DE3783107T2 - (1h-imidazol-1-ylmethyl) substituierte benzimidazol-derivate. - Google Patents

(1h-imidazol-1-ylmethyl) substituierte benzimidazol-derivate.

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DE3783107T2
DE3783107T2 DE8787201702T DE3783107T DE3783107T2 DE 3783107 T2 DE3783107 T2 DE 3783107T2 DE 8787201702 T DE8787201702 T DE 8787201702T DE 3783107 T DE3783107 T DE 3783107T DE 3783107 T2 DE3783107 T2 DE 3783107T2
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Description

  • In der Technik sind zahlreiche Imidazolderivate als Antimykotika bekannt. Vor kurzem ist von Ketoconazol, einem oral aktiven Imidazolderivat mit einer Breitbandaktivität gegen zahlreiche Hefen, Dermatophyten und dimorphe Pilze, in Annals of Internal Medicine, 97, 370 (1982), berichtet worden, daß es die Steroidsynthese inhibiert.
  • In der US-Patentschrift 4 410 539 wird eine Reihe von (1H-Imidazol-1-ylmethyl)-substituierten Indolderivaten beschrieben, welche Verbindungen als Thromboxansynthetaseinhibitoren wirksam sind.
  • Weiterhin werden in der US-Patentschrift 4 335 132 mehrere Pyridyl-substituierte 2-Hydroxy- oder Mercaptobenzimidazolderivate beschrieben, die als kardiotonische Mittel von Nutzen sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich hievon durch die Tatsache, daß sie einen Benzimidazolrest enthalten, der stets durch einen 1H-Imidazol-1-ylmethylrest substituiert ist, sowie durch ihre wirksame Inhibierung der Androgenhormon-Biosynthese. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher von Nutzen in der Verhütung oder therapeutischen Behandlung von Androgenhormon-abhängigen Störungen bei Säugetieren.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Imidazolderivate mit der Formel
  • die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, Metall- oder Aminsubstitutionssalze und die stereochemisch isomeren Formen hievon, worin
  • R für Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Ar¹ oder Ar¹-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
  • R¹ Wasserstoff; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Ar¹; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Hydroxy; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyloxy; durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy; gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy; gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxy; oder Ar¹-Oxy darstellt;
  • A einen zweiwertigen Rest mit der Formel
  • -CR²=N-(a) oder
  • - -NR³-(b)
  • bedeutet, wobei das Kohlenstoffatom in dem zweiwertigen Rest (a) oder (b) an -NR¹ gebunden ist;
  • wobei der genannte Rest R² für Wasserstoff; Halogen; durch bis zu 4 Halogenatome substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Ar¹; Chinolinyl; Indolinyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; durch Ar¹, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Chinolinyl, Indolinyl oder Hydroxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyloxy; durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy; gegebenenfalls durch Ar¹ substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl; Ar²-Oxy; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl; Carboxyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl; Ar¹-Carbonyl oder Ar¹-(CHOH)- steht;
  • der genannte Rest X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
  • der genannte Rest R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
  • Ar¹ für Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Aminopyridinyl, Imidazolyl, Thienyl, Halogenthienyl, Furanyl, Halogenfuranyl oder Thiazolyl steht;
  • Ar² Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet;
  • wobei das genannte substituierte Phenyl in Ar¹ und Ar² Phenyl bedeutet, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Cyano, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Nitro, Carboxyl, Formyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, substituiert ist.
  • In den vorstehenden Definitionen steht der Ausdruck Halogen generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl" soll gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl und dgl. umfassen; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl umfaßt C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste und die höheren Homologen hievon mit bis zu 6 bzw. 10 Kohlenstoffatomen; der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl" steht generisch für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. "C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl" soll gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Doppelbindung und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließen, wie zum Beispiel 3-Propenyl, 2-Butenyl und dgl.; "C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl" soll gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Dreifachbindung und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wie zum Beispiel 3-Propinyl, 2-Butinyl und dgl.; mit der Maßgabe, daß dann, wenn dieses C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl als Substituent an einem Heteroatom vorliegt, das an dieses Heteroatom gebundene Kohlenstoffatom dieses C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinylrestes gesättigt ist.
  • Es versteht sich, daß der 1H-Imidazol-1-ylmethylrest an der 4-, 5-, 6- oder 7-Position des Benzimidazolheterocyclus als Substituent vorliegen kann. Darüber hinaus können die Verbindungen der Formel (I) in ihrer Struktur auch ein tautomeres System enthalten, so daß diese Verbindungen in jeder ihrer tautomeren Formen vorliegen können. Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen die Verbindungen der Formel (I) in Form von Hydraten oder in Lösungsmitteladditionsformen.
  • Bevorzugte Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I), worin A einen zweiwertigen Rest der Formel (a) darstellt; R¹ Wasserstoff; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Ar²: C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy darstellt; und R² für Wasserstoff; Halogen; durch bis zu 4 Halogenatome substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Ar¹; Chinolinyl; Indolinyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; durch Ar¹, Chinolinyl oder Indolinyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy; durch Ar¹ substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl; oder Ar²-Carbonyl steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind jene bevorzugten Verbindungen, worin der 1H-Imidazol-1-ylmethyl-Rest an der 5- oder 6-Stellung des Benzimidazolringes substituiert ist; R Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar¹ bedeutet; R¹ für Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht; und R² Wasserstoff; Di- oder Trihalogenmethyl; durch Ar¹, Chinolinyl oder Indolinyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; Ar¹; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Ar²-Carbonyl darstellt.
  • Speziell bevorzugte Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind jene besonders bevorzugten Verbindungen, worin R für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar² steht; R¹ Wasserstoff bedeutet; und R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar¹ darstellt.
  • Die am meisten bevorzugten neuen Verbindungen im Rahmen der Erfindung werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus 5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol und 5-[(3-Chlorphenyl) (1H-imidazol-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol, den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und den stereochemisch isomeren Formen hievon besteht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können generell durch N-Alkylieren von 1H-imidazol (III), eines Alkalimetallsalzes oder eines Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsilylderivats hievon mit einem Benzimidazol der Formel (II) hergestellt werden. N-Alkylierung
  • W, wie es im vorstehenden Reaktionsschema und in nachfolgenden Reaktionsschemata verwendet wird, bedeutet eine geeignete Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy, und, wenn W an einen -C(=X)-Rest gebunden ist, kann es auch für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Aryloxy oder Arylthio stehen.
  • Die vorstehend beschriebene N-Alkylierung wird zweckmäßig durch Rühren der Reaktanten in Anwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; eines Ketons, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; eines Ethers, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl.; eines polaren aprotischen Lösungsmittels, beispielsweise N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Nitrobenzol, Dimethylsulfoxid (DMSO), 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon (DMPU), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU), 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Acetonitril, Hexamethylphosphortriamid (HMPT), Benzonitril und dgl.; und eines Gemisches derartiger Lösungsmittel ausgeführt. Etwas erhöhte Temperaturen können zur Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit zweckmäßig sein, und vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann es vorteilhaft sein, einen Überschuß an Imidazol zu verwenden, oder dem Reaktionsgemisch eine geeignete Base, wie zum Beispiel ein Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, Natriumhydrid oder eine organische Base, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin und dgl. zuzusetzen.
  • In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, zunächst das 1H-Imidazol (III) in seine Alkalimetallsalzform oder in ein Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsilylderivat hievon überzuführen und anschließend diese Salzform oder das Silylderivat mit dem Benzimidazolderivat der Formel (II) umzusetzen. Die Salzform kann in einfacher Weise durch Umsetzen von 1H-Imidazol mit einer Alkalimetallbase, wie zum Beispiel einem Alkalimetallhydroxid, -alkoxid oder -hydrid, hergestellt werden. Das erwähnte Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsilylderivat von 1H-Imidazol seinerseits kann durch Umsetzen von Imidazol mit beispielsweise einem Trialkylhalogensilan bereitet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (IV) mit 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] hergestellt werden.
  • In einigen Fällen ergibt die Umsetzung von (IV) mit 1,1'-Carbonylbis- [1H-imidazol] zunächst ein Zwischenprodukt der Formel (V), das in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren und weiteren Reinigen zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden kann.
  • Diese Umsetzung kann zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Di- oder Trichlormethan; einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, oder Gemischen derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden. Zur Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit kann ein Erwärmen des Reaktionsgemisches vorteilhaft sein, vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in alternativer Weise unter ähnlichen Bedingungen hergestellt werden, wie sie in der Literatur für die Herstellung von Benzimidazolen, ausgehend von Benzoldiaminen oder 2-Nitrobenzolaminen, beschrieben sind. In Abhängigkeit von der Art von -A- in den herzustellenden Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise die folgenden Methoden angewendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin -A- einen zweiwertigen Rest der Formel (a) bedeutet und R¹ für Wasserstoff, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Ar², C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-a) dargestellt werden und welches R¹ durch die Formel R¹-a dargestellt wird, können durch Umsetzen eines 1,2-Benzoldiamins der Formel (VI) mit einer Carbonsäure der Formel (VII) oder einem funktionellen Derivat hievon hergestellt werden. Cyclisierung
  • Das genannte funktionelle Derivat von (VII) soll die Halogenid-, Anhydrid-, Amid- und Esterform von (VII) umfassen, einschließlich der Ortho- und Iminoesterform hievon.
  • Dieses funktionelle Derivat kann in situ gebildet werden, oder gewünschtenfalls zunächst isoliert und weiter gereinigt werden, bevor es mit dem 1,2-Benzoldiamin der Formel (VI) umgesetzt wird. Die Cyclisierungsreaktion von (VI) mit (VII) wird vorzugsweise in einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure ausgeführt, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl. Es können jedoch Lösungsmittel, wie zum Beispiel ein Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Butanol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan, Dichlormethan, und Gemische derartiger Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden. In einigen Fällen kann ein Überschuß einer Carbonsäure der Formel (VII) oder des entsprechenden Alkylesters als Lösungsmittel verwendet werden. Erhöhte Temperaturen sowie ein Rühren können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern.
  • Für den Fall, daß (VII) eine Säure oder der entsprechende Alkylester hievon ist, kann die Cyclisierungsreaktion von (VI) mit (VII) in Anwesenheit eines geeigneten dehydratisierenden Mittels, wie zum Beispiel Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid und dgl., vorgenommen werden.
  • In einer bevorzugten Methode zur Ausführung der vorstehenden Cyclisierungsreaktion wird die Iminoesterform von (VII) verwendet. Die angestrebten Verbindungen der Formel (I-a) werden dann in einfacher Weise durch Rühren bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur in einem sauren Medium, beispielsweise Essigsäure, oder in einem niederen Alkohol, dem eine entsprechende Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure zugesetzt worden ist, hergestellt. Wenn der Iminoester in Form eines Säureadditionssalzes vorliegt, erübrigt sich die Zugabe von weiterer Säure.
  • Für den Fall, daß (VII) ein Orthoester ist, kann diese Cyclisierungsreaktion von (VI) mit (VII) in Anwesenheit einer Carbonsäure, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure und dgl., und gewünschtenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines Alkohols, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Trichlormethan, Dichlormethan und dgl., und von Gemischen derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden.
  • In einigen Fällen ergibt die Umsetzung von (VI) mit (VII) zunächst ein Zwischenprodukt der Formel (VIII), das in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren und Reinigen durch Erhitzen oder Rühren in Gegenwart einer Säure, wie zum Beispiel einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder einer Carbonsäure, beispielsweise Ameisensäure und dgl., cyclisiert werden kann.
  • In (VIII) bedeutet einer der Reste R&sup4; oder R&sup5; Wasserstoff oder eine R²- -Gruppe und der andere Rest steht für eine R²- -Gruppe.
  • Die Verbindungen der Formel (I-a) können auch durch Kondensieren eines 1,2-Benzoldiamins der Formel (VI) mit einem Aldehyd der Formel (IX), oder gewünschtenfalls einem Additionsprodukt hievon mit einem Alkalimetallhydrogensulfit hergestellt werden. Kondensation
  • In einigen Fällen ergibt die Umsetzung von (VI) mit (IX) zunächst ein Zwischenprodukt der Formel (X), das in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren und weiteren Reinigen zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I-a) cyclisiert werden kann.
  • Die Kondensationsreaktion von (VI) mit (IX) kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser; einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Butanol; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan, Dichlormethan; einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Hexan und dgl., und in Gemischen derartiger Lösungsmittel, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und dgl., ausgeführt werden. Zu dem Reaktionsgemisch kann ein geeignetes Oxidationsmittel, wie zum Beispiel Nitrobenzol, Quecksilberoxid, Cu(II)- und Pb(II)-Salze oder andere, in der Technik bekannte geeignete Oxidationsmittel zugesetzt werden, oder der Aldehyd selbst kann, wenn er im Überschuß zugesetzt wird, als ein Oxidationsmittel dienen. Etwas erhöhte Temperaturen sowie ein Rühren können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern.
  • Die Verbindungen der Formel (I-a) können auch durch reduktives Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (XI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel tert.Butylbenzol, mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Triethylphosphit, hergestellt werden, wobei Verbindungen der Formel (1-a) bereitet werden, worin R¹-a Wasserstoff bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-1) dargestellt werden, und, falls weiter gewünscht, Umsetzen der Verbindungen der Formel (I-a-1) mit einem Reagens W-R¹-a-1 , (XII), wodurch Verbindungen der Formel (I-a) hergestellt werden, worin R¹-a eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-2) dargestellt werden. reduktive Cyclisierung N-Alkylierung
  • In (XII) hat W die zuvor definierten Bedeutungen und R¹-a-1 steht für C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Ar², C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl.
  • Diese N-Alkylierungsreaktion wird in bequemer Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylbenzol, Dimethylbenzol; einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol; einem Keton, beispielsweise 4-Methyl-2-pentanon; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran; N,N-Dimethylformamid (DMF); N,N-Dimethylacetamid (DMA) ausgeführt. Die Zugabe einer Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats oder -hydroxids, oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines tertiären Amins, kann erfolgen, um die im Laufe der Reaktion freigesetzte Säure aufzunehmen. Etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin -A- einen zweiwertigen Rest der Formel (a) bedeutet und R¹ für Hydroxy steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-1) dargestellt werden, können auch durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (XIII) hergestellt werden, das in situ durch Reagieren eines Zwischenprodukts der Formel (XIV) mit einem Methanamin der Formel (XV) ausgebildet werden kann.
  • Die solcherart erhaltenen Verbindungen der Formel (I-b-1) können weiter mit einem Reagens W-R¹-b-1 O-alkyliert werden, wodurch Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin -A- einen zweiwertigen Rest der Formel (a) darstellt und R¹ für C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyloxy; durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy; gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy; gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxy; oder Ar¹-Oxy steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-2) dargestellt werden, und welche Reste durch R¹-b-1-O- veranschaulicht werden. -Alkylierung Cyclisierung -Alkylierung
  • In (XVI) hat W die zuvor angegebenen Bedeutungen und R¹-b-1 steht für C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl; gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl; oder Ar¹ und W¹ in (XIV) ist eine entsprechende Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Methylsulfonyloxy oder 4-Methylbenzolsulfonyloxy, oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe.
  • Diese Cyclisierungsreaktion kann in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl., und gewünschtenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids oder -alkoxids ausgeführt werden.
  • Diese O-Alkylierung wird zweckmäßig in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; ein niederes Alkanol, zum Beispiel Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; ein polares aprotisches Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid; und dgl. Vorzugsweise wird in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetallhydrids, -alkoxids, -hydroxids oder -carbonats gearbeitet. Es kann vorteilhaft sein, zunächst die Verbindung (I-b-1) in ein Metallsalz hievon, vorzugsweise in das Natriumsalz, in üblicher Weise überzuführen, beispielsweise durch Umsetzung von (I-b-1) mit einer Metallbase wie Natriumhydroxid und dgl., und anschließend dieses Metallsalz in der Umsetzung mit (XVI) zu verwenden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin -A- einen zweiwertigen Rest der Formel (a) darstellt, können auch durch reduktives Cyclisieren eines Imidazolderivats der Formel (XVII) in Anwesenheit eines entsprechenden Reduktionsmittels hergestellt werden. In Abhängigkeit von der Art des Reduktionsmittels und/oder von den Reaktionsbedingungen können Verbindungen der Formel (I-a-1) oder Verbindungen der Formel (I-b-1) erhalten werden, die wie oben beschrieben in Verbindungen der Formel (I-a-2) bzw. (I-b-2) übergeführt werden können. reduktive Cyclisierung N-Alkylierung O-Alkylierung
  • Geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumdithionit oder Wasserstoffgas, wobei das letztgenannte vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle, Raney-Nickel und dgl. verwendet wird.
  • Die Cyclisierungsreaktion wird in sehr einfacher Weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl., ausgeführt. Für den Fall, daß Verbindungen der Formel (I-b-1) hergestellt werden sollen, wird diese Reduktion vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure ausgeführt. Um die unerwünschte weitere Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und den Reaktionsprodukten zu vermeiden, kann es vorteilhaft sein, ein geeignetes Katalysatorgift dem Reaktionsgemisch zuzusetzen, beispielsweise Thiophen und dgl.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin -A- einen zweiwertigen Rest der Formel (b) bedeutet und R¹ für Wasserstoff, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Ar², C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-c) dargestellt werden und welcher Rest durch R1-c dargestellt wird, können durch Kondensieren eines 1,2-Benzoldiamins der Formel (XVIII) mit einem eine C=X-Gruppe ausbildenden Mittel (XIX), beispielsweise Harnstoff, Thioharnstoff, 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol], Alkylcarbonohalidat, Carbonylchlorid, Thiocarbonylchlorid, Trifluormethylcarbonohalidat, Schwefelkohlenstoff, Cyansäure, Kohlendioxid, Diethylcarbaminsäurechlorid und dgl. hergestellt werden.
  • Die Umsetzung von (XVIII) mit dem die Gruppe C=X ausbildenden Mittel (XIX) kann zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan; einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol; einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon; einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril oder in Gemischen solcher Lösungsmittel, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin, eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, ausgeführt werden. Zur Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch zu erwärmen. In einigen Fällen können gute Ergebnisse durch Rühren und Erwärmen der Reaktanten in Abwesenheit jeglichen Lösungsmittels erreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Desulfurieren eines Zwischenprodukts der Formel (XX) in üblicher Weise, beispielsweise durch Behandeln der letztgenannten mit Raney-Nickel in Anwesenheit eines Alkohols, beispielsweise Ethanol, oder durch Behandeln der Ausgangsverbindungen mit Natriumnitrit in Gegenwart von Salpetersäure in einem wäßrigen Medium erhalten werden. Desulfurierung
  • R&sup6; in (XX) bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach bekannten Methoden für die Transformation funktioneller Gruppen ineinander übergeführt werden. Einige derartige Methoden werden nachstehend im Detail beschrieben werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I-c), worin R³ Wasserstoff bedeutet, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I-a), worin R² Halogen darstellt, nach bekannten Halogenierungsverfahren umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzen der erstgenannten Verbindungen mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Pentachlorphosphoran, Thionylbromid, Phosphorbromid und dgl.
  • Der Halogensubstituent in den solcherart erhaltenen Verbindungen der Formel (I-a) kann weiter in einen Imidazolylsubstituenten übergeführt werden, indem die Ausgangsverbindungen mit einem 1H-Imidazol gerührt und erhitzt werden, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dgl.
  • Die eine Estergruppe enthaltenden Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Carbonsäuren nach bekannten Verseifungsverfahren übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln der Ausgangsverbindungen mit einer wäßrigen alkalischen oder einer wäßrigen sauren Lösung. Umgekehrt kann die Carbonsäuregruppe in die entsprechende Estergruppe nach bekannten Veresterungsmethoden übergeführt werden. Beispielsweise kann die Carbonsaure in ein reaktionsfähiges Derivat übergeführt werden, das anschließend mit dem entsprechenden Alkanol umgesetzt wird; oder durch Umsetzen der Carbonsäure und des Alkanols mit einem zur Esterbildung geeigneten Reaktionsmittel, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid und dgl.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R² eine Estergruppe bedeutet, können in Verbindungen der Formel (I), worin R² Wasserstoff darstellt, durch Rühren und gewünschtenfalls Erhitzen der Ausgangsverbindungen in Gegenwart einer Säure übergeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) mit einem Hydroxymethylsubstituenten können unter Standardoxidationsbedingungen durch Einwirkung eines entsprechenden Oxidationsmittels, wie zum Beispiel Kaliumpermanganat, Kaliumdichromat und dgl. oxidiert werden, um die korrespondierende Carbonsäure auszubilden. Unter ähnlichen Reaktionsbedingungen können Verbindungen der Formel (I) mit einem Ar²-(CH-OH)-Substituenten zu den entsprechenden Verbindungen mit einem Ar²-Carbonyl-Substituenten oxidiert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Behandlung mit entsprechenden Säuren in ihre therapeutisch wirksamen nicht-toxischen Säureadditionssalzformen übergeführt werden, beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl., und Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl.; oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dgl. Säuren. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem oder an mehreren sauren Protonen können auch in ihre therapeutisch wirksamen nicht-toxischen Metall- oder Aminsubstitutionssalzformen durch Behandlung mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen übergeführt werden. Geeignete anorganische Basen können beispielsweise Ammoniak oder von Alkali- oder Erdalkalimetallen abgeleitete Basen sein, beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetalloxide oder -hydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Calciumoxid und dgl.: Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydride, beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dgl.; Alkalimetallhydrogencarbonate oder -carbonate, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat und dgl. Geeignete organische Basen können beispielsweise primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sein, wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, die vier Butylaminisomeren, Dimethylamin, Diethylamin, Diethanolamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methylmorpholin, Trimethylamin, Tripropylamin, Chinuclidin, Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Diethanolamin und 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan; oder quaternäre Ammoniumbasen, beispielsweise Tetramethylammoniumhydroxid, Trimethylbenzylammoniumhydroxid, Triethylbenzylammoniumhydroxid, Tetraethylammoniumhydroxid und Trimethylethylammoniumhydroxid.
  • Einige Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien in den vorstehend angeführten Herstellungsmethoden sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Verfahren zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen hergestellt werden können, und andere sind neu. Einige dieser Herstellungsmethoden werden nachfolgend im Detail beschrieben.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (II), worin W eine reaktionsfähige Estergruppe darstellt, können durch Umwandeln eines Zwischenprodukts der Formel (IV) in einen reaktionsfähigen Ester nach in der Technik bekannten Standardverfahren erhalten werden.
  • Halogenide werden im allgemeinen durch die Umsetzung von (IV) mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Pentachlorphosphoran, Pentabromphosphoran, Phosphoryltrichlorid und dgl. erhalten. Wenn der reaktionsfähige Ester ein Iodid ist, wird dieses vorzugsweise aus dem entsprechenden Chlorid oder Bromid durch Ersatz dieses Halogens durch Iod bereitet. Andere reaktionsfähige Ester, wie Methansulfonate und 4-Methylbenzolsulfonate, werden durch Umsetzung des Alkohols mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid, wie zum Beispiel Methansulfonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid erhalten.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (IV), worin -A- einen zweiwertigen Rest der Formel (a) bedeutet und R¹ für Wasserstoff, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Ar², C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, welche Zwischenprodukte durch die Formel (IV-a) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Ketons oder Aldehyds der Formel (XXI) mit einer Carbonsäure der Formel (VII) nach Methoden, die für die Herstellung von (I-a) aus (VI) und (VII) beschrieben sind, und anschließendes Reduzieren des Aldehyd- oder Ketonrestes mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, beispielsweise Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, erhalten werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (IV-a), worin R Wasserstoff bedeutet, welche Zwischenprodukte durch die Formel (IV-a-1) dargestellt werden, können in alternativer Weise durch Reduzieren der Formyl- und Nitrofunktion in den Zwischenprodukten der Formel (XXIII) durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines entsprechenden Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, und anschließendes Umsetzen des solcherart erhaltenen Zwischenproduktes der Formel (XXIV) mit einer Carbonsäure der Formel (VII) nach Methoden, die für die Herstellung von (I-a) aus (VI) und (VII) beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Zusätzlich zu den oben angeführten Methoden können die Zwischenprodukte der Formel (IV-a-1) auch aus einer entsprechend substituierten Benzoesäure der Formel (XXV) gemäß der nachstehenden Reaktionssequenz erhalten werden.
  • Ein Zwischenprodukt der Formel (XXV) wird mit einem entsprechenden Amin der Formel (XXVI), worin R1-a wie zuvor definiert ist, in ähnlicher Weise umgesetzt, wie dies zuvor für die Umsetzung von (XIV) mit (XV) beschrieben ist. Das solcherart erhaltene Zwischenprodukt (XXVII) wird dann einer Nitro-zu-Amin-Reduktion unterworfen, unter Ausbildung eines Zwischenprodukts der Formel (XXVIII). Die letztgenannte Verbindung wird durch Cyclisieren mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, wie zuvor für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I-a) beschrieben, in ein Benzimidazolderivat der Formel (XXIX) übergeführt. Die Carbonsäure (XXIX) wird dann in üblicher Weise in das korrespondierende Carbonylchlorid (XXX) umgewandelt, beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid, und die so erhaltene Verbindung (XXX) wird dann mit einem entsprechenden C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol (XXXI) umgesetzt, um einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester der Formel (XXXII) zu ergeben. Dieser wird zum entsprechenden Alkohol (IV-a-1) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, beispielsweise Natriumdihydrobis(2-methoxyethoxy)aluminat (Red-Al), reduziert. Die Zwischenprodukte der Formel (IV-a-1) können in alternativer Weise durch Reduzieren der Carbonsäure (XXIX) mit Boran-Methylsulfid-Komplex in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, bereitet werden. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol
  • In den zuvor beschriebenen Reaktionsschemata hat R1-a die zuvor angegebene Bedeutung.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (IV), worin -A- einen zweiwertigen Rest der Formel (a) bedeutet und R¹ für Hydroxy; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyloxy; durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy; durch Ar² substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy; gegebenenfalls durch Ar² oder Ar¹-Oxy substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxy steht, welche Zwischenprodukte durch (IV-b) dargestellt werden, können beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden.
  • Ein Keton oder Aldehyd der Formel (XXXIII) kann in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels nach Cyclisierungsmethoden, die zuvor für die Herstellung von (I-b-1) aus (XVII) beschrieben sind, cyclisiert werden und gewünschtenfalls O-alkyliert werden, unter Einhaltung der zuvor für die Herstellung von (I-b-2) beschriebenen Methoden. Das gewünschte Alkanol der Formel (IV-b) kann dann durch Reduzieren des Aldehyds oder Ketons der Formel (XXXV) mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, beispielsweise Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, erhalten werden.
  • R1-b hat die gleichen Bedeutungen wie das zuvor beschriebene R1-b-1, und kann zusätzlich auch Wasserstoff bedeuten.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (IV), worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, welche zwischenprodukte durch die Formel (IV-d) dargestellt werden, können auch aus den entsprechenden Zwischenprodukten der Formel (IV), worin R Wasserstoff bedeutet, (IV-c), durch Oxidieren der Hydroxymethylfunktion in (IV-c) zu der entsprechenden Formylfunktion mit einem geeigneten Oxidationsmittel, beispielsweise Mangan(IV)-oxid, und Umsetzen des solcherart erhaltenen Aldehyds (XXXVI) mit einem Metallalkyl, beispielsweise Methyllithium, Butyllithium, einem Metallaryl, beispielsweise Phenyllithium, oder mit einem komplexen Metallalkyl in einem geeigneten Lösungsmittel, beipielsweise Tetrahydrofuran, erhalten werden.
  • Die hier als Ausgangsmaterialien verwendeten Benzoldiamine der Formel (VI) können generell nach der folgenden Reaktionssequenz hergestellt werden.
  • Ein Zwischenprodukt der Formel (XXXVII) wird aufeinanderfolgend mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Natriumborhydrid, reduziert und in einen reaktionsfähigen Ester umgewandelt, wobei in der Tecknik bekannten Standardmethoden gefolgt wird, unter Ausbildung eines Zwischenprodukts der Formel (XXXIX). Die letztgenannte Verbindung wird mit 1H-Imidazol (III) zu einem Zwischenprodukt der Formel (XIV) umgesetzt. Das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XIV) wird mit einem geeigneten Amin der Formel (XXVI) umgesetzt und anschließend einer üblichen Nitro-zu-Amin-Reduktion unterworfen, um die gewünschten Ausgangsmaterialien der Formel (VI) zu ergeben.
  • Im vorstehend beschriebenen Reaktionsschema haben R1-a, W und W¹ die zuvor angegebenen Bedeutungen.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel (VI), worin R1-a für Wasserstoff steht, welche Verbindungen durch die Formel (VI-a) dargestellt werden, können in alternativer Weise nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
  • Ein 1H-Imidazol (III) wird mit einem Zwischenprodukt der Formel (XLI) zu einem Zwischenprodukt der Formel (XLII) umgesetzt. Die letztgenannte Verbindung wird anschließend reduziert, acyliert, nitriert, deacyliert und reduziert, um eine Verbindung der Formel (VI-a) zu erhalten. Diese Nitro-zu-Amin-Reduktion wird im allgemeinen durch Rühren der Ausgangsverbindung in einem wasserstoffhältigen Medium in Gegenwart einer geeigneten Menge eines entsprechenden Katalysators, wie zum Beispiel Platin-auf-Kohle, Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel und dgl., ausgeführt. Die Reduktion kann auch durch Rühren der Ausgangsverbindung mit Natriumsulfid oder Natriumdithionit in einem geeigneten Lösungmittel, wie zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol und dgl., vorgenommen werden.
  • Die Einführung von C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder von Arylcarbonylgruppen kann durch Umsetzen des Amins mit einer entsprechenden Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat hievon nach bekannten Amidierungsverfahren vorgenommen werden.
  • Die Nitrierungsreaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan und dgl., in Anwesenheit einer geeigneten Säure, wie zum Beispiel Schwefelsäure, oder eines Gemisches aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid vorgenommen.
  • Die Deacylierungsreaktion wird in bequemer Weise durch Behandeln der Zwischenverbindungen der Formel (XVII) mit einer wäßrigen basischen Lösung oder einer wäßrigen sauren Lösung ausgefuhrt.
  • Die Zwischenverbindungen der Formel (XL), die leicht in Verbindungen der Formel (VI) übergeführt werden können, können in alternativer weise durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XLV) mit 1,1'-Carbonylbis[1H-Imidazol] nach den gleichen Methoden erhalten werden, die hier zuvor zur Herstellung von (I) aus (IV) und 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] beschrieben worden sind.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XX) können durch Rühren und Erhitzen eines geeigneten Isothiocyanats (XLVI), worin R&sup7; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, mit einem entsprechend substituierten Amin (XLVII) in Gegenwart eines geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Dichlormethan, anschließendes Überführen des solcherart erhaltenen Thioharnstoffs (XLVIII) in das entsprechende Carbamimidothioat (XLIX) mit einem Halogenid (L), worin R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht und Halogen vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod bedeutet, durch Rühren der Reaktanten in Gegenwart eines geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittels, beispielsweise Propanon; Cyclisieren des solcherart gebildeten Carbamimidothioats (XLIX) durch Rühren und Erhitzen der genannten Verbindung in einem wäßrigen sauren Lösungsmittel, beispielsweise in wäßriger Schwefelsäure; und schließlich durch Kondensieren des Benzimidazolteiles nach den zuvor beschriebenen Cyclisierungsmethoden hergestellt werden.
  • Die in den vorstehenden Methoden eingesetzten Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte, für die hier keine spezifischen Herstellungswege angegeben sind, sind allgemein bekannt und/oder können alle nach bekannten Methoden hergestellt werden, die in der Literatur für die Bereitung ännlicher bekannter Verbindungen beschrieben sind.
  • Beispielsweise können die Zwischenprodukte der Formeln (XXI) und (XXIII) nach ähnlichen Methoden hergestellt werden, wie sie im US-Patent 3 657 267 und in J.Org.Chem. 44, S. 4705 (1979), beschrieben sind, welche durch Bezugnahme hier eingeschlossen werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und einige zwischenprodukte gemäß dieser Erfindung können in ihrer Struktur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Dieses Chiralitätszentrum kann in einer R- und einer S-Konfiguration vorliegen, wobei diese R- und S-Notation mit den in J.Org.Chem., 35, 2849-2867 (1970), beschriebenen Regeln im Einklang steht.
  • Reine, stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Anwendung bekannter Methoden erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Trennnethoden, wie selektive Kristallisation und durch chromatographische Methoden getrennt werden, beispielsweise Gegenstromverteilung, und Enantiomere können voneinander durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden.
  • Reine, stereochemisch isomere Formen können auch von den entsprechenden reinen, stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, soferne die Umsetzung stereospezifisch verläuft.
  • Die stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen natürlich im Rahmen der Erfindung liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, Metall- oder Aminsubstitutionssalze und stereoisomeren Formen hievon zeigen äußerst interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie inhibieren die Bildung von Androgenen aus C&sub2;&sub1;-Steroiden, wie Pregnenolon und Prostagenen, in Säugetieren und können daher in der Behandlung von Androgen-abhängigen Störungen eingesetzt werden. Darüber hinaus zeigen einige Verbindungen der Formel (I) die Fähigkeit, die Ausscheidung von Harnsäure zu erhöhen, wodurch eine Verminderung der Harnsäuregehalte im Plasma hervorgerufen wird, so daß sich eine Nützlichkeit bei verschiedenen Erkrankungen anzeigt, die mit erhöhten Harnsäuregehalten verbunden sind, beispielsweise Gicht. Zusätzlich zu den vorstehenden Wirkungen zeigen einige Verbindungen der Formel (I) eine Inhibitorwirkung auf die Biosynthese von Thromboxan A&sub2;.
  • Die Inhibierung der Androgenbildung kann in Versuchen in vitro oder in vivo demonstriert werden, beispielsweise durch Messen der Testosteronbiosynthese in isolierten Testikularzellsuspensionen (in vitro) oder im Plasma männlicher Ratten oder Hunde (in vivo). Zusätzlich kann das Studium von Cytochrom P-450-Isozymen die nützlichen Inhibitoreigenschaften der Verbindungen der Formel (I) aufzeigen, da allgemein bekannt ist, daß Cytochrom P-450-Isozyme in der Biosynthese von Androgenen aus C&sub2;&sub1;-Steroiden involviert sind (Journal of Biological Chemistry, 256, 6134-6139 (1981)). Der "Ferkelhoden-Mikrosomen-Test" und der "Testosteron-in-vivo-Test", die nachstehend beschrieben werden, zeigen die Inhibitoreigenschaften der Verbindungen gegenüber der Androgenbiosynthese und beruhen auf den vorstehend angeführten Prinzipien.
  • Im Hinblick auf ihr Vermögen, die Biosynthese von androgenen Hormonen zu inhibieren, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Behandlung von Androgen-abhängigen Störungen verwendet werden, beispielsweise von Prostatakrebs und Hirsutismus.
  • Die günstige Wirkung von Androgeninhibitoren bei diesen Störungen, insbesondere in der Behandlung von Prostatakrebs, wird beispielsweise in Journal of Urology, 132, 61-63 (1984), beschrieben.
  • Im Hinblick auf die Nützlichkeit der vorliegenden Verbindungen in der Behandlung von Androgen-abhängigen Störungen ist es offensichtlich, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von unter diesen Androgen-abhängigen Störungen leidenden Säugetieren zur Verfügung stellt. Im speziellen wird ein Verfahren zur Inhibierung der Androgensynthese in Säugetieren geschaffen, insbesondere ein Verfahren zur Inhibierung der Androgenbildung aus C&sub2;&sub1;-Steroiden in Säugetieren. Diese Methoden umfassen die systemische Verabreichung einer zur Behandlung von Androgen-abhängigen Störungen wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, Metall- oder Aminsubstitutionssalzes oder einer stereoisomeren Form hievon an das Säugetier.
  • Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung Androgen-abhängiger Störungen kann leicht die wirksame Menge aus den in der Folge angegebenen Versuchsergebnissen bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,05 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, und stärker bevorzugt von 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht betragen würde.
  • Speziell bei der Behandlung von Prostatakrebs würde die wirksame Menge jene Menge sein, welche die Serumandrogengehalte auf etwa Kastrationsniveaus absenken würde.
  • Im Hinblick auf das zuvor erwähnte vermögen, die Harnsäuregehalte im Plasma zu verringern, wird ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die unter erhöhten Harnsäurespiegeln leiden, geschaffen. Dieses Verfahren umfaßt die systemische Verabreichung einer zur Behandlung erhöhter Harnsäuregehalte wirksamen Menge jener Verbindungen der Formel (I), welche die Harnsäuregehalte vermindern, beispielsweise von 5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol, einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz, Metall- oder Aminsubstitutionssalz oder einer stereoisomeren Form hievon, an die Säugetiere.
  • Zur Verminderung der Harnsäuregehalte im Plasma wirksame Dosen würden von 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg Körpergewicht, und stärker bevorzugt von 0,1 bis 2 mg/kg Körpergewicht betragen.
  • Im Hinblick auf ihre nützlichen pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen für Verabreichungszwecke zu verschiedenen phamazeutischen Formen formuliert werden.
  • Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als der wirksame Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger verschiedenste Formen annehmen kann, in Abhängigkeit von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur oralen, rektalen, percutanen Verabreichung oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Beispielsweise können zur Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dgl., im Falle der Herstellung von flüssigen Oralpräparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dgl. im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Auf Grund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zum Großteil, steriles Wasser enthalten, obwohl andere Bestandteile, zum Beispiel zur Förderung der Löslichkeit, eingeschlossen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalzlösung und Glucoselösung enthält. Es können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, in welchem Falle entsprechende flüssige Träger, Suspendiermittel und dgl. verwendet werden können. In den für eine percutane Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Natur in geringen Anteilen, welche Additive keinen erheblichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder zur Bereitung der angestrebten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, ein "Spot-on", oder als eine Salbe.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen den Rahmen der vorliegenden Erfindung illustrieren, ihn aber nicht beschränken. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind alle Teile Gewichtsteile.
  • EXPERIMENTELLER TEIL A. Herstellung von Zwischenverbindungen Beispiel 1
  • a-1) Eine Lösung von 40 Teilen 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd und 338 Teilen 1-Propanamin wurde 1 Stunde 50 Minuten gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und führte zu 53,7 Teilen 2-Nitro-N-propyl-4-[(propylimino)methyl]benzolamin als Rückstand (Zwischenverbindung = Zw. 1).
  • a-2) Ein Gemisch aus 53,7 Teilen 2-Nitro-N-propyl-4-[(propylimino)- methyl]benzolamin, 360 Teilen konz. Chlorwasserstoffsäure und 300 Teilen Wasser wurde 30 min gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung von Trichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Elutionsmittel wurde eingedampft und es wurden 20,4 Teile 3-Nitro-4-(propylamino)benzaldehyd; F. 73,6ºC (Zw. 2) erhalten.
  • a-3) Ein Gemisch aus 10,4 Teilen 3-Nitro-4-(propylamino)benzaldehyd und 200 Teilen Methanol wurde in der Parr-Vorrichtung mit 3 Teilen Raney- Nickel-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde mit 3 Teilen Essigsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und es wurden 12 Teile (100 %) 3-Amino-4-(propylamino)benzolmethanolacetat (1:1) als Rückstand erhalten (Zw. 3).
  • a-4) Ein Gemisch aus 8 Teilen 3-Amino-4-(propylamino)benzolmethanol, 14,05 Teilen Ethyl-3-pyridincarboximidat-dihydrochlorid, 9,8 Teilen Natriumacetat und 96 Teilen Ethanol wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Ammoniak behandelt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und ergab 9,9 Teile (84,1 %) 1-Propyl-2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol-5-methanol als Rückstand (Zw. 4).
  • In ännlicher Weise wurden auch hergestellt: Salz Base
  • und 1,3-Dihydro-5-(hydroxymethyl-2H-benzimidazol-2-on; F. 238, 2ºC (15).
  • b-1) Zu einer gerührten Lösung von 4,01 Teilen 1-Propyl-2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol-5-methanol in 65 Teilen Dichlormethan und 3 Teilen N,N-Diethylethanamin wurden 2,23 Teile Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Ganze wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf zerstoßenes Eis gegossen und die Dichlormethanphase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylbenzol gelöst. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und ergab 2,3 Teile (66 %) 5-(Chlormethyl)-1-propyl-2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol als Rückstand (Zw. 16).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten: Salz Base
  • und 5-(Chlormethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (Zw. 28).
  • Beispiel 2
  • a-1) Zu einer geruhrten Lösung von 1,4 Teilen Ethylglycinhydrochlorid in 10 Teilen Wasser wurde eine Lösung von 1,7 Teilen 4-Fluor-3-nitrobenzaldehyd in 8 Teilen Ethanol zugesetzt. Dann wurden 1,76 Teile Natriumhydrogencarbonat zugefügt, und das Rühren bei Raumtemperatur wurde 48 Stunden fortgesetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, aufeinanderfolgend mit Wasser, Ethanolund 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet und ergab 2 Teile (79 %) Ethyl-N-(4-formyl-2-nitrophenyl)glycin; F. 90ºC (Zw. 29).
  • a-2) Zu einer gerührten Lösung von 47,8 Teilen Ethyl-N-(4-formyl-2-nitrophenyl)glycin in 280 Teilen Ethanol wurden in kleinen Anteilen 3,8 Teile Natriumtetrahydroborat zugesetzt. Das Ganze wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von 12 Teilen Essigsäure in 50 Teilen Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde eingeengt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und erbab 34,1 Teile (70,6 %) Ethyl-N-[4-(hydroxymethyl)-2-nitrophenyl]glycin (Zw. 30).
  • a-3) Ein Gemisch aus 2, 6 Teilen Ethyl-N-[4-(hydroxymethyl)-2-nitrophenyl]glycin, 8,3 Teilen Kaliumcarbonat und 40 Teilen Ethanol wurde 2 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine Lösung von 7,2 Teilen Essigsäure in 8 Teilen Ethanol zugesetzt, und das Rühren wurde 1 h lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,1 Teile (40 %) Ethyl-1-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-2-carboxylat-monohydrochlorid; F. 178,0ºC (Zw. 31).
  • a-4) Zu einer gerührten Lösung von 0,92 Teilen Natrium in 32 Teilen Ethanol wurden 5,46 Teile Ethyl-1-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-2-carboxxylat-monohydrochlorid zugesetzt. Das Ganze wurde 10 min gerührt und eingeengt. Es wurden 18 Teile Methylbenzol zugesetzt und das Gemisch wurde eingeengt. 13,5 Teile N,N-Dimethylformamid und eine Lösung von 2,84 Teilen Iodmethan in 4,5 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden zugefügt. Nach 30 min Rühren wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Acetonitril (Volumenverhältnis 80:20) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan (Volumenverhältnis 1:4) kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,5 Teile (50 %) Ethyl-6-(hydroxymethyl)-1-methoxy-1H-benzimidazol-2-carboxylat; F. 110,1ºC (Zw. 32).
  • a-5) Ein Gemisch aus 4,2 Teilen Ethyl-6-(hydroxymethyl)-1-methoxy-1H-benzimidazol-2-carboxylat und 60 Teilen konz. Chlorwasserstoffsäure wurde 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,1 Teile (79,2 %) 6-(Chlormethyl)-1-methoxy-1H-benzimidazol-monohydrochlorid; F. 158ºC (Zw. 33).
  • Beispiel 3
  • a-1) Ein Gemisch aus 20 Teilen (3,4-Diaminophenyl)-(3-fluorphenyl)-methanon, 27 Teilen Ethylethanimidat-hydrochlorid und 80 Teilen Methanol wurde 17 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in einer 10%igen Kaliumcarbonatlösung aufgenommen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, unter Ausbildung von 15,6 Teilen (70,5 %) (3-Fluorphenyl)-(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)methanon als Rückstand (Zw. 34).
  • a-2) Zu einer gerührten Lösung von 14 Teilen (3-Fluorphenyl)-(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)methanon in 80 Teilen Methanol wurden portionsweise 5 Teile Natriumtetrahydroborat bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 80 Teilen Methanol und Ethanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingeengt und führte zu 15,1 Teilen (93,7 %) α-(3-Fluorphenyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-methanol-monohydrochlorid als Rückstand (Zw. 35).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 2-Methyl-α-phenyl-1H-benzimidazol-5-methanol-hydrochlorid; F. > 300ºC (Zers.) (Zw. 36);
  • 1-Methyl-α-phenyl-1H-benzimidazol-5-methanol; F. 170,7ºC (Zw. 37);
  • 1,2-Dimethyl-α-phenyl-1H-benzimidazol-6-methanol; F. 2o6,6ºC (38);
  • 1-Methyl-2, α-diphenyl-1H-benzimidazol-6-methanol als Rückstand (39);
  • 2-PHenyl-α-(2-thienyl)-1H-benzimidazol-5-methanol; F. 243ºC (40);
  • 2-(4-Thiazolyl)-α-(2-thienyl)-1H-benzimidazol-5-methanol (Zw. 41);
  • α-(5-Brom-2-furanyl)-1H-benzimidazol-5-methanol als Rückstand (42);
  • α-(2-Furanyl)-1H-benzimidazol-5-methanol als Rückstand (Zw. 43); und
  • α-(3-Fluorphenyl)-1H-benzimidazol-5-methanol als Rückstand (Zw. 44).
  • b-1) Ein Gemisch aus 13 Teilen α-(3-Fluorphenyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-methanol-monohydrochlorid und 81 Teilen Thionylchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und führte zu 12 Teilen (86,8 %) 5-[Chlor-(3-fluorphenyl)methyl]-2-methyl-1H-benzimidazol-monohydrochlorid als Rückstand (Zw. 45).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 2-Methyl-α-phenyl-1H-benzimidazol-5-methanol-methansulfonat (Ester) als Rückstand (Zw. 46); und
  • 5-[Chlor-(3-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol als Rückstand (Zw. 47).
  • Beispiel 4
  • a-1) Zu einer gerührten Lösung von 16 Teilen Phenyl-(3-amino-4-nitrophenyl)methanon in 195 Teilen Dichlormethan wurden 7,8 Teile Acetylchlorid zugesetzt. Nach 17-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethylacetat und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 15 Teile (81 %) N-(5-Benzoyl-2-nitrophenyl)acetamid; F. 97,8ºC (Zw. 48).
  • a-2) Ein Gemisch aus 5,6 Teilen N-(5-Benzoyl-2-nitrophenyl)acetamid, 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol, 200 Teilen Methanol und 7 Teilen 2-Propanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 1 Teil 5%igem Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanon gewaschen und getrocknet und führte zu 4,2 Teilen (73 %) (1-Hydroxy-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-phenylmethanon-monohydrochlorid als Rückstand (Zw. 49).
  • a-3) 11,55 Teile (1-Hydroxy-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)phenylmethanon-monohydrochlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 1,84 Teilen Natrium in 80 Teilen Methanol zugesetzt. Nach Rühren während 15 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde in Methylbenzol aufgenommen. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in 54 Teilen N,N-Dimethylformamid gelöst und 6,24 Teile Iodmethan wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die N,N-Dimethylformamidphase wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Methylbenzol Extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und führte zu 6,4 Teilen (60,0 %) (1-Methoxy-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-phenylmethanon; F. 67,7ºC (Zw. 50).
  • a-4) Zu einer gerührten Lösung von 3,4 Teilen (1-Methoxy-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)phenylmethanon in 64 Teilen Methanol wurden 0,6 Teile Natriumtetrahydroborat zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Methanolphase eingedampft. Wasser wurde zum Rückstand zugesetzt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 45 Teilen Ethylacetat kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,8 Teile (80 %) 1-Methoxy-2-methyl-α- phenyl-1H-benzimidazol-5-methanol (Zw. 51).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • 1-Methoxy-α,2-diphenyl-1H-benzimidazol-6-methanol (Zw. 52);
  • 1-Methoxy-α,2-diphenyl-1H-benzimidazol-5-methanol; F. 142,4ºC (Zw. 53);
  • 1-Methoxy-α-phenyl-1H-benzimidazol-6-methanol (Zw. 54);
  • 1-Methoxy-α,2-dimethyl-1H-benzimidazol-6-methanol (Zw. 55); und
  • 1-Methoxy-2-methyl-α-phenyl-1H-benzimidazol-6-methanol (Zw. 56).
  • Beispiel 5
  • a-1) Ein Gemisch aus 104 Teilen Ethylbenzolcarboximidat-hydrochlorid, 97,1 Teilen 3-Amino-4-(propylamino)benzoesäure und 1200 Teilen Essigsäure wurde 60 min bei Raumtemperatur und dann 20 h bei Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und mit Acetonitril gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, und führte zu 58,5 Teilen 2-Phenyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure; F. 223,4ºC (Zw. 57).
  • a-2) Zu einer gerührten Lösung von 112,13 Teilen 2-Phenyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure in 525 Teilen Trichlormethan wurden 142 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Das Rühren wurde 30 min bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und führte zu 134 Teilen (100 %) 2-Phenyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-carbonylchlorid-monohydrochlorid als Rückstand (Zw. 58).
  • a-3) Zu einer gerührten Lösung von 134 Teilen 2-Phenyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-carbonylchlorid-monohydrochlorid in 300 Teilen Trichlormethan wurden 240 Teile Methanol zugesetzt und das Rühren wurde 20 min bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit 4-Methyl-2-pentanon gewaschen und in Wasser gelöst. Die freie Base wurde in üblicher weise mit Ammoniumhydroxid freigesetzt und mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 175 Teilen 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 91 Teile (77,3 %) Methyl-2-phenyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-carboxylat; F. 79,8ºC (Zw. 59).
  • a-4) Zu einer gerührten und gekühlten (Eisbad) Lösung von 103,9 Teilen Natriumdihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminat in 45 Teilen Methylbenzol wurde tropfenweise eine Lösung von 88,5 Teilen Methyl-2-phenyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-carboxylat in 270 Teilen Methylbenzol zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 Stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe eines Gemisches aus 200 Teilen einer 7,5N Natriumhydroxidlösung und 200 Teilen Wasser zersetzt. Die Methylbenzolphase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 210 Teilen 2,2'-Oxybispropan gewaschen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 73 Teile (91 %) 2-Phenyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-methanol; F. 112,9ºC (Zw. 60).
  • a-5) Eine Lösung von 70,5 Teilen 2-Phenyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-methanol in 300 Teilen Trichlormethan wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Dann wurden tropfenweise 55,9 Teile Thionylchlorid zugesetzt (exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 30 min bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Rückstand wurde in 90 Teilen Methylbenzol aufgenommen und dieses wurde wiederum verdampft. Der Rückstand wurde aus 320 Teilen 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert und ergab 80 Teile (96 %) 5-(Chlormethyl)-2-phenyl-1-propyl-1H-benzimidazol-monohydrochlorid; F. 138,5ºC (Zw. 61).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt.
  • 4-Chlormethyl)-1H-benzimidazol-monohydrochlorid als Rückstand (62);
  • 7-(Chlormethyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol-dihydrochlorid als Rückstand (Zw. 63); und
  • 7-(Chlormethyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol (Zw. 64).
  • Beispiel 6
  • a-1) Ein Gemisch aus 17 Teilen Ethyl-2,3-diaminobenzoat, 14 Teilen Ethylethanimidat-hydrochlorid und 240 Teilen Ethanol wurde 19 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in einer 10%igen Kaliumcarbonatlösung aufgenommen und das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 19 Teile (98,6 %) Ethyl-2-methyl-1H-benzimidazol-4-carboxylat als Rückstand (Zw. 65).
  • a-2) Eine gekühlte Lösung (0ºC) von 10 Teilen Ethyl-2-methyl-1H-benzimidazol-4-carboxylat in 45 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Suspension von 4 Teilen Lithiumtetrahydroaluminat in 45 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Temperatur auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach der Zugabe von Ethylacetat und Wasser wurde das Reaktionsgemisch über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 6,3 Teilen (79,4 %) 2-Methyl-1H-benzimidazol-4-methanol als Rückstand (Zw. 66).
  • a-3) Ein Gemisch aus 10 Teilen 2-Methyl-1H-benzimidazol-4-methanol, 10 Teilen Mangan(IV)-oxid und 180 Teilen Ethylacetat wurde 19 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Diatomeenerde filtriert und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (Volumenverhältnis 80:20) gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus 2-Butanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,5 Teile (35,2 %) 2-Methyl-1H-benzimidazol-4-carboxaldehyd (Zw. 67).
  • a-4) Zu einer gerührten Lösung von 3 Teilen 2-Methyl-1H-benzimidazol-4-carboxaldehyd in 45 Teilen trockenem Tetrahydrofuran wurden 15,3 Teile Lithiumphenyl bei 20ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser eingegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4 Teile (89,7 %) 2-Methyl-α-phenyl-1H-benzimidazol-4-methanol (Zw. 68).
  • Beispiel 7
  • a-1) Zu einer gerührten Lösung von 41 Teilen 4-Fluor-3-nitrobenzolmethanol und 39 Teilen N,N-Diethylethanamin in 325 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 30,3 Teilen Methansulfonylchlorid in 65 Teilen Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen 0 und -5ºC zugesetzt. Das Ganze wurde 1 h bei 0ºC gerührt. 100 Teile Eiswasser wurden zugesetzt. Die Dichlormethanphase wurde dekantiert, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung von Trichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. 35 Teile 1,1'-Oxybisethan wurden zu dem Rückstand zugesetzt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 35,9 Teile (60 %) 4-Fluor-3-nitrobenzolmethanolmethansulfonat (Ester) (Zw. 69).
  • a-2) Zu einer gerührten Lösung von 10,5 Teilen 1H-Imidazol in 80 Teilen Acetonitril wurden 17,5 Teile 4-Fluor-3-nitrobenzolmethanolmethansulfonat (Ester) in einem Ansatz zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der feste Rückstand wurde mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet und ergab 6,5 Teile (42 %) 1-[(4-Fluor-3-nitrophenyl)methyl]-1H-imidazol (Zw. 70).
  • a-3) Ein Gemisch aus 4,4 Teilen 1-[(4-Fluor-3-nitrophenyl)methyl]-1H-imidazol, 4,33 Teilen 3-Pyridinmethanamin und 80 Teilen absolutem Ethanol wurde 4 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. 50 Teile Wasser wurden zu dem Rückstand zugesetzt. Das Produkt wurde zweimal mit 130 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Trichlormethanphasen wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 48 Teilen 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,1 Teile (82 %) N-[4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]-3-pyridinmethanamin; 171,0ºC (Zw. 71).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • N-[4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]benzolmethanamin; F. 110,2ºC (Zw. 72);
  • 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-N-methyl-2-nitrobenzolamin; F. 160,3ºC (Zw. 73);
  • 4-Fluor-N-[4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]benzolmethanamin; F. 116,7ºC (Zw. 74);
  • N-[5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]benzolmethanamin; F. 81, 8ºC (Zw. 75);
  • 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-N-methyl-2-nitrobenzolamin; F. 124,2ºC (Zw. 76);
  • N-[5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]benzolethanamin; F. 128,5ºC (Zw. 77);
  • N-(Cyclohexylmethyl)-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrobenzolamin; F. 58,2ºC (Zw. 78); und
  • N-[5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]cycloheptanamin; F. 129,6ºC (Zw. 79).
  • b-1) Ein Gemisch aus 6,2 Teilen N-[4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]-3-pyridinmethanamin, 1 Teil einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 5,6 Teile (100 %) 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-N¹-(3-pyridinylmethyl)-1,2-benzoldiamin als Rückstand erhalten wurden (Zw. 80).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-N¹-methyl-1,2-benzoldiamin (Zw. 81);
  • 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-N²-(phenylmethyl)-1,2-benzoldiamin (Zw. 82);
  • 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-N²-methyl-1,2-benzoldiamin (Zw. 83);
  • 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-N²-(2-phenylethyl)-1,2-benzoldiamin (Zw. 84);
  • N²-(Cyclohexylmethyl)-4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,2-benzoldiamin (Zw. 85); und
  • N²-Cycloheptyl-4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,2-benzoldiamin (Zw. 86).
  • Beispiel 8
  • a-1) Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 50 Teilen 1-(4-Chlor-3-nitrophenyl)ethanon in 240 Teilen Methanol wurde eine Lösung von 40 Teilen Methanamin in 160 Teilen Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und führte zu 50 Teilen (100 %) 1-[4-(Methylamino)-3-nitrophenyl]-ethanon als Rückstand (Zw. 87).
  • a-2) Zu einem gerührten Gemisch von 19,4 Teilen 1-[4-(Methylamino)-3-nitrophenyl]ethanon und 160 Teilen Methanol wurden tropfenweise 4 Teile Natriumtetrahydroborat zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1000 Teile Wasser eingegossen und das Produkt wurde dreimal mit 120 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, wobei 17 Teile (89 %) α-Methyl-4-(methylamino)-3-nitrobenzolmethanol als Rückstand erhalten wurden (Zw. 88).
  • a-3) Ein Gemisch aus 17 Teilen α-Methyl-4-(methylamino) 3-nitrobenzolmethanol, 28 Teilen 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] und 180 Teilen Tetrahydrofuran wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Eiswasser und einer 30%igen Kaliumcarbonatlösung eingegossen und das Produkt wurde dreimal mit 150 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 21 Teile (99,1 %) 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-N-methyl-2-nitrobenzol als Rückstand (Zw. 89).
  • In ähnlicher weise wurden auch hergestellt:
  • 4-Fluor-N-[4-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl-2-nitrophenyl]benzolmethanamin; F. 67,7ºC (Zw. 90);
  • 4-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl-N-methyl-2-nitrobenzolamin; F. 159,5ºC (Zw. 91);
  • N-[4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-2-nitrophenyl]benzolmethanamin (Zw. 92);
  • 4-Fluor-N-[4-[1-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-2-nitrophenyl]benzolmethanamin als Rückstand (Zw. 93);
  • 4-Fluor-N-[4-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-2-nitrophenyl]benzol methanamin als Rückstand (Zw. 94);
  • N-[4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-2-nitrophenyl]benzolmethanamin als Rückstand (Zw. 95); und
  • 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-N-methyl-2-nitrobenzolamin (Zw. 96).
  • b-1) Ein Gemisch aus 21 Teilen 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-N-methyl-2-nitrobenzolamin und 160 Teilen Ethanol wurde bei Raumtemperatur in einem Parr-Apparat bei 0,5x10&sup5; Pa mit 20 Teilen Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde Stickstoff durch das Gemisch durchperlen gelassen und der Katalysator wurde über Diatomeenerde abfiltriert. Das Filtrat wurde bei < 40ºC eingedampft und führte zu 18,5 Teilen (100 %) 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]N¹-methyl-1,2-benzoldiamin als Rückstand (Zw. 97).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: 4-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-N¹-methyl-1,2-benzoldiamin als Rückstand (Zw. 98);
  • 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-N¹-methyl-1,2-benzoldiamin als Rückstand (Zw. 99); und
  • 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl) ethyl]-N¹-(phenylmethyl)-1,2-benzoldiamin als Rückstand (Zw. 100).
  • Beispiel 9
  • a-1) Zu einem gerührten und am Rückfluß siedenden Grignard-Komplex, der zuvor aus 110,7 Teilen 2-Brompropan, 21,75 Teilen Magnesium und 900 Teilen trockenem Tetrahydrofuran hergestellt worden war, wurden tropfenweise 50 Teile N-(4-Formylphenyl) acetamid bei < 30ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Gemisch aus Ammoniumchlorid und zerstoßenem Eis hydrolysiert und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft und ergab 63,5 Teile (100 %) N-[4-(1-Hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]acetamid als Rückstand (Zw. 101).
  • a-2) Ein Gemisch aus 10,4 Teilen N-[4-(1-Hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]acetamid, 16 Teilen 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde eingedampft, unter Ausbildung von 6,8 Teilen (53 %) N-[4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]phenyl]acetamid; F. 244ºC (Zw. 102).
  • a-3) Zu einem gerührten und auf 0ºC gekühlten Gemisch von 21,5 Teilen N-[4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]phenyl]acetamid und 183 Teilen konz. Schwefelsäure wurden portionsweise 8,6 Teile Kaliumnitrat bei 0-5ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen und mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde dreimal mit 150 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 20 Teile (80 %) N-[4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-2-nitrophenyl]acetamid als Rückstand (Zw. 103).
  • a-4) Ein Gemisch aus 56 Teilen N-[4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-2-nitrophenylacetamid und 300 Teilen einer 3N Chlorwasserstoffsäurelösung wurde 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 1000 Teile Eiswasser eingegossen und mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde dreimal mit 150 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 31 Teile (64 %) 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-2-nitrobenzolamin (Zw. 104).
  • a-5) Ein Gemisch aus 31 Teilen 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-2-nitrobenzolamin und 240 Teilen Ethanol wurde bei Raumtemperatur in einem Parr-Apparat bei 0,5x10&sup5; Pa mit 30 Teilen Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 27,4 Teile (99,9 %) 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-1,2-benzoldiamin als Rückstand erhalten wurden (Zw. 105).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1,2-benzoldiamin als Rückstand (Zw. 106);
  • 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-1,2-benzoldiamin als Öl (zw. 107);
  • 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-3-methylbutyl]-1,2-benzoldiamin (Zw. 108);
  • 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]-1,2-benzoldiamin als Rückstand (Zw. 109);
  • 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)heptyl]-1,2-benzoldiamin (Zw. 110); und
  • 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)butyl]-1,2-benzoldiamin als Rückstand (111).
  • Beispiel 10
  • a-1) Zu einer gerührten Lösung von 50,2 Teilen &alpha;-Methyl-4-nitrobenzolmethanol und 48,6 Teilen N,N-Diethylethanamin in 390 Teilen trockenem Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 37,8 Teilen Methansulfonylchlorid in 65 Teilen trockenem Dichlormethan bei -5-0ºC zugesetzt. Das Ganze wurde 1 h bei 0ºC gerührt. 75 Teile kaltes Wasser wurden zugesetzt und die Dichlormethanphase wurde dekantiert, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung von Trichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der feste Rückstand wurde mit 2,2'-Oxybispropan geschüttelt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 67,1 Teile (91 %) [1-(4-Nitrophenyl)ethyl]methansulfonat; F. 70ºC (Zw. 112).
  • a-2) Ein Gemisch aus 37,5 Teilen 1H-Imidazol, 61,3 Teilen [1-(4-Nitrophenyl)ethyl]-methansulfonat und 200 Teilen Acetonitril wurde 2½ Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Ganze filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. 150 Teile Wasser wurden zugesetzt und das Produkt wurde dreimal mit 130 Teilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde eingedampft und es wurden 34,4 Teile (63,3 %) 1-[1-(4-Nitrophenyl)ethyl]-1H-imidazol als fester Rückstand erhalten (Zw. 113).
  • a-3) Ein Gemisch aus 34,4 Teilen 1-[1-(4-Nitrophenyl)ethyl]-1H-imidazol, 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol, 200 Teilen Methanol und 200 Teilen mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumperatur mit 4 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle- Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan (Volumenverhältnis 2:1) kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 27 Teile (91,3 %) 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]benzolamin; F. 130ºC (Zw. 114).
  • a-4) Zu einer gerührten Lösung von 15 Teilen 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]benzolamin und 2,7 Teilen Natriumformiat in 60 Teilen Ameisensäure wurde tropfenweise eine Lösung von 9 Teilen Essigsäureanhydrid in 24 Teilen Ameisensäure bei 50ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 100ºC gerührt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Eiswasser gelöst und die Lösung wurde unter Kühlen mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Tetrahydrofuran kristallisiert und ergab 13,8 Teile (80%) N-[4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]phenyl]formamid; F. 129,4ºC (Zw. 115).
  • a-4) Zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 13 Teilen N-[4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]phenyl]formamid in 92 Teilen konz. Schwefelsäure wurden portionsweise 6,1 Teile Kaliumnitrat bei einer Temperatur zwischen -5 und -10ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1½ Stunden bei 0ºC fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in zerstoßenes Eis eingegossen. Das Ganze wurde mit Ammoniumhydroxid bei 0 bis -10ºC behandelt. Das Produkt wurde dreimal mit 195 Teilen Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 48 Teilen 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,4 Teile (34,6 %) N-[4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-2-nitrophenyl]formamid; F. 158ºC (Zw. 116).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • N-[4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]acetamid (Zw. 117);
  • N-[4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-2-nitrophenyl]acetamid (Zw. 118);
  • N-[3-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]acetamid; F. 182, 1ºC (Zw. 119); und
  • N-[5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]acetamid; F. 136,0ºC (Zw. 120).
  • b-1) Ein Gemisch aus 5,4 Teilen N-[4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-2-nitrophenyl]formamid, 1 Teil einer 4%igen Thiphenlösung in Methanol und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahne der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 5 Teile (100 %) N-[2-Amino-4-[1-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]phenyl]formamid (Zw. 121) erhalten wurden.
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • N-[2-Amino-4-(1H-imidazol-1-yl-methyl)phenyl]acetamid als fester Rückstand (Zw. 122); und
  • N-[2-Amino-4-[1-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]phenyl]acetamid; F. 211,7ºC (Zw. 123).
  • Beispiel 11
  • a-1) Zu einem gerührten und im Wasserbad gekühlten Gemisch von 48,5 Teilen (4-Amino-3-nitrophenyl)phenylmethanon und 320 Teilen Methanol wurden portionsweise 11,4 Teile Natriumtetrahydroborat zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 15 min bei Raumtemperatur fortgeführt. 100 Teile Wasser wurden zugesetzt und das Methanol wurde verdampft. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zweimal aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser kristallisiert und führte zu 10,6 Teilen 4-Amino-3-nitro-&alpha;-phenylbenzolmethanol; F. 125ºC (Zw. 124).
  • a-2) Zu einer gerühtren Lösung von 7,5 Teilen 4-Amino-3-nitro-&alpha;-phenylbenzolmethanol, 0,1 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurden 6,4 Teile 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] zugesetzt. Das Ganze wurde 1 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 93:7) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 180 Teilen Methylbenzol kristallisiert und führte nach einem Schmelzen bei 80ºC während 2 h zu 6,33 Teilen (71 %) 4-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-nitrobenzolamin (Zw. 125).
  • a-3) Ein Gemisch aus 3,4 Teilen 4-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-nitrobenzolamin, 1 Teil einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol, 80 Teilen Methanol und 80 Teilen mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 5%igem Platin-auf- Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aurnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 2,64 Teile (99 %) 4-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1,2-benzoldiamin als Rückstand erhalten wurden (Zw. 126), oder alternativ
  • a-4) Ein Gemisch aus 1,45 Teilen 4-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-nitrobenzolamin, 0,78 Teilen Acetylchlorid und 25 Teilen Essigsäure wurde über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Die Methanolphase wurde im Vakuum abgetrennt und der Rückstand wurde in Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Nach Behandlung mit Ammoniumhydroxid wurde die Dichlormethanphase getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 1,6 Teile (95 %) N-[4-[(1H-Imidazol-1-yl) phenylmethyl]-2-nitrophenyl]acetamid als Rückstand (Zw. 127).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: 3-Pyridinyl 1H-Imidazol-1-yl 2-Thienyl 4-Fluorophenyl 2,4-Dichlorphenyl 3-Chlorphenyl 3,4-Dichlorphenyl 3-Methylphenyl Cyclopropyl 4-Methoxyphenyl n-Butyl
  • Beispiel 12
  • a-1) Zu einer gerührten Lösung von 110 Teilen (±)-4-Amino-3-nitro-&alpha;-phenylbenzolmethanamin in 880 Teilen Methanol wurde eine Lösung von 68,4 Teilen (-)-[S(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandisäure in 544 Teilen Methanol zugesetzt. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert und zweimal aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser (Volumenverhältnis 85:15) umkristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und mit 2,3,4,6-Tetraacetat-&alpha;,D-glucopyranosylisocyanid derivatisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 26 Teile (14,4 %) (+)-4-Amino-3-nitro-&alpha;-phenylbenzolmethanamin-(-)-[S(R*,R* )]-2,3-dihydroxybutandisäure (Zw. 139).
  • a-2) Aus (+)-4-Amino-3-nitro-&alpha;-phenylbenzolmethanamin-(-)-[S(R*,R* )]-2,3-dihydroxybutandisäure wurde die Base in üblicher Weise mit Wasser, Ammoniumhydroxid und Dichlormethan freigesetzt. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Ein Gemisch aus dem Rückstand, 8,6 Teilen 2-Isothiocyanato-1,1-dimethoxyethan und 80 Teilen Methanol wurde 1½ Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, wobei 22,3 Teile (98,3 %) (+ )-N-[(4-Amino-3-nitrophenyl)phenylmethyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)thioharnstoff als Rückstand erhalten wurden (Zw. 140).
  • a-3) Ein Gemisch aus 22,3 Teilen (+ )-N-[(4-Amino-3-nitrophenyl)phenylmethyl]-N'-(2,2-dimethoxyedthyl)thioharnstoff, 10,2 Teilen Iodmethan, 11,8 Teilen Kaliumcarbonat und 240 Teilen 2-Propanon wurde über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, wobei 23 Teile (100 %) (+ )-Methyl-N-[(4-amino-3-nitrophenyl)phenylmethyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)carbamimidothioat als Rückstand erhalten wurden (Zw. 141).
  • a-4) Ein Gemisch aus 23 Teilen (+ )-Methyl-N-[(4-amino-3-nitrophenyl)phenylmethyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)carbamimidothioat und 450 Teilen konz. Schwefelsäure wurde 1 h unter Kühlen in einem Eisbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in zerstoßenes Eis eingegossen und mit einer Ammoniumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde dreimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,5 Teile (25,6 %) (+ )-4-[[2-(Methylthio)-1H-imidazol-1-yl]phenylmethyl]-2-nitrobenzolamin-monohydrochlorid (Zw. 142).
  • a-5) Ein Gemisch aus 5,5 Teilen (+ )-4-[[2-(methylthio)-1H-imidazol-1-yl]-phenylmethyl]-2-nitrobenzolamin-monohydrochlorid, 24 Teilen konz. Chlorwasserstoffsäure, 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol, 120 Teilen Methanol und 100 Teilen Wasser wurde bei Normaldruck und bei 0ºC mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit einer Ammoniumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 5,6 Teile (100 %) (+ )-4-[[2-(Methylthio)-1H-imidazol-1-yl]phenylmethyl]-1,2-benzoldiamin als Rückstand (Zw. 143).
  • a-6) Ein Gemisch aus 5,6 Teilen (+ )-4-[[2-(Methylthio)-1H-imidazol-1-yl]phenylmethyl]-1,2-benzoldiamin, 2,8 Teilen Ethylethanimidat-hydrochlorid und 60 Teilen Methanol wurde zunächst über Nacht bei Raumtemperatur und dann 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde mit alkalischem Wasser behandelt und das Produkt wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 96:4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, wobei 3,2 Teile (79,3 %) (+ )-2-Methyl-5-[[2-(methylthio)-1H-imidazol-1-yl]-1H-benzimidazol als Rückstand erhalten wurden (Zw. 144).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
  • (-)-2-Methyl-5-[[2-(methylthio)-1H-imidazol-1-yl]phenylmethyl]-1H-benzimidazol als Rückstand (Zw. 145).
  • B. Herstellung von Endverbindungen Beispiel 13
  • Ein Gemisch aus 6,8 Teilen 1H-Imidazol, 4,9 Teilen 5-(Chlormethyl)-2-ethyl-1-methyl-1H-benzimidazol-monohydrochlorid und 80 Teilen Acetonitril wurde 3 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet und ergab 2,6 Teile (54 %) 2-Ethyl-5-(1H-imidazol-1-yl-methyl)-1-methyl-1H-benzimidazol; F. 127,3ºC (Verbindung 1).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Salz/Base Position 3-Pyridinyl
  • und 5-[(3-Fluorphenyl)(1H-imidazol-1-yl)methyl]-2-methyl-1H-benzimidazol; F. 128,8ºC (Verbindung 21); und
  • 5-[(3-Fluorphenyl) (1H-imidazol-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; F. 85,6ºC (Verbindung 22).
  • Beispiel 14
  • Ein Gemisch aus 7,5 Teilen 1H-imidazol, 12,6 Teilen 2-Methyl- -phenyl-1H-benzimidazol-5-methanol-methansulfonat (Ester) und 80 Teilen Acetonitril wurde 18 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Wasser wurde zugesetzt und die ölige Phase wurde abgetrennt und in Trichlormethan gelöst. Es wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:5:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde weiter durch Umkehrphasenchromatographie (HPLC) unter Verwendung eines Gemisches aus 60% Methanol mit einem Gehalt an 0,8 % N-(1-Methylethyl)-2-propanamin und 40 % Wasser mit einem Gehalt an 0,5 % Ammoniumacetat gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft, wobei nach einem Trocknen im Vakuum während 12 h bei 95ºC 1,8 Teile (15 %) 5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol; F. 118, 4ºC (Verbindung 23) erhalten wurden.
  • Beispiel 15
  • Ein Gemisch aus 6,35 Teilen 5-(Chlormethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 11,9 Teilen 1H-imidazol und 135 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 80ºC gerührt. Das Ganze wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 80:20) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Nach einem Stehenlassen über ein Wochenende bei Raumtemperatur erstarrte der Rückstand. Das Produkt wurde pulverisiert und in Acetonitril gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 87:13) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Trockenpistole bei 130ºC getrocknet und führte zu 0,75 Teilen (10 %) 1,3-Dihydro-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2H-benzimidazol-2-on; F. 254,5ºC (Verbindung 24).
  • Beispiel 16
  • Ein Gemisch aus 2,8 Teilen 1-Methoxy-2-methyl-&alpha;-phenyl-1H-benzimidazol-5-methanol, 1,95 Teilen 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] und 72 Teilen Tetrahydrofuran wurde 17 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde weiter zweimal durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, wobei 2 Teile (59,8 %) 5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1-methoxy-2-methyl-1H-benzimidazol als Rückstand erhalten wurden (Verbindung 25).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Base Salz Position 2-Thienyl 4-Thiazolyl 5-Bromo-2-furanyl 2-Furanyl
  • Beispiel 17
  • Ein Gemisch aus 3 Teilen 1-Methoxy-&alpha; ,2-dimethyl-1H-benzimidazol-6methanol, 2,73 Teilen 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurde 17 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Tetrahydrofuranphase wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in 90 Teilen Methylbenzol aufgenommen. Nach einem Rühren während 3 h bei Rückflußtemperatur wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand wurde zweimal säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und ergab 1,2 Teile (32,0 %) 6-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-1-methoxy-2-methyl-1H-benzimidazol als öligen Rückstand (Verbindung 38).
  • Beispiel 18
  • Ein Gemisch aus 9 Teilen 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)heptyl]-1,2-benzoldiamin, 5 Teilen 4-Fluorbenzoesäure und 100 Teilen Polyphosphorsäure wurde 2 h bei 100ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde dreimal mit 120 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2-Propanon und 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,8 Teile (47 %) 2-(4-Fluorphenyl)-5-[1-(1H-imidazol-1-yl)heptyl]-1H-benzimidazol; F. 121,9ºC (Verbindung 39).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Salz/Base (3-Pyridinylmethyl) (2-Pyridinylmethyl) (4-Pyridinyl) 2-Thienyl (1 -Imidazol-5-yl) 4-Thiazolyl 3-Chinolinyl 2-NH&sub2;-3-Pyridinyl
  • Beispiel 19
  • Ein Gemisch aus 3,6 Teilen 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-1,2-benzoldiamin, 5 Teilen Trifluoressigsäure und 100 Teilen einer 4N Chlorwasserstoffsäurelösung wurde 6 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das Konzentrat wurde in 50 Teilen Wasser gelöst. Das Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gestellt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Konzentrat wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 97,5:2,5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde eingeengt. Das Konzentrat wurde aus 20 Teilen Ethylacetat kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,4 Teile (69,3 %) 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-2-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol; F. 164,6ºC (Verbindung 64).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Salz/Base 2-Thienylmethyl 1 -Indol-3-ylmethyl 2-Thienyl-n-propyl 3-Furanyl
  • Beispiel 20
  • Ein Gemisch aus 10 Teilen 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1,2-benzoldiamin, 8 Teilen 1,3-Isobenzofurandion und 80 Teilen einer 3N Chlorwasserstoffsäurelösung wurde 4 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit einer 3N Natriumhydroxidlösung bis auf pH 5,5 behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol bei 60ºC aufgenommen. Das Gemisch wurde noch heiß filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 70:30) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol, Wasser und 1,1'-Oxybisethan in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand erstarrte beim Kratzen in 30 Teilen eines Gemisches aus 2-Propanol und 2-Propanon. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,4 Teile (10,5 %) 2-[5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]benzoesäure-dihydrochlorid-dihydrat; F. 245,0ºC (Verbindung 82).
  • Beispiel 21
  • Ein Gemisch aus 6,1 Teilen 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]-1,2-benzoldiamin und 90 Teilen Trifluoressigsäure wurde 15 min bei 80ºC gerürt. Das Reaktionsgemisch wurde in zerstoßenes Eis eingegossen und mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und Ammoniumhydroxid (Volumenverhältnis 90:10:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus eine Gemisch aus 2-Propanon und 2,2'-Oxybispropan (4 Teile : 17,5 Teilen) kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,8 Teile (22 %) 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]-2-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol; F. 173,2ºC (Verbindung 83).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-2-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-ethandioat(1:1)-hemihydrat; F. 106,2ºC (Verbindung 84);
  • 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)heptyl-2-(trifluormethyl)-1H-benzimidazolethandioat(2:3)-hemihydrat; F. 96,2ºC (Verbindung 85);
  • 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)heptyl]-1H-benzimidazol-ethandioat(1:1); F. 210,7ºC (Verbindung 86); und
  • 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-ethandioat (2:5); F. 166,5ºC (Verbindung 87).
  • Beispiel 22
  • Ein Gemisch aus 5 Teilen 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1,2-benzoldiamin, 5 Teilen Ethyl-2-chlorbenzoat und 30 Teilen Polyphosphorsäure wurde 4 h bei 140ºC gerührt. Das Ganze wurde in 200 Teile Wasser und zerstoßenes Eis eingegossen. Das Gemisch wurde mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das produkt wurde dreimal mit 120 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (HPLC) über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und Ammoniumhydroxid (Volumenverhältnis 90:10:0,05) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2 Propanon und 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 100ºC getrocknet, wobei 2,1 Teile (26 %) 2-(2-Chlorphenyl)-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol; F. 115,2ºC (Verbindung 88) erhalten wurden.
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 2-(4-Chlorphenyl)-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-dihydrochlorid-hemihydrat; F. 287,1ºC (Verbindung 89);
  • 2-(4-Chlorphenyl)-5-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzimidazol; F. 236,3ºC (Verbindung 90);
  • 2-(2-Fluorphenyl)-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-hemihydrat; F. 156,1ºC (Verbindung 91); und
  • 2-(2-Fluorphenyl)-5-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzimidazol- ethandioat (2:3); F. 112,5ºC (Verbindung 92).
  • Beispiel 23
  • Ein Gemisch aus 2,99 Teilen 4-[(3-Chlorphenyl)(1H-imidazol-1-yl)methyl]- -1,2-benzoldiamin, 50 Teilen Trimethoxymethan und 2,4 Teilen Ameisensäure wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2N Chlorwasserstoffsäurelösung gelöst. Diese Lösung wurde mit Ammoniak behandelt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:5:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, wobei 1,8 Teile (58,2 %) 5-[(3-Chlorphenyl) (1H-imidazol-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; F. 108,2ºC (Verbindung 93) erhalten wurden.
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Salz/Base Position 1 -Imidazol-1-yl Base
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 1-Cyclohexyl-6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol (Verbindung 107);
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-phenyl-1H-benzimidazol (Verbindung 108);
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-(2-thienylmethyl)-1H-benzimidazol (Verbindung 109); und
  • 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-phenylethyl]-1H-benzimidazol (Verbindung 110).
  • Beispiel 24
  • Ein Gemisch aus 2,64 Teilen 4-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1,2-benzoldiamin, 50 Teilen Trimethoxymethan und 1,2 Teilen Essigsäure wurde 8 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wurde mit Ammoniak behandelt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:5:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der feste Rückstand wurde mit 2-Propanon gewaschen und führte zu 1,8 Teilen (65 %) 5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzimidazol; F. 186, 2ºC (Verbindung 111).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 5-[(1H-imidazol-1-yl)(3-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol; F. 186,2ºC (Verbindung 112);
  • 5-[(1H-Imidazol-1-yl)(2-thienyl)methyl]-1H-benzimidazol; F. 101,0ºC (Verbindung 113); und
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1,2-dimethyl-1H-benzimidazol; F. 139,6ºC (Verbindung 114).
  • Beispiel 25
  • Ein Gemisch aus 2,6 Teilen 4-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl)-1,2-benzoldiamin, 10 Teilen Tetramethoxymethan, 0,6 Teilen Essigsäure und 6,5 Teilen Dichlormethan wurde über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde weiter durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:5:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und führte zu 1 Teil (32,8 %) 5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-methoxy-1H-benzimidazol; F. 109,5ºC (Verbindung 115).
  • Beispiel 26
  • Ein Gemisch aus 5,6 Teilen 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-N¹-(3-pyridinylmethyl)-1,2-benzoldiamin, 20 Teilen Triethoxyethan, 2 Teilen Essigsäure und 200 Teilen Methanol wurde 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Methanol und mit Ammoniak gesättigtes Methanol wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 88:10:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 40 Teilen 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,5 Teile (41 %) 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1-(3-pyridinylmethyl)-1H-benzimidazol; F. 174,0ºC (Verbindung 116).
  • Nach der gleichen Vorgangsweise und unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde auch hergestellt:
  • 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-(3-pyridinylmethyl)-1H-benzimidazol; F. 156,4ºC (Verbindung 117).
  • Beispiel 27
  • Ein Gemisch aus 4,4 Teilen 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-1,2-benzoldiamin und 45 Teilen Methylidintris(oxy)trisethan wurde 4 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 Teile Wasser eingegossen und das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand in Trichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 16 Teilen 2-Butanon und 2-Propanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,5 Teile (40 %) 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-1H-benzimidazol-ethandioat(1:1); F. 222,0ºC (Verbindung 118).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]-1H-benzimidazol-dihydrochlorid; F.225,5ºC (Verbindung 119); und
  • 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)pentyl]-1H-benzimidazol-ethandioat (2:3); F. 148,8ºC (Verbindung 120).
  • Beispiel 28
  • Ein Gemisch aus 5,3 Teilen 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-1,2-benzoldiamin, 2,2 Teilen Fluoracetamid und 80 Teilen einer 20%igen Chlorwasserstoffsäurelösung wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eiswasser eingegossen und das Ganze wurde mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde dreimal mit 75 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus 2-Propanon und Ethanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 1,7 Teilen (20,3 %) 2-(Fluormethyl)-5-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-1H-benzimidazol-ethandioat (1:1); F. 191,6ºC (Verbindung 121).
  • Beispiel 29
  • Eine Lösung von 2,99 Teilen 4-[(3-Chlorphenyl) (1H-imidazol-1-yl)methyl]-1,2-benzoldiamin, 1,85 Teilen Ethylethanimidat-hydrochlorid und 40 Teilen Methanol wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung gelöst. Das Ganze wurde mit Ammoniak alkalisch gestellt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:5:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und ergab 2,9 Teile (89,8 %) 5-[(3-Chlorphenyl) (1H-imidazol-1-yl)methyl]-2-methyl-1H-benzimidazol; F. 117,1ºC (Verbindung 122).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Salz/Base 3-Pyridinyl 1 -Imidazol-1-yl 2-Thienyl Cyclopropyl 4-Pyridinyl 2-Furanyl Base Base
  • In ähnlicher Weise wurden auch bereitet:
  • 1-Cyclohexyl-6-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-benzimidazol (Verbindung 164);
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1-phenyl-1H-benzimidazol (Verbindung 165);
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1-(2-thienylmethyl)-1H-benzimidazol (Verbindung 166); und
  • 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-phenylethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol (Verbindung 167).
  • Beispiel 30
  • Ein Gemisch aus 3,3 Teilen 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1,2-benzoldiamin, 2,88 Teilen Ethylcyclopropancarboximidat-hydrochlorid und 64 Teilen Ethanol wurde zunächst 4 h bei Raumtemperatur und weiter 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Methanol, das mit Ammoniak gesättigt war, behandelt und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal säulenchromatogaphisch über Silicagel gereinigt, wobei zunächst ein Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) und dann ein Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 92:8) als Elutionsmittel verwendet wurden. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert und führte zu 2,57 Teilen (61,6 %) 2-Cyclopropyl-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol; F. 184,3ºC (Verbindung 168).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Salz/Base Position 3-Pyridinylmethyl 2-Furanyl (1 -Imidazol-1-ylmethyl)
  • In ähnlicher Weise wurde auch bereitet:
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1,2-diphenyl-1H-benzimidazol (Verbindung 188).
  • Beispiel 31
  • Ein Gemisch aus 5,05 Teilen 4-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl)-1,2-benzoldiamin, 6,45 Teilen Ethyl-3-pyridincarboximidatdihydrochlorid, 4,27 Teilen Natriumacetat und 80 Teilen absolutem Ethanol wurde zunächst 16 h bei Raumtemperatur und dann 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Es wurden nach und nach 50 Teile Wasser und Ammoniumhydroxid zugesetzt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und 2-Propanol gewaschen und aus Ethanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,1 Teile (70 %) 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol; 253,7ºC (Verbindung 189).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol; F. 133,1ºC (Verbindung 190);
  • 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol; F. 212,9ºC (Verbindung 191);
  • 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(3-pyridinyl)-1-(3-pyridinylmethyl)-1H- benzimidazol; F. 179,7ºC (Verbindung 192);
  • 4-[(1H-Imidazol-1-yl) (2-thienyl)methyl]-2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol; F. 135,4ºC (Verbindung 193);
  • 5-[(4-Fluorphenyl)(1H-imidazol-1-yl)methyl]-2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol; F. 237,6ºC (Verbindung 194);
  • 5-[(1H-Imidazol-1-yl) (3-pyridinyl)methyl]-2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol; F. 216,1ºC (Verbindung 195);
  • 5-[(3-Chlorphenyl)(1H-imidazol-1-yl)methyl]-2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol; F. 232,0ºC (Verbindung 196);
  • 5-[Bis(1H-imidazol-1-yl)methyl]-2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol; F. 271,0ºC (Verbindung 197);
  • 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-2-(4-pyridinyl)-1H-benzimidazol; F. 205,6ºC (Verbindung 198);
  • (E)-2-[2-(2-Furanyl)ethenyl]-5-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H- benzimidazol; F. 134,7ºC (Verbindung 199); und
  • (E)-5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-(2-phenylethenyl)-1H-benz-imida zol; F. 140,6ºC (Verbindung 200).
  • Beispiel 32
  • Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 5,3 Teilen 4-[(1H-I midazol-1-yl)phenylmethyl]-1,2-benzoldiamin in 50 Teilen Essigsäure wurden 3,3 Teile Methyl-2-pyridincarboximidat unter fortgesetzter Kühlung zugesetzt. Das Ganze wurde 8 h bei Raumtemperatur gerührt und dann über ein Wochenende stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt. Das Ganze wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt. Das Produkt wurde abfiltriert und säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde im Vakuum 24 h bei 50ºC getrocknet und führte zu 2,8 Teilen (40 %) 5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-(2-pyridinyl)-1H-benzimidazol; F. 123,3ºC (Verbindung 201).
  • Beispiel 33
  • Ein Gemisch aus 2,75 Teilen N²-(Cyclohexylmethyl)-4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,2-benzoldiamin, 1,85 Teilen Methyl-2,2,2-trifluorethanimidat, 40 Teilen Methanol und 2,3 Teilen Trifluoressigsäure wurde 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol, das mit Ammoniak gesättigt war, alkalisch gestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in 11 Teilen 2,2'-Oxybispropan gelöst. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 1,9 Teilen (52,4 %) 1-(Cyclohexylmethyl)-6-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol; F. 165,4ºC (Verbindung 202).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 5-[(1H-imidazol-1-yl) (3-pyridinyl)methyl]-2-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol; F. 124,9-131,5ºC (Verbindung 203); und
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-(pnenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol; F. 120,7ºC (Verbindung 204).
  • Beispiel 34
  • Ein Gemisch aus 5 Teilen 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1,2-benzoldiamin, 3 Teilen 3-Thiophencarboxaldehyd und 50 Teilen einer 3N Chlorwasserstoffsäurelösung wurde 36 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 100 Teile zerstoßenes Eis und Ammoniumhydroxid eingegossen. Das Produkt wurde dreimal mit 75 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (HPLC) über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und Ammoniumhydroxid (Volumenverhältnis 90:10:0,1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 8 Teilen 2-Propanon und Ethanol bei 0ºC in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und 2-Propanan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,8 Teile (8,5 %) 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(3-thienyl)-1H-benzimidazol-dihydrochlorid; F. > 300ºC (Zers.) (Verbindung 205).
  • Beispiel 35
  • Ein Gemisch aus 7,4 Teilen N-[2-Amino-4-[1-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]phenyl]acetamid, 10 Teilen Essigsäure und 100 Teilen einer 4N Chlorwasserstoffsäurelösung wurde 3½ Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 Teilen 2-Propanol gelöst. Das Produkt wurde bei Raumtemperatur kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 8,1 Teile (90,2 %) 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol-dihydrochlorid: F. 236,2ºC (Verbindung 206).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-dihydrochlorid; F. 257,4ºC (Verbindung 207); und
  • 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-1H-benzimidazol-dihydrochlorid; F.224,5ºC (Verbindung 208).
  • Beispiel 36
  • Ein Gemisch aus 13,2 Teilen 1-[(4-Fluor-3-nitrophenyl)methyl]-1H-imidazol, 13 Teilen 4-Pyridinmethanamin und 80 Teilen Ethanol wurde 6 h bei 60ºC gerührt. 14,5 Teile Natriumhydroxid wurden zugesetzt, und das Ganze wurde 30 min bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 Teilen Wasser gelöst. Chlorwasserstoffsäure wurde tropfenweise bis zu Erreichung eines pH-Wertes von 6 bis 7 zugesetzt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und 2-Propanol gewaschen und aus 80 Teilen 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 10,7 Teile (61 %) 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-pyridinyl)-1H-benzimidazol-1-ol; F. 198,1ºC (Verbindung 209).
  • Beispiel 37
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 5,1 Teilen 4-Fluor-N-[4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]benzolmethanamin und 80 Teilen Methanol wurden 3, 6 Teile Natriumhydroxid zugesetzt und das Rühren wurde zunächst 10 min bei Raumtemperatur und dann 20 min bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit einer 2N Chlorwasserstoffsäurelösung neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, aufeinanderfolgend mit Wasser, Methylbenzol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet und führte zu 4,2 Teilen (91 %) 2-(4-Fluorphenyl)-6-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-1-ol; F. 82ºC (Verbindung 210).
  • In ähnlicher Weise wurden ebenfalls hergestellt:
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-1-ol-monohydrat; F. 136,8ºC (Verbindung 211);
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol-1-ol; F. 207,5ºC (Verbindung 212);
  • 2-(4-Fluorphenyl)-6-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzimidazol- 1-ol; F. 150ºC (Verbindung 213);
  • 6-[1-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-2-phenyl-1H-benzimidazol-1-ol-ethandioat(2:3); F. 179,6ºC (Verbindung 214);
  • 2-(4-Fluorphenyl)-6-[1-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-1H-benzimidazol-1-ol als Rückstand (Verbindung 215);
  • 2-(4-Fluorphenyl)-6-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-1H-benzimidazol-1-ol; F. 271,2ºC (Verbindung 216);
  • 6-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-2-phenyl-1H-benzimidazol-1-ol; F. 208,2ºC (Verbindung 217); und
  • 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-1-ol; F. 203,1ºC (Verbindung 218).
  • Beispiel 38
  • Ein Gemisch aus 4,9 Teilen N-[4-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-nitrophenyl]acetamid, 12 Teilen 2-Propanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan und Wasser gelöst und anschließend wurde die Lösung mit einer Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert. Die Dichlormethanphase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 85:15) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, wobei 2,2 Teile (40,6 %) 6-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol-1-ol als Rückstand (Verbindung 219) erhalten wurden.
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-1-ol; F. 224,9ºC (Verbindung 220); und
  • 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-1-ol-dihydrochlorid (Verbindung 221).
  • Beispiel 39
  • Ein Gemisch aus 4,04 Teilen 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-N¹-methyl-1,2-benzoldiamin, 3,6 Teilen 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] und 80 Teilen Tetrahydrofuran wurde etwa 100 h bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen, getrocknet und zweimal durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, wobei jeweils ein Gemisch aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:5:5) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der feste Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet und ergab 3,5 Teile (77 %) 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ol; F. 207,2ºC (Verbindung 222).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 1,3-Dihydro-5-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2H-benzimidazol-2-on; F. 162,1ºC (Verbindung 223); und
  • 5-[(3-Chlorphenyl) (1H-imidazol-1-yl)methyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; F. 172,0ºC (Verbindung 224).
  • Beispiel 40
  • Ein Gemisch aus 5,28 Teilen 4-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1,2-benzoldiamin, 2,3 Teilen Schwefelkohlenstoff, 80 Teilen Ethanol, 1,68 Teilen Kaliumhydroxid und 11 Teilen Wasser wurde 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurden 100 Teile Wasser zu dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch wurde mit 1,8 Teilen einer 0,03M Essigsäurelösung neutralisiert. Nach einem Rühren wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit 2-Propanon gewaschen und getrocknet und ergab 4,3 Teile (70,1 %) 5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzimidazol-2-thiol; F. 260,1ºC (Verbindung 225).
  • Beispiel 41
  • Ein Gemisch aus 4,5 Teilen 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ol, 0,46 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion und 56 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 30 min bei 50ºC gerührt. Nach Zugabe von 2,53 Teilen (Chlormethyl)benzol wurde die Lösung 2 h bei 50ºC gerührt. Die N,N-Dimethylformamidphase wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 27 Teilen Ethylacetat und 44 Teilen 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5 Teile (78,5 %) 1,3-Dihydro-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1-methyl-3-(phenylmethyl)-2H-benzimidazol-2-on; F. 129,4ºC (Verbindung 226).
  • Beispiel 42
  • Zu einer aus 0,46 Teilen Natrium und 32 Teilen Methanol zuvor hergestellten gerührten Natriummethoxidlösung wurden 6,16 Teile 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-1-ol zugesetzt. Nach einigem Rühren wurde das Ganze eingeengt und 2 Portionen von 18 Teilen Methylbenzol wurden zugesetzt. Nach dem Eindampfen wurden aufeinanderfolgend 27 Teile N,N-Dimethylformamid und eine Lösung von 2,84 Teilen Iodmethan in 9 Teilen N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Ganze wurde zunächst 10 min bei Raumtemperatur und dann 30 min bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und 50 Teile Wasser wurden zu dem Rückstand zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Filtrieren über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 92,5:7,5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,4 Teile (88,7 %) 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-methoxy-2-phenyl-1H-benzimidazol; F. 142,1ºC (Verbindung 227).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Salz/Base Position 3-Pyridinyl 4-Pyridinyl
  • Beispiel 43
  • Ein Gemisch aus 2,7 Teilen 2-(4-Fluorphenyl)-6-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzimidazol-1-ol, 7 Teilen einer 1N Natriumhydroxidlösung in Wasser und 20 Teilen Methanol wurde 15 min bei Raumtemperatur gerhrt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Methylbenzol aufgenommen und das Lösungsmittel wurde verdampft (dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt). Der Rückstand wurde in 22,5 Teilen N,N-Dimethylformamid gelöst und eine Lösung von 0,89 Teilen (Chlormethyl)benzol in einer kleinen Menge N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach einem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und das Produkt wurde mit Dichlormthan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Konzentrat wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 17,5 Teilen 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanol gewaschen und getrocknet und ergab 2,1 Teile (63,5 %) 2-(4-Fluorphenyl)-6-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1-(phenylmethoxy)-1H-benzimidazol; F. 177,6ºC (Verbindung 241).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 2-(4-Fluorphenyl)-6-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1-(2-propinyloxy)-1H-benzimidazol; F. 152,4ºC (Verbindung 242);
  • 2-(4-Fluorphenyl)-6-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1-(2-propenyloxy)-1H-benzimidazol; F. 109,8ºC (Verbindung 243);
  • 2-(4-Fluorphenyl)-6-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1-(phenylmethoxy)-1H-benzimidazol; F. 130,9ºC (Verbindung 244); und
  • 2-(4-Fluorphenyl)-6-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1-(2-propenyloxy)-1H-benzimidazol; F. 97,2ºC (Verbindung 245).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-1-(2-thienylmethoxy)-1H-benzimidazol (Verbindung 246);
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-1-(3-pyridinylmethoxy)-1H-benzimidazol (Verbindung 247);
  • 1-(Cyclohexylmethoxy)-6-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol (Verbindung 248);
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-1-(3-phenyl-2-propenyloxy)-1H-benzimidazol (Verbindung 249);
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-1-(2-propinyloxy)-1H-benzimidazol (Verbindung 250); und
  • 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-1-(2-pyrimidinyloxy)-1H-benzimidazol (Verbindung 251).
  • Beispiel 44
  • Ein Gemisch aus 2,7 Teilen 6-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-2-phenyl-1H-benzimidazol-1-ol, 0,2 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion und 56 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 30 min bei 60ºC gerührt. Nach der Zugabe von 0,5 Teilen 2-(2-Methoxyethoxy)-N,N-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamin und 1,11 Teilen (Chlormethyl)benzol wurde das Ganze 3 h bei 50ºC gerührt. Die N,N-Dimethylformamidphase wurde verdampft. Der Rückstand wurde in einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung gelöst. Das Ganze wurde mit Methylbenzol gewaschen und mit einer Ammoniumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol, das mit Ammoniak gesättigt war (Volumenverhältnis 95:5), als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 64 Teilen Ethylacetat in das Nitratsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet und führte zu 3,3 Teilen (72,0 %) 6-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-2-phenyl-1-(phenylmethoxy)-1H-benzimidazol-dinitrat; F. 180,6ºC (Verbindung 252).
  • Beispiel 45
  • Ein Gemisch aus 3 Teilen 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-1-ol und 47 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Portionsweise wurden 0,5 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion zugesetzt, und das Rühren wurde bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung fortgesetzt. Nach beendeter Zugabe wurden 1,2 Teile (Chlormethyl)benzol in einem Ansatz bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach beendeter Umsetzung wurde die N,N-Dimethylformamidphase verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Methylbenzol und einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge Ethylacetat und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet und führte zu 2,64 Teilen (66,7 %) 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-1-(phenylmethoxy)-1H-benzimidazol; (Verbindung 253).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 1-Ethoxy-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol; F. 112,9ºC (Verbindung 254); und
  • 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-methoxy-2-phenyl-1H-benzimidazol; F. 106,7ºC (Verbindung 255).
  • Beispiel 46
  • Während 6 Tagen wurde gasförmiger Chlorwasserstoff durch ein Gemisch aus 14,5 Teilen 1,3-Dihydro-5-[(1H-imidazol-1-yl)methyl]-2H-benzimidazol-2-on und 255 Teilen Phosphorylchlorid bei 90ºC durchperlen gelassen. Die gebildete Lösung wurde eingedampft und 300 Teile Eiswasser wurden zu dem Rückstand zugesetzt. Bis zum Alkalischwerden wurde tropfenweise eine Ammoniumhydroxidlösung zugesetzt, worauf das Produkt ausfiel. Dieses Produkt wurde abfiltriert (das Filtrat wurde beiseite gestellt), mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab eine erste Fraktion von 14,1 Teilen 2-Chlor-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol (Verbindung 256).
  • Das wäßrige Filtrat (siehe oben) wurde mit Kaliumcarbonat ausgesalzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und ergab eine zweite Fraktion von 1,4 Teilen 2-Chlor-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol (Verbindung 256).
  • Gesamtausbeute: 15,5 Teile (98,4 %) 2-Chlor-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol (Verbindung 256).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
  • 2-Chlor-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1-methyl-1H-benzimidazol als Rückstand (Verbindung 257).
  • Beispiel 47
  • Ein Gemisch aus 4,4 Teilen 1H-Imidazol und 5 Teilen 2-Chlor-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol wurde gemeinsam 1 h bei 140ºC geschmolzen. Das klebrige Gemisch wurde in einem Gemisch aus Ethanol und Kaliumcarbonat aufgenommen. Die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und Ammoniumhydroxid (Volumenverhältnis 90:10:0,1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 15 Teilen Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und Ethylacetat kristallisiert und ergab 0,95 Teile (17 %) 2-(1H-Imidazol-1-yl)-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1-benzimidazol; F. 226,2ºC (Verbindung 258).
  • Beispiel 48
  • Ein Gemisch aus 3 Teilen Ethyl-4-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]benzoat und 50 Teilen einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung wurde 12 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 Teilen Wasser und 2-Propanon aufgenommen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2 Teile (59 %) 4-[5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]benzoesäure-dihydrochlorid-monohydrat; F. 288,2ºC (Verbindung 259).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten: 3-[5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]benzoesäure-dihydrochlorid-hemihydrat; F. 283,0ºC (Verbindung 260).
  • Beispiel 49
  • Ein Gemisch aus 2,4 Teilen Ethyl-4-[5-(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]benzoat und 30 Teilen einer 3N Natriumhydroxidlösung wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 Teile Eiswasser eingegossen und das Ganze wurde mit einer 3N Schwefelsäurelösung auf pH 5,5 angesäuert. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 80:20) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 2-Propanol, Wasser und 2-Propanon aufgenommen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 1,41 Teilen (49,1 %) 4-[5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]benzoesäure-dihydrochlorid-hydrat(2:5); F. 225,5ºC (Verbindung 261).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 4-[5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]benzoesäure-dihydrochlorid-monohydrat; F. 260,8ºC (Verbindung 262); und 4-[5-[1-(1H-imidazol-2-yl)ethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]benzoesäure-dihydrochlorid-dihydrat; F. 182,9ºC (Verbindung 263).
  • Beispiel 50
  • Ein Gemisch aus 1,5 Teilen 5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]- -phenyl-1H-benzimidazol-2-methanol, 1,4 Teilen Kaliumdichromat und 25 Teilen Essigsäure wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde Wasser zugesetzt und das Ganze wurde mit konz. Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:5:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 63 Teilen Ethylacetat kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 100ºC währernd 17 h getrocknet und ergab 0,8 Teile (54 %) [5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-phenylmethanon; F. 223,3ºC (Verbindung 264).
  • Beispiel 51
  • Zu einer gerührten und auf 60ºC erwärmten Lösung von 8 Teilen 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-methanol, 4,7 Teilen Kaliumcarbonat und 100 Teilen Wasser wurden portionsweise 11,1 Teile Kaliumpermanganat zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 15 min bei 60ºC fortgesetzt. Das Mangan(IV)-oxid wurde über Diatomeenerde abfiltriert. Nach dem Abkühlen wurde das Filtrat mit Eisessig auf pH 5,5 behandelt. Das Ganze wurde zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde abfiltriert und 24 h getrocknet und führte zu 3,1 Teilen (31,8 %) 5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonsäure-dihydrat (Verbindung 265).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-1H-benzimidazol-2-carbonsäure als Rückstand (Verbindung 266).
  • Beispiel 52
  • Ein Gemisch aus 2,3 Teilen 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonsäure und 80 Teilen Thionylchlorid wurde 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und ergab 4,3 Teile 3,9-Bis(1H-imidazol-1-ylmethyl)-6H,13H-pyrazino- [1,2-a:4,5-a']bisbenzimidazol-6,13-dion, die in eine Lösung von 3,8 Teilen Natriummethoxid in 40 Teilen Methanol eingegossen wurde. Das Ganze wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 10 Teilen Essigsäure neutralisiert und zur Trockene eingeengt. Das Konzentrat wurde in einer 10%igen Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,7 Teile (26,9 %) Methyl-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carboxylat; F. 228ºC (Verbindung 267).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
  • Methyl-5-[1-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-1H-benzimidazol-2-carboxylat; F. 161,5ºC (Verbindung 268).
  • Beispiel 53
  • Eine Lösung von 0,7 Teilen Methyl-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carboxylat in 2,7 Teilen einer 1N Natriumhydroxidlösung wurde 3 h bei 20ºC gerührt. Nach der Zugabe von Ethanol wurde das Ganze bei < 60ºC zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon aufgenommen. Das Produkt wurde abfiltriert und 1 h bei 80ºC getrocknet und führte zu 0,7 Teilen (94,8 %) Natrium-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carboxylat-hemihydrat; F. 253,3ºC (Verbindung 269).
  • In ähnlicher Weise wurde ebenfalls hergestellt:
  • Natrium-5-[1-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-1H-benzimidazol-2-carboxylat; F. 245,6ºC (Verbindung 270).
  • Beispiel 54
  • Ein Gemisch aus 3,2 Teilen (+ )-2-Methyl-5-[[2-(methylthio)-1H-imidazol-1-yl]phenylmethyl]-1H-benzimidazol, 0,1 Teilen Raney-Nickel-Katalysator und 200 Teilen Methanol wurde 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß über Diatomeenerde filtriert, mit siedendem Ethanol gewaschen und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 1,5 Teilen (52,0 %) (+ )-5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol als Rückstand (Verbindung 271).
  • In ähnlicher Weise wurde ebenfalls hergestellt: (-)-5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol als Rückstand (Verbindung 272).
  • C. PHARMAKOLOGISCHE BEISPIELE
  • Die nützlichen Inhibitoreigenschaften der Verbindungen der Formel (I) gegenüber einer Androgenhormon-Biosynthese können in den folgenden Testverfahren demonstriert werden.
  • Beispiel 55: SCHWEINEHODEN-MIKROSOMENTEST
  • Beispielhaft können die Spektraländerungen im Cytochrom P-450- (cyt. P-450)-Spektrum analysiert werden, die durch Wechselwirkungen von Verbindungen der Formel (I) mit den cyt. P-450-Isozymen in isolierten subzellularen Fraktionen, wie zum Beispiel Ferkelhoden-Mikrosomen, Adrenalcortex-Mikrosomen und Rinder-Adrenalcortex-Mitochondrien induziert werden.
  • Durch Kastration wurden Ferkelhoden (= 21 Tage) erhalten. Die Hoden wurden entkapselt, in 0,15M KCl zerkleinert, gewaschen und in 2 Volumina (des Ursprungsvolumens) von 0,25M Saccharose mit einem Gehalt an 20 mM KCl, 1 mM EDTA und 20 mM Tris-Puffer (pH 7,4) homogenisiert. Das Homogenisat wurde bei 1500 g 10 min zentrifugiert und der zellfreie Überstand bei 10.000 g während 20 min. Die pelletisierte Mitochondrienfraktion wurde entfernt und die Mikrosomalmembranen wurden durch Zentrifugieren bei 105.000 g während 60 min gewonnen. Das die Mikrosomalmembranen enthaltende Pellet wurde in 0,1M Kaliumphosphatpuffer (pH 7,4) suspendiert und bei -80ºC aufbewahrt.
  • Der Cytochrom P-450- (cyt. P-450)-Gehalt wurde durch Messen des reduzierten Kohlenmonoxid-Differenzspektrums unter Verwendung von 91cm&supmin;¹mM&supmin;¹ als Extinktionskoeffizient bestimmt. Das Absorptionsinkrement zwischen 450 nm und 490 nm wurde für die Berechnung des cyt. P-450-Gehaltes verwendet.
  • Die Wechselwirkung bzw. die Wechselwirkungen der Verbindungen der Formel (I) mit den cyt. P-450-Isozymen in der isolierten Membranfraktion wurden durch Analysieren der durch die Verbindung induzierten Spektraländerungen des cyt. P-450 überprüft. Die Membranfraktionen wurden in 0,1M Kaliumphosphatpuffer, pH 7,4, verdünnt, um einen cyt. P-450-Gehalt von 0,1 nMol/ml zu erhalten. Die Suspension wurde auf die Bezugs- und Probenküvetten verteilt. Es wurde eine Grundlinie von gleicher Lichtabsorption erarbeitet. Zunehmende Konzentrationen der Verbindung der Formel (I), gelöst in Dimethylsulfoxid (DMSO), wurden der Probeküvette zugesetzt, während gleiche Mengen an DMSO der Referenzküvette zugesetzt wurden. Die cyt. P-450-Isozyme wurden mit einigen wenigen Körnchen Natriumdithionit reduziert. Durch die Küvetten wurde 30 s lang Kohlenmonoxid durchperlen gelassen, worauf die Küvetten dicht verschlossen wurden. Bei Zugabe des Reduktionsmittels Dithionit und Sättigung mit CO zeigt der reduzierte cyt. P-450-CO-Komplex ein typisches Spektrum mit einem Absorptionspeak bei 450 nm. Wenn jedoch die cyt. P-450-Isozyme vor der Reduktion und Sättigung mit CO mit einer Verbindung der Formel (I) in Kontakt gebracht wurden, zeigte sich nach dem Durchperlenlassen von Kohlenmonoxid nur ein kleiner Absorptionspeak bei 450 nm. Das solcherart erhaltene Differenzspektrum wurde 30 s nach Zugabe des Reduktionsmittels aufgezeichnet.
  • Das Differenzspektrum wurde 30 s nach Zugabe des Reduktionsmittels aufgezeichnet. Durch ein gewichtetes nicht-lineares Regressionsverfahren wurde ein sigmoidales Dosis-Response-Modell an die einzelnen Beobachtungspunkte angepaßt und die entsprechenden IC&sub5;&sub0;-Werte (50 % Abnahme der Peakhöhe der Soret-Bande des reduzierten CO-Komplexes) wurden bestimmt. In Spalte (a) von Tabelle (I) sind diese IC&sub5;&sub0;-Werte mehrerer Verbindungen der Formel (I) aufgetragen.
  • Beispiel 56: TESTOSTERON-IN-VIVO-TEST
  • An männliche Ratten wurde oral eine Testverbindung in Form einer Lösung oder als eine Suspension in wäßrigem Medium verabreicht. Eine Stunde nach Verabreichung des Wirkstoffes oder eines Plazebos wurde ein luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon-Analogon intramuskulär injiziert und ein Anästhetikum intraperitoneal verabreicht. Zwei Stunden nach oraler Verabreichung der Testverbindung wurden die Ratten enthauptet und das Blut wurde über Heparin aufgefangen. Nach Standard-radioimmunologischen Methoden wurden die Plasma-Testosteron-Konzentrationen gemessen. Eine 50%ige Inhibierung gegenüber den Plazebowerten wurde als Kriterium der Testosteron-Inhibitoraktivität angesehen. Die ED&sub5;&sub0;-Werte wurden durch Probit-Analyse bestimmt. In Spalte (b) von Tabelle (I) sind diese ED&sub5;&sub0;-Werte mehrerer Verbindungen der Formel (I) angeführt. Die Ergebnisse in dieser Tabelle sollen nicht die Erfindung hierauf beschränken, sie sollen lediglich die nützlichen pharmakologischen Eigenschaften aller Verbindungen innerhalb des Umfanges der Formel (I) veranschaulichen. Tabelle I Verbindung Nr. cyt. P-450 IC&sub5;&sub0;-Werte in uM Testosteron-in vivo ED&sub5;&sub0;-Werte in mg/kg
  • D. Zusammensetzungsbeispiele
  • Die nachfolgenden Formulierungen zeigen beispielhaft typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform, die für eine systemische Verabreichung an Tiere und Menschen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Der Ausdruck "wirksamer Bestandteil", wie er in sämtlichen diesen Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
  • Beispiel 57: ORALE TROPFEN
  • 500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Gemisch wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis auf ein Volumen von 50 l zugesetzt, wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil je ml enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
  • Beispiel 58: ORALE LÖSUNG
  • 9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g wirksamer Bestandteil gelost. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Saccharinnatrium wurden in 0,5 l Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der erstgenannten Lösung vereinigt, Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt, wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 20 mg wirksamem Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
  • Beispiel 59: KAPSELN
  • 20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.
  • Beispiel 60: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN Herstellung des Tablettenkerns
  • Ein Gemisch aus 100 g wirksamem Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose (Avicel ) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.
  • Überzug
  • Zu einer Lösung von 10 g Methylzellulose (Methocel 60 HG ) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylzellulose (Ethocel 22 cps ) in 150 ml Dichlormethan zugesetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109 ) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert.
  • Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen. Beispiel 61: INJIZIERBARE LÖSUNG 1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxy-benzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion bis auf ein Volumen von 1 l ergänzt, wodurch eine Lösung von 4 mg wirksamem Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S.P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.
  • Beispiel 62: SUPPOSITORIEN
  • 3 g wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g grenzflächenaktives Mittel (SPAN ) und Triglyceride (Witepsol 555 ) q.s. auf 300 g wurden gemeinsam geschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Claims (11)

1. Chemische Verbindung mit der Formel
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, Metall- oder Aminsubstitutionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin
R für Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Ar¹ oder Ar¹-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
R¹ Wasserstoff; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Ar¹ ; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Hydroxy; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyloxy; durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy; gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy; gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxy; oder Ar¹-Oxy darstellt;
A einen zweiwertigen Rest mit der Formel
-CR²=N- (a) oder
- -NR³- (b)
bedeutet, wobei das Kohlenstoffatom in den zweiwertigen Rest (a) oder (b) an -NR¹ gebunden ist;
wobei der genannte Rest R² für Wasserstoff; Halogen; durch bis zu 4 Halogenatome substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Ar¹; Chinolinyl; Indolinyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; durch Ar¹, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Chinolinyl, Indolinyl oder Hydroxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyloxy; durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy; gegebenenfalls durch Ar¹ substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl; Ar²-Oxy; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl; Carboxyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Allylcarbonyl; Ar¹-Carbonyl oder Ar¹-(CHOH)- steht;
der genannte Rest X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
der genannte Rest R Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
Ar¹ für Phenyl, substituiertes Phenyl, pyridinyl, Aminopyridinyl, Imidazolyl, Thienyl, Halogenthienyl, Furanyl, Halogenfuranyl oder Thiazolyl steht;
Ar² Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet;
wobei das genannte substituierte Phenyl in Ar¹ und Ar² Phenyl bedeutet, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Cyano, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Nitro, Carboxyl, Formyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, substituiert ist.
2. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin A einen zweiwertigen Rest der Formel (a) darstellt; R¹ Wasserstoff; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Ar²; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy darstellt; und R² für Wasserstoff; Halogen; durch bis zu 4 Halogenatome substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl; Ar¹; Chinolinyl; Indolinyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; durch Ar¹, Chinolinyl oder Indolinyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Allyloxy; durch Ar¹ substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl; oder Ar²-Carbonyl steht.
3. Chemische Verbindung nach Anspruch 2, worin der 1H-Imidazol-1-ylmethyl-Rest an der 5- oder 6-Stellung des Benzimidazolringes substituiert ist; R Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar¹ bedeutet; R¹ für Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht; und R² Wasserstoff; Di- oder Trihalogenmethyl; durch Ar¹, Chinolinyl oder Indolinyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; Ar¹; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Ar²-Carbonyl darstellt.
4. Chemische Verbindung nach Anspruch 3, worin R für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar² steht; R¹ Wasserstoff bedeutet; und R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar¹ darstellt.
5. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung 5-[(3-Chlorphenyl)(1H-imidazol-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol oder 5-(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht.
7. Zur Inhibierung oder Verminderung der Androgenbildung befähigte pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten phamazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, innig mit geeigneten pharmazeutischen Trägern vermischt wird.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als ein Medikament.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als ein zum Inhibieren oder Vermindern der Androgenbildung befähigtes Medikament.
11. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch
a) N-Alkylieren eines 1H-imidazols der Formel
einer Alkalimetallsalzform oder eines Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsilylderivats hievon, mit einem Benzimidazol der Formel
worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe darstellt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;
b) Umsetzen eines Benzimidazols der Formel
mit 1,1'-Carbonylbis[lH-imidazol] in einem reaktionsinerten Medium, welche Umsetzung in einigen Fällen über ein Zwischenprodukt der Formel
verläuft, das in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren und weiteren Reinigen unter Ausbildung der gewünschten Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden kann;
c) Umsetzen eines 1,2-Benzoldiamins der Formel
mit einer Carbonsäure der Formel
R²- -OH (VII)
oder einem funktionellen Derivat hievon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
d) Umsetzen eines 1,2-Benzoldiamins der Formel
mit einem Aldehyd der Formel
R²- (IX)
oder einem Additionsprodukt hievon mit einem Alkalimetallhydrogensulfit in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, welche Umsetzung in einigen Fällen über ein Zwischenprodukt der Formel
verläuft, das in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren und weiteren Reinigen zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I-a) cyclisiert werden kann;
e) reduktives Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
und gewünschtenfalls N-Alkylieren von (I-a-1) mit einem Reagens der Formel
W-R1-a-1 (XII),
worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
f) Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel
das in situ durch N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel
worin W¹ eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, mit einem Methanamin der Formel H&sub2;N-CH&sub2;-R² (XV) hergestellt werden kann, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
und gewünschtenfalls O-Alkylieren von (I-b-1) mit einem Reagens der Formel
W-R1-a-1 (XVI)
worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
g) reduktives Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel
mit einem entsprechenden Reduktionsmittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer Säure, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
gewünschtenfalls gefolgt von einer N-Alkylierungsreaktion von (I-a-1) mit einem Reagens der Formel W-R1-a-1 (XII), worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-a-2),
oder unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
gewünschtenfalls gefolgt von einer O-Alkylierungsreaktion von (I-b-1) mit einem Reagens der Formel W-R1-b-1 (XVI), worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-b-2);
h) Kondensieren eines 1,2-Benzoldiamins der Formel
mit einem C=O-bildenden Mittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
oder
i) Desulfurieren eines Zwischenprodukts der Formel
worin R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, in einem reaktionsinerten Medium unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I);
worin R1-a und R1-c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Ar², C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten, R1-a-1 für C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Ar², C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht und R1-b-1 für C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, durch Ar¹ oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Aikinyl oder für Ar¹ steht; und gewünschtenfalls Umwandeln der Verbindungen der Formel (I) ineinander durch funktionelle Gruppentransformationsreaktion; und gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame nicht-toxische Säureadditionssalz-, Metall- oder Aminsubstitutionssalzform durch Behandeln mit einer entsprechenden Säure oder Base, oder umgekehrt, Umwandeln des Säureadditionssalzes, Metalloder Aminsubstitutionssalzes in eine freie Basenform mit Alkali oder Säure; und/oder Herstellen stereochemisch isomerer Formen hievon.
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