙氧基)-N,N-双〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕乙胺和1.11份(氯甲基)苯后,50℃时,将全部混合物搅拌3小时。蒸发N,N-二甲基甲酰胺层。将残留物溶于1N盐酸溶液。用甲苯洗涤全部混合物,并用氢氧化铵溶液处理。用甲苯萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和用氨饱和的甲醇的混合物(体积比95∶5)作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液,在64份乙酸乙酯中,将残留物转化成硝酸盐。将盐滤出,并真空干燥,产生3.3份(72.0%)6-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2-苯基-1-(苯基甲氧基)-1H-苯并咪唑二硝酸盐,熔点:180.6℃(化合物252)。
实例45
搅拌3份5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-醇和47份N,N-二甲基甲酰胺的混合物,直到获得澄清溶液。分批加入0.5份50%氢化钠分散体,继续搅拌,直至氢气的释放停止。添加完毕,立即在室温下加入1.2份(氯甲基)苯。反应一结束,便蒸发N,N-二甲基甲酰胺层。将残留物溶于水,用甲苯和三氯甲烷与甲醇(体积比90∶10)的混合物萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析,用三氯甲烷和甲醇(体积95∶5)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。残留物从乙酸乙酯结晶。滤出产物,用少量的乙酸乙酯和2,2′-氧双丙烷洗涤,50℃时,真空干燥,产生2.64份(66.7%)5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-苯基-1-(苯基甲氧基)-1H-苯并咪唑(化合物253)。
按类似的方法,还制备下列化合物:
1-乙氧基-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-苯基-1H-苯并咪唑,熔点:112.9℃(化合物254);和
5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑,熔点:106.7℃(化合物255)。
实例46
90℃时,用6天的时间,将气态氯化氢通入14.5份1,3-二氢-5-〔(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2H-苯并咪唑-2-酮和255份磷酰氯的混合物。蒸发所得到的溶液,将300份冰水加到残留物中。滴加氢氧化铵溶液,直至呈碱性,随后使产物沉淀出来。滤出产物(弃去滤液),用水洗涤,真空干燥,产生第一批馏分:14.1份2-氯-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑(化合物256)。用碳酸钾盐析出上述含水滤液,用二氯甲烷萃取。干燥、过滤和蒸发有机萃取液。真空干燥残留物,产生第二批馏分1.4份2-氯-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑(化合物256)。总收率:15.5份(98.4%)2-氯-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑(化合物256)。
按类似的方法,还制备了2-氯-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑残留物(化合物257)。
实例47
140℃时,将4.4份1H-咪唑和5份2-氯-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑的混合物熔化1小时。将该粘性混合物溶解于乙醇和碳酸钾的混合物。析该清液层,并蒸干。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷、甲醇和氢氧化铵(体积比90∶10)0.1)的混合物作洗脱液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。将残留物溶于15份水。滤出产物,从甲醇和乙酸乙酯的混合物结晶产生0.95份(17%)2-(1H-咪唑-1-基)-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑,熔点:226.2℃(化合物258)。
实例48
将3份4-〔5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基〕苯甲酸乙酯和50份6N盐酸溶液的混合物搅拌和回流12小时。将该反应混合物蒸干。将残留溶于2份水和2-丙酮。滤出产物,干燥产生2份(59%)4-〔5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基〕苯甲酸二氢氯化物-水化物,熔点:288.2℃(化合物259)。
按类似的方法,还制备了3-〔5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H苯并咪唑-2-基〕苯甲酸二氢氯化物半水化合物,熔点:283.0℃(化合物260)。
实例49
室温下,将2.4份4-〔5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕苯甲酸乙酯和30份3N氢氧化钠溶液的混合物搅拌12小时。将该反应混合物倒入50份冰水中,并用3N的硫酸溶液将全部溶液酸酸化至PH5.5。用三氯甲烷和甲醇的混合物萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷和甲醇(体积比80∶20)的混合物作洗提液,提纯残留物。收集纯馏分,蒸发洗提液。在2-丙醇中,将残留物转化成盐酸盐。
将该混合物蒸干,将残留物溶解于2-丙醇、水和2-丙酮的混合物。滤出产物,干燥,产生1.41份(49.1%)4-〔5-〔(1H-咪唑-1-基甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕苯甲酸二氢氯化物半水化合物(2∶5),熔点:225.5℃(化合物261)。
按类似的方法,还制备了:4-〔5-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕苯甲酸二氢氯化物一水合物,熔点:260.8℃(化合物262);和4-〔5-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基〕苯甲酸二盐酸盐二水合物,熔点:182.9℃(化合物263)。
实例50
室温下,将15份5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-α-苯基-1H-苯并咪唑-2-甲醇、1.4份重铬酸钾和25份乙酸的混合物搅拌45分钟。将水加到该混合物中,用浓氢氧化铵处理,使全部溶液呈碱性。用三氯甲烷和甲醇(体积比95∶5)的混合物萃取产物。干燥、过滤和蒸发萃取液。通过硅胶柱色谱层析用三氯甲烷、甲醇和用氨饱和的甲醇(体积90∶5∶5)的混合物作洗脱液,两次提纯线留物。收集纯馏分,蒸发洗脱液。残留物从63份乙酸乙酯结晶。滤出产物,在100℃下,真空干燥17小时,产生0.8份(54%)〔5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕苯基甲酮,熔点为223.3℃(化合物264)。
实例51
将11.1份高锰酸钾分批加到8份5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醇,4.7份碳酸钾和100份水的搅拌和加热(60℃)的溶液中,添加完毕,在60℃的温度下继续搅拌15分钟。用硅藻土滤出氧化锰(Ⅳ)。冷却后,用冰乙酸处理滤液,使其PH达5.5。将全部滤液蒸干。将残留物溶于少量的水。滤出产物,干燥24小时,产生3.1份(31.8%)5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羧酸二水合物(化合物265)。
按类似的方法,还制备了5-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-1H-苯并咪唑-2-羧酸残留物(化合物266)。
实例52
在回流温度下,将2.3份5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑2-2-羧酸和80份亚硫酰氯的混合物搅拌3小时。将该反应混合物蒸干,产生4.3份3.9-双〔1H-咪唑-1-基甲基)-6H,13H-吡唑〔1,2-a∶4.5a′〕双苯并咪唑-6,13-二酮,将其倒入3.8份甲醇钠在40份甲醇中的溶液。室温下,将全部溶液搅拌1小时。用10份乙酸中和全部溶液,并浓缩至干。将浓缩物溶解于10%的碳酸氢钠溶液,用一氯甲烷和甲醇(体积比90∶10)的混合物萃取产物。干燥、过滤和蒸发合并的萃取液。通过硅胶柱色谱层析用二氯甲烷甲醇(体积:比90∶10)的混合物作洗提液,提纯残留物。从2-丙酮结晶出残留物。滤出产物,干燥,产生0.7份(26.9%)5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯,熔点:228℃(化合物267)。
按类似的方法,还制备5-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯,熔点:161.5℃(化合物268)。
实例53
20℃时,将0.7份5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯在2.7份1N氢氧化钠溶液中的溶液搅拌3小时。加入乙醇之后,在小于60℃的温度下,将全部溶液蒸干。将残留物溶于2-丙酮。滤出产物,80℃时干燥1小时,产生0.7份(94.8%)5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羧酸钠盐半水合物,熔点:253.3℃(化合物269)。
按类似的方法,还制备了:5-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-1H-苯并咪唑-2-羧酸钠盐,熔点:245.6℃(化合物270)。
实例54
在回流温度下,将3.2份(+)-2-甲基-5-〔〔2-甲硫基)-1H-咪唑-1-基〕苯基甲基〕-1H-苯并咪唑、0.1份阮内镍催化剂和200份甲醇的混合物搅拌3小时。趁热用硅藻土过滤该反应混合物,用沸腾的乙醇洗涤,蒸发滤液,产生1.5份(52.0%)(+)-5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑残留物(化合物271)。
按类似的方法,还制备了(-)-5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-甲基-1H苯并咪唑残留物(化合物272)。
(药理实例)
用如下的试验方法,说明式(Ⅰ)化合物抑制雄激性生物合成的特性。
实例55:仔猪睾丸微粒体试验
例如,可以分析细胞色素P-450(cyt.P-450)光谱的光谱变化。这种光谱变化是由于式(Ⅰ)化合物与分离亚细胞部分中的Cyt.P-450同功酶的相互作用而引起的,所述的分离亚细胞部分例如包括仔猪睾丸微粒体、肾上腺皮质微粒体和牛肾皮质线粒体。
将阉割获得的仔猪(≤21天)睾丸被膜剥除在0.15M KCl中捣碎,在含有20mM KCl、1mM乙二胺四醋酸和20mM Tris-缓冲液(PH 7.4)的(原始体积)2倍体积的0.25M蔗糖中洗涤和搅匀。以1500g,将匀浆离心10分钟,以10000g,将无细胞的上层清液离心20分钟。移去小丸线粒体部分,以105000g,离心60分钟,收集微粒体膜。将含有微粒体膜的小丸悬浮于0.1M的磷酸钾缓冲液(PH7.4),贮藏在-80℃。用91Cm-1mM-1作消光系数,测定还原的一氧化碳的差数光谱,进而确定细胞色素P-450(Cyt.P-450)含量。将450nm和490nm间的吸光度增量用于计算Cyt.P-450含量。通过分析由化合物引起的Cyt.P-450的光谱变化,检定式(Ⅰ)化合物与分离膜部分中的Cyt.P-450同功酶的相互作用的情况。用0.1M磷酸钾缓冲液(PH7.4)稀释膜部分,以得到含量为0.1毫摩尔/毫升的Cyt.P-450。将悬浮液分配在对照物小杯和样品小杯之间。规定相等的吸光度基准。将溶于二基亚砜(DMSO)的不断增加浓度的式(Ⅰ)化合物加到样品小杯中。而将相等量的DMSO加到对照物小杯中。用少许连二亚硫酸钠还原Cyt.P-450同功酶。将CO通入小杯30秒钟,然后封闭小杯。加入还原剂连二亚硫酸盐及用CO饱和之后,还原的Cyt.P-450-CO复合体显示出典型的光谱,其吸收峰值在450nm处。然而,在用CO还原和饱和之前,将Cyt.P-450同功酶与式(Ⅰ)化合物接触,当通入CO后,在450nm处,仅观察到一小的吸收峰值。加入还原剂之后,记录到由此获得的差数光谱30秒钟。该差数光谱是在加入还原剂后记录30秒钟,用非线性回归法对比,使S形剂量响应模型适合于个别的观察结果,并测定相应的IC50值(还原的CO-复合体索瑞带峰值高度下降50%)。表(Ⅰ)栏(a)给出了若干式(Ⅰ)化合物的IC50值。
实例56:睾甾酮在体内的试验
给雄鼠口服呈水介质溶液或水质悬浮液的试验化合物。在雄鼠服了药物或安慰剂一小时后,肌内注射促黄体生成激素释放类似物,腹膜内注射麻醉剂。在雄鼠口服了试验化合物二小时后,将其断头,利用肝素收集血液。用标准放射疫法测定血浆睾甾酮浓缩物。把以安慰剂值为基准的50%抑制度看作判别抑制睾甾酮活性的标准。用概率单位分析法,确定ED值。表(Ⅰ)(b)栏给出了所述的若干式(Ⅰ)化合物ED值。下面表中的结果不是用来限制本发明,而仅仅为了举例说明式(Ⅰ)范围内所有化合物的有效药理性能。
D)组合物实例
以下配方举例说明了本发明适于系统施用于动物和人体的剂量单位形式的典型药物组合物。实例中“活性组分”(A.I.)涉及式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的酸加成盐。
实例57:口服滴剂
60℃-80℃时,将500g A.I.溶解于0.51 2-羟基丙酸和1.51聚乙二醇。冷却至30℃-40℃后,加入351聚乙二醇,并充分搅拌该混合物,然后,加入1750g钠糖精在2.51净化水中的溶液,在搅拌的同时,加入2.51可可香料和聚乙二醇适量至体积为501,产生每毫升含10毫克A.I.的口服滴剂溶液。将形成的溶液装入合适的容器。
实例58:口服溶液
将9克4-羟苯甲酸甲酯和1克4-羟苯甲酸丙酯溶解于41沸腾的净化水。先后将10克2,3-二羟基丁二酸和20克A.I.加到3公斤上述溶液。将后者溶液与前者溶液的保留部分混合并加入121 1,2,3-丙三醇和31 70%的山梨醇溶液。将40克钠糖精溶于0.51水,加入2ml覆盆子和2ml鹅莓香精。将后者溶液与前者溶液混合,加量水至体积为201,产生每茶匙(5ml)含20mg活性组分的口服溶液。将生成的溶液装入合适的容器。
实例59:胶囊剂
将20克A.I.、6克十二烷基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶体二氧化硅和1.2克硬脂酸镁混合在一起强烈搅拌。然后,将形成的混合物装入1000粒合适的硬性明胶胶囊,每粒含20毫克活性组分。
实例60:涂膜片剂片心的制备
将100克A.I.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合,然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90)在200ml水中的溶液湿润。将湿润的粉末混合物过筛、干燥和再过筛。然后加入100克微晶纤维素(Avieel )和15克氢化植物油(Sterotex )。将全部混合物充分混合,压制成片剂,由此得到10000片片剂,每片含10mg活性组分。
包衣
将5克乙基纤维素(Ethocel 22 cps )在150毫升二氯甲烷中的溶液加到10g甲基纤维素(Methocel 60 HG )在75毫升变性乙醇中的溶液。然后,加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1,2,3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化,并将其溶于75毫升二氯甲烷。将后者溶液加到前者溶液,然后加入2.5克十八烷酸镁,5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的显色悬浮液(Opaspray K-1-2109 ),使全部混合物呈均浆。
在包衣装装中,用由此得到的混合物包覆片心。
实例61:注射溶液
将1.8克4-羟苯甲酸甲酯和0.2克-4-羟苯甲酸丙酯溶于大约0.51注射用的沸水。冷却至大约为50℃后,搅拌加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克A.I.。将该溶液冷却至室温,用注射用水适量补充溶液至11体积,从而产生每毫升含4毫克A.I.的溶液。通过过滤,对溶液灭菌(美国药典811页ⅩⅦ)装入无菌容器。
实例62:栓剂
Claims (10)
1、一种具有下式(Ⅰ)的化合物、其药物上可接受的酸加成,金属或胺取代盐或其立体化学上的异构形式,
式中:R为氢,C1-10烷基,C3-7环烷基,Ar′或Ar′-C1-6烷基;
R′为氢,C3-7环烷基,Ar′C1-10烷基,用Ar′或C3-7环烷基取代的C1-6烷基,羟基,C1-10烷氧基,用Ar′或C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基,用Ar2任意取代的C3-6链烯氧基,用Ar2任意取代的C3-6炔氧基,或Ar′氧基;
A为具有下式的二价基,
式中:二价基(a)或(b)中的碳原子与-NR′连接;上式的R2为氢,卤,用最高达4个卤原子取代的C1-4烷基,C3-7环烷基,Ar′,喹啉基、二氢吲哚基,C1-10烷基,用Ar′、C3-7环烷基、喹啉基、二氢吲哚基或羟基取代的C1-6烷基,C1-10烷氧基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基,用Ar′任意取代的C3-6链烯基,Ar2氧基,C1-6烷氧基羰基,羧基,C1-6烷基羰基,Ar′羰基或Ar′-(CHOH)-;
X为O或S;
R3为氢、C1-6烷基或Ar2-C1-6烷基;
Ar1为苯基、取代的苯基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、卤代呋喃基或噻唑基;
Ar2为苯基或取代的苯基;
在Ar1和Ar2中所述的取代苯基为用1.2或3个取代基取代的苯基,这类取代基分别选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、-(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、甲酰和C1-6烷氧基羰基。
2、根据权利要求1的化合物,其中A为式(a)的二价基;R1为氢,C3-7环烷基,Ar2、C1-10烷基、用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基,羟基或C1-6烷氧基、R2为氢,卤素,用最高达4个卤原子取代的C1-4烷基,C3-7环烷基,Ar1,喹啉基,二氢引哚基,C1-10烷基,用Ar、喹啉基或二氢引哚基取代的C1-6烷基,C1-6烷氧基,用Ar1取代的C3-6链烯基,或Ar2-羰基。
3、根据权利要求2的化合物,其中R为C1-6烷基或Ar2,R1为氢,R2为氢、C1-6烷基或Ar1。
4、根据权利要求1的化合物,其中化合物是5-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1H-苯并咪唑。
5、根据权利要求1的化合物,其中化合物是5-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-甲基-1H-苯并咪唑。
6、一种药物组合物,包括惰性载体和作为活性组分、药物上可接受量的式(Ⅰ)化合物和其药物上可接受的酸加成盐、金属盐或胺取代盐或其立体化学上的异构形式,
其中:
R为氢,C1-10烷基,C3-7环烷基,Ar1或Ar1-C1-6烷基
R1为氢,C3-7环烷基,Ar1,C1-10烷基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基,羟基,C1-10烷氧基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基,用Ar1任意取代的C3-6链烯氧基,用Ar2任意取代的C3-6炔氧基,或Ar1氧基;
A为具有下式的二价基,
-CR2=N- (a)或
式中,二价基(a)或(b)中的碳原子与-NR连接;
式中:R2为氢,卤素,用最高达4个卤原子取代的C1-4烷基,C3-7环烷基,Ar1,喹啉基,二氢吲哚基,C1-10烷基,用Ar1、C3-7环烷基、喹啉基、二氢吲哚基或羟基取代的C1-6烷基,C1-10烷氧基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基,用Ar1任意取代的C3-6链烯基,Ar2氧基,C1-6烷氧基羰基,羧基,C1-6烷基羰基,Ar1-羰基或Ar1-(CHOH)-;
式中:X为O或S;
式中:R3为氢、C1-6烷基或Ar2-C1-6烷基;
Ar1为苯基、取代的苯基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、卤代呋喃基或噻唑基;
Ar2为苯基或取代的苯基;
在Ar1和Ar2中,所述的取代苯基为用1,2或3个取代基取代的苯基,这些取代基分别选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、甲酰和C1-6烷氧基羰基。
7、根据权利要求6的药物组合物,其中A为式(a)的二价基,R1为氢,C3-7环烷基,Ar2,C1-10烷基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基,羟基或C1-6烷氧基,R2为氢,卤素,用最高达4个卤原子取代的C1-4烷基,C3-7环烷基,Ar1,喹啉基,二氢吲哚基,C1-10烷基,用Ar、喹啉基或二氢吲哚基取代的C1-6烷基,C1-6烷氧基,用Ar1取代的C3-6链烯基,或Ar2-羰基。
8、根据权利要求7的药物组合物,其中R是C1-6烷基或Ar2,R1是氢,R2是氢、C1-6烷基或Ar1。
9、一种治疗哺乳动物患雄性激素病的方法,该方法包括将有效量的式(Ⅰ)化合物其药物上可接受的酸加成盐、金属盐或胺取代盐或其立体化学上的异构形式系统地投药于该哺乳动物,以治疗雄激素有关疾病,
式(1)中:
R为氢,C1-10烷基,C3-7环烷基,Ar1或Ar1-C1-6烷基;
R1为氢,C3-7环烷基,Ar1,C1-10烷基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基,羟基,C1-10烷氧基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基,用Ar2任意取代的C3-6链烯氧基,用Ar2取代的C3-6炔氧基,或Ar1氧基;
A为具有下式的二价基,
-CR2=N- (a)或
(b)式中,二价基(a)或(b)中的碳原子与-NR1连接;
式中的R2为氢,卤素,用最高达4个卤原子取代的C1-4烷基,C3-7环烷基,Ar1,喹啉基,二氢吲哚基,C1-10烷基,用Ar1、C3-7环烷基、喹啉基、二氢吲哚基或羟基取代的C1-6烷基,C1-10烷氧基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基,用Ar1任意取代的C3-6链烯基,Ar2-氧基,C1-6烷氧羰基,羧基,C1-6烷基羰基,Ar1-羰基或Ar1-(CHOH)-;
式中的X为O或S;
式中的R3为氢、C1-6烷基或Ar2-C1-6烷基;
Ar1为苯基、取代的苯基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基或噻唑基;
Ar2为苯基或取代的苯基;
在Ar1和Ar2中,所述的取代苯基为用1,2或3个取代基取代的苯基,这些取代基分别选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、-(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、甲酰基和C1-6烷基氧羰基。
10、一种制备下式(Ⅰ)化合物,其药物上可接受的酸加成盐,金属盐或胺取代盐或其立体化学上的异构形式的方法,
式中:
R为氢,C1-10烷基,C3-7环烷基,Ar1或Ar1-C1-6烷基;
R1为:氢,C3-7环烷基,Ar1,C1-10烷基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基,羟基,C1-10烷氧基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基,用Ar2任意取代的C3-6链烯氧基,用Ar2任意取代的C3-6炔氧基,或Ar1-氧基;
A为具有下式的二价基,
-CR2=N- (a)或
式中二价基(a)或(b)中的碳原子与-NR1连接;
R2为氢,卤,用最高达4个卤原子取代的C1-4烷基,C3-7环烷基,Ar1,喹啉,二氢吲哚基或羟基取代的C1-10烷基,用Ar1,C3-7环烷基、喹啉基、二氢吲哚基或羟基取代的C1-6烷基,C1-10烷氧基,用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基,用Ar1任意取代的C3-6链烯基,Ar2-氧基,C1-6烷氧羰基,羧基,C1-6烷羰基,Ar1-羰基或Ar1-(CHOH)-;
X为O或S;
R3为氢、C1-6烷基或Ar2-C1-6烷基;
Ar1为苯基、取代的苯基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、囟代呋喃基或噻唑基;
Ar2为苯基或取代的苯基;
在Ar1和Ar2中所述的取代苯基是用1,2或3个取代基取代的苯基,这些取代基分别选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、-(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、甲酰基和C1-6烷氧羰基;该方法的特征在于:
a)在反应惰性溶剂中,用式(Ⅱ)的苯并咪唑在式(Ⅲ)的1H-咪唑、其碱金属盐或三C1-6烷基甲硅烷基衍生物的氮上进行烷基化,
式(Ⅱ)中的W代表活性离去基团;
(b)在反应惰性介质中,将式(Ⅳ)的苯并咪唑
同1,1′-羰基双〔1H-咪唑〕反应,在某些情况下,该反应通过式(Ⅴ)的中间体进行,
该中间体可原处环化产生所希望的式(Ⅰ)化合物,或者,如果需要,经分离和进一步提纯该中间体后,可将其环化成希望的式(Ⅰ)化合物;
c)在应惰性溶剂中,将式(Ⅵ)的1,2-苯并咪唑同式(Ⅶ)的羧酸或其官能衍生物反应,
从而制得式(Ⅰ-a)化合物
d)在反应惰性溶剂中,将式Ⅵ同式Ⅸ或将(Ⅵ)加成产物同碱金属亚硫酸氢盐反应,
在某些情况下,该反应通过式(Ⅹ)的中间体进行
该中间体可原处环化成所希望的式(Ⅰ-a)化合物,或者,若需要,经分离和进一步提纯该中间体后,将其环化成所希望的式(Ⅰ-a)化合物;
e)在反应惰性溶剂中,还原环化式(Ⅺ)中间体
由此制备式(Ⅰ-a-1)化合物
并且,若需要,用试剂W-RⅠ-a-1(Ⅻ)在(Ⅰ-a-1)的氮上进行烷基化,这里,W代表一反应离去基团,由此制备式(Ⅰ-a-2)化合物
f)在反应惰性溶剂中,环化式(ⅩⅢ)中间体,
式(ⅩⅢ)可通过式(ⅩⅣ)
与式H2N-CH2-R2(ⅩⅤ)的N-烷基化反应制得,从而制备得到式(Ⅰ-b-1)化合物
并且,如果需要,用试剂W-RⅠ-a-1(ⅩⅥ)在(Ⅰ-b-1)的氧上进行烷基化式(ⅩⅥ)中的W代表活性离去基团,由此制备式(Ⅰ-b-2)化合物
g)在反应惰性溶剂中,若需要,在酸的存在下,用合适的还原剂还原环化式(ⅩⅦ)中间体,
由此制得式(Ⅰ-a-1)化合物
然后,任意地用试剂W-RⅠ-a-1(Ⅻ)在(Ⅰ-a-1)的氮上进行烷基化,(Ⅻ)中的W表示活性离去基团,由此制备得到式(Ⅰ-a-2)化合物,或得到式(Ⅰ-b-1)化合物
然后,任意地用试剂W-RⅠ-b-1(ⅩⅥ)在(Ⅰ-b-1)的氧上进行烷基化反应,(ⅩⅥ)中W表示活性离去基团,由此制得式(Ⅰ-b-2)化合物;
h)在反应惰性溶剂中,将式(ⅩⅧ)的1,2苯二胺
ⅰ)在反应惰性介质中,将式(ⅩⅩ)中间体脱硫,
式中:R6为C1-6烷基,由此制备式(Ⅰ)化合物;其中R1-a和R1-c分别为氢、C3-7环烷基、C1-10烷基或为用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基,RⅠ-a-1为C3-7环烷基、Ar2、C1-10烷基或为用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基,RⅠ-b-1为C1-10烷基、用Ar1或C3-7环烷基取代的C1-6烷基、用Ar2任意取代的C3-6链烯基、用Ar2任意取代的C3-6炔基、或Ar1;通过官能团转换反应,任意地将式(Ⅰ)化合物相互转化;并且如果需要,用适宜的酸或碱处理,将式(Ⅰ)化合物转化成治疗用的活性无毒性的酸加成盐、金属盐或胺取代盐形式,或相反,用碱或酸,将酸加成盐、金属盐或胺取代盐转化成游离碱形式;和/或制备其立体化学异构形式。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90790386A | 1986-09-15 | 1986-09-15 | |
US907,903 | 1986-09-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN87106423A true CN87106423A (zh) | 1988-04-20 |
CN1020903C CN1020903C (zh) | 1993-05-26 |
Family
ID=25424835
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN87106423A Expired - Lifetime CN1020903C (zh) | 1986-09-15 | 1987-09-15 | 新颖的(1h-咪唑-1-基甲基)取代的苯并咪唑衍生物的制备方法 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0260744B1 (zh) |
JP (1) | JPS6485975A (zh) |
KR (1) | KR960014353B1 (zh) |
CN (1) | CN1020903C (zh) |
AU (1) | AU595064B2 (zh) |
BG (1) | BG61321B2 (zh) |
CA (1) | CA1323366C (zh) |
CY (1) | CY1803A (zh) |
DE (1) | DE3783107T2 (zh) |
DK (1) | DK174728B1 (zh) |
ES (1) | ES2053524T3 (zh) |
FI (1) | FI87781C (zh) |
GR (1) | GR3006841T3 (zh) |
HK (1) | HK123694A (zh) |
HU (1) | HU198039B (zh) |
IE (1) | IE60514B1 (zh) |
IL (1) | IL83892A (zh) |
NO (1) | NO167202C (zh) |
NZ (1) | NZ221729A (zh) |
PH (1) | PH25022A (zh) |
PT (1) | PT85692B (zh) |
SU (1) | SU1662350A3 (zh) |
ZA (1) | ZA876881B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101410381B (zh) * | 2006-01-24 | 2011-08-03 | 詹森药业有限公司 | 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的2-取代的苯并咪唑 |
CN101065363B (zh) * | 2004-09-30 | 2012-05-02 | 詹森药业有限公司 | 可用作选择性雄激素受体调节剂(sarms)的新苯并咪唑衍生物 |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4826862A (en) * | 1988-02-12 | 1989-05-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anthelminthic [(5(6) (1H-azole-1-ylmethyl)benzimidazole]carbamates |
CA2002864C (en) * | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
GB8827820D0 (en) * | 1988-11-29 | 1988-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives |
CA2002859C (en) * | 1988-11-29 | 1998-12-29 | Jean P. F. Van Wauwe | Method of treating epithelial disorders |
FR2643903A1 (fr) * | 1989-03-03 | 1990-09-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux |
PT95899A (pt) * | 1989-11-17 | 1991-09-13 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados indole |
US5021448A (en) * | 1990-02-22 | 1991-06-04 | Ciba-Geigy Corporation | Method of reducing serum uric acid and/or increasing renal uric acid clearance with thromboxane synthetase inhibitor inhibitor and/or thromboxane receptor antagonist |
FR2663028B1 (fr) * | 1990-06-08 | 1994-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
US5216003A (en) * | 1992-01-02 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury |
AU7275894A (en) * | 1993-08-04 | 1995-02-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazolylalkylamine derivative and pharmaceutical composition thereof |
HUT75871A (en) * | 1993-09-30 | 1997-05-28 | Yamanouchi Co | Azole derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
MX9603510A (es) * | 1994-02-18 | 1997-03-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | (-)-liarozol enantiomericamente puro. |
NZ279227A (en) * | 1994-02-18 | 1997-11-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dextrorotatory (+)-5-[3-chlorophenyl]-1h-imidazol-1-ylmethyl]-1h-benzimidazole derivatives (liarozole) |
GB9418443D0 (en) * | 1994-09-13 | 1994-11-02 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
ATE252560T1 (de) * | 1994-12-22 | 2003-11-15 | Ligand Pharm Inc | Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden |
US5693647A (en) * | 1994-12-22 | 1997-12-02 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
US6696459B1 (en) | 1994-12-22 | 2004-02-24 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Steroid receptor modulator compounds and methods |
TW316902B (zh) * | 1994-12-28 | 1997-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
AU702406B2 (en) * | 1995-03-01 | 1999-02-18 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole derivatives and medicinal composition thereof |
US6288100B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-09-11 | American Home Products Corporation | Benzimidazole derivatives |
DE19535500A1 (de) * | 1995-09-25 | 1997-03-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-3'-nitro-4'-methoxybenzophenon |
BR9612434A (pt) | 1995-12-28 | 1999-12-28 | Fujiwasa Pharmaceutical Co Ltd | Derivados de benzimidazol |
EE03688B1 (et) | 1996-06-27 | 2002-04-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-[4-(heteroarüülmetüül)fenüül]-heteroarüülamiinid, nende valmistamismeetod ja kasutamine, farmatseutiline kompositsioon ja meetod selle valmistamiseks |
FR2751649B1 (fr) * | 1996-07-26 | 1998-08-28 | Adir | Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
IT1286866B1 (it) * | 1996-10-28 | 1998-07-17 | Menarini Farma Ind | Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi |
ATE231128T1 (de) | 1997-02-21 | 2003-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung |
TW453999B (en) | 1997-06-27 | 2001-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
AU2160899A (en) | 1997-12-11 | 1999-06-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Retinoic acid mimetic anilides |
DE19831985A1 (de) | 1998-07-16 | 2000-01-20 | Bayer Ag | Substituierte Benzimidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Mittel gegen parasitäre Protozoen |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
WO2000075117A1 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Elan Pharma International Ltd. | Compositions and methods for inhibiting cell death |
AU5216801A (en) | 2000-03-16 | 2001-09-24 | Hoffmann La Roche | Carboxylic acid derivatives as ip antagonists |
CN1329394C (zh) | 2000-11-17 | 2007-08-01 | 武田药品工业株式会社 | 新咪唑衍生物、其制备方法及其用途 |
ATE502030T1 (de) | 2000-11-20 | 2011-04-15 | Takeda Pharmaceutical | Imidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
EP1348706B1 (en) | 2000-12-08 | 2009-08-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof |
US7405235B2 (en) | 2001-05-04 | 2008-07-29 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
US6492517B1 (en) | 2001-07-19 | 2002-12-10 | Air Products And Chemicals, Inc. | Method for preparing halomethyl heterocyclic compounds |
CN101092400A (zh) * | 2001-11-16 | 2007-12-26 | 日本化学医药株式会社 | 黄嘌呤氧化酶抑制剂 |
CA2504448C (en) * | 2002-11-01 | 2012-06-19 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
WO2005000795A2 (en) * | 2003-06-10 | 2005-01-06 | Smithkline Beecham Corporation | Aniline derivatived androgen-, glucocorticoid-, mineralcorticoid- and progesterone- receptor modulators |
FR2860235A1 (fr) * | 2003-09-29 | 2005-04-01 | Yang Ji Chemical Company Ltd | Utilisation d'un compose de formule (i) inhibiteur de l'aromatase a des fins therapeutiques et composes de formule (i) en tant que tels |
US20060160799A1 (en) | 2004-04-23 | 2006-07-20 | Alekshun Michael N | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
US7348438B2 (en) | 2004-09-30 | 2008-03-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (SARMS) |
CA2641744C (en) | 2006-02-10 | 2012-09-25 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors |
KR101307497B1 (ko) * | 2006-04-19 | 2013-09-11 | 주식회사 동진쎄미켐 | 디이미다졸계 화합물 및 이를 이용한 유기발광소자 |
CN100496308C (zh) * | 2006-06-02 | 2009-06-10 | 上海烟草(集团)公司 | 造纸法再造烟叶半逆流多级萃取工艺 |
EP1992228A1 (en) * | 2007-05-14 | 2008-11-19 | Bayer CropScience AG | Insecticidal substituted thiourea derivatives |
CN101711242B (zh) * | 2007-05-23 | 2013-09-25 | 阿勒根公司 | 作为肾上腺素能受体激动剂的((二环杂芳基)咪唑基)甲基杂芳基化合物 |
DE102009038950A1 (de) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Bayer Animal Health Gmbh | Neue antiparasitäre Kombination von Wirkstoffen |
WO2012052540A1 (en) * | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Universitaet Des Saarlandes | Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases |
CA2850508A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Imidazole derivatives as cyp17 inhibitors for the treatment of cancer |
US9199975B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-12-01 | Asana Biosciences, Llc | Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17 |
KR101884447B1 (ko) * | 2015-07-06 | 2018-08-01 | 삼성에스디아이 주식회사 | 모노머, 유기막 조성물, 유기막, 및 패턴형성방법 |
CN118265545A (zh) * | 2021-10-04 | 2024-06-28 | 博尔特生物治疗药物有限公司 | 不对称双苯并咪唑sting激动剂免疫缀合物及其用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR75101B (zh) * | 1980-10-23 | 1984-07-13 | Pfizer | |
GB8307865D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
EP0178413A1 (en) * | 1984-08-17 | 1986-04-23 | Beecham Group Plc | Benzimidazoles |
-
1987
- 1987-09-08 NZ NZ221729A patent/NZ221729A/xx unknown
- 1987-09-09 ES ES87201702T patent/ES2053524T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-09 EP EP87201702A patent/EP0260744B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-09 DE DE8787201702T patent/DE3783107T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-09 CY CY180387A patent/CY1803A/xx unknown
- 1987-09-14 HU HU874071A patent/HU198039B/hu unknown
- 1987-09-14 DK DK198704794A patent/DK174728B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-14 SU SU874203300A patent/SU1662350A3/ru active
- 1987-09-14 FI FI873977A patent/FI87781C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-14 IL IL83892A patent/IL83892A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-14 NO NO873840A patent/NO167202C/no unknown
- 1987-09-14 AU AU78385/87A patent/AU595064B2/en not_active Expired
- 1987-09-14 ZA ZA876881A patent/ZA876881B/xx unknown
- 1987-09-14 JP JP62228679A patent/JPS6485975A/ja active Granted
- 1987-09-14 CA CA000546763A patent/CA1323366C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-14 PT PT85692A patent/PT85692B/pt unknown
- 1987-09-14 PH PH35811A patent/PH25022A/en unknown
- 1987-09-14 IE IE248787A patent/IE60514B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-15 KR KR1019870010180A patent/KR960014353B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-09-15 CN CN87106423A patent/CN1020903C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-21 GR GR930400092T patent/GR3006841T3/el unknown
- 1993-07-15 BG BG097951A patent/BG61321B2/bg unknown
-
1994
- 1994-11-10 HK HK123694A patent/HK123694A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101065363B (zh) * | 2004-09-30 | 2012-05-02 | 詹森药业有限公司 | 可用作选择性雄激素受体调节剂(sarms)的新苯并咪唑衍生物 |
CN101410381B (zh) * | 2006-01-24 | 2011-08-03 | 詹森药业有限公司 | 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的2-取代的苯并咪唑 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1020903C (zh) | 新颖的(1h-咪唑-1-基甲基)取代的苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
CN1022184C (zh) | 制备(1h-唑-1-基甲基)取代的苯并三唑衍生物的方法 | |
CN1033752C (zh) | (1h-唑-1-基甲基)取代的喹啉或喹啉酮衍生物的制法 | |
CN1171883C (zh) | 非甾体抗炎药 | |
CN1275962C (zh) | 可作为药物的抗胆碱能制剂及其制备方法 | |
CN1021223C (zh) | 制备可抑制5-脂氧合酶的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物的方法 | |
CN1257891C (zh) | 含氮五员环化合物 | |
CN1067071C (zh) | 咔啉衍生物 | |
CN1166636C (zh) | 用于治疗抑郁症的芳基哌嗪基-环己基吲哚衍生物 | |
CN1021328C (zh) | 新的哒嗪胺衍生物的制备方法 | |
CN87107539A (zh) | 取代的碱性2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘 | |
CN87105680A (zh) | 咪唑化合物及其制备方法,和包含该化合物的药物组合物 | |
CN1268133A (zh) | 含有稠合环取代基的作为nos抑制剂的2-氨基吡啶 | |
CN1072219C (zh) | 二氮杂䓬酮、其生产和用途 | |
CN1633294A (zh) | 2,4,5-三取代噻唑衍生物和它们的抗炎活性 | |
CN1711265A (zh) | 新型氨基-取代的二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶酮衍生物、其制备方法及其作为药剂的应用 | |
CN1014790B (zh) | 新型苯并唑基及苯并噻唑基胺类衍生物的制备方法及其应用 | |
CN1060841A (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法 | |
CN87106925A (zh) | 1-叔烷基取代的二氮杂萘和喹啉羧酸抗菌剂 | |
CN86105309A (zh) | 作为消炎和镇痛药的1-取代的羟吲哚-3-碳酰胺类化合物 | |
CN1030252C (zh) | 四氢苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
CN1926104A (zh) | 作为类固醇激素核受体调节剂的双环取代的吲哚衍生物 | |
CN1181072A (zh) | 具有pdeiv和细胞因子活性的1,3-二氢-1-(苯基烷基)-2h-咪唑-2-酮衍生物 | |
CN1033628A (zh) | 咪唑并吡啶类化合物及其制备方法 | |
CN1030452C (zh) | 2-氨基嘧啶酮衍生物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
C15 | Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993) | ||
C17 | Cessation of patent right |