BG61321B2

BG61321B2 - (1н-имидазол-1-илметил) заместени бензимидазолови производни

Info

Publication number: BG61321B2
Application number: BG097951A
Authority: BG
Inventors: Alfons Raeymaekers; Eddy Freyne; Gerard Sanz
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1986-09-15
Filing date: 1993-07-15
Publication date: 1997-05-30
Also published as: ES2053524T3; PT85692A; HU198039B; PH25022A; KR880003935A; HUT45051A; NO167202C; FI873977A; IL83892A0; DK174728B1; FI87781B; CN1020903C; DE3783107D1; CY1803A; JPH0587071B2; CN87106423A; CA1323366C; IE60514B1; GR3006841T3; EP0260744A3

Abstract

1. (1-Н-имидазол-1-илметил)заместени бензимидазолови съединения с формулатяхна фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол или метална или аминна сол или тяхна стереохимична изомерна форма, в която формула: R означава водород, С1-10 алкил, С3-7 циклоалкил, Ar1 или Ar1-С1-6 алкил, R1 - водород, С3-7 циклоалкил, Ar1, С1-10 алкил, С1-6 алкил, заместен с Ar1 или С3-7 циклоалкил,хидрокси, С1-10 алкилокси, С1-6 алкилокси, заместен с Ar1 или С3-7 циклоалкил,С3-6 алкенилокси, евентуално заместен с Ar2, С3-6 алкенилокси евентуално заместен с Ar2 или Ar1-окси, А означава бивалентен радикал с формулив които въглеродният атом е свързан към -NR1, R2 означава водород, халоген, С1-4 алкил, заместен с до 4 халогенни атома, С3-7 циклоалкил, Ar1, хинолинил, индолинил, С1-10 алкил, С1-6 алкил, заместен с Ar1, С3-7 циклоалкил, хинолинил, индолинил или хидрокси, С1-10 алкилокси, С1-6 алкилокси, заместен с Ar1 или С3-7 циклоалкил, С3-6 алкенил, евентуално заместен с Ar1; Ar2-окси, С1-6 алкилоксикарбонил; карбоксил; С1-6 алкилкарбонил; Ar1-карбонил или Ar1-(СНОН)-; Х означавакислород или сяра; R3 - водород, С1-6 алкил или Ar2-С1-6 алкил; Ar1 е фенил, заместен фенил, пиридинил, аминопиридинил, имидазолил, тиенил, халогентиенил, фуранил, халогенфуранил или тиазолил; Ar2 - фенил или заместен фенил; в Ar1 и Ar2заместеният фенил може да бъде фенил, заместен с 1, 2 или 3 заместителя, всекиот които, независимо един от друг, може да бъде халоген, хидрокси, трифлуорметил, С1-6 алкил, С1-6 алкокси, циано, амино, моно- и ди(С1-6 алкил)амино, нитро,карбоксилна, формилна или С1-6 алкилоксикарбонилна група.11 претенции

Description

Многобройни имидазолови производни са известни като противогъбни средства. Напоследък кетоконазоли, едно орално активно имидазолово производно с широк спектър на активност срещу различни дрожди, дерматофити и диморфни фунги, е докладвано, че инхибира стероидната синтеза в Annals of Internal Medicine, 97, 370 (1982).

B US 4 410 539 са описани много (1Нимидазол-1-илметил) заместени индолови производни, които са полезни като тромбоксан синтетазни инхибитори.

В US 4 335 132 са описани пиридил заместени 2-хидрокси или меркаптобензимидазолови производни, които имат кардиотонични свойства.

Съединенията от настоящото изобретение се различават от горните по това, че съдържат бензимидазолова група, която обезателно е заместена с 1Н-имидазол-1-илметилов радикал и че те ефективно инхибират андрогенната хормонна биосинтеза. Поради това съединенията от настоящото изобретение са полезни при предпазване или лечение на смущения, зависещи от андрогенния хормон при топлокръвни.

Настоящото изобретение се отнася до имидазолови производни с формула:

техни фармацевтични приемливи киселинни присъединителни соли, метални или аминосоли, както и стереохимичните им изомерни форми, в която:

R означава водород, Cj ₁₀алкил, С₃,циклоалкил, Аг¹ или Ar'-C, ₆алкил;

R¹ означава водород, С3 7циклоалкил, Аг¹, Ct 10алкил, С_{) 6}алкил, заместен с Аг¹ или С3 ,циклоалкил, хидрокси, С, алкилокси, Cj 6алкокси, заместен с Аг¹ или С3 7циклоалкил, С₃₆алкенилокси, евентуално заместен с Аг², С_{3 6}алкенилокси евентуално заместен с Аг², или Аг¹окси;

А означава бивалентен радикал с формула -CR²-N- ^(а) ^или х

*¹ 3

-C-NR - (б) в които въглеродният атом в бивалснтния радикал (а) или (б) с свързан към -NR';

R₂ е водород, халоген, С, ₄алкил, заместен с до четири халогена, С_{3 7}циклоалкил, Аг¹, хинолинил, индолинил, С, 10 алкил, Ct алкил, заместен с Аг', С3 7циклоалкил, хинолинил , индолинил или хидрокси, С, ]0алкилокси, С алкилокси, заместен с Аг¹ или С3 7циклоалкил, С_{3 6}алкенил, евентуално заместен с Аг¹, Аг²окси, Ц ₆алкилоксикарбонил, карбоксил, С, ₆алкилкарбонил, Ar’-карбонил или Ar'-(CHOH)-;

X означава кислород или сяра;

R₃ означава водород, С ₆алкил или Аг²С, ллкил;

Аг' означава фенил, заместен фенил, пиридинил, аминопиридинил, имидазолил, тиенил, халогентиенил, фуранил, халогенфуранил или тиазолил;

Аг² означава фенил или заместен фенил;

в Ar¹ и Аг² заместеният фенил означава фенил, заместен с 1, 2 или 3 заместителя, като всеки от тях, независимо един от друг, може да бъде халоген, хидрокси, трифлуорметил, С, ₆алкил, С, ₆алкилокси, циано, амино, моно- и ди(С, ₆алкил)амино, нитро, карбоксил, формил и Cj ₆алкилоксикарбонил.

В използваните означения терминът халоген се отнася до флуор, хлор, бром и йод, терминът “Cj ₄алкил” включва правоверижни или с разклонена верига наситени въглеводородни радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома като например метил, етил, 1-метилетил, 1,1-диметилетил, пропил, 2-метилпропил, бутил и други подобни; Cj ₆алкил и е, _]0 алкил включват Cj ₄алкилови радикали и техните по-висши хомолози, имащи респективно 6 до 10 въглеродни атома; терминът “С_{3 7} циклоалкил” се отнася до циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил. “С_{3 6}алкенил” включва правоверижни и с разклонена верига въглеводородни радикали, съдържащи една двойна връзка и имащи от 3 до 6 въглеродни атома като например 3-пропенил, 2-бутенил и подобни. “С_{3 6}алкинил” включва правоверижни и с разклонена верига въглеводородни радикали, съдържащи една тройна връзка и имащи от 3 до 6 въглеродни атома като например 3пропинил, 2-бутинил и други подобни; при условие, че когато тези С₃ алкенил или С₃алкинил радикали са заместители при хетероатом, то тогава въглеродният атом на С_{3 6}алкенила или С_{3 6}алкинила, свързан с хетероатома, е наситен.

Трябва да се подразбира, че 1 Н-имидазол-1-илмсти.товият остатък може да бъде заместен в 4-та, 5-та, 6-та или 7-ма позиция па бензимидазоловия хетероцикличен пръстен. В допълнение, съединенията с формула (1) могат също да съдържат в структурата си тавтомерна система и в резултат на това, съединенията могат да присъстват във всяка от тавтомерните си форми.

Също така в обхвата на изобретението са съединенията с формула (I) под форма на хидрати или в солвентни присъединителни форми.

Предпочитани съединения от настоящото изобретение са тези съединения с формула (I), при които А означава бивалентен радикал с формула (a): R¹ означава водород, С3 7циклоалкил, Аг², С1 10алкил, С_{( 6}алкил, заместен с Аг¹ или С3 7 циклоалкил, хидрокси или С16алкилокси група и R2 означава водород, халоген, С14алкил, заместен с до 4 халогенни атома, С3 7циклоалкил, Аг¹, хинолинил, индолинил, С] 10 алкил, С ₆алкил, заместен с Аг¹, хинолинил или индолинил, С| ₆алкилокси, С_{3 6}алкенил, заместен с Аг¹ или Аг²-карбонил.

По-предпочитани съединения от настоящото изобретение са тези, при които 1Нимидазол-1 -илметил групата е заместена или в 5. или в 6 позиция на бензимидазоловия пръстен; 5 R означава водород, С, ₆алкил или Аг¹; е водород, С, 6алкил или Аг²-С( 6алкил и R_? е водород, ди- или три-халогенметил, С, ₆алкил, заместен с Аг¹, хинолинил или индолинил, С( 10 алкил, Аг¹, С16алкилокси или Аг²-карбонилна Ю група.

Особено предпочитани съединения от настоящото изобретение са тези, при които R означава С, ₆алкил или Ar², R’ означава водород и R² означава водород, С алкил или Аг'.

Най-предпочитани съединения от настоящото изобретение са подбрани от групата, състояща се от 5-/(1 Н-имидазол-1-ил)фенилметил/-2-метил-1Н-бензимидазол и 5-/(3хлорфенил) (1 Н-имидазол-1 -ил) -метил/-1Нбензимидазол и техните фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли, както и стереохимичните им изомерни форми.

Съединенията с формула I могат да се получат при N-алкилиране на 1 Н-имидазол, на негова алкалнометална сол или негово три С] ₆алкилсилилно производно с бензимидазол с формула II

(III) (II) при което W, както е използван тук и по-нататък в схемите на реакциите, означава подходяща отцепваща се група като например халоген, примерно хлор, бром или йод, сулфонилокси група, примерно метилсулфонилокси или 4-метилфенилсулфонилокси, и когато W е свързана към -С(=Х)- радикал, тя също може да бъде Cj ₆алкилокси, С_{( 6}алкилтио, арилокси или арилтио група.

По-горе описаното N-алкилиране се провежда обикновено при бъркане на реагиращите вещества в присъствие на подходящ органичен разтворител като например ароматен въглеводород, примерно бензол, метил40 бензол, диметилбензол и други подобни, кетон, примерно 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и други подобни; етери, примерно 1,4-диоксан, Ι,Γ-оксибисетан, тетрахидрофуран и подобни, полярен апротонен разтворител, примерно Ν,Ν45 диметилформамид (ДФА), Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА), нитробензол, диметилсулфоксид (ДМБО), 1,3-диметил-3,4,5,6тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон (ДМРи), 1,3диметил-2-имидазолидинон (ДМЕИ), 1-метил5θ 2-пиролидинон, ацетонитрил, хексаметилфосфор триамид (НМРТ), бензонитрил и други подобни, както и смеси от такива разтворители. Малко завишени температури могат да са подходящи за увеличаване скоростта на реакцията и се предпочита реакцията да се провежда при температура на кипене на реакционната смес. За ускоряване протичането на реакцията може да е целесъобразно да се $ използва излишък от имидазол или да се прибави към реакционната смес подходяща база като например алкален карбонат или бикарбонат, натриев хидрид или органична база като например Ν,Ν-диетилетанамин, N-d-метилетил)-2-пропанамин и други подобни.

В някои случаи е целесъобразно първо 1 Н-имидазолът (III) да се превърне в алкалнометалната си сол или в три С алкил силиловото производно и след това солевата форма или силиловото производно да взаимо- 15 действа с бензимидазоловото производно с формула II. Солевата форма може лесно да се получи чрез взаимодействие на 1Н-имидазола с алкалнометална основа като например алкалнометален хидроокис, алкоксид или хидрид. Три С] ₆алкил силиловото производно на 1Н-имидазола може от своя страна да се получи чрез взаимодействие на имидазол с примерно триалкил халосилан.

Съединения с формула I могат също да се получат при взаимодействие на междинното 25 съединение с формула IV с 1,1'-карбонил-бис/ 1Н-имидазол/.

) 30

В някои случаи реакцията на съединението с формула IV с 1,1'-карбонилбис/1Нимидазол/ първо дава междинно съединение с ^5 формула V, което може веднага на място или при желание, след изолиране и пречистване, да се превърне в желаните съединения с формула I.

(IV)

(V)

Тази реакция се провежда в подходящ разтворител като например етер, примерно 1,4-диоксан, тетрахидрофуран; халогениран въглеводород, примерно ди- или трихлорметан; въглеводород, примерно бензол, метилбензол; кетон, примерно 2-пропанон, 4-метил-2пентанон, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, или в смес от такива разтворители. С оглед ускоряване на реакцията, може да е целесъобразно, реакционната смес да се нагрява, за предпочитане до температурата на кипене на реакционната смес.

Съединенията с формула I могат алтернативно да се получат при подобни условия, каквито са описани в литературата за получаването на бензимидазоли, като се излезе от бензендиамини или 2-нитробензенамини. В зависимост от природата на -А- в съединенията с формула 1, които се цели да се получат, може примерно да се използва следният начин на работа.

Съединенията с формула I, при които А- е бивалентен радикал с формула а и R₍означава водород, С_{3 7}циклоалкил, Аг², С_{ь 10}алкил или С, ₄алкил, субституиран с Аг’ или С циклоалкил, тези съединения, представени с формула (Ι-а) и R¹ е представен с формула R^{l a}, могат да се получат чрез взаимодействие на 1,2-бензендиамин с формула VI с карбоксилна киселина с формула VII или нейно функционално производно.

(1-а)

Функционалните производни на съединенията е формула VII включват техни халогениди, анхидриди, амиди и естерни форми, включително техните орто и иминоестерни форми.

Функционалните производни могат да се получат на място или, при желание, първо да се изолират и допълнително пречистят преди взаимодействието им с 1,2-фенилендиамини с формула VI. Реакцията на циклизиране на VI и VII за предпочитане се провежда във воден разтвор на минерална киселина, като например хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина и други подобни. Въпреки това, могат да се използват и разтворители като например алкохоли, примерно метанол,етанол, 2-пропанол, 1-бутанол; халогенирани въглеводороди, примерно трихлорметан, дихлорметан и смеси от такива разтворители с вода. В някои случаи като разтворител може да се използва излишък от карбоновата киселина с формула VII или съответният й алкилов естер. Повишени температури и бъркане могат да ускорят протичането на реакцията.

В случаите, когато съединението с формула VII е киселина или съответния й алкилов естер, реакцията на циклизиране на VI и VII може да се проведе в присъствието на подходящо дехидратиращо средство като например полифосфорна киселина, фосфорен петоокис и други подобни.

При един предпочитан метод за провеждане на горната реакция на циклизиране се използва иминоестерната форма на VII. Желаните съединения с формула Ι-а се получават тогава лесно при бъркане при стайна температура или при повишена температура в киселинна среда, като например оцетна киселина или по-нисш алканол, при което се прибавя подходяща киселина, примерно хлороводородна. Когато иминоестерът е под формата на киселинна присъединителна сол, тогава не е необходимо допълнително прибавяне на киселина.

В случаите, когато съединението с формула VII е ортоестер, реакцията на циклизиране на VI и VII може да се проведе в присъствие на карбоксилна киселина като например мравчена киселина, оцетна киселина и други подобни и, при желание, в присъствието на подходящ разтворител като например алкохол, примерно метанол, етанол, 2-пропанол; халогениран въглеводород примерно трихлорметан, дихлорметан и други подобни и смеси от такива разтворители.

В някои случаи реакцията на VI със VII първо води до получаването на междинно съединение с формула VIII, което може да стане на място, или при желание, след изолиране и пречистване да се циклизира чрез нагряване и бъркане в присъствието на киселина, като например минерална киселина, примерно хлороводородна киселина или карбонова киселина, примерно мравчена киселина и подобни.

(VIII)

В VIII един от радикалите R⁴ u R⁵означава водород или групата

1' R-C- а другият представлява групата о

к-С-

Съсдиненията с формула Ι-а могат също да се получат при кондензиране на 1,2-фенилендиамин с формула VI с алдехид с формула XX, или евентуално негово присъединително съединение с алкалнометален бисулфит.

, И кондензиране (VI) + R -см -----^:) (1-а) (IX)

В някои случаи реакцията на VI с IX първо дава междинно съединение с формула X, което може да стане на място или, при желание, след изолиране и допълнително пречистване, след което да се циклизира до желаното съединение с формула 1-а.

(X)

Реакцията на кондензиране на VI с IX може да се проведе в подходящ разтворител, като например вода: алкохол, примерно метанол, етанол, 2-пропанол, 1-бутанол; халогениран въглеводород, примерно трихлорметан, дихлорметан; въглеводород, примерно бензол, хексан и други подобни и смеси от 5 такива разтворители, при желание в присъствие на киселина, примерно хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, мравчена киселина, оцетна киселина, пропионова киселина и други подобни. Към реакционната jq смес може да се прибави и подходящо окислително средство като например нитробензол, меркури окис, медни (II) и оловни (II) соли или други подходящи окислители, известни в областта, или самият алдехид, когато се прибави в излишък, може да служи като окислител.

Малко повишени температури и бъркане могат да ускорят протичането на реакцията.

Съединенията с формула Ι-а могат също да се получат чрез редуктивно циклизиране на междинно съединение с формула XI в подходящ разтворител като например терц,бутилбензол с подходящ редуктор като например триетилфосфит. Така се получават съединения с формула Ι-а, в която R^{1 а} означава водород, като тези съединения се представят с формулата Ι-a-l и, ако по-нататък се желае, взаимодействие на съединенията с формула I-a-1 с реактив WRi-a-ι xjj Така се получават съединения с формула Ι-а, в която R^,a е различен от водород и тези съединения се представят с формулата 1-а-2.

N=CH-R² редуктивно

Ж>₂ циклизиране^ (XI)

(1-а-1)

W-R^{1_a 1} (хи) алкилиране

(1-а-2)

В съединението с формула ХП W има 35 значенията, описани по-горе, и R¹³'¹ означава С3 7циклоалкил, Аг², С, 10алкил или С] ₆алкил, заместен с Аг¹ или С_{3 7}циклоалкил.

Реакцията на N-алкилиране се провежда в инертен органичен разтворител като например 40 въглеводород, примерно метилбензол, диметилбензол; алканол, примерно метанол, етанол; кетон, примерно 4-метил-2-пентанон; етер, примерно 1,4-диоксан, тетрахидрофуран; Ν,Νдиметилформамид (ДМБ); Ν,Ν-диметилаце- 45 тамид (ДМА). Прибавянето на база като например алкална или алкалоземна основа, карбонат, бикарбонат или на органична база като например терциерен амин, може да се използва за свързване на киселината, която се отделя през време на реакцията. Малко повишени температури могат д а ускорят протичането на реакцията.

Съединенията с формула I, в която -Ае бивалентен радикал с формула а и R¹ означава хидроксилна група, се представят с формула 1-6-1, могат също да се получат при циклизиране на междинното съединение с формула XIII, което се образува на място при взаимодействие на междинното съединение с формула XIV с метанамин с формула XV.

Така получените съединения с формула 1-6-1 могат по-нататък да се алкилират с реактив W-R¹⁶ ’, като по този начин се получават съединения с формула I, в които А- е бивалентен радикал с формула (а) и R[ означава )0алкилокси, С, 6алкилокси група, заместена с Аг¹ или С3 7циклоалкил, евентуално заместен с Аг²; С_{3 6}алкинилокси, евентуално заместен с Аг² или Ar'-окси, като тези съединения се представят с формулата 1-6-2 и радикалите с R’ ^’-O-.

(XIV) + H₂N-CH₂ (XV)

N-азкилиране -R ---------------)

(XIIX) циклизиране

-----------------)

О-алкилиране

(I-b-2)

Във формула XVI W има описаните значения и R¹·*·¹ означава (ф 10алкил, С( 6алкил, субституиран с Аг¹ или С3 7циклоалкил, С₃ (.алкенил, евентуално заместен с Ат²; С3 6алкинил, евентуално заместен с Аг² или Ar¹ u W¹ в XIV е подходяща отцепваща се група като например халоген, за предпочитане флуор, хлор или бром, сулфонилокси група, примерно метилсулфонилокси или 4-метилбензолсулфонилокси или С] 6 алкилокси или (% ₆алкилтиогрупа.

Реакцията на циклизиране може да се проведе в подходящ инертен разтворител като например алкохол, примерно метанол, етанол, 2-пропанол и подобни и, при желание, в присъствието на подходяща база като например алкален или алкалоземен карбонат, бикарбонат или основа или на алкоксид.

О-алкилирането се провежда в подходящ инертен по отношение на реакцията разтворител или на смес от разтворители. Подходящи инертни разтворители са например ароматни въглеводороди, примерно бензол, метилбензол, диметилбензол и други подобни; нисш алканол, примерно метанол, етанол, 1-бутанол и подобни; полярен апротонен разтворител, примерно Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, хексаметилфосфорен триа2Q мид, диметил сулфоксид и други подобни.

Предпочита се взаимодействието да протича в присъствието на база като например алкалнометален хидрид, алкоксид, хидроокис или карбонат. Може да е целесъобразно предварително (1-6-1) да се превърне в негова метална сол, за предпочитане натриева сол, по обичайния начин, примерно чрез взаимодействие на (1-6-1) с метална база като натриева основа или подобна и след това тази метална сол се използва в реакцията с XVI.

Съединения с формула I, в които -А- е бивалентен радикал с формула а могат също да се получат чрез редуктивно циклизиране на имидазолово производно с формула XVII в присъствието на подходящ редуктор. В зави35 симост от характера на редуктора и/или реакционните условия могат да се получат съединения с формула I-a-1 или съединения с формула 1-6-1, които да се превърнат в съединения с формула 1-а-2 или 1-6-2 респективно, както е описано по-горе.

(XVII)

редуктивно циклизиране

-----------—И1-а-2)

N-алкилиране

----------------(1-Ь-2)

О-алкилиране

Подходящи редуктори са например натриев боров хидрид, натриев дитиоат или водород-газ, като последният сс предпочита и се използва в присъствието на подходящ катлизатор като например паладий върху въглен, 5 Реней-никел и други подобни.

Реакцията на циклизиране се провежда най-добре в инертен разтворител като например алканол, примерно метанол, етанол, 2-пропанол и подобни. Тогава когато се цели получаването 10 на съединения с формула 1-6-1, тази реакция на редукция се провежда в присъствието на киселина. За да се избегне по-нататъшното нежелано редуциране на известни функционални групи в реактивите и реакционните 15 продукти, може да е целесъобразно прибавянето на подходяща каталитична отрова към реакционната смес, примерно тиофен или подобна.

Съединенията с формула I, при които А- е бивалентен радикал с формула б и означава водород, С_{3 7}циклоалкил, Аг², С( 10алкил или С алкил, заместен с Аг^! или С3 7, тези съединения се представляват от формулата Ι-о и радикалът при R^{1 с}, могат да се получат при кондензиране на 1,2-фенилендиамин с формула XVIII с^С=Х група образуващо средство, XIX, примерно карбамид, тиокарбамид, 1,Г-карбонилбис/1Н-имидазол/, алкилкарбонхалидат, фосген, тиофосген, трифлуорметил карбонилхалогениди, въглероден дисулфид, цианова киселина, въглероден двуокис, диетил карбаминов хлорид и подобни.

(XVIII)

Взаимодействието на XVIII с С=Х образуващо средство, XIX, може да се проведе в подходящ разтворител като например етер, примерно Ι,Γ-оксибисетан, тетрахидрофуран; халогениран въглеводород, примерно дихлорметан, трихлорметан; на въглеводород, примерно бензол, метилбензол, на алкохол, примерно метанол, етанол; на кетон, примерно 2- 35 пропанон, 4-метил-2-пентанон; на полярен апротонен разтворител, примерно Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, ацетонитрил или смеси от такива разтворители, евентуално в присъствието на подходяща база 40 като например Ν,Ν-диетилетанамин, алкален или алкалоземен карбонат или бикарбонат. За увеличаване скоростта на протичане на реакцията е целесъобразно реакционната смес да се нагрее. В някои случаи добри резултати могат да се получат при бъркане и нагряване на реакционната смес в отсъствието на разтворител.

Съединенията с формула I могат да се получат също чрез десулфуриране на междинните съединения с формула XX по обичайния начин, примерно чрез третирането им с Реней-никел в присъствие на алкохол, примерно етанол или чрез третиране на изходните съединения с натриев нитрит в присъствие на азотна киселина във водна среда.

десулфуриране (I)

R⁶ във формулата XX означава С\ ₆ал~ килова група.

Съединенията е формула I могат също да се превръщат едно в друго чрез познатите методи за трансформиране на функционални групи. Много от тези методи ще бъдат описани по-долу в подробности.

Съединенията с формула Ι-с, в която R³означава водород, могат да се превърнат в съответните съединения с формула Ι-а, в която R² е халоген, като се следват известните начини за халогениране, примерно чрез взаимодействие на съединенията с подходящи халогениращи средства, примерно хлороводородна киселина, тионилхлорид, фосфорилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен петохлорид, тионилбромид, фосфорен бромид и други подобни.

Халогенните заместители в така получените съединения с формула I могат по-нататък да се превърнат в имидазолилов заместител чрез бъркане и нагряване на изходните съединения с 1Н-имидазол, при желание в присъствието на подходящ разтворител като например Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и подобни.

Съединенията с формула I, съдържащи естерна група, могат да се превърнат в съответните карбонови киселини чрез познатите начини на осапунване, примерно при третиране на изходните съединения с воден алкален или воден киселинен разтвор. Обратно, карбоксилната група на киселината може да се превърне в съответната естерна група, като се следват познатите методи на естерифициране. Така например, карбоновата киселина може да се превърне в реактивоспособно производно, което след това да взаимодейства със съответния алканол; или при взаимодействие на карбоновата киселина и на алканола с подходящ реактив, който е способен да образува естери, примерно дициклохексилкарбодиимид, 2-хлор-1-метилпиридин йодид и други подобни.

Съединенията с формула I, в която R²означава естерна група, могат да се превърнат в съединения с формула I, в която R²представлява водород чрез бъркане и, при желание, нагряване на изходните съединения в присъствието на киселина.

Съединенията с формула I, имащи хидроксиметилов заместител могат да се окислят при стандартни условия на окисление под въздействието на подходящ окислител като например калиев перманганат, калиев бихромат и други подобни, за да се получат съответните карбонови киселини. При подобни условия на реакция, съединенията с формула 1, имащи Аг²-(СН-ОН) заместител, могат да се окислят до съответните съединения, имащи Аг²карбонилен заместител.

Съединенията с формула I могат да се превърнат в техните лечебно активни, нетоксични киселинни присъединителни соли чрез въздействие с подходящи киселини, като например неорганични киселини като халогеноводородни, примерно хлороводородна, бромоводородна и подобни, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и други подобни или с органични киселини като например оцетна, пропионова, хидроксиоцетна, 2хидроксипропионова, 2-оксипропионова, етандикарбонова, пропандикарбонова, бутандикарбонова, (г)-2-бутендикарбонова, (Е)-2бутендикарбонова, 2-хидроксибутандикарбонова, 2,3-дихидроксибутандикарбонова, 2хидрокси-1,2,3-пропантрикарбонова, метансулфонова, етансулфонова, бензолеулфонова, 4-метилбензолсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена и други подобни. Обратно, солевите форми могат да се превърнат в свободни бази при третиране с алкали.

Съединенията с формула I, съдържащи един или повече киселинни протони, могат също да се превърнат в терапевтично активни нетоксични метални или аминни соли чрез въздействие с подходяща органична или неорганична база. Подходящи неорганични бази могат да бъдат например амоняк или базите, получени като производни на алкалните или алкалоземните метали, примерно алкалнометални или алкалоземни окиси или хидроокиси като литиев хидроокис, натриев хидроокис, калиев хидроокис, магнезиев хидроокис, калциев хидроокис, калциев окис и подобни; алкални или алкалоземни хидриди, примерно натриев хидрид, калиев хидрид; алкални бикарбонати или карбонати, примерно натриев карбонат, калиев карбонат, натриев бикарбонат, калциев карбонат и подобни. Подходящи органични бази могат примерно да бъдат първични, вторични и третични алифатни и ароматни амини като например метиламин, етиламин, пропиламин,изопропиламин,чети ритс бутиламинови изомера, димстиламин, дистиламин, дистаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-п-бугиламин, пиролидин, пиперидин, морфолин, N-мстилморфолин, триметиламин, трипропиламин, хинуклидин, 5 пиридин, хинолин, изохинолин, диетаноламин и 1,4-диазабицикло/2,2,2/октан или квартернерни амониеви бази примерно тетраметиламониев хидроокис, триметилбензиламониев хидроокис, триетилбензиламониев хидроокис, 10 тетраетиламониев хидроокис и триметилетиламониев хидроокис.

Някои от междинните и изходни съединения при горните реакции са известни съединения, които могат да се получат чрез 15 известните методи за получаване на тези или на аналогични съединения, други са нови. Много от тези методи за получаване ще бъдат описани в повече подробности по-долу.

Изходните съединения с формула И, в 20 която W означава реактивоспособна естерна група, могат да се получат при превръщане на междинно съединение с формула IV в реактивоспособен естер, като се следват стандартните методи, известни в областта. 25

Халогенидите обикновено се получават при взаимодействие на съединение с формула

IV с подходящо халогениращо средство като например тионил хлорид, сулфурил хлорид, фосфорен петохлорид, фосфорен пстобромид, фосфорен хлорид и подобни. Когато реактивоспособният естер е йодид, предпочита се той да се получи от съответния хлорид или бромид при заместването на този халоген с йод. Други реактивоспособни естери като метансулфонати и 4-метилбензолсулфонати се получават при взаимодействие на алкохол с подходящ сулфонил халогенид като например метансулфонил хлорид или 4-метилбензолсулфонил хлорид.

Междинните съединения с формула IV, в които -А- е бивалентен радикал с формула а и R¹ означава водород, С3 7циклоалкил, Ат², С10 алкил или ₆алкил, заместен с Аг¹ или С_{3 7}циклоалкил, тези междинни съединения се представляват с формулата IV-a, могат да се получат чрез взаимодействие на кетон или алдехид с формула XXI с карбонова киселина с формула VII, като се следва начинът на работа, описан при получаването на Ι-а от VI и VII и след това редуциране на алдехида или кетоновата група с подходящ редуктор, примерно натриев боров хидрид в подходящ разтворител, примерно метанол.

+ (VII)

----------) о II R-C

(XXII)

(IV-a)

Междинните съединения с формула IV- 40 а, в която R означава водород, се представляват от формулата IV-a-Ι и могат алтернативно да се получат чрез редуциране на формилна и нитрогрупа в междинните съединения с формула XXIII чрез каталитично хидриране в присъс- 45 твието на подходящ катализатор, примерно Реней-никел и последващо взаимодействие на така полученото междинно съединение с формула XXIV с карбонова киселина с формула VII, като се следва начинът на работа, описан при получаване на Ι-а от VI и VII.

(XXIII) __но-сн

(XXIV) ♦ (VII)

-------)

В допълнение към горното междинните съединения е формула IV-a-l могат също да се получат от подходящо заместена бензоена киселина с формула XXV съгласно следната последователност на реагиране.

Междинно съединение с формула XXV взаимодейства с подходящ амин с формула XXVI, в която R^{1 а} има значенията, дадени порано, по подобен начин, както е описано при взаимодействието на XIV с XV. Така полученото междинно съединение XXVII след това се подлага на редукция, при която нитрогрупата преминава в амино-, при което се получава междинно съединение с формула XXVIII. Това съединение се превръща в бензимидазолово производно с формула XXIX чрез циклизиране с подходящо циклизиращо средство, както с описано при получаването на съединения с формула Ι-а. Карбоновата киселина след това се превръща в съответния карбонил хлорид XXX по обичайния начин, 5 примерно чрез въздействие с тионилхлорид, и така полученото XXX след това взаимодейства с подходящ С_{) 6}алканол, XXXI, за да се получи С, ₆алкилов естер с формула XXXII. Последният се редуцира до съответния алкохол IVa-l с подходящо редуциращо средство, примерно натриев дихидробис(2-метоксиетокси)алуминат (ред-AI). Междинните съединения с формула IV-a-l могат да се получат алтернативно чрез редуциране на карбоновата киселина XXIX с боров-метил-сулфиден комплекс в подходящ разтворител, примерно тетрахидрофуран.

(XXV) * k₂n-r^{1 а}

------------->

(XXVI)

(XXVII)

(XXVIII)

(XXX)

1-6 алканол

------------->

(XXXI)

(IV-a-l)

В горните схеми R¹'· има значенията, описани по-рано.

Междинните съединения с формула (IV), при които -А- е бивалентен радикал с формула а и R* е хидроксилна група, С] ₁₀алкокси, С_{ь 6}алкилокси, заместен с Аг¹ или С3 7циклоалкил, С3 6алкенилокси, евентуално заместен с Аг², С3 6алкинилокси, евентуално заместен с Аг² или Ar'-окси, като тези междинни съединения се 50 представляват с формулата IV-б, могат примерно да се получат по следната схема.

Кетон или алдехид с формула XXXIII може да се циклизира в присъствие на подходящ редуктор, като се следва методът на циклизиране, описан по-горе за получаване на (1-6-1) от (XVII) и, при желание, да се 0алкилира, като се следва начинът на работа, описан по-горе при получаване на 1-6-2. Желаният алканол с формула IV-б може след това да се получи чрез редуциране на алдехид или кетон с формула XXXV с подходящ редуктор, примерно натриев боров хидрид, в подходящ разтворител, примерно метанол.

(XXXIII)

(XXXIV)

(XXXV)

о-в¹-^ь
он 1		<'^N>T- R²
) R-сн -		LA

(ιν-ь)

R има значенията, описани за R¹⁶ \ и също може да означава водород.

Междинните съединения с формула IV, при които R е различен от водород, се представят с формулата IV-д, могат също да се получат от съответните междинни съединения с формула IV, в която R означава водород, (IV-c), чрез окисляване на хидроксиметиловата група 2θ в (1 V-c) до съответната формилова с подходящо окисляващо средство, примерно манганов (IV) окис, и взаимодействие на така получения алдехид (XXXVI) с метален алкил, примерно метиллитий, металарил, примерно фениллитий или с комплекс металалкил в подходящ разтворител, примерно тетрахидрофуран.

но-сн

(XXXVI)

(iv-d)

Фенилендиамините с формула VI, използвани тук като изходни съединения, могат да бъдат получени най-общо по следната схема.

Междинното съединение с формула XXXVII се редуцира с подходящ редуктор като например натриев боров хидрид и се превръща в 35 реактивоспособен естер по начините, известни в областта, като по този начин се получават междинните съединения с формула XXXIX. Това съединение взаимодейства с 1Н-имидазол (111) и се получава междинно съединение с формула XIV. Така полученото междинно съединение с формула XIV взаимодейства с подходящ амин с формула XXVI и след това се подлага на стандартна редукция за превръщане на нитро- в аминогрупа и се получава желаният изходен продукт с формула VI.

(XXXVII) (XXXVIII) (XXXIX)

н (III)

В горната схема R^{1 а}, W u W' имат погоре описаните значения.

Изходните продукти с формула VI, при които R¹ ¹ означава водород, са представени с формула Vl-a, могат алтернативно да се получат съгласно следната последователност.

1Н-имидазол (111) взаимодейства с междинно съединение с формула XII, като се получава междинно съединение с формула XLII. Това съединение последователно се редуцира, ацилира, нитрира, деацилира и редуцира, за да даде съединение с формула IV-a. Редукцията на нитро- в аминогрупа обикновено се провежда при бъркане на изходните продукти в среда, съдържаща водород, в присъствието на подходящо количество съответен катализатор като например платина върху въглен, паладий върху въглен, Реней-никел и други подобни. Редукцията може също да се проведе при бъркане на изходните продукти с натриев сулфид или натриев дитионат в подходящ разтворител като например вода, метанол, етанол и друг подобен.

С_{( 6}алкилкарбонилни или арилкарбо5 нилни групи могат да се въведат при взаимодействието на амина с подходяща карбонова киселина и нейно реактивоспособно производно, като се следват известните методи за амидиране.

Реакцията на нитриране се провежда в подходящ разтворител като например халогенирани въглеводороди, примерно трихлорметан и други подобни, в присъствието на подходяща киселина, като например сярна ки15 селина или в смес от оцетна киселина и оцетен анхидрид.

Реакцията на деацилиране се провежда чрез третиране на междинните съединения с формула XVII с воден разтвор на база или 20 воден разтвор на киселина.

(XLII)

(XLIII)

(XVII)

(VI-a)

Междинни съединения с формула XL, които могат лесно да се превърнат в съединения с формула VI, могат алтернативно да се получат при взаимодействие на междинно съединение с формула XLV с 1,Г-карбонилбис/1Нимидазол/, като се работи по начина, описан по-горе за получаване на (I) излизайки от (IV) и 1,1 '-карбонилбис/1 Н-имидазол/.

(XL)

Междинните продукти с формула XX могат да се получат при бъркане и нагряване на подходящ изотиоцианат (XLVI), където R⁷ 'θ означава С, .алкил или Аг²-С, .алкил, с подходящо заместен амин (XLVII) в присъствието на инертен разтворител като например халогениран въглеводород, примерно дихлорметан; след това така полученият тиокарбамид (XLVIII) се превръща в съответен карбамимидодитиоат (XLIX) с халогенид (I), където

R⁶ означава С, ₆алкил и халогенът е за предпочитане хлор, бром или йод, чрез бъркане на реактивите в присъствие на подходящ инертен разтворител, примерно пропанон; циклизиране на така получения карбамимидотиоат (XLIX) чрез бъркане и нагряване на същите във воден киселинен разтворител, например водна сярна киселина, и накрая, кондензиране на бензимидазоловата част по начините, описани за реакции на циклизиране по-горе.

(XLVII) (XLVI) (XLVIII)

Изходните продукти и междинните съединения, използвани при тези синтези, за които не са дадени специфични методи, са общоизвестни и/или могат да се получат, като се ползват обичайни методологии, описани в литературата за получаването на подобни известни съединения.

Така например междинните съединения с формули XXI и XXIII могат да се получат при работа по подобни методи, описани в US 3 657 267 и J. Org. Chem. 44, стр. 4705 (1979), включени тук реферативно.

Съединенията с формула I и някои от междинните продукти на настоящото изобре тение могат да имат асиметричен въглероден атом в структурата си. Този хирален център може да съществува в R- и в S- конфигурация, като тези означения са в съответствие с правилата, описани в J. Org. Chem. 35, 28492867 (1970).

Чисти стереохимични изомерни форми на съединенията от изобретението могат да се получат при прилагане на известни методи. Диастереоизомерите могат да се разделят чрез физически разделителни методи като селективна кристализация и хроматографски техники, примерно противотоково разпределение, и енантиомерите могат да се разделят

151321 един от друг чрез селективна кристализация на диастсрсомерните им соли с оптичноактивни киселини.

Чисти стереохимични изомерни форми могат също да се получат от съответните чисти стереохимични изомерни форми на съответните изходни продукти при условие, че реакцията протича стереоспецифично.

Стереохимични изомерни форми на съединенията с формула I естествено се включват в обхвата на изобретението.

Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли, както и металните и аминните им соли и стереоизомерните им форми имат много интересни фармакологични качества. Те инхибират образуването на андроген от С₂₁стероидите като прегненолон и простагени в млекопитаещи и така могат да се използват при лечението на смущения, зависещи и обосновани от андроген. Освен това, някои от съединенията с формула I показват способност да увеличат излъчването на пикочна киселина и с това да предизвикват намаляване нивото на пикочна киселина в плазмата. Те могат да намерят приложение при различни заболявания, свързани с увеличено ниво на пикочна киселина, примерно подагра. В допълнение на горното някои от съединенията с формула I показват инхибиращо действие на биосинтезата на тромбоксан А₂.

Инхибиращата активност по отношение образуването на андроген може да се демонстрира при опити ин виво и ин витро, например чрез измерване биосинтезата на тестостерон от изолирана тестикулна клетъчна суспензия (ин витро) или в плазма на мъжки плъхове или кучета (на живо). В допълнение изследването на цитохром Р-450 изозими може да демонстрира полезните инхибиращи свойства на съединенията с формула I, тъй като е общоизвестно, че цитохром Р-450 изозимите са свързани с биосинтезата на андрогени от С₂₁-стероиди (Journal of Biological Chemistry 256, 6134-6139, 1981). Опитите “Пиглет тестикулни микрозоми” и “Тестостерон ин виво”, описани по-долу, илюстрират свойства на съединенията инхибиращи андрогенна биосинтеза, и са базирани на горните принципи.

С оглед на капацитета им да инхибират биосинтезата на андроген ни хормони съединенията от настоящото изобретение могат да сс използват за лечение на зависещи от андроген смущения като например рак па простатата и хирсутизъм.

Благоприятният ефект на андрогенните инхибитори при тези смущения, и поспециално при лечението на рак на простатата, е описан примерно в Journal of Urology 132, 61-63 (1984).

С оглед полезността на горните съединения при лечението на зависещи от андроген смущения, очевидно е, че настоящото изобретение осигурява метод за лечение на млекопитаещи, страдащи от такива заболявания. По-специално, разработен е метод за инхибиране синтезата на андроген в млекопитаещи, и по-специално метод за инхибиране образуването на андроген от С₂₁-стероиди в млекопитаещи. Този метод включва системно прилагане на количество, ефективно за лечението на зависещи от андроген смущения, от съединение с формула I, от негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна, метална или аминна сол или от негова стереоизомерна форма.

Специалистите в областта на лечението на зависещи от андроген смущения могат лесно да определят ефективното количество въз основа на резултатите от опитите, представени по-долу. Най-общо се счита, че ефективното количество ще бъде от 0,05 до 50 mg/kg телесно тегло и по-добре от 0,5 до 10 mg/kg телесно тегло.

По-специално при лечението на рак на простатата ефективното количество ще е това количество, което понижава андрогените в серума до около нивото на кастрация.

С оглед на по-горе споменатата способност за редуциране нивото на пикочната киселина в плазмата, разработен е метод за лечение на млекопитаещи, страдащи от повишено ниво на пикочна киселина. Този метод включва системно приложение на количество, ефективно за лечение на повишено ниво от пикочна киселина, от тези съединения с формула I, които намаляват нивото на пикочна киселина, например 5-/(1Н-имидазол-1-ил) фенил метил/ -2-метил-1Н-бензимидазол, негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол, метална или аминна сол на същото съединение или негова стереоизомерна форма.

Дози, ефективни при намаляване нивото на пикочна киселина в плазмата, ще бъдат от

0,01 до 20 mg/kg телесно тегло, и попредпочитани от 0,1 до 2 mg/kg телесно тегло.

С оглед на полезните им фармакологични свойства съединенията могат да се формулират в различни фармацевтични препарати за полесното им приложение.

За приготвянето на фармацевтичен състав съгласно настоящото изобретение ефективно количество от дадено съединение, под формата на база или като киселинна присъединителна сол, като активно вещество, се смесва и добре хомогенизира с фармацевтично приемлив носител. Този носител може да бъде под най-различна форма в зависимост от препаративната форма на приложение. Желателно е тези фармацевтични състави да са в единични дозиращи форми за приложение през устата, ректално, през кожата или по парентерален път чрез инжектиране. Например, при приготвяне на състави за приемане през устата всяка обичайна фармацевтична среда може да се използва като например вода, глюколи, алкохоли, масла и други подобни за течни препарати като суспензии, сиропи, еликсири и разтвори; или твърди носители като нишестета, захари, каолин, смазващи вещества, свързващи вещества, дезинтегриращи средства и други подобни в случай на прахове, пилюли, капсули и таблетки. Поради лесното им приемане, таблетките и капсулите представляват най-предпочитаната орална дозираща форма, в който случай явно ще се използват твърди фармацевтични носители. За парентерални състави носителят обикновено ще представлява стерилна вода, поне по-голямата част от него, при все че могат да се включат и други съставки, например за подобряване на разтворимостта. Инжекционни разтвори например могат да се приготвят, като за носител се използва солеви разтвори, глюкозен разтвор или смес от солеви и глюкозен разтвор. Инжекционни суспензии могат също да се получат с използването на подходящи течни носители, суспендиращи средства и други подобни. В съставите, подходящи за кожно приложение, носителят евентуално съдържа средство, ускоряващо проникването и/или подходящо омокрящо средство, евентуално комбинирано с подходящи добавки от всякакъв характер в минимални съотношения, които не предизвикват значителен дразнещ ефект върху кожата. Тези добавки могат да улеснят прилагането върху кожата и/или могат да подпо могнат приготвянето на желания състав. Съставите могат да сс прилагат по различни начини, например като пластир за проникване през кожата, за нанасяне под формата на петно или като мехлем.

Следващите примери имат за цел да илюстрират, а не да ограничат обхвата на изобретението. Ако не е посочено друго, всички части са тегловни.

Експериментална част

А. Получаване на междинни съединения Пример 1. а-1) Разтвор от 40 части 4хлор-3-нитробензалдехид и 338 части 1пропанамин се бърка и кипи на обратен хладник 1,50 h. Реакционната смес се изпарява, при което като остатък се получава 53,7 части 2-нитро-М-пропил-4-/ (пропиламино)метил/бензамин (междинно съединение 1).

а-2) Смес от 53,7 части 2-ΗΗτρο-Νпропил-4/ (пропиламино)метил/бензамин, 360 части концентрирана хлороводородна киселина и 300 части вода се бърка и нагрява при кипене 30 min. Реакционната смес се охлажда и продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва трихлорметан. Чистите фракции се събират, елуентът се изпарява, при което се получават 20,4 части 3-нитро-4-(пропиламино)бензалдехид с т.т. 73,6°С (междинно съединение 2).

а-3) Смес от 10,4 части З-нитро-4(пропиламино)бензалдехид и 200 части метанол се хидрират в Парр-апарат с 3 части Реней-никел катализатор. След като се погълне изчисленото количество водород, катализаторът се филтрира и филтратът се подкислява с 3 части оцетна киселина. Разтворителят се изпарява, при което се получават 12 части (100 %) 3-амино-4-(пропиламино) бензметанол ацетат (1:1) под формата на остатък (междинно съединение 3).

а-4) Смес от 8 части З-амино-4(пропиламино)бензметанол, 14,05 части етил-

3-пиридинкарбоксиимид дихидрохлорид, 9,8 части натриев ацетат и 96 части етанол се бъркат 16 h при стайна температура. Реакционната смес се изпарява. Остатъкът се разтваря във вода и се третира с амоняк. Утаеният продукт се филтрира, промива се с вода и се разтваря в дихлорметан. Органичният слой се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът сс промива с 2,2'-окснбиспропан, при което се получават 9,9 части (84,1 %) 1-пропил-2-(3 пиридинил)-1 Н-бензимидазол-5-мстанол като остатък (междинно съединение 4).

По подобен начин се получават също:

№	R¹	R²	Сол база	Т.Т. °C
5	Н	сн₃	HCI	200
6	Н	с₆н₅	НС1	220
7	Н	сн₃-сн₂-сн₂	база	-
8	Н	сн₃-сн₂	база	-
9	СН -СН -СН	н	база	94,8
10	сн₃	н	база	152,3
11	сн₃	с₆н₅	база	148
12	сн₃	сн₃-сн₂	НС1	234,8
13	сн₃-сн₂-сн₂	сн₃-сн₂	НС1	-
14	сн₃	CF₃	база	-

и 1,3-дихидро-5- (хидроксиметил-2Нбензимидазол-2-он с т.т. 238,2°С (15).

6-1) Към разтвор от 4,01 части 1-пропил-2- (3-пиридинил) -1Н-бензимидазол-5-метанол в 65 части дихлорметан и 3 части Ν,Ν-диетилетанамин се прибавя при бъркане 2,23 части метансулфонилхлорид. Всичко се бърка 45 min при стайна температура. Сместа се излива върху натрошен лед и дихлорметановият слой се отделя, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в метилбензол. Утайката се филтрира и филтратът се изпарява, при което се получават 2,3 части (66 %) 5-(хлорметил)30 1 -пропил-2- (3-пиридинил) -1 Н-бензимидазол като остатък (междинно съединение 16).

По подобен начин се получават също:

№	R'	R²	Сол	Т.т. °C
17	Н	сн₃	НС1	205
18	Н	^СЛ	НС1	228
19	Н	СН₃-СН₂-СН₂	НС1	-
20	Н	сн₃-сн₂	НС1	-
21	сн₃	сн₃	НС1	204
22	сн₃-сн₂-сн₂	н	НС1	165,6
23	сн₃	н	НС1.1/2Н₂О	169,3
24	сн₃	с₆н₅	НС1	210,7
25	сн₃	сн₃-сн₂	НС1	-
26	СН -СН -СН	сн₃-сн₂	НС1	-
27	СН,	_	НС1	-

и 5-(хлорметил)-1,3-дихидро-2Н-бснзимидазол-2-он (междинно.съсд.28).

Пример 2. а-1) Към разтвор на 1,4 части етилглицин хидрохлорид и 10 части вода се прибавя в разтвор 1,7 части 4-флуор-З-нитробензалдехид в 8 части етанол при бъркане. След това се прибавят 1,76 части натриев бикарбонат и бъркането при стайна температура продължава още 48 h. Утаеният продукт се филтрира, промива се последователно с вода, етанол и 2,2'-оксибиспропан и се суши, при което се получават 2 части (79 %) етил М-(4-формил-

2-нитрофенил) глицин с т.т. 90°С (междинно съединение 29).

а-2) Към разтвор на 47,8 части етил N(4-формил-2-нитрофенил)глицин в 280 части етанол при бъркане се прибавят на малки порции 3,8 части натриев тетрахидроборат. Всичко се бърка 30 min при стайна температура. Реакционната смес се разлага чрез прибавянето на 12 части оцетна киселина в 50 части вода. Сместа се концентрира. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът изкристализира от 2-пропанол. Продуктът се филтрира и се суши, при което се получават 34,1 части (70,6 %) етил 1Ч-/4-(хидроксиметил)-2нитрофенил/глицин (междинно съединение 30).

а-3) Смес от 2,6 части етил N-/4(хидроксиметил)-2-нитрофенил/глицин, 8,3 части калиев карбонат и 40 части етанол се бъркат и кипят в продължение на 2 h. След охлаждане се прибавя разтвор на 7,2 части оцетна киселина в 8 части етанол и бъркането продължава един час. Реакционната смес се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (90:10 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол в 2-пропанол. Солта се филтрира и се суши, при което се получават

1,1 части (40 %) етил 1-хидрокси-6-(хидроксиметил) -1 Н-бензимидазол-2-карбоксилат монохидрохлорид с т.т. 178,0°С (междинно съединение 31).

а-4) Към разтвор на 0,92 части натрий в 32 части етанол се прибавят 5,46 части етил 1 -хидрокси-6-(хидроксиметил)-1 Н-бензимидазол-2-карбоксилат монохидрохлорид. Всичко се бърка 10 min и се концентрира. Прибавят се 18 части метилбензол и сместа се изпарява.

Прибавят се 13,5 части Ν,Ν-димстилформамид и разтвор на 2,84 части йодметан в 4,5 части Ν,Ν-диметилформамид. След като се бърка 30 min, реакционната смес се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и ацетонитрил (80:20 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът изкристализира от смес на 2-пропанол и 2,2'-оксибиспропан (1:4 по обем). Продуктът се филтрира и се суши, при което се получават 2,5 части (50 %) етил 6- (хидроксиметил) -1 -метокси-1 Н-бензимидазол-2-карбоксилат с т.т. 110,1°С (междинно съединение 32).

а-5) Смес от 4,2 части етил 6-(хидроксиметил) -1 -метокси-1 Н-бензимидазол-2-карбоксилат и 60 части концентрирана хлороводородна киселина се бърка 1 h при кипене. Реакционната смес се концентрира и остатъкът изкристализира от 2-пропанол. Продуктът се филтрира и се суши, при което се получават

3,1 части (79,2 %) 6-(хлорметил)-1-метокси1Н-бензимидазол монохидрохлорид с т.т. 158°С (междинно съединение 33).

Пример 3. а-1) Смес от 20 части (3,4диаминофенил) (З-флуорфенил)метанон, 27 части етил етанимидат хидрохлорид и 80 части метанол се бърка 17 h при кипене. Реакционната смес се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в 10 %-ен разтвор на калиев карбонат и продуктът се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от дихлорметан и метанол (95:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява, при което се получават 15,6 части (70,5 %) (3-флуорфенил) (2-метил-1Нбензимидазол-5-ил)-метанон като остатък (междинно съединение 34).

а-2) Към разтвор на 14 части (3флуорфенил) (2-метил-1 Н-бензимидазол-5 ил)метанон в 80 части метанол при бъркане се прибавят на части 5 части натриев тетрахидроборат при стайна температура. След като приключи прибавянето, бъркането продължава 1 h при стайна температура. Реакционната смес се излива във вода и продуктът се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява.

Остатъкът сс превръща в хидрохлоридната сол в 80 части метанол и етанол. Сместа се концентрира до сухо, при което се получават

15,1 части (93,7 %) а -(3-флуорфенил)-2метил-1 Н-бензимидазол-5-метанол монохидрохлорид като остатък (междинно съединение 35).

По подобен начин се получават също:

2-метил-а-фенил-1 Н-бензимидазол-5метанол хидрохлорид с т.т. над 300°С (с разлагане) (междинно съединение 36)

-метил-α-фенил-1 Н-бензимидазол-5метанол; т.т.170,7°С (37)

1,2-диметил-а-фенил-1 Н-бензимидазол6-метанол; т.т.206,6°С (38)

-метил-2-а-дифенил-1 Н-бензимидазол6-метанол като остатък (39)

2-фенил-а- (2-тиенил) -1 Н-бензимидазол-5-метанол; т.т.243°С (40)

2-(4-тиазолил)-а-(2-тиенил)-1Нбензимидазол-5-метанол (41) а-(5-бром-2-фуранил) -1 Н-бензимидазол-5-метанол като остатък (42) а- (2-фуранил) -1 Н-бензимидазол-5метанол като остатък (43) и а-(3-флуорфенил) -1 Н-бензимидазол-5метанол като остатък (44).

6-1) Смес от 13 части - (3-флуорфенил) 2-метил-2-метил-1Н-бензимидазол-5-метанол монохидрохлорид и 81 части тионилхлорид се бъркат една нощ при стайна температура. Реакционната смес се концентрира до сухо, при което се получават 12 части (86,8 %) 5-/ хлор(3-флуорфенил)метил/-1 Н-бензимидазол монохидрохлорид като остатък (45).

По подобен начин се получават също:

2-метил-а-фенил-1 Н-бензимидазол-5метанол метансулфонат (естер) като остатък (46) и

5-/хлор (3-флуорфенил) метил/-1 Н-бензимидазол като остатък (47).

Пример 4. а-1) Към разтвор на 16 части фенил (3-амино-4-нитрофенил)метанон в 195 части дихлорметан при бъркане се прибавят 7,8 части ацетилхлорид. След като се бърка 17 h при стайна температура, реакционната смес се изпарява. Остатъкът изкристализира от смес на етилацетат и 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 15 части (81 %) 1Ч-(5-бензоил-2нитрофенил)ацетамид с т.т. 97,8°С (48).

а-2) Смес от 5,6 части 1Ч-(5-бензоил-2нитрофенил)ацетамид, 2 части разтвор на тиофен в метанол 4 %, 200 части метанол и 7 части 2-пропанол, наситена с хлороводород, се хидрира при нормално налягане при стайна температура с 1 част платина върху въглен 5 %-ен катализатор. След като се погълне изчисленото количество водород, катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се промива с 2-пропанон и се суши, при което се получават 4,2 части (73 %) (1-хидрокси-2-метил-1 Н-бензимидазол-5-ил) фенилметанон монохидрохлорид като остатък (49).

а-3) 11,55 части (1-хидрокси-2-метил1Н-бензимидазол-5-ил)фенилметанон монохидрохлорид се прибавят към разтвор на 1,84 части натрий в 80 части метанол при бъркане. След като се бърка 15 min при стайна температура, разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в метилбензол. След изпаряване остатъкът се разтваря в 54 части Ν,Ν-диметилформамид и се прибавя 6,24 части йодметан. Реакционната смес се бърка 2 h при стайна температура. Ν,Ν-диметилформамидният слой се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря във вода и продуктът се екстрахира с метилбензол. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се промива с 2,2'-оксибиспропан, при което се получават 6,4 части (60,0 %) (1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)фенилметанон с т.т. 67,7°С (50).

а-4) Към разтвор на 3,4 части (1метокси-2-метил-1 Н-бензимидазол-5-ил)фенилметанон в 64 части метанол при бъркане се прибавят 0,6 части натриев тетрахидроборат. След като се бърка 30 min при стайна температура, метаноловият слой се изпарява. Към остатъка се прибавя вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът изкристализира от 45 части етилацетат. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 2,8 части (80 %) 1-метокси-2-метил-а-фенил1Н-бензимидазол-5-метанол (51).

По подобен начин се получават също:

-метокси-а,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-метанол (52)

-метокси-а,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-5-метанол с т.т. 142,4°С (53)

-метокси-α-фенил-1 Н-бензимидазол-6метанол (54)

-метокси-а,2-диметил-1 Н-бензимидазол-6-метанол (55) и

-метокси-2-метил-а-фенил-1 Н-бензимидазол-6-метанол (56).

Пример 5. a-1) Смес от 104 части стил бснзолкарбоксиимидат хидрохлорид, 97,1 части

3-амино-4-(пропиламино)бснзоена киселина и 1200 части оцетна киселина се бърка 60 min при стайна температура и след това 20 h при кипене. Реакционната смес се изпарява и към остатъка се прибавя вода. Утаеният продукт се филтрира, промива се с вода и с ацетонитрил и изкристализира от оцетна киселина, при което се получават 58,5 части 2-фенил-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбонова киселина с т.т.223,4°С (57).

а-2) Към разтвор на 112,13 части 2фенил-1 -пропил-1 Н-бензимидазол-5-карбонова киселина в 525 части трихлорметан се прибавят 142 части тионилхлорид. Бъркането продължава 30 min при кипене. Реакционната смес се изпарява, при което се получават 134 части (100 %) 2-фенил-1-пропил-1Н-бензимидазол5-карбонил хлорид монохидрохлорид като остатък (58).

а-3) Към разтвор на 134 части 2-фенил1-пропил-1 Н-бензимидазол-5-карбонил хлорид монохидрохлорид в 300 части трихлорметан при бъркане се прибавят 240 части метанол и бъркането продължава 20 min при кипене. Реакционната смес се изпарява. Остатъкът се промива с 4-метил-2-пентанон и се разтваря във вода. Свободната база се освобождава по обичайния начин с амониев хидроокис и се екстрахира с метилбензол. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът изкристализира от 175 части 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 91 части (77,3 %) метил 2-фенил1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат с т.т. 79,8°С (59).

а-4) Към разтвор на 103,9 части натриев дихидро-бис(2-метоксиетокси)-алуминат в 45 части метилбензол при бъркане и охлаждане на водна баня се прибавя на капки разтвор от 88,5 части метил 2-фенил-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат в 270 части метилбензол. След като приключи накапването, бъркането продължава 1 h при стайна температура. Реакционната смес се разлага чрез прибавяне на смес от 200 части 7,5 N разтвор на натриева основа и 200 части вода. Метилбензолната фаза се отделя, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се промива с 210 части 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 73 части (91 %) 2-фенил-1-пропил-1 Н-бензимидазол5-метанол с т.т.112,9°С (60).

а-5) Разтвор иа 70,5 части 2-фенил-1пропил-1 Н-бензимидазол-5-метанол в 300 части трихлорметан се насища с газообразен хлороводород. След това на капки сс прибавят 55,9 части тионилхлорид (екзотермна реакция). След като приключи накапването, бъркането продължава 30 min при кипене. Реакционната смес се изпарява, остатъкът се разтваря в 90 части метилбензол и метилбензолът отново се изпарява. Остатъкът кристализира от 320 части 4-метил-2-пентанон, при което се получават 80 части (96 %) 5(хлорметил)-2-фенил-1-пропил-1 Н-бензимидазол монохидрохлорид с т.т. 138,5°С (61).

По подобен начин се получават също:

4- (хлорметил) -1 Н-бензимидазол монохидрохлорид като остатък (62);

7-(хлорметил)-2-(3-пиридинил)-1Нбензимидазол дихидрохлорид като остатък (63) и

7-(хлорметил)-2-фенил-1Н-бензимидазол (64).

Пример 6. а-1) Смес от 17 части етил 2,3-диаминобензоат, 14 части етилетанимидат хидрохлорид и 240 части етанол се бърка 19 h при кипене. След изпаряване остатъкът се разтваря в 10 %-ен разтвор на калиев карбонат и продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява, при което се получават 19 части (98,6 %) етил 2-метил-1Н-бензимидазол-4-карбоксилат като остатък (65).

а-2) Охладен до 0°С разтвор на 10 части етил 2-метил-1 Н-бензимидазол-4-карбоксилат в 45 части тетрахидрофуран се прибавя на капки към суспензия от 4 части литиев тетрахидроалуминат в 45 части тетрахидрофуран. След като приключи прибавянето, температурата се оставя да се покачи до стайна. Прибавя се етилацетат и вода и реакционната смес се филтрира върху диатомична пръст. Филтратът се изпарява, при което се получават 6,3 части (79,4 %) 2-метил-1Нбензимидазол-4-метанол като остатък (66).

а-3) Смес от 10 части 2-метил-1Нбензимидазол-4-метанол, 10 части манганов (IV) окис и 180 части етилацетат се бъркат 19 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира над диатомична пръст и се промива със смес от етилацетат и метанол (80:20 по обем). Филтратът се изпарява и остатъкът изкристализира от 2-бутанон.

Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 3,5 части (35,2 %) 2-мстил-1Нбензимидазол-4-карбоксалдехид (67).

а-4) Към разтвор на 3 части 2-мстил1 Н-бензимидазол-4-карбоксалдехид в 45 части сух тетрахидрофуран при бъркане се прибавят

15,3 части фениллитий при 20°С. Реакционната смес се бърка 30 min при стайна температура. Сместа се излива във вода. Утаеният продукт се филтрира и суши, при което се получават 4 части (89,7 %) 2-метил-а-фенил-1Н-бензимидазол-4-метанол (68).

Пример 7. а-1) Към разтвор на 41 части

4-флуор-З-нитробензолметанол и 39 части Ν,Ν-диетилетанамин в 325 части дихлорметан се прибавят на капки разтвор от 30,3 части метансулфонилхлорид в 65 части дихлорметан при температура между 0 и -5°С. Бърка се един час при 0°С и се прибавят 100 части ледена вода. Дихлорметановият слой се отдекантирва, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва трихлорметан. Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Към остатъка се прибавят 35 части Ι,Γ-оксибисетан. Продуктът се филтрира и се суши, при което се получават 35,9 части (60 %) 4-флуор-З-нитробензметанол метансулфонат (естер) (69).

а-2) Към разтвор от 10,5 части IHимидазол в 80 части ацетонитрил се прибавят 17,5 части 4-флуор-З-нитробензметанол метансулфонат (естер) наведнъж. Сместа се бърка и кипи 15 min. След охлаждане утайката се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография над силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 обемно). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Твърдият остатък се промива с 2,2'-оксибиспропан и се суши, при което се получават 6,5 части (42 %) 1-/(4флуор-3-нитрофенил) метил/- 1Н-имидазол (70).

а-3) Смес от 4,4 части 1-/(4-флуор-3нитрофенил)метил/-1Н-имидазол, 4,33 части

3-пиридинметанамин и 80 части абсолютен етанол се бъркат 4 h при температура на кипене. Реакционната смес се изпарява и към остатъка се прибавят 50 части вода. Продуктът се екстрахира два пъти със 130 части трихлорметан. Събраните трихлорметанови слоеве се сушат, филтрират се и се изпаряват. Оста тъкът изкристализира от 48 части 2-пропанол. Продуктът сс филтрира и суши, при което се получават 5,1 части (82 %) Ν-/4-(1Ηимидазол-1 -илметил)-2-нитрофенил/-3пиридинметанамин с т.т. 171,0°С (71).

По подобен начин са получени:

N-/4- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-нитрофенил/бензолметанаминст.т. 110,2°С (72);

4- (1 Н-имидазол-1-илметил) -М-метил-2нитробензоламин с т.т.160,3°С (73);

4- флуор-И-/4- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-нитрофенил/бензолметанамин с т.т.116,7°С (74);

N-/5-(1 Н-имидазол-1-илметил)-2-нитрофенил/бензолметанамин с т.т. 81,8°С (75);

5- (1Н-имидазол-1-илметил)-М-метил-2нитробензоламин с т.т. 124,2°С (76);

1Ч-/5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2нитрофенил/бензолетанамин с т.т. 128,5° (77);

N - (циклохексилметил) -5- (1 Н-имидазол1-илметил)-2-нитробензоламин с т.т.58,2°С и

N-/5- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-нитрофенил/циклохептанамин с т.т. 129,6°С (79).

6- 1) Смес от 6,2 части N-/4-UHимидазол-1-илметил)-2-нитрофенил/-3-пиридинметанамин, 1 част 4 %-ен разтвор на тиофен в метанол и 200 части метанол се хидрират при нормално налягане и 50°С с 2 части 5 %-ен катализатор платина върху въглен. След като се погълне изчисленото количество водород, катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява, при което се получават 5,6 части (100 %) 4-(1Н-имидазол1 -илметил) -Ν’- (3-пиридинилметил) -1,2-фенилендиамин като остатък (80).

По подобен начин се получават също:

4- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -Ν¹ -метил1,2-фенилендиамин (81);

4-(1 Н-имидазол-1-илметил) -№-(фенилметил)-1,2-фенилендиамин (82);

4- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -И^-метил1,2-фенилендиамин (83);

4- (1 Н-имидазол-1-илметил)-Ν²- (2фенилетил) -1,2-фенилендиамин (84);

№- (циклохексилметил) -4- (1 Н-имидазол-1-илметил)-1,2-фенилендиамин (85) и №-циклохептил-4- (1 Н-имидазол-1 -илметил)-1,2-фенилсндиамин (86).

Пример 8. а-1) Към разтвор на 50 части 1-(4-хлор-3-нитрофенил)етанон в 240 части метанол при бъркане и охлаждане се прибавят 40 части метанамин и 160 части метанол.

Реакционната смес се бърка 12 h при 60^пС. Реакционната смес сс изпарява до сухо, при което се получават 50 части (100 %) 1-/4(метиламино)-3-нитрофенил/етанон като остатък (87). 5 а-2) Към смес от 19,4 части 1-/4-(метиламино)-3-нитрофенил/етанон и 160 части метанол при бъркане се прибавят на капки 4 части натриев тетрахидроборат. След като приключи накапването, бъркането продължава 10 още 1 h при стайна температура. Реакционната смес се излива върху 1000 части вода и продуктът се екстрахира 3 пъти със 120 части трихлорметан. Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се 15 пречиства чрез колонна хроматография над силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява, при което се получават 17 части (89 %) 20 а-метил-4- (метиламино) -3-нитробензолметанол като остатък (88).

а-3) Смес от 17 части а-метил-4(метиламино)-З-нитробензолметанол, 28 части 1,1’-карбонилбис/1Н-имидазол/ и 180 части 25 тетрахидрофуран се бъркат 24 h при стайна температура. Реакционната смес се излива в смес от ледена вода и 30 %-ен разтвор на калиев карбонат и продуктът се екстрахира 3 пъти със 150 части трихлорметан. Събраните 30 екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват, при което се получават 21 части (99,1 %) 4-(1 Н-имидазол-1-ил) етил/-N-метил2-нитробензоламин като остатък (89).

По същия начин се получават също: 35

4-φπνορ-Ν-/4-(1 Н-имидазол-1-ил) фенилметил/-2-нитрофенил/бензолметанамин с т.т. 67,7°С (90);

4-/(1 Н-имидазол-1 -ил) фенилметил/-Nметил-2-нитробензоламин с т.т. 159,5°С (91); 40 N-/4-/l-(1 Н-имидазол-1-ил)етил/-2нитрофенил/бензолметанамин (92);

4-флуор-М-/4-/1-(1 Н-имидазол-1ил)етил/-2-нитрофенил/бензолметанамин като остатък (93); 45

4-флуор-М-/4-/1-(1 Н-имидазол- 1-ил) 2-метил пропил/-2-нитрофенил/бензолметанамин като остатък (94);

N-/4-/1 Н-имидазол- 1-ил)-2-метилпропил/-2-нитрофенил/бензолметанамин като 50 остатък (95) и

4-/1-(1 Н-имидазол-1-ил) -2-метилпропил/-М-мстил-2-нитробснзоламин (96).

6-1) Смес от 21 части 4-/1-(1Нимидазол-1 -ил) етил/-М-метил-2-нитробензоламин и 160 части етанол се хидрират при стайна температура в апарат на Парр при 0,5 10'Ра с 20 части Реней-никел катализатор. След като се поеме изчисленото количество водород, през реакционната смес се пропуска да барботира азот и катализаторът се филтрира върху диатомична пръст. Филтратът се изпарява при температура под 40°С, при което се получават 18,5 части (100 %) 4-/1-UHимидазол-1 -ил) етил/-Ν'-етил-1,2-фенилендиамин като остатък (97).

По подобен начин са получени също:

4-/(1 Н-имидазол-1 -ил) фенилметил/N¹ -метил- 1,2-фенилендиамин като остатък (98);

4-/1-(1 Н-имидазол-1 -ил) -2-метилпропил/-№-метил -1,2-фенилендиамин като остатък и

4-/1-(1 Н-имидазол-1 -ил) етил/-N¹ - (фенилметил)-1,2-фенилендиамин като остатък (100).

Пример 9. а-1) Към Гринярдов комплекс, приготвен предварително от 110,7 части, 2-бромпропан, 21,75 части магнезий и 900 части сух тетрахидрофуран, при бъркане и кипене на обратен хладник се прибавят на капки 50 части ^(4-формилфенил)ацетамид при температура под 30°С. След като приключи накапването, бъркането се продължава 1 h при стайна температура. Реакционната смес се хидролизира със смес от амониев хлорид и натрошен лед и продуктът се екстрахира с етила цетат. Екстрактът се промива с вода, суши се, филтрира се и се изпарява до сухо, при което се получават 63,5 части (100 %) N-/4- (1 -хидрокси-2-метил пропил) фенил/ ацетамид като остатък (101).

а-2) Смес от 10,4 части N-/4-Uхидрокси-2-метил пропил) фенил/ацетамид, 16 части 1,1’-карбонилбис/1 Н-имидазол/ и 90 части тетрахидрофуран се бърка 12 h при стайна температура. След изпаряването до сухо остатъкът се разтваря във вода и се третира с амониев хидроокис. Продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява, при което се получават 6,8 части (53 %) N-/4-/1-(1 Н-имидазол-1-ил)-2-метилпропил/фенил/ацетамид с т.т.244°С (102).

а-3) Към смес от 21,5 части N-4-/1-/ (1 Н-имидазол-1 -ил) -2-метилпропил-фенил / ацетамид и 183 части концентрирана сярна киселина се прибавят на капки 8,6 части калиев нитрат при 0-5°С. Реакционната смес се излива върху ледена вода и се третира с амониев хидроокис. Продуктът се екстрахира 3 пъти със 150 части трихлорметан. Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват, при което се получават 20 части (80 %) N-/4-/1(1 Н-имидазол-1 -ил) -2-метил пропил/-2нитрофенил/ацетамид като остатък (103).

а-4) Смес от 56 части 4-/1-(1Нимидазол-1 -ил) -2-метилпропил/-2-нитробензамин и 300 части 3 N разтвор на хлороводородна киселина се бърка 1 h при кипене. След охлаждане реакционната смес се излива в 1000 части ледена вода и се третира с амониев хидроокис. Продуктът се екстрахира три пъти със 150 части трихлорметан. Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват, като се получават 31 части (64 %) 4/-1-(1Н-имидазол-1-ил)-2-метилпропил/-2нитробензоламин (104).

а-5) Смес от 31 части 4-/1-(1Н-имидазол-

1- ил)-2-метилпропил/-2-нитробензоламин и 240 части етанол се хидрира при стайна температура в апарат на Парр при 0,5 10⁵ Ра с 30 части Ренейникел катализатор. След като се погълне изчисленото количество водород, катализаторът се филтрира върху диатомична пръст и филтратът се изпарява, при което се получават

27,4 части (99,9 %) 4-/1-(1Н-имидазол-1-ил)-

2- метилпропил/-1,2-фенилендиамин като остатък (105).

По подобен начин са получени също:

4- (1Н -имидазол-1 -ил метил) -1,2-фенилендиамин като остатък (106);

4-/1 - (1 Н-имидазол-1 -ил) -1,2-фенилендиамин като масло (107);

4-/1-(1 Н-имидазол-1 -ил) -3-метилбутил/-1,2-фенилендиамин (108);

4-/1-(1 Н-имидазол-1 -ил) пропил/ -1,2фенилендиамин като остатък (109);

4-/1-(1 Н-имидазол-1 -ил) хептил/-1,2-фенилендиамин (110) и

4-/1 - (1 Н-имидазол-1 -ил) бутил / -1,2-фенилендиамин като остатък (111).

Пример 10. а-1) Към разтвор на 50,2 части а-метил-4-нитробензолметанол и 48,6 части Ν,Ν-диетилетанамин в 390 части сух дихлорметан при бъркане се прибавя на капки разтвор от 37,8 части метансулфонилхлорид в 65 части сух дихлорметан при -5 до 0°С. Бърка се 1 h при 0°С. Прибавят се 75 части студена вода и дихлорметановият слой се отдекантира, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва трихлорметан. Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Твърдият остатък се разклаща с 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 67,1 части (91 %) /1-(4-нитрофенил)-етил/метансулфонат с т.т. 70°С (112).

а-2) Смес от 37,5 части 1 Н-имидазол,

61.3 части /1-(4-нитрофенил)етил/метансулфонат и 200 части ацетонитрил се бърка и кипи 2 h и 30 min. След охлаждане се филтрира и филтратът се изпарява. Прибавят се 150 части вода и продуктът се екстрахира три пъти със 130 части дихлорметан. Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография над силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява, при което се получават

34.4 части (63,3 %) 1 -/1 - (4-нитрофенил) етил/ -1Н-имидазол като твърд остатък (113).

а-3) Смес от 34,4 части 1-/1-(4нитрофенил)етил/-1 Н-имидазол, 2 части 4 %ен разтвор на тиофен в метанол, 200 части метанол и 200 части метанол, наситен с амоняк, се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 4 части катализатор платина върху въглен 5 %. След като се поеме изчисленото количество водород, катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява. Маслообразният остатък кристализира от смес на 2пропанол и 2,2'-оксибиспропан (2:1 по обем). Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 27 части (91,3 %) 4-/1-(1 Н-имидазол- 1-ил)етил/бензоламин с т.т.130°С (114).

а-4) Към разтвор на 15 части 4-/1-(1Нимидазол-1-ил)етил/бензоламин и 2,7 части натриев формиат в 60 части мравчена киселина при бъркане се прибавя на капки разтвор на 9 части оцетен анхидрид в 24 части мравчена киселина при 50°С. Реакционната смес се бърка 1 h при 100°С и разтворителят се изпарява.

Остатъкът сс разтваря в малко количество ледена вода и разтворът се третира с амониев хидроокис при охлаждане. Продуктът се екстрахира двукратно с дихлорметан. Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпа- 5 ряват. Остатъкът изкристализира на два пъти от тетрахидрофуран, при което се получават 13,8 части (80 %) N-/4-/1-U Н-имидазол-1ил)етил/фенил/формамид с т.т.129,4°С (115).

а-4) Към разтвор от 13 части N-/4-/1- 10 (1 Н-имидазол-1 -ил) етил/фенил/формамид в 92 части концентрирана сярна киселина се прибавят при бъркане на порции 6,1 части калиев нитрит, като се охлажда и се поддържа температура между -5 до -10°С. След като 15 приключи прибавянето, бъркането продължава още 1,5 h при 0°С. Реакционната смес се излива върху натрошен лед. При 0 до 10°С се третира с амониев хидроокис. Продуктът се екстрахира 3 пъти със 195 части дихлорметан. Екстрактът 20 се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът изкристализира от 48 части 2-пропанол. Продуктът се филтрира, при което се получават 5,4 части (34,6 %) 1Ч-/4-/1-(1Н-имидазол-1-ил)етил/-2нитрофенил/-формамид с т.т. 158°С (116). 25

По подобен начин се получават също: N-/4- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-нитрофенил/ацетамид (117);

N-/4-/l-(l Н-имидазол-1 -ил) етил/-2-нитрофенил/ацетамид (118); 30

N-/3- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-нитрофенил/ацетамид с т.т.182,1°С (119) и

N-/5-(l Н-имидазол-1-илметил)-2-нитрофенил/ацетамид с т.т. 136,0° (120).

6-1) Смес от 5,4 части N-/4-/1-UHимидазол-1 -ил)етил/-2-нитрофенил/формамид, 1 част 4 %-ен разтвор на тиофен в метанол и 200 части метанол се хидрират при нормално налягане при 50°С с 2 части 5 %-ен катализатор платина върху въглен. След като се погълне изчисленото количество водород, катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява, при което се получават 5 части (100 %) 14-/2-амино-4-/ 1 - (1 Н-имидазол-1 -ил) етил/фенил/формамид (121).

По подобен начин се получават също: 1Ч-/2-амино-4-(1 Н-имидазол-1-илметил)фенил/ацетамид като твърд остатък (122) и N-/2-aMHHO-4-/1-(1 Н-имидазол-1ил)етил/фенил/ацетамид с т.т. 211,7°С (123).

Пример 11. а-1) Към смес от 48,5 части (4-амино-3-нитрофенил)-фенилметанон и 320 части метанол при бъркане и охлаждане на водна баня се прибавят на порции 11,4 части натриев тстрахидроборат. След като приключи прибавянето, бъркането продължава 15 min при стайна температура. Прибавят се 100 части вода и метанолът се изпарява. Утаеният продукт се филтрира, промива се с вода, суши се, филтрира се и изкристализира на 2 пъти от смес на метанол и вода, при което се получават 19,6 части 4-амино-З-нитро-а-фенилбензолметанол с т.т.125°С (124).

а-2) Към разтвор на 7,5 части 4-амино3-нитро-а-фенилбензолметанол, 0,1 част 50 %-на дисперсия на натриев хидрид и 90 части тетрахидрофуран при бъркане се прибавят 6,4 части 1,1'-карбонилбис-/1 Н-имидазол/. Бърка се и се кипи 1 h. Реакционната смес се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (93:7 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът кристализира от 180 части метилбензол, като след стапяне при 80°С в продължение на 2 h се получават 6,33 части (71 %) 4-/(1Н-имидазол-1 -ил) фенилметил/-2-нитробензоламин (125).

а-3) Смес от 3,4 части 4-/(1Н-имидазол-1 -ил) фенилметил/-2-нитробензоламин, 1 част 4 %-ен разтвор на тиофен в метанол, 80 части метанол, наситен с амоняк, се хидрира при нормално налягане и при стайна температура с 2 части 5 %-ен катализатор платина върху въглен. След като се погълне изчисленото количество водород, катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява, при което се получават 2,64 части (99 %) 4-/UHимидазол-1-ил)фенилметил/-1,2-фенилендиамин като остатък (126) или алтернативно.

а-4) Смес от 1,45 части 4-/(1Нимидазол-1 -ил) фенилметил/-2-нитробензоламин, 0,78 части ацетилхлорид и 25 части оцетна киселина се бърка два дни при стайна температура. Метаноловият слой се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря във вода и дихлорметан. След като се третира с амониев хидроокис, дихлорметановият слой се суши, филтрира се и се изпарява, при което се получават 1,6 части (95 %) N-/4-/UHимидазол-1-ил)фенилметил/-2-нитрофенил/ ацетамид като остатък (127).

По подобен начин се получават също:

128 3-пиридинил

129 1Н-имидазол-1-ил

130 2-тиенил

131 4-флуорфенил

132 2,4-дихлорфенил

133 3-хлорфенил

134 3,4-дихлорфенил

135 3-метилфенил

136 циклопропил

137 4-метоксифенил

138 п-бутил

Пример 12. а-1) Към разтвор на 110 части (+) -4-амино-З-нитро-а-фенилбензолметанамин в 880 части метанол се прибавя при бъркане разтвор на 68,4 части (-)-/S(R⁺,R⁺)/2,3-дихидроксибутандикарбонова киселина в 544 части метанол. Кристализиралият продукт се филтрира и се прекристализира два пъти от смес на метанол и вода (85:15 по обем). Продуктът се филтрира и се свързва с 2,3,4,6тетраацетат-α ,ϋ-глюкопиранозил изоцианат. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 26 части (14,4 %) (+)-4-амино-3нитрочг-фенилбензолметанамин (-) -/S (R⁺,R⁺) / -2,3-дихидроксибутандикарбонова киселина (139).

а-2) От(+)-4-амино-3-нитро-с-фенилбензолметанамин (-) -/S(R⁺,R⁺) /-2,3-дихидроксибутандикарбонова киселина се освобождава база по обичаен начин с вода, амониев хидроокис и дихлорметан. Екстрактите се сушат, филтрират се и се изпаряват. Смес от остатъка, 8,6 части 2-изотиоцианато-1,1диметоксиетан в 80 части метанол се бърка 1 h и 30 min при температура на кипене. След като се охлади, реакционната смес се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография над силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (99:1 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява, при което се получават 22,3 части (98,3 %) от (+)-N-/(4-амино-Знитрофенил)фенилметил/-Ν’- (2,2-диметоксиетил)тиокарбамид като остатък (140).

а-3) Смес от 22,3 части (+) -N-/(4амино-3-нитрофенил) фенилметил /-N’-(2,2 диметоксиетил)-тиокарбамид, 10,2 части йодметан, 11,8 части калиев карбонат и 240 части 2-пропанон се бъркат два дни при стайна температура. Реакционната смес се филтрира над диатомична пръст и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография над силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява, при което се получават 23 части (100 %) (+)-метил-М-/(4-амино-3нитрофенил) фенилметил/-Ν’-(2,2-диметоксиетил) карбамимидотиоат като остатък (141).

а-4) Смес от 23 части (+)-метил-М-/(4амино-3-нитрофенил)фенилметил/-№-(2,2диметоксиетил) карбамимидотиоат и 450 части концентрирана сярна киселина се бъркат 1 h при охлаждане на ледена баня. Реакционната смес се излива върху натрошен лед и се третира с разтвор на амоняк. Продуктът се екстрахира три пъти с трихлорметан. Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонно хроматографиране върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната му сол в 2-пропанол. Солта се филтрира и изкристализира от метанол. Продуктът се филтрира и се суши, при което се получават 5,5 части (25,6 %) (+)-4-//2(метилтио) -1 Н-имидазол-1-ил/фенилметил/ -

2-нитробензоламин монохидрохлорид (142).

а-5) Смес от 5,5 части (+)-4-//2(метилтио) -1Н -имидазол-1 -ил/фенилметил/2-нитробензоламин монохидрохторид, 24 части концентрирана хлороводородна киселина, 2 части 4 %-ен разтвор на тиофен в метанол, 120 части метанол и 100 части вода се хидрира при нормално налягане при 0°С с 2 части паладий върху въглен 10 %-ен катализатор. След като се поеме изчисленото количество водород, катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря във вода и се третира с разтвор на амоняк. Продуктът се екстрахира три пъти с дихлорметан. Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват, при което се получават 5,6 части (100 %) (+)-4-//-2-(метилтио)-Шимидазол-1 -ил/фенилметил/-1,2-фенилендиамин като остатък (143).

а-6) Смес от 5,6 части (+)-4-//225 (мстилтио)-1 Н-имидазол-1 -ил/фснилметил/1,2-фенилсндиамин, 2,8 части стил етанимидат хидрохлорид и 60 части метанол се бърка първоначално една нощ при стайна температура и след това 2 h при температура на кипене. 5 След охлаждане, реакционната смес се изпарява. Остатъкът се третира с алкален воден разтвор и продуктът се екстрахира три пъти с дихлорметан. Събраните екстракти се сушат, филтрират и се изпаряват. Остатъкът се пре- 10 чиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от дихлорметан и метанол (96:4 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява, при което се получават 3,2 части (79,3 %) (+)-2- 15 метил-5-//2-(метилтио)-1Н-имидазол-1-ил/ фенилмстил/-1 Н-бензимидазол като остатък (144).

По подобен начин се получава също: (-) -2-метил-5-//2- (метилтио) -1 Н-ими дазол-1 -ил/фенилмстил/-1 Н-бензимидазол като остатък (145).

В. Получаване на крайните съединения

Пример 13. Смес от 6,8 части 1Нимидазол, 4,9 части 5-(хлорметил)-2-етил-1метил-1 Н-бензимидазол монохидрохлорид и 80 части ацетонитрил се бъркат и кипят 3 h. Реакционната смес се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът кристализира от етилацетат. Продуктът се филтрира, промива се с 2,2'-оксибиспропан и се суши, при което се получават 2,6 части (54 %) 2-етил-5-(1Нимидазол-1 -илметил) -1 -метил-1 Н-бензимидазол с т.т. 127,3°С (съединение 1).

По подобен начин се получават също:

№	R¹	R²	Сол/база	Позиция	Т.т.°C
2	п-С₃Н₇	сн₃	1 1/2 (СООН)₂	5	194,6
3	сн₃	сн₃	база	5	183,5
4	н	сн₃	база	5	158,3
5	п-С₃Н,	н	база	5	100,9
6	п-С₃Н₇	с₆н₅	база	5	115,5
7	Н	с₂н₅	база	5	174,2
8	сн₃	П-С₃Н₇	база	5	113,2
9	н	^С6^Н5	2 НС1	5	283,8
10	н	П-С₃Н₇	2(СООН)₂.1/2 HjO	5	132,0
11	сн₃	^С6^Н5	2(СООН)₂	5	168,4
12	П-С₃Н₇	^СЛ	2 НС1.Н₂О	5	141,5
13	П-С₃Н₇	3-пиридинил	3(СООН)₂.Н₂О	5	119,1
14	н	^СЛ	база	5	218,4
15	осн₃	н	2НС1.Н₂О	6	163,3
16	н	н	2НС1	4	267,9
17	н	3-пиридинил	ЗНС1	4	261,0
18	н	^СЛ	база	4	229,8
19	сн₃	н	база	5	135,2
20	сн₃	CF₃	база	5	124,8

и 5-/ (3-флуорфенил) (1Н-имидазол-1ил) метил/-1 Н-бензимидазол с т.т.128,8°С (съединение 21) и

5-/(3-флуорфенил) (1 Н-имидазол-1ил)метил/-1 Н-бензимидазол с т.т.85,6°С (съединение 22).

Пример 14. Смее от 7,5 части 1 Н-имидазол, 12,6 части 2-мстил-а-фенил-1Нбензимидазол-5-метанол ме та нсулфонат (естер) и 80 части ацетонитрил се бърка и кипи на обратен хладник 18 h. Реакционната смес се изпарява. Прибавя се вода и масленият слой се отделя и се разтваря в трихлорметан. Суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес, състояща се от трихлорметан, метанол и метанол, наситен с амоняк, (90:5:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът по-нататък се пречиства чрез реверсивна фазова хроматография (HPLC), като се използва смес от 60 % метанол, съдържащ 0,8 % N-d-метилетил)2-пропанамин, и 40 % вода, съдържаща 0,5 % амониев ацетат. Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява, при което се получават, след сушене под вакуум в продължение на 12 h при 95°С, 1,8 части (15 %) 5-/(1Н-имидазол-1-ил)фенилметил/-2метил-1 Н-бензимидазол с т.т. 118,4°С (съединение 23).

Пример 15. Смес от 6,35 части 5(хлорметил) -1,3-дихидро-2Н-бензимидазол-2он, 11,9 части 1 Н-имидазол и 135 части Ν,Νдиметилформамид се бърка една нощ при 80°С. Сместа се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлор метан и метанол (80:20 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. След като престои два дни при стайна температура, остатъкът се втвърдява. Продуктът се пулверизира и се разбърква в ацетонитрил. Филтрира се и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (87:13 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се суши в сушилен пистолет при 130°С, при което се получават 0,75 части (10 %) 1,3-дихидро-5(1 Н-имидазол-1 -илметил) -2Н-бензимидазол2-он с т.т.254,5°С (съединение 24).

Пример 16. Смес от 2,8 части 1-метокси2-метил-а-фенил-1 Н-бензимидазол-5-метанол, 1,95 части 1,1'-карбонилбис/1 Н-имидазол/ и 72 части тетрахидрофуран се бърка 17 h при температура на кипене. След изпаряване остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (90:10 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се пречиства по-нататък чрез двукратно хроматографиране върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява, при което се получават 2 части (59,8 %) 5-/(1 Н-имидазол- 1-ил)фенилметил/-1метокси-2-метил-1 Н-бензимидазол като остатък (съединение 25).

По подобен начин се получават също:

№	R	R¹		База/сол	Позиция	Т.т.°С
26	с₆н₅	осн₃	^С6^Н5	база	6	113,4
27	^СЛ	осн₃	с₆н₃	база	5	164,0
28	СЛ	сн₃	н	база	5	138,7
29	^СЛ	сн₃	сн₃	база	6	132,1
30	с₆н₅	сн₃	сл	база	6	162,1
31	2-тиенил	н	с₆н₅	база	5	183,0
32	С.Н,	осн₃	н	база	6	-
33	сл	н	^СНз	2(С00)₂.Н₂О	4	63,5
34	2-тиенил	н	4-тиазатил	база	5	188,0
35	Н	н	сн₃	база	4	139,9
36	5-бром-2-фуранил	н	н	1 1/2(СООН)₂	5	116,3
37	2-фуранил	н	н	база	5	150,9

Пример 17. Смес от 3 части 1-метоксиа-2-димстил-1Н-бензимидазол-6-метанол, 2,73 части 1,1'-карбонилбис/1Н-имидазол/ и 90 части тетрахидрофуран се бърка 17 h при температура на кипене. Тетрахидрофурановият слой се изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря в 90 части метилбензол. След като се бърка 3 h при температура на кипене, сместа се изпарява и остатъкът се пречиства чрез двукратна колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (90:10 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се суши под вакуум, при което се получават 1,2 части (32,0 %) 6-/1(1 Н-имидазол-1 -ил) етил / -1 -метокси-2-метил1 Н-бензимидазол като маслообразен остатък (съединение 38).

Пример 18. Смес от 9 части 4-/1-(1Нимидазол-1 -ил)хептил/-1,2-фенилендиамин, 5

О“ .4Х' части 4-флуорбензосна киселина и 100 части полифосфориа киселина се бъркат 2 h при 100°С. След охлаждане реакционната смес се излива върху ледена вода и се третира с амоняк. Продуктът се екстрахира три пъти със 120 части трихлорметан. Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът кристализира от смес на 2-пропанон и 1,1'оксибисетан. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 5,8 части (47 %) 2(4-флуорфенил) - 5-/1-( 1 Н-имидазол -1 ил) хептил/-1 Н-бензимидазол с т.т. 121,9°С (съединение 39).

По подобен начин се получават също:

ⁿ^-r²Н

--Ν

№	R		R²	Сол/база	Т.т.°С
40	Η	н	(3-пиридинил)	3 НС1	254,5
41	Η	н	2-СН₃О-С₆Н₄	база	185,3
42	Η	н	з-сн₃о-с₆н₄	база	169,7
43	Η	н	(2-пиридинилметил)	3 НС1.1/2 Н₂О	222,2
44	Η	н	п-С₆Н₁₃	2(СООН)₂.1/2Н₂О	101,8
45	Η	н	(4-пиридинил) СН=СН	база. Е-форма	234,1
46	Η	н	(3-пиридинил) СН=СН	ЗНС1.Н₂О	270,3
47	Η	н	2-тиенил	база	196,4
48	Η	н	(1 Н-имидазол-5-ил) СН=СН	ЗНС1.1 1/2 Н₂О	237,0
49	СЛ	н	4-СН₃О-С₆Н₄	база	236,5
50	Η	н	2-СН,-С.Н	2 (СООН)₂	176,0
51	Η	н	4-тиазолил	2НС1.2 Н₂О	147,6
52	Η	н	3-хинолинил	база	над 300
53	Η	н	2-1ЧН₂-3-пиридинил	база	267,5
54	с₂н₃	н	с₄н,	база	203,7
55	с₂н₅	н	4-F-C₆H₄	база	197,4
56	изо-С₄Н,	н	4-F-C₆H₄	база	187,9
57	n-C₄H₉	н	^СЛ	база	153,4
58	сн₃	н	4-F-CH	база	191,1
59	изо-С₄Н₉	н	с₆н₅	1 1/2(СООН)₂.1/2 нр	105,5
60	сн₃	н	^СЛ	база	196,2
61	п-С₄Н₉	н	4-F-C₆H₄	база	163,8
62	сн₃	сн₃	^СЛ	2(СООН)₂	144,6
63	сн₃	сн₃	4-F-C₆H₄	2(СООН)₂	151,0

Пример 19. Смее от 3,6 части 4-/1-(111имидазо,т-1-ил)стил/-1,2-фенилендиамин, 5 части трифлуороцетна киселина и 100 части 4 N разтвор на хлороводородна киселина се бърка в продължение на 6 h при температура на кипене. Реакционната смес се концентрира и концентратът се разтваря в 50 части вода. Сместа се алкализира с натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се концентрира. Концентратът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (97,5:2,5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се концентрира. Концентратът 5 изкристализира от 20 части етилацетат. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 3,4 части (69,3 %) 5-/1-(1Нимидазол-1 -ил) етил/-2- (трифлуорметил) -1Нбензимидазол с т.т. 164,6°С (съединение 64).

По подобен начин се получават също:

№	R	R¹	R²	Сол/база	Т.т.°C
65	Н	н	сн₂он	2НС1	241,3
66	Н	н	П-С₄Н,	2НС1	237,5
67	н	н	CF₃	база	206,0
68	н	п-С₃Н₇	сн₂он	2(СООН)₂	134,3
69	н	н	2-тиенилметил	база	174,3
70	н	н	2-тиенилметил	база	145,4
71	н	н	1 Н-индол-З-илметил	база	124,5
72	н	н	2-тиенил-п-пропил	2НС1	220,1
73	н	н	3-фуранил	база	202,8
74	^С6^Н5	н	^С2^Н5	база	108,1
75	СЛ	н	CF₃	база	194,3
76	^СЛ	сн₃	CF₃	база	86,3
77	СЛ	сн₃	сн₃	база	187,6
78	^СНз	н	chf₂	база	140,5
79	с₆н₅	н	СН(ОН)-С₆Н₃	база	260,6
80	н	сн₃	сн₂-он	2НС1.1/2 Н₂О	216,3
81	сн₃	н	сн₂-он	база	152

Пример 20. Смес от 10 части 4-(1Нимидазол-1 -илметил) -1,2-фенилендиамин, 8 части 1,3-изобензофурандион и 80 части 3 N разтвор на хлороводородна киселина се бърка 4 h при температура на кипене. След охлаждане сместа се третира с разтвор на натриева основа 3 N до pH 5,5. Реакционната смес се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в етанол при 60°С. Сместа се филтрира на горещо и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (70:30 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в 2-пропанол в хидрохлоридната сол, като към 2-пропанола има още вода и 1,1'-оксибисетан. Сместа се изпарява и остатъкът се втвърдява при триене в 30 части смес от 2-пропанол и 2пропанон. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 2,4 части (10,5 %) 2-/5(1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 Н-бензимидазол2-ил/бензоена киселина дихидрохлорид, дихидрат с т.т. 245,0°С (съединение 82).

Пример 21. Смес от 6,1 части 4-/1 - (1Нимидазол-1 -ил) пропил/-1,2-фенилендиамин и 90 части трифлуороцетна киселина се бъркат 15 min при 80°С. Реакционната смес се излива върху натрошен лед и сс третира е амоняк. Продуктът се екстрахира е трихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се 5 използва смес от трихлорметан, метанол и амоняк (90:10:1 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът кристализира от смес на 2-пропанон и 2,2'оксибиспропан (4 части-17,5 части). Продуктът 10 се филтрира и суши, при което се получават 1,8 части (22 %) 5-/1-(1 Н-имидазол-1-ил)пропил / -2- (трифлуорметил) -1Н -бензимидазол с т.т. 173,2°С (съединение 83).

По подобен начин се получават също: 15 5-/1 - (1 Н-имидазол-1 -ил) -2-метилпропил/-2- (трифлуорметил) -1 Н-бензимидазол етандиоат (1:1).полухидрат с т.т. 106,2°С (съединение 84);

5-/1-(1 Н-имидазол-1 -ил)хептил/-2-(три- 20 флуорметил)-1 Н-бензимидазол етандиоат (2:3) .полухидрат с т.т.96,2°С (съединение 85);

5-/1-(1 Н-имидазол-1-ил)хептил/-1Нбензимидазол етандиоат (1:1) с т.т.210,7°С (съединение 86) и 25

5-/1-(1 Н-имидазол-1 -ил) етил/-1 -метил1 Н-бензимидазол етандиоат (2:5) с т.т.166,5°С (съединение 87).

Пример 22. Смес от 5 части 4-(1Нимидазол-1-илметил)-1,2-фенилендиамин, 5 30 части етил-2-хлорбензоат и 30 части полифосфорна киселина се бъркат 4 h при 140°С. Излива се върху 200 части вода и натрошен лед. Към сместа се прибавя амоняк. Продуктът се екстрахира три пъти със 120 части три- 35 хлорметан. Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (HPLC) върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан, метанол и амоняк (90:10:0,05 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът изкристализира от смес на 2-пропанон и 1,1оксибисетан. Продуктът се филтрира и се суши във вакуум при 100°С при което се получават 2,1 части (26 %) 2-(2-хлорфенил)-5-(1Нимидазол-1-илметил)-1 Н-бензимидазол с т.т.115,2°С (съединение 88).

По подобен начин се получават също:

2- (4-хлорфенил) -5- (1 Н-имидазол-1 илметил)-1 Н-бензимидазол дихидрохлорид. полухидрат с т.т.287,1°С (съединение 89);

2- (4-хлорфенил) -5-/ (1 Н-имидазол-1 ил)фенилметил/-1 Н-бензимидазол с т.т.236,3°С (съединение 90);

2- (2-флуорфенил) -5- (1 Н-имидазол-1 илметил)-1 Н-бензимидазол полухидрат с т.т. 156,1 °C (съединение 91) и

2- (2-флуорфенил) -5-/ (1 Н-имидазол-1 ил)фенилметил/-1 Н-бензимидазол етандиоат (2:3) с т.т. 112,5° (съединение 92).

Пример 23. Смес от 2,99 части 4-/ (3хлорфенил) (1 Н-имидазол-1 -ил)метил/-1,2фенилендиамин, 50 части триметоксиметан и 2,4 части мравчена киселина се бърка 16 h при стайна температура. Реакционната смес се изпарява. Остатъкът се разтваря в 2 N разтвор на хлороводородна киселина. Към този разтвор се прибавя амоняк и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактите се сушат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан, метанол и метанол, наситен с амоняк (90:5:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Получават се 1,8 части (58,2 %) 5-/(3хлорфенил) - (1 Н-имидазол-1 -ил) метил/ -1Нбензимидазол с т.т. 108,2°С (съединение 93).

По подобен начин се получават също:

№	R	R¹	R²	Сол/база	Позиция	Т.т.°С
94	Н	Н	Н	база	5	198,3
95	4-F-C.H,	Н	Н	база	5	104,3
96	1 Н-имидазол-1 -ил	Н	Н	база	5	74,2
97	2,4-(С1),-С₆Н,	Н	Н	база	5	121,7

98	3,4-(С1)₂-С₆Н₃	н	н	база	5	132,6
99	з-сн₃-с₆н₅	н	Н	база	5	104,8
100	^с-^Сз^Н5	н	Н	база	5	73,5
101	4-СН О-С.Н,	н	Н	база	5	111,4
102	Н	сн₂-с₆н₅	Н	база	6	142,9
103	Н	сн₃	н	база	6	156,1
104	н	(СН₂)₂-С₆Н₅	н	2 HC1	6	269,5
105	н	СН₂-с-С₆Н_и	н	база	6	122,5
106	н	с-С₇Н₁₃	н	база	6	94,6

По подобен начин се получават също:

-циклохексил-6- (1 Н-имидазол-1 илметил)-1Н-бензимидазол (съединение 107);

6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 -фенил1Н-бензимидазол (съединение 108);

6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 - (2-тиенилметил) -1 Н-бензимидазол (съединение 109) и

5-/1-(1 Н-имидазол-1 -ил) -2-фенилетил / -1 Н-бензимидазол (съединение 110).

Пример 24. Смес от 2,64 части 4-/(1Нимидазол-1-ил)фенилметил/-1,2-фенилендиамин, 50 части триметоксиметан и 1,2 части оцетна киселина се бърка и кипи на обратен хладник 8 h. Реакционната смес се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в разредена хлороводородна киселина. Към разтвора се прибавя амоняк и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан, метанол и метанол, наситен с амоняк (90:5:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Твърдият остатък се промива с 2-пропанон, при което се получават 1,8 части (65 %) 5-/(1 Н-имидазол-1-ил)фенилметил/-1 Н-бензимидазол с т.т.186,2°С (съединение 111).

По подобен начин се получават също:

5-/(1Н-имидазол-1-ил) (3-пиридинил)метил/-1 Н-бензимидазол с т.т. 186,2°С (съединение 112);

5- /(1Н-имидазол-1-ил) (2-тиенилметил)/-1 Н-бензимидазол с т.т.101°С (съединение 113) и

6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1,2-диметил1 Н-бензимидазол с т.т. 139,6°С (съединение 114).

Пример 25. Смес от 2,6 части 4-/UHимидазол-1 -ил) фенилметил/-1,2-фенилендиамин, 10 части тетраметоксиметан, 0,6 части оцетна киселина и 6,5 части дихлорметан се бъркат два дни при стайна температура. След изпаряване остатъкът се третира с амоняк. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (90:10 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се пречиства още чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан, метанол и наситен с амоняк метанол (90:5:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се суши под вакуум, при което се получава 1 част (32,8 %) 5-/(1Н-имидазол-1-ил)фенилметил/ -2-метокси-1 Н-бензимидазол с т.т. 109,5°С (съединение115).

Пример 26. Смес от 5,6 части 4-(1Нимидазол-1 -илметил) -N¹ - (3-пиридилметил) 1,2-фенилендиамин, 20 части триетоксиетан, 2 части оцетна киселина и 200 части метанол се бърка 2 h при температура на кипене. Сместа се изпарява. Прибавят се метанол и наситен с амоняк метанол. Сместа се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан, метанол и наситен с амоняк метанол (88:10:2 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът изкристализира от 40 части 4метил-2-пентанон. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 2,5 части (41 %) 5- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-метил-1 - (3пиридинилметил)-1 Н-бензимидазол с т.т.174,0⁰(съединение 116).

Като се работи по същия начин и се използват еквивалентни количества от съответните изходни продукти се получава също:

5- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 - (3-пиридинилметил)-1 Н-бензимидазол с т.т. 156,4°С (съединение 117).

Пример 27. Смее от 4,4 части 4-/1-(1 Нимидазол-1 -ил)-2-метил пропил/-! ,2-фенилсндиамин и 45 части метилидинтрис (окси)трисетан се бърка 4 h при температура на кипене. Реакционната смес се излива в 100 части вода 5 и сместа се изпарява до сухо. След охлаждане остатъкът се разтваря в трихлорметан. Органичният слой се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент 10 се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в етандиоатната сол в 16 части 2-бутанон и 2пропанол. Солта се филтрира и изкристализира 15 от смес на метанол и 2-пропанол. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 2,5 части (40 %) 5-/1-(1 Н-имидазол-1-ил)-2метилпропил/-1Н-бензимидазол етандиоат (1:1) с т.т.222,0°С (съединение 118). 20

По подобен начин се получават също: 5-/1-( 1 Н-имидазол-1 -ил) пропил / -1Нбензимидазол дихидрохлорид с т.т.225,5°С (съединение 119) и

5-/1-(1 Н-имидазол-1 -ил) пентил/-1Н- 25 бензимидазол етандиоат (2:3) с т.т.148,8°С (съединение 120).

Пример 28. Смес от 5,3 части 4-/1-(1Нимидазол-1 -ил) -2-метилпропил/-1,2-фенилендиамин, 2,2 части флуорацетамид и 80 части 30 20 %-ен разтвор на хлороводородна киселина се бърка 12 h при стайна температура. След охлаждане сместа се излива в ледена вода и всичко се третира с амоняк. Продуктът се екстрахира три пъти със 75 части трихлорметан. 35

Събраните екстракти сс сушат, филтрират се и сс изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в етандиоатна сол в етанол. Солта се филтрира и изкристализира от смес на 2пропанон и етанол. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 1,7 части (20,3 %) 2-(флуорметил)-5-/1-(1 Н-имидазол-1ил) -2-метилпропил/ -1Н-бензимидазол етандиоат (1:1) с т.т.191,6°С (съединение 121).

Пример 29. Разтвор от 2,99 части 4-/ (3-хлорфенил) (1 Н-имидазол-1 -ил) метил/1,2-фенилендиамин, 1,85 части етил етанимидат хидрохлорид и 40 части метанол се бърка 16 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в разреден разтвор на хлороводородна киселина. Всичко се алкализира с амоняк и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан, метанол и наситен с амоняк метанол (90:5:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се суши под вакуум, при което се получават 2,9 части (89,8 %) 5-/(3-хлорфенил) (1Н-имидазол-1ил)метил-1 Н-бензимидазол с т.т.117,1°С (съединение 122).

По подобен начин се получават също:

№	R	R¹	R²	Сол/база	Т.т.°С
123	3-пиридинил	Н	СН₃	н₂о	131,2
124	1 Н-имидазол-1 -ил	Н	сн₃	база	105,8
125	2-тиенил	Н	сн₃	база	108,9
126	4-F-C₆H₄	Н	сн₃	база	110,6
127	2,4-(С1)₂-С₆Н₃	Н	сн₃	база	138,4
128	3,4-(01) ₂-С₆Н₃	Н	сн₃	база	129,3
129	з-сн₃-с₄н₄	Н	сн₃	база	111,1

№	R	R¹	R²	Сол/база	Т.т.°C
130	с₆н₅	н	4-пиридинил	база	162,0
131	циклопропил	н	сн₃	база	77,0
132	^СЛ	н	С₆Н₅-СН₂	база	189,9
133	Н	н	П-С₅Н_И	2 НС1	241,8
134	СЛ	н	^п-с₇н₁₅	2 1/2(СООН)₂	144,8
135	с₆н₅	н	п-С₈Н,₇	2 1/2(СООН)₂	115,4
136	сл	н	п-С₅Н„	1/2 Н₂О	69,9
137	^СЛ	н	3-F-C.H,	2(СООН)₂	184,4
138	н	н	з-сн₃-с₆н₄	база	180,4
139	н	н	3-С1-СД	база	251,1
140	н	н	3-С1-СД	база	225,8
141	н	н	3-F-c₆H₄	база	220,2
142	н	н	4-F-C₆H₄	база	231,5
143	н	н	2-фуранил	база	220,9
144	н	н	с₆н₅-сн₂	2НС1.1/2 Н₂О	234,0
145	н	н	П-С₇Н_\|5	2(СООН)₂ 1/2 Н₂О	111,1
146	н	н	-^с ₈н₁₇	2(СООН)₂	147,1
147	с₆н₅	н	п-С₄Н,	2(СООН)₂.1/2 Н₂О	98,5
148	н	н	4-(C₇H,-O-CO)-C_tH₄	база	213,0
149	н	н	С1-СН₂	база	-
150	^С6^Н5	н	циклопропил	база	112,3
151	П-С₄Н₉	н	сн₃	база	-
152	н	н	3-(СД-ОС»)-С₆Н₄	база	193,2
153	сн₃	н	4-(С₂Н₅-О-О0)-С₆Н₄	база
154	сн₃	н	п-С₃Н₇	2(СООН)₂	164,9
155	п-С₃Н₇	н	сн₃	1 1/2 (СООН)₂	174,2
156	сн₃	н	С;^Н5	2(СООН)₂	214,7
157	сн₃	н	4-(СД-СИЮ)-СД	2(СООН)₂.Н₂О	169,7
158	^СЛ	н	с₂н₅	1 1/2 (СООН)₂	125,6
159	^СЛ	н	4-(СД-О-С0)-СД	база	-
160	изо-С₃Н₇	сн₃	сн₃	база	232,1
161	сн₃	сн₃	^(ЦЦ-СУСОХД	база	-
162	сн₃	сн₃	4-(СД-О-СО)-СД	2(СООН)₂. Н₂О	-
163	сн₃	СН₂-С₆Н₅	с₆н₅	база	115,1

По подобен начин се получават също:

-циклохексил-6- (1 Н-имидазол-1 -илметил)-2-метил-1Н-бензимидазал (съединение 164);

6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-метил-1 фенил-1 Н-бензимидазол (съединение 165);

6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-метил-1 (2-тиенилметил) -1 Н-бензимидазол (съединение 166) и

5-/1-(1 Н-имидазол-1 -ил) -2-фенилетил/-2

-метил-1 Н-бензимидазол (съединение 167).

Пример 30. Смес от 3,3 части 4-(1Нимидазол-1 -илметил)-1,2-фенилендиамин, 2,88 части етил-циклопропанкарбоксиимидат хидрохлорид и 64 части етанол се бърка първоначално 4 h при стайна температура и след това 1 h при кипене. Реакционната смес се охлажда, третира се с метанол, наситен с амоняк и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез два пъти колонна хроматография върху силикагел, като първо за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (90:10 по обем) и след това смес от трихлорметан и метанол (92:8 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се прекристализира от етилацетат, при което се получават 2,57 части (61,6 %) 2-циклопропил-5(1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 Н-бензимидазол с т.т.184,3°С (съединение 168).

По подобен начин се получават също:

№	R	R¹	R²	Сол/база	Позиция	Т.т.°С
169	Н	Н	изо-С Н	база	5	166,6
170	4-СНО-СН	Н	сн₃	база	5	121,9
171	Н 3	-пиридинилметил	с₆н₅	база	5	213,2
172	^С6^Н5	Н	с₆н₅	база	5	134,5
173	с₆н₃	Н	4-СН₃-С₆Н₄	2НС1.1 1/2Н₂О	5	205,4
174	^СЛ	н	4-F-C₆H₄	2НС1.Н₂О	5	194,6
175	н	н	4-ОСН,-С Н	2НС1.Н₂О	5	270,5
176	^СЛ	н	2-фуранил-	2НС1.Н₂О	5	211,1
177	н	н	(1Н-имидазол-1илметил)	3 НС1	5	253,5
178	с₆н₅	н	3-CF₃-C₆H₃	база	5	181,6
179	^СЛ	сн₃	^СЛ	база	5	164,4
180	сн₃	сн₃	сн₃	база	5	163,4
181	^СЛ	н	сн₃	2 НС1	5	235,3
182	изо-С₃Н₇	н	сн₃	2НС1.Н₂О	5	214,8
183	н	с-С₆Н„-СН₂	сн₃	база	6	138,8
184	н	с-С₆Н_и-СН₂	с₆н₅	база	6	141,8
185	н	с₆н₅-сн₂	^СЛ	база	6	130,6
186	н	с₆н₅-сн₂	сн₃	база	6	105,3
187	3-С1-СЛЖ О 4	н	н	2HNO₃	5	205,9

По подобен начин се получава също:

6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол (съединение 188).

Пример 31. Смес от 5,05 части 4-/1-(1Нимидазол-1 -ил) етил/-1,2-фенилендиамин, 6,45 части етил 3-пиридинкарбоксиимидат дихидрохлорид, 4,27 части натриев ацетат и 80 части абсолютен етанол се бърка първоначално 16 h при стайна температура и 1 h при кипене. Реакционната смес се изпарява. Прибавят се последователно 50 части вода и амоняк. Продуктът се филтрира, промива се с вода и 2-пропанол и изкристализира от етанол. Продуктът се филтрира и суши. Получават се 5,1 части (70 %) 5-/1-(1Н-имидазол-1-ил)етил/

2-(3-пиридинил)-1 Н-бензимидазол с т.т.253,7⁰(съединение 189).

По подобен начин се получават също:

5-/(1 Н-имидазол- 1-ил) фенилметил/-2(3-пиридинил) -1 Н-бензимидазол с т.т. 133,1 °C (съединение 190);

- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-(3пиридинил) 1 Н-бензимидазол с т.т.212,9°С (съединение 191);

5-(1 Н-имидазол-1-илметил)-2-(3пиридинил) -1 - (3-пиридинилметил) -1 Н-бензимидазол с т.т.179,7°С (съединение 192);

5-1 (1 Н-имидазол-1-ил) (2-тиенил)метил/-2- (3-пиридинил/-1 Н-бензимидазол с т.т. 135,4° (съединение 193);

5-/(4-флуорфснил) (1 Н-имидазол-1-ил/ -2-(3-пиридипил)-1 Н-бензимидазол с т.т.237,6°С (съединение 194);

5-/(1 Н-имидазол-1 -ил) (3-пиридинимидазол с т.т.216,1°С (съединение 195); 5

5-/(3-хлорфенил) (1Н-имидазол-1ил)метил/-2- (3-пиридинил) -1 Н-бензимидазол с т.т.232,0°С (съединение 196);

5-/бис (1 Н-имидазол-1 -ил) метил/-2-(3пиридинил)-1 Н-бензимидазол с т.т.271,0°С (съединение 197);

5-/1-(1 Н-имидазол-1 -ил) етил/-2- (4пиридинил)-! Н-бензимидазол с т.т.205,6°С (съединение 198);

(Е) -2-/2- (2-фуранил) етенил/-5-/ (1Н имидазол-1 -ил) фенилметил/-1 Н-бензимидазол с т.т.134,7°С (съединение 199) и (Е) -5- / (1 Н-имидазол- 1-ил) фенилметил/-2- (2-фенилетил) -1 Н-бензимидазол с т.т. 140,6°С (съединение 200). 20

Пример 32. Към разтвор на 5,3 части 4/(1Н-имидазол-1-ил )фенил метил/-1,2фенилендиамин в 50 части оцетна киселина при бъркане и охлаждане се прибавят 3,3 части метил 2-пиридинкарбоксиимидат при непрекъснато охлаждане. След това реакционната смес се бърка 8 h при стайна температура и се остава да престои два дни. Реакционната смес се изпарява. Остатъкът се разтваря във вода и се третира с активен въглен. Филтрира се и 30 филтратът се алкализира с амоняк. Продуктът се филтрира и пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (90:10 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се суши под вакуум 24 h при 50°С. Получават се 2,8 части (40 %) 5-/(1Н-имидазол-1-ил)фенилметил /-2- (2-пиридинил) -1 Н-бензимидазол с т.т. 123,3°С (съединение 201). 40

Пример 33. Смес от 2,75 части №(циклохексил метил) -4- (1 Н-имидазол-1 -илметил)-1,2-фенилендиамин, 1,85 части метил 2,2,2-трифлуоретанимидат, 40 части метанол и 2,3 части трифлуороцетна киселина се бърка 7 h при стайна температура. Реакционната смес се алкализира с наситен с амоняк метанол. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът сс изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в 11 части 2,2'-оксибиспропан. Изкристализиралият продукт се филтрира и суши, при което се получават 1,9 части (52,4 %) I - (циклохексилметил) -6- (1 Н-имидазол-1 илметил) -2- (трифлуорметил) -1 Н-бензимидазол, с т.т.165,4°С (съединение 202).

По подобен начин се получават също:

5- /(1Н-имидазол-1-ил) (3-пириди- нил) метил/-2-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол с т.т.124,9-131,5°С (съединение 203) и

6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 - (фенилметил) -2- (трифлуорметил) -1 Н-бензимидазол с т.т.120,7°С (съединение 204).

Пример 34. Смес от 5 части 4-(1Нимидазол-1 -илметил) -1,2-фенилендиамин, 3 части 3-тиофенкарбоксалдехид и 50 части 3 N разтвор на хлороводородна киселина се бърка 36 h при температура на кипене. След охлаждане сместа се излива в 100 части натрошен лед и амоняк. Продуктът се екстрахира три пъти със 75 части трихлорметан. Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (HPLC), като за елуент се използва смес от трихлорметан, метанол и амониев хидроокис (90:10:0,1 по обем), а пълнителят е силикагел. Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридна сол в 8 части 2пропанон и етанол при 0°С. Солта се филтрира и изкристализира от смес на метанол и 2пропанон. Продуктът се филтрира и се суши, при което се получават 0,8 части (8,5 %) 535 (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2- (3-тиенил) -1Нбензимидазол дихидрохлорид с т.т. над 300°С (с разлагане) (съединение 205).

Пример 35. Смес от 7,4 части N-/2амино-4-/1 - (1 Н-имидазол-1 -ил) етил/фенил/ ацетамид, 10 части оцетна киселина и 100 части 4 N разтвор на хлороводородна киселина се бърка при температура на кипене 3,5 h. Реакционната смес се изпарява. Остатъкът се разтваря в 20 части 2-пропанол. Продуктът кристализира при стайна температура, 4$ филтрира се и се суши, при което се получават 8,1 части (90,2 %) 5-/1-(1Н-имидазол-1ил) етил/-2-метил-1 Н-бензимидазол дихидрохлорид с т.т.236,2°С (съединение 206).

По подобен начин се получават също:

5- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-метил1 Н-бензимидазол дихидрохлорид с т.т.257,4°С (съединение 207) и

5- /1 -(1 Н-имидазол-1-ил)етил/-1 Нбензимидазол дихидрохлорид с т.т.224,5°С (съединение 208).

Пример 36. Смес от 13,2 части 1-/(4флуор-3-нитрофенил) метил/-1 Н-имидазол, 13 части 4-пиридинметанамин и 80 части етанол се бъркат 6 h при 60°С. Прибавят се 14,5 части натриева основа и всичко се бърка 30 min при 60°С. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разтваря в 100 части вода. На капки се прибавя хлороводородна киселина до достигане на pH между 6 и 7. Продуктът се филтрира, промива се с вода и 2-пропанол и изкристализира от 80 части 2-пропанол. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 10,7 части (61 %) 6-(1Н-имидазол1-илметил)-2-(4-пиридинил)-1 Н-бензимидазол-1-ол с т.т.198,1°С (съединение 209).

Пример 37. Към смес от 5,1 части 4флуор-N-/4-(1 Н-имидазол-1-илметил)-2нитрофенил/-бензолметанамин и 80 части метанол при бъркане се прибавят 3,6 части натриева основа и бъркането продължава първоначално 10 min при стайна температура и след това 20 h при температура на кипене. След охлаждане реакционната смес се неутрализира с 2 N разтвор на хлороводородна киселина. Утаеният продукт се филтрира, промива се последователно с вода, метилбензол и с 2,2'-оксибиспропан и се суши, при което се получават 4,2 части (91 %) 2-(4-флуорфенил) 6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1Н бензимидазол1-ол с т.т.82°С (съединение 210).

По подобен начин се получават също:

6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-фенил1Н-бензимидазол-1-ол монохидрат с т.т.136,8°С (съединение 211);

6- (1 Н-имидазол -1 - илметил) -2-(3пиридинил)-1Н-бензимидазол-1-ол с т.т.207,5°С (съединение 212);

2- (4-флуорфенил) -6-/(1 Н-имидазол-1 ил) фенилметил/-1 Н-бензимидазол-1 -ол с т.т.150°С (съединение 213);

6-/1-(1 Н-имидазол-1 -ил) етил/-2-фенил1Н-бензимидазол-1-ол етандиоат (2:3) с т.т.179,6°С (съединение 214);

2- (4-флуорфенил) -6-/1-(1 Н-имидазол1-ил) етил/-1 Н-бензимидазол- 1-ол като остатък (съединение 215);

2- (4-флуорфенил) -6-/1 - (1 Н-имидазол1 -ил) -2-метилпропил/-1 Н-бензимидазол с т.т.271,2°С (съединение 216);

6-/1 - (1Н-имидазол-1-ил)-2-метилпропил/-2-фснил-1 Н-бензимидазол-1 -ол с т.т.208,2°С (съединение 217) и

5- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-фенил1Н-бензимидазол-1-ол с т.т.203,1°С (съединение 218).

Пример 38. Смес от 4,9 части N-/4-/ (1 Н-имидазол-1 -ил)фенилметил/-2-нитрофенил/ацетамид, 12 части 2-пропанол, наситен с хлороводород, и 200 части метанол се хидрира при нормално налягане при стайна температура с 2 части 5 %-ен катализатор платина върху въглен. След като се погълне изчисленото количество водород, катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в дихлорметан и вода и след това разтворът се неутрализира с разтвор на амоняк. Дихлорметановият слой се отделя, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (85:15 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява, при което се получават 2,2 части (40,6 %) 6-/(1Н-имидазол1 -ил) фенилметил) -2-метил-1 Н-бензимидазол-

1- ол като остатък (съединение 219).

По подобен начин се получава също:

6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-метил 1 Н-бензимидазол-1-ол с т.т.224,9°С (съединение 220) и

5- (I Н-имидазол-1 -илметил) - 2-метил1 Н-бензимидазол-1-ол дихидрохлорид (съединение 221).

Пример 39. Смес от 4,04 части 4-GHимидазол-1 -илметил) -Ν'-метил-1,2-фенилендиамин, 3,6 части 1,1'-карбонилбис/1Н-имидазолзуваната утайка се филтрира, промива се с тетрахидрофуран, суши се и двукратно се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като всеки път за елуент се използва смес от трихлорметан, метанол и наситен с амоняк метанол (90:5:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Твърдият остатък кристализира от

2- пропанол. Продуктът се филтрира, промива се с 2-пропанол и 2,2'-оксибиспропан и се суши, при което се получават 3,5 части (77 %) 5- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 -метил-1 Н-бензимидазол-2-ол с т.т.207,2°С (съединение 222).

По подобен начин се получават също:

1,3-дихидро-5-/ (1 Н-имидазол-1 -ил) фе нилметил/-2Н-бснзимидазол-2-он с т.т.162,1°С (съединение 223) и

5-/ (3-хлорфенил) - (1 Н-имидазол-1 -ил) метил/-1,3-дихидро-2Н-бензимидазол-2-он с т.т. 172,0°С (съединение 224).

Пример 40. Смес от 5,28 части 4-/(1Нимидазол-1-ил)фенилметил/-1,2-фенилендиамин , 2,3 части въглероден дисулфит, 80 части етанол, 1,68 части калиева основа и 11 части вода се бърка 3 h при температура на кипене. След изпарение се прибавят 100 части вода към остатъка и сместа се неутрализира с 1,8 части 0,03 М разтвор на оцетна киселина. След бъркане утаеният продукт се филтрира, промива се с 2-пропанон и се суши, при което се получават 4,3 части (70,1 %) 5-/UHимидазол-1 -ил) -фенилметил/-1 Н-бензимидазол-2-тиол с т.т.260,1°С (съединение 225).

Пример 41. Смес от 4,5 части 5-(1Нимидазол-1 -илметил) -1 -метил-1 Н-бензимидазол-2-ол, 0,46 части 50 %-на дисперсия на натриев хлорид и 56 части Ν,Ν-диметилформамид се бърка 30 min при 50°С. Прибавят се 2,53 части хлорметилбензол и разтворът се бърка 2 h при 50°С. Ν,Ν-диметилформамидният слой се изпарява под вакуум. Остатъкът се разрежда с вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът кристализира от смес на 27 части етилацетат и 44 части 2,2'оксибиспропан. Продуктът се филтрира и суши, при което сс получават 5 части (78,5 %) 1,3дихидро-5- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 -метил3-(фенилметил) - 2Н-бензимидазол-2-он с т.т.129,4°С (съединение 226).

Пример 42. Към предварително приготвен разтвор на натриев метоксид, като се изхожда от 0,46 части натрий и 32 части метанол, се прибавят при бъркане 6,16 части 6-(1 Н-имидазол-1-илметил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-1-ол. След като се бърка известно време, сместа се концентрира и се прибавят 18 части метилбензол. Реакционната смес се изпарява и се прибавят последователно 27 части Ν,Ν-диметилформамид и разтвор от 2,84 части йодметан в 9 части Ν,Ν-диметилформамид. Всичко се бърка първоначално 10 min при стайна температура и след това 30 min при 60°С. Реакционната смес се изпарява и към остатъка се прибавят 50 части вода. Утаеният продукт се филтрира, промива се с вода и се пречиства чрез филтриране върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (92,5:7,5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът изкристализира от 2,2'оксибисетан. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 5,4 части (88,7 %) 6(1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 -метокси-2-фенил1 Н-бензимидазол с т.т. 142,1 °C (съединение 227).

По подобен начин са получени също:

№	R	R¹	R²	Сол/база	Позиция	Т.т.°C
228	Н	сн₃о	сн₃	ЗН₂О	6	84,2
229	Н	СН 0	3-пиридинил	база	6	114,2
230	Н	сн₃о	4-пиридинил	база	6	127,8
231	^С6^Н5	сно	сн₃	база	6	117,6
232	с₆н₅	сн₃о	4-F-C₆H₄	база	6	122,9
233	^С6^Н5	изо-С₃Н₇С	4-F-C₆H₄	база	6	146,6
234	Н	сн₅°	4-F-C Η	база	6	88,4
235	сн₃	di₃o	4-F-C₆H₄	н₂о	6	90,3
236	н	СН₃О	сн₃	база	5	92,3
237	н	сн.о	4-F-C₆H₄	база	6	114,5
238	изоСД	сн₃о	^СЛ	база	6	179,4
239	изоСД	сн₃о	4-F-C₆H₄	база	6	166,4
240	сн₃	сн₃о	^С6^Н5	база	6	79,4

Пример 43. Смее от 2.7 части 2-(4флуорфенил)-6-/(1 Н-имидазол-1-ил)фенилметил/-1 Н-бензимидазол-1-ол, 7 части 1 N разтвор на натриева основа във вода и 20 части метанол се бъркат 15 min при стайна темпе- 5 ратура. Изпарява се и остатъкът се разтваря в метилбензол и разтворителят се изпарява (това се повтаря 2 пъти). Остатъкът се разтваря в

22,5 части Ν,Ν-диметилформамид и на капки се прибавя разтвор от 0,89 части (хлорме- 10 тил)бензол в малко количество Ν,Ν-диметилформамид. След като приключи накапването, бъркането продължава още 1 h при стайна температура. Оставя се една нощ при стайна температура да престои и след това 15 разтворителят се изпарява. Към остатъка се прибавя вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се концентрира. Концентратът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, 20 като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът кристализира от 17,5 части 2пропанол. Продуктът се филтрира, промива се 25 с 2,2'-оксибиспропан и 2-пропанол и се суши, при което се получават 2,1 части (63,5 %) 2(4-флуорфенил) -6-/ (1Н-имидазол-1 -ил) фенилметил / -1 - (фенилметокси) -1 Н-бензимидазол с т.т.177,6°С (съединение 241). 30

По подобен начин се получават също:

2- (4-флуорфенил) -6-/(1 Н-имидазол-1 ил) фенилметил/-1 - (2-пропинилокси) -1 Н-бензимидазол с т.т.152,4°С (съединение 242);

2-(4-флуорфенил)-6-/ (1 Н-имидазол-1- 35 ил)фенилметил/-1-(2-пропенилокси)-1 Нбензимидазол с т.т.109,8°С (съединение 243);

2-(4-флуорфенил)-6-(1 Н-имидазол-1 илметил) -1 - (фенилметокси) -1 Н-бензимидазол с т.т.130,9°С (съединение 244) и 40

2- (4-флуорфенил) -6- (1 Н-имидазол-1 илметил) -1 - (2-пропенилокси) -1 Н-бензимидазол с т.т.97,2°С (съединение 245).

По подобен начин са получени и следните съединения: 45

6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-фенил-1 (2-тиенилметокси) -1 Н-бензимидазол (съединение 246);

6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-фенил-1 (3-пиридинилметокси)-1 Н-бензимидазол 50 (съединение 247);

2- (циклохексилметокси) -6- (1 Н-имида зол-1 -илметил) -2-фснил-1 Н-бензимидазол (съединение 248);

6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-фенил-1 (3-фенил-2-пропенилокс.и)-1 Н-бензимидазол (съединение 249);

6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-фенил-1 (2-пропенилокси)-1 Н-бензимидазол (съединение 251) и

6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-фенил-1 (2-пиримидинилокси) -1 Н-бензимидазол (съединение 251).

Пример 44. Смес от 2,7 части 6-/1-UHимидазол-1-ил)етил/-2-фенил-1 Н-бензимидазол-1-ол, 0,2 части 50 %-на дисперсия на натриев хидрид и 56 части Ν,Ν-диметилформамид се бърка 30 min при 60°С. След прибавяне на 0,5 части 2-(2-метоксиетокси)N, N-6hc/2- (2-метоксиетокси) етил/етанамин и 1,11 части (хлорметил) бензол, всичко се бърка 3 h при 50°С. Ν,Ν-диметилформамидният слой се изпарява. Остатъкът се разтваря в 1 N разтвор на хлороводородна киселина, промива се с метилбензол и се третира с разтвор на амониев хидроокис. Продуктът се екстрахира с метилбензол. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол, наситен с амоняк (95:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в етилацетат в нитратна сол. Солта се филтрира и се суши под вакуум, при което се получават 3,3 части (72,0 %) 6-/1-(1Н-имидазол-1-ил)етил/-2фенил-1 - (фенилметокси) -1 Н-бензимидазол с т.т.180,6°С (съединение 252).

Пример 45. Смес от 3 части 5-(1Нимидазол-1-илметил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-1-ол и 47 части Ν,Ν-диметилформамид се бърка до получаване на бистър разтвор. Прибавят се 0,5 части 5%-на дисперсия на натриев хидрид на части и бъркането продължава, докато престане отделянето на водород. След като приключи прибавянето, наведнъж при стайна температура се прибавят 1,2 части (хлорметил) бензол. След като приключи реакцията Ν,Ν-диметилформамидният слой се отделя и изпарява. Остатъкът се разтваря във вода и продуктът се екстрахира с метилбензол и със смес от трихлорметан и метанол (90:10 по обем). Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът кристализира от етилацетат. Продуктът се филтрира, промива се е малко количество етилацетат и 2,2'-оксибиспропан и се суши под вакуум при 50°С, при което се получават 2,64 части (66,7 %) 5(1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-фенил-1 - (фенилметокси)-1 Н-бензимидазол (съединение 253).

По подобен начин се получават също:

-етокси-5- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2фенил-1 Н-бензимидазол с т.т.112,9°С (съединение 254) и

5- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 -метокси2-фенил-1 Н-бензимидазол с т.т.106,7°С (съединение 255).

Пример 46. В продължение на 6 дни газообразен хлороводород се пропуска през смес от 14,5 части 1,3-дихидро-5-/(1 Нимидазол-1-ил)метил/-2Н-бензимидазол-2-он и 255 части фосфорил хлорид при 90°С. Полученият разтвор се изпарява и се прибавят 300 ml ледена вода към остатъка. На капки се прибавя амонячен разтвор до алкално, при което продуктът се утаява. Филтрира се (филтратът се заделя), промива се с вода и се суши под вакуум, при което се получават първо фракция от 14,1 части 2-хлор-5-(1Н-имидазол1-илметил)-1 Н-бензимидазол (съединение 256). Водният филтрат (вж. по-горе) се изсолва с калиев карбонат и се екстрахира с дихлорметан. Органичният екстракт се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се суши във вакуум, при което се получава втора фракция от 1,4 части 2-хлор-5-(1Н-имидазол-1илметил)-1 Н-бензимидазол (съединение 256).

Общ добив: 15,5 части (98,4 %) 2-хлор5- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 Н-бензимидазол (съединение 256).

По подобен начин се получава също:

2-хлор-5- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 метил-1 Н-бензимидазол като остатък (съединение 257).

Пример 47. Смес от 4,4 части 1Нимидазол и 5 части 2-хлор-5-(1 Н-имидазол 1-илметил)-1 Н-бензимидазол се стапят заедно в продължение на 1 h при 140°С. Лепливата смес се разтваря в смес от етанол и калиев карбонат. Течността над неразтворената утайка се отдекантира и се изпарява до сухо. Оста тъкът сс пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан, метанол и амониев хидроокис (90:10:0.1 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се разтваря в 15 части вода. Продуктът се филтрира и изкристализира от смес на метанол и етилацетат, при което се получават 0,95 части (17 %) 2-(1Н-имидазол1 -ил) -5- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 Н-бензимидазол с т.т.226,2°С (съединение 258).

Пример 48. Смес от 3 части етил 4-/5(1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 Н-бензимидазол2-ил/бензоат и 50 части 6 N разтвор на хлороводородна киселина се бърка и кипи в продължение на 12 h. Реакционната смес се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в 2 части вода и 2-пропанон. Продуктът се филтрира и се суши, при което се получават 2 части (59 %) 4-/5-(1 Н-имидазол-1-илметил)1 Н-бензимидазол-2-ил/бензоена киселина дихидрохлорид, монохидрат с т.т.288,2°С (съединение 259).

По подобен начин се получава също:

3-/5-(1 Н-имидазол-1-илметил)-1Нбензимидазол-2-ил/бензоена киселина дихидрохлорид полухидрат с т.т.283,0°С (съединение 260).

Пример 49. Смес от 2,4 части етил 4-/ 5-/(1 Н-имидазол-1 -ил) фенилметил/ -1Нбензимидазол-2-ил/бензоат и 30 части 3 N разтвор на натриева основа се бърка 12 h при стайна температура. Реакционната смес се излива в 50 части ледена вода и всичко се подкислява с 3 N разтвор на сярна киселина до pH 5,5. Продуктът се екстрахира със смес от трихлорметан и метанол. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (80:20 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридна сол в 2-пропанол. Сместа се изпарява до сухо и остатъкът се обработва със смес от 2-пропанол, вода и 2-пропанон. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 1,41 части (49,1 %) 4-/5-/(1Н-имидазол-1ил) фенилметил/1 Н-бензимидазол-2-ил/бензоена киселина дихидрохлорид.хидрат (2:5) с т.т.225,5°С (съединение 261).

По подобен начин се получават също:

4-/5-/ 1-(1Н-имидазол-1-ил)етил/-1 Нбензимидазол-2-ил/бензоена киселина дихидрохлорид.монохидрат с т.т.260,8°С (съединение 262) и

4-/5-/1 - (1 Н-имидазол-1 -ил) етил/-1 -метил- 1 Н-бензимидазол-2-ил/бензоена киселина дихидрохлорид.дихидрат с т.т. 182,9°С (съединение 263).

Пример 50. Смес от 1,5 части 5-/(1Нимидазол-1-ил) фенил метил/ -α-фенил-1Нбензимидазол-2-метанол, 1,4 части калиев дихромат и 25 части оцетна киселина се бърка 45 min при стайна температура. Прибавя се вода към сместа и всичко се алкализира с концентриран разтвор на амоняк. Продуктът се екстрахира със смес от трихлорметан и метанол (95:5 по обем). Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез двукратно хроматографиране върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан, метанол и наситен с амоняк метанол (90:5:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът кристализира от 63 части етилацетат. Продуктът се филтрира и суши под вакуум при 100°С в продължение на 17 h, при което се получават 0,8 части (54 %) /5-/(1Нимидазол-1 -ил)фенилметил/-1 Н-бензимидазол-2-ил/фенилметанон с т.т.223,3°С (съединение 264).

Пример 51. Към разтвор на 8 части 5(1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 Н-бензимидазол-2метанол, 4,7 части калиев карбонат и 100 части вода при бъркане и нагряване (60°С) се прибавят на порции 11,1 части калиев перманганат. След като приключи прибавянето, бъркането продължава 15 min при 60°С. Мангановият (IV) окис се филтрира над диатомична пръст. След охлаждане филтратът се третира с ледена оцетна киселина до pH 5,5. Всичко се изпарява до сухо. Остатъкът се обработва с малко количество вода. Продуктът се филтрира и се суши 24 h, при което се получават 3,1 части (31,8 %) 5-(1Н-имидазол1 -илметил) -1 Н-бензимидазол-2-карбонова киселина дихидрат (съединение 265).

По подобен начин се получава също:

5-/1-(1Н-имидазол-1-ил)етил/-1Нбензимидазол-2-карбоксилна киселина като остатък (съединение 266).

Пример 52. Смес от 2,3 части 5-(1Нимидазол-1 -илметил) -1 Н-бензимидазол-2карбонова киселина и 80 части тионилхлорид се бърка 3 h при температура на кипсне. Реакционната смес сс изпарява до сухо, при което се получават 4,3 части 3,9-бис(1Нимидазол-1 -илметил)-6Н, 1 ЗН-пиразино/1,2-а, 4,5-а’/бисбензимидазол-6,13-дион, които се изливат в разтвор на 3,8 части натриев метоксид в 40 части метанол. Всичко се бърка 1 h при стайна температура. Неутрализира се с 10 части оцетна киселина и се концентрира до сухо. Концентратът се обработва с 10 %ен разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира със смес от дихлорметан и метанол (90:10 по обем). Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от дихлорметан и метанол (90:10 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът изкристализира от 2-пропанон. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 0,7 части (26,9 %) метил 5-(1Н-имидазол-1илметил) -1 Н-бензимидазол-2-карбоксилат с т.т.228°С (съединение 267).

По подобен начин се получава също: метил 5-/1-(1 Н-имидазол-1 -ил)етил/1Н-бензимидазол-2-карбоксилат с т.т.161,5°С (съединение 268).

Пример 53. Разтвор от 0,7 части метил 5-(1Н-имидазол-1-илметил)-1Н -бензимидазол-2-карбоксилат в 2,7 части 1 N разтвор на натриева основа се бърка 3 h при 20°С. След прибавяне на етанол всичко се изпарява до сухо при температура под 60°С. Остатъкът се разтваря в 2-пропанон. Продуктът се филтрира и суши 1 h при 80°С, при което се получават 0,7 части (94,8 %) натриев 5-(1Н-имидазол1 -илметил) -1 Н-бензимидазол-2-карбоксилат полухидрат с т.т.253,3°С (съединение 269).

По подобен начин се получава също: натриев 5-/1-(1Н-имидазол-1-ил)етил/ -1 Н-бензимидазол-2-карбоксилат с т.т.245,6°С (съединение 270).

Пример 54. Смес от 3,2 части (+)-2метил-5-//2-(метилтио)-1 Н-имидазол-Пил/ фенилметил/-1 Н-бензимидазол, 0,1 част Реней-никел катализатор и 200 части метанол се бъркат 3 h при температура на кипене. Реакционната смес се филтрира на горещо над диатомична пръст, промива се с врящ етанол и филтратът се изпарява, при което се получават 1,5 части (52,0 %) (+)-5-/(1Нимидазол-1 -ил) фенилметил/-2-метил-1Н бснзимидазол като остатък (съединение 271).

По подобен начин се получава също:

(-)-/(1 Н-имидазол-1 -ил) фенилметил/2-метил-1 Н-бснзимидазол като остатък (съединение 272).

С. Фармакологични примери

Полезните свойства на съединенията от формула (1), инхибиращи андрогенните хормони биосинтеза, могат да се демонстрират със следните опити.

Пример 55. Тестисен микрозомен тест при прасета

Могат да се наблюдават и анализират спектрални промени в цитохром Р-450 (цит.Р450) спектъра, които са предизвикани при взаимодействие на съединения с формула 1 с цит.Р-450 изозими в изолирани субцелуларни фракции, като например тестисни микрозоми на малки прасета, адреналин кортексни микрозоми и говежди адреналин кортексни митохондрии.

Тестисите се получават при кастриране на прасета на възраст <21 дни. Тестисите се декапсулират, смилат се в 0,15М КС1, промиват се и се хомогенизират в 2 обема (от оригиналния обем) на 0,25 М захароза, съдържаща 20 mM КС1, 1 тМ етилендиаминтетраоцетна киселина и 20 тМ трие буфер (pH 7,4). Хомогенатът се центрофугира при 1500 g за 10 min и свободната от клетки горна течност се центрофугира при 10 000 g 20 min. Утаената митохондрална фракция се отстранява и микрозомалните мембрани се събират чрез центрофугиране при 105 000 g в продължение на 60 min. Утайката, съдържаща микрозомалните мембрани, се суспендира в 0,1 М калиев фосфатен буфер (pH 7,4) и се съхранява при -80°С. Цитохромното Р-450 (цит Р-450) съдържание се определя чрез измерване на редуцирания въглероден окисен диференциален спектър при използване на 91 cnr'mM¹ като екстинкционен коефициент. Абсорбционният инкремент между 450 nm и 490 nm се използва за изчисляване съдържанието на цит.Р-450.

Взаимодействието на съединенията с формула 1 с цит.Р-450 изозими в изолираната мембранна фракция се изследва чрез анализиране на спектралните промени на цит.Р-450, предизвикани от съединението. Мембранните фракции се разреждат в 0,1 М калиев фосфатен буфер, pH 7,4, за да се получи съдържание на цит.Р-450 0,1 nmol/ml. Суспензията се разделя между кюветите, съдържащи пробите, и тези без тях. Установява се базова линия на еднаква абсорбция на светлина. Увеличаващи се концентрации от съединение с формула I, разтворено в диметил сулфоксид се прибавя към кюветите с пробите, като равно количество диметилсулфоксид се прибавя към контролните. Цит.Р-450 изозимите се редуцират с няколко зрънца натриев дитионит. В продължение на 30 s в кюветите се пропуска да барботира CO и след това те плътно се затварят. След прибавяне на редуктора, дитионит, и насищане с CO, редуцираният цис.Р-450 комплекс показва типичен спектър с абсорбционен пик при 450 nm. При това, когато цит.Р450 изозимите са били в контакт със съединение с формула I преди редукцията и насищането с CO, след барботиране с CO се наблюдава само малък абсорбционен пик при 450 nm. Така полученият различен спектър се отчита 30 s след прибавянето на редуктора.

Различният спектър се отчита 30 s след прибавянето на редуктора. Чрез претеглена нелинеарна регресивна последователност, сигмоидален отговарящ на дозата модел се напасва към индивидуалните наблюдения и се определят съответните LC₅₀ стойности (50 % но намаляване височината на пика на Сорет ивицата на редуцирания СО-комплекс). Тези LC^-стойности на съединения с формула I са дадени в колона (а) на таблица (I).

Пример 56. Опит на живо с тестостерон

На мъжки плъхове се дава през устата разтвор от изпитваното съединение или суспензия от него във водна среда. 1 h след даване на лекарството мускулно се инжектира лутеинизиращ хормон, освобождаващ хормонен аналог и интраперитонеално се поставя някакъв анестетик. 2 h след даване през устата на изпитваното съединение плъховете се убиват и кръвта им се събира върху хепарин. Концентрацията на тестостерон в плазмата се измерва чрез стандартни радиоимунологични методики. За контрола се използва плацебо. 50 %-но инхибиране по отношение на плацебо стойностите се счита като критерии за тестостерон инхибиращ ефект. ЕО₅₀-стойностите се определят чрез сондиращи анализи. Тези ЕО₅₀-стойности за много от съединенията с формула I са показани в колона б на таблица

I. Резултатите в тази таблица нямат за цел да ограничат изобретението, а само да покажат полезните фармакологични свойства на всички съединения в обхвата на формула I.

Таблица I.

Съединение №	Цит. Р-450 1С₅₀-стойност в μΜ	Тестостерон на живо ЕО₅₀-стойности в mg/kg
227	0,3	2,5
206	0,5	под 2,5
111	0,3	< 10
112	0,5	2,5
222	1,1	< 2,5
113	ο,ι	< 10
125	0,2	2,5
95	0,2	-
127	0,1	10
97	0,2	-
93	0,2	2,5
122	0,1	2,5
99	ο,ι	-
130	0,2	-
101	ο,ι	-
190	ο,ι	10
229	0,4	2,5
194	0,4	-
196	0,2	-
133	0,3	< 2,5
136	0,4	< 2,5
173	0,2	< 2,5
189	1	2,5
141	0,9	2,5
142	0,3	2,5
174	0,2	< 2,5
147	0,2	-
49	0,5	< 2,5
92	0,3	< 2,5
51	-	2,5
71	-	2,5
53	0,6	2,5
75	0,2	-
115	0,2	2,5
83	0,3	< 2,5
231	ο,ι	2,5
54	0,2	2,5
56	0,11	-
28	0,55	2,5
39	0,11	-
179	0,14	-
55	0,077	-
29	0,19	-
60	0,095	-
84	0,19	< 2,5
85	0,085	-
119	0,21	2,5
30	0,13	2,5
235	0,073	2,5
182	0,48	2,5
160	0,384	2,5
34	0,17	2,5
78	0,32	< 2,5
264	0,13	-
155	0,11	-
36	0,15	-
102	0,43	< 2,5

Д) Примери за състави

Следващите формулировки са пример за типични фармацевтични състави в дозиращи единици, подходящи за системно прилагане при животни и хора в съответствие с настоящото изобретение. “Активна съставка” (A.I.), използвана по долу в примерите, се отнася до съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.

Пример 57. Капки за приемане през устата.

500 g A.I. се разтварят в 0,5 1 2-хидроксипропанова киселина и 1,5 1 полиетиленгликол при 60-80°С. След охлаждане до 3040°С се прибавят 35 1 полиетиленгликол и сместа се разбърква добре. След това се прибавя разтвор от 1750 g натриев захарин в

2,5 1 пречистена вода и при бъркане се прибавят

2,5 1 какаов аромат и полиетиленгликол в достатъчно количество до 50 1 обем. При това положение разтворът за капки за приемане през устата съдържа 10 mg A.I. в 1 ml. Полученият разтвор се пълни в подходящи контейнери.

Пример 58. Разтвор за приемане през устата.

g метил 4-хидроксибензоат nig пропил 4-хидроксибензоат се разтварят в 4 1 кипяща пречистена вода. В 3 1 от този разтвор се разтварят първо 10 g 2,3-дихидроксибутандикарбонова киселина и след това 20 g от A.I. Последният разтвор се събира с останалата част от първия разтвор и към общия разтвор се прибавят 12 1 1,2,3-пропантриол и 3 1 70 %-ен разтвор на сорбитол. 40 g натриев захарин се разтварят в 0,5 1 вода и се прибавят по 2 ml есенции от малина и цариградско грозде. Двата разтвора се събират, прибавя се достатъчно количество вода до общ обем 20 1 и така полученият разтвор за приемане през устата съдържа 20 mg активно вещество в една чаена лъжичка (5 ml). Разтворът се пълни в подходящи контейнери.

Пример 59. Капсули. 20 g A.I., 6 g натриев лаурилеулфат, 56 g нишесте, 56 g лактоза, 0,8 g колоиден силициев двуокис и 1,2 g магнезиев стеарат се разбъркват енергично. Получената смес след това се пълни в 1000 подходящи втвърдени желатинови капсули, всяка от които съдържа по 20 mg от активното вещество.

Пример 60. Покрити с филм таблетки.

Получаване на сърцевината на таблетките в

Смес от 100 g A.1., 570 g лактоза и 200 g нишесте се смесват добре и след това се навлажняват с разтвор на 5 g натриев додецил сулфат и 10 g поливинилпиролидон (КолидонК 90 ) в около 20 ml вода. Влажната прахообразна смес се пресява, суши се и отново се пресява. Прибавят се 100 g микрокристална целулоза (Авицел®) и 15 g хидрирано растително масло (Стеротекс ). Всичко се смесва добре и се компримира в таблетки, при което се получават 10 000 таблетки, всяка от които съдържа по 10 mg активно вещество.

Покритие ο о в mg/kg

Към разтвор от 10 g метилцелулоза (Метоцел 60 HG®) в 75 ml денатуриран етанол се прибавя разтвор на 5 g етилцелулоза (Етоцел 22 сп ®) в 150 ml дихлорметан. След това се прибавят 75 ml дихлорметан и 2,5 ml 1,2,3пропан-триол. 10 g полиетиленгликол се стапя и се разтваря в 75 ml дихлорметан. Този втори разтвор се прибавя към първия и към общия се прибавят 2,5 g магнезиев октадеканоат, 5 g поливинилпиролидон и 30 ml концентрирана багрилна суспензия (Опаспрей К-1-2109®) и всичко се хомогенизира.

Сърцевината на таблетките се покрива с така получената смес в апарат за покриване.

Пример 61. Инжекционен разтвор.

1,8 g метил 4-хидроксибензоат и 0,2 g пропил 4-хидроксибензоат се разтварят в около 0,5 1 кипяща вода за инжекции.

След като се охлади до около 50°С при бъркане се прибавят 4 g млечна киселина и 0,05 g пропилея гликол и 4 g от A.I. Разтворът се охлажда до стайна температура и се допълва с вода за инжекции до общ обем 1 1, при което се получава разтвор, съдържащ 4 mg А.1. в милилитър. Разтворът се стерилизира чрез филтриране (US Ф.ХУП, стр.811) и се пълни в стерилни контейнери.

Пример 62. Супозитории.

g A.I. в разтвор на 3 g 2,3-дихидроксибутандикарбонова киселина и 25 ml пропиленгликол 400, 12 g повърхностно активно вещество (Спан ) и триглицериди (Витепсол 555 ) в количество допълващо до 300 g се стапят заедно. Двете смеси се обединяват и се хомогенизират. Така получената смес се излива в калъпи при 37-38°С, за да се образуват 100 супозитории, всяка от които съдържа по 30 mg от активното вещество.

Claims

1. (1-Н-имидазол-1-илмстил) заместени бензимидазолови съединения с формула негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол или метална или аминна сол или тяхна стереохимична изомерна форма, в която

R означава водород, С, _[Оалкил, С₃_,циклоалкил, Аг¹ или Аг‘-С, ₆алкил;

R¹ означава водород, С3 7циклоалкил, Ат¹, С, 10 алкил, С₁₆ алкил,субституиран с Аг¹ или С3 7 циклоалкил, хидрокси, С( )0 алкилокси, С1б алкилокси, заместен с Аг¹ или С3 7циклоалкил, алкенилокси евентуално заместен с Аг², С_{3 6}алкинилокси, евентуално заместен с Аг² или Аг‘-окси,

А означава бивалентен радикал с формула

-CR² = N- (а) или

-f - NR³ (б),

X в които въглеродният атом в бивалентния радикал а или б е свързан към -NR¹;

R² означава водород, халоген, Cj 4алкил, субституиран с до 4 халогенни атома; С3 7 циклоалкил, Аг¹, хинолинил, индолинил, С[ |Оалкил, С₁₆алкил, заместен с Аг¹, С3 7циклоалкил, хинолинил, индолинил или хидрокси; Ct алкилокси; <% 6алкилокси, заместен с Аг¹ или С3 7циклоалкил; С_{3 6}алкенил, евентуално заместен с Аг¹; Аг²-окси; С₁₆алкилоксикарбонил; карбоксил; ₆алкилкарбонил; Аг¹карбонил или Аг'-(СНОН)-;

X означава кислород или сяра;

R₃ означава водород, С₁₆алкил или Аг²С_1ч;алкил;

Аг¹ означава фенил, заместен фенил, пиридинил, аминопиридинил, имидазолил, тиенил, халогентиенил, фуранил, халогенфуранил или тиазолил;

Аг² означава фенил или заместен фенил;

в Ar¹ и Аг² заместеният фенил може да бъде фенил, заместен с 1,2 или 3 субституента, всеки от които, независимо един от друг, може да бъде халоген, хидрокси, трифлуорметил, С_малкил, С] ₆алкокси, циано, амино, моно- и ди(С% алкил) амино, нитро, карбоксилна, формилна или С] ₆алкилоксикарбонилна група.

2. Химическо съединение съгласно претенция 1, в което А означава бивалентен радикал с формула a; R¹ означава водород; С3 7циклоалкил; Аг¹; Аг²; |Оалкил; С, ₆алкил, заместен с Аг¹ или С3 7циклоалкил; хидрокси или С( 6алкилокси, и R² означава водород; халоген; С( 4алкил, заместен с до 4 халогенни атома; С_{3 7}циклоалкил; Аг'; хинолинил; индолинил; С] ₆алкилокси; С_{3 б}алкенил, заместен с Аг¹ или Аг²-карбонил.

3. Химическо съединение съгласно претенция 2, при което 1 Н-имидазол-1-илметиловата част е заместена в 5-та или 6-та позиция на бензимидазоловия пръстен; R е водород; С& ₆алкил или Ar¹; R¹ е водород; С, 6 алкил или Ar’-Cj алкил и R² означава водород; ди или три-халогенметил; С, 6алкил, заместен с Аг’, хинолинил или индолинил; C_{t 10}алкил; Ar¹; С, ₆алкилокси или Аг²-карбонил.

4. Химическо съединение съгласно претенция 3, при което R означава С, ₆алкил или Ar²; R¹ означава водород и R² означава водород, Cj ₆алкил или Аг¹.

5. Химическо съединение съгласно претенция 1, при което съединението е 5-/(3хлорфенил) (1 Н-имидазол-1 -ил) метил/-1Нбензимидазол или 5-/ (1 Н-имидазол- 1-ил)фенилметил /-2-метил-1 Н-бензимидазол.

6. Фармацевтичен състав, включващ подходящ фармацевтичен носител и като активна съставка терапевтично ефективно количество от съединението съгласно една от претенциите от 1 до 5.

7. Фармацевтичен състав, способен да инхибира или понижи образуването на андроген, включващ подходящ фармацевтичен носител и като активна съставка ефективно количество от съединение съгласно една от претенциите от 1 до 5.

8. Метод за получаване на фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че терапевтично ефективно количество от съединение съгласно една от претенциите от 1 до 5 се смесва добре с подходящ фармацевтичен носител.

9. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5 за използване като лекарствено средство.

10. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5 за използване като лекарствено средство способно да инхибира или понижи образуването на андроген.

съединение с формула

11. Метод за получаване на химическо съединение съгласно всяка от претенциите οτ 1 до 5, характеризират се е това, че:

а) 1 Н-имидазол е формула

I н

d) 1,2-фенилендиамин с формула негова алкална сол или триС_{3 6}алкил силилово производно се N-алкилира е бензимидазол е формула в която W означава реактивоспособна отцепваща се група, в среда на инертен разтворител;

Ь) бензимидазол е формула

R* взаимодейства е 1,1'-карбонилбис-/1Нимидазол/ в среда, инертна по отношение на реактивите, като тази реакция в някои от етапите протича чрез междинното съединение с формула

I което може на място, или при желание след изолиране и допълнително пречистване, да се превърне в желаните съединения с формула I;

с) 1,2-фенилендиамин с формула взаимодейства с алдехид с формула

R² - СН IX или негов присъединителен продукт с алкалнометален водороден сулфит, в инертен разтворител, като тази реакция в някой от етапите преминава през междинното съединение с формула което може на място или при желание след изолиране и допълнително пречистване, да се циклизира, за да се получи желаното съединение с формула (1-а);

е) междинно съединение с формула се циклизира редуктивно в инертен разтвор, при което се получава съединение с формула взаимодейства с карбонова киселина с формула

Р

R2 - С - OH VII

Или нейно функционално производно в инертен разтворител, при което се получава и при желание, N-алкилиране (I-a-1) с реактив

W-R^,al XII където W означава реактивоспособна отцепваща се група, при което се получава съединение с формула

I-a-2

f) циклизиране на междинно съединение с формула №

² , XIII

NH-CHj-R което може да се получи на място чрез N-алкилиране на междинно съединение с формула евентуално последвано от N-алкилираща реакция на (I-a-1) с реактив

W-R^{1 а 1} XII в която W означава реактивоспособна отцепваща се група, така се получава съединение с формула (1-а-2), или получаване на съединение с формула

XIV в която W¹ означава реактивоспособна отцепваща се група, с метанамин с формула h₂n-ch₂-r² XV в инертен разтворител, при което получава съединението с формула се и реактив евентуално последвано от О-алкилираща реакция на (1-6-1) с реактив

W-R¹⁶¹ XVI в която W означава реактивоспособна отцепваща се група, така се получава съединение с формула (1-6-2);

h) 1,2-фенилендиамин с формула при желание О-алкилиране (1-6-1) с

W-R¹»' XVI която W означава реактивоспособна отцепваща се група, като така се получава съединение с формула се кондензира със средство, образуващо >С=0 група, в инертен разтворител, като така се получава съединение с формула

g) междинно съединение с формула н°₂ нн-со-и²

XVII се циклизира редуктивно с подходящ редуктор в инертен по отношение на реакцията разтворител, при желание, в присъствие на 50 киселина, при което се получава съединение с формула

i) междинно съединение с формула в която R⁶ означава С_[6алкил, се десулфурира в инертна среда, при което се получава съединение с формула I;

в която R¹’· и R^1_c, всеки от тях независимо един от друг, означават водород, С37циклоалкил, Ar², С, 10алкил или Cj ₆алкил, заместен с Аг¹ или С_{3 7}циклоалкил, R¹*·’ означава

С, .циклоалкил, Ar², С, ,„алкил или С, .алкил, заместен с Аг' или С циклоалкил и R^{1 6} ’ означава С, 10алкил, Cg 6алкил, заместен с Аг¹или С3 7циклоалкил, С_{3 6}алкенил, евентуално заместен с Аг², С_{3 6}алкинил, евентуално заместен с Аг² или Аг¹ и евентуално превръщане на съединенията с формула I едно в друго чрез трансформиране на функционалните групи; и, при желание, превръщане на съе динение с формула I в негова терапевтично активна нетоксична присъединителна с киселина сол или сол с метал или амин чрез въздействие с подходяща киселина или база 5 или обратно, превръщане на присъединителната с киселина, метална или аминна сол в свободна база чрез въздействие с алкали или киселина; и/или приготвяне на техни стереохимични изомерни форми.