PT85692B - Processo para a preparacao de derivados de benzimidazois (1h-imidazol-1-ilmetil)-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se aos derivados de imidazol da fórmula

sais farmaceuticamente aceitáveis de adição de ácido, de subs tituição com metal ou amina e às suas formas esterioquimicamente isoméricas, em que

Ar^ ou AR^-alquilo (C^-Cg);

(C^-Cy); hidroxi; alquiloxi alquiloxi (Cq~Cg) subs

tituido com Ar ou com ciclo-alquilo (C^-Cy); alqueniloxi (C^-Cg) opcionalmente substituído com Ar²· alquiniloxi (C^-Cg) opcionalmente substituído com Ar²· ou Ar^-oxí;

A é um radical bivalente que possui a fórmula

-CR²=N- (a) ou

X

II 3

-C-RR^J- (b), em que o átomo de carbono no radical bivalente (a) ou (b) es tá ligado a -NR¹;

R² é hidrogénio; halogéneo; alquilo (Cq-Cp substituído com até quatro átomos de halo; ciclo-alquilo (C^-Cy) Ar¹; quinoli nilo; indolinilo; alquilo (C^-C^q); alquilo (C^-Cg) substitui do com Ar¹, ciclo-alquilo (C^-Cy), quinolinilo, indolinilo ou hidroxi; alquiloxi (^q-^qo^; alquiloxi (Cq-Cg) substituído com Ar¹ ou ciclo-alquilo (C^-Cy); alquenilo (C^-Cg) opcionalmente substituído com Ar¹; Ar²-oxi; alquil (C^-Cg)-oxicarboni lo; carboxilo; alquil(C^-Cg)-carbonilo; Ar¹-carbonilo ou Ar¹-(CHOH)-;

Σ é 0 ou S;

R³ é hidrogénio, alquilo (Cq-Cg) ou alquilo (C^-Cg);

Ar¹ é fenilo, fenílo substituído, piridinilo, amino-piridinilo, imidazolilo, tienilo, halo-tienilo, furanilo, halo-furani lo ou tíazolilo;

Ar² é fenilo ou fenilo substituído;

em Ar e Ar o fenilo substituído e fenilo substituído com 1, ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre ha lo, hidroxi, trífluoro-metilo, alquilo (C^-Cg), alquiloxi (C^-Cg), ciano, amino, mono- e di-alquil(C^-Gg)-amino, nitro, carboxilo, formilo e alquil (C^-Cg)-oxicarbonilo.

Conforme utilizado nas descrições anteriores o

termo halo refere-se a fluor, cloro, bromo e iodo; o termo alquilo (C-j-C^) engloba os radicais de hidrocarbonetos satu rados de cadeia linear e ramificada que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, 1-metil-etilo, 1, l-dimetil-etilo, propilo, 2-metil-propilo, bu tilo e semelhantes; o termo alquilo (C^-Cg) e alquilo englobam os radicais alquilo (C^-C^) e respectivos homólogos superiores que possuem até 6 ou 10 átomos de carbono respecti vamente; o termo ciclo-alquilo (C^-C?) refere-se a ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 0 termo alquenilo (C^-Cg)’’ engloba os radicais de hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada que possuem uma ligação dupla e que possuem entre 3 e 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 3-propenilo, 2-butenilo e semelhantes; o termo alquinilo (C-j-Cg) engloba os radicais de hidrocarbo netos de cadeia linear e ramificada que possuem uma ligação tripla e que possuem entre 3 e 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 3-propinilo, 2-butinilo e semelhantes; na condição de quando o referido alquenilo (CyCg) ou o alquinilo (C^-Cg) for substituído por um heteroatomo, então o atomo de carbono do referido alquenilo (C-j-Cg) ^ou alquinilo (CyCg) li gado ao referido heteroátomo é saturado.

Deve subentender-se que a parte IH-imidazol-l-ilmetil pode ser substituida quer na posição 4,5, 6 ou 7 do anel heterocíclico do benzimidazol. Além disso, os compostos da fórmula (I) também podanconter na sua estrutura um sistema tau tomérico e consequentemente estes compostos podem apresentar-se em qualquer uma das suas formas tautoméricas.

Ho âmbito da presente invenção também se englobam os compostos de fórmula (I) na forma de hidrato ou nas formas de adição de solvente.

Os compostos preferidos no âmbito da presente invenção são os compostos da fórmula (I) em que A é um radical

-»*Μ.

bivalente da fórmula (a); R¹ é hidrogénio; ciclo-alquilo (CyCy); Ar²; alquilo (C^-Cjq); alquilo (θ^-Cg) substituido com Ar¹ ou com ciclo-alquilo (Cj-Cy); hidroxi ou alquiloxi (C^-Cg); e R² é hidrogénio; halo; alquilo (C^-C^) substituido com até 4 átomos de halo; ciclo-alquilo (C^-Cy); Ar¹; quinoli nilo; indolinilo; alquilo (C-j-Cg); alquilo (C^-Cg) substituido com Ar¹, quinolinilo ou indolinilo; alquiloxi alquenilo (C^-Cg) substituido com Ar'¹'; ou Ar²-carbonilo.

Os compostos particularmente preferidos no âmbito da presente invenção são os compostos preferidos em que as partes IH-imidazol-l-ilmetil é substituida nas suas posições 5 ou 6 do anel do benzimidazol; R é hidrogénio; alquilo (C^-Cg) ou Ar¹; R¹ é hidrogénio; alquilo (C^-Cg) ou Ar²-alqui lo (Cj-Cg); e R² é hidrogénio; di- ou tri-halo-metilo; alquilo (O^-Cg) substituido com Ar¹, quinolinilo ou indolinilo; al quilo (^σι~^σιο)? Ar¹; alquiloxi (G^-Cg) ou Ar²-carbonilo.

Os compostos especiaLnente preferidos no âmbito da presente invenção sao os compostos particularmente preferi dos em que R é alquilo (Cj-Cg) ou Ar²; R¹ é hidrogénio e R² é hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou Ar¹.

Os novos compostos mais preferidos no âmbito da presente invenção seleccionam-se entre o grupo constituido por 5-/”(lH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-2-metil-lH-benz±midazol e 5-/7’(3-cloro-fenil) (lH-imidazol-l-il)metil_>_7-lH-benzimi dazol, os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente acei táveis e as respectivas formas estereoquimicamente isoméricas®

Os compostos de fórmula (I) podem preparar-se geralmente fazendo a K-alquilação de IH-imidazol (III), um sal de metal alcalino ou um seu derivado tri-alquil (C,-Cg)-silif *** lo, com um benzimidazol da formula (II).

(III) (II)

W conforme utilizado nos esquemas de reacção anteriores e pos teriores é um grupo removível apropriado, tal como, por exemplo, halo, bromo ou iodo, um grupo sulfoniloxi, por exemplo metil-sulfoniloxi ou 4-metil-fenil-sulfoniloxi, e quando W es tiver ligado a um radical -C(=£)- também pode ser alquiloxi (C^-Cg), alquil(C^-Cg)-tio, ariloxi ou aril-tio.

A

A N-alquilaçao atras descrita efectua-se convenientemente agitando os reagentes na presença de um solvente or gânico adequado, como, por exemplo, o hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, dimetil-benzeno, e semelhantes; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, 1,l*-oxi-bisetano, tetra-hidrofurano e semelhantes; um solven te aprotico polar, por exemplo, Ν,Ν-dimetil-formamida (DMF), N, N-dimetil-acetamida (DMA), nitrobenzeno, dimetil-sulfóxido (DMSO), 1,3-dimetil-3,4, 5» 6-tetra-hidro-2(IH)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DltEU), l-metÍl-2-pirrio lidinona, acetonitrilo, hexa-metil-fosforo-triamida (HMPT), benzonitrilo e semelhantes; e uma mistura de tais solventes. As temperaturas relativamente elevadas podem ser apropriadas para facilitar a velocidade da reacção e de preferência efectua-se a reacção à temperatura de refluxo da mistura de reacção. No sentido de aumentar a velocidade de reacção, pode ser vantajoso utilizar um excesso de imidazol ou adicionar a mistura de reacção uma base apropriada, tal como, por exemplo, o carbonato de metal alcalino ou o carbonato ácido, hidreto de

sódio ou uma base orgânica tal como, por exemplo, Η,Η-dietil-etanamina, N-(l-metil-etil)-2-propanamlna e semelhantes.

Em alguns casos pode ser vantajoso converter primeiro o IH-imidazol (III) na sua forma de sal de metal alcali no ou no seu derivado tri-alquil (C^-C^-silílico e fazer rea gir depois a referida forma de sal ou de derivado silílico com o derivado de benzimidazol da fórmula (II). A referida forma de sal pode preparar-se convenientemente fazendo reagir IH-imidazol com uma base de metal alcalino, tal como, por exemplo um hidroxi, alcoxido ou hidreto de metal alcalino. Por sua vez, o referido derivado tri-alquil (Cj-Cg)-sililico do IH-imidazol pode preparar-se fazendo reagir o imidazol com, por exemplo, um trialquil-halo-silano.

Os compostos de fórmula (I) também se podem prepa rar fazendo reagir um intermediário da fórmula (IV) com 1,1*-carbonil-bis/lH-imidazol_7 ·

________________> (I) (IV)

Em alguns casos a reacção de (IV) com l,l*-carbonil-bis/“lH-imidazol_-7 proporciona primeiro um intermediário da fórmula (V) o qual se pode converter in situ ou, se deseja do, após isolamento e purificação adicional, nos compostos de sejados de fórmula (I).

(V)

A referida reacção pode efectuar-se convenientemente num solvente adequado como» por exemplo, um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano; um hidrocarboneto ha logenado, por exemplo, di- ou tri-cloro-metano; um hidrocarbo neto, por exemplo, benzeno, metil-benzeno; umacetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona, N, H-dimetil-formami da, Κ,Ν-dimetil-acetamida, ou misturas dos tais solventes. Ho sentido de aumentar a velocidade de reacção pode ser vantajoso aquecer a mistura de reacção, de preferência à temperatura de refluxo da mistura de reacção.

Em alternativa podem preparar-se os compostos de fórmula (I) em condições idênticas as que são descritas na li teratura para a preparação de benzimidazois a partir de benze no-diaminas ou de 2-nitro-benzenaminas. De acordo com a natureza de -Á- nos compostos da fórmula (I) que se pretendem pre parar, é possível utilizar, por exemplo, os procedimentos seguintes ·

Os compostos de fórmula (I), em que -A- é um radi cal bivalente de fórmula (a) e R^· é hidrogénio, ciclo-alquilo (CyCy), Ar², alquilo (C^-Ο^θ) ou alquilo substituido com Ar'’’ ou com ciclo-alquilo (C^-Cy) representando-se os refe

ridos compostos pela formula (I-a) e representando-se o refe1 ' 1-a rido R pela formula R , podem preparar-se fazendo reagir uma 1,2-benzeno-diamina da fórmula (VI) com um ácido carboxílico da fórmula (VII) ou com um seu derivado funcional _o

ciclisação ----------------» (VI)

(I-a) referido derivado funcional de (VII) engloba o halogeneto, anidrido, amida, e forma ester de (VII) incluindo as suas formas ester orto e imino.

referido derivado funcional pode gerar-se in situ ou, se desejado, pode isolar-se primeiro e purificar-se ainda mais antes de se fazer reagir com a 1,2-benzeno-diamina da fórmula (VI). A reacção de ciclização de (VI) e (VII) efec tua-se de preferência numa solução aquosa de um ácido mineral, tal como por exemplo, o ácido clorídrico, ácido bromídrico, á

eido sulfúrico e semelhantes. Contudo, podem utilizar-se solventes, tais como, um álcool, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol; um hidrocarboneto halogenado, por exem pio, tricloro-metano, dicloro-metano, e misturas de tais solventes com água. Em alguns casos pode utilizar-se como solven te um excesso de ácido carboxílico da fórmula (VII) ou o correspondente ester alquílico. As temperaturas elevadas e a agi tação podem melhorar a velocidade de reacção.

No caso em que (VII) é um ácido ou o seu éster al quilico correspondente, pode efectuar-se a reacção de cicliza ção de (VI) e (VII) na presença de um agente de desidratação adequada tal como, por exemplo, ácido poli-fosfórico, pentoxi do de fósforo e semelhantes.

Num processo preferencial de se efectuar a anterior reacção de ciclização, utiliza-se a forma de ester imino de (VII). Os compostos desejados de fórmula (I-a) preparam-se depois facilmente agitando à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada em meio ácido, tal como, por exemplo, áci do acético ou num alcanol inferior, ao qual se tenha adiciona do um ácido apropriado, por exemplo o ácido clorídrico. Quando o éster imino estiver na forma de um sal de adição de ácido, não há necessidade de se adicionar mais ácido. No caso em que (VII) é um ester orto, a referida reacção de ciclização de (VI) e (VII) pode efectuar-se na presença de um ácido carboxílico tal como, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético e semelhantes, e se desejado, na presença de um solvente adequado tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, tricloro-metano, dicloro-metano e semelhantes, e misturas de tais solventes.

Em alguns casos a reacção de (VI) com (VII) proporciona primeiro um intermediário da fórmula (VIII) o qual pode ser ciclizado in situ ou, se desejado, após isolamento e purificação, por aquecimento ou agitação na presença de um á- 10

eido tal como, por exemplo, um ácido mineral, por exemplo o áoido clorídrico ou o ácido carboxilico, por exemplo o ácido fórmico ou semelhantes.

(VIII)

Em (VIII) um dos radicais R^ ou R^ representa um 0 , , 2 H atomo de hidrogénio ou um grupo R -C- e o outro representa um 0 grupo R -C-.

Os compostos da fórmula (I-a) também se podem pre parar por condensação de uma 1,2-benzeno-diamina da fórmula (VI) com um aldeído da fórmula (IX), ou opcionalmente um seu produto de adição com um hidrogeno sulfito de metal alcalino» _o II condensação (VI) + R -CH ----------------------> (I-a) (IX)

Em alguns casos a reacção de (VI) com (IX) propor ciona primeiro um intermediário da fórmula (X) o qual pode ser ciclizado in situ ou, se desejado, após isolamento e puri fioação adicionais originando os compostos desejados da fórmu la (I-a).

N=CH-R²

HHR¹*·® (X)

A reacção de condensação de (VI) com (IX) pode efectuar-ae num solvente adequado, tal como, por exemplo, água? um álcool, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol? um hidrocarboneto halogenado? por exemplo tricloro-metano, di cloro-metano? um hidrocarboneto, por exemplo benzeno, hexano e semelhantes, e misturas de tais solventes, se desejado na presença de um ácido, por exemplo o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico e semelhantes. Pode adicionar-se à mistura de reacção um agente de oxidação apropriado, tal como, por exemplo, nitro-benzeno, óxido de mercúrio, sais de Cu(ll) e Pb(II) ou outros oxidantes adequados conhecidos na especialidade, ou o próprio aldei do, quando adicionado em excesso pode servir como oxidante. As temperaturas relativamente elevadas e a agitação podem aumentar a velocidade da reacção.

Os compostos da fórmula (I-a) também se podem pre parar fazendo a ciclização redutiva de um intermediário de fórmula (XI) num solvente adequado, tal como, por exemplo, t-butil-benzeno com um agente de redução apropriado, tal como, por exemplo, fosfito de trietilo, preparando-se deste modo compostos de fórmula (I-a) em que R~^a é hidrogénio, representando-se os referidos compostos pela fórmula (I-a-1) e se sin da se desejar, faz-se reagir os compostos de fórmula (I-a-1) com um reagente W-R¹®”^, (XII), preparando-se deste modo os

compostos de fórmula (I-a) em que R^^_a é diferente de hidrogé nio, representando-se os referidos compostos pela fórmula (I-a-2).

(XI) ciclização redutora

W-R

1-a-l (XII)

N-alquilação

(I-a-2)

Em (XII) W possui as significações anteriores e — 13 —

_Rl-a-l ' ciclo-alquilo lo (O^-Οθ) substituído (C₃-C₇), com Ar

Ar², alquilo (Ο-^-Ο^θ) ou alqui ou com ciclo-alquilo (Cy-Ογ).

A referida reacção de N-alquilação efectua-se con venientemente num solvente orgânico inerte tal como, por exem pio, um hidrocarboneto, por exemplo metil-benzeno, dimetil-benzeno; um alcanol, por exemplo, metanol, etanol; uma cetona, por exemplo 4-metil-2-pentanona; um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano; Ν,Ν-dimetil-formamida (DM?); Ν,Ν-dimetil-acetamida (DMA). Pode adicionar-se uma base tal como, por exemplo, um hidroxido, carbonato ácido ou carbonato de metal alcalino-terroso, ou uma base orgânica, tal como, por exemplo, uma amina terciária, para se remover o ácido que se liberta durante o decurso da reacção.

As temperaturas relativamente elevadas podem aumentar a velocidade da reacção.

Os compostos da fórmula (I) em que -A- é um radical bivalente da fórmula (a) da fórmula e ó hidroxi, repre. sentando-se os referidos compostos pela fórmula (I-b-1), também se podem preparar por ciclização de um intermediário da fórmula (XIII), o qual se pode preparar in situ fazendo reagir um intermediário da fórmula (XTV) com uma metanamina da fórmula (XV).

Os compostos da fórmula (I-b-1) assim obtidos ainda podem ser O-alquilados com um reagente W-R. ^x, preparando-se deste modo compostos de fórmula (I) em que -A- e um radical bivalente da formula (a) e R^ é alquiloxi (C^- ^C10^); alquiloxi (O^-Cg) substituído ccrn Ar ou ciclo-alquilo (C^-Ογ); alqueniloxi (0,-0/-) opcionalmente substituído com Ar²; alquii ° 2 1 niloxi (C^-Cg) opcionalmente substituído com Ar ; ou Ar -oxi, representando-se os referidos compostos pela formula (l-b-2) e representando-se os referidos radicais por R·¹ “ -0-.

(XV) (ΣΤν)

Ν0₂ hh-ch₂-r² ciclização

O-alquilação + W-R^{1 13}·¹ ----------------) (XVI)

(1-1)-2)

Em (XVI) W possui as significações anteriores e _Rl-b-l ' _aiq_Uii₀ (C-j-C^q); alquilo (Cj-Cg) substituido com Ar·¹· ou ciclo-alquilo (CyCy); alquenilo (C^-Cg) opcionalmente substituido com Ar²; alquinilo (C,-C/·) opcionalmente substituido com Ar ; ou Ar e W em (XIV) e um grupo removivel adequado tal como, por exemplo halo, de preferência fluor, cloro ou bromo, um grupo sulfoniloxi, por exemplo metil-sulfoniloxi ou 4-metil-benzeno-sulfoniloxi, ou um grupo alquiloxi (C^-Cg) ou alquil(C^-Cg)-tio.

A referida reacção de ciclização pode efectuar-se num solvente inerte à reacção adequado tal como por exemplo um álcool, por etanol, metanol, 2-propanol e semelhantes, e se desejado, na presença de uma base apropriada, tal como, por exemplo um alcoxido, hidroxido, carbonato ácido ou carbonato de metal alcalino-terroso.

A referida O-alquilação efectua-se convenientemen te num solvente inerte à reacção adequado ou numa mistura de tais solventes. Os solventes inertes a reacção adequados são, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metil-benzeno, dimetil-benzeno, e semelhantes; um alcanol inferior, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e semelhantes; um solvente aprótico polar, por exemplo N, N-dimetil-formamida, N, H-dimetil-acetamida, triamida hexa-metil-fosfórica, dimetil -sulfóxido; e semelhantes. Preferencialmente na presença de uma base apropriada, tal como, por exemplo, um carbonato, hidróxido, alcóxido ou hidreto de metal alcalino. Pode ser vantajoso converter previamente (I-b-1) num seu sal de metal, de preferência o sal de sódio, pelo processo usual, por exemplo, por reacção de (I-b-1) com uma base de metal tal como o hidro xido de sódio e semelhantes e utilizar depois, o referido sal de metal na reacção com (XVI).

Os compostos de fórmula (I) em que -A- é um radical bivalente da fórmula (a), também se podem preparar por ci — 16 —

clização reduzida de um derivado de imidazol da fórmula (XVII) na presença de um agente de redução apropriado. Conforme a na tureza do agente de redução e/ou as condições de reacção, é possível obterem-se compostos de fórmula (I-a-1) ou compostos da fórmula (I-b-1), que se podem converter em compostos da fórmula (I-a-2) ou (I-b-2) respectivamente, conforme atrás descrito.

_—t ciclização redutora

--------) (I-a-2)

N-alquilaçao

--------> (I-b-2)

O-alquilaçao (XVII)

Os agentes de redução apropriados são, por exemplo, boro-hidreto de sódio, ditionito de sódio ou hidrogénio, sendo preferível utilizar-se este último na presença de um ca talizador adequado, tal como, por exemplo, paládio em carvão, platina em carvão, níquel de Raney e semelhantes.

A reacção de ciclização efectua-se mais convenien temente num solvente inerte à reacção, tal como, por exemplo, um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol e semelhantes. No caso de se desejarem compostos da fórmula (I-b), efectua-se a referida reacção de redução de preferência na presença de um ácido. No sentido de se evitar uma hidrogenação adicional indesejável de alguns grupos funcionais nos rea gentes e nos produtos de reacção, pode ser vantajoso adicionar-se um oatalizador apropriado à mistura de reacção, por exemplo, tiofeno e semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) em que -A- é um radical bivalente da fórmula (b) e R¹ é hidrogénio, ciclo-alquilo

η (CyCy), Ar , alquilo (C^-Cg) ou alquilo substituido com Ar¹ ou ciclo-alquilo (C^-Cy) representando-se os referidos compostos pela fórmula (I-c) e o referido radical por R¹”®, podem formar-se por condensação de uma 1,2-benzeno-diamina da fórmula (XVIII) com um grupo a que gera o agen te, (XIX), por exemplo, ureia, tio-ureia, 1, l*-carbonil-bis7*lH-imidazol__7, oarbono-halidato de alquilo, dicloreto carbó nico, dicloreto carbono-tioico, carbono-halidato de trifluoro -metilo, dissulfeto de carbono, ácido ciênico, dióxido de oar bono, cloreto dietil-carbamico e semelhantes.

(XVIII) (I-c)

A reacção de (XVIII) com o grupo ^de geração do agente, (XIX), pode efectuar-se convenientemente num solvente adequado, tal como, por exemplo, um éter, por exemplo 1,l’-oxi-bisetano, tetra-hidrofurano; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo dicloro-metano, tricloro-metano; um hidrocarboneto, por exemplo benzeno, metil-benzeno; um álcoolj por exemplo metanol, etanol; uma cetona, por exemplo, 2-propa nona, 4-metil-2-pentanona; um solvente aprótico polar, por exemplo N, N-dimetil-formamida, R, N-dimetil-acetamida, acetonitrilo, ou misturas de tais solventes, opcionalmente na presen ça de uma base apropriada, tal como, por exemplo, N,N-dietil-etanamina, um carbonato ácido ou carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso. No sentido de aumentar a veloci dade de reacção pode ser adequado aquecer a mistura de reacção. Em alguns casos obtêm-se bons resultados agitando e aque cendo os reagentes na ausência de qualquer solvente.

Os compostos de fórmula (I) também se podem obter por dessulfuração de um intermediário de fórmula (XX) pelo processo usual, por exemplo tratando este último com níquel de Raney na presença de um álcool, por exemplo etanol, ou tra tando os compostos de partida com nitrito de sódio na presença de ácido nítrico em meio aquoso.

(XX) em (XX) R⁶ é ALQUILO (^-Cg).

Os compostos de fórmula (I) também se podem converter uns nos outros de acordo com procedimentos conhecidos na especialidade para a transformação de grupos funcionais. Mais adiante descrevem-se alguns desses procedimentos com maior pormenor.

Os compostos de fórmula (I-c) em que R^ é hidrogé nio, podem converter-se nos compostos correspondentes de fórmula (I-a) em que R e halo, de acordo com procedimentos de halogenação conhecidos na especialidade, por exemplo, fazendo reagir os primeiros compostos com um agente de halogenação adequado, por exemplo, ácido clorídrico, cloreto de tionilo, cloreto de fosforilo, tricloreto de fósforo, penta-cloro-fosforano, brometo de tionilo, brometo de fósforo e semelhantes.

substituinte halo nos compostos assim obtidos de fórmula (I) ainda se pode converter num substituinte imida

zolilo por agitação e aquecimento dos compostos de partida com IH-imidazol, se desejado na presença dum solvente adequado, tal como por exemplo, N, N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida e semelhantes.

Nos compostos de fórmula (I) que contenham um gru po ester podem converter-se nos correspondentes ácidos carboxílicos segundo procedimentos de saponificação conhecidos na especialidade, por exemplo, tratando os compostos de partida com uma solução ácida aquosa ou alcalina aquosa. Vice versa, pode converter-se o grupo do ácido carboxílico no grupo éster correspondente segundo procedimentos de esterificação conheci dos na especialidade. Por exemplo, pode converter-se o ácido carboxilico num derivado reactivo que se faz reagir depois com o alcanol correspondente; ou fazendo reagir o ácido carbo xílico e o alcanol com o reagente adequado susceptível de for mar ésteres, por exemplo, diciclo-hexil-carbo-di-imida, iodeto de 2-cloro-l-metil-piridinio e semelhantes.

Os compostos de formula (I) em que R e um grupo éster podem converter-se em compostos de fórmula (I) em que 2 Z Z

R e hidrogénio por agitaçao, e se desejado, aquecendo e agitando os compostos na presença de um ácido.

Os compostos de fórmula (I) que possuem um substi tuinte hidroxi-metilo podem oxidar-se sob condições de oxidação normalizadas por acção de um oxidante apropriado tal como, por exemplo, permanganato de potássio, dicromato de potássio ou semelhantes, no sentido de proporcionar o ácido carboxílico correspondente. Sob condições de reacção idênticas podem oxidar-se compostos de fórmula (I) que possuem um substituinte Ar -(CH-OH) para proporcionar os compostos correspondentes o que possuem um substituinte Ar -carbonilo.

Os compostos de fórmula (I) podem converter-se nas suas formas de sal de adição de ácido não tóxicas terapêutica

mente activas por tratamento com ácidos apropriados, tais como por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos halídricos, por exemplo, o ácido clorídrico, bromídrico e semelhantes, e ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo o ácido acético, propanóico, hidroxi-acético, 2-hidroxi-propanóico, 2-oxo-propanóico, etano-dióico, propano-dióico, butano-dióico, (Z)-2-buteno-dióico, (E)-2-buteno-dióico, 2-hidroxi-butano-dióico, 2,3-di-hidroxi-butano-dióico, 2-hidroxi-l, 2,3-propano-tricarboxílioo, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico 4-metil-benzeno-sulf ónico, ciclo-hexano-sulfâmico, 2-hidroxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e semelhantes. Inversamente pode converter-se a forma de sal na forma de base livre por tratamento com um composto alcalino.

Os compostos de fórmula (I) que contêm um ou vários protões ácidos também se podem converter nas suas formas de sal de substituição de metal não tóxico ou de amina terapeuticamente activas por tratamento com bases orgânicas ou inorgânioas apropriadas. As bases inorgânicas apropriadas podem ser, por exemplo, amónia ou bases derivadas de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo óxidos ou hidróxidos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso tais como o hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, óxido de cál cio e semelhantes; hidretos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio e semelhantes; carbonatos ou hidrogeno-carbonatos de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de cálcio e semelhantes. As bases orgânicas apropriadas podem ser, por exemplo, aminas alifáticas e aromáticas primarias, secundárias e terciárias tais como, por exemplo, metil-amina, etil-amina, propil-amina, isopropil-amina, os quatro isómeros de butil-amina, dimetil-amina, dietil-amina, dietanol-amina, dipropil-amina, di·-isopropil-amina, di-n-butil-amina, pirrolidina, pi

peridina, morfolina, N-metil-morfolina, trimetil-amina, tripropil-amina, quinuclidina, piridina, quinolina, isoquinolina, dietanol-amina e 1,4-diazabiciclo/”2,2,2_-7‘-octano; ou bases de amónio quaternário, por exemplo, hidróxido de tetra-metil-amónio, hidróxido de trimetil-benzil-amonio, hidroxido de trietil-benzil-amónio, hidróxido de tetra-etil-amónio e hidro xido de trimetil-etil-amónio.

Alguns intermediários e materiais de partida das preparações anteriores são compostos conhecidos que se podem preparar de acordo com as metodologias conhecidas na especialidade para a preparação dos referidos compostos ou semelhantes, e outros são novos. Mais adiante descrever-se-ão com mais pormenor diversos métodos de tais preparações.

Os materiais de partida de fórmula (II) em que W representa um grupo éster reactivo podem obter-se por conversão de um intermediário da fórmula (TV) num éster reactivo de acordo com procedimentos normalizados conhecidos na especiali da de.

Geralmente preparam-se os halogenetos por reacção de (IV) com um agente de halogenação apropriado tal como, por exemplo, cloreto de tionilo, cloreto de sulfurilo, penta-cloro-fosforano, penta-bromo-fosforano, cloreto de fosforilo e semelhantes. Quando o éster reactivo fôr um iodeto é preferível prepará-lo a partir de cloreto ou brometo correspondentes por substituição destes átomos de halogeneo com iodo. Os outros ésteres reactivos tais como os metano-sulfonatos e os 4-metil-benzeno-sulfonatos obtêm-se por reacção do álcool com o halogeneto de sulfonilo apropriado tal como, por exemplo, cloreto de metano-sulfonilo ou cloreto de 4-metil-benzeno-sulfonilo, respectivamente·

Os intermediários de fórmula (IV) em que -A- é um radical bivalente da fórmula (a) e R¹ é hidrogénio, ciclo-al- 22 -

quilo (Cg-Cy), Ar , alquilo (^χ-Ο^θ) ^{ou al<}l^ui10 (^σχ~®β) ^su^stituido com Ar¹ ou cielo-alquilo (Cg-Cy), representando-se os referidos intermediários pela fórmula (IV-a) podem preparar-se fazendo reagir uma cetona ou aldeído da fórmula (ΣΣΙ) com um ácido carboxílico da fórmula (VII) de acordo com procedimentos descritos para a preparação de (I-a) a partir de (VI) e (VII) e fazendo depois a redução do aldeído ou da parte cetona com um agente de redução apropriado, por exemplo, boro-hidreto de sódio num solvente adequado, por exemplo, metanol.

(ΠΙΙ)

Os intermediários de fórmula (IV-a) em que R é hi drogánio, representando-se os referidos intermediários pela fórmula (IV-a-Ι) podem preparar-se, em alternativa, fazendo a redução da função formilo e nitro nos intermediários de fórmu la (ΣΧΙΙΙ) por hidrogenação catalítica na presença de um cata lizador apropriado, por exemplo, níquel de Raney e fazendo se guidamente a reacção do intermediário assim obtido de fórmula (XXIV) com um ácido carboxílico de fórmula (VII) segundo procedimentos descritos para a preparação de (I-a) a partir de (VI) e (VII).

R¹® + (VII) ------------)

(IV-a-1)

Em adição ao que se disse também se podem preparar os intermediários da fórmula (IV-a-1) a partir de um ácido benzóico apropriadamente substituido de formula (XXV) de acordo com a seguinte sequência de reacções.

Faz-se reagir um intermediário de fórmula (XXV) com uma amina apropriada de fórmula (XXVI) em que R^{X a} possui a significação anterior, por um processo semelhante ao anteriormente descrito para a reacção de (XIV) com (XV). Depois submete-se o intermediário (XXVII) assim obtido a uma reacção de redução de nitro em amina, proporcionando um intermediário de fórmula (XXVIII). Converte-se este último num derivado de benzimidazol de fórmula (XXIX) fazendo a ciclização com um agente de ciclização apropriado conforme anteriormente descrito para a preparação de composto de fórmula (l-a). Depois con verte-se o ácido carboxílico (XXIX) no correspondente cloreto de carbonilo (XXX) pelo processo usual, por exemplo, por reac ção com cloreto de tionilo, e depois faz-se reagir o composto (XXX) assim obtido com um alcanol (C-^-Cg) (-ΠΧΙ) apropriado, para se obter um éster alquílico (C-j-Cg) de fórmula (XXXII). Faz-se a redução deste último para proporcionar o álcool cor- 24 -

respondente (IV-a-1) com um agente de redução apropriado, por exemplo, di-hidro-bis-(2-metoxi-etoxi)-aluminato de sódio (Red-al). Em alternativa podem preparar-se os intermediários de fórmula (IV-a-1) fazendo a redução do ácido carboxílico (XXIX) com um complexo de sulfeto de borano-metilo num solven te adequado, por exemplo, tetra-hidrof urano.

		+ HgK-R1®
HOOC-	b IJ	Sv	------------> (XXVI)	HOOC	RH-R1”®

------) (XXV)

(XXIX)

(XXX) alcanol (C^(XXXI)

II alquil (Cj-CgjO-C

(XXXII)

(TV-a-1)

Nos esquemas de reacção atrás descritos R^*^a possui a significação anterior.

Os intermediários de fórmula (TV) em que -A- é um radical bivalente de fórmula (a) e B¹ á hidroxi; alquiloxi

Ί (C^-C^q); alquiloxi (C^-Og) substituido com Ar ou ciclo-alquilo (C^-Cy); alqueniloxi (C^-Cg) opcionalmente substituido com Ar²; alquiniloxi (C,-C/-) opcionalmente substituido com 2 1 * kr ou Ar -oxi, representando-se os referidos intermediários por (TV-d) podem obter-se, por exemplo, de acordo com a seguinte sequência de reacção. Pode ciclizar-se uma cetona ou aldeído da fórmula (XXXIII) na presença de um agente de redução apropriado segundo procedimentos de ciclização anteriormente descritos para a preparação de (I-b-1) a partir de (XVII) e, se desejado, pode fazer-se a O-alquilação de acordo com procedimentos anteriormente descritos para a preparação de (1-13-2). Depois pode obter-se o desejado alcanol de fórmula (IV-b) fazendo a redução do aldeído ou da cetona de fórmula (XXXV) com um agente de redução apropriado, por exemplo, boro-hidreto de sódio num solvente adequado, por exemplo, meia nol.

(XXXIII)

(XXXV)

π x.

R¹” possui as mesmas significações anteriormente descritas para R*^-!, e também pode ser hidrogénio.

Os intermediários de fórmula (IV) em que R é dife rente de hidrogénio, representando-se os referidos intermediá rios pela fórmula (IV-d) também se podem obter a partir dos correspondentes intermediários de fórmula (IV) em que R é hidrogénio, (IV-c), por oxidação da função hidroxi-metilo em (IV-c) para proporcionar a correspondente função formilo, com um agente de oxidação apropriado, por exemplo, oxido de manga nês (IV), e fazendo a redução do aldeído assim obtido (XXXVI) com um composto de alquil-metal, por exemplo, metil-litio, bu til-lítio, ou aril-metal, por exemplo, fenil-lítio, ou com um complexo de alquil-metal num solvente adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano·

(IV-d)

As benzeno-diaminas da fórmula (VI), aqui utiliza das como materiais de partida, podem preparar-se geralmente de acordo oom a seguinte sequência de reacçoes.

A A

Faz-se a redução de um intermediário de formula (XXXVII) com um agente de redução apropriado, tal como por exemplo, boro-hidreto de sódio e converte-se num éster reactivo de acordo com procedimentos normalizados conhecidos na especialidade, proporcionando um intermediário da fórmula (XXXIX). Faz-se reagir este último com ΙΗ-imidazol (III) proporcionando um intermediário de fórmula (XIV). Faz-se reagir o intermediário de fórmula (XIV) assim obtido com uma amina apropriada de fórmula (XXVI) e submete-se posteriormente a uma reacção de redução nitro em amina normalizada para proporcionar os desejados materiais de partida de formula (VI).

possuem as significações anteriores.

Os materiais de partida de fórmula (VI) em que R¹® é hidrogénio, representando-se os referidos compostos pe la fórmula (Vl-a), podem preparar-se em alternativa de acordo com a seguinte sequência de reacção.

Paz-se reagir um IH-imidazol (III) com um interme diário de fórmula (XLI) proporcionando um intermediário de fórmula (XLII). Seguidamente submete-se este último a redução, acilação, nitração, desacilação e redução para se obter um composto de fórmula (Vl-a). A referida reacção de redução nitro em amina efectua-se geralmente agitando o composto de par tida num meio que contenha hidrogénio na presença de uma quan tidade adequada de um catalizador apropriado tal como, por exemplo, platina em carvão, paládio em carvão, níquel de Raney e semelhantes. A redução também se pode efectuar agitando o composto de partida com sulfeto de sódio ou com ditionito de sódio num solvente adequado tal como, por exemplo, água, meta nol, etanol e semelhantes.

Podem introduzir-se grupos alquilíC^-CgJ-carbonilo ou aril-carbonilo fazendo reagir a amina com um ácido carboxílico apropriado ou com um seu derivado reactivo de acoido com procedimentos de amidação conhecidos na especialidade.

A reacção de nitração efectua-se convenientemente num solvente adequado, tal como por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, tricloro-metano e semelhantes na presença de um ácido apropriado tal como, por exemplo, o ácido sulfúrico ou uma mistura de ácido acético e de anidrido de ácido acético.

A reacção de desacilação efectua-se convenientemente tratando os compostos intermediários de fórmula (XVII) com uma solução alcalina aquosa ou com uma solução ácida aquo . sa.

Η (III)

(XLII)

(XLIV) (HiIII)

nh₂ ho₂ (XL-a) (XVII)

CHR

(VI-a)

Os intermediários de fórmula (XL) que se podem converter facilmente em compostos de fórmula (VI), podem obter-se em alternativa fazendo reagir um intermediário de formula (XLV) com 1,l^,-carbonil-bis/”lH-imidazol_i-7’ de acordo com os mesmos procedimentos anteriormente descritos para a preparação de (I) a partir de (IV) e de 1, V-oarbonil-bis/^-IH-imidazol 7.

NHR^1_S no₂ ___________) αυ (XIV)

Os intermediários de fórmula (XX) podem preparar-se agitando e aquecendo um iso-tio-cianato apropriado (XLVI) em que R e alquilo (C^-Cg) ou Ar -alquilo (C^-Cg), com uma amina (XLVII) apropriadamente substituída, na presença de um solvente orgânico inerte à reacção adequado, tal como por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, dicloro-me tano; seguidamente faz-se a conversão da tiourea assim obtida (XLVIII) para proporcionar o correspondente carbamimido-tioato (XLIX) com um halogeneto (L), em que R^ é alquilo (Cq“Cg) e halo á de preferência cloro, bromo ou iodo, agitando-se os reagentes na presença de um solvente apropriado inerte à reac ção, por exemplo, propanona; fazendo-se a ciclização do carba mimido-tioato (XLIX) assim obtido, por agitação e aquecimento deste último num solvente ácido aquoso, por exemplo sulfúrico aquoso; e fazendo-se finalmente a condensação da parte benzimidazol de acordo com procedimentos de ciclização anteriormen te descritos.

+ (XLVII)

Halo-R⁶

----------->

(L) (XLVIII)

(LI)

s=c=n-ch₂

(XLVI)

(XLIX) nh₂ no₂

(XX)

Os intermediários e materiais de partida utilizados em todos os procedimentos anteriores para os quais não se apresentam processos de preparação especificos são geralmente conhecidos e/ou podem preparar-se todos de acordo com metodologias conhecidas na especialidade e descritas na literatura para a preparação de compostos conhecidos idênticos.

Por exemplo, os intermediários de fórmula (XXI) e

(ΣΣΙΙΙ) podem preparar-se de acordo com procedimentos semelhantes descritos na patente dos Estados Unidos 3 657 267 e em J. Org. Chem. 44, páginas 4705 (1979) que aqui se indica como referência.

Os compostos de fórmula (I) e alguns dos seus intermediários desta presente invenção podem possuir na sua estrutura um átomo de carbono assimétrico. Este centro quiral pode estar presente numa configuração R e S, estando estas no tações R e S em correspondência com as regras descritas em J. Org. Chem., 2849-2867 (1970).

As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção podem obter-se por aplicação de procedimentos conhecidos na especialidade. Podem preparar-se diastereoisomeros por métodos de separação física tais como a cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição contra-corrente, e é possível separar os enantiomeros uns dos outros por cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente activos.

Também é possível derivar as formas isoméricas es tereoquimicamente puras a partir das correspondentes formas isoméricas estereoquimicamente puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra estereo-especificamen te. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) estão naturalmente englobadas no âmbito da presen te invenção.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais de substituição de metal ou amina e de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e respectivas formas estereo-isoméricas possuem propriedades farmacológicas muito interessantes. Inibem a formação de androgénio a partir de esteroides 0₂χ» ‘tais como pregnenolona e prostagénios, nos mamíferos e como tal po dem utilizar-se para o tratamento de doenças que dependam do

androgénio. Alem disso, alguns dos compostos de fórmula (I) a presentam capacidade para aumentar a excreção de ácido urico, provocando por isso uma diminuição dos níveis de ácido urico no plasma, sendo por isso úteis no caso das doenças que estão associadas aos níveis acrescidos de ácido urico, por exemplo a gota. Em adição ao que se disse, alguns dos compostos de fórmula (I) apresentam uma acção inibidora na biossíntese de tromboxano Ag.

A inibição de formação de androgénio pode demonstrar-se em ensaios in vitro ou em ensaios in vivo, por exemplo, fazendo a medição de biossíntese de testosterona em suspensões de células testiculares isoladas (in vitro) ou no pies ma de ratazanas ou cães (in vivo). Além disso, o estudo dos isozimas do citocroma P-450 pode demonstrar a utilidade das propriedades inibidoras dos compostos de fórmula (I), uma vez que se sabe que os isozimas do citocroma P-450 estão implicados na biossíntese de androgénios a partir de esteroides Cg^ (Journal of Biological Chemistry 256, 6134-6139 (1981)). 0 en saio Piglet Testes Microsomes” e o ensaio Testosterone in Vivo” que se descrevem mais adiante ilustram as propriedades dos compostos que são inibidoras da biossíntese de androgénio e que se baseiam nos princípios anteriores.

Tendo em consideração a sua capacidade para inibir a biossíntese de hormonas androgénicas, é possível utilizar os compostos da presente invenção para o tratamento de doenças que dependam de androgénio tais como por exemplo, o cancro prostático e o hirsutismo.

efeito benéfico dos inibidores de androgénio nes tas doenças, especialmente no tratamento do cancro prostático, está descrito em, por exemplo, “Journal of Urology 132, 61-63 (1984).

Tendo em consideração a utilidade dos compostos

em questão para o tratamento de doenças que dependam do andro génio é evidente que a presente invenção proporciona um método para o tratamento de mamíferos que sofram das referidas doenças que dependem do androgénio. Em particular proporciona -se um método para a inibição da síntese de androgénio nos ma míferos, particularmenie um método de inibição da formação de androgénio a partir dos esteróides Cpi nos mamíferos. Tais mé todos consistem na administraçao sistemática aos mamiferos de

uma quantidade eficaz para o tratamento de doenças que dependam do androgénio, de um composto de formula (I), de um seu sal de substituição de metal ou amina ou de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma forma correspondente es tereoisomérica.

Os especialistas no tratamento de doenças que dependem do androgénio podem determinar facilmente a quantidade eficaz a partir dos resultados de ensaio a seguir apresentados. Em geral deve observar-se que uma quantidade eficaz esta rá compreendida entre 0,05 mg/kg e 50 mg/kg de peso do corpo, e mais preferencialmente entre 0, 5 mg/kg e 10 mg/kg de peso do corpo.

De um modo particular, no tratamento do cancro prostático, a quantidade eficaz será a quantidade que reduzirá o androgénio do soro para níveis próximos da castração.

Tendo em consideração a já referida capacidade de reduzir os níveis de ácido urico no plasma, proporciona-se um método para o tratamento de mamíferos que sofram de níveis acrescidos de ácido urico. 0 referido método consiste na administração sistémica aos mamíferos de uma quantidade eficaz pa ra tratar os níveis acrescidos de ácido urico, de compostos de fórmula (I) que diminuem os níveis de ácido urico, por exemplo, 5-Z(lH-imidazol-l-il)fenil-metil__7-2-metil-lH-benzimi dazol, um seu sal de substituição de metal, amina ou de aditfV Z z çao de addo farmaceuticamente aceitavel ou uma forma estereo- 36 -

J’·

isomérica correspondente.

As doses eficazes para reduzir os níveis de ácido urico no plasma estarão compreendidas entre 0,01 mg/kg e 20 mg/kg de peso do corpo, e mais preferencialmente entre 0,1 e 2 mg/kg de peso do corpo.

Tendo em consideração as suas úteis propriedades farmacológicas, é possível formular os compostos em questão em diversas formas farmacêuticas para fins de administração.

Para se prepararem as composições farmacêuticas da presente invenção combina-se em mistura intima uma quantidade eficaz do composto particular, na forma de sal de adição de base ou de ácido como ingrediente activo, com um veículo farmaceuticamente aceitavel, podendo o referido veículo assumir uma ampla diversidade de formas consoante a forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas apresentam-se desejavelmente na forma de dosagem uni tária adequada, de preferência para administração oral, rectal, percutênea ou por injecção parenteral. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral pode utili zar-se qualquer dos meios farmacêuticos usuais, tais como por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amido, açú car, caolino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e semelhantes no caso de pos, pílulas, cápsulas e pastilhas. Devido a sua facilidade de administraçao, as pastilhas e as cápsulas representam a forma mais vantajosa de unidade de dosagem oral, utilizando-se neste caso veículos sólidos farma cêuticos como á evidente. Para as composições parenterais o veículo será normalmente constituido por água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora se possam englobar outros ingredientes, por exemplo para auxiliar a solubilidade. As so luções injectáveis, por exemplo, podem preparar-se com um veí

culo constituído por uma solução salina, uma solução de glico se ou uma mistura de solução salina e de glicose. As suspensões injectáveis também se podem preparar com veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo é opcionalmente constituído por um agente que melhora a penetra ção e/ou um agente humectante adequado, opcionalmente em combinação com aditivos adequados de qualquer natureza em propor çÕes menores, não causando os referidos aditivos um efeito no eivo significativo para a pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração ã pele e/ou podem ser úteis para a preparação de composições desejáveis. Estas composições podem administrar-se por diversas vias, por exemplo, como um emplas. tro transdermal, como uma pomada, ou como um unguento.

Os exemplos seguintes pretendem ilustrar sem limi tar o âmbito da presente invenção. Salvo quando especificado de outra forma todas as partes são em peso.

PARTE EXPERIMENTAL

A. Preparação de Intermediários

EXEMPLO 1 a-1) Durante 1, 50 horas agitou-se e fez-se o refluxo de uma solução de 40 partes de 4-cloro-3-nitro-benzaldeído e de 338 partes de 1-propanamina. Evaporou-se a mistura de reacção proporcionando 53,7 partes de 2-nitro-N-propil-4-/(propilimi no)metil_/-benzanamida como resíduo (int. 1).

a-2) Durante 3o minutos agitou-se e fez-se o refluxo de uma mistura de 53,7 partes de 2-nitro-N-propil-4-/~(propilimino)metil_7-benzenamina, de 360 partes de ácido clorídrico con centrado e de 300 partes de água. Arrefeceu-se a mistura de reacção e extraiu-se o produto com tricloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando

tricloro-metano como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 20,4 partes de 3-nitro -4-(propilamino)-benzaldeído; pf 73, 6°C (int. 2).

a-3) Hidrogenou-se uma mistura de 10,4 partes de 3~nitro-4-(propilamino)-benzaldeido e de 200 partes de metanol, num aparelho de Parr com 3 partes de catalizador níquel de Raney. Após a absorção da quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e acidificou-se o filtrado com 3 partes de ácido acético. Evaporou-se o solvente proporcionando 12 partes (100$) de acetato de 3-amino-4-(propilamino)-benzeno-metanol (1:1) na forma de um resíduo (int. 3)· a-4) Durante 16 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 8 partes de 3-amino-4-(propilamino)-benzeno-metanol, 14,05 partes de di-cloridrato de 3-piridino-carboximidato de etilo, 9,8 partes de acetato de sódio e 96 partes de etanol. Evaporou-se a mistura de reacção. Dissolveu-se o resíduo em água e tratou-se com amónia. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com água e dissolveu-se em dicloro-metano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Lavou-se o resíduo com 2,2»-oxi-bispropano, proporcionando 9,9 partes (84,1%) de l-propil-2-(3-piridinil)-lH-benzimidazol-5-metanol na forma de um resíduo (intermediário 4).

De modo idêntico também se prepararam:

Int. Ka	R1	R2	sal base	p.f. (°0)
5	H	CH3	HC1	200
6	H	C6H5	HC1	220
7	H	oh3-ch2-ch2	base	-
8	H	ch3-ch2	base	-
9	ch3-ch2-ch2	H	base	94.8
10	ch3	H	base	152.3
11	ch3	°6h5	base	148
12	ch3	CH3-CH2	HG1	234.8
13	GH3-CH2-CH2	CH3-CH2	HC1	—
14	ch3	CF3	base	—

e 1, 3-di-hidro-5-(hidroxi-metil-2H-benz±midazol-2-ona; pf 238,2 °C (15).

b-1) A uma solução agitada da 4,01 partes de l-propil-2-(3-piridinil)-lH-benzimidazol-5-metanol em 65 partes de dicloro-metano e 3 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina adicionou-se 2,23 partes de cloreto de metano-sulfonilo. Agitou-se tudo du rante 45 minutos à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura sobre gelo moído e separou-se a camada de dicloro-metano, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, Dissolveu-se o resíduo em metil-benzeno. Filtrou-se o precipitado e evaporou-se o filtra do proporcionando 2,3 partes (66%) de 5-(cloro-metil)-l-propil-2-(3-piridinil)-lH-benzimidazol na forma de um resíduo (intermediário 16).

Por um processo semelhante também se preparou:

Int. Ks	R1	R2	sal base	p.f o (»0)
17	H	CH3	HC1	205
18	H	°6H5	HC1	228
19	H	ch3-ch2-ch2	HC1	-
20	H	CH3-CH2	HC1	-
21	CH^	CH3	HC1	204
22	CH3-CH2-CH2	H	HC1	165.6
23	ch3	H	HC1.1/2H2O	169.3
24	πττ	°6H5	HC1	210.7
25	CH3	CH3-CH2	HC1	-
26	ch3-ch2-ch2	ch3-ch2	HC1	-
27	ch3	cf3	HC1	-

e 5-(cloro-metil)-l, 3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (intermediário 28).

EXEMPLO 2 a-1) A uma solução agitada de 1,4 partes de cloridrato de etil-glicina em 10 partes de água adicionou-se uma solução de

1,7 partes de 4-fluoro-3-nitro-benzaldeído em 8 partes de eta nol. Depois adicionou-se 1,76 partes de hidrogeno-carbonato de sódio e manteve-se a agitação à temperatura ambiente duran te 48 horas. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se suces sivamente com água, etanol e 2,2^,-oxi-bispropano, e secou-se proporcionando 2 partes (79%) de etil-N-(4-formil-2-nitro-fenil)-glicina; pf 90°C (intermediário 29).

a-2) A uma solução agitada de 47,8 partes de etil-N-(4-for mil-2-nitro-fenil)-glicina em 280 partes de etanol adicionou-se em pequenas porçoes 3,8 partes de tetra-hidroborato de so dio. Agitou-se tudo durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi decomposta por uma solução de 12 par tes de ácido acético e 50 partes de água. Concentrou-se a mis tura. Extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 34,1 partes (70,6%) de etil-N-/“4-(hidroxi-metil)-2-nitro-fenil_7-glicina (intermediário 30), a-3) Durante 2 horas agitou-se e fez-se o refluxo de uma mistura de 2,6 partes de etil-N-/~4-(hidroxi-metil)-2-nitro-fenil_7-glicina, 8,3 partes de carbonato de potássio e 40 partes de etanol. Depois de arrefecer adicionou-se uma solução de 7,2 partes de ácido acético em 8 partes de etanol e man teve-se a agitação durante 1 hora. Evaporou-se a mistura de reacção. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (90:10 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo para sal cloridrato em 2-propanol. Filtrou-se o sal e secou-se proporcionando 1,1 partes (40%) de mono-cloridrato de l-hidroxi-6-(hidroxi-metil)-lH-benzimidazol-2-carboxilato de etiloj 178,0°C (intermediário 31).

a-4) A uma solução agitada de 0,92 partes de sodio em 32

partes de etanol adicionou-se 5,46 partes de mono-cloridrato de l-hidroxi-6-(hidroxi-metil)-lH-benz±midazol-2-carboxilato de etilo. Agitou-se tudo durante 10 minutos e concentrou-se. Adicionou-se 18 partes de metil-benzeno e evaporou-se a mistu ra. Adicionou-se 13,5 partes de Ν,Ν-dimetil-formamida e uma solução de 2,84 partes de iodo-metano em 4,5 partes de N,N-di metil-formamida. Depois de se agitar durante 3o minutos evapo rou-se a mistura de reacção. Purificou-se o resíduo por croma tografia em coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de acetonitrilo (80:20 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluen te. Cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de 2-pro panol e 2,2¹-oxi-bispropano (1:4 em volume). Filtrou-se o pro duto e secou-se proporcionando 2,5 partes (50%) de 6-(hidroxi -metil)-l-metoxi-lH-benzimidazol-2-carboxilato de etilo; p.f. 110,1°C (intermediário 32).

a-5) Durante uma hora agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 4,2 partes de 6(hidroxi-metil)-l-metoxi-lH-ben zimidazol-2-carboxilato de etilo e de 60 partes de ácido clorídrico concentrado. Concentrou-se a mistura de reacção e cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 3,1 partes (79,2%) de mono-cloridrato de 6-(cloro-metil)-l-metoxi-lH-benzimidazol; p.f. 158°C (intermediário 33).

EXEMPLO 3 a-1) Durante 17 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 20 partes de (3,4-diamino-fenil)-(3-fluoro-fenil-metanona, de 27 partes de cloridrato de etanimidato de etilo e de 80 partes de metanol. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado. 0 resíduo foi absorvido por uma solução de carbonato de potássio a 10% e extraiu-se o produto com acetato de etilo. 0 extracto filtrou-se e evaporou-se. Pu rificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de dicloro-metano e de metanol

(95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, proporcionando 15,6 partes (70, 50) de (3-fluoro-fenil)-(2-metil-lH-benzimidazol-5-il)-me tanona na forma de um resíduo (intermediário 34).

a-2) A uma solução agitada de 14 partes de (3-fluoro-fenil)-(2-metil-lH-benzimidazol-5-il)-metanona em 80 partes de metanol adicionou-se porção a porção 5 partes de tetra-hidroborato de sódio à temperatura ambiente. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 1 hora à temperatu ra ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu -se o produto com acetato de etilo. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Oonverteu-se o resíduo em sal cloridra to em 80 partes de metanol e de etanol. Ooncentrou-se a mistu ra para se secar proporcionando 15,1 partes (93,70) de mono-cloridrato de â'-(3-fluoro-fenil)-2-metil-lH-benzimidazol-5-metanol na forma de um resíduo (intermediário 35).

Por um processo semelhante também se prepararam:

cloridrato de 2-metil-o6-fenil-lH-benzimidazol-5-metanol; p. f. > 300°G (dec.) (int. 36);

1-metil-oí-fenil-lH-benzimidazol-5-inetanol; p.f. 170,7°C (int. 37);

1,2-dimetil-oó-fenil-lH-benzimidazol-6-metanol; p.f. 206,6°0 (38);

1- metil-2, -difenil-lH-benzimidazol-6-metanol na forma de um resíduo (39);

2- fenil-o<-(2-tienil)-lH-benzimddazol-5-metanol; p.f. 243°C (40);

2-(4-tiazolil)- oC-(2-tienil)-lH-benzimidazol-5-metanol (int. 41);

ot-(5-bromo-2-furanil)-lR-benzimidazol-5-metanol na forma de um resíduo (42);

oí,-(2-furanil)-lH-benzimidazol-5-metanol na forma de um resíduo (int. 43); e c£-(3-fluoro-fenil)-lH-benzimidazol-5-metanol na forma de um resíduo (int. 44).

b-1) Agitou-se durante a noite a temperatura ambiente uma mistura de 13 partes de mono-cloridrato de ot-(3-fluoro-fenil) -2-metil-lH-benzimidazol-5-metttnol e de 81 partes de cloreto de tionilo. Concentrou-se a mistura de reacção até à secura proporcionando 12 partes (86,8%) de mono-cloridrato de 5-/clo ro-(3-fluoro-fenil)metil_7-2-metil-lH-benzimidazol na forma de um resíduo (int. 45).

Por um processo idêntico também se prepararam: metano-sulfonato de 2-metil- ot-fenil-lH-benzimidazol-5-metanol (ester) na forma de um resíduo (intermediário 46); e

5-/~cloro-(3-fluoro-fenil)metil__7-lH-benzimidazol na forma de um resíduo (intermediário 47).

EXEMPLO 4 a-1) A uma solução agitada de 16 partes de fenil-(3-amino-4-nitro-fenil)-metanona em 195 partes de dicloro-metano adicionou-se 7,8 partes de cloreto de acetilo. Depois de se agitar durante 17 horas a temperatura ambiente, evaporou-se a mistura de reacção. Cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de acetato de etilo e de 2,2¹-oxi-bispropano. Filtrou -se o produto e secou-se proporcionando 15 partes (81%) de N-(5-benzoil-2-nitro-fenil)acetamÍda; p.f. 97,8°C (intermediá rio 48).

a-2) Uma mistura de 5,6 partes de U-(5-benzoil-2-nitro-fenil)-acetamida, de 2 partes de uma solução de tiofeno em meta nol a 4% de 200 partes de metanol e de 7 partes de 2-propanol, saturada com ácido clorídrico, foi hidrogenada à pressão normal à temperatura ambiente com 1 parte de catalizador platina

em carvão a 5$· Depois da absorção da quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Lavou-se o resíduo com 2-propanona e secou-se proporcionando 4,2 partes (73$) de mono-cloridrato de (l-hidroxi-2-metil-lH-benz:biiidazol-5-il)-fenil-metanona na forma de um resíduo (in termediário 49).

a-3) Adicionou-se 11, 55 partes de mono-cloridrato de (1-hi droxi-2-metil-lH-benzimidazol-5-il)-fenil-metanona a uma solu ção agitada de 1,84 partes de sódio em 80 partes de metanol. Depois de se agitar durante 15 minutos à temperatura ambiente, evaporou-se o solvente e removeu-se o resíduo com metil-benze no. Apos a evaporaçao dissolveu-se o residuo em 54 partes de Ν,Ν-dimetil-formamida e adicionou-se 6,24 partes de iodo-meta no. Agitou-se a mistura de reacçao durante 2 horas a temperatura ambiente. A camada de Ν,Ν-dimetil-formamida evaporou-se in vacuo. Removeu-se o resíduo com água e extraiu-se o produto com metil-benzeno. Secou-se o extracto, secou-se e evaporou-se. Lavou-se o resíduo com 2,2*-oxi-bispropano proporcionando 6,4 partes (60,0%) de (l-metoxi-2-metil-lH-benzimidazol -5-il)-fenil-metanona; p.f. 67,7°C (intermediário 50).

a-4) A uma solução agitada de 3,4 partes de (l-metoxi-2-me til-lH-benzimidazol-5-il)“fenil-metanona em 64 partes de meta nol adicionou-se 0,6 partes de tetra-hidroborato de sódio. De pois de se agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente evaporou-se a camada de metanol. Adicionou-se água ao resíduo e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de 45 partes de acetato de etilo. Filtrou-se o produto e secou-se. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 2,8 partes (80%) de l-metoxi-2-metil- (X-fenil-lH-benzimidazol-5-metanol (intermediário 51).

Por um processo semelhante também se preparou:

1-metanol- oí,2-difenil-lH-benz±midazol-6-metanol (int. 52);

1-metoxi-Ct, 2-difenil-lH-benzimidazol-5-metanol; p.f. 142, 4°C (53)?

1-metoxi-(X-fenil-lH-benzimidazol-6-metanol (int. 54);

1-metoxi-2-dimetil-lH-benzimidazol-6-metanol (int. 55); e l-metoxi-2-metil- CÔ-f enil-lH-benzímidazol-6-metanol (int ₀ 56).

EXEMPLO 5 a-1) Durante 60 minutos agitou-se à temperatura ambiente e durante 20 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 104 partes de cloridrato de benzeno-carboximidato de etilo, de 97,1 partes de ácido 3-amino-4-(propilamino)-benzoico e de 1.200 partes de ácido acético. Evaporou-se a mistura de reacção e adicionou-se água ao resíduo. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com água e com acetonitrilo e cristalizou-se a partir de ácido acético proporcionando 58,5 partes de á eido 2-fenil-l-propil-lH-benzimidazol-5-carboxílico; p.f. 223, 4°C (intermediário 57).

a-2) A uma solução agitada de 112,13 partes de ácido 2-fenil-l-propil-lH-benzimÍdazol-5-carboxílico em 525 partes de tricloro-metano adicionou-se 142 partes de cloreto de tionilo. Manteve-se a agitação durante 30 minutos à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção, proporcionando 134 partes (100%) de mono-cloridrato do cloreto de 2-fenil-l-propil-lH-benzimidazol-5-carbonilo na forma de um resíduo (inter mediário 58).

a-34 A uma solução agitada de 134 partes de mono-cloridrato do cloreto de 2-fenn.-l-propil-lH-benzimidazol-5-carbonilo em 300 partes de tricloro-metano adicionou-se 240 partes de metanol e manteve-se a agitação durante 20 minutos à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção. Lavou-se o resíduo com 4-metil-2-pentanona e dissolveu-se em água. Liber tou-se a base livre pelo processo convencional com hidróxido de amónio e extraiu-se com metil-benzeno. Secou-se o extracto,

filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de 175 partes de 2,2*-oxi-bispropano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 91 partes (77,3%) de 2-fenil-l-propil-lH-benzlmidazol-5-carboxilato de metilo; p.f. 79,8°C (intermediário 59).

a-4) A uma solução agitada e arrefecida (banho de gelo) de 103,9 partes de di-hidro-bis-(2-metoxi-etoxi)-alumínato de só dio em 45 partes de metil-benzeno adicionou-se gota a gota uma solução de 88,5 partes de 2-fenil-l-propil-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metilo em 270 partes de metil-benzeno. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reacção decompôs-se por adição de uma mistura de 200 partes de uma solução de hidróxido de sódio 7, 5 H e 200 partes de água. Separou-se a fa se metil-benzeno, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Lavou-se o resíduo com 210 partes de 2,2^,-oxi-bispropano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 73 partes (91%) de 2-fenil-l-propil-lH-benzimidazol-5-metanol; p.f. 112,9°C (intermediário 60).

a-5) Saturou-se uma solução de 70, 5 partes de 2-fenil-l-propil-lH-benzimidazol-5-metanol em 300 partes de tricloro-metano com ácido clorídrico gasoso. Depois adicionou-se gota a gota 55,9 partes de cloreto de tionilo (reacção exotérmica). Depois de se completar a adição manteve-se a agitação a tempe ratura de refluxo durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura de reacçao, removeu-se o resíduo com 90 partes de metil-benze no e evaporou-se novamente este último. 0 resíduo cristalizou a partir de 320 partes de 4-metil-2-pentanona proporcionando 80 partes (96%) de mono-cloridrato de 5-(cloro-metil)-2-fenil -1-propil-lH-benzimidazol; p.f. 133, 5°C (intermediário 61)₀

Por um processo idêntico também se preparou:

mono-cloridrato de 4-(cloro-metil)-lH-benzimidazol na forma . de um resíduo (62);

di-cloridrato de 7-(cloro-metil)-2-(3-piridinil)-lH-benzimida zol na forma de um resíduo (intermediário 63); e 7-(cloro-metil)-2-fenil-lH-benzimidazol (intermediário 64).

EXEMPLO 6 a-1) Durante 19 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 17 partes de 2,3-diamino-benzilato de etilo, de 14 partes de cloridrato de etanimidato de etilo e de 240 partes de etanol. Após a evaporação removeu-se o resíduo com uma solução de carbonato de potássio a 10% e extraiu-se 0 pro duto com tricloro-metano. Secou-se 0 extracto, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 19 partes (98, 6%) de 2-metil-lH-benzimidazol-4-carboxilato de etilo na forma de um resíduo (intermediário 65).

a-2) Adicionou-se gota a gota uma solução arrefecida (0°C) de 10 partes de 2-metil-lH-benzimidazol-4-carboxilato de etilo em 45 partes de tetra-hidrofurano, a uma suspensão de 4 partes de tetra-hidro-aluminato de lítio em 45 partes de tetra-hidrofurano. Depois de se completar a adição deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Após a adição de acetato de etilo e de água, filtrou-se a mistura de reacção sobre terra de diatomáceas. Evaporou-se 0 filtrado proporcionando 6,3 par tes (79,4%) de 2-metil-lH-benzimidazol-4-metanol na forma de um resíduo (intermediário 66).

a-3) Durante 19 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 10 partes de 2-metil-lH-benzimidazol-4-metanol, de 10 partes de óxido de manganês (TV) e de 180 partes de acetato de etilo. Filtrou-se a mistura de reacção sobre terras de dia tomáceas e lavou-se com uma mistura de acetato de etilo e de metanol (80:20 em volume). Evaporou-se 0 filtrado e cristalizou-se 0 resíduo a partir de 2-butanona. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 3,5 partes (35,2%) de 2-metil-lHbenz±midazol-4-carboxaldeído (intermediário 67).

a-4) A uma solução agitada de 3 partes de 2-metil-lH-benzi midazol-4-carboxaldeído em 45 partes de tetra-hidrofurano seco adicionou-se 15,3 partes de lítio-fenilo a 20°C. Agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura em água. Filtrou-se o produto precipi tado e secou-se proporcionando 4 partes (89,7$) de 2-metil- a-fenil-lH-benzimidazol-4-metanol (intermediário 68).

EXEMPLO 7 a-1) A uma solução agitada de 41 partes de 4-fluoro-3-nitrobenzeno-metanol em 39 partes de R,R-dietil-etanamina em 325 partes de dicloro-metano adicionou-se gota a gota uma solução de 30,3 partes de cloreto de metano-sulfonilo em 65 par tes de dicloro-metano a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C. Agitou-se tudo durante 1 hora a 0°C. Adicionou-se 100 partes de gelo e água. Decantou-se a camada de dicloro-metano, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando tricloro-metano como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Adicionou-se ao resíduo 35 partes de 1,l’-oxi-bis-etano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcio nando 35»9 partes (60$) de metano-sulfonato de 4-fluoro-3-nitro-benzeno-metanol (ester) (intermediário 69).

a-2) A uma solução agitada de 10,5 partes de IH-imidazol em 80 partes de acetonitrilo adicionou-se 17,5 partes de meta no-sulfonato de 4-fluoro-3-nitro-benzeno-metanol (ester) rapi damente. Agitou-se a mistura ao refluxo durante 15 minutos. Depois de arrefecer filtrou-se o precipitado e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Lavou-se o resíduo só lido com 2,2’-oxi-bis-propano e secou-se, proporcionando 6,5 partes (42%) de l-/“( 4-fluoro-3-nitro-fenil )metil__7-lH-imidazol (intermediário 70).

a-3) Durante 4 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 4,4 partes de l-/(4-fluoro-3-nitro-fenil)metil_7-lH-imidazol de 4, 33 partes de 3-piridino-metanamina e de 80 partes de etanol absoluto. Evaporou-se a mistura de reacção. Adicionou-se ao resíduo 50 partes de água. Extraiu-se o produto duas vezes com 130 partes de tricloro-metano. Secou -se as camadas de tricloro-metano combinadas, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de 48 partes de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 5,1 partes (82%) de N-/~4-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-fenil7-3-piridina-metanamina; p.f. 171,0°C (intermediário 71).

Por um processo idêntico também se preparou:

N-/*4-(IH-imidazol-l-il-me t il)-2-nitro-f enil—7benzeno-met anamina; p.f. 110,2°C (intermediário 72);

4-(IH-imidazol-1-il-met il)-N-met il-2-nitro-benzenamina; p.f. 160, 3°C (73)«

4- f luoro-N-/^- 4- (lH-imidazol-l-il-met il) -2-nitro-fenil-7benzeno-metanamina; p.f. 116,7°0 (intermediário 74)<

N-/T 5- (IH-imida z ol-l-il-me t il) -2 -nit ro-f enil—7benzeno-me t anamina; p.f. 81,8°C (intermediário 75);

5- (ΙΗ-imidazol-l-il-metil)-N-metil-2-nitro-benzenamina; p.f. 124,2°C (76);

N-/~5“ (IH-imidazol-l-il-met il)-2-nitro-fenil-7benzeno-etanami na; p.f. 128, 5°C (intermediário 77);

N-(ciclo-hexil-metil)-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-benzenamina; p.f. 58,2°C (int. 78); e

N-/“5-(IH-imidazol-1-il-metil)-2-nitro-fenil-7ciclo-heptanami na; p.f. 129,6°C (int. 79).

b-1) Uma mistura de 6,2 partes de N-/“4-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-fenil—7-3-piridina-metanamina, de 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e de 200 partes de me- 51 -

tanol foi hidrogenada à pressão normal e a 50 °C com 2 partes de catalizador platina em carvão a 5%. Depois de absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado proporcionando 5,6 partes (100%) de 4-(ΙΗ-imidazol-l-il-me t il)-N¹-(3-piridinil-met il)-1,2-benzeno -diamina na forma de um resíduo (intermediário 80).

Por um processo idêntico também se preparou: 4-(lH-imidazol-l-il-metil)-N¹-metil-l, 2-benzeno-diamina (intermediário 81); 4-(lH-imidazol-l-il-metil)-l[²-(fenil-metil)-l, 2-benzeno-diami na (82);

4-(lH-imidazol-l-il-metil)-N²-metil-l, 2-benzeno-diamina (intermediário 83);

4-(lH-imidazol-l-il-metil)-2^-(2-fenil-etil)-l, 2-benzeno-diamina (84);

N²-(ciclo-hexil-metil)-4-(lH-imidazol-l-il-metil)-1,2-benzeno -diamina (intermediário 85); e

H²-ciclo-heptil-4-(3íI-imidazol-l-il-metil)-l, 2-benzeno-diamina (86).

ΕΣΕΜΡ10 8 a-1) A uma solução agitada e arrefecida de 50 partes de 1-(4-cloro-3-nitro-fenil)etanona em 240 partes de metanol adicionou-se uma solução de 40 partes de metanamina em 160 partes de metanol. Agitou-se a mistura de reacção durante 12 horas a 60°C. Evaporou-se a mistura de reacção até secar propor cionando 50 partes (100%) de l-/“4-(metil-amino)-3-nitrofenil_7-etanona na forma de um resíduo (intermediário 87).

a-2) A uma mistura agitada de 19,4 partes de l-/“4-(metil-amino)-3-nitro-fenil_7etanona em 160 partes de metanol adicionou-se gota a gota 4 partes de tetra-hidroborato de sódio.

. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante

hora à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em 1.000 partes de água e extraiu-se o produto 3 vezes com 120 partes de tricloro-metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro matografia em coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistu ra de tricloro-metano e de metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçoes puras e evaporou-se o eluente proporcionando 17 partes (89%) de oó-metil-4-(metil-amino)-3-nitro-benzeno-metanol na forma de um resíduo (intermediário 88).

a-3) Durante 24 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 17 partes de oc-metil-4-(metil-amino)-3-nitro-benzeno-metanol, de 28 partes de 1,l’-carbonil-bis/7lH-imidazol_7 e de 180 partes de tetra-hidrofurano. Verteu-se a mistura de reacção numa mistura de água gelada e de uma solução de carbo nato de potássio a 30% e extraiu-se o produto três vezes com 150 partes de tricloro-metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 21 partes (99,1%) de 4-/l-(lH-imidazol-l-il)etil_-7-R-metil-2-nitro-benzenamina na forma de um resíduo (intermediário 89).

Por um processo idêntico também se preparou: 4-fluoro-N-/”4-/~ (IH-imidazol-l-il)fenil-met il_7-2 -nitro-fen.il_7benzeno-metanamina; p.f. 67,7°C (intermediário 90);

4-/~ (IH-imidazol-l-il) f enil-metil_7-H-met il-2-nitro-benzenami na; p.f. 159,5°C (intermediário 91);

N-/~ 4-/”1- (lH-imidazol-l-il) et 11^7-2-nitro-fenil_7benzeno-meta namina (92);

4-f luoro-N-/4-/~l- (IH-imidazol-l-il )et il_7-2-nitro-f enil_7benzeno-metanamina na forma de um resíduo (intermediário 93);

4-f luoro-H-/*“ 4-/”1- (IH-imidazol-l-il) -2-met il-propil_7-2-nitro-fenil_7benzeno-metanamina na forma de um resíduo (interme diário 94);

Ν-/4-771- (IH-imidazol-l-il )-2-metil-propil__7-2-nitro-f enil__7benzeno-metanamina na forma de um resíduo (intermediário 95);

e

4-/~l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil__7-N-metil-2-nitro-ben zenamina (96).

b-1) Uma mistura de 21 partes de 4-/~l-(IH-imidazol-l-il)etil_—7-N-metil-2-nitro-benzenamina e de 160 partes de etanol foi hidrogenada à temperatura ambiente num aparelho de Parr a K z

0, 5 x lO Pa com 20 partes de catalizador niquel de .Raney. Após a absorção da quantidade calculada de hidrogénio, fez-se borbulhar azoto através da mistura e filtrou-se o catalizador sobre terras de diatomáceas. Evaporou-se o filtrado a uma tem peratura < 40°C proporcionando 18, 5 partes (100$) de 4-/~l-(lH-imidazol-l-il)etil_7-N -metil-1,2-benzeno-diamina na for ma de um resíduo (intermediário 97).

Por um processo idêntico também se preparou:

4-/~ (lH-imidazol-l-il)fenil-metil/^-lP*-metil-l, 2-benzeno-diamina na forma de um resíduo (intermediário 98);

4-/~l-(IH-imidazol-l-il)-2-metil-propil_7-N¹-metil-l,2-benzeno-diamina na forma de um resíduo (intermediário 99); e 4-/~l-(lH-imidazol-l-il)etil_7-N¹-(fenil-metil)-l,2-benzeno-diamina na forma de um resíduo (intermediário 100).

EXEMPLO 9 a-1) A um complexo de Grignard agitado e ao refluxo previa mente preparado a partir de 110,7 partes de 2-bromo-propano, de 21,75 partes de magnésio e de 900 partes de tetra-hidrofurano seco adicionou-se gota a gota 50 partes de N-(4-formil-fenil)-acetamida a uma temperatura ( 30°0. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Fez-se a hidrólise da mistura de reacção com uma mistura de cloreto de amónio e de gelo moído e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água,

secou-se, filtrou-se e evaporou-se até secar proporcionando 63,5 partes (100$) de N-/“4-(l-hidroxi-2-metil-propil)fenil_7-acetamida na forma de um resíduo (intermediário 101).

a-2) Durante 12 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 10,4 partes de N-/“4~(l-hidroxi-2-metil-propil)fenil__7-acetamida, de 16 partes de 1,l’-carbonil-bis/“lH-imidazolJ e de 90 partes de tetra-hidrofurano. Depois de se evapo rar até secar removeu-se 0 resíduo com água e tratou-se com hidróxido de amónio. Extraiu-se o produto com tricloro-metano. Secou-se 0 extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utili zando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (98:2 em vo lume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se 0 eluente proporcionando 6,8 partes (53$) de N-/~4-/l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propilJ7fenil_7-acetamida; p.f. 244°C (intermediário 102).

a-3) A uma mistura agitada e arrefecida (0°C) de 21,5 partes de N-/~4-/~l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil_7fenil_7-acetamida e de 183 partes de ácido sulfúrico concentrado adi cionou-se porção a porção 8,6 partes de nitrato de potássio a uma temperatura compreendida entre 0-5°C. Verteu-se a mistura de reacção em água gelada e tratou-se com hidróxido de amónio. Extraiu-se o produto 3 vezes com 150 partes de tricloro-metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 20 partes (80$) de N-/~4-/~l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil_7-2-nitro-fenil_7-acetamida na forma de um resíduo (intermediário 103).

a-4) Durante 1 hora agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 56 partes de 4-/”l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil_7-2-nitro-benzenamin.a e de 300 partes de uma solução de ácido clorídrico 3 N. depois de arrefecer verteu-se a mistura de reacção em 1.000 partes de água gelada e tratou-se com hidróxido de amónio. Extraiu-se o produto três vezes com 150

partes de tricloro-metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 31 partes (64%) de 4-/“Ϊ- (IH-imidazol-l-il) -2-metil-propil__7-2-nitro-benzenamina (intermediário 104).

a-5) Uma mistura de 31 partes de 4-/l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil_7-2-nitro-benzenamina e de 240 partes de etanol foi hidrogenada à temperatura ambiente num aparelho de Parr a0,5x lOPa com 30 partes de catalizador niquel de Raney. Após a absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalizador sobre terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado proporcionando 27,4 partes (99,9%) de 4-/“l· -(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil_7-l,2-benzeno-diamina na forma de um resíduo (intermediário 105).

Por um processo idêntico também se preparou:

4-(lH-imidazol-l-il-metil)-l, 2-benzeno-diamina na forma de um resíduo (intermediário 106)·

4-//1-(IH-imidazol-l-il)etil_7-l,2-benzeno-diamina na forma de um óleo (intermediário 107)·

4-/~l-(lH-imidazol-l-il)-3“metil-butil_7-l, 2-benzeno-diamina (intermediário 108);

4-/^1-(lH-imidazol-l-il)propil_7-l, 2-benzeno-diamina na forma de um resíduo (109);

4-/l-(lH-imidazol-l-il)heptil_7-l,2-benzeno-diamina (intermediário 110); e

4-//L-(lH-imidazol-l-il)butilJ7-l, 2-benzeno-diamina na forma de um resíduo (111).

EXEMPLO 10 a-1) A uma solução agitada de 50,2 partes de OC-metil-4-ni tro-benzeno-metanol e de 48,6 partes de N, U-dietil-etanamina em 390 partes de dicloro-metano seco adicionou-se gota a gota

- 56 J

uma solução de 37,8 partes de cloreto de metano-sulfonilo em 65 partes de dicloro-metano seco a uma temperatura compreendi da entre -5-0°C. Agitou-se tudo durante 1 hora a 0°C. Adicionou-se 75 partes de água fria e decantou-se a camada de diclo ro-metano, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utili zando tricloro-metano como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Agitou-se o resíduo sólido com 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 67,1 partes (91%) de metano-sulfonato de l-(4-nitro-fenil)-etilo; p.f. 70°G (intermediário 112).

a-2) Durante 2,50 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 37,5 partes de lH-imidazol, de 61,3 partes de metano-sulfo nato de l-(4-nitro-fenil)-etilo e de 200 partes de acetonitri lo. Depois de arrefecer filtrou-se tudo e evaporou-se o filtra do. Adicionou-se 150 partes de água e extraiu-se o produto 3 vezes com 130 partes de dicloro-metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95í5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 34,4 partes (63,3%) de l-/“l-(4-nitro-fenil)etil_7-iH-imidazol na forma de um resíduo sólido (intermediário 113).

a-3) Uma mistura de 34,4 partes de 1-/^1-(4-nitro-fenil)etil^Z-lH-imidazol, de 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4%, e de 200 partes de metanol e de 200 partes de metanol saturado com amónia, foi hidrogenada ã pressão normal e à temperatura ambiente com 4 partes de catalizador platina em carvão a 5%. Depois da absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalizador evaporou-se o filtrado. 0 resíduo oleoso cristalizou a partir de uma mistura de 2-propa nol e de 2,2’-oxi-bis-propano (2:1 em volume). Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 27 partes (91,3%) de 4-/”*l“

- 57 IF'“

-(lH-imidazol-l-il)etil__7-benzenamina; p.f. 130°C (intermediá rio 114).

a-4) A uma solução agitada de 15 partes de 4-/l-(lH-imida zol-l-il)etil_7-benzenamina e de 2,7 partes de formato de sódio em 60 partes de ácido fórmico adicionou-se gota a gota uma solução de 9 partes de anidrido do ácido acético em 24 par tes de ácido formico a 50°C. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora a 100°0 e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de água gelada e tratou-se a solução com hidróxido de amónio enquanto se arrefecia. Extraiu-se o produto duas vezes com dicloro-metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo cristalizou duas vezes a partir de tetra-hidrofurano proporcio nando 13,8 partes (80$) de N-/“4-/l-(lH-imidazol-l-il)etil__7fenilJT-formamida; p.f. 129,4°C (intermediário 115).

a-4) A uma solução arrefecida e agitada de 3 partes de H-/~4-/ΤΪ-(IH-imidazol-l-il) et ilJ7fenilJ7f“ormamida em 92 partes de ácido sulfurico concentrado adicionou-se em porções 6,1 partes de nitrato de potássio a uma temperatura compreendida entre -5 e -10°G. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 1,50 horas a 0°C. Verteu-se a mistura de reacção em gelo moído. Tratou-se tudo com hidróxido de amónio a uma temperatura entre 0-10°C. Extraiu-se o produto 3 vezes com 195 partes de dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de 48 partes de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 5,4 partes (34,6$) de K-/~4-/'l-(lH-imidazol-l-il)-etil__7-2-nitro-fenil__7-formamida; p.f. 158°C (intermédia rio 116).

Por um processo idêntico também se preparou:

N-/4-(IH-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-fenil_7acetamida (intermediário 117);

N-/“ 4-/”1“ (IH-imidazol-l-il) et il_7-2-nitro-f enil_7acet amida

(intermediário 118)· N-/3-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-nÍtro-fenil_7-acetamida· p.f ₀ 182,1°C (intermediário 119) e

N-/~5-(IH-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-f enil_7-acetamida; p· f. 136,O°C (120).

b-1) Uma mistura de 5,4 partes de N-/~4-/~l-(lH-imidazol-l-il)etil_7-2-nitro-fenil_7-formamida, de uma parte de uma solução de tiofeno de metanol a 4% e de 200 partes de metanol foi hidrogenada ã pressão normal e a 50 °C com 2 partes de cata lizador platina em carvão a 5%. Após a absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado proporcionando 5 partes (100%) de N-/“2-amino-4-/”l-(lH-imidazol-l-il)etil_7fenil_7-formamida (intermediário 121).

Por um processo idêntico também se preparou:

N-./“2-amino-4-(lH-imidazol-l-il-metil)fenil__7acetamida na for ma de um resíduo sólido (intermediário 122); e

N-/~2-amino-4-/”1-(lH-imidazol-l-il) etil_7fenil_7-acetamida; pf. 211,7°C (intermediário 123).

EXEMPLO 11 a-1) A uma mistura de 48,5 partes de (4-amino-3~nitro-fenil)-fenil-metanona e de 320 partes de metanol, agitada e arrefecida (em banho de água) adicionou-se porção a porção 11,4 partes de tetra-hidroborato de sódio. Depois de completada a adição manteve-se a agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se 100 partes de água e evaporou-se o metanol. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e cristalizou-se duas vezes a partir de uma mistura de metanol e de água, proporcionando 19,6 partes de 4-amino-3~nitro-oc-fenil-benzeno-metanol; pf 125°C (intermediário 124).

*

a-2) A uma solução agitada de 7,5 partes de 4-amino-3-nitro- oC-f enil-benzeno-metanol, de 0,1 partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio e de 90 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se 6,4 partes de 1, V-carbonil-bisAlH-imidazol^Z. Agitou-se tudo e fez-se o refluxo durante 1 hora. Evaporou-se a mistura de reacção. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (93:7 em volume) como eluente. Reco lheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de 180 partes de metil-benzeno proporcionando, após fusão a 80°C durante 2 horas, 6,33 partes (71%) de 4-/~(lH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-2-nitro-benzenamina (intermediário 125).

a-3) Uma mistura de 3,4 partes de 4-/~(lH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-2-nitro-benzenamina, de 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 4%, de 80 partes de metanol e de 80 partes de metanol saturado com amónio foi hidrogenada à pressão normal e à temperatura ambiente com 2 partes de catalizador platina em carvão a 5%. Após a absorção da quantidade cal culada de hidrogénio filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado proporcionando 2,64 partes (99%) de 4-/(lH-imidazol -l-il)-fenil-metil_7-l, 2-benzeno-diamina na forma de um residuo (intermediário 126), ou em alternativa a-4) Durante o fim de semana agitou-se à temperatura ambien te uma mistura de 1,45 partes de 4-/~(lH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-2-nitro-benzenamina, de 0,78 partes de cloreto de acetilo e de 25 partes de ácido acético. Removeu-se a camada de metanol in vacuo e extraiu-se o resíduo com água e com dicloro-metano.Apos tratamento com hidróxido de amónio, secou-se a camada de dicloro-metano, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 1,6 partes (95%) de H-/“4-/~(lH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-2-nitro-fenil_7-acetamida na forma de um resíduo (intermediário 127).

Por um processo idêntico também se preparou:

N»	R
128	3-piridinilo
129	lH-imidazol-l-ilo
130	2-tienilo
131	4-fluoro-fenilo
132	2, 4-dicloro-fenilo
133	3-cloro-fenilo
134	3,4-dicloro-fenilo
135	3-metil-fenilo
136	ciclo-propilo
137	4-metoxi-fenilo
138	n-butilo

EXEMPLO 12 a-1) A uma solução agitada de 110 partes de (+)-4-amino-3-nitro- Ct-fenil-benzeno-metanamina em 880 partes de metanol a dicionou-se uma solução de 68,4 partes de ácido (-)-/“S(R*,R*)_7-2,3-di-hidroxi-butanodioico em 544 partes de metanol. Piltrou-se o produto cristalizado e recristalizou-se duas vezes a partir de uma mistura de metanol e agua (85:15 em volume). Piltrou-se o produto e obteve-se um derivado com isocianeto de 2,3,4,6-tetra-acetato-<X,D-glicopiranosilo. Piltrou- 61 -

-se o produto e secou-se proporcionando 26 partes (14,4%) de (+)-4-amino-3-nitro-ot-fenil-benzeno-metanamina ácido (-)-/~S(R*,R*)__7-2,3-di-hidroxi-butanodioico (139).

a-2) A partir de (+)-4-amino-3-nitro- ot-fenil-benzeno-meta namina ácido (-)-/“S(R*,R*)_T2,3-cli-hidroxi-butanodioico libertou-se a base pelo processo convencional com agua, hidroxi do de amónio e dicloro-metano. Secou-se os extractos, filtrou -se e evaporou-se. Durante 1,5 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura do resíduo, de 8, 6 partes de 2-iso-tio -cianato-l,l-dimetoxi-etano e de 80 partes de metanol. Depois de arrefecer evaporou-se a mistura de reacção. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utili zando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (99:1 em vo lume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 22,3 partes (98,3%) de (+)-N-/ (4-amino-3-nitro-fenil)fenil-metil_7-N^,-(2,2-dimetoxi-etil)-tio-ureia na forma de um resíduo (intermediário 140).

a-3) Durante o fim de semana agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 22,3 partes de (+)-N-//(4-emino-3-nitro fenil)fenil-metil_7-N*-(2,2-dimetoxi-etil)-tio-ureia, de 10,2 partes de iodo-metano, de 11,8 partes de carbonato de potássio e de 240 partes de 2-propanona. Filtrou-se a mistura de reacção sobre terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de meta nol (98:2 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções pu ras e evaporou-se o eluente proporcionando 23 partes (100%) de N-/(4-amino-3-nitro-fenil)fenil-metil__7-N’-(2,2-dimetoxi-etil)-carbamimido-tioato de (+)-metilo na forma de um resíduo (141).

a-4) Durante 1 hora agitou-se uma mistura de 23 partes de

N-/~(4-amino-3-nitro-fenil)fenil-metil_B7-N’-(2,2-dimetoxi-etil)

-carbamimido-tioato de (+)-metilo e de 450 partes de ácido

sulfúrico concentrado enquanto se arrefecia com um banho de gelo. Verteu-se a mistura de reacção sobre gelo moído e tratou-se com uma solução de hidróxido de amónio. Extraiu-se o produto 3 vezes com tricloro-metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (98;2 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol. Filtrou-se o sal e cristalizou-se a partir de metanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 5,5 partes (25,6%) de mono-cloridrato de (+)-4-/^—/'~2-(metil-tio)-lH-imidazol-l-il_7fenil-metil_7-2-nitro-benzenamina (intermediário 142).

a-5) Uma mistura de 5, 5 partes de mono-cloridrato de (+)“4-/'V2-(metil-tio)-lH-imidazol-l-il_7fenil -metil_7-2-nitro-benzenamina, de 24 partes de ácido clorídrico concentrado, de 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4%, de 120 partes de metanol e de 100 partes de água foi hidrogenada à pressão normal a 0°C com duas partes de catalizador paládio em carvão a 10%. Após a absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Removeu-se o resíduo com água e tratou-se com uma solução de hidróxido de amónio. Extraiu-se o produto 3 vezes com dicloro -metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evapo rou-se proporcionando 5,6 partes (100%) de (+)-4-/72^2-(metil -tio)-lH-imidazol-l-il__7fen.il-metil_7-l, 2-benzeno-diamina na forma de um resíduo (intermediário 143).

a-6) Agitou-se primeiro durante a noite à temperatura ambiente e depois durante 2 horas ã temperatura de refluxo uma mistura de 5,6 partes de (+)-4-/”72-(metil-tio)-lH-imidazol-l-il__7fenil-metil_7-l, 2-benzeno-diamina, de 2,8 partes de cloridrato de etanimidato de etilo e de 60 partes de metanol. Depois de arrefecer evaporou-se a mistura de reacção. Tratou- 63 K-J

-se o resíduo com água alcalina e extraiu-se o produto 3 vezes com dicloro-metano. Secou-se os extractos combinados, fil trou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de dicloro-metano e de metanol (96:4 em volume) como eluente. Re colheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente proporcionando 3,2 partes (79,3%) de (+)-2-metil-5-/*”/T2-(metil-tio)-lH-imidazol-l-il_7fenil-metil_7-lH-benzimidazol na forma de um resíduo (intermediário 144).

Por um processo idêntico também se preparou:

(-)-2-metÍI-5-/7/72-(metil-tio)-lH-imidazol-l-il_7f enil-metil_7-lH-benzimidazol na forma de um resíduo (intermediário 145?.

B. Preparação dos Compostos Finais

EXEMPLO 13

Durante 3 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 6,8 partes de IH-imidazol, de 4,9 partes de monocloridrato de 5-(cloro-metil)-2-etil-l-metil-lH-benzimidazol e de 80 par tes de acetonitrilo. Evaporou-se a mistura de reacção. Purifi cou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se 0 eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de acetato de etilo. Filtrou-se 0 produto, lavou-se com 2,2*-oxi-bis-propano e secou-se proporcionando 2,6 partes (54%) <5e 2-etil-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-l-metil-lH-benzimidazol; pf 127,3°C (composto 1).

Por um processo idêntico também se preparou:

----------JJ h υ 1 6	R1 7 1 2 l<^ >—R
	Γ \\ ----H
	4

Ra	R1	R2	Sal/ base	posi ção	P»f 0 (°C)
2	n-C οΗγ	CH3	1 1/2 (C00h)2	5	194.6
3	ch3	ch3	base	5	185.3
4	H	ch3	base	5	158.3
5	n-C^Hy	H	base	5	100.9
6	n-CjHy	C6H5	base	5	115.5
7	H	°2H5	base	5	174.2
8	GH,	n-C.H7	base	5	113.2
9	H	°6H5	2 HC1	5	283.8
10	H	η-σ3Ηγ	2 (C00H)2.l/2 H20	5	132.0
11	ch3	°6H5	2 (C00H)2	5	168.4
12	n-C3Hy	C2H5	2 HCl.H20	5	141o 5
13	n-C3H7	3-piricLinilo	3 (C00H)2.H20	5	119.1
14	H	°6h5	base	5	218.4
15	OCHn	H	2 HC1.H2O	6	163.3
16	H	H	2 HC1	4	267.9
17	H	3-piridinilo	3 HC1	4	261.0
18	H	°6h5	base	4	229.8
19	ch3	H	base	5	135.2
20	ch3	cf3	base	5	124.8

e 5-7(3-fluoro-fen.il) (lH-imidazol-l-il)metil_<>B7-2-metil-lH-benzimidazol; pf 128, 8°C (composto 21)· e

5-/~(3-fluoro-fenil) (lH-imidazol-l-il)metil_7-lH-benzimidazol· pf 85,6°C (composto 22).

EXEMPLO 14

Durante 18 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 7,5 partes de IH-imidazol, de 12,6 partes de metano-sulfonato de 2-metil- a(.-fenil-lH-benzimidazol-5-metanol (éster) e de 80 partes de acetonitrilo. Evaporou-se a mistura de reacção. Adicionou-se água e separou-se a camada oleosa e dissolveu-se em tricloro-metano. Secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo 2 vezes por cromatografia em coluna so bre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano, de metanol e de metanol saturado com amónia (90:5í5 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Purificou-se novamente o resíduo por cromatografia de fase inversa (HPLC) utilizando uma mistura de 60% de metanol contendo 0,8% de N-(l-metil-etil)-2-propanamina e de 40% de agua contendo 0,5$ de acetato de amonio. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando, apés secagem in vacuo durante 12 horas a 95°C, 1,8 partes (15%) de

5-/(lH-imidazol-l-il)fenil-metilJ/^r-2-metil-lH-benzimidazol; pf 118,4°C (composto 23).

EXEMPLO 15

Agitou-se durante a noite a 80°C uma mistura de 6,35 partes de 5-(cloro-metil)-l,3-di-hidro-2H-benzamidazol-2-ona, de 11,9 partes de IH-imidazol e de 135 partes de H,N-dimetil-formamida. Evaporou-se o conjunto. Purificou-se o re síduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (80:20 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Depois de repousar durante um fim de semana • à temperatura ambiente o resíduo solidificou. Pulverizou-se o

produto e agitou-se em acetonitrilo. Filtrou-se o produto e purificou-se por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (87:13 em volume) como eluente. .Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Secou-se o resíduo com uma pistola de secagem a 130°C proporcionando 0,75 partes (100) de 1,3-di-hidro-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-2H-benzimidazol-2-ona; pf 254, 5°C (composto 24)·

EXEMPLO 16

Durante 17 horas agitou-se à temperatura de reflu xo uma mistura de 2,8 partes de l-metoxi-2-metil- ot-fenil-lH-benzimidazol-5-metanol, de 1,95 partes de 1, l’-carbonil-bis/“lH-imidazolJZ’ e de 72 partes de tetra-hidrofurano. Após a evaporação purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (90:10 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 2 partes (59,80) de 5-/(lH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-l-metoxi-2-metil-lH-benzimidazol na forma de um resíduo (composto 25)o

Por um processo idêntico também se preparou:

Na	R	R1	R2	Base sal	posi ção	p.f. (°C)
26	C6H5	OCH3	°6H5	base	6	113.4
27	°6H5	OCH3	°6h5	base	5	164.0
28	C6h5	CH3	H	base	5	138o7
29	C6H5	ch3	ch3	base	6	132 d
30	C6H5	ch3	C6h5	base	6	162.1
31	2-tienilo	H	°6h5	base	5	183.0
32	C6H5	och3	H	base	6	-
33	°6h5	H	CHj	2(C00H)2.H20	4	63.5
34	2-tienilo	H	4-tiazolilo	base	5	188.0
35	H	H	CH3	base	4	139.9
36	5-bromo- 2-furanilo	H	H	1 l/2(C00H)2	5	116.3
37	2-furanilo	H	H	base	5	150.9

ΕΣΕΜΡΙιΟ 17

Durante 17 horas agitou-se à temperatura de reflu xo uma mistura de 3 partes de 1-metoxi- ct,2-dimetil-lH-benzimidazol-6-metanol, de 2,73 partes de 1, l^,-carbonil-bis/'lH-imidazol_7 e de 90 partes de tetra-hidrofurano. Evaporou-se a camada de tetra-hidrofurano in vácuo e removeu-se o resíduo com 90 partes de metil-benzeno. Depois de se agitar durante 3 horas à temperatura de refluxo evaporou-se a mistura e purifi cou-se o resíduo 2 vezes por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (90:10 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Secou-se o resíduo in va- 68 -

cuo proporcionando 1,2 partes (32,0%) de 6-/l-(lH-imidazol-l-il)-etil__7-l-metoxi-2-metil-lH-benzimidazol na forma de um resíduo oleoso (composto 38).

EXEMPLO 18

Durante 2 horas agitou-se a 100°C uma mistura de 9 partes de 4-/^1-(lH-imidazol-l-il)heptil_7-l, 2-benzeno-diamina, de 5 partes de ácido 4-fluoro-benzóico e de 100 partes de ácido polifosfórico. Depois de arrefecer verteu-se a mistu ra de reacção em água gelada e tratou-se com hidróxido de amó nio. Extraiu-se o produto 3 vezes com 120 partes de tricloro-metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evapç) rou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna so bre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheu-se as frac ções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 2-propanona e de 1,1’-oxi-bis-etano» Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 5,8 partes (47%) de 2-(4-fluoro-fenil)-5-/~l-(lH-imidazol-l-il)heptil_7-IH-benzimidazol· pf 121, 9°0 (composto 39).

Por um processo idêntico também se preparouí

R	R1	R2	Sal/ base	p.f. (°C)
H	H	(3 -p iridinilme tilo)	3 HC1	254.5
H	H	2-CH30-C6H4	base	185.3
H	H	3-CH3O-C6H4	base	169.7
H	H	(2~piridinilmetilo)	3 HC1.1/2 H20	222.2
H	H	n-C6 Hi3	2 (C00H)2.l/2 H20	101.8
H	H	(4-piridinil)CH=CH	base.E-form	234.1
H	H	(3-piridinil)CH=CH	3 HCl.HgO	270.3
H	H	2-tienilo	base	196.4
H	H	(1H-imida z ol-5-il )- CH=CH	3 HC1.1 1/2 H20	237.0
C6H5	H	4-CH30-C6H4	base	236.5
H	H	2-CH3-C6H4	2-(C00H)2	176.0
H	H	4-tiazolilo	2 HC1.2 H20	147.6
H	H	3-quinolinilo	base	>300
H	H	2-NH2-3-piridinilo	base	267.5
^2^5	H	c6h5	base	203.7
C2H5	H	4-F-C6H4	base	197.4
í-c4h9	H	4-F-C6 h 4	base	187.9
n*^4H9	H	C6H5	base	153.4
CH^	H	4-ϊ·-06Η4	base	191.1
i-c4h9	H	c6H5	1 1/2 (C00H)2.l/2 . h2o	105.5
ch3	H	°6H5	base	196.2

- 70 ⁵

61		H	4-F-G6H4	base	163.8
62	CHj	ch3	°6H5	2 (COOH)2	144.6
63	CH3	gh3	4-F-C6H4	2 (C00H)2	151.0

EXEMPLO 19

Durante 6 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 3,6 partes de 4-/”l-(lH-imidazol-l“il)etilZ-1,2-benzeno-diamina, de 5 partes de ácido trifluoro-acético e de 100 partes de uma solução de ácido clorídrico 4 N. Concentrou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o concentrado em 50 partes de água. Alcalinizou-se a mistura com hidrogenocarbonado de sódio e extraiu-se o produto com dioloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o concentrado por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (97, 5: :2, 5 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracçoes puras e concentrou-se o eluente. 0 concentrado cristalizou a partir de 20 partes de acetato de etilo. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 3,4 partes (69,3%) de 5-/“l-(lH-imidazol-l-il)etil__7-2-(trifluoro-metil)-lH-benzimidazol; pf 164,6° C (composto 64).

Por um processo idêntico também se preparou:

NB	R	R1	R2	Sal/ base	p.f. (°C)
65	H	H	ch2oh	2 HG1	241.3
66	H	H	n-C4H9	2 HC1	237.5
67	H	H	CP3	base	206.0
68	H	n-C^Hy	GH20H	2 (C00H)2	134.3
69	H	H	2-tienilmetilo	base	174.3
70	H	H	2-t ienilmet ilo	base	145.4
71	H	H	lH-indol-3-ilmetilo	base	124.5
72	H	H	2-tienil-n-propilo	2 HG1	220.1
73	H	H	3-furanilo	base	202.8
74	°6H5	H	θ2^5	base	108.1
75	°6h5	H	cp3	base	194.3
76	C6H5	ch3		base	86.3
77	c6H5	oh3	ch3	base	187.6
78	CH3	H	chp2	base	140.5
79	°6H5	H	CH(OH)-C6H5	base	260.6
80	H	ch3	ch2-oh	2HC1.1/2 H20	216.3
81	ch3	H	ch2-oh	base	152

EXEMPLO 20

Durante 4 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 10 partes de 4-(lH-imidazol-l-il-metil)-l, 2· -benzeno-diamina, de 8 partes de 1, 3-iso-benzo-furandiona e de 80 partes de uma solução de ácido clorídrico 3 H. Depois de arrefecer tratou-se a mistura com uma solução de hidróxido de sódio 3 H para proporcionar pH 5, 5. Evaporou-se a mistura

de reacção até secar. Removeu-se o resíduo com etanol a 60°C. Filtrou-se a mistura ainda quente e evaporou-se o filtrado até secar. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de trioloro-metano e de metanol (70:30 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol, água e 1,1’-oxi-bis-etano. Evaporou-se a mistura e solidificou-se o resíduo por nucleação em 30 partes de uma mistura de 2-propanol e 2-propano na. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 2,4 partes (10,5%) de di-hidrato do di-cloridrato do ácido 2-/“5-(lH-imi dazol-l-il-metilj-lH-benzimidazol^-il^Z-benzoico; pf 245,0°C (composto 82).

EXEMPLO 21

Durante 15 minutos agitou-se a 80°C uma mistura de 6,1 partes de 4-/71“(lH-iraidazol-l-il)propil_7’-l,2-benzeno -diamina e de 90 partes de ácido trifluoro-acético. Verteu-se a mistura de reacção em gelo moído e tratou-se com hidroxido de amónio. Extraiu-se o produto com tricloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano, metanol e hidróxido de amónio (90:10:1 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 2-propanona e de 2,2’-oxi-bis-propano (4 partes/17, 5 partes). Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 1,8 partes (22%) de 5-/”l“(IH-imidazol-l-il)propil_7-2-(trifluoro-metil)-lH-benzimidazol· pf 173,2°C (composto 83).

Por um processo idêntico também se preparou: hemi-hidrato de etanodioato de 5-/”l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil__7-2-(trifluoro-metil)-lH-benzimiâazol (1:1); pf 106,2°C (composto 84);

- 73 4

hemi-hidrato de etanodioato de 5-/”l-(lH-imidazol-l-il)heptil_7-2-(trifluoro-metil)-lH-benzimidazol (3:2); pf 96, 2°C (composto 85);

etanodioato de 5~/^-l“(lH-imidazol-l-il)heptil_7-lH-benzimidazol (1:1); pf 210,7°C (composto 86); e etanodioato de 5-/l-(lH-imidazol-l-il)etil_7-l-metil-lH-benzimidazol (5:2); pf 166, 5°C (composto 87).

EXEMPLO 22

Durante 4 horas agitou-se a 140°C uma mistura de partes de 4-(lH-imidazol-l-il-metil)-l, 2-benzeno-diamina, de 5 partes de 2-cloro-ben.zoato de etilo e de 30 partes de aeido polifosfórico. Verteu-se tudo em 200 partes de água e ge lo moído. Tratou-se a mistura com hidróxido de amónio. Extraiu -se o produto 3 vezes com 120 partes de tricloro-metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (HPLC) sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano, meta nol e hidróxido de amónio (90:10:0,05 em volume) como eluente_e Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resí duo cristalizou a partir de uma mistura de 2-propanona e de 1,l’-oxi-bis-etano. Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo a 100°C proporcionando 2,1 partes (26%) de 2-(2-cloro-fenil)-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol; pf 115,2°C (composto 88).

Por um processo idêntico também se preparou: hemi-hidrato do di-cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-5-(lH-±midazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol; pf 287,1°C (composto 89); 2-(4-cloro-fenil)-5-/~(lH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-lH-benzimidazol; pf 236, 3°C (composto 90);

hemi-hidrato de 2-(2-fluoro-fenil)-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-ΙΗ-benzimidazol; pf 156,1°C (composto 91); e

4

etanodioato de 2-(2-fluoro-fenil)“5“/~(lH-imidazol-l-il)fenil -metil_7-lH-benzimidazol (3:2); pf 112, 5°C (composto 92).

EXEMPLO 23

Durante 16 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 2,99 partes de 4-/~(3-cloro-fenil) (IH-imidazol-l-il)metil_7-l, 2-benzeno-diamina, de 50 partes de trime toxi-metano e de 2,4 partes de ácido fórmico. Evaporou-se a /V A Λ/ mistura de reacçao. Dissolveu-se o residuo em uma solução de ácido clorídrico 2 N. Tratou-se a solução com amónia e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano, metanol e de metanol saturado com amónia (9O:5í5 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 1,8 partes (58,2$) de 5-/~(3-cloro-fenil) (lH-imidazol-l-il)metil_7-lH-benzimida zol; pf 108,2°C (composto 93).

Por um processo idêntico também se preparou:

N9	R	R1	R2	Sal/ base	posi ção	p.f. (°C)
94	H	H	H	base	5	198.3

95	4-F-C6H5	H	H	base	5	104.3
96	IH-imidazol-l-ilo	H	H	base	5	74.2
97	2,4-(Cl)2-C6H3	H	H	base	5	121.7
98	3,4-(Cl)2-06H3	H	H	base	5	132 o 6
99	3-CH3-C6H5	H	H	base	5	104.8
100	c-C3H5	H	H	base	5	73.5
101	4-CH3O-C6H5	H	H	base	5	111.4
102	H	CH2-C6H5	H	base	6	142.9
103	H	CH3	H	base	6	156.1
104	H	(ch2)2-c6h5	H	2 HC1	6	269.5
105	H	®2-°-ΰ6Η11	H	base	6	122.5
106	H	c-C7H13	H	base	6	94.6

Por um processo idêntico também se preparou:

l-ciclo-hexil-6-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol (com posto 107);

6-(lH-imidazol-l-il-metil)“l-fenil-lH-benzimidazol (composto 108);

6-(IH-imidazol-l-il-metil)-1-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol (composto 109); e

5-/”l-(lH-imidazol-l-il)-2-fenil-etil_7-lH-benzimidazol (composto 110).

EXEMPLO 24

Durante 8 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 2,64 partes de 4-/“(lH-imidazol-l-il)fenil~metilJ7^r-l, 2-ben zeno-diamina, de 50 partes de trimetoxi-metano e de 1,2 partes de ácido acético. Evaporou-se a mistura de reacção no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico diluído. Tra- 76 -

tou-se a solução com amónia e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano, de metanol e de metanol saturado com amónia (90:5:5 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Lavou-se o resíduo sólido com 2-propan.ona proporcionando 1, 8 partes (65%) de 5-/(lH-ifflidazol-l-il)fenil-metil__7-lH-benzimidazol; pf 186,2°C (composto 111).

Por um processo idêntico também se preparou:

5-/(IH-imidazol-l-il) (3-piridinil)metilJ7-lH-benzimidazol; pf 186,2°C (composto 112);

5- /7*(IH-imidazol-l-il)(2-tienil)metil_7-lH-benzimidazol; pf 101,0°C (composto 113); e

6- (lH-imidazol-l-il-metil)-l, 2-dimetil-lH-benzimidazol; pf 139,6°C (composto 114).

EXEMPLO 25

Durante o fim de semana agitou-se a temperatura ambiente uma mistura de 2,6 partes de 4-/”(lH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-l,2-benzeno-diamína, de 10 partes de tetra-meto xi-metano, de 0, 6 partes de ácido acético e de 6, 5 partes de dicloro-metano. Depois da evaporação tratou-se o resíduo com hidróxido de amónio. Extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utili zando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (90:10 em volume) como eluente. Recolheu-se as fiacções puras e evaporou -se o eluente. Purificou-se de novo o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano, de metanol e de metanol saturado com amónia (90:5:5 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Secou-se o resíduo no vácuo proporcionando uma parte (32,8%) de 5-/~(lH-imidazol-l-il)fenil- 77 -

-metil__7-2-metoxi-lH-benzimidazol; pf 109, 5°C (composto 115)·

EXEMPLO 26

Durante 2 horas agitou-se a temperatura de refluxo uma mistura de 5,6 partes de 4-(lB-imidazol-l-il-metil)-N^-(3-piridinil-metil)-l, 2-benzeno-diamina, de 20 partes de trietoxi-etano, de 2 partes de ácido acético e de 200 partes de metanol. Evaporou-se a mistura de reacção. Adicionou-se me tanol e metanol saturado com amónia. Evaporou-se a mistura. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano, metanol e metanol saturado com amónia (88:10:2 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de 40 partes de 4-metil-2-pentanona. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 2,5 partes (41%) de 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-metil-l-(3-piridinil-metil)-lH-benzimidazol; pf 174,0°C (composto 116).

Seguindo o mesmo procedimento e utilizando quanti dades equivalentes de materiais de partida apropriados também se preparou:

5- (IH-imida zol-1-il-me t il) -1- (3-piridin.il-met il) -IH-benzimida zol; pf 156,4°C (composto 117).

EXEMPLO 27

Durante 4 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 4,4 partes de 4-/~l-(lH-imidazol-l-il)-2-roe til-propil_7-l,2-benzeno-diamina e de 45 partes de metilideno -tris(oxi)tris-etano. Verteu-se a mistura de reacção em 100 partes de água e evaporou-se a mistura até secar. Depois de arrefecer removeu-se o resíduo com tricloro-metano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utili zando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (98:2 em vo lume como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou- 78

-se o eluente. Converteu-se o resíduo em sal etanodioato em 16 partes de 2-butanona e 2-propanol. Filtrou-se o sal e cris talizou-se a partir de uma mistura de metanol e de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 2, 5 partes (40%) de etanodioato de 5-//1-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil_7-lH-benzimidazol (1:1); pf 222,0°C (composto 118).

Por um processo idêntico também se preparou: di-cloridrato de 5-/l- (IH-imidazol-l-il)propil^JZ-lH-benzimidazol; pf 225, 5°C (composto 119); e etanodioato de 5-/l“(lH-imidazol-l-il)pentil_7-lH-benzimidazol (3:2); pf 148,8°C (composto 120).

EXEMPLO 28

Durante 12 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 5,3 partes de 4-/l- (IH-imidazol-l-il)-2-metil -propil_7*-l, 2-benzeno-diamina, de 2,2 partes de fluoro-acetamida e de 80 partes de uma solução de acido cloridrico a 20%. Depois de arrefecer verteu-se a mistura em água gelada e tratou-se tudo com hidróxido de amónio. Extraiu-se o produto 3 vezes com 75 partes de tricloro-metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo em sal etanodioato em etanol. Filtrou-se o sal e cristalizou-se a partir de uma mistura de 2-propanona e etanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 1,7 partes (20,3%) de etanodioato de 2-(fluoro-metil/ -5~/~l“(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil_<_7-lH-benzimidazol (1:1); pf 191,6°C (composto 121).

EXEMPLO 29

Durante 16 horas agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 2,99 partes de 4-/”'(3-cloro-fenil) (IH-imidazol

-l-il)metil_7-l, 2-benzeno-diamina, de 1,85 partes de cloridra to de etanimidato de etilo e de 40 partes de metanol. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo numa solução de ácido clorídrico diluída. Alcalinizou-se o conjunto com amónia e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistu ra de tricloro-metano, metanol e de metanol saturado com amónia (90:5:5 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Secou-se o resíduo in vacuo proporcionando 2,9 partes (89,8%) de 5-/(3-cloro-fenil) (1Himidazol-l-ilímetilJ^-metil-lH-benzimidazol; pf 117,1°C (composto 122).

Por um processo Uêntico também se preparou:

Ra	R	R1	R2	Sal/ base	p.f. (°0)
123	3-piridinilo	H	ch3	h2o	131o2
124	IH-imidazol-l- -ilo	H	CH3	base	105»8
125	2-tienilo	H	ch3	base	108 o 9
126	4-P-G6H4	H	CH3	base	110.6
127	2, 4-(Cl)2-C6H3	H	CH3	base	138.4
128	3,4-(Cl)2-CgH3	H	CH3	base	129.3
129	3-CH3-C H4	H	CH3	base	111.1

130	°6η5	H	4-piridinilo	base	162.0
131	ciclopropilo	H	ch3	base	77.0
132	C6h5	H	c6h5-ch2	base	189.9
133	Η	H	n-05Hll	2 HC1	241.8
134	°6h5	H	n_C7H15	2 l/2(C00H)2	144.8
135	σ6Η5	H	n-CBH17	2 l/2(C00H)2	115o4
136	C6H5	H		1/2 H20	69.9
137	C6h5	H	3-R.C6H4	2 (C00H)2	184.4
138	H	H	3-CH3-O6H4	base	180.4
139	H	H	4-CH3-C6H4	base	251.1
140	H	H	3-01-C6H4	base	225o8
141	H	H	3-F-C6H4	base	220.2
142	H	H	4-F-06H4	base	231.5
143	H	H	2-furanilo	base	220o9
144	H	H	06h5-ch2	2 HC1.1/2 H20	234.0
145	H	H	n“°7H15	2(C00H)2.l/2 h2°	111.1
146	H	H	n“°8H17	2 (C00H)2	147.1
147	C6H5	H	n-C4H9	2(C00H)2.l/2 h2o	98.5
148	H	H	4-(C2H5-0-C0)- C6h4	base	213.0
149	H	H	gi-ch2	base	-
150	C6H5	H	ciclopropilo	base	112.3
151	n-C4H9	H	CH3	base	-
152	H	H	3-(^2^5-0-0°)- °6h4	base	193.2
153	ch3	H	4-(C2H5-0-C0)- c6h4	base	·*

154	ch3	H	n-C3Hy	2 (C00H)2	164.9
155	n-	H	ch3	1 1/2 (C00H)2	174.2
156	ch3	H	C2H5	2 (C00H)2	214.7
157	ch3	H	4-(C2H5-0-C0)- C6H4	2 (C00H)2.H20	169.7
158	^2^5	H	°2h5	1 1/2 (C00H)2 1/2 H20	125.6
159	°6H5	H	4-(C2H5-O-C0)- C6H4	base	*-
16o	i—C3Hy	CH3	ch3	base	232.1
161	CH3	ch3	4-(G2H5-O-CO)- C6H4	base	-
162	ch3	ch3	4-(C2H5-O-CO)- °6h4	2 (C00H)2.H20
163	ch3	ch2- °6h5	°6H5	base	115.1

Por um processo idêntico também se preparou:

l-ciclo-hexil-6-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-metil-lH-benzimida zol (composto 164);

6-(IH-imidazol-l-il-metil)-2-met il-l-fenil-lH-benzimidazol (composto 165);

6-(IH-imidazol-l-il-metil)-2-metil-1-(2-tienil-metil)-IH-benzimidazol (composto 166); e

5-/~l-(lH-imidazol-l-il)-2-f enil -et il_7-2 -metil-lH-benzimidazol (composto 167).

EXEMPLO 30

Agitou-se primeiro durante 4 horas à temperatura • ambiente e depois durante 1 hora ao refluxo uma mistura de

3,3 partes de 4-(lH-imidazol-l-il-metil)-l, 2-benzeno-diamina, de 2,88 partes de cloridrato de ciclo-propano-carboximidato de etilo e de 64 partes de etanol. Arrefeceu-se a mistura de reacção, tratou-se com metanol, com amónia saturada e evaporou-se. Purificou-se 0 resíduo 2 vezes por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando primeiro uma mistura de tricloro-metano e de metanol (90:10 em volume) e depois uma mistura de tricloro-metano e de metanol (92:8 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se 0 eluente. Cristalizou-se 0 resíduo a partir de acetato de etilo pro porcionando 2,57 partes (61,6%) de 2-ciclo-propil-5-(lH-imida zol-l-il-metil)-lH-benzimidazol; pf 184,3°C (composto 168).

Por um processo idêntico também se preparou:

	N9	R	R1	R	Sal/ base	Posição	pf (°c)
	169	H	H	i-C3H7	base	5	166.6
	170	4-CH30-C6H4	H	ch3	base	5	121.9
	171	H	3-piridini lo-metilo	C6h5	base	5	213.2
	172	°6H5	H	C6H5	base	5	134.5
	173	°6H5	H	4-CH3-CgH4	2 HC1. 1 1/2 HgO	5	205.4

174	c6h5	H	4-F-C6H4	2 HCl.HgO	5	194.6
175	H	H	4-0CH3-C6H4	2 HOl.HgO	5	270.5
176	C6H5	H	2-furanilo	2 HC1.H2O	5	211.1
177	H	H	(lH-imidazol-l-ilmetilo)	3 HG1	5	253o5
178	C6H5	H	3-GF3-C6H5	base	5	1810 6
179	C6h5	ch3	°6h5	base	5	164.4
180	ch3	ch3	ch3	base	5	163.4
181	°2H5	H	ch3	2 HG1	5	235o3
182	Í-C-jHy	H	ch3	2 HC1.H2O	5	214.8
183	H	o-c6 hu-ch2	ch3	base	6	138.8
184	H	c-CgH^-CHg	C6h5	base	6	141.8
185	H	CgHj-CBg	C6h5	base	6	130.6
186	H	c6h5-ch2	ch3	base	6	105.3
187	3-Cl-C6H4	H	H	2 HU03	5	205o9

Por um processo idêntico também se preparou:

6-(lH-imidazol-l-il-metil)-l, 2-di-fen.il-lH-ben.zimidazol (com· posto 188),

EXEMPLO 31

Agitou-se primeiro durante 16 horas à temperatura ambiente e depois durante 1 hora ao refluxo uma mistura de 5,05 partes de 4-//1-(IH-imidazol-l-il)etil_7-l,2-benzeno-dia mina, de 6,45 partes de di-cloridrato de 3-piridina-carboximi dato de etilo, de 4,27 partes de acetato de sódio e de 80 par tes de etanol absoluto. Evaporou-se a mistura de reacção. Adicionou-se sucessivamente 50 partes de água e hidróxido de £ monio. Filtrou-se o produto, lavou-se com agua © com 2-propa— 84 —

nol e cristalizou-se a partir de etanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 5,1 partes (70%) de 5-/l-(lH-imida zol-l-il)etilJf-2-(3-piridinil)-lH-benzimidazol· pf 253, 7°C (composto 189).

Por um processo idêntico também se preparou:

5-/~(IH-i^miúazol-l-il)fenil-metilJ7-2-(3-piridinil)-lH-benzimidazol; pf 133,1°C (composto 190)·

5-(IH-imidazol-l-il-metil)-2-(3-piridinil)-IH-benzimidazol; pf 212,9°C (composto 191);

5-(IH-imidazol-l-il-metil)-2-(3-piridinil)-1-(3-piridinil-metil)-IH-benzimidazol; pf 179,7°C (composto 192);

5-/~(IH-imidazol-l-il) (2-tienil)metil_-7'-2-(3-piridinil)-lH-benzimidazol; pf 135,4°C (composto 193);

5-/~ (4-fluoro-fenil)(lH-imidazol-l-il)metil_7-2-(3-piridinil )-IH-benzimidazol; pf 237, 6°C (composto 194);

5-/~(IH-imidazol-l-il) (3-piridinil)met 11^7-2-(3-piridin.il)-lH-benzimidazol; pf 216,1°C (composto 195);

5-/~ (3-cloro-fenil)(lH-imidazol-l-il)metil_7-2-(3-piridinil)-IH-benzimidazol; pf 232,0°C (composto 196);

5-/~bis (IH-imidazol-l-il )metil_7-2-(3-piridin.il) -IH-benzimid a zol; pf 271,0°C (composto 197);

5-/~1-(IH-imidazol-l-il)et il__7-2-(4-piridinil)-IH-benzimidazol; pf 205,6°C (composto 198);

(E)-2-/”2-(2-furanil)etenil_<_7-5-/(lH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-lH-benzimidazol; pf 134,7°C (composto 199); e (E)-5-/* (lH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-2-(2-fenil-etenil)-IH-benzimidazol; pf 140,6°C (composto 200).

EXEMPLO 32

A uma solução agitada e arrefecida de 5,3 partes de 4-/(IH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-l, 2-benzeno-d.iamina em

partes de ácido acético adicionou-se 3,3 partes de 2-piridina-carboximidato de metilo com arrefecimento. Agitou-se tudo durante 8 horas à temperatura ambiente e depois deixou-se em repouso durante o fim de semana. Evaporou-se a mistura de reacção. Removeu-se o resíduo com água e tratou-se com carvão activado. Filtrou-se tudo e alcalinizou-se o filtrado com hidróxido de amónio. Filtrou-se o produto e purificou-se por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (90:10 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Secou-se o resíduo no vácuo durante 24 horas a 50°C para proporcionar 2,8 partes (40%) de 5-/~(lH-imidazol-l-il)fenil-metil__7-2-(2-piridinil)-lH-benzimidazol; pf 123,3°C (composto 201).

EXEMPLO 33

Durante 7 horas agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de 2,75 partes de H²-(ciclo-hexil-metil)-4-(lH-imidazol-l-il)-l, 2-benzeno-diamina, de 1,85 partes de 2,2,2-trifluoro-etanimidato de metilo, 40 partes de metanol e de 2,3 partes de ácido trifluoro-acético. Alcalinizou-se a mistu ra de reacção com metanol saturado com amónia. Evaporou-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume) como eluente. Reco lheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 11 partes de 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto cristalizado e secou-se para proporcionar 1,9 partes (52,4$) de l-(ciclo-hexil-metil)-6-(lH-imidazol -l-il-metil)-2-(trifluoro-metil)-lH-benzimidazol; pf 165, 4°C (composto 202).

Por um processo idêntico também se preparou:

5-/“ (IH-imidazol-l-il)(3-piridinil)metil_7-2-(trifluoro-metil)-lH-benzimidazol; pf 124,9-131,5°C (composto 203); e

6-(lH-imidazol-l-ilmet il) -1- (f enil-met il) -2- (tr if luoro-met il/ -IH-benzimidazol; pf 120,7°C (composto 204).

EXEMPLO 34

Durante 36 horas agitou-se à temperatura de reflu xo uma mistura de 5 partes de 4-(lH-imidazol-l-il-metil)-l, 2-benzeno-diamina, de 3 partes de 3-tiofeno-carboxaldeido e de 50 partes de uma solução de ácido clorídrico 3 N. Depois de arrefecer verteu-se a mistura em 100 partes de gelo moído e hidróxido de amónio. Extraiu-se o produto 3 vezes com 75 partes de tricloro-metano. Secou-se os extractos combinados, fil trou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografta em coluna (HPLC) sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano, metanol e hidróxido de amónio (90:10:0,1 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal oloridrato em 8 partes de 2-propanona e etanol a 0°C. Filtrou-se o sal e cristalizou-se a partir de uma mistura de metanol e 2-propano na. Filtrou-se o produto e secou-se para proporcionar 0,8 par tes (8,5^) de di-cloridrato de 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-(3-tienil)-lH-benzimidazol; pf > 300°C (decomposição) (composto 205).

EXEMPLO 35

Durante 3, 5 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 7,4 partes de N-/~2-amino-4-/~l-(lH-imidazol-l-il)etil_7 fenil—7-acetamida, de 10 partes de ácido acético e de 100 par tes de uma solução de ácido clorídrico 4 N. Evaporou-se a mis tura de reacção. Dissolveu-se o resíduo em 20 partes de 2-pro. panol. Cristalizou-se o produto à temperatura ambiente. Filtrou-se o produto e secou-se para proporcionar 8,1 partes (90,2%) de di-clorídrato de 5-/^—l-(lH-imidazol“l-il)etil_7“2-metil-lH-benzimidazol; pf 236,2°C (composto 206).

Por um processo idêntico também se preparou:

di-cloridrato de 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-metil-lH-benzimidazol; pf 257, 4°C (composto 207); e di-cloridrato de 5-/~”l-(lH-imidazol-l-il)etil_7-lH-benzimidazol; pf 224,5°C (composto 208).

EXEMPLO 36

Durante 6 horas agitou-se a 60°C uma mistura de 13,2 partes de l-/““(4-fluoro-3-nitro-fenil)metil_7-lH-imidazol, de 13 partes de 4-piridina-metanamina e de 80 partes de etanol. Adicionou-se 14,5 partes de hidróxido de sódio e agitou-se tudo durante 30 minutos a 60 °C. Evaporou-se a mistura de reacção. Dissolveu-se o resíduo em 100 partes de água. Adi cionou-se gota a gota acido clorídrico até se obter um pH entre 6 e 7. Filtrou-se o produto, lavou-se com água e com 2-propanol e cristalizou-se a partir de 80 partes de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se para proporcionar 10,7 partes (61$) de 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-(4-piridinil)-IH-benzimidazol-l-ol; pf 198,1°C (composto 209).

EXEMPLO 37

A uma mistura agitada de 5,1 partes de 4-fluoro-N-/“ 4- (1H-imidazol-1-il-met il) -2-nitro-f en il_7-ben zeno-met anamina e de 80 partes de metanol adicionou-se 3,6 partes de hidróxido de sódio e manteve-se a agitação primeiro durante 10 minutos a temperatura ambiente e depois durante 20 horas à temperatura de refluxo. Depois de arrefecer neutralizou-se a mistura de reacção com uma solução de ácido clorídrico 2 H. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se sucessivamente com água, metil-benzeno e 2,2’-oxi-bis-propano e secou-se para proporcionar 4,2 partes (91%) de 2-(4-fluoro-fenil)-6-(lH-imi dazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol-l-ol; pf 82°C (composto 210).

Por um processo idêntico também se preparou:

mono-hidrato de 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-fenil-lH-benzimi dazol-l-ol; pf 136, 8°C (composto 211)·

6-(IH-imidazol-l-il-metil)-2-(3-piridinil)-IH-benzimidazol-l-ol; pf 207,5°C (composto 212);

2-(4-fluoro-fenil)-6-/“’(lH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-lH-ben zimidazol-l-ol; pf 150°C (composto 213);

etanodioato de 6-/~l~(lH-imidazol-l-il)etil_7-2-fenil--lH-benzimidazol-l-ol (3:2); pf 179,6°C (composto 214);

2-(4-fluoro-fenil)-6-/”1- (IH-imidazol-l-il)et il^Z-lH-benzimidazol-l-ol na forma de um resíduo (composto 215);

2-(4-fluoro-fenil)-6-/“1-(IH-imidazol-l-il)-2-metil-propil_7-IH-benzimidazol-l-ol; pf 271,2°C (composto 216);

6-/“l-(lH-ímidazol-l-il)-2-metil-propil_7-2-fenil-IH-benzimidazol-l-ol; pf 208,2 °C (composto 217); e

5-(IH-imidazol-l-il-metil)-2-fenil-lH-benzimidazol-l-ol; pf 203,1°C (composto 218).

EXEMPLO 38

Uma mistura de 4,9 partes de ^-/^-/(lH-imidazol -l-il)fenil-metil_7-2-nitro-fenil__7-acetamida, de 12 partes de 2-propanol saturado com ácido clorídrico e de 200 partes de metanol foi hidrogenada à pressão normal e à temperatura ambiente com 2 partes de catalizador platina em carvão a 50. Após a absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou -se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o re síduo em dicloro-metano e água e depois neutralizou-se a solu ção com uma solução de hidróxido de amónio. Separou-se a cama da de dicloro-metano, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (85:15 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente para proporcionar 2,2 partes (40,60) de 6-/(IH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-2-metil-lH-benzimida- 89 f

zol-1-ol na forma de um resíduo (composto 219).

Por um processo idêntico também se preparou:

6-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-metil-lH-benziniidazol-l-ol; pf 224, 9°C (composto 220); e di-cloridrato de 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-metil-lH-benzimidazol-l-ol (composto 221).

EXEMPLO 39

Durante 100 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 4,04 partes de 4-(lH-imidazol-l-il-metil)-H^-metil-1,2-benzeno-diamina, de 3,6 partes de 1, l*-carbonil -bis/~lH-imidazol_7 e de 80 partes de tetra-hidrofurano. Filtrou-se o precipitado que se formou, lavou-se com tetra-hidro furano, secou-se e purificou-se 2 vezes por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando de cada vez uma mistura de tricloro-metano, metanol e metanol saturado com amónia (90: :5:5 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo sólido cristalizou a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto, lavou-se com 2-propa nol e com 2,2’-oxi-bis-propano e secou-se para proporcionar 3, 5 partes (77$) de 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-l-metil-lH-ben zimidazol-2-ol; pf 207,2°C (composto 222).

Por um processo idêntico também se preparou:

1, 3-di-hidro-5-7”(lH-imid,azol-l-il)fenil-metil_i_7-2H-benzimida zol-2-ona; pf 162,1°C (composto 223); e

5-/~(3-cloro-fenil)(1H -imidazol-l-il)metil^Z-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; pf 172,0°C (composto 224).

EXEMPLO 40

Durante 3 horas agitou-se a temperatura de refluxo uma mistura de 5,28 partes de 4-/”(lH-imidazol-l-il)fen.il-metil_7-1,2-ben.zeno-diamina, de 2, 3 partes de dissulfeto de

carbono, de 80 partes de etanol, de 1,68 partes de hidróxido de potássio e de 11 partes de água. Depois da evaporação adicionou-se 100 partes de água ao resíduo e neutralizou-se a mistura com 1,8 partes de uma solução de ácido acético 0,03M. Depois de se agitar filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com 2-propanona e secou-se para proporcionar 4, 3 partes (70,1%) de 5-/”(lH-imidazol-l-il)fenil-metil__7-lH-benzimidazol-2-tiol; pf 260,1°C (composto 225).

EXEMPLO 41

Durante 30 minutos agitou-se a 50°C uma mistura de 4, 5 partes de 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ol, de 0, 46 partes de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% e de 56 partes de U,U-dimetil-formamida. Após a adição de 2,53 partes de (cloro-metil)-benzeno agitou-se a so lução durante 2 horas a 50°C. Evaporou-se a camada de H,H-d.imetil-formamida no vácuo. Diluiu-se o resíduo com água e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 27 partes de acetato de etilo e de 44 partes de 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se para proporcionar 5 partes (78,5%) de l,3-di-hidro-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-l-metil-3-(fenil-metil)-2H-benzimidazol-2-ona· pf 129,4°C (composto 226).

EXEMPLO 42

A uma solução agitada de metóxido de sódio previa mente preparada a partir de 0,46 partes de sódio e de 32 partes de metanol adicionou-se 6,16 partes de 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-fenil-lH-benzimidazol-l-ol. Depois de se agitar brevemente concentrou-se tudo e adicionou-se 2 porções de 18 partes de metil-benzeno. Após a evaporação adicionou-se suces; sivamente 27 partes de U,lT-dimetil-formamid.a e uma solução de 2,84 partes de iodo-metano em 9 partes de H,U-dimetil-formami da. Agitou-se tudo primeiro durante 10 minutos à temperatura ambiente e depois durante 30 minutos a 60°C. Evaporou-se a

mistura de reacção e adicionou-se 50 partes de água ao residuo. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com água e pu rificou-se por filtração sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (92,5:7,5 em volume) como eluente. .Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de 2,2*-oxi-bis-propa no. Filtrou-se o produto e secou-se para proporcionar 5, 4 par tes (88,7%) de 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-l-metoxi-2-fenil-lH-benzimidazol; pf 142,1°C (composto 227).

Por um processo idêntico também se preparou:

N2	R	R1	R2	Sal/ base	posi ção	pf (°C)
228	H	CHgO	CHg	3 H20	6	84.2
229	H	GHgO	3-piridinilo	base	6	114.2
230	H	CHgO	4-piridinilo	base	6	127.8
231	°6H5	CHgO	CHg	base	6	117.6
232	°6h5	CHgO	4-F-C6H4	base	6	122.9
233	C6H5	i-GgHyO	4-F-C6H4	base	6	146.6
234	H	G2H5°	4-F-C6H4	base	6	88.4
235	CH3	GHgO	4-F-C6H4	h2o	6	90.3

236	H	ch3o	ch3	base	5	92.3
237	H	ch3o	4-P-C6H4	base	6	114.5
238	i-C^Hy	ch3o	V5	base	6	179.4
239	Í-C3Hy	ch3o	4-M6H4	base	6	166.4
240	GH3	ch3o	°6h5	base	6	79.4

Exemplo 43

Durante 15 minutos agitou-se à temperatura aníbien te uma mistura de 2,7 partes de 2-(4-fluoro-fenil)-6-/“(lH-imidazol-l-il)fenil-metil_—7-lH-benzimidazol-l-ol, de 7 partes de uma solução de hidróxido de sódio em água IN e de 20 partes de metanol. Após a evaporação removeu-se o resíduo com me til-benzeno e evaporou-se o solvente (este processo repetiu-se duas vezes). Dissolveu-se o resíduo em 22,5 partes de N,N-dimetil-formamida e adicionou-se gota a gota uma solução de 0,89 partes de (cloro-metil)-benzeno numa pequena quantidade de Ν,Ν-dimetil-formamida. Depois de se completar a adição man teve-se a agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois de repousar durante a noite à temperatura ambiente evapo rou-se o solvente. Adicionou-se água ao resíduo e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o concentrado por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume) como eluente. .Reco lheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. 0 resíduo cristalizou a partir de 17,5 partes de 2-propanol. Filtrou-se o produto, lavou-se com 2,2’-oxi-bis-propano e com 2-propanol e secou-se para proporcionar 2,1 partes (63,5$) de 2-(4-fluoro-fenil)-6-/^-(IH-imidazol-l-il)fenil-metil__7-l-(fenil-metoxi)-lH-benzimidazol· pf 177,6°C (composto 241).

Por um processo idêntico também se preparou:

2-(4-fluoro-fenil)-6-/~(lH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-l-(2- 93 -

-propinil-oxi)-lH-benzimidazol; pf 152, 4°C (composto 242)·

2-(4-fluoro-fenil)-6-/“(lH-imidazol-l-il)fenil-metil_7-l-(2-propenil-oxi)-lH-benzimidazol; pf 109,8°C (composto 243);

- (4-fluoro-fenil)-6-(IH-imidazol-l-il-metil)-1-(fenil-metoxi)-lH-benzimidazol; pf 130,9°C (composto 244); e

- (4-fluoro-fenil)-6-(1H-imid azol-l-il-me t il)-1-(2-propeniloxi)-lH-benzimidazol; pf 97,2°C (composto 245).

Por um processo idêntico também se preparou:

6-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-fenil-l-(2-tienil-metoxi)-lH-ben zimidazol (composto 246);

6-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-fenil-l-(3-pii^,idinil-metoxi)-lH-benzimidazol (composto 247);

1-(ciclo-hexil-metoxi)-6-(IH-imidazol-l-il-metil)-2-fenil-lH-benzimidazol (composto 248);

6-(IH-imidazol-l-il-metil)-2-fenil-1-(3-fenil-2-propenil-oxi)-IH-benzimidazol (composto 249);

6-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-fenil-l-(2-propinil-oxi)-lH-benzimidazol (composto 250); e

6-(lH-imidazol-l-il-metil)~2-fenil-l-(2-pirimidinil-oxi)-lH-benzimidazol (composto 251).

EXEMPLO 44

Durante 30 minutos agitou-se a 60 °C uma mistura de 2,7 partes de 6-/l-(lH-imidazol-l-il)etil_7-2-fenil-lH-benzimidazol-l-ol, de 0,2 partes de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% e de 56 partes de N, N-dimetil-formamida. Depois da adição de 0,5 partes de 2-(2-metoxi-etoxi)-U, H-bis/~2-(2-metoxi-etoxi)etil_7etanamina e de 1,11 partes de (cloro-metil)-benzeno agitou-se tudo durante 3 horas a 50°C. Evaporou-se a camada de N, N-dimetil-formamida . Dissolveu-se o re síduo numa solução de acido clorídrico 1U. Lavou-se tudo com metil-benzeno e tratou-se com uma solução de hidróxido de amó

nio. Extraiu-se o produto com metil-benzeno. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol saturado com amónia (95:5 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal nitrato em 64 partes de acetato de etilo. Filtrou-se 0 sal e secou -se no vacuo para proporcionar 3,3 partes (72,0%) de dinitrato de 6-/””l-(lH-imidazol-l-il)etil_—7-2-fenil-l-(fenil-metoxi£ -IH-benzimidazol; pf 180,6°C (composto 252).

EXEMPLO 45

Agitou-se uma mistura de 3 partes de 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-fenil-lH-benzimidazol-l-ol e de 47 partes de N,N-dimetil-formamida até se obter uma solução límpida. Adicionou-se porção a porção 0,5 partes de uma dispersão de hi dreto de sódio a 50% e manteve-se a agitação até cessar a libertação de hidrogénio. Depois de se completar a adição adicto nou-se imediatamente 1,2 partes de (cloro-metil)-benzeno a temperatura ambiente. Depois de se completar a reacção evaporou-se a camada de Ν,Ν-dimetil-formamida. Removeu-se 0 resíduo com água e extraiu-se 0 produto com metil-benzeno e com uma mistura de tricloro-metano e metanol (90:10 em volume). Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de meta nol (95:5 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções pu ras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo. Filtrou-se o produto, lavou-se com uma pequena quantidade de acetato de etilo. Filtrou-se 0 produto, lavou-se com uma pequena quantidade de acetato de etilo e com 2,2'-oxi-bis-propano e secou-se no vácuo a 50°C para proporcto nar 2,64 partes (66,7%) de 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-fenil -l-(fenil-metoxi)-lH-benzimidazol; (composto 253).

Por um processo idêntico também se preparou:

1- etoxi-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-fenil-lH-benzimidazol; pf 112,9°C (composto 254); e

5-(lH-imidazol-l-il-metil)-l-metoxi-2-fenil-lH-benzimidazol; pf 106,7°C (composto 255)·

EXEMPLO 46

Durante 6 dias fez-se borbolhar ácido clorídrico gasoso através de uma mistura de 14, 5 partes de 1,3-di-hidro-5-/~(lH-imidazol-l-il)metilJ7'-2H-benzimidazol-2-ona e de 255 partes de cloreto de fosforilo a 90°C. Evaporou-se a solução resultante e adicionou-se 300 partes de água gelada ao resíduo. Adicionou-se gota a gota uma solução de hidróxido de amé nio até ficar alcalina e depois o produto precipitou-se. Filtrou-se este último (colocou-se o filtrado à parte), lavou-se com agua e secou-se no vacuo para proporcionar uma primeira fracção de 14,1 partes de 2-cloro-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-IH-benzimidazol (composto 256). Adicionou-se carbonato de po tássio ao filtrado aquoso (ver acima) e extraiu-se com dicloro-metano. Secou-se o extracto orgânico, filtrou-se e evaporou-se. Secou-se o resíduo no vácuo para proporcionar uma segunda fracção de 1,4 partes de 2-cloro-5-(lH-imidazol-l-il-me til)-lH-benzimidazol (composto 256).

Rendimento total: 15,5 partes (98,4$) de 2-cloro-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol (composto 256).

Por um processo idêntico também se preparou:

2- cloro-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-l-metil-lH-benzimidazol na forma de um resíduo (composto 257).

EXEMPLO 47

Durante 1 hora fundiu-se a 140 °G uma mistura de

4,4 partes de IH-imidazol e de 5 partes de 2-cloro-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol. Removeu-se a mistura visco . sa com uma mistura de etanol e de carbonato de potássio. De- 96 -

cantou-se o sobrenadante liquido e evaporou-se até secar. Purifioou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano, metanol e da hidróxido de amónio (90:10:0,1 em volume) como eluente₀ Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Removeu-se o resíduo com 15 partes de água. Filtrou-se o produto e cristalizou-se a partir de uma mistura de metanol e de acetato de etilo para proporcionar 0,95 partes (17%) de 2-(lH-imidazol-l-il)^-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol; pf 226,2°C (composto 258).

EXEMPLO 48

Durante 12 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 3 partes de 4-/~5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol -2-il__7-benzoato de etilo e de 50 partes de uma solução de ácido clorídrico 6N. Evaporou-se a mistura de reacção até secar. Removeu-se o resíduo com duas partes de água e 2-propano na. Filtrou-se o produto e secou-se para proporcionar 2 partes (59%) de mono-hidrato do di-cloridrato do ácido 4-/*”5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol-2-il_7-benzéico; pf 288,2°0 (composto 259).

Por um processo idêntico também se preparou: hemi-hidrato do di-cloridrato de ácido 3-/~5~(IH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol-2-il_7-benzóico; pf 283,0°C (composto 260) ·

EXEMPLO. 49

Durante 12 horas agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de 2,4 partes de 4-/~5-/”(lH-imidazol-l-il)fenil-metilJ7-lH-benzimidazol-2-ilJ7benzoato de etilo e de 30 partes de uma solução de hidróxido de sódio 3 H. Verteu-se a mis tura de reacção em 50 partes de água gelada e acidificou-se o conjunto com uma solução d.e ácido sulfúrico 3 N para proporcionar pH 5,5. Extraiu-se o produto com uma mistura de triclo

r

ro-metano e de metanol. Secou-se o extracto, filtrou-se e eva porou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tricloro-metano e de metanol (80:20 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol. Evaporou-se a mistura até se car e removeu-se o resáduo com uma mistura de 2-propanol, água e 2-propanona. Filtrou-se o produto e secou-se para proporcio nar 1,41 partes (49,1%) de hidrato do di-cloridrato do ácido 4-/~5-/~ (IH-imidazol-l-il Jfenil-metil^Z-lH-benzimidazol^-ilJZ -benzóico (5:2); pf 225, 5°C (composto 261).

Por um processo idêntico também se preparou: mono-hidrato do di-cloridrato de ácido 4-/~5-/~l-(lH-imidazol -l-il)etilJf-lH-benzimidazol-2-il_7-benzóico; pf 260,8°C (com posto 262); e di-hidrato do di-cloridrato de ácido 4-/*”5-/'”(lH-imidazol-l-il)etil__7-l-metil-lH-benziraidazol-2-il_7-ben.zóico; pf 182, 9°C (composto 263).

EXEMPLO 50

Durante 45 minutos agitou-se à temperatura ambien te uma mistura de 1,5 partes de 5-/~(lH~iniidazol-l-il)fenil-metil_7- cc-fenil-LH-benzimidazol-2-metanol, de 1, 4 partes de dicromato de potássio e de 25 partes de ácido acético. Adicio nou-se água à mistura e alcalinizou-se o conjunto com hidróxi do de amónio concentrado. Extraiu-se o produto com uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo 2 vezes por cromatografia em coluna sobre gel de silica utili zando uma mistura de tricloro-metano, metanol e de metanol sa turado com amónio (90:5:5 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cris talizou a partir de 63 partes de acetato de etilo. Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo a 100°C durante 17 horas para proporcionar 0,8 partes (54%) de /^-/“(IH-imidazol-l-il) fendi

- 98 ;r

-metil_7-lH-benzimidazol-2-il_7-fenil-metanona; pf 223,3°C (composto 264).

EXEMPLO 51

A uma solução agitada e aquecida (60°C) de 8 partes de 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol-2-metanol, de 4,7 partes de carbonato de potássio e de 100 partes de água adicionou-se porção a porção 11,1 partes de permanganato de potássio. Depois de se completar a adição manteve-se a agi tação durante 15 minutos a 60°C. Filtrou-se o óxido de manganês (TV) sobre terras de diatomáceas. Depois de arrefecer tra tou-se o filtrado com ácido acético glacial para proporcionar pH 5, 5. Evaporou-se a mistura até secar. Removeu-se o resíduo com uma pequena quantidade de água. Filtrou-se o produto e se. cou-se durante 24 horas para proporcionar 3,1 partes (31,8%) de di-hidrato do ácido 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol-2-carboxílico (composto 265).

Por um processo idêntico também se preparou:

ácido 5-/l“(lH-imidazol-l-il)etilJ7-lH-benzimidazol-2-carboxilico na forma de um resíduo (composto 266).

EXEMPLO 52

Durante 3 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 2,3 partes de ácido 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol-2-carboxílico e de 80 partes de cloreto de tionilo. Evaporou-se a mistura de reacção até secar para proporcionar 4,3 partes de 3,9-bis(lH-imidazol-l-il-metil)-6H, 13H-pirazino/“l, 2-a:4, 5-a’_7-bis-benzimidazol-6,13-d.iona a qual se verteu numa solução de 3,8 partes de metóxido de sç> dio em 40 partes de metanol. Agitou-se tudo durante 1 hora à temperatura ambiente. Neutralizou-se com 10 partes de ácido a cético e concentrou-se até secar. Removeu-se o concentrado com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio a 10% e extraiu-se o produto com uma mistura de dicloro-metano e de me- 99 -

tanol (90:10 em volume). Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de dicloro-metano e de metanol (90:10 em volume) como eluente. Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resí duo cristalizou a partir de 2-propanona. Filtrou-se o produto e secou-se para proporcionar 0,7 partes (26,9%) de 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol-2-carboxilato de metilo; pf 228°C (composto 267).

Por um processo idêntico também se preparou:

5-/~l-(lH-imidazol-l-il)etil_7-lH-benzimidazol-2-carboxilato de metilo; pf 161,5°C (composto 268).

EXEMPLO 53

Durante 3 horas agitou-se a 20°0 uma solução de 0,7 partes de 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzlmidazol-2-carboxilato de metilo em 2,7 partes de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Após a adição do etanol evaporou-se tudo até secar a uma temperatura menor do que 60°C. Removeu-se o resíduo com 2-propanona. Filtrou-se o produto e secou-se durante 1 hora a 80°G para proporcionar 0,7 partes (94,8%) de hemi-hidrato de 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzimidazol-2-carboxilato de sódio; pf 253, 3°0 (composto 269).

Por um processo idêntico também se preparou:

5-/”1-(IH-imidazol-l-il)etil_7-lH-benzimidazol-2~carboxilato de sódio; pf 245,6°C (composto 270).

EXEMPLO 54

Durante 3 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 3,2 partes de (+)-2-metil-5-/~/~2-(metil-tio)-lH-imidazol-l-il__7fenil-metil_J7-lH-benzimidazol, de 0,1 partes de catalizador niquel de Raney e de 200 partes de meta nol. Filtrou-se a mistura de reacção ainda quente sobre ter- 100 -

ras de diatomáceas, lavou-se com etanol em ebolição e evaporou-se o filtrado para proporcionar 1,5 partes (52,0%) de (₊)-5-./ (lH-imidazol-1-il )-f enil-metil_—7-2-metil-lH-benzimida zol na forma de um resíduo (composto 271).

Por um processo idêntico também se preparou:

(- ) - 5-/~ (1H~ imida z ol-1-il) f enil -me t il_7-2 -me t il -ΙΗ-benz imida zol na forma de um resíduo (composto 272).

C. Exemplo Farmacológico

As propriedades úteis inibidoras da biossíntese da hormona androgénica dos compostos de fórmula (I) podem demonstrar-se com os seguintes procedimentos de ensaio.

Exemplo 55: ENSAIO DOS MICROSSOMAS DOS TESTÍCULOS DO PORCO

Por exemplo, é possível analisar as variações espectrais no espectro do citocromo P-450 (cit. P-450) que são induzidas pelas interacções dos compostos de fórmula (I) com os isózimas cit. P-450 em fracções sub-celulares isoladas, tais como por exemplo, microssomas dos testículos dos leitões, microssomas do córtex adrenal e mitocôndria do córtex adrenal dos bovinos.

Obteve-se testiculos de leitões ( = 21 dias) por castração. Os testículos foram descapsulados, triturados em KC1 0,15 M, lavados e homogeneizados em 2 volumes (do volume original) de sacarose 0,25 M contendo 20 mM de HC1, 1 mM de EDTA e 20 mM de tri-tampão (pH 7,4). Centrifugou-se o homogenato a 1.500 g durante 10 minutos e o sobrenadante livre de células a 10.000 g durante 20 minutos. Removeu-se a fracção mitocondrial aglomerada e recolheu-se as membranas dos micros, somas por centrifugação a 105.000 g durante 60 minutos. Com a massa que continha as membranas dos microssomas fez-se uma suspensão em tampão de fosfato de potássio 0,1 M (pH 7,4) e armazenou-se a -80°C.

- 101 -

Determinou-se o teor em citocromo p-450 (cit. P-450) medindo o espectro diferencial de monóxido de carbono “1 «*·*Τ „ reduzido utilizando 91 cm mM como coeficiente de extinção. Utilizou-se o incremento de absorvência entre 450 nm e 490 nm para o cálculo de teor cit. P-450.

As interacções dos compostos de fórmula (I) com os isózimas cit-P-450 na fracção de membrana isolada examinaram-se por análise das variações espectrais de cit. P-450 induzidas pelo composto. Diluiu-se as fracções de membrana em tampão de fosfato de potássio 0,1 M, pH 7,4 para se obter um teor de cit. P-450 de 0,1 nmol/ml. Repartiu-se a suspensão en tre as provetas de referência e de amostra. Estabeleceu-se uma linha base de igual absorvência de luz. Adicionou-se concentrações crescentes do composto de fórmula (I) dissolvido em dimetil-sulfóxido (DMSO) à proveta da amostra enquanto se adicionou quantidades iguais de DMSO à proveta de referência_o Fez-se a redução dos isózimas cit. P-450 com alguns grãos de ditioneto de sódio. Fez-se borbulhar nas provetas 00 durante 30 segundos e depois fecharam-se hermeticamente. Depois da adição do ditioneto redutor e saturação com 00, o complexo cit. P-450-C0 reduzido apresenta um espectro típico com um pico de absorção a 450 nm. Todavia, quando se estabelece o contacto dos isózimas cit. P-450 com um composto de fórmula (I) antes de se fazer a redução e a saturação com 00, apenas é observável um pequeno pico de absorção a 450 nm após se fazer borbulhas o 00. A diferença espectral assim obtida registou-se 30 segundos após a adição do agente redutor.

De acordo com um procedimento de regressão não li near ponderada elaborou-se um modelo sigmoidal dose/resposta às observações individuais e fez-se a determinação do correspondente valor (decréscimo de 50% na altura do pico na banda de Soret do complexo 00 reduzido). Os referidos valores IC₅₀ de diversos compostos de fórmula (I) representam-se na coluna (a) da tabela (I).

- 1C2

Exemplo 56; ENSAIO DE TESTOSTERONA IN VIVO

Administrou-se oralmente o oomposto de ensaio na forma de solução ou de suspensão em meio aquoso a ratazanas macho. Decorrida uma hora após a administração do fármaco ou do placebo, injectou-se intramuscularmente um análogo da hormona de libertação da hormona de luteinização” e administrou -se intraperitonalmente um anestésico. As ratazanas foram decapitadas duas horas após a administração oral do composto de ensaio e recolheu-se o sangue em heparina. Fez-se a medição das concentrações de testceterona no plasma por processos normalizados radio-imunológicos. Considerou-se como critério de actividade inibidora da testosterona uma inibição de 50% rela tivamente ao placebo. Fez-se a determinação dos valores ED^q por análise estatística. Na coluna (b) da tabela (I) apresentam-se os referidos valores ΕΏ^θ de diversos compostos de fór mula (I). Os resultados desta tabela não se apresentam com o objectivo de a eles limitar a invenção mas apenas para exempli ficar as propriedades farmacológicas úteis de todos os compos tos englobados pela fórmula (I).

Tabela I

N? do composto cit. P-450

Valores ΙΟ^θ em pM testosterona in vivo

Valores ED^q em mg/ /kg

227

206

111

112

222

113

0.3

0.5

0.3

0.5

1.1

0.1

2.5 < 2.5 <10

2.5 <2.5 <10

- 103 -

y

125	0*2	2.5
95	0.2	-
127	0.1	10
97	0.2	-
93	0.2	2.5
122	0.1	2.5
99	0.1	-
130	0.2	-
101	0·1	-
190	0.1	10
229	0.4	2.5
194	0.4	-
196	0.2	-
133	0.3	<2.5
136	0.4	<2.5
173	0.2	<2.5
189	1	2.5
141	0.9	2.5
142	0.3	2.5
174	0.2	<2.5
147	0.2	-
49	0.5	<2.5
92	0.3	<2.5
51	-	2.5
71	-	2.5
53	0.6	2.5
75	0.2	—

- 104 -

115	0.2	2.5
83	0.3	<2.5
231	0.1	2.5
54	0.2	2.5
56	0.11	-
28	0.55	2.5
39	0.11	-
179	0.14	-
55	0.077	-
29	0.19	-
60	0.095	-
84	0.19	<2.5
85	0.085	-
119	0.21	2.5
30	0.13	2.5
235	0.073	2.5
182	0.48	2.5
160	0.384	2.5
34	0.17	2.5
78	0.32	<2.5
264	0.13	-
155	0.11	-
36	0.15	-
102	0.43	<2.5

D) Exemplo de composição

As formulações seguintes exemplificam as composi- 105 i

ções farmacêuticas típicas na forma unitária de dosagem adequada para administração sistémica a animais e pacientes hnma nos de acordo com a presente invenção. 0 termo ingrediente activo” (I.A.) conforme utilizado nos exemplos refere-se a um composto de fórmula (I) ou aos seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis.

Exemplo 57: GOTAS ORAIS

Dissolveu-se 500 g de I.A. em 0, 5 litros de acido 2-hidroxi-propanoico e em 1, 5 litros de polietileno-glicol a 60-80°C. Depois de arrefecer para 30-40°C adicionou-se 35 litros de polietileno-glicol e agitou-se bem a mistura. Depois adicionou-se uma solução de 1750 g de sacarina de sodio em 2, 5 1 de água pura e enquanto se agitava adicionou-se 2, 5 1 de aroma de cacau e polietileno-glicol q.b. para prefazer um volume de 50 litros, proporcionando uma solução de gotas orais constituída por 10 mg de I.A, por ml. Encheram-se recipientes adequados com a solução resultante.

Exemplo 58: SODUÇÃO ORAI

Dissolveu-se 9 g de 4-hidroxi-benzoato de metilo e 1 g de 4-hidroxi-benzoato de propilo em 4 1 de água pura em ebulição. Em 3 1 desta solução dissolveu-se primeiro 10 g de ácido 2,3-di-hidroxi-butano-dioico e depois 20 g do I.A. Combinou-se esta última solução com a parte restante da primeira solução e adicionou-se-lhe 12 1 de 1,2,3-propano-triol e 3 1 de uma solução de sorbitol a 70%. Dissolveu-se 40 g de sacari na de sódio em 0, 5 1 de agua e adicionou-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combinou-se esta solução com a anterior, adicionou-se água, q.b. para prefazer 20 1 proporcionando uma solução oral constituída por 20 mg do ingrediente activo por colher de chá (5 ml). Encheram-se recipientes adequados com a solução resultante.

- 106 -

Exemplo 59: CÁPSULAS

Agitou-se vigorosamente o conjunto formado por 20 g de I.A., 6 g de lauril-sulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de lactose, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal, e 2,2 g de estearato de magnésio. Com a mistura resultante encheu-se depois 1.000 cápsulas de gelatina dura adequada, contendo cada uma 20 mg de ingrediente activo.

Exemplo 60: PASTILHAS REVESTIDAS POR PELÍCULA

Preparação do núcleo da pastilha

Misturou-se bem 100 g de I.A., 570 g de lactose e 200 g de amido e depois humidificou-se com uma solução de 5 g de dodecil-sulfato de sódio e com 10 g de polivinil-pirrolidjo na (Kollidon-K 90 ®) em cerca de 200 ml de água. Crivou-se a

A A mistura, de po húmido secou-se e crivou-se novamente. Depois adicionou-se 100 g de celulose micro-cristalina (Avicel ® ) e 15 g de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex ® ). Misturou-se tudo muito bem e comprimiu-se em pastilhas, proporcionando 10.000 pastilhas contendo cada uma 10 mg de ingrediente activo.

Revestimento

A uma solução de 10 g de metil-celulose (Methocel 60 HG® ) em 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 g de etil-celulose (Ethocel 22 cps ) em 120 ml de dicloro-metano. Depois adicionou-se 75 ml de dicloro-metano e 2,5 ml de 1,2,3-propano-triol. Fundiu-se 10 g de polieti leno-glicol e dissolveu-se em 75 ml de dicloro-metano. Adicio nou-se esta última solução à anterior e depois adicionou-se 2, 5 g de octa-decanoato de magnésio, 5 g de polivin.il-pirroli dona e 30 ml de uma suspensão corante concentrada (Opaspray (r)

K-l-2109 ^w ) e homogenou-se o conjunto.

Os núcleos das pastilhas foram revestidos com es- 107 -

sa mistura assim obtida num aparelho de revestimento.

Exemplo 61: SOLUÇÃO IHJECTÁVEL

Dissolveu-se 1,8 g de 4-hidroxi-benzoato de metilo e 0,2 g de 4-hidroxi-benzoato de propilo em cerca de 0, 5 1 de água para injecções em ebulição. Depois de arrefecer para próximo de 50°C adicionou-se com agitação 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propileno-glicol e 4 g de I.A.

Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e adicionou-se água para injecções q.b. para prefazer o vo lume de 1 1, proporcionando uma solução de I.A. por ml. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p.811) e encheram-se recipiente esterilizados.

Exemplo 62; SUPOSITÓRIOS

Dissolveu-se 3 g de I.A. numa solução de 3 g de ácido 2,3-di-hidro-butano-dioico em 25 ml de polietileno-glicol 400.

Pez-se a fusão em conjunto de 12 g de agente tensio-activo (SPA1J® ) e de triglicéridos (Witepsol 555 ® ) q.b. até 300 g. Misturou-se bem esta mistura com a solução anterior. A mistura assim obtida verteu-se em moldes ã temperatura de 37 - 38°C para proporcionar 100 supositórios contendo cada um 30 mg de ingrediente activo.

- 108 h

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 12 Processo para a preparação de um composto químico com a fórmula (I) (I), de um sal, substituído por amina ou metal, de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma forma estereoquímicamen te isomérica correspondente, em que

   R é hidrogénio; alquilo(C^-C^q)· ciclo-alquilo(C₃-Cy); Ar^3- ou Ar^-alquilo(C^-C^); R³ é hidrogénio; ciclo-alquilo(C3-Cy)· hi droxi; alquiloxi(C^-C^Q)· alquiloxi(C^-Cg) substituido com Ar³ ou ciclo-alquilo(C3-Cy); alqueniloxifC^-Cg) opcionalmente substituido com Ar²· alquiniloxi(Cn-Cr) opcionalmente substio i J v ou Ar -oxi;

   tuido com Ar ·

   A é um radical bivalente com a fórmula

   -CR²=N- (a) ou

   Σ

   -C-NR³- (b), em que o átomo de carbono no radical bivalente (a) ou (b) está ligado a -NR³· sendo o referido R², hidrogénio; halogéneo; alquilo (C-^-Op substituído com até 4 átomos de halogéneo; ciclo-alquilo(C,-Cy); Ar · quinolinilo; indolinilo; alquilo(C^-C^q); alquilo- 109 ‘ntz.-í ;;

   substituído com Ar\ ciclo-alquiloíC^-Cy), quinolini- s u - 1

   -carbonilo(C,-Cg); carboxilo; alquilcarbonilo(C^-Cg); Ar -car bonilo ou Ar -(CHOH)- sendo o referido X, 0 ou S;
2. 3 2 sendo o referido R^J, hidrogénio, alquilo(C^-Cg) ou Ar -alquilo (C,-C<).

   Ar e fenilo, fenilo substituído, piridinilo, amino piridinilo, imidazolilo, tienilo, halo-tienilo, furanilo, halofuranil^ ou tiazolilo;

   o

   Ar é fenilo ou fenilo substituído;

   1 2 sendo o referido fenilo substituído em Ar , Ar , fenilo substituído com 1,2 ou 3 substituintes independentemente seleccio nados entre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, alquilo(C^-Gg), alquiloxi(C^-Cg), ciano, amino, mono- e di-/“alquil(C-^-CgJ^Zamino, nitro, carboxilo, formilo e alquil(C₁-Cg)-oxi carbonilo caracterizado por

   a) N-alquilar-se um 1H-imidazol da fórmula (III) (III) uma forma de sal de metal alcalino ou um derivado de tri-alquil(C^-Cg)-sililo correspondente com um benzimidazol de fórmula

   Wem que W representa um grupo removível reactivo, num sol- 110 - vente inerte à reacção.

   b) fazer-se reagir um benzimidazol de fórmula TV com 1, l’-carbon.ilbis/“lH-imidazol_7 num meio inerte à reac ção, efectuando-se, nalguns casos, a referida reacção por meio de um intermediário de fórmula (V) o qual pode in situ, ou se necessário, após isolamento e purificação adicional, ser convertido para proporcionar os compostos desejados de fórmula (I)·

   c) fazer-se reagir uma 1,2-benzeno-diamina de fórmula

   - 111 - com um ácido carboxílico de fórmula

   II r²-c-oh (VII) ou um derivado funcional correspondente num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula

   d) fazer-se reagir uma 1,2-benzenodiamina de fórmula

   NHR¹“^a nh₂ (VI) com um aldeído de formula

   II r²-ch (Π) ou um produto de adição correspondente com um sulfito ácido de metal alcalino, num solvente inerte a reacção, efectuando-se, nalguns casos, a referida reacção por meio de um intermediário de fórmula

   - 112

   W=QH-R²

   NHR^1_a (X) o qual pode in situ, ou se necessário após isolamento e pu rificação adicional ser ciclizado para proporcionar os com postos desejados de formula (I-a);

   e) ciclizar-se redutivamente um intermediário de fórmula

   1 1 1 / h=ch-r² CH - O ^Xlro2 (XI) num solvente inerte a reacção, preparando assim um compos- to de fórmula

   (l-a-1) e, se desejado, Π-alquilar-se (I-a-1) com um reagente _w___Rl-a-l (xn) em que W representa um grupo removível reactivo, preparando assim um composto de fórmula

   - 113 f) ciclizar-se (l-a-2);

   (XIII) o qual pode preparar-se in situ por N-alquilação de um intermediário de fórmula (XIV) em que representa um grupo removível reactivo, com uma metanamina de fórmula (XV), num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto da formula₀ (1-b-l)

   - 114 - e, se desejado, O-alquilar-se (I-b-1) com um reagente (XVI) em que W representa um grupo removível reactivo, preparando assim um composto de fórmula

   g) (I-b-2);

   de fórmula

   NH-CO-R² n°₂ (XVII) com um redutor adequado num solvente inerte à reacção se necessário na presença de um acido, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-a-1), seguido opcionalmente por uma reacção de N-alquilação de (I-a-1) com um reagente de W-R^^-’®”^, (XII), em que W repre senta um grupo removível reactivo, preparando-se assim um

   - 115 - composto de fórmula (I-a-2) ou obtendo-se um composto de fórmula (I-b-1)

   1 ί 1 OH 1 CH- í^í rv 1 -----N

   (I-b-1), seguido opcionalmente por uma reacção de O-alquilação de

   Ί — Η 1 ** (I-b-1) com um reagente W-R ” , (XVI), em que W represen ta um grupo removível reactivo, preparando assim um compos to de fórmula (I-b-2);

   h) condensar-se uma 1,2-benzenodiamina de fórmula (XVIII) com um agente gerador =G=0, num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula (I-c); ou

   i) dessulfurar-se um intermediário de fórmula

   - 116 - (XX)
3. 6 ' em que R e alquilo(C^-Cg), num meio inerte parando assim um composto de formula (I)· **| *j em que cada R^{1 a} Ω R”⁰ é hidrogénio, ciclo-alquilo(C7-C₇i 2 e j 4

   Ar , alquilo(C^-C^q) ou alquilo (C-^-Cg) substituído com Ar ou ciclo-alquilo(Cg-Cy), R^“^a”\ e ciclo-alquilo(Cg-Cy) Ar², alquilo (C-^-G^q) ou alquilo(C^-Cg) substituído com Ar^ ou ciclo-alquilo(Cg-Cy) e r¹*¹³-! θ alquilo (C^-C^q), alquilo (C^-Cg) substituído com Ar¹ ou ciclo-alquilo(CyCy), alquenilo(Co-Cz-) opcionalmente substituído com Ar², alquiniJ θ 2 1 lo(Cg-Cg) opcionalmente substituído com Ar , ou Ar · e opcionalmente converter-se os compostos de fórmula (I) uns nos outros por reacção de transformação de grupo funcional; e, se desejado, converter-se os compostos de fórmula (I) numa forma de sal, substituído por amina ou metal, de adição de ácido não tóxico terapeuticamente activo por tratamento com uma base ou ácido adequado, ou inversamente, con verter-se o sal, substituído por amina ou metal, de adição de ácido numa forma de base livre com base ou ácido;

   e/ou preparar-se formas estereoquimicamente isoméricas cor respondentes.

   - 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte ·· rizado por A ser um radical bivalente de fórmula (a); R^x ser hidrogénio; ciclo-alquilo(Cg-Cy); Ar ; alquilo(C^-C^q), alqui 1ο(0_Ί-σ/-) substituído com Ar^ ou ciclo-alquilo(C_q-C₇); hidroxi ou alquiloxi(C^-Cg); e R e hidrogénio; halogeneo, alquilo- 117 - ** z z (C-^-C^) substituído com ate 4 átomos de halogeneo; ciclo-alquilo(C₃~Cy); Ar¹· quinolinilo ou indolinilo; alquilo(C^-Cg)· alqueniloíC^-Cg) substituído com Ar¹· ou Ar²-carbonilo_e

   - 3^â Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte rizado por a parte IH-imidazol-l-il-metil ser substituída em qualquer das posições 5 ou 6 do anel benzimidazol; R ser hidrogénio; alquilo(C,-CL·) ou Ar¹; R¹ ser hidrogénio; alquiloO * o z (C^-Cg) ou Ar -alquilo(C^-Cg)· e R ser hidrogénio; di- ou tri-halo-metilo; alquilo(C^-Cg) substituído com Ar¹, quinolinilo ou indolinilo; alquilo); Ar¹· alquiloxi(C-^-Cg) ou Ar²-carbonilo.

   Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte rizado por R ser alquilo(C^-Cg) ou Ar ; R¹ é hidrogénio; e R^ é hidrogénio, alquilo(C^-Cg) ou Ar¹.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter 5-/7( 3-clorofenil) (IH-imidazol-l-il)metil__7-lH-benzimidazol ·

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por se obter 5-/7(lH-imid.azol-l-il)fenilm.etil__7-2-metil-lH-benzimidazol·

   - 7^S Processo para a preparação d.e uma composição far

   - 118 macêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente ac tivo um composto de formula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 15 de Setembro de 1986, sob o número de série 907,903.