PT625155E

PT625155E - Derivados de 1h-benzimidazol substituidos por pirrolo-imidazolilo e imidazopiridinilo utilizados como inibidores de aromatase

Info

Publication number: PT625155E
Application number: PT93903211T
Authority: PT
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyne; Marcel August Constant Janssen; Alfons Herman Marg Raeymaekers; Michael Nicholas Greco
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1992-01-27
Filing date: 1993-01-20
Publication date: 2002-01-30
Also published as: HUT70853A; NO942748D0; IL104498A; HU222117B1; GR3036545T3; FI943511A; HU9402208D0; EP0625155B1; CN1095415A; ATE203992T1; AU668708B2; CN1049687C; EP0625155A1; KR100263412B1; ZA93561B; NO301118B1; DK0625155T3; DE69330557T2; CA2127689A1; NO942748L

Description

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/

DESCRXCAO

“DERIVADOS DE 1H-BENZIMIDAZOL SUBSTITUÍDOS POR PIRROLO-DVUDAZOLILO EIMIDAZOPIRIDINILO UTILIZADOS COMO INIBIDORES DE AROMATASE”

Antecedentes da invenção

Na Patente U.S. n.° 4 617 307 são descritas imidazo[l,5-a]piridinas substituídas por arilo e os correspondentes derivados de 7,8-dihidro- e 5,6,7,8-tetrahidro das mesmas, para utilização como inibidores do enzima aromatase.

Na Patente EP-A-0 293 978, publicada em 7 de Dezembro de 1988, são descritos como agentes inibidores da biossíntese da hormona estrogénio, derivados de benzotriazol substituídos por (lH-azol-l-il-metilo). Na Patente EP-A-0 426 225, publicada em 8 de Maio de 1991, são descritos como inibidores de aromatase derivados de lH-benzotriazol substituídos por (6,7-dihidro-5H-pirrolo-[l,2-c]imidazol-5-ilo)- e (5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[l,5-a]piridino-5-ilo), úteis para o combate de distúrbios dependentes do estrogénio.

Descrição da invenção A presente invenção refere-se a derivados de benzimidazol que têm a fórmula

R

(D aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e às formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que n é 0 ou 1; 2

R1 representa hidrogénio, nitro, amino, mono- ou di-(Ci-6-alquil)-amino, halogéneb, Ci-6-alquilo, hidroxi ou Ci-e-alquiloxi, R2 representa hidrogénio; Cmo-alquilo; C3-6-alcenilo; C3-6-aIcinilo; C3-7-cicloalquilo; fenilo; fenilo substituído; Ci-4-alquilo substituído por fenilo, fenilo substituído, naftalenilo, tienilo, furanilo, Ci-4-alquilfuranilo, C3-7-cicloalquilo; e R3 representa hidrogénio; Ci-8-alquilo; C3-7-cicloalquilo; hidroxi; amino; Ci-e-alquiloxi; Cre-alquiloxicarbonilamino; fenilo; CWalquilo substituído por fenilo, piperazinilo, 4-(Cr4-alquil)-piperazinilo, ou morfolinilo; cada fenilo substituído, independentemente uns dos outros, é fenilo substituído por um substituinte escolhido independentemente de entre halogéneo, hidroxi, hidroximetilo, trifluormetilo, Ci-6-alquilo, Ci-6-alquiloxi, Ci-e-alquiloxicarbonilo, carboxilo, formilo, (hidroxiimino)-metilo, ciano, amino, mono e di-(Ci-6-alquil)-amino e nitro.

Tal como é usado nas definições anteriores, o termo halogéneo é um termo geral para flúor, cloro, bromo e iodo; o termo "Ci-4-alquilo" define radicais de hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, butilo, e semelhantes; o termo "Ci-6-alquilo" define radicais Ci-4-alquilo tal como foram definidos acima e os seus homólogos superiores tendo 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, pentilo, hexilo, e semelhantes; "Ci-g-alquilo" define radicais Ci-6-alquilo tal como foram definidos acima e os seus homólogos superiores tendo 7 ou 8 átomos de carbono, tais como, por exemplo, heptilo, octilo, e semelhantes; "Cno-alquilo" define radicais Ci-s-alquilo tal como foram definidos acima e os seus homólogos superiores tendo 9 ou 10 átomos de carbono, tais como, por exemplo, nonilo, decilo, e semelhantes; o termo "C3-7-cicloalquilo" define ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo; "C3-6-alcenilo" define radicais de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo uma dupla ligação e tendo de 3 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, e semelhantes; "C3-6-alcinilo" define radicais de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo uma tripla ligação e tendo de 3 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2- 3 pentinilo, 4-pentinilo, e semelhantes; e quando um radical C3-6-alcenilo ou C3-6-alcihilo é substituinte num heteroátomo, então o átomo de carbono do referido C3-6-alcenilo ou do referido C3-6-alcinilo ligado ao referido heteroátomo é de preferência saturado. A parte 5,6,7,8-tetraMdroimidazo[l,5-a]piridino-5-ilo (n = 1) ou 6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-c]imidazol-5-ilo (n = 0) de fórmula

\

(CHjin nos compostos de fórmula (I), tal como foi definida acima, pode estar substituída em qualquer das posições 4, 5, 6 ou 7 da parte benzimidazol.

Os sais de adição de ácido, tal como foram mencionados acima, são considerados como compreendendo as formas de sais de adição de ácido não tóxicos, terapeuticamente activos, que os compostos de fórmula (I) possam formar. Estes últimos podem ser obtidos convenientemente tratando-se a forma base com ácidos apropriados, tais como, por exemplo,, ácidos, inorgânicos, tais como, hidráddos de halogéneo,. por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico e semelhantes, e ácido sulfúrico, ácido azótico, ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, os ácidos acético, hidroxiacético, propanóico, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butano-dióico, (E)-2-butanodióico, 2-hidroxibutanodióico, 2,3-dihidroxibutano-dióico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfónico, etanos-sulfónico, benzenossulfónico, 4-metilbenzenossulfónico, ciclohexanos-sulfãmico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico, e outros ácidos semelhantes. Inversamente, a forma salina pode ser convertida na forma base livre por tratamento com um álcali. O termo sal de adição de ácido também compreende as formas de hidratos e de adição de solvente que os compostos de fórmula (I) são capazes de 4 formar. Os exemplos destas formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos, e outras análogas.

Os compostos de fórmula (I) e alguns dos produtos intermédios da presente invenção têm um átomo de carbono assimétrico na sua estrutura. O centro quirálico pode estar presente numa configuração R e numa S. O termo "formas estereoquimicamente isoméricas", tal como foi usado anteriormente, define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de fórmula CD possam possuir. Excepto se for mencionado ou indicado o contrário, a designação química dos compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, contendo as referidas misturas todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular de base. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (D são, obviamente, consideradas como estando abrangidas no âmbito da presente invenção. São compostos interessantes os compostos de fórmula (I) nos quais a parte 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[ 1,5-a]piridino-5-ilo ou a parte 6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-c]imidazol-5-ilo estão substituídas em qualquer das posições 5 ou 6.

Um primeiro grupo de compostos particulármente interessantes compreende os compostos de fórmula (D na qual n = 0.

Um segundo grupo de compostos particularmente interessantes compreende os compostos de fórmula (I) na qual η = 1. São compostos mais particularmente interessantes dentro dos grupos atrás referidos os compostos de fórmula (I) em que R1 representa hidrogénio; R2 representa hidrogénio; Cno-alquilo; Cre-alcenilo; C3-7-cicloalquilo; fenilo; Ci-4-alquilo substituído por fenilo ou C3-7-cicloalquilo; e R3 representa hidrogénio; Cj.-8-alquilo; C3-7-cicloalquilo; hidroxi; 5 5

amino; Ci-6-alquiloxicarbonilamino; fenilo; Ci-4-alquilo substituído pôr fenilo; piperazinilo, 4-(Ci-4-alquil)-piperazinilo, ou morfolinilo. O composto mais preferido é o (±)-l-ciclopropil-6-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-c]imidazol-5-il)- IH-benzimidazol, os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e os isómeros estereoquímicos do mesmo.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados genericamente a partir de uma diamina aromática apropriada de fórmula (II), por reacção com um ortoéster de fórmula (ΙΠ), na qual R3 é definido como acima e R4 representa Ci-4-alquilo, de preferência metilo ou etilo.

3 (D A referida reacção pode ser realizada convenientemente agitando-se uma diamina aromática de fórmula (II) na presença de um ortoéster de fórmula (ΙΠ), eventualmente num excesso do mesmo, na presença de um ácido mineral ou orgânico, tal como, por exemplo, um hidrácido de halogéneo, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácidos semelhantes; ácido perclórico; ácido perbrómico; ácido fosfórico; ácido sulfurico; ácido azótico; de um ácido carboxílico, por exemplo, os ácidos fórmico, acético, trifluoracético, propanóico, ácido benzóico e semelhantes; de um ácido sulfónico, por exemplo, ácidos 4-metilbenzenossulfónico, metanossulfónico, e ácidos semelhantes, eventualmente em mistura com solventes orgânicos, tais como, por exemplo, éteres, por exemplo, Ι,Γ-oxibisetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, e semelhantes; alcanois, por exemplo, metanol, etanol, propanol e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, triclorometano, 1,1,1-tricloroetano, e semelhantes, ou hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno c V_> 6 semelhantes. Temperaturas moderadamente elevadas podem favorecer a velocidade de reacção, e mais em particular a reacção pode ser realizada à temperatura de refluxo da mistura reactiva.

Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados fazendo-se reagir uma diamina aromática de fórmula (Π) com um reagente de fórmula (IV) na qual X representa O, S ou NH, R3"* representa R3, tal como foi definido acima, ou um grupo dissociável apropriado, tal como, por exemplo, halogéneo, imidazol, Ci-e-alquiloxí e semelhantes, e R5 representa um grupo dissociável apropriado, tal como, por exemplo, hidroxi, halogéneo, imidazol, Ci-6-alquiloxi, Ci-6-alquilcarboniloxi, ou Ci-e-alquilamino.

A referida reacção pode ser convenientemente realizada agitando-se uma diamina aromática de fórmula (II) na presença de um reagente de fórmula (IV), eventualmente na presença de um ácido inorgânico ou orgânico, tal como, por exemplo, de um hidrácido de halogéneo, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico e semelhantes; ácido perclórico; ácido perbrómico; ácido periódico; ácido fosfórico; ácido sulfurico; ácido azótico; de um ácido carboxílico, por exemplo, os ácidos fórmico, acético, trifluoracético, propanóico, ácido benzóico e semelhantes; de um ácido sulfónico, por exemplo, ácidos 4-metilbenzenossulfónico, metanossulfónico, e ácidos semelhantes. Um excesso do reagente de fórmula (IV) ou um excesso dos ácidos mencionados pode também ser aplicado como solvente, eventualmente em mistura com solventes orgânicos, tais como, por exemplo, alcanois, por exemplo, metanol, etanol, propanol e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, triclorometano, 1,1,1-tricloroetano, e semelhantes, éteres, por exemplo, Ι,Γ-oxibisetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, e semelhantes, ou hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, 7 metilbenzeno, dimetilbenzeno e semelhantes. Temperaturas moderadamente çlevadas podem favorecer a velocidade de reacção, e mais em particular a reacção pode ser realizada à temperatura de refluxo da mistura reactiva.

Os compostos de fórmula (I) na qual R3 representa Ci-4-alquilo substituído quer por pirazinilo ou 4-(Ci-4-alquil)-pirazinilo, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-a), quer por morfolinilo, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-b), na qual m é 1 a 4, Y representa O ou NR6 e R6 representa hidrogénio ou Ci-4-alquilo, podem ser preparados geralmente a partir de uma diamina aromática apropriada de fórmula (Π) por reacção com um reagente de fórmula (V), na qual X e Rs são definidos como acima e W representa um grupo dissociável reactivo, tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo, cloro, bromo, um grupo sulfoniloxi, por exemplo, metanossulfoniloxi, 4-metilbenzenos-sulfoniloxi, benzenossulfoniloxi, 2-naftalenossulfoniloxi, trifluormetanos-sulfoniloxi, e grupos dissociáveis reactivos semelhantes, com a formação de um composto intermédio de fórmula (VI), e a subsequente reacção com piperazina, 4-(Ci-4-alquil)-piperazina ou morfolina de fórmula (VII), na qual Y e R6 são definidos como acima.

00 HN Y (V)

X R^C-íCHi^-W

R* I N (CHíIj,

(Vll-a): Y = N-R6 (Vll-b): Y * 0 A referida reacção pode ser realizada convenientemente agitando-se uma diamina aromática de fórmula (Π) na presença de um reagente de fórmula (V), eventualmente em mistura com um solvente orgânico, tal como, por exemplo, um alcanol, por exemplo, 8 / metanol, etanol, propanol e semelhantes, a uma temperatura elevada, de preferência à temperatura de refluxo da mistura reactiva. O composto intermédio (VI) assim formado é então agitado com um reagente de fórmula (VII), eventualmente em mistura com um solvente orgânico, tal como, por exemplo, um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, propanol e semelhantes, ou um éter, por exemplo, Ι,Γ-oxibisetano, tetrahidrofUrano, 1,4-dioxano e semelhantes, a uma temperatura elevada, de preferência à temperatura de refluxo da mistura reactiva.

Os compostos de fórmula (I) podem ainda ser também convertidos uns nos outros, realizando-se transformações de grupos funcionais, conhecidas na técnica. Será descrito adiante, com mais pormenor, um certo número de processos desta natureza.

Os compostos de fórmula (I) em que R2 representa hidrogénio, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-c), podem ser preparados por hidrogenólise de compostos de fórmula (I) em que R2 representa um grupo benzilo eventualmente substituído, sendo o referido grupo representado por R2"* e sendo os referidos compostos representados por (I-d), de acordo com processos conhecidos na técnica.

Os compostos de fórmula (I) na qual R3 representa amino podem ser preparados por hidrólise de compostos de fórmula (T) na qual R3 representa Ci-e-alquiloxicarbonilamino, de acordo com processos conhecidos na técnica. O grupo de ácido carboxílico dos compostos que contêm o referido grupo ácido carboxílico pode ser convertido, num correspondente grupo éster, de acordo com processos de esterificação conhecidos na técnica. Por exemplo, o grupo ácido carboxílico pode ser convertido num derivado f reactivo do mesmo, tal como, por exemplo, um halogeneto de acilo, um anidrido de ácido e semelhantes, que é posteriormente levado a reagir com um alcanol apropriado; ou fazendo-se reagir o ácido carboxílico e o alcanol com um reagente apropriado capaz de formar ésteres, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida, cloreto de 2-cloro-l-metil-piridínio, e reagentes análogos. Inversamente, os compostos de fórmula (I) que contêm um grupo éster podem ser convertidos nos correspondentes ácidos carboxílicos de acordo com processos de hidrólise conhecidos na técnica, por exemplo, tratando o éster com uma solução aquosa alcalina ou uma solução aquosa ácida.

Os compostos de fórmula (I) na qual R3 representa hidroxi podem ser O-alquilados com um reagente Ci-6-alquil-W, em que W representa um grupo dissodável reactivo como foi definido anteriormente, de acordo com processos de O-alquilação conhecidos na técnica.

Os compostos de fórmula (I) contendo um grupo alcinilo podem ser convertidos nos correspondentes compostos que possuem um grupo alcenilo ou alquilo por hidrogenação catalítica do composto de partida num solvente inerte para a reacção, apropriado, de acordo com processos de hidrogenação catalítica conhecidos na técnica. Os catalisadores apropriados são, por exemplo, paládio sobre carvão, platina sobre carvão, e semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) na qual R1 representa hidrogénio podem ser convertidos nos compostos em que R1 representa nitro por agitação do composto de partida numa solução de ácido azótico na presença de um ácido apropriado, por exemplo, ácido sulfurico, ou uma mistura de ácido acético e anidrido acético.

Alguns dos compostos intermédios e dos compostos de partida nos processos anteriores são preparados como é descrito na Patente EP-A-0 426 225, publicada em 8 de Maio de 1991, e um certo número de compostos intermédios são novos. Será descrito adiante com mais pormenor um certo número destes processos de preparação.

Os compostos intermédios de fórmula (II) em geral podem ser preparados a partir dos correspondentes derivados de nitro de fórmula (VIII) por reacção com um agente redutor apropriado. 10

Os agentes redutores apropriados para a redução anterior de nitro a amina são, por exemplo, hidrazina na presença de um catalisador como níquel de Raney; ou hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação apropriado, tal como, por exemplo, paládio sobre carvão, platina sobre carvão, níquel de Raney e catalisadores semelhantes. A redução referida pode ser realizada convenientemente num solvente inerte à reacção, tal como, por exemplo, um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol e semelhantes, eventualmente a uma pressão e/ou temperatura elevadas. Em alternativa a referida redução também pode ser realizada fazendo-se reagir o derivado de nitro (VIII) com um agente redutor, tal como, ditiònito de sódio em água, eventualmente em mistura com um alcanol, por exemplo, metanol, etanol e semelhantes. O derivado de nitro (VIII), por sua vez, pode ser preparado a partir de um composto intermédio (IX) no qual W1 representa um grupo dissociável tal .como, por exemplo, halogéneo, por exemplo, cloro, bromo ou, de preferência, flúor, nitro, grupos sulfoniloxi, por exemplo, metanos-sulfoniloxi, 4-metilbenzenossulfoniloxi e semelhantes, ariloxi, Cj-6-alquiloxi ou Ci-6-alquiltio, por reacção com uma amina apropriada de fórmula (X).

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\jlAM A referida reacção pode ser convenientemente realizada por agitação e, se desejado, aquecimento dos reagentes num solvente inerte à reacção, tal como, por exemplo, um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, 1,2-etanodiol e semelhantes, um éter, por exemplo, Ι,Γ-oxibis-etano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes, um solvente aprótico dipolar, por exemplo, N.N-dimetilformamida. sulfóxido de dimetilo, aceto-nitrilo e semelhantes, um solvente halogenado, por exemplo, tricloro-metano, tetraclorometano e semelhantes; ou de uma mistura destes solventes. Pode ser conveniente a adição de uma base apropriada para fixar o ácido que é libertado durante a reacção; no entanto, é particularmente conveniente o uso de um excesso da amina de fórmula (X).

Os compostos intermédios de fórmula (IX) podem ser preparados convenientemente por nitração de um derivado de benzeno de fórmula (XI), de acordo com processos de nitração conhecidos na técnica.

,N

(IX)

(XD

Por exemplo, a referida reacção de nitração pode ser realizada convenientemente tratando-se o composto intermédio (XI) com ácido azótico ou com o nitrato de (XI), na presença de ácido sulíurico concentrado, a uma temperatura baixa ou à temperatura ambiente. Em certos casos pode ser conveniente aquecer os reagentes. A referida nitração pode ser realizada sem um solvente adicional, ou também pode ser realizada num solvente adequado, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, triclorometano, tetraclorometano e semelhantes, um ácido carboxílico ou um seu derivado, por exemplo, ácido acético, anidrido acético e solventes análogos. 12

Os compostos intermédios de fórmula (XI) podem ser obtidos a partir de um imidazol convenientemente substituído, de fórmula (ΧΠ), na qual P representa um grupo de bloqueio, tal como, por exemplo, um grupo trialquilsililo, por exemplo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butil-dimetilsililo, e semelhantes, um grupo acilo, por exemplo, acetilo, propanoilo e semelhantes, um grupo carbonilo, por exemplo, dimetilaminocarbonilo, e semelhantes, ou de um grupo trifenilmetilo, convertendo-se primeiro o grupo hidroxi num grupo dissociável W, como foi definido acima, ciclizando-se depois o composto intermédio (ΧΠΙ) assim obtido e, simultaneamente, removendo-se o grupo de bloqueio P.

A referida reacção de ciclização e, simultaneamente, a remoção do grupo de bloqueio, com a formação dos compostos intermédios (XI), pode ser realizada dissolvendo-se e aquecendo-se os compostos intermédios de fórmula (ΧΠΙ) num solvente inerte à reacção, tal como, por exemplo, solventes apróticos dipolares, por exemplo, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetil-formamida e semelhantes, alcanois, por exemplo, metanol, etanol e semelhantes, ou misturas destes solventes. A reacção pode ser realizada de preferência à temperatura de refluxo da mistura reactiva.

Os compostos intermédios de fórmula (XIII) podem ser facilmente obtidos a partir dos compostos intermédios de fórmula (ΧΠ) por reacção, num solvente inerte à reacção, com um reagente de halogenação, tal como, por exemplo, hidrácidos de halogéneo, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácidos semelhantes, tricloreto de fósforo, 13 1

sulfonação, tal como, por exemplo, cloreto de metanossulíònilo, cloreto de benzenos-sulfonilo, cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo, e semelhantes. Pode eventualmente ser conveniente a adição de uma base apropriada, tal como, por exemplo, um hidróxido ou um óxido de um metal alcalino ou alcalinoterroso, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e semelhantes, hidreto de sódio, aminas orgânicas, por exemplo, N-( 1 -metil-etil)-2-propanoamina, Ν,Ν-dietiletanoamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-ano e bases semelhantes, para fixar o ácido que é libertado no decurso da reacção; é particularmente conveniente o uso de um excesso das referidas aminas orgânicas. Os solventes inertes à reacção, apropriados, são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, triclorometano e semelhantes, ou éteres, por exemplo, Ι,Γ-oxibisetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e semelhantes.

Os compostos intermédios de fórmula (ΧΠ) na qual W1 representa um grupo dissociável, tal como, por exemplo, Ci-6-alquiloxi, Ci-6-alquiltio, ariloxi, sendo o referido grupo dissociável representado por W2, e P é definido como anteriormente, sendo os referidos compostos intermédios representados pela fórmula (ΧΠ-a), podem ser preparados a partir de um aldeído convenientemente substituído, de fórmula (XIV), na qual P é definido como acima, por reacção com um reagente organometálico (XV), no qual W2 é -definido como acima e M representa um grupo metálico, tal como, por exemplo, lítio, halogenomagnésio, cobre-lítio e semelhantes.

P

(XII-a) (XIV) / ,? A referida reacção pode ser convenientemente realizada agitando-se o reagente organometálíco e adicionando-se o aldeído de fórmula (XIV) num solvente inerte à reacção, tal como, por exemplo, hidrocarbonetos, por exemplo, pentano, hexano e semelhantes; éteres, por exemplo, Ι,Γ-oxi-bisetano, ou tetrahidrofurano. O reagente organometálíco (XV) pode ser convenientemente preparado fazendo-se reagir um halogeneto de fenilo apropriado com um metal, tal como lítio ou magnésio, nos referidos solventes.

As formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostos da presente invenção podem ser obtidas através da aplicação de processos conhecidos na técnica. Os diastereoisómeros podem ser separados por métodos físicos de separação, tais como cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida, e os enantiómeros podem ser separados um do outro através da cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente activos.

As formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção decorra de forma estereoquimicamente específica. Se se pretender um determinado estereoisómero, o referido composto será sintetizado de preferência por métodoade preparação-estereoespecífícos. Estes métodos deverão, com vantagem, empregar materiais de partida enantiomericamente puros. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) são, evidentemente, consideradas como estando incluídas no âmbito da invenção.

Os compostos de fórmula (I), os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis dos mesmos inibem a acção de ambos os enzimas 17-hidroxil-/17,20-liase e aromatase. Ambos estes enzimas catalisam os passos subsequentes na biossíntese de estrogéneos em mamíferos, isto é, o enzima 17-hidroxil-/17,20-liase catalisa a formação de esteróides androgénicos a partir da pregnenolona e da progesterona, e o enzima aromatase catalisa a conversão dos 15 / \ referidos esteróides androgénicos nos estrogéneos. Por consequência, os compostos em questão inibem a formação de ambas as classes de hormonas sexuais. A inibição da formação de estrogénio a partir da androstenodiona e da testosterona, e a inibição da formação de esteróides androgénicos a partir da pregnenolona e da progesterona podem ser demonstradas por ensaios in vivo em mamíferos, tais como cães, ratos, ratinhos e gatos. A inibição in vivo da formação de estrogénio pode ser demonstrada, por exemplo, medindo-se a supressão da concentração de estradiol no plasma. O teste "produção de estradiol em ratos injectados com PMSG", descrito adiante, ilustra as propriedades de inibição de estrogénio dos compostos de fórmula (Γ). O teste "produção de testosterona/corticosterona em ratos injectados com LHRH/ACTH", descrito adiante, ilustra as propriedades de inibição de esteróides androgénicos dos compostos de fórmula (I). Este último teste ilustra simultaneamente o facto de a produção de corticosterona em ratos não ser inibida pelos compostos de fórmula (I).

Em virtude da sua capacidade de inibição da biossíntese de hormonas sexuais, os compostos em questão podem ser usados no tratamento de distúrbios dependentes de hormonas sexuais, tais como, por exemplo, ginecomastia, endometriose, parto prematuro, oligospermia idiopática, cancros do endométrio e da mama, e semelhantes. Os efeitos benéficos dos inibidores de aromatase nestes distúrbio são descritos, por exemplo, em Biochemical Pharmacology, 3 (18), pp. 3113-3219 (1985). Além disso, os compostos em questão, eventualmente em combinação com inibidores de 5-oc-reductase, podem ser particularmente úteis no tratamento de distúrbios, tais como, hiperplasia prostática benigna. A actividade antitumórica dos presentes compostos de fórmula (I), em especial em tumores dependentes de estrogénio, pode ser demonstrada in vivo, por exemplo, pelo efeito sobre tumores mamários induzidos por DMBA em ratos Sprague-Dawley fêmeas. 16 16

Os compostos da presente invenção podem, por conseguinte, ser usados como medicamentos contra distúrbios dependentes de hormonas sexuais. A presente invenção também revela um método para o tratamento de mamíferos que sofram dos referidos distúrbios dependentes de hormonas sexuais. A referida utilização como medicamento ou o método compreendem a administração sistémica aos referidos mamíferos de uma quantidade, eficaz para o tratamento dos distúrbios dependentes de hormonas sexuais, de um composto de fórmula (I), de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ou de uma forma estereoquimica-mente isomérica do mesmo. Em particular é revelado um método de inibição da síntese de hormonas sexuais em mamíferos, o qual compreende a administração sistémica aos referidos mamíferos de uma quantidade inibidora da síntese de hormonas sexuais, mais particularmente de uma quantidade inibidora da 17-hidroxil/17,21-liase e/ou aromatase, de um composto de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (I), os seus sais de adição de ácido e as formas estereoisoméricas dos mesmos são ministradas, o mais preferivel-mente, na forma de composições apropriadas.

Para se prepararem as composições farmacêuticas da presente invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, na forma de base ou de sal de adição de ácido, como ingrediente activo, é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente .aceitável, veículo esse que pode tomar uma ampla variedade de formas, consoante a forma de composição desejada para administração. Estas composições farmacêuticas encontram-se, preferivelmente, em forma de dosagem unitária, apropriada, de preferência, para administração por via oral, rectal, percutânea, ou por injecção parentérica. Por exemplo, na preparação de composições em forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer dos meios farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois e semelhantes, no caso de composições líquidas orais, tais como, suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos, tais como amidos, açúcares, caolino, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, e semelhantes, no caso de pós, pílulas, cápsulas, e comprimidos. Em virtude da sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma mais vantajosa de i i 17

A •w unidade de dosagem oral, em cujo caso são empregues, obviamente, veículos farmacêuticos sólidos. Para as composições parentéticas o veículo deverá compreender, geralmente, água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas, por exemplo, soluções injectáveis nas quais o veículo consiste em soro fisiológico, solução de glicose ou numa mistura de soro fisiológico e solução de glucose. Podem também ser preparadas suspensões injectáveis, em cujo caso podem ser empregues veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes. Nas composições apropriadas para administração percutânea, o veículo compreende eventualmente um agente que favoreça a penetração e/ou um agente molhante apropriado, eventualmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza, em menores proporções, aditivos esses que não produzem sobre a pele um efeito prejudicial significativo. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições pretendidas. Estas composições podem ser administradas por várias vias, por exemplo, como um adesivo transcutâneo, como um "spot-on" ou como um unguento. E particularmente vantajoso formular as composições farmacêuticas mencionadas acima em forma de unidades de dosagem, para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem, tal como é aqui usada na Descrição e nas Reivindicações, refere-se a unidades fisicamente discretas, apropriadas como doses unitárias, contendo cada uma uma quantidade previamente determinada do ingrediente activo, calculada de modo a produzir o efeito terapêutico pretendido, em associação com o veículo farmacêutico necessário. Os exemplos destas formas de unidade de dosagem são os comprimidos (incluindo os comprimidos marcados com entalhes ou revestidos), cápsulas, pílulas, saqueias de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa, e semelhantes, e os múltiplos inteiros das mesmas.

Os especialistas no tratamento dos distúrbios dependentes de estrogéneos poderão determinar facilmente a quantidade eficaz a partir dos resultados dos ensaios apresentados adiante. Em geral considera-se que uma quantidade eficaz estará 18

compreendida desde 0,0001 mg/kg até 5 mg/kg de peso corporal, e mais preferivelmente desde 0,001 mg/kg até 0,5 mg/kg de peso corporal.

Os exemplos que se seguem são destinados a ilustrar e não a limitar o âmbito da presente invenção.

Parte experimental A. Preparação dos compostos intermédios

Exemplo 1 a) A uma mistura de 5 g de magnésio em 50 ml de tetrahidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução de 41 g de l-bromo-4-metoxibenzeno em 50 ml de tetrahidrofurano. Depois de agitação à temperatura de refluxo durante 1 hora e do subsequente arrefecimento até 5°C, foi adicionada uma solução de 18,3 g de l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-propanaldeído em 100 ml de tetrahidrofurano. O preparado foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas e foi depois decomposto com uma solução aquosa de NH4CI. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e o filtrado foi extraído com metilbenzeno. A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. O resíduo oleoso foi lavado com éter de petróleo. O éter de petróleo foi decantado e o resíduo foi cristalizado de Ι,Γ-oxibisetano. O produto foi separado por filtração e seco, produzindo 17,6 g (74,2%) do produto. As águas-mães foram evaporadas e o resíduo foi purificado -por cromatografia -em coluna (sílica-gel; CH3COOC2H5/CH3OH(NH3) 97,5:2,5); O eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi cristalizado de 2,2'-oxibispropano, produzindo uma quantidade adicional de 2,0 g (8,4%) do produto. Rendimento total: 19,6 g (82,6%) de (±)-a-(4-metoxifenil)-l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-propanol (composto intermédio 1). b) A uma solução homogeneizada e arrefecida (0°C) de 19,45 g do composto intermédio (1) em 100 ml de diclorometano e 6,28 g de Ν,Ν-dietil-etanoamina foi adicionada uma solução de 5,15 g de cloreto de metanos-sulfonilo em 50 ml de diclorometano. Após agitação durante V2 hora a mistura reactiva foi diluída com mistura água-gelo. A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. Adicionaram-se 100 ml de acetonitrilo e, após agitação à temperatura de refluxo durante 3 horas, adicionaram-se 100 ml de metanol. A agitação à temperatura de refluxo foi prolongada durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em HCl IN. O preparado foi lavado com 2,2'-oxibispropano. A fase aquosa foi alcalinizada com NH4OH e depois foi extraída com diclorometano. O extracto foi seco, filtrado e evaporado, produzindo 8,5 g (96,8%) de 6,7-dihidro-5-(4-metoxifenil)-5H-pirrolo[l,2-c]imidazol (composto intermédio 2). c) A uma solução arrefecida (5°C) de 8,5 g do composto intermédio (2) em 50 ml de anidrido acético adicionaram-se gota a gota 11 ml de ácido azótico. O preparado foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora e foi depois vertido numa mistura de 500 ml de água e gelo e 150 ml de NH4OH. O produto foi extraído com diclorometano e o extracto foi seco, filtrado e evaporado, produzindo 10,3 g (99,3%) de (±)-6,7-dihidro-5-(4-metoxi-3-nitrofenil)-5H-pirrolo[l,2-c]imidazol (composto intermédio 3). d) Uma solução de 10,3 g do composto intermédio (3) em 30 ml de 1-butanoamina foi agitada à temperatura de refluxo durante 17 horas. A mistura reactiva foi evaporada e o resíduo foi tomado em água. O produto foi extraído com metilbenzeno e o extracto foi seco, filtrado e evaporado, produzindo 12 g (99,9%) de N-butil-4-(6,7-dihidro-5H-pinOlo[l,2-c]-imidazol-5-il)-2-nitrobenzenoamina (composto intermédio 4). e) Uma mistura de 3 g do composto intermédio (4) e 150 ml de metanol foi hidrogenada à pressão normal e à temperatura ambiente na presença de 2 g de catalisador de platina sobre carvão a 5%. Depois de ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado, produzindo-se 2 g (74%) de (±)-N!-butíl-4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[ 1,2-c]imidazol-5-il)-1,2-benzenodiamina (composto intermédio 5).

Exemplo 2 а) Uma mistura de 3,15 g de 5-(3-cloro-4-nitrofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-cjimidazol (preparado conforme é descrito na Patente EP-A-0 426 225) e 30 ml de ciclopropilamina foi agitada à temperatura de refluxo durante 30 horas. A mistura reactiva foi evaporada e o resíduo foi agitado em água. O produto foi extraído com diclorometano e o extracto foi seco, filtrado e evaporado. O resíduo foi evaporado conjuntamente com metil-benzeno, produzindo-se 3,4 g (99.6%) de (±)-N-ciclopropil-5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-c]imidazol-5-il)-2-nitrobenzenoamma (composto intermédio б) · 20 b) Uma mistura de 3,4 g do composto intermédio (6), 2 ml de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e 150 ml de metanol foi hidrogenada à pressão normal e a 20°C na presença de 2 g de catalisador de platina sobre carvão a 5%. Depois de ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado, produzindo-se 3 g (98,3%) de (±)-N2-ciclopropil-4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-c]imidazol-5-il)-2-benzenodiamina (composto intermédio 7).

Os compostos intermédios indicados no quadro 1 adiante foram preparados por uma via análoga.

Interm. No. n R2 R3 8 0 -ch3 -H 9 0 -Cshn -H ..................10................- ...........0 -QM. ......................-H................. 11 0 -C3H7 -H 12 0 -ο.ΟβΗχι -H 13 0 -c6h3 -H 14 0 -ch2-c6h5 -H 15 0 “C2H5 -H 16 0 -CH(CH3)2 -H 17 0 -ch2-ch=ch2 -H 18 -H -H 19 1 -H -CHz-CfiHj 20 0 -H -CH2-CeH3

B. Preparação dos compostos finais

Exemplo 3 21

Uma mistura de 3 g do composto intermédio (7), 25 ml de trietoxi-metano e 2,5 ml de ácido fórmico foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reactiva foi evaporada e o resíduo foi agitado em água. Depois da neutralização com NH4OH, o produto foi extraído com diclorometano. O extracto foi seco, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; CH2CI2/CH3OH/CH3OH-(NH3) 97:1,5:1,5). O eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi convertido no sal dinitrato em 2-propanol. O sal foi isolado por filtração, lavado com 2,2'-oxibispropano e seco, produzindo-se 2,5 g (53,4%) de dinitrato de (±)-l-ciclopropil-6-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-c]imidazol-5-il)-lH-benzimidazol p.f. 180,3°C (composto 4i).

Exemplo 4

Uma mistura de 3,5 g de N2-butil-4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-c]-imidazol-5-il)-l,2-benzenodiamina (preparado como é descrito na Patente ΈΡ-Α-0 426 225), 3,9 ml de ácido butanóico e 100 ml de HC1 6N foi agitada à temperatura de refluxo durante 10 horas. A mistura reactiva foi concentrada, diluída com mistura de água e gelo e neutralizada com NH4OH. A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano. O extracto foi seco, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; CH2CI2/CH3OH/CH3OHONIH3) 97:1,5:1,5). O eluente das ffacções dos dois produtos foi evaporado e os resíduos foram convertidos, separadamente, no sal dinitrato em 2-propanol. O sal foi separado por filtração, lavado com uma mistura de 2-propanol e 2,2'-oxibispropano, e seco, produzindo-se, respectivamente, 0,8 g (13,7%) e 1,0 g (17,2%) de dinitrato de (±)-l-butil-6-(6,7-dihídro-5H-pirrolo[l,2-c]-imidazol-5-il)-2-propil-lH-benzimidazol; p.f, respectivamente, 143,5°C e 157,0°C (composto 45). Exemplo 5

Uma mistura de 2,8 g do composto intermédio (18), 1,6 g de etanoimidato de etilo e 50 ml de ácido acético foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reactiva foi evaporada e o resíduo foi tomado em água e neutralizado com NH4OH. O produto foi extraído com uma mistura de diclorometano e metanol (90:10) e o extracto foi seco, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; CH2Cl2/CftOH/CH3OH(NH3) 95:2,5:2,5). O eluente da fracção pretendida ( foi evaporado e o resíduo foi triturado em Ι,Γ-oxibisetano. O produto foi separado por filtração e seco, produzindo-se 0,5 g (16,1%) de (±)-5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-c]imidazol-5-il)-2-metil-lH-benzimidazol; p.f. 229,7°C (composto 47).

Exemplo 6

Uma solução de 3 g do composto intermédio (19), 2,9 g de monocloridrato de 2-cloroetanoimidato de etilo e 40 ml de etanol foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura reactiva foi evaporada e o resíduo foi agitado em 50 ml de Ι,Γ-oxibisetano e em seguida dissolvido em 40 ml de etanol. Adicionaram-se 3,1 ml de metilpiperazina e o preparado foi aquecido ao refluxo durante 3 horas. Depois do arrefecimento a mistura foi diluída com 150 ml de água. O produto foi extraído com diclorometano (4*45 ml) e os extractos combinados foram lavados com água, secos, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em coluna (sílica-gel; CH3COOC2H5/CH3OH/NH4OH 75:20:5). O eluente da fiacção pretendida foi evaporado, produzindo-se 3,0 g (72,4%) de (±)-2-[(4-metil-l-piperazinil)-metil]-l-(fenihnetil)-5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]-piridino-5-il)-lH-benzimidazol (composto 15).

Exemplo 7

Uma mistura de 4,5 g de N2-butil-4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-c]-imidazol-5-il)-l,2-benzenodiamina (preparado como é descrito na Patente EP-A-0 426 225), 2,5 g de 1,1'-carbonilbis(lH-imidazol) e 100 ml de tetrahidrofurano anidro foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e à temperatura de refluxo durante 1 hora. A mistura reactiva foi evaporada e 0 resíduo foi agitado em água. O produto foi extraído com diclorometano e 0 extracto foi seco, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; CH2Cl2/CH30H/CH30H-(NH3) 97:1,5:1,5). O eluente das fracções dos dois produtos foi evaporado e os resíduos foram triturados, separadamente, em 2,2'-oxibispropano. O produto foi separado por filtração e seco, produzindo-se, respectivamente, 0,8 g (19,3%) e 0,9 g (21,7%) de (±)-l-butil-6-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[ 1,2-c]-imidazol-5-il)- lH-benzimidazol-2-ol; p.f, respectivamente, 170,8°C e 169,3°C (composto 48).

Exemplo 8 A uma solução de 1,6 g do composto (14) num pouco de metanol foi adicionado Ι,Γ-oxibisetano saturado com HC1. O solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado em Ι,Γ-oxibisetano e em seguida dissolvido em 50 ml de etanol. Esta solução foi adicionada a uma mistura de 3,2 g de hidróxido de paládio(II) a 20% e 10 ml de etanol. O preparado foi hidrogenado durante 50 minutos a 4,13*105 Pa e a 55°C. Depois do arrefecimento o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi alcalinizado com Na2CC>3 (aq.) a 120%. O produto foi extraído com diclorometano (4x40 ml) e os extractos combinados foram lavados com água, secos, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash” em coluna (sílica-gel; CH3COOC2H5/CH3OH/NH4OH 90:5:5). O eluente das ffacções pretendidas foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em 40 ml de 2-propanol e foi convertido no sal nitrato por adição de uma mistura de Ι,Γ-oxibisetano e ácido azótico. O sal foi recristalizado numa mistura de acetato de etilo e 2-propanol, produzindo-se 0,95 g (53,8%) de dinitrato de (±)-2-(2-metilpropil)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[l,5-a]piridino-5-il)-lH-benzimidazol; p.f. 176,3°C (composto 19).

Exemplo 9

Uma mistura de 2 g do composto (44), 10 ml de NaOH a 50% e 100 ml de água foi agitada 1hora a 80°C e durante 20 horas a 100°C. Depois do arrefecimento em gelo a mistura reactiva foi sucessivamente acidificada com ácido acético e tratada com NH4OH. O precipitado foi separado por filtração e dissolvido em diclorometano. Esta solução foi lavada com água, seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; CH2C1^CH30H/CH30H(NH3) 95:2,5:2,5). O eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi triturado em Ι,Γ-oxibisetano. O produto foi separado por filtração, lavado com Ι,Γ-oxi-bisetano e seco, produzindo-se 1,1 g (65,3%) de (±)-1 -butil-6-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[ 1,2-c]imidazol-5-il)-1 H-benzimidazol-2-amina; p.f. 195,7°C (composto 50). com o

Os compostos apresentados no quadro 2 abaixo foram preparados de acordo processo do exemplo referido na coluna ex. n.°.

Quadro 2

25

Comp. No. Ex. No. n P R2 R3 | Physieal data 1 4 1 5 H H mp. 267.5°C 2 5 1 5 -CH2-C6H5 C2H5 MH+ (a) = 357 3 8 1 5 H C2H5 mp. 109.8°C/1/2 H30 4 5 1 5 -CH2-C6H5 CôH5 tl -u 0 ΙΛ 5 8 1 5 H C6H5 mp. 24l.2°C/HN03 6 5 1 5 -CH2-C6H5 C4H9 MH* (a) = 385 7 8 1 5 H C4H9 mp. ]75.0°C/ 2 HN03 8 5 1 5 -CH2-C6H5 C5H11 MH* (a) = 399 9 8 1 5 H C5H1, mp. 105.2°C/2HNO3 10 5 1 5 -CH2-C6H5 C3H7 mp. 163.9°C/2HN03 11 8 1 5 H c3h7 mp. 176.rC/2HN03 12 5 1 5 -CH2-Q5H5 -CH(CH3)2 MH* <a> = 371 13 8 1 5 H -CH(CH3)2 mp. 96.9°C/2HN03 1/2 H20 14 5 1 5 -CH2-C6H5 -CH2-CH(CH3)2 mp. 125.4°C/2HN03 1/2 H20 15 6 1 5 -CHz-CeHs — CH;·/ V'-CHj MH* ía) = 441 16 8 1 5 H —CH2-f/ V;-ch2 mp. 151-7°C/H20 17 6 3 5 -CH2-C6H5 —CH;-N^ ''o MH* (a) = 428 18 8 .....1 5 .........H...... —CH:-N^\> j mp. 127.6°C/H20 19 8 1 5 H -CH2-CH(CH3)2 mp.l76.3c,C/2HN03 20 5 1 6 CH3 ch3 mp. 217.3°C/2 HN03 21 3 1 6 ch3 H mp. 177.8°C / 2 HN03 H20 22 3 0 6 CiH9 H mp. 178.2°C/2HN03 26 O-ASo

Comp. No. Ex. No. n P R2 R3 Physical data 23 3 0 6 ch3 H mp. 181.8°C/2HNOj 24 5 0 5 c*h9 CeHj mp. 167.8°C/5/2(COOH)2 25 3 0 5 c*h9 H mp. 98.6°C/H20/2 (COOH)2 26 5 0 6 C4H9 CeHs mp. J44.6“C 27 5 0 6 C4H9 CH3 mp. 138.1°C 28 3 0 5 -CH2-C6H5 H mp. 109.3eC/l/2H2O 2 (COOH)2 29 5 0 5 C4H9 ch3 mp. 113.9°C 30 5 0 5 -CH2-C6H5 CeH5 mp. 174.8eC/5/2 (COOHh 31 3 0 6 C5H11 H mp. 187.3dC/2HN03 32 3 0 6 CeHn H mp. l61.9°C/2 HN03 33 3 0 6 C3H7 H mp. 182.7°C / 2 HNO3 34 4 0 6 C4H9 C2H5 mp. 158.5°C / 2 HNO3 35 3 . 0 6 c.CeHn H mp. 202.ΓΟ / 2 HNO? 36 5 0 5 -CH2-QH5 ch3 mp. 168.3°C 37 3 0 6 CeHs H mp. 184.4°C/2HN03 38 3 0 6 -CH2-C6H5 H mp. 132.3°C/2HN03 39 3 0 6 C2H5 H mp. 155.5°C / 2 HNO3 / 1/2 H20 40 5 0 6 C4H9 C.C3H5 mp. 87.1°C 43 3 0 6 C.C3H5 H mp. 180.3eC/2HNO3 ...........42........ 3 0..... 6 -chcch3)2 .............H............. mp. 180.8°C/2HNO3 43 5 0 5 H CeH; mp. 191.2°C / 2 HNO3 1/2 H20 44 5 0 6 C4H9 -NH-COOCH3 mp. 139.9°C 45 4 0 6 C4H9 C3H7 mp. 157.0°C/2HNO3 46 3 0 5 H H mp. 227.4eC 47 5 0 5 H CHj mp. 229.7°C 48 7 0 6 CíH9 OH mp. 170.8°C 27 “Va

Comp. No. Ex. No. n P R2 R3 Phvsical data 49 3 0 6 -CH2-CH=CH2 H mp. 150,7eC/2 HNOj 50 9 0 6 C4K9 nh2 mp. 195.7eC 51 5 0 5 H -NH-COOCH3 mp. 263.0°C (a): MHT é o valor m/e do ião molecular protonado, detectado por um espectrómetro de massa, utilizando técnicas de ionização química. C, Preparação dos compostos finais

Exemplo 10

Produção de estradiol em ratos iniectados com PMSG

Ratos Wistar fêmeas, pesando 150 g, foram injectados com 200 I.U. de gonadotropina de soro de égua prenhe (PMSG) (Folligon®), por via subcutânea. Três dias mais tarde foi administrado oralmente 1 mg/kg do composto de ensaio, dissolvido em polietilenoglicol a 20% em água. Os animais de controle receberam apenas o polietilenoglicol a 20%. Duas horas depois da administração da substância ou de um placebo os animais foram mortos por decapitação e o sangue do tronco foi recolhido em tubos aditivados com heparina. O estradiol do plasma foi medido usando-se um ensaio imune de fluorescência directa. A percentagem de estradiol· não recuperado em relação aos controles não tratados é apresentada na última coluna do quadro 3.

Exemplo 11

Produção de testosíerona e de corticosterona em ratos iniectados com LHRH/ACTH Ratos Wistar machos adultos, pesando 250 g, foram postos em jejum 24 horas antes do início da experiência. Entre as 8 e a 9 horas foram administrados oralmente 10 mg/kg dos compostos de ensaio. Decorrida uma hora os animais foram injectados por via intramuscular com 40 ng de hormona de libertação da hormona de luteinização (LHRH) (Receptal®) e 25 pg de hormona adrenocorticotrópica (ACTH1-24) (Cortrosyn®). Para evitar tensões, os animais foram também anestesiados com 7,5 mg de pento-barbital. Duas horas depois da estimulação os animais foram mortos por decapitação e o sangue 28 28

/ do tronco foi recolhido em tubos aditivados com heparina. Foi determiiíada a testosterona do plasma utilizando "kits" de ensaios radioimunes directos com tubos revestidos com anticorpos e esteróides marcados com 125I. A corticosterona foi medida usando ensaios radioimunes com corticosterona marcada com 3H e carvão activado revestido com dextrano para separar os esteróides ligados e livres.

As percentagens de testosterona e, respectivamente, corticosterona não recuperadas, em relação aos controles não tratados, são apresentados nas primeira e segunda colunas do quadro 3.

Quadro 3: inibição da síntese de estradiol, testosterona e corticosterona comp. a° testosterona in vivo (% de inibição) 10 mg/kg/2 h corticosterona in vivo (% de inibição) 10 mg/kg/2 h estradiol in vivo (% de inibição) 10 mg/kg/2 h 22 92,5 35 91 23 81 31 78 31 91 28 69 32 67 37 65 33 98 55 82 34 12 ..... .........21............ 80 35 92 22 77 37 96 22 31 38 80 7 42 39 93 39 90 41 91 39 89 42 98 33 93 43 64 20 54 44 66 10 66 46 78 23 77 47 85 4 72 48 93 4 77 49 90 13 81 29 29

D, Exemplos de composições "Ingrediente activo (I.A.), tal como é usado nestes exemplos, refere-se a um composto de fórmula (I), a um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou a uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo".

Exemplo 12: gotas orais 500 g do I.A. foram dissolvidos a 60-80°C em 0,5 L de ácido 2-hidroxipropanóico e 1,5 L de polietileno-glicol. Depois do arrefecimento a 30-40°C foram adicionados 35 L de polietileno-glicol e a mistura foi bem agitada. Foi então adicionada uma solução de 1750 g de sacarinato de sódio em 2,5 L de água pura e durante a agitação foram adicionados 2,5 L de aroma de cacau e polietilenoglicol q.b. para um volume de 50 L, obtendo-se uma solução para gotas orais que compreende 10 mg/ml do I.A. A solução resultante foi embalada em recipientes apropriados.

Exemplo 13: solução oral 9 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo foram dissolvidos em 4 L de água pura fervente. Em 3 L desta solução dissolveram-se primeiro 10 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodióico e em seguida 20 g do I.A. A última solução foi combinada com a parte restante da primeira solução e adicionaram-se-lhe 12 L de 1,2,3-propanotriol e 3 L dè solução a 70% de sorbitol. Dissolveram-se 40 g dé sacarinato de sódio em 0,5 L de água e adicionaram-se-lhe 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. A última solução foi combinada com a primeira, adicionou-se água q.b. para um volume de 20 L, obtendo-se uma solução oral que compreende 5 mg do ingrediente activo por colher de chá (5 ml). A solução resultante foi embalada em recipientes apropriados.

Exemplo 14; cápsulas

20 g do I.A., 6 g de laurilsulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de lactose, 0,8 g de sílica coloidal e 1,2 g de estearato de magnésio foram agitados em conjunto vigorosamente. A mistura resultante foi em seguida embalada em 1000 cápsulas de gelatina dura apropriadas, contendo cada uma 20 mg do ingrediente activo.

Exemplo 15: comprimidos revestidos com película Preparação do núcleo do comprimido

Uma mistura de 100 g do I.A., 570 g de lactose e 200 g de amido foi bem misturada e em seguida foi humedecida com uma solução de 5 g de dodecilsulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona em cerca de 200 ml de água. A mistura em pó húmida foi peneirada, seca e peneirada de novo. Adicionaram-se-lhe em seguida 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hidrogenado. O preparado foi bem misturado e comprimido em comprimidos, obtendo-se 10 000 comprimidos que continham, cada um, 10 mg do ingrediente activo.

Revestimento A uma solução de 10 g de metil-celuose em 75 ml de etanol desnaturado foi adicionada uma solução de 5 g de etil-celulose em 150 ml de diclorometano. Foram em seguida adicionados 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundiram-se 10 g de polietilenoglicol e dissolveram-se em 75 ml de diclorometano. A última solução foi adicionada à primeira e em seguida foram adicionados 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão concentrada de corante e a .....mistura final foi homogeneizada.-Os núcleos de comprimidos foram revestidos com a mistura assim obtida num aparelho para revestimento.

Exemplo 16: solução iniectável 1,8 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo foram dissolvidos em cerca de 0,5 L de água para injecções fervente. Depois do arrefecimento até cerca de 50°C adicionaram-se, agitando sempre, 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propileno-glicol e 4 g do I.A. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e completada com água para injecções q.b. até 1 L, obtendo-se uma solução que compreendia 4 mg/ml do I.A. A solução foi esterilizada por filtração (U.S.P. XVII p. 811) e embalada em recipientes esterilizados. 31

Exemplo 17: supositórios 3 g do I.A. foram dissolvidos numa solução de 3 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodióico em 25 ml de polietileno-glicol 400. Fundiram-se em conjunto 12 g de um meio tensioactivo (SPAN®) e triglicéridos (Witepsol 555®) q.b. até 300 g. A última mistura foi bem misturada com a primeira solução. A mistura assim obtida foi vertida em moldes a uma temperatura de 37-38°C, de modo a formar 100 supositórios, contendo cada um 30 mg/ml do I.A.

Exemplo 18: solução injectável 60 g do I.A. e 12 g de álcool benzílico foram bem misturados e adicionou-se óleo de sésamo q.b. até 1 L, obtendo-se uma solução que continha 60 mg/ml do I.A. A solução foi esterilizada e embalada em recipientes esterilizados.

Lisboa, 2 9 OUT, 2 ·'· ·

Dra. Maria Silvina Ferreira Agente Cfcb! ·' ·"· ·: :iiiatrial

R.Casao.50-:.* - ·05 LiSBOA

Tefefs.213351539 - 213815050

Claims

RETVINDICACÔES Composto com a fórmula

um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma forma estereoquimicàmente isomérica do mesmo, em que néOoul; R1 representa hidrogénio, nitro, amino, mono- ou di-(Ci-6-alquil)-amino, halogéneo, Cj-6-alquilo, hidroxi ou Ci-e-alquiloxi; R2 representa hidrogénio; Cno-alquilo; C3-6-alcenilo; C3-6-alcinilo; C3-7-cicloalquilo; fenilo; fenilo substituído; Ci-4-alquilo substituído por fenilo, fenilo substituído, naftalenilo, tienilo, furanilo, Ci-4-alquilfur anilo, C3-7-cicloalquilo; e R3 representa hidrogénio; Ci-s-alquilo; C3-7-cicloalquilo; hidroxi; amino; Ci-e-alquiloxi; Ci-e-alquiloxicarbonilamino; fenilo; Ci-4-alquilo substituído por fenilo, piperazinilo, 4-(Ci-4-alquil)-piperazinilo, ou morfolinilo; cada fenilo substituído, independentemente uns dos outros, é fenilo substituído por um substituinte escolhido independentemente de entre halogéneo, hidroxi, hidroximetilo, trifluormetilo, Ci-s-alquilo, Ci-6-alquiloxi, Ci-6-alquiloxicarbonilo, carboxilo, formilo, (hidroxiimino)-metilo, ciano, amino, mono e di-(Ci-6-alquil)-amino e nitro. Compo3to dc acordo com a reivindicação 1, no qual a parte 5,6,7,8-tetrahidroÍmidazo[l,5-a]piridino-5-ilo ou a parte 6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-c]imidazol-5-ilo está substituída em qualquer das posições 5 ou 6 da parte benzimidazol. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 representa hidrogénio^ R2 representa hidrogénio; Ci-io-alquilo; C3-6-alcenilo; C3-7-cicloalquilo; fenilo; C1-4-alquilo substituído por fenilo ou C3-7-cicloalquilo; e R3 representa hidrogénio; Ci-g-alquilo; C3-7-cicloalquilo; hidroxi; amino; Ci-6-alquiloxicarbonilamino; fenilo; C1-4-alquilo substituído por fenilo; piperazinilo, 4-(Ci-4-alquil)-piperazinilo, ou morfolinilo. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que 0 composto é l-ciclopropil-6-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[l,2-c]imidazol-5-il)-lH-benzimida-zol, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo. Composição farmacêutica, compreendendo uma substância veicular farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz para a inibição de aromatase e 17-hidroxil/17,20-liase de um composto tal como foi definido nas reivindicações 1 ou 4. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se misturar infimamente com uma substância veicular farmacêutica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, tal como foi definido nas reivindicações 1 a 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, para utilização como medicamento. Processo para a preparação de um composto como foi definido em qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a) se fazer reagir uma diamina aromática de fórmula (Π) com um ortoéster de fórmula (III) em que R4 representa Ci-4-alquilo, na presença de um ácido 3

(D b) se fazer reagir uma diamina aromática de fórmula (Π) com um reagente de fórmula (IV) na qual X representa O, S ou NH, R3'1 representa R3 ou um grupo dissociável, e R5 representa um grupo dissociável,

r: NH nh3

se fazer reagir uma diamina aromática de fórmula (H) com um reagente de fórmula (V), na qual X representa O, S ou NH, R5 e W representam, cada um independentemente, um grupo dissociável; e por se converter o composto intermédio de fórmula (VI) assim formado num composto de fórmula (I-a) por reacção com um derivado de piperazina de fórmula (VlI-a), na qual R6 representa hidrogénio ou CWalquilo,

4 d) se fazer reagir um composto intermédio de fórmula (VI) com morfolina (VII-b), produzindo-se um composto de fórmula (I-b) 4

e por eventualmente se converterem os compostos de fórmula (0 em que R2 representa um grupo benzilo eventualmente substituído, nos correspondentes compostos de fórmula (I) em que R2 representa hidrogénio, por hidrogenólise, ou se converterem os compostos de fórmula (I) em que R3 representa Ci-e-alquiloxicarbonilamino nos correspondentes compostos de fórmula (I) em que R3 representa amino, por hidrólise, ou por se converterem os compostos de fórmula (I) que contêm um grupo de ácido carboxílico nos correspondentes compostos de fórmula (I) em que o referido grupo ácido carboxílico foi esterificado, ou inversamente, se hidrolisarem os compostos de fórmula (Γ) que contêm um éster ao ácido carboxílico, ou se converterem os compostos de fórmula (I) em que R3 representa hidroxi nos correspondentes compostos de fórmula (I) em que R3 representa Ci-6-alquiloxi, por O-alquilação, ou se converterem os compostos de fórmula (I) que contêm um grupo alcinilo nos correspondentes compostos de fórmula (I) que contêm o grupo alcenilo ou alquilo correspondente, por hidrogenação catalítica, ou se converterem os compostos de fórmula (I) em que R1 representa hidrogénio nos correspondentes compostos de fórmula (I) em que R1 representa nitro, por agitação do composto de partida numa solução de ácido azótico, na presença de um ácido apropriado, e, se desejado, se converterem os compostos de fórmula (I) nas formas de sal de adição de ácido não tóxico, terapeuticamente activo, por tratamento com um ácido; ou, inversamente, se converter o sal de adição de ácido na base livre com álcalis; e/ou se prepararem formas estereoquimicamente isoméricas do mesmo. Lisboag § Qyi.

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