HU198039B - Process for production of new substituated derivatives of /1h-imidasole-1-il-methil/-benzimidasole and medical preparatives containing these substances - Google Patents

Process for production of new substituated derivatives of /1h-imidasole-1-il-methil/-benzimidasole and medical preparatives containing these substances Download PDF

Info

Publication number
HU198039B
HU198039B HU874071A HU407187A HU198039B HU 198039 B HU198039 B HU 198039B HU 874071 A HU874071 A HU 874071A HU 407187 A HU407187 A HU 407187A HU 198039 B HU198039 B HU 198039B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
parts
formula
compound
weight
imidazol
Prior art date
Application number
HU874071A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45051A (en
Inventor
Alfons H Raeymaekers
Eddy J Freyne
Gerard C Sanz
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT45051A publication Critical patent/HUT45051A/hu
Publication of HU198039B publication Critical patent/HU198039B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Λ találmány tárgya eljárás új (IH-irnidazol-l il-metil) szubsztituált benzimidazoi-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Λ szakirodalomból számos olyan imidazol-szárjnazék ismeretes, amelynek antifungális hatása van. így például a legutóbbi időkben az Annals of Internál Medicine, 97, 370 (1982) szakirodalmi helyen ismertették a ketoconaz.ole-t, amely orálisan aktív imidazol-származék a legkülönbözőbb élesztőfélék, dermatophyták és dimorf gombák elleni széles spektrumú aktivitással, mimellett a szteroidok szintézisét is gátolja.
A 4 410 539 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (lH-imidazol-I-il-metil)-szubsztituált indol-származékokat ismertetnek, mely vegyületek tromboxán-szintetáz inhibitorok.
A 4 335 132 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból olyan piridil-szubsztituált 2-hidroxi- vagy -merkapto-benzimidazol-származékok ismeretesek, amelyek kardiotonikus hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
A találmány szerinti vegyületek a fentiekben ismertetett vegyületektől abban különböznek, hogy egyrészt benzimidazol-részük mindig lH-imídaz.oI-l-il-metilcsoporttal helyettesített, másrészt az androgén hormonok bioszintézisét hatásosan gátolják. A találmány szerinti vegyületek tehát felhasználhatók emlősöknél az androgén hormonoktól függő rendellenességek megelőzésére, vagy terápiás kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek az (1) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben a helyettesítők jelentése a következő:
R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-,
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített tienil-, furanil-, imidazolil- vagy piridiícsoport.
R1 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, piridinilcsoport, adott esetben egy fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkiltienil- vagy piridilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, adott esetben egy fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, piridinil-, vagy tíenilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkeniloxi-csoport vagy 3-6 szénatomos alkeniloxl-csoport, vagy 3-6 szénatomos alkiniloxi-csoport,
A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol a csoport szénatomja a -NR1 csoporthoz kapcsolódik.
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, trifluor-metil-, vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben egy aniinocsoporttal helyettesített piridil-, imidazolil-, tiazolil-, tienil-, furanil- vagy kinolinil-csoport, I -10 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen piridinil·, tienil·, indolil-, feni!-, imidazolil-, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, egy fenil-, furanil-, imidazolil-, vagy piridinilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, karboxil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil, α-hidroxi-benzil-, vagy fenil-karbonilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenil-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük természetesen az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit, fémekkel képzett sóit és sztereokémiái izomer formáit is.
Visszatérve az (1) általános képlet helyettesítőire, „halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. A „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogéncsoportokat, például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propil- vagy butilcsoportot értünk. Az 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, illetve 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értelemszerűen magukba foglalják az említett 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, valamint ezek magasabb homológjait. A „3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport alatt a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoprtot értjük. A„3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport” alatt egyenes vagy elágazó láncú, egy kettöskötést és 3-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportokat, így például a 3-propenil- vagy a 2-butenilcsoportot,értjük. A „3-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport’ alatt egyenes vagy elágazó láncú, egy hármaskötést és 3-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportokat, így például a 3-propinil-, vagy a 2-butinilcsoportot értjük. Megkötésként említjük azonban, hogy ha eze^. a 3ő6 szénatomot tartalmazó alkenil-, és alkinilcsoportok heteroatomhoz kapcsolódnak, akkor az ehhez a heteroatomhoz kapcsolódó szénatomjuk mindig telített.
Szakember számára érthető, hogy az lH-imidazol-l-il-mctilcsoport a benzimidazol-gyűrű 4-, 5-, 6vagy 7-helyzetben kapcsolódhat. Ráadásul az (I) általános képletű vegyületek szerkezetükben tatuomer rendszert alkothatnak, így következésképpen ezek a vegyületek valamelyik tautomer formájukban lehetnek.
A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük továbbá szakember számára érthető módon az (I) általános képletű vegyületek hidrátjait vagy oldószerrel alkotott addiciós formáit is.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösnek tartjuk azokat amelyek (I) általános képletében
A jelentése (a) általános képletű kétvegyértékű csoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport plri-21 dinilcsoport, tienilcsoport vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített l-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, és
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, kinolinilcsoport, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, indolilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, fenilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy fenil-karbonílcsoport.
A fentiekben említett előnyös vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknél az I H-imidazol-1-il-nietilcsoport a benzimidazol-gyűrü 5- vagy 6helyzetében kapcsolódik, R jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 -5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy' fenil-( 1 -5 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom, di- vagy trihalogén-metilesoport, indolilvagy fenilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy fenil-karbonilesoport.
Ezek közül a különösen előnyös vegyületek közül a leginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R* jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport.
Végül a találmány szerinti vegyületek közül a lehető legelőnyösebbnek tartott új vegyületek az 5-/(1 H-imidazol-l-il)-a-fenil-metil/-2-metil-lH-benzimidazol és az 5-/(3-klór-feníl)-)l H-imidazol- l-ílj-tnetil/-lH-benzimidazol, valamint e két vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és sztereokémiái izomer formái.
Az (I) általános képietű vegyületek a találmány értelmében általában úgy állíthatók elő, hogy az A. reakcióvázlatban bemutatott módon a (III) képletü 1H-imidazolt vagy ennek valamelyik alkálifémsóját vagy tri(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-szilil-származékát valamely (II) általános képietű benzimidazol-származékkal — a képletben W jelentése most és az ezután következő reakcióvázlatokban egyaránt egy megfelelő kilépőcsoport, így például egy halogénatom (például klór-, bróm- vagy jódatom) egy szulfonil-oxicsoport (például metil-szulfoniloxi-, vagy 4 metil-fenil-szulfoniloxicsoport), továbbá W 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, aril-oxi- vagy aril-tioesoportot is jelenthet, ha -C(=X>csoport van a gyűrűben, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk.
Az A. reakcióvázlat szerinti N-alkilezést szokásos módon úgy hajtjuk végre, hogy a reagáltatandó anyagokat egy megfelelő szerves oldószer jelenlétében keverjük. E célra szerves oldószerként használhatunk például aromás szénhidrogéneket (például benzolt, metil-benzolt vagy dimetil-benzolt), ketonokat (például 2-propanont vagy 4-metil-2-pentanont), étereket (például 1,4-dioxánt, dietil-étert vagy tetrahidrofuránt), poláris aprotikus oldószereket, például N,N-dimetil-formamidot (DMF), Ν,Ν-dimetil-acetamidot (DMA), riitro-benzolt, dimetil-szulfoxidot (DMSO),
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinont (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolinont (DMEU), 1-metil-2-pirrolidont, acetonitrilt, hexametil-foszforsav-triamídot (HMPT), benzonitrilt, illetve ezek elegyeit. Némileg megemelt hőmérsékletek alkalmazása célszerű lehet a reakciósebesség meggyorsítása céljából, és előnyösen a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtuk végre. A reakciósebesség növelése céljából előnyös lehet továbbá az imidazolt fölöslegben alkalmazni, vagy a reakcióelegyhez egy alkalmas bázist, így egy alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, nátrium-hidridet vagy egy szerves bázist, például N,N-dietil-etil-amint, vagy N-(l-metil-etÍl)-2-propil-amint adni.
Egyes esetekben előnyös lehet a (III) képietű 1Himidazolt először alkálifém sójává vagy tri(l-6 szénatomot tartalmazó) alkil-szilil-származékává alakítani és ezt követően rcagáltatni az. így kapott sót vagy szilil-származékot valamely (II) általános képlett! henzimidazol-származékkal. Az említett sókat egyszerűen előállíthatjuk ügy. hogy az W-imidazolt egy alkálifém-bázissal, így például alkálifém-hidroxiddal, -alkoholáttal vágj’ hidriddel reagáltatjuk. Az IH-imidazol tri(l-6 szénatomot tartalmazó) alkil-szilil-származékait úgy állíthatjuk elő, hogy az imidazolt például egy trialkil-halogén-szilánnal reagáltatjuk.
Az (I) általános képietű vegyületek előállíthatok a B. reakcióvázlatban bemutatott niódon úgy is, hogy valamely (IV) általános képietű köztiterméket 1,1’-karbonil-bisz(l H-imidazol)-lal reagáltatunk. Egyes esetekben ennek a reagáltatásnak a során először egy (V) általános képietű köztitennék képződik, amelyet in situ vagy - amennyiben kívánatos — elkülönítés és további tisztítás után alakíthatunk át az előállítani kívánt (I) általános képietű vegyületté. A reagáltatást egy alkalmas oldószerben hajtjuk végre. E célra használhatunk például étereket (így például
1,4 dioxánt vagy tetrahidrofuránt), halogénezett szénhidrogéneket (például di- vagy tríklór-metánt), szénhidrogéneket (például benzolt vagy metil-benzolt -, ketonokat (például 2-propanont vagy 4-metiI-2-pentanont), Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy N,N-dimetil-acetamidot, illetve ezeknek az oldószereknek az elegyeit. A reakciósebesség növelése céljából előnyös lehet a reakcióelegy melegítése, előnyösen a reagáltatást lehet a reakcióelegy melegítése, előnyösen a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (l) általános képietű vegyületek alternatív módon előállíthatók a benzimidazolok előállítására benzol-diaminokból vagy 2-nitro-benzol-aminokbóI kiinduló, a szakirodalomban ismertetett bármely eljárással, hasonló körülmények között. Az (I) általános képietű vegyületek -A- helyettesítőjének jelentésétől függően például a következő módszereket alkalmazhatjuk.
Az -A- helyén az (a) általános képietű kétvegyértékfl csoportot tartalmazó fi) általános képietű ve-31 gyületek a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkílcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyetetsített fenilcsoport, vagy fenil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cíkloalkilcsopoittal, helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport azaz az (I-a) általános képletű vegyületek ebben a képletben R1 fent megadott jelentését R*'a helyettesítő jelzi - a C. re akció vázlatban bemutatott módon állíthatók elő úgy, hogy valamely (VI) általános képletű 1,2-benzol-diainint valamely (VII) általános képletű karbonsavval vagy vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk. A (VIÍ) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közé tartoznak a halogenidek, anhidridek, amidok és észterek, beleértve az orto- és iminoésztereket.
Az említett reakcióképes származékokat előállíthatjuk in situ vagy - amennyiben kívánatos először elkülöníthetjük és tovább tisztíthatjuk, mielőtt reagáltatnánk őket a (VI) általános képletű 1,2-benzol-diamín-származékkal. A C. reakcióvázlat szerint gyűrűzárási reakciót előnyösen egy ásványi sav vizes oldatában hajtjuk végre. E célra savként például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy kénsavat használhatunk. Használhatunk oldószereket is, így alkoholokat (például metanolt, etanolt, 2-propanolt vagy 1-butanolt), vagy halogénezett szénhidrogéneket (például triklór-metánt vagy diklór-meánt), illetve ezeknek az oldószereknek vízzel alkotott elegyeit. Egyes esetekben maga a (VII) általános képletű karbonsav vagy egy megfelelő alkilésztere szolgálhat oldószerként, természetesen fölöslegben alkalmazva. A megemelt hőmérsékletek és a keverés fokozhatja a reakciósebességet.
Abban az esetben, ha a (VII) általános képletű vegyület egy sav vagy a megfelelő alkilésztere, akkor a gyűrűzárási reakciót egy alkalmas dehidratálószer, igy például polifoszforsav vagy foszfor-pentoxid jelenlétében hajthatjuk végre.
A gyűrűzárási reakció egy előnyös megvalósítási módja az, amikor a (VII) általános képletű vegyületet imino-észter formájában használjuk. Ilyen esetekben az előállítani kívánt (I-a) általános képletű vegyületeket egyszerűen előállíthatjuk szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten savas közegben, például ecetsavban, vagy pedig egy rövidszénláncú alkohol és egy alkalmas sav, például hidrogén-klorid elegyében végzett keverés útján. Ha az iminoészter savaddíciós só formájában van jelen, akkor nincs szükség járulékos sav adagolására.
Abban az esetben, ha a (VII) általános képletű vegyületet ortoészter formájában használjuk, akkor a gyűrűzárási reakciót egy megfelelő karbonsav, így például hangyasav vagy ecetsav és kívánt esetben egy alkalmas oldószer, így alkoholok, (például metanol, etanol vagy 2-propanol) vagy halogénezett szénhidrogének (például triklór-metán vagy diklór-metán), illetve ezek elegyei jelenlétében hajtjuk végre.
Egyes esetekben a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagálatása során köztitermékként egy (Vili) általános képletű köztitermék képződik, amelyet in situ vagy — kívánt esetben elkülönítés és tisztítás után vethetünk alá gyűrűzárásnak melegítés vagy keverés útján, egy sav, például egy ásványi ga (így például hidrogén-klorid) vagy egy karbonsav (így például hangysav) jelenlétében. A (VIII) általános képletű vegyületek esetében R4 vagy Rs közül valamelyik hidrogénatomot vagy R2-C(=O)-csoportot és a másik R2-C(=0)-csoportot jelent.
Az -A- helyén valamely (a) általános képletű kétértékű csoportot és R‘ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (I-b-1) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet reduktív gyűrűzárásnak vetünk alá. Az utóbbi vegyületet valamely (XIV) általános képletű vegyület valamely (XV) általános képletű metil-.imin-származékkal végzett reagáltatása útján in situ állíthatjuk elő.
Egy így kapott (I-b-1) általános képletű vegyületet ezután O-alkilezésnek vethetjük alá valamely (XVI) általános képletű vegyülettel, amikor egy olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben A jelentése (a) általános képletű, kétvegyértékű csoport, R* jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, egy fend-, piridinil-, tienil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxicsoport, vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkinil-oxicsoport. Ezek a vegyületek a (I-b-2) általános képlettel jellemezhetők, illetve az utóbb említett R1 csoport helyett az R1 b-1 0-csoport említhető.
A fentiekben ismertetett reagáltatásokat a F. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A (XVI) általános képletű vegyületek esetében W jelentése a korábban megadott, míg R1 -b-1 jelentése azonos az előző bekezdésben definiálttal. A (XIV) általános képletű vegyületek esetében W1 jelentése megfelelő kilépőcsoport, igy egy halogénatom (előnyösen fluor-, klór-, vagy brómatom), egy szulfoniloxocsoport (így például metil-szulfonil-oxivagy 4-metil-benzol-szulfonü-oxicsoport), 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoport.
Az F. reakcióvázlat második lépéseként végrehajtott gyűrűzárás során alkalmas, a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószert használunk. E célra hasznosíthatunk alkoholokat (például metanolt, etanolt vagy 2-propanolt). Kívánt esetben a reagáltatást egy alkalmas bázis, így egy alkálifém-, vagy földalkálifém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hjdroxid vagy -alkoholét jelenlétében hajthatjuk végre.
Az F. reakcióvázlat harmadik lépeseként végzett O-alkilezést célszerűen egy, a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben vagy Ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre. E célra oldószerként használhatunk például aromás szénhidrogéneket (így például benzolt, metil-benzolt vagy dimetil-benzolt), rövidszénláncú alkanolokat (így például metanolt, etanolt vagy 1-butanolt),. poláris aprotikus oldószereket (Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, hexametil-foszforsav-triamidot, vagy dimetilszulfoxidot), vagy ezek elegyeit. Előnyösen a reagáltatást egy alkalmas bázis, így például egy alkálifémhidrid,- alkoholét, -hidroxid vagy -karbonát jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös lehet továbbá a reagáltatást megelőzően a (I-b-1) általános képletű vegyületet fémsójává, előnyösen nátriumsójává alakítani szokásos módon, azaz például úgy, hogy a meg-41 felelő (I-b-1) általános képletű vegyület fémtartalmú bázissal, például nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk.
A -A- helyén (a) általános képletű kétvegyértékű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a G. reakcióvázlatban bemutatott módon is, azaz úgy, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet reduktív gyűrűzárásnak vetjük alá egy alkalmas redukálószer jelenlétében. Az így kapott (I-b-1) általános képletű vegyületet azután a korábbiakban ismertetett módon egy (l-b-2) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A G reakcióvázlat szerinti reagáltatáshoz redukálószerként használhatunk például nátrium-bór-hidridet, nátrium-ditionitot vagy hidrogéngázt, az utóbbit előnyösen egy megfelelő katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor, szénhordozós platinakatalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében. A reagáltatást egyébként a leginkább célszerűen egy, a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. E célra például alkanolokat (így például metanolt, etanolt vagy 2-propanolt) használhatunk. A redukciós reakciót előnyösen egy sav jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös lehet a reakcióelegyhez egy alkalmas katalizátorméreg, például tíofén adagolása abból a célból, hogy megakadályozható legyen a reakciópartnerek és a reakciótermékek bizonyos funkciós csoportjainak nemkívánt további hidrogéneződése.
A -A- helyén (b) általános képletű kétvegyértékű csoportot és R1 helyén hidrogénatomot vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy egy fenil-, piridil-, tienil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (I-c) általános képietű vegyületek - a képletben R1 előbb megadott jelentését az R'-c szimbólummal jelöljük előállíthatok a H. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XVIII) általános képletű 1,2-benzol-diamid-származékot valamely (XIX) általános képletű, C=X csoportot kialakítani képes vegyülettel, azaz karbamiddal, tiokarbamiddal, l,l’-karbonil-bisz(lH-imdazol)-al, vagy szén-diszulfiddal reagáltatunk.
A H. reakcióvázlat szerinti reagáltatást célszerűen egy alkalmas oldószer jelenlétében hajtjuk végre. E célra oldószerként használhatunk például étereket (így például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt), halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy triklór-metánt), szénhidrogéneket (például benzolt vagy metil-benzolt), alkoholokat, (például metanolt vagy etanolt), ketonokat (például 2-propanont vagy 4-metil-2-pentanont), poláris aprotikus oldószereket (például N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot vagy acetonitrilt), illetve ezek elegyeit. A reagáltatást adott esetben egy alkalmas bázis, így például Ν,Ν-dietil-etil-amin, egy alkálifém- vagy földalkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjhatjuk végre. A reakciósebesség fokozása céljából célszerű lehet a reakcióelegyet melegíteni. Egyes esetekben jó eredményeket érhetünk el a reakciópartnerek keverése és melegítése útján, bármiféle oldószer felhasználása nélkül.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy te, hogy valamely (XX) általános képletű vegyük;tet a képletben R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott deszulfurálásnak vetünk alá szokásos módon, azaz például a (XX) általános képletű vegyületet Raney-nikkellel kezeljük egy alkohol, például etanol jelenlétében vagy pedig nátriuni-nitrittel reagáltatjuk salétromsav jelenlétében vi£es közegben.
Az (I) általános képletű vegyületek egymásba is alakíthatók a funkciós csoportok átalakítására ismert módszerek valamelyikével is. A következőkben részletesebben ismertetünk néhány ilyen módszert.
Az észtercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő karbonsavakká alakíthatók át a szakirodalomból jól ismert elszappanosítási módszerekkel, azaz például úgy, hogy egy megfelelő kiindulási vegyületet egy bázis vagy egy sav vizes oldatával kezeljük. Természetesen egy ilyen karbonsav-csoport átalakítható egy megfelelő észtercsoporttá a szakirodalomból jól ismert észterezést módszerek valamelyikével. így például a karbonsav először egy rcakcióképes származékká alakítható, amelyet azután egy megfetelő alkanollal reagáltatunk, vagy pedig a karbonsavat és az aikanolt egy, az észterképzést elősegíteni képes alkalmas reagens, így például dicikiohexil-karbodiimid vagy 2-kIór-l-metil-piridinium-jodid jelenlétében reagáltatjuk.
Az R2 helyén (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő, R2 helyén karboxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók úgy, hogy a kiindulási anyagokat egy sav jelenlétében keverjük, kívánt esetben melegítés közben.
Hidroxi-mctilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek oxidálhatok is szokásos oxidálási körülmények között, például úgy, hogy valamely kiindulási vegyületet kálium-permanganáttal vagy kálium-dikromáttal oxidálunk, amikor a megfelelő karbonsavat kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus savaddíciós sóikká alakíthatók megfelelő savakkal végzett kezelés útján. E célra használhatunk például szervetlen savakat, így hidrogén-halogenideket (például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot), kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat, továbbá szerves savakat, így például ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propionsavat, 2-oxo-propionsavat, etán-dikarbonsavat, propán-dikarbonsavat, bután-dikarbonsavat, (Z)-2-butén-dikarbonsavat, (E)-2-butén-dikarbonsavat, 2-hidroxi-bután-dikarbonsavat, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, 2 hidroxi-1,2,3-propán-trikarbon- savat, metán-szulfonsavat, etán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, 4-metil-benzoesavat vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat. Természetesen egy megfelelő só a szabad bázisos formává alakítható kívánt esetben egy bázissal végzett kezelés útján.
Az egy vagy több savas jellegű protont tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus fémsóikká képzett sóikká alakíthatók egy megfelelő szervetlen bázissal végzett reagáltatás útján. E célra szervetlen bázisként használhatunk például alkálifémekből vagy földalkáli-51 fémekből leszármaztatható bázisokat, így például alkálifém- vagy földalkálifém-oxidokat vagy -hidroxidokat, így például lííium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy kalcíum-oxidot, továbbá alkálifém- vagy földaíkálifém-hidrideket, így például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet, továbbá alkálifém-hí drogén-karbonátokat vagy-karbonátokat,, példázE nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kalcium-karbonátot.
A fentiekben ismertetett reagáltatások során használt köztitermékek és kiindulási anyagok egy része ismert, és ezek a vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő. Egy része azonban ezeknek a köztitermékeknek és kiindulási anyagoknak új. A következőkben néhány olyan módszert fogunk ismertetni, amelyekkel ezek a köztitermékek és kiindulási anyagok előállíthatok.
A W helyén reakcióképes észtercsoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok úgy állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű kőztiterméket reakcióképes észterré alakítunk a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel. A halogenideket például általában úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy alkalmas halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal szulfuril-kloriddal, pentaklór-foszforánnal, pentabróm-foszforánnal vagy foszforil-kloriddal reagáltatunk. Ha a reakcióképes észter egy jodid, akkor előnyösen a megfelelő kloridból vagy bromidból állítjuk elő az adott halogén jóddal való helyettesítése útján. Az egyéb reakcióképes észterek, így például a metán-szulfonátok és 4-metií-benzol-szulfonátok úgy állíthatók elő, hogy az alkoholt egy alkalmas szulfonil-halogeniddei, így például metán-szulfonil-kloriddal, illetve 4-metil-benzol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk.
A -A- helyén (a) általános képletű kétvegyértékű csoportot és R1 helyén hidrogénatomot vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy egy feni!-, piridil-, tienil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített 1 -5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületek, azaz a (IV-a) általános képletű vegyületek előállíthatok a J. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXI) általános képletű ketont vagy aldehidet valamely (Vll) általános képletű karbonsavval reagáltatunk, az (I-a) általános képletű vegyületeknek (VI) és (VII) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertetett módszerekkel, majd egy így kapott (XXII) általános képletű vegyület aldehidvagy keton-részét egy alkalmas redukálószenei, például nátrium-bór-hidriddel redukáljuk egy alkalmas oldószerben, például metanolban.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV-a) általános képletű vegyületek, azaz a (IV-a-1) általános vegyületek, azaz a (IV-a-1) általános képletű vegyületek alternatív módon előállíthatók a K. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXIII) általános képletű vegyület formil- és nitrocsoportját katalitikusán hidrogénezzük egy alkalmas katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében, majd ezt követően egy így kapott (XXIV) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű karbon;avva1 reagáltatunk az (I-a) általános képletű vegyületeknek a (VI) és (Vll) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására korábban ismertetett módszerek szerint.
A (IV-a) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a (XXV) általános képletű, megfelelően helyettesített benzoesav-származékokból a L. reakcióvázlatban bemutatott módon is.
Eszerint először valamely (XXV) általános képletű vegyületet valamely (XXVI) általános képletű aminnal - a képletben Ri a jelentése a korábban megadott - reagáltatunk a (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek reagáltatására korábban ismertetett módszerekhez hasonló módon. Egy így kapott (XXVII) általános képletű köztiterméket ezután nitrocsoport aminocsoporttá alakítására ismert redukálásnak vetünk alá. Egy így kapott (XXVIII) általános képletű közti terméket ezután egy megfelelő (XXIV) általános képletű benzimidazol-származékká alakítunk úgy, hogy egy megfelelő ciklizálószer jelenlétében gyú'rűzárásnak vetjük alá a (I-a) általános képletű vegyületek előállítására korábban ismertetett módon. Egy így kapott (XXIV) általános képletű karbonsavat ezután a megfelelő (XXX) általános képletű karbonil-kloriddá alakítjuk szokásos módon, például tionil-kloriddal végzett reagáltatás útján, majd egy így kapott (XXX) általános képletű vegyületet egy megfelelő (XXXI) általános képletű, 1-6 szénatomot tartalmazó alkanollal reagáltatunk, amikor egy (XXXH) általános képletű alkilésztert kapunk Az utóbbit ezután a megfelelő (IV-a-1) általános képletű alkohollá redukáljuk egy alkalmas redukálószerrel, például nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumináttal (Red-al). A (IV-a-1) általános képletű vegyületek alternatív módon előállíthatók úgy is, hogy valamely (XXIV) általános képletű karbonsvat borán és metil-szulfid alkotta komplexszel redukálunk egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban.
Az -A- helyén (a) általános képletű kétvegyértékű csoportot és R1 helyén hidroxilcsoportot 1-5 szénatomot tartalmazó alkiloxicsoportot vagy fenil-, piridil-, tienil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó alkiloxicsoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületek, azaz a (IV-b) általános képletű vegyületek az M. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. E reakcióvázlat szerint valamely (ΧΧΧΠΙ) általános képletű ketont vagy aldehidet gyűrűzárásnak vetünk alá egy megfelelő redukálószer jelenlétében az (I-b-1) általános képletű vegyületeknek (XVII) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására korábban ismertetett módszerek valamelyikével, majd egy így kapott (XXXIV) általános képletű vegyületet O-alkilezésnek vetünk alá az (I-b-2) általános képletű vegyületek előállításánál korábban ismertetett módon. Ezután az így kapott (XXXV) általános képletű aldehidet vagy ketont egy megfelelő redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel redukáljuk egy megfelelő oldószerben, például metanolban, egy (IV-b) általános képletű alkanolt kapva. Az M. reakcióvázlatban R1 jelentése Rl4,l korábbi jelentésével azonos, de hidrogénatomot is jelenthet.
Az R helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek, azaz a (IV-d) általános képletű vegyületek előállíthatók az N. reakcióvázlatban bemutatott módon R helyén hidrogénatomot hordozó megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből, azaz a (IV-c) általános képletű vegyületekből úgy, hogy az utóbbiak hidroxi-metilesoportját a megfelelő formilesoporttá oxidáljuk egy alkalmas oxidálószerrel, például mangán-(IVj-oxíddal, majd egy így kapott (XXXVI) általános képletíí vegyületet egy fém-alkillal, például metil-lítiunmial vagy butil-lítiummai, vagy pedig egy fém-arillal, például fenil-lítiummal, vagy pedig egy komplex fém-alkillal reagáltatjuk, egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (VI) általános képletíí bcnzol-diamin-származékokat általában a következőkben ismertetett reagáltatásokban állíthatjuk elő.
Valamely (XXXVII) általános képletíí vegyületet először egy alkalmas redukálószerrel, így például nátriiini-bórhidriddel redukálunk, majd ezt követően reakeióképes észterré alakítunk a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, amikor egy megfelelő (XXXIX) általános képletíí vegyületet kapunk. Ezt az utóbbit azután a (Ili) képletű IH-imidazollal reagáltatjuk, majd egy így kapott (XIV) általános képletű vegyületet egy megfelelő (XXVI) általános képletű aminnal reagáltatunk és az ekkor kapott (XL) általános képletíí köztiterméket nitrocsoport aminocsoporttá alakítására szokásosan alkalmazott redukciós módszerek valamelyikével a megfelelő (VI) általános képletíí vegyületté alakítjuk. Ezt a reagáltatássorozatot az 0. rcakeióvázlatban mutatjuk be, mely reakcióvázlatban R’ a, W és W1 jelentése a korábban megadott. Az R, a helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek, azaz a (VI-a) általános képletű vegyületek alternatív módon előállíthatok a következőképpen is.
A (III) képletű IH-imidazolt egy (XLI) általános képletű közti termékkel reagáltatjuk, majd egy így kapott (XLII) általános képletű vegyületet ezt követően egymás után következő lépésekben redukáljuk, acilezzük, nitrátjuk, dezacilezziik és redukáljuk egy (Vl-a) általános képletű vegyületet kapva. A reakciósorozatot a P. reakcióvázlatban ábrázoljuk. A nitrocsoport aminocsoporttá alakítására szolgáló redukálást rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási vegyületet hidrogént tartalmazó közegben egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós platinakatalizátor, szénhordozós palládiumkatalizátor vagy Raney-nikkel megfelelő mennyiségének jelenlétében keverjük. A redukálást úgy is végrehajthatjuk, hogy a kiindulási anyagot nátrium-szulfiddal vagy nátrium-ditionittal keverjük egy alkalmas oldószerben, például vízben, metanolban vagy etanolban.
Az álkérészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbouilcsoportok vagy fenil-karbonilcsoportok bevihetők úgy, hogy a megfelelő amint egy alkalmas karbonsavval vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatjuk a szakirodalomból az amidálásra ismert módszerek valamelyike szerint.
A nitrálási reakciót célszerűen egy alkalmas oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben (így például triklór-metánban) egy alkalmas sav, például kénsav vagy ecetsav és ccetsavanhidrid elegye jelenlétében hajtjuk végre.
A dezacilezési reakció végrehajtására célszerűen úgy' járunk el, hogy egy (XVII) általános képletíí köztiterméket egy bázis vagy egy sav vizes oldatával kezelünk,.
A (VI) általános képletíí vegyületekké könnyedén átalakítható (XL) általános képletű köztitermékeket alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XLV) általános képletű vegyületet 1,1,-karbonil-bisz(l H-imidazol)-la! reagáltatjuk az (I) általános képletíí vegyületeknek (IV) általános képletű vegyületekből és l,l’-karboníl-bisz(lH-imidazol-ból kiinduló előállítására korábban ismertetett módszer szerint. Ezt a reagáltatást az R. reakeiővázlatban mutatjuk be.
A (XX) általános képletíí vegyületek előállíthatók az S. reakeiővázlatban bemutatott módon ügy, hogy valamely (Xl.VI) általános képletíí izotiocianát-származékot a képletben R7 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomot taitalmazó) alkilcsoport egy (XLVII) általános képletíí aminnal reagáltatunk melegítés közben egy, a rcakciópartnerekkcl szemben közömbös szerves oldószer jelenlétében. E célra oldószerként például halogénezett szénhidrogéneket, így például diklórmetánt használhatunk. Ezt követően egy így kapott (XLVIII) általános képletíí tiokarbamid-származ.ékot a megfelelő (XIJX) általános képletíí karbamimidotioát-szárma/ékká alakítjuk egy (L) általános képletű halogenid-származékkal a képletben R6 jelentése t ó szénatomot tartalmazó alkilcsoport és Haló jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom végzett reagáltatás útján, a reagáltatandó vegyületeket egy. a reagáltatandó vegyületekkel szemben közömbös oldószer, igy például propánon jelenlétében keverve Egy így kapott (XIIX) általános képletű vegyületet azután egy vizes savas oldószerben, például kénsavban keverünk melegítés köz.ben, majd végül kialakítjuk a bcnzimidazol-részt a korábbiakban ismertetett gyűrűzárási módszerek valamelyikével.
Az összes korábban ismertetett eljárásnál mindazok a kiindulási anyagok és kö/.titermékek, amelyek előállítására a fentiekben nem ismertettünk módszert. általánosságban ismertek és/vagy a szakirodalomból hasonló típusú vegyületek előállítására, ismert módszerekhez hasonló módszerekkel előállíthatok.
így például a (XXI) és (XXIII) általános képletű köztitermékek előállíthatók a 3 657 367 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, vagy a J. Org. Chem. 44, 4705 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel.
Az (I) általános képletű vegyületek és bizonyos, a találmány szerinti eljárásban hasznosított köztitermékek szerkezetükben aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Ez a királis centrum R- és S-konfigurációjú lehet. Az R- és S-jelölést a J. Org. Chem., 35 2849-2867 (1970) szakirodalmi publikációban ismertetett szabályoknak megfelelően használjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáit a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek segítségével állíthatjuk elő. így például a diasz.tereoizomcreket fizikai elválasztási módszerekkel, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, igy például ellenáramú megosztással szeparálhatjuk, míg az enantiomerck szeparálásához optikailag aktív savakkal alkotott diasztcreomer sóik szelektív kristályosítását hasznosíthatjuk.
Szlercokémiailag tiszta izomerformák előállít hatók a megfelelő kiindulási anyagok liszta sztereokémiái izomer formáiból is, feltéve, hogy a reakciók sztereospccifikusan mennek végbe.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formáit természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és sztereoizomer formáik igen értékes farmakológiai tulajdonságokkal bírnak, éspedig gátolják az androgénképzödést 21 szénatomot tartalmazó sztereoidokból, például pregnenolonból és prosztagénekből emlősökben, így tehát felhasználhatók androgéntől függő rendellenességek kezelésére. Néhány (I) általános képletű vegyület továbbá képes az ureinsav kiválasztását növelni, miáltal képes a vérplazmában az ureinsav szintjén csökkenteni, és így felhasználható az ureinsav megnövekedett szintjével kapcsolatos betegségek. így például köszvény kezelésére. Néhány (I) általános képletű vegyület ráadásul képes a tromboxán A·, bioszintézisét gátolni.
Az androgén képződésének gátlása demonstrálható in vitro vagy in vivő kísérletekben, például mérve a tesztoszteron bioszintézisét izolált tesztikuláris sejtszuszpenziókban (in vitro) vagy hím patkányok vagy kutyák vérplazmájában (in vivő). Továbbá a citokróm P-450 izozimek tanulmányozása demonstrálhatja az (I) általános képletű vegyületek hasznosítható gátló képességét, minthogy jól ismert, hogy a citokróm P-450 izozimek résztvesznek az androgének bioszintézisében 21 szénatomot tartalmazó sztereoidokból, miként ez a Journal of Biological Chemistry 256. 6134 6139 (1981) szakirodalmi publikációból ismeretes. A későbbiekben részletesen ismertetett „Malcherc-mikroszonrák” teszt és a ,,In vivő Tesztoszteron” teszt illusztrálják a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az androgén bioszintézisének gátlásában kifejtett hatását és a fenti elveken alapulnak.
Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek képesek az androgén hormonok bioszintézisét gátolni, ezek a vegyületek felhasználhatók androgéntől függő rendellenességek, így például prosztatarák és hirsutismus (túlzott szőrés hajnövekedés) kezelésére.
Az említett betegségek vonatkozásában az androgén inhibitorok jótékony hatását, különösen a prosztatarák kezelésében kifejtett jótékony hatását például a Journal of Urology 132, 61 63 (1984) szakirodalmi helyen ismertetik. Az említett célra történő felhasználás során alkalmazott dózis megállapítása a gyakorló orvos számára nem jelent nehézséget, általában azonban ez a dózis 0,05- 50 meg/tcstsúlykg, előnyösebben 0,5 -10 mg/testsúlykg. ,
A prosztatarák kezelésénél közelebbről a hatásos mennyiségű dózis az a mennyiség, amely az androgének szintjét a vérszérumban a kasztrációs szint alá csökkenti.
Miként említettük, néhány (I) általános képletű vegyület képes a vérplazmában az ureinsav szintjét csökkenteni, így ezek a vegyületek felhasználhatók olyan emlősök kezelésére, amelyeknél megnövelt ureinsav-szint észlelhető. E célból a hatóanyagot szisztémikusan adjuk be olyan mennyiségben, hogy az ureinsav szintje lényegesen csökkenjen. (I) általános képletű vegyületként használhatjuk e célra például az. 5-/(1 H-imidazol-1-il)-fenil-metil/-2-metil-lH-benzimidazolt vagy ennek valamelyik gyógyászatilag elfogadható sóját vagy sztereoizomer formáját.
Az ureinsav szintjének a vérplazmában való csökkentése céljából a hatásos dózis 0,01—20 mg/kg, előnyösebben 0,1-2 mg/testtömegkg Jeliét.
Értékes gyógyászati hatásaikra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakíthatjuk.
Ezeket a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy adott (1) általános képletű vegyületet szabad bázisos formában vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítunk. Ezeket a gyógyászati készítményeket célszerűen egységdózisok, előnyösen orális, rektális vagy parenterális injektálás útján történő beadásra alkalmas egységdózisok formájában állítjuk elő. Például az orális beadásra alkalmas készítmények előállításához hordozóanyagként bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat használhatunk orális folyékony készítmények, így szuszpenziók, szirupok, elixírek, és oldatok előállításához, vagy használhatunk szilárd hordozó- és adalékanyagokat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúszdátokat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállításához. Beadásuk egyszerű voltára tekintettel a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális egységdózisok, amelyekhez nyilvánvaló módon szilárd gyógyszergyártási hordozó- és segédanyagokat használunk. Párén terálisan beadott készítmények hordozóanyagként rendszerint nagyrészt steril vizet tartalmaznak, bár más komponensek, például oldékonyságot elősegítő komponensek is használhatók. Injektálható oldatok előállíthatok hordozóanyagként például sóoldatot, glükóz oldatot vagy ezek elegyét használva. Injektálható szuszpenziók is előállíthatok, megfelelő folyékony hordozóanyagok és szuszpendálószerek alkalmazásával. A perkután beadásra alkalmas készítmények esetében a hordozóanyag adott esetben tartalmazhat penetrációt fokozó szert és/vagy alkalmas nedvesítőszert, adott esetben további más, tetszőleges jellegű és kisebb arányban vett adalékanyagokkal együtt, mely adalékanyagok esetében feltétel azonban, hogy a bőrre ne fejtsenek ki szignifikáns módon előnytelen hatást. Ezek az adalékok elősegíthetik a bőrön való alkalmazást és/vagy a készítmények előállítását. Ezek a készítmények a legkülönbözőbb módon juttathatók ki, így például transzdermiális tapasz vagy kenőcs formájában.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. ,
A. Köztitermék előállítása
1. példa a-l) Keverés közben 40 tömegrésznyi 4-klór-3nitro-benzaldehid és 338 tömegrész 1-propíl-amin
198.039 elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároijuk, amikor maradékként 53,7 tömegrész mennyiségben 2-nitro-N-propil-4-(propil-imino-nictil)-benzainint (1. köztitermék) kapunk.
a-2) Keverés közben 53,7 tömegrész 2-nitro-Npropil-4-(propil-imino-metil)-benzamin, 360 tömegrész tömény sósavoldat és 300 tömegrész víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd lehűtjük és triklór-meta'nnal extraháfjuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográftásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metánt használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eludlószert elpárologtatjuk, így 20,4 tömegrész mennyiségben a 73,6°C olvadáspontú 3-nitro-4-(propil-amino)-benzaldehidet (2. közti termék) kapjuk.
a-3) 10,4 tömegrész 3-nitro-4-(propil-amino)-benzaldehid és 200 tömegrész metanol elegyét Parr-félcberendezésben 3 tömegrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szürletet 3 tömegrész ecetsavval megsavanyítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 12 tö5 megrósz (100%) mennyiségben maradékként 3-ainino-4-(propil-amino)-benzilalkohol-ecetsavat (3. közti termék) kapunk, 1 : 1 tömegarányú savaddíciós sóként.
a-4) 8 tömegrész 3-amino4-(propil-amino)-benzil-alkohol, 14,05 tömegrész etil-3-piridin-karbo•θ ximidát-dihidro-klorid, 9,8 tömegrész nátrium-acetát és 96 tömegrész etanol elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot ammóniával kezeljük. A kicsapódott terméket kiszűrjük, j g vízzel mossuk és diklór-metánban feloldjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mosva 9,9 tömegrész (84,1%) mennyiségben maradékként l-propil-2-(3-piridiuil)-5-(hjdroxi-mctil)-lH-benz»midazolt (4. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (Lll) általános képletű vegyületek is.
Közti termék R1 R2 só vagy bázis Op. (°C)
sorszáma
5. Ü ΠΙ3- HCl 200
6. H f6H5' HCl 220
7. H CINCII CH - bázis ....
8. II <Λ- bázis -
9 cu3-cn2-cur II bázis 94,8
10 Clk- 11 bázis 152,3
11. CH3- C6H5- bázis 148
12. ch3- ch3-ch2- HCl 234,8
13. CHrClI2-CH?- ch3-ch2- HCl -
14. CH3. cf3- bázis -
és 1,3-dihidro-5-(hidroxl-metil)-2H-benzimidazol-2-on, o.p. 238°C (15.köztitermék) b-1) Keverés közben 4,01 tömegrész 1-propil-2-(3-piridiniI)-5-(hidroxi-metil)-lH-bcnzimidazol 65 tömegrész .diklór-metán és 3 tömegrész N,N-dietíl-etil-amin elegyével készült oldatához hozzáadunk 2 23 tömegrész mctán-szulfonil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd tört jégre öntjük. Ezután a diklór-metános fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűr50 jük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk metil-benzolban. A kivált,csapadékot kiszűrjük, majd a szürletet bepároljuk. így 2,3 tömegrész (66% mennyiségben maradékként 5-(klór-metil)-l-propil-2-(3-piridinil)-lH-benzimidazolt (16. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a (Lili) általános képletű vegyületek is.
198.039
Köztl- termék sorszáma R1 R2 só vagy bázis o.p. (°C)
17. H ch3- HCl 205
18. H C6H5- HQ 228
19. H ch3-ch2-ch2- HCl -
20. H ch3-ch2- HCl -
21. ch3- ch3- HCl 204
22. ch3-ch2-ch2- H HO 165,6
23. ch3- H HQ . 1/2 h2o 169,3
24. ch3- C6H5- HG 210,7
25. ch3 ch3-ch2- HQ -
26. ch3ch2ch2- ch3-ch2- HO -
27. ch3. CFr HG -
2. példa a-l) Keverés közben 1,4 tömegrész etil-glicin-hidroklorid 10 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 1.7 tömegrész 4-fluor-3-nitro-benzaldeliid 8 tömegrész etanollal készült oldatát, majd az így kapott elegyhez 1,76 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és a keverést szobahőmérsékleten 48 órán át forraljuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd egymás után vízzel, gtanollal és izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 2 tömegrész (79%) mennyiségben a 90°C olvadáspontú N-(4-formil-2-nitro-fenilj-glicin-etilésztert (29. köztitermék) kapjuk.
a-2) Keverés közben 47,8 tömegrész N-(4-formil-2-nítro-fenil)-glicln-etllészter 280 tömegrész etanollal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 3,8 tömegrész nátrium-tetrahidroborátot, majd az fgy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet elbontjuk 12 tömegrész ecetsav 50 tömegrész vízzel készült oldatának hozzáadása útján. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük, majd a koncentrátumot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítÍuk. szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol)ól kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 34,1 tömegrész (70,6%) mennyiségben N-/4-(hidroxi-metil)-2-nitro-fenil/-glicin-etilésztert (30. köztitermék) kapunk., a-3) Keverés közben 2,6 tömegrész N-/4-(hidroxi•metil)-2-nitro-fenil/-glicin-etilészter1 8,3 tömegrész kálium-karbonát és 40 tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadjuk 7,2 tömegrész ecetsav 8 tömegrész etanollal készült oldatát. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepárol30 juk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként. triklór-metán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban hid«c roklo/idsóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,1 tömegrész (40%) mennyiségben a 178,0 °C olvadáspontú l-bidroxi-6-(hidroxi-metil)-2-(etoxÍkarbonil)-1 H-benzimidazol-monohldrokloridot (31. köztltermék) kapjuk.
a-4) Keverés közben 0,92 tömegrész nátrium 32
4Q tömegrész etanollal készült oldatához hozzáadunk 5 46 tömegrész l-hidroxi-6-(hidroxi-metil)-2-etoxikarbonil)-lH-benzimidazol-monohidrokloridot. Az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keveijük, majd bepároljuk. A maradékhoz 18 tömegrész metil-benzolt adunk, majd újból bepárlást végzünk. Ez45 után beadagolunk 13,5 tömegrész N,N-dimetil-formamidot és 2,84 tömegrész jód-metán 4,5 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formaniiddal készült oldatát. 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet bepároLjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiá_ san tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és acetonitril 80 : 20 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanol és diizopropil-éter 1 : 4 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, cc így 2,5 tömegrész (50%) mennyiségben a 110,l°C olvadáspon tú 1 -mc: ö xi-6-(hi droxi-me ti 1) - 2 -(e t oxi-karbonil)-lH-benzimidazolt (32. köztitermék) kapjuk. a-5) Keverés közben 4,2 tömegrész 1-metoxi-6-(hidroxi-metil)-2-(etoxi-karbonil>lH-benzimidazol és 60 tömegrész tömény sósavoldat elegyét vissza60 folyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk,
-101 majd hepároijuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjyk, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. QIgy 3,1 tömegrész (79,2%) mennyiségben a 158 C olvadáspontú 6-(klór-metil)-I-metoxi-1H-benzimidaol-monohidrokloridot (33. köztitermék) kapjuk.
3. példa a-1) Keverés közben 20 tömegrész (3,4-diamino-fenil)-(3-fluor-fenil)-mctanon, 27 tömegrész etil-etán-imidát-hidroklorid és 80 töníegrész metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 órán át forraljuk majd szűrjük és a szürletet bepároljuk, a maradékot felvesszük 10%-os kálium-karbonát-oldattal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95 : 5. térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert clpárologtatjuk. Így 15,6 tömegrész (70,5%) mennyiségben maradékként (3-fluor-fenil)-( 1-rnctil-l H-benzimidazol-5-il)-metanont (34. köztitermél) kapunk.
a-2) Keverés közben szobahőmérsékleten 14 tömegrész (3-fluor-fcnil)-(2-metil-lH-bcnzimidazoI-5-il)-metanon 80 tömegrész metanollal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 5 tömegrész nátrium-tetrahidroborátot, majd az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük. majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és hepároijuk. A maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk 80 tömegrész metanol és etanol elegy/ben. Az így kapott elegyet ezután szárazra pároljuk. így 15,1 tömegrész (93,7%) menynyiségben maradékként 2-metil-5-(hidroxi-/3-fluor-fenil/-metil)-lH-benzimidazolt (35. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is
5-(hidroxl-a-fenil-mctil)-2-metil-lH-benziniidazol-hidroklorid, op.: 300°C (bomlik) (36. köztitermék),
5- (hidroxi-o:-fenil-metil)-1-metil-l H-benzimidazol, op. 170,7°C, (37. köztitermék),
6- (hidroxi-a-fcnil-nietil)-l,2-dimetil-lH-benzimidazol, op.: 206 6°C (38. köztitermék), (hidroxi-a-fcnil-metil)-l-nietil-2-fcnil-lH-benzimidazol maradékként (39. köztitermék), 5-(hidroxi-/2-ticnil/-metil)-2-fenil-l H-benzimidazol, op.: 243°C (40. közti termék), 5-(hidroxi-/2-tienil/-metil)-2-(4-tiazolil)-l H-benzimidazol, (41. köztitermék), (hidroxi-/5-bróm-2-furanil/-metil)-l H-benzimidazol maradékként (42. köztitermék), 5-(hidroxi-/2-furanil/-metil)-l H-bcnzimidaz.ol maradékként (43. köztitermék), és 5 (hidroxi-/3 fluor-fenil/-metil)-l H-benzimidazol maradékként (44. köztitermék), b-1) 13 tömegrész 5-(hidroxi-/3-fluor-fenil/-metil)-2-metil-lH-benzimidazol-monohidroklorid és 81 tömegrész tionil-klorid elegyét szobahőmérsékle/en 1 éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk. így 12 tömegrész (86.8%) mennyiségben maradékként 5-/klór-(3-fluor-fenil)-metil/-2-metil-lH-benzimtdazol-monohidrátot (45. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
2-metil-5 (hidroxi-a-fenil-metil)-lH-benzimtdazol-metán-szulfonát-észter (46, köztitermék), és íklór-(3-fluor-fenil)-metiV-l H-benzimidazol (47. közti termék).
4. példa a-1) Keverés közben 16 tömegrész fenil-(3-amíno-4-nitro-fenil)-metanon 195 tömegrész diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 7,8 tömegrész acetil-kloridot, majd az. így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük és ezután hepároijuk. A maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 15 tömegrész (81%) meny· nyíségben a 97,8°C olvadáspontú N-(5-benzoil-2-nitro-fenil)-acetamidot (48. köztitermék) kapjuk.
a-2) 5.6 tömegrész N-(5-benzoil-2-nitro-fenil)-acetamid. 2 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat, 200 tömegrész metanol és 7 tömegrész 2-propanol hidrogén-kioriddal telített elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 1 tömegrész 5 tömcg?í· fémtartalmú sz.énhordozós platinakatalizálor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 2propanollal mossuk, majd szárítjuk. így 4,2 tömegrész (73%) mennyiségben maradékként (1-hidroxi-2-mctil-l H-benzimidazol-5-il)-fenil-metanon-monohidrokloridot (49. köztitermék) kapunk.
a-3) Keverés közben 1,84 tömegrész nátrium, 80 tömegrész metanollal készült oldatához hozzáadunk 11.55 tömegrész (I -hidroxi-2-metil-l H-benzimidazol-5-il)-fenil-metanon-monohidrokloridot majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük és az. oldószert elpárologtatjuk. A maradékot'metil-bcnzolJal felvesszük, majd az oldószert megint clpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 54 tömegrész N,N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 6.24 tömegrész jód-metánt adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a N,N-dimetil-formamidos fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepdroljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mosva
6.4 tömegrész (60,0%) mennyiségben a 67,7°C olvadáspontú (1 -me toxi-2-mc til-1 H-benzi midazol-5-il)-fenil-mctanont (50. köztitermék) kapjuk.
a-4) Keverés közben 3.4 tömegrész (l-metoxi-2-metil-lH-benzimidazol-5-iI)-feniI-metanon 64 tömegrész metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,6 tömegrész nátrium-tetrahidroborátot, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezután a metanolos fázist elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet adunk és az így kapott oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 45 tömegrész etil-acetátból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,8 tömegrész (80%) mennyiségben l-metoxi-2-mctil-5-(hidroxi-a-fenil-metiI)-lH-benzimídazolt (51. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
(hidroxi- <x -fenil-metil)-2-fenil-1 H-benzimidazol (52. köztitermék)
-111
5- (hidroxi- rtfenil-metil)- i-mctoxi-2-feriil-IH-benzimiilazol, op.: I42,4°C (53. köztitennék),
6- (hidroxi- « -feruD-i-metoxi-lH-bcnzimidaol (54. közti termék),
6-(bidroxi- O -metil)-l-metoxi-2-1 H-bcnziinidazol (55. köztitermék)és
6-(hidroxi- a -fenil-metil)-l-mctoxi-2-metil-lH-benzimidazol (56. köztitermék),
5. példa a-l) 104 töniegrész etil-benzol-karboximidát-hidroklorid 97,1 töniegrész 3-amino-4-(propil-amino)-benzoesav és 1200 töniegrész ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük, majd keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel és acetonitrillcl mossuk, és eeetsavból kristályosítjuk. így 58,5 tömegrész mennyiségben a 223.4°C olvadáspontú 2-fenil-l -propil-5-karboxi-1 H-benzimidazolt (57. köztitermek) kapjuk.
a-2) Keverés közben 112, i 3 tömegrész 2-fcriil-l-propil-5-karboxi-l ll-benziniidazol 525 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 142 töniegrész tionil-kloridot. majd a keverést folytatva a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, amikor 134 tömegrész (100%) mennyiségben maradékként 2-fenil-l-propil-5-(klór-karbonil)-lH-benzimidazol-monohidrokloridot (58. köztitermék) kapunk.
a-3) Keverés közben 134 töniegrész 2-Fcnil-l-propil-5-(klór-karbonil)-l H-benzimidazol-monohidroklorid 300 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 240 tömegrész metanolt, majd a keverést folytatva a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 4-metil-2-pentanonna) mossuk és vízben oldjuk. A szabad bázist hagyományos módon ammónium-hidroxíddal végzett kezelés útján felszabadítjuk, majd mctil-benzollal extrahálunk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 175 tömegrész diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 91 töniegrész (77 3%) mennyiségben a 79,8^(1 olvadáspontú 2-fcnil-l-propil-5-(metoxi-karbonil)-lH-benzimidazolt (59. köztitermék) kapjuk.
a-4) Keverés és jeges fürdővel végzett hűtés közben 103 9 tömegrész nátrium-dih.idro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminát 45 tömegrész nietil-benzollal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 88,5 töniegrész 2-fenil -1 -propil-5-(metoxi-karbonil)-l H-benzímidazol 270 tömegrész nietil-benzollal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten I órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet elbontjuk 200 tömegrész 7,5 n nátriuni-hidroxid-oldat és 200 tömegrész víz elegyének adagolása útján. A metil-benzolos fázist elválasztjuk, szárítjuk szűrjük és bepároljuk. A maradékot 210 tömegrész diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. Így 73 tömegrész (91%) mennyiségben a 112,9°C olvadáspontú 2-fenil-l-propil-5-(hidroxi-metil)-l H-benzimidazolt (60. köztitermék) kapjuk.
a-5) 70,5 tömegrész 2-fenil-l-propil-5-(hidroxi-metil )-lH-benzitnidazol 300 töniegrész triklór-metárnal készült oldatát gáz alakú hidrogén-kloriddal telítjük, majd hozzáadunk cseppenként 55,9 tömegrész tionil-kloridot, amikor exoterm reakció megy végbe. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük 90 töniegrész nietil-benzollal, majd ismét bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot 320 töniegrész 4-metil-2-pentanonből kristályosítva 80 töniegrész (96%) mennyiségben a 138,5c olvadáspontú 5-(klór-metil)-2-fenil-l-propil-lH-benzimidazol-nionobidrokloridot (61. köztitermék) kapjuk. - Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
(klór-metil)-1 H-benzimidazol-monohidroklorid maradékként (62. köztitermék), (klór-metil)-2-(3-piridinii)-ni-benzimidazol-dihidroklorid maradkként (63. köztitermék) és 7 (k!ór-metil)-2-fenil-lH-benziniidazol (64. köztiteruék).
6. példa.
a-l) Keverés közben 17 töniegrész. 2,3-diamino-benzoeasav-ctilészter, 14 tömegrész etil-etán-imidát-hidroklorid és 240 tömegrész etanol elegyét visszaf >lyaló hűtő alkalmazásával 19 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 10%-os kálium-kartonát-oldattal felvesszük, majd triklór-metánnal extrdiálást végzünk. jV extraktumot szárítjuk, szűrj ik és bepároljuk. így 19 töniegrész (98,6%) menyi yiségben 2-metil-4-(etoxi-karbonil)-lH-benzimidarolt (65. köztitermék) kapunk maradékként.
a-2) 10 tömegrész 2-metil-4-(etoxi-karbonil)-lH•bcnzimi^azol 45 tömegrész tetrahidrofuránnal készült, 0 C-ra lehűtött oldatát cseppenként hozzáadjuk 4 tömegrész lítiuni-tetralüdroaluminát 45 töniegrész tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához.. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd ctil-acetátot és vizet adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük, majd a szürletet bepároljuk. így 6,3 tömegrész. (79,4%) mennyiségben 2-metil-4-(hidroxí-metíl)-1 H-benzimilazolt (66. köztitermék) kapunk.
a-3) 10 .tömegrész 2-nietil-4-(hidroxi-metil)-lHbenzimidazol, 10 tömegrész mangán(IV)-oxid és 180 tömegrész etil-acetát elegyét szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük, majd diatómaföldön átszűrjük és etil-acetát és metanol 80 : 20 térfogatarátiyú elegyével mossuk. A szürletet bepároljuk, majd a maradékot 2-butanonból kristályoritjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,5 tömegrész (35,2%) mennyiségben 2-metil-4-formil-lH-benzimidazolt (67. köztitermék) kapunk.
a-4) Keverés közben 20°C-on 3 tömegrész 2-metiI-4-formil-lIl-benzímidazol 45 tömegrész vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 15,3 tömegrész lítium-fenilt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezt követően vízbe öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 4 tömegrész (89,7%) mennyiségben 2-metil-4-(hidroxi-1-fenil-metil)-l H-benzimidazolt (68. köztitermék) kapunk.
-121
7. példa a-1) Keverés közben 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten 41 tömegrész 4-fluor-3-nítro-benz.ilalkohol és 39 tömegrész Ν,Ν-dietil-amin 325 tömegrész diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk cseppenként 30,3 tömegrész metán-szulfonil-klorid 65 tömegrész diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0°C-on I órán át keverjük. Ezután 100 tömegrész jeges vizet adunk hozzá, majd a diklór-metános fázist dekantáljuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metánt használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékhoz 35 tömegrész dietil-étert adynk, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. Így 35,9 tömegrész (60%) mennyiségben 4-fluor-3-nitro-benziIalkohol-metán-szulfonsav-észtert (69. köztitermék) kapunk.
a-2) Keverés közben 10,5 tömegrész 1 H-imidazol 80 tömegrész acetonitrillel készült oldatához egyszerre hozzáadunk 17,5 tömegrész 4-fiuor-3-nitro-benzilalkohol-metán-szulfonsavésztert. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 percen át forraljuk, majd lehűtjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen osz.lopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A szilárd maradékot diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 6,5 tömegrész (42%) mennyiségben l-/(4-fluor-3-nitro-feniI)-metil/-lH-imidazolt (70. köztitermék) kapunk.
a-3) Keverés közben 4,4 tömegrész l-/(4-fluor-3-nitro-fenil)-metil/-l H-imidazol, 4,33 tömegrész
3-piridinil-metán-amin és 80 tömegrész abszolút etanol keverékét visszafoiyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 50 tömegrész vizet adunk, majd az így kapott vizes elegyet 130 tömegrész triklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített triklór-metános fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 48 tömegrész 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk így 5,1 tömegrész (82%) mennyiségben a 171,0 °C olvadáspontú N-/4 (lH-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-fenil/-3-piridinil-metán-amint (71. köztítermék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
N-/4 (1 H-imidazol-1-il-metil)-2-nitro-fenil/-benzol-metán-amin. op.: 110,2°C (72. köztitermék),
N-/4-0 H-imidazol-1-iI-metil)-2-nitro-fenil/-metil-amin, op.: 160,3°CÍ73. köztitermék), fluor-N-/4-( 1 H-ímídazol- l-il-metil)-2-nitro-fenil/-benzol-metán-amin. op.: 81,8°C (75. köztitermék), N-/5 (1 H-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-fenil/-metil-amin op.: 124,2°C (76. köztitermék),
N-/5-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-2-nitro-fenil/-benzol-etán-amin, op.: 128,5°C (77. köztitermék),
N-/5-(l H-imidazol-1-il-metil)-2-nitro-fenil/-ciklohexil-mctil-amin, op.: 58,2°C (/8. köztítermék), és ' ' '
N-/5-(l H-imidazoll -il-inetil)-2-nitro-fenil/-cikloheptán-amin, op.: 129,6°C (79. köztitermék).
b-1) 6,2 tömegrész N-/4-(l H-imidazol-1-il-metilF nitro feniI/-3 piridin-metán-amín, 1 tömegrész 4%os metanolos tiofén-oldat és 200 tömegrész metanol elegyét normál nyomáson és 50°C-on 2 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatall· zátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a, katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 5,6 tömegrész (100%) mennyiségben maradékként 4-(lIÍ-ijmidazol-l-il-metil)N -(3-piridinil-metil)-l,2-benzol-diamint (80. köztítermék) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: ,
4-(l H-imidazoll-il-metil)-N -metil-1,2-benzol-diamin (81. köztítermék), ,
4(1 H-imidazol-1 -il-metil)-N -(fenil-metil)- 1,2-benzol-diamin (82. köztítermék), 2 4-(lH-imidazol-1 -il-mctil)-N, -metil-l,2-benzol-diamin (83. köztítermék), ,
4-(IH-imidazol-l-iI-metil)-N -(2-fenil-etil)-l,2-benzoj-diamin (84. köztitermék),
N -(cikIohexil-metil)-4-(lH-imidazol-l-il-metil)-! ,2-b^nzol-diamin (85. köztitermék), és N~-cikloheptil-4-( 1 H-imidazol-1 -il-mc til)-1,2-benzol-diamin (86. köztitermék).
8. példa a-1) Keverés és hűtés közben 50 tömegrész l-(4-klór-3-nitro-fcnil)-etanon 240 tömegrész metanollal készült oldatához hozzáadjuk 40 tömegrész metil· -amin 160 tömegrész metanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 60°C-on 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, amikor 50 tömegrész (100%) mennyiségben l -/4-(nietil-amino)-3-nitro-fenil/-etanont (87. közti termék) kapunk.
a-2) Keverés közben 19,4 tömegrész l-/4-(metil-amino)-3-nitro-fenil/-etanon és 160 tömegrész metanol elegyéhez cseppenként hozzáadunk 4 tömegrész náírium-tetrahidroborátot, majd az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 1000 tömegrész vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 120 120 tömegrész triklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Á maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat,összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 17 tömegrész (89%) mennyiségben maradékként alfa-metü-4-(metil-amino)-3-nitro-benzilalkoholt (88. köztitermék) kapunk.
a-3) 17 tömegrész. alfa-metil-4-(metil-amino)-3-nitro-benzilalkohol, 28 tömegrész 1,1'-karbonil-bisz(l H-imidazol) és 180 tömegrész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük, majd jeges víz és 30 %-os kálium-karbonát-oldat elegyébe öntjük. Ezt követően 150-150 tömegrész triklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 21 tömegrész (99,1%) mennyiségben 4-/1-(1 H-imidazol-1-il)-etil/-N-metil-2-nitro-benzamint kapunk maradékként (89. köztitermék).
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
4-fIuor-N-/4-/(l H-imidazol-l-il)-fenil-metil/-2-nitro-fe13
-131 nil/-benz.ol-metán-amjn, op.: 67,7°C (90. köztitermék),
4-/(1 H-imidazol-1 -il)-feniI-metil/-N-inetil-2-nitro-benzamin,op.: 159,5ÖG (91. közti termék).
N-/4-/1 -(i H-imidazol-1 -i|)-etil/-2-nitro-fenil/-benzo-metán-amin (92. köztitermék),
4-fluor-N-/4-/1 -(1 H-imidazol-1 -il)-e til/-2-nitro-fenil/-benzol-metán-amin (93. köztitermék), 4-fluor-N-/4-/l-(l H-imidazol-l-il)-2-me til-propiI/-2-ni tro-fenjl/-benzol-mctán-amin (94. közti termék),
N-/4-/1-(111-imidazol-l -il)-2-me til-propíl/-2-ni t ro-fenilZ-benzol-metán-amin (95. közti termék), és
4-/1 -(1 H-imidazol-1 -i!)-2-metil-propil/-N-metil-2-nitro-benzamin (96. köztitermék).
b-l) 21 tömegrész 4-/1-(1 H-imidazol-l-il)-etil/-N-metil-2-nitro-benZamin és 160 tömegrész etanol elegyét 20 tömegrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében Parr-féle berendezésben 0,5 x 103 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a reakcióelegyen nitrogéngázt buborékoltatunk át és a katalizátort kiszűrjük diató maföldön. A szürletet 40°C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk, amikor 18,5 tönícgrész (100%?) mennyiségben maradékként 4-/1 -(1 H-imidazol-1 -il)-eti 1/-N -metil-1,2-benzol-diamint (97. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyü letek is: .
4-/(1 H-imidazol-1 -il)-fenil-metil/-N -metil-1,2-benzol-diamin (98. köztitermék).
4-/1 -(1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-propil/-N1 -metil-1,2-benzol-diamin (99. köztitermék), és 4-/1-(1 H-imidazol-l-il)-etil/-N -(fenil-metil)-l,2-benzol-diamín (100. köztitermék).
9. példa a-l) 110,7 tömegrész 2-bróm-propánból, 21,75 tömegrész magnéziumtól és 900 tömegrész vízmentes tetrahidrofuránból készült Grignard-komplexhez keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben cseppenként hozzáadunk 50 tömegrész N-(4-formil-fenil)-acetamidot úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a 30°C-t ne haladja meg. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet ammónium-klorid és tört jég elegyével hidrolizáljuk. Ezt követően etil-acetáttal extrahálunk, majd az extraktumot vízzpl mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Így 63,5 tömegrész (100%) mennyiségben maradékként N-/4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-fenil/-acetamidot kapunk (101. köztitermék).
a-2) 10,4 tömegrész N-/4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-fenil/-acetaniid, 16 tömegrész l,l’-karbonil-bisz-(1 H-imidazol)- és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot vízzel felvesszük. Az így kapott vizes oldatot ammóníum-hídroxiddalkezeljük, majd triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 6,8 tömegrész (53%) mennyiségben a 244ÖC olvadáspontú N-/4·/1 -(lH-imidazol-1 -il)-2-metil-propil/-fenil/-acetamidot (102. köztitermék) kapjuk.
a-3) Keverés közben 21,5 tömegrész N-/4-/1-(1 H-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-fenil/-acetamid és 183 tömegrész tömény kénsav 0°C-ra lehűtött elegyéhez kis adagokban hozzáadunk 8,6 tömegrész kálium-nitrátot úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0°C és 5°C között maradjon. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, majd ammónium-hldroxlddal. kezeljük. Ezt követően 150-150 tömegrész triklór-metánnal háromszoros extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 20 tömegrész (80%) mennyiségben maradékként N-/4-/l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-2-nitro-fenil/-acetamidot kapunk (103. köztitermék).
a-4) Keverés közben 56 tömegrész N-acetil-4-/l-QH-imidazol-I-il)-2-'metil-propil/-2-nitro-benzamin és 300 tömegrész 3 n sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 10000 tömegrész jeges vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet ammónium-hidroxiddal kezeljük. majd 150 150 tömegrész triklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 31 tömegrész (64%) mennyiségben 4-/1-(1 H-imidazol-1-il>2-metil-propiI/-2-nitro-benzamint (104. köztitermék) kapunk. ' a-5) 31 tömegrész 4-/1-(1 H-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-2-nitro-benzamin és 240 tömegrész etanol elegyét 30 tömegrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében Parr-féle berendezésben 0,5x 103 Pa nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort djatómaföldön kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. Így 27,4 tömegrész (99,9%) mennyiségben maradékként 4-/1-(1 H-imidazol-1-il)-2-metil-propil/-l,2-benzol-diamint (105. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
4-(lH-imidazol-l-il-metil)-l ,2-benzol-diamin (106. közti termék),
I-/1 -(1 H-imidazol-1 -i l)-etil/-l ,2-benzol-diamin olaj<ént (107. köztitermék).
4-/1 -(1 H-imidazol-1 -il)-3-metil-butil/-1,2-benzol-diamin (108. köztitermék),
4-/1 -(1 H-imidazol-1 -il)-propil/-l ,2-benzol-diamin (109. köztitermék),
4-/1-(1 H-i midazol-1 -il)-he p til/-1,2-benzol-diamin (110. közti termék) és /1 -(1 H-imidazol-1 -il)-butil/-1,2-benzol-diamin (111. köztitermék).,
10. példa a-l) Keverés közben 50,2 tömegrész alfa-nietil4-nitro-benzilalkohol és 48,6 tömegrész N,N-dietil-etil-amin 390 tömegrész vízmentes diklór-metánnal készült elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 37,8+ tömegrész metán-szulfon-kiorid 65 tömegrésg vlznjentes diklór-metánnal készült oldaatát -5°C és 0°C közötti hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet 0°C-on 1 órán át keverjük, majd 75 tömegrész hideg vizet adunk hozzá. A diklór-metános fázist ezután dekantáljuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metánt
-141 használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A szilárd maradékot diizopropil-cterrel, rázzuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 67,1 tömegrész (91%) mennyiségben a 70°C olvadáspontú /l-(4-nitro-fenil)-etil/-metán-szulfonátot (112. köztitermék) kapjuk.
a-2) 37,5 tőmegrész lH-imidazol, 61,3 töinegrész /l-(4-nitro-fenil)-etil/-metán-szulfonát és 200 tömegrész acetonitril elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szürletet bepároljuk, majd a maradékhoz 150 tömegrész: vizet adunk. A vizes elegyet 130-130 tőmegrész diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eiuálószerként triklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat psszcgyííjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 34,4 tőmegrész (63,3%) mennyiségben szilárd maradékként 1-/1-(4-nitro-fenil)-etil/-lH-imidazolt kapunk (113. köztitermék).
a-3) 34,4 tőmegrész l-/l-(4-nitro-fenil)-etil/-IH-imidazol, 2 tömegrész 4%-os mctanolos tiofén-oldat, 200 tömegrész metanol és 200 tőmegrész ammóniával telített metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 4 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szünetet bepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanol és diizopropil-éter 2 : 1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 27 tömegrész (91,3%) mennyiségben a 130°C olvadáspontú 4-/l-(1H-imidazol-l-il)-etil/-benzamint (114. köztitermék) kapjuk.
a-4) Keverés közben 15 tőmegrész 4-/1 -(lH-imidazol-l-il)-etil/-benzamin és 2,7 tömegrész nátnum-formiát 60 tömegrész hangyasavval készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 9 tömegrész ecetsavanhidrid 24 tömegrész hangyasavval készült oldatát 50°C-on, majd az így kapott reakcióelegyet 100°Con 1 órán át keverjük, és ezután az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot kis mennyiségű jéghideg vízben feloldjuk, majd a kapott oldathoz hűtés közben ammónium-hidroxidot adunk. Ezt követően diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán ból kétszer kristályosítjuk. így 13,8 tömegrész (80%) mennyiségben a · 129,4.°c. olvadáspontú N-/4-J1 -(1 H-imidazol-l-il)-etil/-fenil/-formamldot (115. köztitermék) kapjuk.
a-5) Hűtés és keverés közben 13 tőmegrész N-/4-/l-(lH-imidazol-l-il)-etil/-fenil/-formamid 92 tgmegrész tömény kénsavval készült oldatához —5UC és 10°C közötti hőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 6.1 tömegrész kálium-nitrátot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0°C-on további
1,5 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet tört jégre öntjük, majd az így kapott elegyhez 0°C és 10°C közötti hőmérsékleten ammónium-hidroxidot adunk. Ezután 195-195 tömegrész diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 48 tőmegrész 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk.
így 5,4 tőmegrész (34,6%) mennyiségben a 158°C olvadáspontú N-/4-J1 -(1 H-imidazol-1 -il)-e til/-2-nitro-fenil/ formamidot (116. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
N-/4 (1 H-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-feniI/-acetamid (117. köztitermék),
N-/4-/1 -(1 H-imidazol-1 -il)-e ti l/-2-ní tro-fenil/-ace tanúd (118. közti termék),
N-/3-( 1 H-imidazol-1 -il-inetil)-2-nitro-feniI/-acetamid, op.: 182,1 °C (119. köztitermék), és N-/5-(l H-imidazol- l-il-rnetil)-2-nitro-fenil/-acetamid, op.: 136,O°C(I2O. köztitermék), b-l) 5,4 tőmegrész N-/4-/l-(lH-imidazol-l-il)-etil/-2-nitro-fenil/-formamid, 1 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 200 tömegrész metanol elegyét normál nyomáson és 50öC-on 2 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, j katalizátort kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk, (gy 5 tömegrész (100%) mennyiségben N-/2-amino4-/l-(lH-imidazol-l-il)-etil/-fenil/-formamidot (121. köztiterinék) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
N-/2-amino-4-(lH-imidazol-l-il-metil)-feniI/-acetamid szilárd maradékként (122. köztitermék), és N-/2-amino4-/1 -(1 H-imidazol-1 -il)-etil/-feni/-ace tanúd, op.: 211,7°C (123. köztitermék).
11. példa a-1) Keverés és vizes fürdővel végzett hűtés közben 48,5 tőmegrész (4-amino-3-nitro-fenil)-feníl-metanon és 320 tömegrész metanol elegyéhez kis adagokban hozzáadunk 11,4 tömegrész nátrium-tetrahidroborátot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését 15 percen át folytatjuk. Ezután 199 tömegrész vizet adunk hozzá, majd a metanolt elpárologtatjuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük & kétszer metanol és víz elegyéből kristályosítjuk. így 19,6 tőmegrész mennyiségben a 125°C olvadáspontú 4-anúno-3-nitro-alfa-feniI-benzilaIkoholt (124. köztitermék), kapjuk.
a-2) Keverés közben 7,5 tőmegrész 4-amino-3-nitro-alfa-fenil-benzilalkohol, 0,1 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 90 tőmegrész tetrahidrofurán elegyéhez hozzáadunk '6.4 tömegrész 1,1’-karbonil-bisz(lH-imidazol)-t, Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eiuálószerként triklór-metán és metanol 93 : 7 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 180 tőmegrész metil-benzolból kristályosítjuk. így 6,33 tömegtész (71%) mennyiségben 4-/(1 H-imidazol-1-il)-fenil-metil/-2-nitro-benzamint (125. köztitermék) kapunk, amely 2 óra után 80°C-on olvad.
a-3) 3,4 tömegrész 4-/(lH-imidazol-l-il)-feníl-metil/-2-nitro-benzamin 1 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat, 80 tömegrész metanol és 80 tömegrész ammóniával telített metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 5
-151 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. így 2,64 tömegrész (99%) mennyiségben maradékként 4-/(lH-Iinidazol· -l-il)-fenil-mctil/-l,2-benzol-diamint (126. köztitermék) kapunk.
a-4) 1,45 tömegrész 4-/(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil/-2-nitro-benzamin, 0,78 tömegrész acetil-klorid és 25 tömegrész ecetsav elegyét egy hétvégén át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolos fázist vákuumban eltávolítjuk és a maradékot víz. és diklór-metán elegyével felvesszük. A kapott oldathoz ammónium-hidroxidot adunk, majd a díklórmetános fázist, elválasztása után szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 1,6 tömegrész (95%) mennyiségben N-/4-/( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil-metii/-2-nitro-fenil/-acetamidot (127. köztitermék), kapunk maradékként.
Hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (LIV) általános képletü vegyületek is:
Köztitermék sorszáma R
128. 3-piridinil
129. 1 H-imidazol-]-il
130. 2-tienil
131. 4-fluor-fenil
132. 2,4-diklór-fenil
133. 3-klór-fenil
134. 3,4-diklór-fenil
135. 3-metil-fenil
136. ciklopropil
137. 4-metoxi-fenil
138. n-butil
12. példa a-1) Keverés közben 110 tömegrész (±)-4-amino-3-nitro-alfa-fenil-benzol-metán-amin 880 tömegrész metanollal készült oldatához hozzáadjuk 68,4 tömegrész (-)-/S(lT,Rt)/-2,3-dihidroxi-bután-disav 544 tömegrész metanollal készült oldatát. A kristályos terméket kiszűrjük, majd kétszer metanol és víz 85 : 15 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd 2,3,4,6-tetraacetáto-alfa, D-glükopirazonil-izocianiddal kezeljük. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, amikor 26 tömegrész (14,4%) mennyiségben (+)-4-amino-3-nitro-alfa-fenil-benzol-metán-amin-(-)-/S(R+,R+)/-2,3-dihidroxi-bután-disavat (139. köztitermék) kapunk.
a-2) Az előző lépésben kapott termékből a szabad bázist hagyományos módon felszabadítjuk víz, ammónium-hidroxid és diklór-metán elegyével. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott maradék, 8,6 tömegrész 2-izotiocianáto-l,l-dimetoxi-etán és 80 tömegrész metanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd lehűtünk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 22,3 tömegrész (98,3%) mennyiségben maradékként (+)-N-/(4-amino-3-nitro-fenil)-fenil-metil/-N'-(2,2-dimetoxi-etil)-tiokarbamidot (140, köztitermék) kapunk, a-3) 22,3 tömegrész előző lépés szerinti köztitermék, 10,2 tömegrész jód-metán, 11,8 tömegrész kálium-karbonát és 240 tömegrész 2-propanon elegyét egy hétvégén át szobahőmérsékleten keveijük, majd a reakcióelegyet diatómaföldön átszűijük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így maradékként 23 tömegrész (100%) (+)-S-metil-N-/(4-amlno-3-nitro-fenil)-fenil-metil/-N’-(2,2-dimetoxi-etil)-izotiokarbamidot (141. közti termék) kapunk.
a-4) Az előző lépés szerinti közti termékből 23 tömegrész és 450 tömegrész tömény kénsav keverékét jeges fürdőben, végzett hűtés közben 1 órán át keveijük. majd tört jégre öntjük és ammónium-hidroxid-oldattai kezeljük. Az így kapott elegyet ezután triklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban hidroldoridsóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd metanolból kristályosítjuk, A terméket (őszüljük és szárítjuk, így 5,5 tömegrész (25,6%) mennyiségben (+)-4-/2(mctil-tio)-lH-imidazol-l -il/-fenil-metil/-2-nitro-benzamin-monohidrokloridot (142. köztitermék) kapunk.
a-5) Az előző lépés szerinti köztitermékből 5,5 tömegrész, 24 tömegrész tömény sósav, 2 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat, 120 tömegrész metanol ésQ100 tömegrész víz elegyét normál nyomáson és 0°C-on 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. Ezután diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 5.6 tömegrész (100%) mennyiségben maradkékként (+)-4-//2-(metil-tio)-lH-imidazol-l-il/-fenil-metil/-l ,2-benzol-diamint (143. köztitermék) kapunk.
a-6) Az előző lépés szerinti köz ti termékből 5,6 tömegrész. 2,8 tömegrész etil-etán-imidát-hidroklorid és 60 tömegrész metanol elegyét először szobahőmérsékleten 1 éjszakán át, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtése után bepároljuk, majd a maradékhoz lúgos kémhatású vizet adunk. Az így kapott elegyet diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 96 : 4 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így maradékként 3,2 tömegrész (79,3%) mennyiségben (+)-2-metil-5-//2-(metil-tio)-1 H-imidazol-1 -il/-fenil-metil/-l H-benzimidazolt (144. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
(-)-2-metil-5-//2-(metÍl-tÍo)-lH-Ímldazol-l-il/-fenÍl-me16
-161
198.039 til/-lll-benzimidazol maradékként (145. köztitermék).
B. A végtermékek előállítása
13. példa
Keverés közben 6,8 tömegrész 11l-imidazol, 4,9 tömegrész 5-(klór-metil)-2-etit-1 -metil-111 -bcnzimidazol-monoliidroklorid és 80 tömegrész acetonitril elegyét visszafolyató hűtő' alkalmazásával 3 órán át forraljuk majd bcpároljuk. Λ maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot etii-acetátból kristályosítjuk. A terméket, kiszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 2,6 tömegrész (54%) mennyiségben a I27,3°C olvadáspon tó 2-e t il - 5-(111 -i midaz.ol-1 -il-me til)-1 -metil-111beuziinidazolt (I. vegyület) kapjuk.
’θ Hasonló módon állíthatók elő a (I..V) általános képletű vegyületek is:
A vegyület sorszáma R1 R2 só/bázis helyzet Op. (°O
2. n-c3H7 ch3 1 1/2 (COOH )2 5 194,6
3. -ch3 ch3 bázis 5 185,3
4. II -cn3 bázis 5 158,3
5. n-C3H7 H bázis 5 100,9
6. nC3l,7 Γ6Π5 bázis 5 115,5
7. H C25 bázis 6 174,2
8. -ch3 n-C3H7 bázis 5 113,2
9. H W 3 HCl 5 283,8
10. H η-Γ31Ι7 ? (COO11)2 . 1/2 U2O 5 132,0
11. -ch3 C6n5 2 (COOH), 5 168,4
12. n-C3H? C2H5 2HCI.H2O 5 141,5
13. n-Cjll? 3-piridinil 3 (COO11)2 .11,0 5 119,1
14. H C6H5 bázis 5 218,4
15. -och3 H 2 na h2o 6 163,3
16. Η H 2 HCl 4 267,9
17. H 3-piridinil 3 HCl 4 261,0
18. H C6H5 bázis 4 229,8
19. -CH3 II bázis 5 135,2
20. -ch3 -CF3 bázis 5 124,8
és 5-/(3-fluor-fenil)-(lH-inúdazol-l-il)-metil/-2-metiI-lH-benzimídazol, op.: 128,8°C (21. vegyület), és 5-/(3-fIuor-fenil)-( lH-iniidazol-l-iI)-metil/-lH-benzimidazol, op.: 85,6°C (22. vegyület). gQ
14. példa
Keverés közben 7,5 tömegrész lH-imidazol,
12,6 tömegrész 2-metil-5-(hjdroxi-a-fenil-metil)-lH-benzimidazol-metán-szulfonátészter és 80 tömegrész acetonitril elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 55 18 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd az olajos fázist elválasztjuk és triklór-metán bán feloldjuk. Az így kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kétszer szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniával teli- 60 tett metanol 90 : 5 : 5 térfogatarányú elegyét hasznával. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. Λ maradékot tovább tisztítjuk fordított fázisú kromatográfiával (HPCL), 0,8% N-(l-mctil-etil)-2-propil-amint tartalmazó metanolból 60%-ot és 0,5% ammóniuin-acctátot tartalmazó vízből 40%>-ot tartalmazó elegyet használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk és vákuumban 95°C-on 12 órán át szárítjuk. így 1,8 tömegrész (15%) mennyiségben a 118 4°C olvadáspi itó 5-/( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil-metil/-2-metil-lH-benzímidazolt (23. vegyület) kapjuk. 15, példa
6,35 tömegrész 5-(klór-metil)-l ,3-dihídro-2Hbenzimidazol-2-on. 11,9 tömegrész lH-imidazol
-171
198.039 és 135 tómegrész Ν,Ν-diinetiI-formamid elegyét 80°C-on 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 80 : 20 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot szobahőmérsékleten egy hétvégén át állni hagyjuk, amikor az megszilárdul. A kapott terméket ezután acetonitrilben végzett keveréssel elporítjuk, majd kiszűrjük és szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 87 : 13 térfogatarányű elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot szárítópisztolyban 130 C-on szárítjuk, ágiikor 0,75 tömegrész (10%) mennyiségben a 254,5 C olvadáspontú l,3-dihidro-5-(lH-inüdazol-l-il-metil)-2H-benzimidazol-2-on-t (24. vegyület) kapjuk.
16. példa
Keverés közben 2,8 tömegrész l-metoxí-2-metil5 -5-(hidroxi-tt-fenil-metil)-1 H-benzimidazol, 1,95 tömegrész 1 J’-karbonil-biszf IH-imidazol)- és 72 töniegrész tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot még kétszer tisztítjuk szilikagélen végzett oszlopkromatográfálással, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatig arányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 2 tömegrész (59,8%) mennyiségben maradékként 5-/(lH-imidazol-Í-il)-fenil-nietil/-l-metoxi-2-metiI-lHbenzimidazolt (25. vegyület) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő az (LVI) általános 20 képletű vegyületek is:
A vegyület sorszáma R R1 R2 só/bázis helyzet Op. (°C)
26. C6H5 oni3 C6H5 bázis 6 113,4
27. c6hs OC.I3 C6H5 bázis 5 164,0
28, CóH5 ch3 H bázis 5 138,7
29. C6J,5 ch3 ch3 bázis 6 132,1
30. C6H5 C6H5 bázis 6 162,1
31, 2-tienil- II C6H5 bázis 5 183,0
32, C6H5 I! ch3 2(COOH2).H2O 4 63,5
33. 2-tienil II 4-tiazolil bázis 5 188,0
34. H H ch3 bázis 4 139,9
35. 5-bróm-2-furanil H H 1 1/2(COOH)2- 5 116,3
36. 2-furanil H H bázis 5 150,9
17. példa 45 tömegrész 4-/1 -(lH-imidazol-1 -il)-heptil/-l,2-benzol-diamin, 5 tömegrész 4-fluor-bcnzoesav és 100 tömegrész polifoszforsav elegyét 100°C-on 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott elegyhez ammónium-hidroxidot adunk, majd tn 120-120 tömegrész triklór-mctánnal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanon és dietil-éter elegyéből ^kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 5,8 tömegrész (47%) mennyiségben a I21,9°c olvadáspontú 2-(4-fluor-(enil)-5-/1 -(IH-imidazol-1 -il)-heptíl/-1H-benzimidazolt (37. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a (LVII) általános képletű vegyületek is:
-181
198.039
38. 39. II II 1! II (3-pÍridiiiil J-metil 2.fll,.(U6 H4 3 HC! bázis 254,5 185,3
40. II 11 3οι3ο<·6ιι4 bázis 169,7
41. H 11 (2-piridinil)-metil 3 HCI . 1/21I2O 222,2
42. 11 II -<6HI3 2(COOH)2 . 1/2 H2O 101,8
43. H II (4-piridinil)-CH=CH bázis (E forma) 234,1
44. H 11 (3-piridinil)-CH-CH 3 HCI . H2O 270,3
45. H 11 2-tienil bázis 196,4
46. H II (1 H-imidazol-5-il)- -CH-CH 3 HCI. 1 1/2 ll2O 237,0
47. C6,l5 11 4.di,.o.r6ii4 bázis 236,5
48. H 11 2.Ο13(61Ι4 2(COOII)1 176,0
49. H il 4-tiazolil 2 HCI . 2 1I2O 147,6
50. II II 2-NI1 -,-3-piridiuíl bázis 267,5
51. C2»5 II C65 bázis 203,7
52. C2H5 il 4-FC64 bázis 197,4
53. í-c4h9 H 4-1-C(>1í4 bázis 187,9
54. n-C^Hg H Γ6Η5 bázis 153,4
55. CI,3 II 4-f-c6h4 bázis 191,1
56. í-(’4H9 II C6H5 1 1/2 (COOil), . . I/2II2O 105,5
57. ch3 II C65 bázis 196,2
58. H 4FC6,,4 bázis 163,8
59. CIk CII3 C6H5 2 (COOI!)2 144,6
60. ™3 ch3 2 (COOH)-, 151,0
18. példa
Keverés közben 3,6 tömegrész 4-/1 -(1 H-imidazol-l-il)-etil/-l,2-benzol-diainin, 5 tömegrész trifluor-ecetsav és 100 tömegrész 4 n sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot 50 tömegrész vízben feloldjuk. Az így kapott oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal mcglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként tri klór-metán és metanol 97.5 : 2,5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert bepároljuk. A maradékot 20 tömegrész etil-acetátból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,4 tömegrész (69,3%) mennyiségben a 154,6rtC olvadáspontú 5/1 (1 Il-imidazol-1 -il)-etil/-2(trifliior-meti!)-111benzimidazolt (61. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (LVIÍ) általános képletű vegyületek is:
-191
198.039
Λ vegyület sorszáma R R1 R2 só/bázis op. (°C)
62. H 11 -CH-,ΟΙΙ 2 HCI 241,3
63. H H n-C4H9 2 HCI 237,5
64. H H -cf3 bázis 206,0
65. H n-CjH? -ch2oh 2 (COO11)2 134,3
66. H H 2-tienil-metil bázis 174,3
67. H H 2-tienil-nictil bázis 145,4
68, H H lH-indol-3-il-metil bázis 124,5
69. H H 2-tienil-n-propil 2 HCI 220,1
70. H H 3-furanil bázis 202,8
71. -C6H5 H C2f,5 bázis 108,1
72. •C6H5 H CF3 bázis 194,3
73. -C6H5 -cii3 -CF V 3 bázis 86,3
74. C6H5- -CH3 C,13 bázis 187,6
75. -CIL H -CHF2 bázis 140,5
76. H -CH(OII)-C6H5 bázis 160,6
77. H C,I3 -ch2-oh 2 HCI. 1/2 H2O 216,3
78. -ch3 11 -ch2-oh bázis 152
19, példa
Keverés közben 10 tőmegrész ’4-(lH-imidazol-1-il-metil)-1,2-benzol-diamin, 8 tömegrész 1,3-iz.obenzofurán-dion és 80 tömegrész 3 n sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk majd lehűtjük és pH-értékét 3 n nátriumhidroxid-oldattal 5,5-re beállítjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 60°C-os etanollal felvesszük. Az így kapott oldatot még forrón szűrjük, majd a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 70 : 30 térfogatarányű elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az cluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanol, víz és dietil-éter elegyében hidrokloridsóvá alakítjuk. Az így kapott elegyet bepároljuk, majd a maradékot megszilárdítjuk úgy, hogy 30 tömegrész 2-propanol és 2-propanon clegyen ej dörzsölj ük. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,4 tömegrész (10.5%) mennyiségben a 245,0°C olvadáspontú 2-/5-(1 H-imidazol-1-il-metil)-IH-bcnzimidaz.ol-2-il/-benzoesav-dihidroklorid-dihidrátot (82. vegyület) kapjuk.
21. példa
6,1 tömegrész 4-11-(lH-imidazol-1 -il)-propil/-1,2-benz.ol-diamin és 90 tőmegrész trifluor-ecetsav elegyét 80°C-on 15 percen át keverjük, majd tört jégre öntjük és ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Az így kapott keveréket triklór-metánnal extraháljuk majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográílásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, me30 tanol és ammónium-hidroxid 90 : 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük. majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 4 tömegrész 2-propanon és 17,5 tömegrész qc diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A termékét kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,8 tömegrész (22%) mennyiségben a 173,2°C olvadáspontú 5-/1-(I H-imidazol-l-il)-propil/-2-(trifluor-me til)-lH-benzimidazolt (80. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyü40 letek is:
/1 -(I H-imidazol-f-iI)-2-inetil-propil/-2-(trifIuor-netil)-lH-benzimidazol és etán-dikarbonsav 1 : l n ólarányú sójának hemihidrátja, op.: 106,2°C (81. vegyület), .
571 -(1 H-imidazol-1 -iI)-heptil/-2-(trifluor-metil)45 -IH-benzimidazol és etán-dikarbonsav 2 : 3 mólarányú sójának hemihidrátja, op.: 96,2°C (82. vegyület),
5-/1-(1 H-imidazol-1-il)-heptil/-lH-benzimidazol és etán-dikarbonsav 1 : 1 mólarányú sója, op. 210,7 °C (83. vegyület), és
1 -(1 H-imidazol-1 -il )-e ti 1/-1 -me til-1 H-benzimidazol és etán-dikarbonsav 2 : 5 mólarányú sója, op. lf6,5°C (84. vegyület).
21. példa
5 tömegrész 4-(l H-imidazol-1-il-metil)-1,2-benzol-diamin, 5 tömegrész 2-klór-benzoesav^etilészter és 30 tömegrész polifoszforsav elegyét 140v-on 4 órán át keverjük, majd beleöntjük 200 tőmegrész víz és tőit jég keverékébe. Az így kapott elegyhez ezután ammónium-hidroxidot adunk, majd 120—120 tömeg60 rész triklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk.
-201
19.3,039
Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkroinatográfiásan (HPLC) tisztítjuk, eluálószerként triklór- 5 -metán, metanol és ammónium-hidroxid 90 : 10 :
0,05 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanon és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd _ vákuumban 100°C-on szárítjuk. így 2,1 tömegrész 0 (26%) mennyiségben a 115,2°C olvadáspontú 2-(2-klór-fenil)-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzimidazolt (85. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: -IC
2-(4-klór-fenil)-5-( 1 H-imidazol-l-il-me til )-lH-benzimidazol-dihidroklorid-hemihidrát, op.: 287,1°C (86. vegyület), 2-(4-klór-fenil)-5-/(lH-imidazol-l-il)-fenil-metity-lH-benzimidazol, op.: 236,3°C (87. vegyület),
2-(2-fluor-fenil)-5-(lH-imidazol-l-jl-metil)-lH-benzi- 20 midazol-hemihidrát, op.: 156,1°C (88. vegyület), és
2-(2-fluor-fenil)-5-/(l H-imidazol-l -il)-fenil-metil/-l H-benzimidazol és etán-dikarbonsav 2 : 3 rnólarányú sója, op.: 112,5°C (89. vegyület).
22. példa
2,99 tömegrész 4-/(3-klór-fenilXlH-imidazol-lil)-metil/-l,2-benzol-diamin, 50 tömegrész trimetoxi-metán és 2.4 tömegrész hangyasav elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 2 n sósavoldatban, majd az így kapott oldatot ammóniával kezeljük és ezután diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniával telített metanol 90 : 5 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat ,összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárogtatjuk. Így 1,8 tömegrész (58,2%) mennyiségben a 108 2°C olvadáspontú 5-/(3-klór-fenil)-(lH-imidazol -l-il)-metil/-lH-benzimidazolt (90. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő (LVI) általános képletű vegyületek is:
A vegyület sorszáma R R1 R2 só/bázis helyzet op. (°C)
91. H H Η bázis 5 198,3
92. 4 F'C6H5 H Η bázis 5 104,3
93. lH-imidazol-l-il H Η bázis 5 74,2
94. 2,4-(Cl)rCfiH3 H Η bázis 5 121,7
95. 3,4-(Cl)2-C6H3 H Η bázis 5 132,6
96. 3-CH3-C6 H5 H Η bázis 5 104,8-
97, dklopropil H Η bázis 5 73,5
98. 4CH3OC6H5· H Η bázis 5 111,4
99. H -CH2-C6 H5 Η bázis 6 142,9
100. H -CH (ch2)2-c6h5 Η bázis 6 156,1
101. H Η 2. hq 6 269,5
102. H ciklopropll-metil Η bázis 6 122,5
103. H c-C7Hj3 Η bázis 6 94,6
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyü6-( 1 H-imidazol-l -il-me til)· 1 -(2-tienil-me til)-1H-benzimidazol op.: 74,8°C (104. vegyület)
23. példa
Keverés közben 2,64 tömegrész 4-/(lH-imidazol- 55 -l-il)-fenil-metil/-l,2-benzol-diamin, 50 tömegrész trimetoxi-metán és 1,2 tömegrész ecetsav elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot híg sósavoldatban feloldjuk, majd az így kapott oldatot ammóniával kezeljük és ezután diklór-metánnal 60 extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniával telített metanol 95 :5 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük. majd az eluálószert elpárologtatjuk. A szilárd maradékot 2-propanonnal mosva 1,8 tömegrész (65%) mennyiségben a 186,2°C olvadáspontú 5-/(lH-imidazol-l -il)-fenil-metil/-1 H-benzimidazoIt (109. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
5-/(lH-imidazol-l-ilX3-piridinil)-metil/-lH-benzimidazol, op.: 186,2°C (105. vegyület)
-211
5- /( 1 H-imidazol- l-il)-(2-tienil)-metil/-1 H-benzimidazol, op.: 101,0°C (107. vegyület) és
6- ( 1 H-imidazol-1 -il-tnetil)-1,2-dimetil-lII-benzirinídazol, op. 139.6°C (108. vegyület).
példa
2,6 tömegrész. 4-/( lH-imidazol-l-il)-fenil-nietil/-1.2-benzol-diamin, 10 tömegrcsz tetrametoxi-metán 0,6 tömegrész ecetsav és 6.5 tömegrész diklór-metán elegyét egy hétvégén át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és a maradékhoz ammóniun-hidroxidot adunk. Az így kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tovább tisztítjuk, eluálószerként triklór-mctán, metanol és ammóniával telített metanol 90 5 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot vákuumban szárítva 1 tömegrész (32,8%) mennyiségben a 109,5°C olvadáspontú 5-/( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil-metil/-2-metoxi-lH-benzimidazoIt (108. vegyület) kapjuk.
25. példaKeverés közben 5,6 tömegrész 4-(lH-imidazol-l-il-metil)-N -(3-piridinil-metil)-l,2-benzol-diamin, tömegrész trietoxi-etán, 2 tömegrész ecetsav és 200 tömegrész metanol elegyét vísszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz metanolt, illetve ammóniával telített metanolt adunk. Az így kapott elegyet bepároljuk majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniával telített metanol 88 : 10 : 2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 40 tömegrész
4-metii-2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük majd szárítjuk. így 2,5 tömegrész (41%) mennyiségben a 174,0°C olvadáspontú 5-(lH-imidazoI-I-il-metil)-2-metil-l-(3-píridiniI-metil)-lH-ben· zimidazoit (110. vegyület) kapjuk.
Azonos módon eljárva, illetve ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva állítható elő a 156,4°C olvadáspontú 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-l-(3-piridinil-mctil)-lH-benzimidazol (111. vegyület).
26. példa
Keverés közben 4,4 tömegrész 4-/l-(lH-imidazol•l-il)-2-metil-propil/-1,2-benz.ol-dianün és 45 tömegrész trisz-etoxi-metán elegyét vísszafolyató hűtő alkalmazásával 45 órán át forraljuk, majd az így kapott reakcióelegyet 100 tömegrész vízbe öntjük és az ekkor kapott vizes elegyet szárazra pároljuk. Lehűtése után a maradékot triklór-metánnal felveszszük. majd a kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen osziopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként trikiór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk.
A maradékot 2-butanon és 2-propanol elegyéből 16 tömegrészben etán-díkarbonsawal alkotott sójává alakítjuk, majd a sót kiszűrjük, ezután pedig metanol és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,5 tömegrész (40%) mennyiségben az 5-/l-(lH-imidazol-l-iI)-2-metil-propil/-lH-benzimidazol etán-dikarbonsawal 1 : 1 mólarányban alkotott, 222,0°C olvadáspontú sóját (111. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő' a következő ve· gyületekis:
5-/ 1 (1 H-imidazol-1 -il)-propil/-1 H-benzimidazol-dhidroklorid, op.: 225,5°C (113. vegyület), és 5.1-(1 H-imidazol-l-ii)-pentil/-lH-benzimidazol és etín-dikarbonsav, 2 : 3 mólarányú sója op.: 148,8°C (114. vegyület).
27. példa
5,3 tömegrész 4-/1-(1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-proptl/-l,2-benzol-díamin, 2,2 tömegrész fluor-acetanúd és 80. tömegrész 20%-os sósavoldat elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd lehűtjük, jeges vízbe öntjük és az utóbbihoz ammónium-hidroxidot adunk. Ezt követően 75-75 tömegrész triklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként trikiór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk A maradékot etanolban etándikarbonsawal alkotott sójává alakítjuk, majd a sót kiszűrjük, ezután pedig 2-propanon és etanol elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,7 tömegrész (20,3%) mennyiségben 2-(fluor-metiI)-5 /1-(1 H-imidazol-1 -il)-2-métil-propil/-lH-benzimidazol és etán-dikarbonsav 1 : 1 mólarányban alkotott, 191,6°C olvadáspontú sóját (115. vegyület) kapjuk.
28. példa
2,99 tömegrész 4-/(3-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil/-l,2-benzol-diamin, 1,85 tömegrész etJl•etán imidát-hidroklorid és 40 tömegrész metanol elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot híg sósavoldatban feloldjuk. A kapott oldatot ammóniával meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk- A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként trikiórmetán, metanol és ammóniával telített metanol 90 : 5 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot vákuumban szárítjuk, amikor 2,9 tömegrész (89,8%) mennyiségben a 117,1°C olvadáspontú 5-/(3-kíór-fenil)-(lH-lmidazoI-l-iI)-metil/-2-metil-lH-benzimidazolt (115. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő (LVII) általános képletű vegyületek is:
-221
198.039
A vegyület sorszáma R R1 R~ só/bázis Op. (°C)
117. 3-piridinil II -ch3 h2° 131,2
118. 1 H-i mi dazol-1 -il H -ch3 bázis 105,8
119. 2-tienil H -<3 bázis 108,9
120. 44-C6H4 H -U13 bázis 110,6
121. 2,4-(Cl)2.C6H3 H -ΠΙ3 bázis 138,4
122. 3,4-(Cl)2-C6H3 II -Cl 13 bázis 129,3
123. 3-CH3-c6H4- H -ch3 bázis 111,1
124. C6H5 11 4 piridinil bázis 162,0
125, ciklopropil- II Cf,3 bázis 77,0
126. C6H5 H ‘Λ™/ bázis 189,9
127. H H ,,c5h„ 2 HCl 241,8
128. C6f,5 11 ,c7i5 2 l/2(COOH)7 144,8
129. C6H5 11 ' C8H17 2 1/2 (COO1I)2 115,4
130. C6H5 H li C 5lll 1 1/2 ll20 69,9
131. C6H5 11 -» < 6H4 2 (COOH)2 184,4
132. H 11 3-CH3.C6H4 bázis 180,4
133. H II 4-CH3-C61í4 bázis 151,1
134. H H 3-Cl-C6H4 bázis 225,8
135. H H 3-F-C6H4 bázis 220,2
136. J J 4-F-C6H4 bázis 231,5
137. H H 2-furanil bázis 220,9
138. H 11 c6h5-ch2 2HC1. 1/2 ll2O 234,0
139. H H -t 2Hj5 2 (COOI1)2 . I/2HjO 111,1
140. 11 H n-Cgilp 2 (COO11)2 147,1
141. C6H5 H n-C4H^ 2(COOÍI)2. 1/2 H2O 98,5
142. H H 4-(C2H5-O-COK6n4 bázis 213,0
143. C6H5 H ciklopropil bázis 112,3
144. H H 3-(C?Hs-O-CO>CftH4 bázis 193,2
145. CH3 H n-C3H7 2 (COOI1)2 164,9
146. n-C3Hj H -CII3 1 1/2 (COO11)2 174,2
147. -ch3 H -c2h5 2 (COO11)2 214,7
148. -ch3 H 4-(C?H<0-C0>CfiHd 2 (COOH)2-H2O 169,7
149. C2H5 H C2H5 1 1/2 (COOH)2 . 1/2 I12O 125,6
150. Í-C3H7 ch3 -ch3 bázis 232,1
151. ch3 CH2-C6ll5 C6H5 bázis 115,1
-231
198.039
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
6-( 1 H-imidaz.ol-1 -il-metil)-2-metil-l -fenil-1 H-benzi- 5 midazol, op.: 79,4'85,3°C (152. vegyület), és 6-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-2-metil- L42-tie n il-metil )•1 H-benzimidazol, op. 90,9 98,0°C (153. vegyület).
29. példa . 1«
3,3 tömegrész .4-(lH-imidazol-1-il-metil)-1,2-benzol-diamin, 2,8 tömegrész etil-ciklopropán-karboximidát-hidrokiorid és 64 tömegrész etanol elegyét először szobahőmérsékleten 4 órán át, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keverjük, majd lehűtjük, metanolt adunk -)5 hozzá, ammóniával telítjük és ezután bepároljuk. A maradékot kétszer szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, először elulálószerként triklór-metán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét, másodszor triklór-metán és metanol 92 : 8 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítva 2,57 tömegrész (61,6=) mennyiségben a 184,3°C olvadáspontú 2-ci klopropil-S-( 1 H-i midazol-1 -il-metil)-1 H-benzimidazolt (154. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (LVí) általános képletű vegyületek is:
A vegyület sorszáma R R1 R2 só/bázis helyzet Op. (°C)
155. H H í-C3 h7 bázis 5 166,6
156. 4-CHq-O-CAH4 H -ch3 bázis 5 121,9
157. H 3-piridinil C6H5 bázis 5 213,2
158. •C6H5 H C6H5 bázis 5 134,5
159. B6H5 H 4-CH3-C6H4 2 HQ . 11/2 h2o 205,4
160. C6H5 H 4FC6H4 2 HCl. H2O 5 194,6
161. H H 4-OCH3-c6H4 2 HCL.H2O 5 270,5
162. •C6H5 H 2-furanil 2 HCL.H2O 5 211,1
163. H H (1 H-imidazol-1 -il-metil) 3 HCL 5 253,6
164. C6H5 H 3CF3C6H5 bázis 5 181,6
165. -C6H5 CH3 C6H5 bázis 5 164,4
166. ch3 Crt3 ch3 bázis 5 163,4
167. C2H5 H ch3 2 HCl 5 235,3
168. 1<3Η7 H c,i3 2 HO . h2o 5 214,8
169. H ciklohexil-metil CH3 bázis 6 138,8.
170. H C6H5-CH2 C,H 6 5 bázis 6 141,8
171. H C6H5CH2 C6H5 bázis 6 130,6
172. H C6H5-CH2 ch3 bázis 6 105,3
173. 3-Cl-C6H4 H H 2 HN03 5 205,9
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
6-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-1,2-difenil-1 H-benzimidazol, op. 169,9°C (174. vegyület)
30. példa
5,05 tömegrész 4/1-( lH-imidazol-1 -il)-e til/-1,2-benzol-diamin, 6.45 tömegrész etil-3-piridin-karboxlmldát-dihidroklorid, 4,27 tömegrész nátrium-acetát és 80 tömegrész abszolút etanol elegyét először szobahőmérsékleten 16 órán át, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz egymás után 50 tömegrész vizet, majd ammónium-hidroxidot adunk, a kivált terméket pedig kiszűrjük, vízzel és 2-propanollal mossuk és végül etanolból kristályosítüik. A kapott terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,1 tömegrész (70% mennyiségben a 253,7ÜC olvadáspontú 5-/l-(lH-imidazol-1 -il)-etil/-2-(3-piridinil)-1 H-benzimidazolt (175. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyü60 letek is:
-241
5-)(1 H-imidazol-1 -il)-fenil-metil/-2-(3-piridinil)- 1H-benzimidazol, op. 133,1°C (176. vegyület),
5-(l H-imidazol-1-il-metil)-2-(3-piridinil)-IH-benzimidazol, op. 212.9°C (177. vegyület),
5-( 1 H-imidazol-1 -il-me til)-2-(3-piridinjl)-1 (3-pi ridin il-metil)-lH-benzimidazol, op. 179,7°C (178. vegyület),
5-/(1 H-imidazol-1 -il)-(2-tienil)-metil/-2-(3-piridinil)-1 H-benzimidazol, op. 135,4°C (179. vegyület), 5 /(4-fluor-fenil)-(l H-imidazol-1-il)-metil/-2-(3-piridinil)-l H-benzimidazol, op. 237,6ÖC (180. vegyület), 5-/(1 H-imidazol-1-il)-(3-piridinil)-me til/-2-(3-piridinil)-lH-benzimidazol, op. 216,1ÖC (181. vegyület), 5-/(3-klór-fenil)-( 1 H-imidazol-1-il)-me til/-2-(3-piridinil)-1 H-benzimidazol, op. 232,0°C (182. vegyület), 5-/bisz(l H-imidazol-1-il)-metil/-2-(3-piridinil)-lH-benzimidazol, op. 271,0°C (183. vegyület),
5-/1-(1 H-imidazol-1-il)-etil/-2-(4-piridinil)-1 H-benzimidazol, op. 205,6°C (184. vegyület), (E)-2-/2-(2-furan il)-e tenil/-5 -/(1 H-imidazol-1 -il )-fen il-metil/-l H-benzimidazol, op. 134,7°C (185. vegyület), és (E)-5-/(l H-imidazol-1-il )-fenil-inetil/-2-(2-fenil-etenil)-1 H-benzimidazol, op. 140,6°C (186. vegyület).
31. példa
Keverés és hűtés közben 5,3 tömcgrész 4-/0H-imidazol-l-il)-fenll-metil/-l ,2-benzol-diamin 50 tömegrész ecetsavval készült oldatához folyamatos hűtés közben 3,3 tömegrész metil-2-piridin-karboximidátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 8 órán át keverjük, és ezután egy hétvégén át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelgyet bepároljuk, majd a maradékot vízzel felvessz.ük és a vizes oldatot aktív szénnel kezeljük. Szűrés után a szürletet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük, és szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot vákuumban 50°C-on 24 órán át szárítjuk, amikor 2,8 tömegrész (40%) mennyiségben a 123,3°C olvadáspontú 5-/(1 H-imidazol-1 -il)-fenil-metil/-2-(2-piridinil)-lH-benzimidazolt (187. vegyület) kapjuk.
-32. példa
2,75 tömegrész N -(ciklohexil-metil)-4-(lH-imidazol-l-il-mctil)-l,2-benzol-diamin, 1,85 tömegrész metil-2,2,2-trifluor-etán-imidát, 40 tömegrész metanol és 2(3 tömegrész trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, majd ammóniával telített metanollal meglúgosítjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 11 tömegrész diizopropil-éterben, majd később a kikristályosodott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 1,9 tömegrész (52,4%) mennyiségben a 165,4°C olvadáspontú l-(ciklohexil-metil)-6-(l H-imidazol- 1-il-me til)-2-(tri fluor-metil)-lH-bcnzimidazolt (188. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
5-/(1 H-imidazol-l-il)-3-pi rí diniI)-metil/-2-(trifluor-me· til)-1 H-benzimidazol,' op. 124,9-131,5°C (189. vegyidet), és 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-l-(fenil-metil)-2-(trifluor-metil)-l H-benzimidazol, op. 12O,7ÖC (190. vegyület).
33. példa
Keverés közben 7.4 tömegrész N-/2-amino-4-/l-(lH-imidazol-l-il)-etil/-fenil/-acetamid, 10 tömegrész ecetsav és 100 tömegrész 4 n sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk. majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 tömegrész 2-propanolban, majd szobahőmérsékleten kristályosítást végzünk. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, fgy 1,8 tömegrész (90,2%) mennyiségben a 236,2°C olvadáspontú 5-/1 -(1 H-imidazol-1 -il)-e til/-2-metil-IH-benzimidazol-dihidrokloridot (191. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
5-( 1 H-imidazol-1 -i 1-me til)- 2-me til-1 H-benziinidazol-dihidroklorid, op. 257,4°C (192. vegyület), és
5- /1-(1 H-imidazol-1 -il)-e til/-11 l-benzimidazol-dihidroklorid, op. 224,5°C (193. vegyület).
34. példa
13,2 töniegrész l-/(4-fluor-3-nitro-fenil)-metil/-lH-imidazol, 13 tömegrész 4-(üridinil-metil-amin és 80 tömcgrész etanol elegyét 60 v on 6 órán át keverjük, majd hozzáadunk 14,5 tömcgrész nátrium-hidroxidot és az így kapott elegyet 60 v-on további 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot feloldjuk 100 ml vízben. Az így kapott vizes oldathoz cseppenként sósavat adunk, míg a pH 6 és 7 közé beáll. A terméket kiszűrjük, vízzel és 2-propanollal mossuk, végül 80 tömegrész 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 10,7 tömegrész (61%) mennyiségben a 198,1°C olvadáspontú 6-(lH-imidazol-1-il-me til)-2-(4-piridinil)-lH-benzimidazol-l-ol-t (194. vegyület) kapjuk.
35. példa
Keverés közben 5,1 tömegrész 4-fluor-N-/4-(lH-imidazol-l-il-me til)-2-nitro-fenil/-benzoI-metán-amin és 80 tömegrész metanol elegyéhez hozzáadunk
3.6 tömegrész nátrium-hidroxidot, majd a keverést először szobahőmérsékleten 10 percen át és ezután vissza folyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 20 órán át folytatjuk. Lehűtése után a reakcióelegyet 2 n sósavoldattal semlegesítjük, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük, egymás után vízzel, metil-bepzollal és diizopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 4,2 tömegrész (91%) mennyiségben a 82θΟ olvadáspontú 2-(4-fluor-fenil)-6-(lH -imidazol -l-il-metil)-lH-benzimidazol-l-ol-t (195. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
6- ( 1 H-imidazol-1 -il-me til )-2-fen il-1 H-benzlmidazol-1 -ol-monohidrát, op. 136,8°C (196. vegyület),
6-( 1 H-imidazol-1 -il-nie til)-2-(3-piridintl)-1 H-benzimidazol-l-ol, op. 207,5°C (197. vegyület), 2-(4-fluor-fenil)-6-/1 (1 H-imidazol-1 -i 1 >íen il-me til/-1H-benzimidazol-l-ol, op.. I50°C (198. vegyület), 6-/-(111-i midazol-1 -il)-e ti 1/-2-fe n i I-1 H-benzimidazol-1 25
-251
-ol és etün-dikarbonsav 2 : 3 mólarányú sója, op. 179,6°C (199. vegyület),
2-(4-fluor-fenil )-6-/1-(111-i ni idazol-1 41)-01 il/-111-benzimidazol-l-ol maradékként (200. vegyület). 2-(4-fliioríenil)-6-/l-(lH-Ímidazol-l-il)-2-metil-propíI-lH-benzimidazol-l-ol, op. 271,2°C(2OI. vegyiilct), 6-/1-(1 H-imidazol-l-iI)-2-me til-propil/-2-fenil-II I-benzlmidazol-l-ol, op. 208,2°C (202. vegyület), és 5-(111-iniidazol-J -ÍÍ-inetil)-2-feiii)-lH-benz.imidazol-1 -ol, op. 203,1°C (203. vegyület),
36. példa
7.8 tömegrész N-/4-/(lH-imidazoI-l-il)-mctil/-2· -nitro-feníIZ-acetamid, 24 tömegrész hidrogén-kloriddal telített 2-propanol és 200 tömegrész metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bcpároljuk. A maradékot feloldjuk 50 tömegrész vízben, majd a kapott oldat pH-ját 7-re beállítjuk 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztít juk, eluálószerként triklór-metán és metanol 85 : 15 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk, A szilárd maradékot 2-propanoIban keverjük. A terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 3,25 tömegrész (36,5%) mennyiségben a 224,9°C olvadáspontú 6-( 1 H-imidazol-1 -il-metil )-2-ine til- 1H-benzinüdazol-l-olt (204. vegyület) kapjuk.
37. példa .
4,04 tömegrész 4-(lH-imidazol-l-il-metil)-N -metil-1,2-benzol-diamin, 3,6 tömegrész 1,1'-karbonil-bisz.(l H-imidazol)- és 80 tömegrész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten közel 100 órán át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, szárítjuk és kétszer tisztítjuk szilikagélen oszlopkromatográfiásan, mindkét esetben eluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniával telített metanol 90 : 5 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanoIból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, 2-prgpanollal és diiz.opropil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 3,5 tömegrész (77%) mennyiségben a 207,2°C olvadáspontú 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-1-metil-1 H-benzimidazol-2-ol-t (205, vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
1,3-dihídro-5-/(lH-ímidazol-l-iI)-fenii-metil/-2H-benzimidazol-2-on, op. 162,1 °C (206. vegyület), és 5-/(3-klór-fenil)-lH-i midazol-l-i!)-me til/-1,3-dihiuro-2H-benzimidazol-2-on. op. 172,O°C (207. vegyület),.
38. példa
Keverés közben 5,28 tömegrész 4-/(1 H-imidazolΊ-il) fenil-metil/-l,2-bcnzol-diamin, 2,3 tömegrész szén- liszulfid, 80 tömegrész etanol, 1,68 tömegrész kálium-hidroxid és 11 .tömegrész víz elegyét visszufolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk majd bepároljuk és a maradékhoz 100 tömegrész vizet adunk. Az így kapott elegyet 1,8 tömegrész 0.03 mólos ecetsav-oldattal semlegesítjük. Keverés után a kicsapódott terméket kiszűrjük, 2-propanonnal mossuk és szárítjul^. így 4,3 tömegrész (70,1%) mennyiségben a 260,1°C olvadáspontú 5-/(lH-imidazoI-l-il)-fenil-metil/-lH-ben7.imidazol-2-tiolt (208. vegyület) kapjuk.
39. példa
4.5 tömegrész 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-l-nietil-1 H-benzimidazol-2-ol, 0,46 tömegrész 50%-os nátriuiii-hidrid-diszperzió és 55 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét 50°C-on 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 2,53 tömegrész benzil-kloridot és a keverést 50°C-on 2 órán át folytatjuk. Ezt követően az Ν,Ν-dimetil-formamidos fázist vákuumban bepároljuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és ezu’án diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extiaktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 27 tömegrész etil-acetát és 44 tömegrész diizopropil-éter eiegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, [gy 5 tömegrész (78.5%) mennyiségben a 129,4rtC olvadáspontú h 3 di hi dro-5-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-1 -metil-3-benzil-21 l-bcuzimidazol-2-on-t (209. vegyület) kapjuk.
'40. példa
Előzetesen 0,46 tömegrész fémnátriumból és 32 tömegrész metanolból elkészített nátrium-metilát-oldathoz keverés közben hozzáadunk 6,16 tömegrész 6-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)- 2-fenil-l H-benzimidazol 1-ol-t, majd rövid időn át tartó keverést követően a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz két adagban 18-18 tömegrész metil-benzolt adunk. Bepárlás után a maradékhoz egymás után 27 tömeg.rész Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd 2,84 tömegrész jód-metán 9 tömegrész Ν,Ν-dimetiI-formamiddal készült oldatát adjuk. Az így kapott elegyet először szobahőmérsékleten 10 percen át, majd 60°C-on 30 percen át keverjük. F.z.t követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz 50 tömegrész vizet adunk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol
92.5 : 7.5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárogtatjuk. A maradékot diizopropil-éterből kristá-
ol va dáspon tú 6-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-1 -metoxi-2 fenil-lH-benzimidazolt kapjuk (210. vegyület).
Hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (LVI) általános képietű vegyületek is:
-261
199.039
A vegyidet sorszáma R R R*· só/bázis helyzet Op. (°C)
211. II -CH3O 3 H-,0 6 84,2
212. H CII3O- 3-piridin il bázis 6 114,2
213. H ch3°. 4-piridin il bázis 6 127,8
214. Ws CII3O- <n3 bázis 6 117,6
215. C6H5 Cll3o- 4-r-c6H4o bázis 6 122,9
216. •C6n5 í-c3h7o- 4-r-c6H4 bázis 6 146,6
217. H c2H5°- 4.F-C6114- bázis 6 88,4
218. -cn3 CII3O- 4-F-C6H4- ll2O 6 90,3
219. II ch3o- -CH3 bázis 5 92,3
220. II ch3O-, 4-F-C6H4- bázis 6 114,5
221. i-c3n7 0 i3o C6H5 bázis 6 179,4
222. i-C3H7 ni3o 4-F-C6H4- bázis 6 166,4
223. -ch3 ch30- (6,l5 bázis 6 79,4
41. példa
2.7 tömegrész 2-(4-fluor-fenil)-6-/l(lll-imidazol1- il)-fenil-metil/-lH-benzimidazol-l-oI, 7 tőmegrész 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 20 tömegrész metanol elegyét szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot rrietil-benzollal felvesszük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és ezt a műveletsort még kétszer mcgiímételjük. A végül kapott maradékot feloldjuk 22,5 lömegrész Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az így kapott 35 oldathoz cseppenként hozzáadjuk 0,89 tőmegrész benzil-klorid kis mennyiésgű N.N-dimctil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd ugyanazon a hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldó- 40 szert clpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet adunk és a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyét használva. 45 A tiszta frakciókat összegyűjtjük, májd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 17,5 tömegrész
2- propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, diizop/opil-étérrel és 2-propanollaI mossuk, és szárítjuk. így 2,1 tömegrész (63,5%) mennyiségben r* a 177,6°C olvadáspontú 2-(4-fluor-feniI)-6-/(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil/-l-(fenil-metoxi)-lH-benzimidazolt (224. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is ’ (4-fluor-fenil)-6-/(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil/-l- 55
-(2-propiniI-oxi)-lH-benzimidazol, op. 152,4°C (225. vegyület),
2-(4-fluor-fenil)-6-/(lH-imidazol-l-il)-fenil-metity-l-(2-propenll-oxi)*lH-benzlmidazol, op. 109,8°C (226. vegyület),
2-(4-fiuor-fenll)-6-(lH-imldazol-l-il-mctil)-l-(fenil- 60
-mctoxi)-IH-bcnzimidazol, op. I3O,9°C (227. vegyület), és
2-(4-(]iior-fenil)-6-(lH-imidazol-l-il-inetil)-l-(2-propenil-oxi)-lllbenziinidazol, op. 97,2°C (228. vegyület).
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
6-( 111-imidazol-l -iJ-metíl)-2-fenil-1 -(2-tienil-nietoxi)-I Il-bcnzimidazol, 123,5θΓ (229. vegyület) 6-(lU-imidazol-l-il-metil)-2-fenil-l-(3-pÍTÍdinil-metoxi)-lH-bcnzimidazol, op. 118,2°C (230. vegyület),
42. példa
2.7 tömegrész 6-/t-(lH-imidazol-l-il)-etity-2-fenil-lH-bcnzimidazol-l-ol, 0,2 tőmegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 56 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét 60°C-on 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 0.5 tömegrész 2-( 2-metoxi-etoxi )-N,N-bisz/2-(2-metoxi-etoxi)-etil/-etil-amint és 1,11 tömegrész benzil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet 50°C:on 3 órán át keverjük, majd az N,N-dímetil-formamidos fázist bepároljuk. A maradékot feloldjuk 1 n sósavoldatban, majd a kapott oldatot mctil-benzollal mossuk és ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően metil-benzollal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és ammóniával telített metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 64 tömegrész etil-acetátban nitrátsóvá alakítjuk, a sót kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. 'így, 3,3 tőmegrész (72,0%) mennyiségben a 180,6 olvadáspontú 6-/l-(lH-imidazol-l-il)-etil/-2-fenil-l-(fenil-metoxi)-lH-benzimidazol-dinitrátot (31. vegyület) kapjuk.
-271
43. példa tömegrész 5-(lH-imidazoI-l-iI-melil)-2-fenil-lH-benziniidazol-l-ol és 47 tömegrész Ν,Ν-dinicül-formainid keverékét addig keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Ezután az oldathoz kis adagokban hozzáadunk 0,5 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd a keverést addig folytatjuk, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik. Az adagolás befejezése után az. elegyhez. szobahőmérsékleten egyetlen adagban hozzáadunk 1,2 tömegrész. benzil-kloridot, majd a reakció befejeződése után az Ν,Ν-dimetil-formamidos fázist bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot metil-benzollal és ezután triklór-metán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük. majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, kis mennyiségű etil-acetáttal és diizopropil-étejrel mossuk, és 50' C-on vákuumban szárítjuk. így 2 64 tömegrész (66,7%) mennyiségben 5-(l H-imidazol-l-iI-metil)-2-fenil-l-(fcnil-metoxi)-lHbenzimidazolt (232. vegyület) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő, a következő vegyületek is:
l-etoxi-5-(lH-imidazo]-l-il-metil)-2-fenil-lH-benzimidazol, op. 112,9°C 233. vegyület), és 5-(l H-imidazol-l-iI-metil)-l-metoxi-2-fcniI-l H-benzimidazol, op. 106,7°C (234. vegyület).
44. példa
a) 14,5 tömegrész l,3-dihidro-5-/(lH-imtdazol-l-il)-metil/-2H-benzimidazol-2-on és 255 tömegrész foszforil-klorid 90°C hőmérsékletű elegyén 6 napon át gáz alakú hidrogén-kloridot buborékoltatunk át, majd a kapott oldatot bepároljuk és a maradékhoz 300 tömegrész jeges vizet adunk. Az így kapott elegyhez ezután cseppenként addig adunk ammónium-hidroxid-oldatot, míg lúgossá válik. Ekkor termék válik ki, amelyet kiszűrünk (a szürletet félretesszük), vízzel mosunk és vákuumban szárítjuk. így első frakcióként 14,1 tömegrész mennyiségben 2-klór-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-bcnzimidazolt kapunk.
Az előbb félretett vizes szürletet kálium-karbonáttal kisózzuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítva második frakcióként 1,4 tömegrész 2-kIór-5-(l H-imidazol-1-il-metil)-lH-benzimidazolt kapunk. Az összhozam 1,5 tömegrész (98,4%).
b) 4,4 tömegrész IH-imidazol és 5 tömegrész 2-klór-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-l H-benzimidazol keverékét 1 órán át 140°C-on összeömlesztjük, majd a ragadós elegyet etanol és kálium-karbonát keverékével felvesszük. A felülúszó folyadékfázist dekantáljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 90 : 10 : 0,1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 15 tömegrész vízzel felvesszük, majd a terméket kiszűrjük, metanol és cfil-acetát elegyéből végül pedig kristályosítjuk. így
0.95 tömegrész (17%) mennyiségben a 226,2°C olvadáspont 2-(1 H-imidazol-l-il)-5-(lH-imidazol-l-il metil)-lH-benzimidazolt (235. vegyület) kapjuk.
45. példa tömegrész 4-/5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benziniidazoI-2-il/-benzoesav-etilészter és 50 tömegrész 6n sósavoldat elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük víz és 2-propanon elegyéből 2 tpmegrésszel, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2 tömegrész (59%) mennyiségben a 288.2°f olvadáspontú 4-/5-(lH-imidazol-2-il-metil)-1 H-bcnzimidazob2-il/-benzoesav-dihidroklorid-monohi Iratot (236. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyülcr is:
3.5 (1 H-imidazol-1-il-me til)-lH-benzimidazol-2-il/-benzoesav-dihidroklorid-hemihidrát, op. 283,0°C (237. vegyület).
46. példa
2.4 tömegrész 4-/5-/(1 H-imidazol-l-iI)-feniI-metíl.-lH-benzimidazol-2-il/-benzoesav-etilészter és 30 tömegrész 3 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd 50 tömegrész jeges vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegy pH értékét 3 n kénsavoldattal 5.5-re beállítjuk, majd triklór-metán és metanol elegyével extrahálást végzünk Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkrotnatográfiásan tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és metanol 80 : 20 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A keveréket ezután bepároljuk, majd a maradékot 2-propanol, víz és 2-propanon elegyével felvesszük. A kiváló terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,41 tömegrész (49,1%) mennyiségben 4-/5-/( 1 H-imidazol-l-il)-fenil-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-benzoesav és hidrogén-klorid 2 : 5 mólarányban képzett sójának 225,5°C olvadáspontú hídrátját (238. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
4/5-/1-(1 H-i midazol-1 -i l)-e til/-1 H-benzimidazol-2-iV-benzoesav-dihidroklorid-monohidrát, op. 260,8 °C (239. vegyület), és /5 (1 H-imidazol-1 -il)-etil/-l-metil-lH-benzimidazol-2-il/-benzoesav-dihidroklorid-dihidrát, op. 182,9°C (240. vegyület).
47. példa .
1.5 tömegrész 5-/(lH-imidazol-lil)-fenil-metil/-2-(hidroxi-a-fenil-metil)-lH-benzimidazol, 1,4 tömegrész kálium-dikromát és 25 tömegrész ecetsav keverékét szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. majd vizet adunk hozzá. A vizes elegyet tömény ainmónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd tiiklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyével extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kétszer szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniával telített metanol 90 : 5 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az
-281 eluálószert elpárologtatjuk. Λ maradékot 63 tömegrész etil-acetátból kristályosítjuk. Λ terméket kiszűrjük,,majd vákuumban 100t'-on 17 órán át szárítjuk. Így 0,8 tömegrész (54%) mennyiségben a 223,3°C olvadáspontú /5-/(1 H-imidazol-1 -il)-fenil-metil/-lH-ben7,imidazol-2-il/-fenil-mctanoi»t 241. vegyület) kapjuk
48. példa '
2,3 tömegrész 5-/(lH-imidazol-l-il-metil)-2-karboxi-1 H-benzimidazol- és 80 tömegrész tionil-klorid keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. így 4,3 tömegrész, mennyiségben 3,9-bisz(l H-imidazol-1-il-inetil)-6H,l3H-pirazino-/l,2-a:
4,5 a/bisz-benzimidazol-6,13-diont kapunk, amelyet hozzáadunk 3,8 tömegrész nátrium-mctilát 40 tömegrész metanollal készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10 tömegrész ecetsavval semlegesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük, majd diklór-metán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elcgyével extrahálunk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonból kristályosítjuk, A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,7 tömegrész (26,9%) mennyiségben a 228°C olvadáspontú 5-(lH-imidazol-1 il-metil j-2-(inctoxi-karbonil)-llí-benzimidazolt (242.vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
5-/1 -(1 H-imidazol-1 -il)-etÜ/-2-(metoxi-karbonil)-1H-benzimidazol, op. 161,5°C,(243. vegyület).
49. példa
0.7 tömegrész 5-(lH-imidazol-1 -il-metiI)-2-(inetoxi-karbonil)-lH-benzimidazol 2,7 tömegrész 1 n nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát 20°C-on 3 órán át keverjük, majd etanol adagolása után a kapott elegyet 60°C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot felvesszük 2-nropanonnal, majd a kiválj terméket kiszűrjük és 80°C-on 1 órán át szárítjuk. így 0,7 tömegrész (94,8%) menynyiségben a 253,3°C olvadáspontú 5-(lH-imidazol-1-il-metil )-lH-benz.imida7.ol-2-karbonsav-nátriunisót (244. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
5-/1-(1 H-imidazol-1-il)-e til/-lH-benzimidazol-2-karbonsav-nátriumsó, op. 245,6°C (245. vegyület).
50. példa ·
3.2 tömegrész (+)-2-metil-5-//2-(metil-tio)-1 H-imidazol-l-il/-fenll-metil)-lH-benz.imidazol, 0,1 tömegrész Raney-nikkel katalizátor és 200 tömegrész metanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd még forrón diatómaföldön átszűrjük*, forró etanollal mossuk és a szürletet bepároljuk. Így 1,5 tömegrész (52,0%) mennyiségben a 78|5°C olvadáspontú (+)-5-/(111-iniidazol-1 -il)-fenil-metil/-2-metil-111-benzimidazolt (246. vegyület) kapjuk. Optikai forgatóképesség: = *26,34°C (c - 0,5%', metanol).
Hasonló módon állítható elő a Tl.lPc olvadáspontú (-)-5-/( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil-metil/-2-metil-l H-benzimidazol (247. vegyület) is. Optikai forgatóképesség: [a]p = -29,57°C (c = 0,5%, metanol).
51. példa
A 13 49. példákban ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:
4-/(1 H-imidazol-1 -il)-(2-metil-l H-benzimidazol-5-il)-metilZ-benzonitril-monohidrát, op.: 154,4°C (248. vegyület)
4- /(1 H-imidazol-l-il)-(2-me til-1 H-benzimidazol-5-il)-metil/ benzoesav-etilészter, op. 198,4°C (249. vegyület).
4/(1 H-imidazol-l-il)-(2-me til-lH-benzimidazol-5-il)-metil/-benzoesav-dihidroklorid, (250. vegyület) (ciklohexil-mctoxi)-6-(lH-iinidazol-l-il-metil)-2-fenil-lH-bcnziniídazol, op. 131,0°C (251. vegyület) (F,)-5-(1 H-iniidazol-l-il-nietil)-2-fenil-l-/(3-fenil-2-propenil)-oxi/-l H-benzimidazol, op. 91,3°C (252. vegyület)
5- (Ί H-imidazol-1 -il-inetil)-2-fenil-l -(2-propinil-oxi )-1 H-bcnzimidazol, op. 132,9°C (253. vegyület)
5-/1 -(1 H-imidazol-1 -il)-ctíl/-1 -(fcnil-metil)-lH-benzlmidazol, op. 103,3°C (254. vegyület) (1 H4midazoI-il-il-mctil)-2-fenil-l -(fenil-metoxi)-lH-bcnziinidazol. op. 166,6°C (255. vegyület),
-ciklopcn til-6-( Π l-imidazol-1 -il-metil)- lH-benzitnidazol, op. 1 22,6°C (256. sz. vegyület),
1-(ciklopcn til-6-(lH-i niidazol-1-il-me til)-lH-benzlmidazol, op. 1 22,6°C (256. vegyület), l-(ciklohcxil-metoxi)-5-(l H-imidazol-1 -il-metil)-2-fcnil-l H-bcnzimidazol, op. 1I4,8°C (257. vegyület),
5-/(1 H-imidazol-1-il)-(3-tienil)-mctil/-2-me til- lH-benzimidazol-hemihidrát, op. 96,3°C (258. vegyület). C. Farmakológiai példák
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletü vegyületek androgén hormon bioszintézisét gátló hatását a következő kísérletekben bizonyíthatjuk.
52. példa
Malachere-tnikroszómás teszt
Tanulmányozhatjuk például a citrokróm P-450 (a továbbiakban rövidítve cyt. P-450) spektrumában bekövetkező változásokat, amelyek a (I) általános képletü vegyületek és a cyt. P-450 izozimek közötti kölcsönhatások következtében mennek végbe izolált szubcelluláris frakciókban, így például malachere-mikroszómákban, adrenális kortex mikroszómákban és szarvasmarha adrenális kortex mitokondriumokban.
napos vagy ennél fiatalabb malacok heréit eltávolítjuk kasztrálással, majd a heréket dekapszuláljuk 0,15 mólps káliutn-klorid-oldatban felaprítjuk, mossuk és az eredeti térfogatra vonatkoztatva kétszeres térfogatmennyiségű, 7,4 pH-értékű, 20 mmól kálium-kloridot, 1 mmól EDTA-komplexet és 20 mmól Tris-puffert tartalmazó, 0,2$ mólos szacharóz-oldatban homogenizáljuk. A homogeni29
-291
198.039 zátumol 1500 g-nél 10 percen át centrifugáljuk, majd a sejtmentes 1500 g-nél 10 percen át centrifugáljuk. A pclletizált mitokondriális frakciót elválasztjuk, majd a mikroszomális membránokat összegyűjtjük 105 000 g-nél 60 percen át végzett centrifugálással. A mikroszomális membránokat, tartalmazó pclletet 0,1 mólos kálium-foszfát-puffcrben (pH 7,4) szuszpendáljuk és 80 C-on tároljuk.
A cyt. P-450 tartalmat úgy határozzuk meg, hogy mérjük a csökkentett szén-monoxid differenciaspektrumot, extinciós koefficiensként 91 cm mM 1 értéket használva. A 450 nm és 490 nm közötti abszorbancia-növekményt használjuk a cyt. P-450 tartalom kiszámításához.
Az izolált membrán-frakció bán a cyt. P-450 izozimek és az (I) általános képletű vegyületek közötti kölcsönhatásokat a vegyület által a cyt. P-450 spektrumában bekövetkező változások analizálásával állapítjuk meg. A mcmbrális frakciókat 0,1 mólos, 7,4 plf-jú kálium-foszfát-pufferrel hígítjuk és így a cyt. P-450 tartalmat 0,1 nmól/ml értékre állítjuk bq. A szuszpenziót ezután megosztjuk rcfercnciaküvetták és mintaküvetták között. Azonos fényatíszorpciójú bázisvonalat állapítunk meg. Ezután a mintaküvettához növekvő koncentrációkban adjuk -hozzá az (I) általános képletű vegyületet dimetilszulfoxidban (DMSO) feloldva, míg a referenciaküvettához azonos mennyiségekben DMSO-t adunk. A cyt P-450 izozimeket néhány szem nátrium-ditionittal redukáljuk. A küvettákon 30 percen át szén-monoxidot buborékoltatunk át, majd szorosan lezárjuk őket. A redukálószer, azaz a ditionít adagolása és a szén-monoxiddal végzett telítés után a redukált cyt. Ρ-450-CO-komplex jellegzetes, 450 nm-nél abszorpciós csúcsot mutató spektrumot ad. Ha azonban a redukálást és a szén-monoxiddal végzett telítést megelőzően a cyt. P-450 izozimek valamely (I) általános képletű vegyülettel érintkeztek, akkor a szén-monoxid átbuborékoltatása után csak kis méretű abszorpciós csúcs észlelhető 450 nm-nél. A redukálószert adagolása után 30 másodperccel rögzítjük tehát a spektrumok differenciáját. Súlyozott nem-lineáris regressziós módszerrel szigmoid dózis-válasz modellt illesztünk az egyes megfigyelésekhez, és így meghatározzuk a megfelelő ICso’értékeket (a redukált CO-komplex Soret-sávja csúcsmagasságának 50%-os csökkentéséhez szükséges koncentráció). Ezeket az ICrn-értékeket jó néhány (I) általános képletű vegyületre az 1. táblázat (a) oszlopában adjuk meg.
zssel. Jó néhány (I) általános képletű vegyületre ED™-értékeket adunk meg az 1. táblázat (b) oszlo5 pában.
1. táblázat
A vegyület cyt. P-450 in vivő tesztosorszáma Ι0$θ μΜ-bán szteron ED™
53. példa
In vivő tesztoszteron tesz
Hím patkányoknak orálisan adjuk be a kísérleti vegyület vizes közegű oldat vagy szuszpenzió formájában. 1 órával a hatóanyag vagy placebo beadása után luteinizáló hormont kibocsátó hormon-analógot injektálunk intramuszkulárisan és ugyanakkor intraperitoneálisan érzéstelenítőt adagolunk. A kísérleti vegyület orális beadása után 2 órával a patkányokat dekapitáljuk, majd vérüket heparinon gyűjtjük. Ismert radioimmunológiai módszerekkel mérjük a vérplazmában a tesztoszteron koncentrációját. A placebo-értékekhez képest 50%-os gátlást tekintjük a tesztoszteront gátló aktivitás kritériumának ED^Q-értékeket határozunk meg probit-analt50
210. 0,3 2,5
191. 0,5 < 2,5
105. 0,3 < io
106. 0.5 < 2,5
205. 1,1 < 2-5
107. 0,1 <10
119. 0?2 2,5
92. 0,2 «*,
121. 0.1 10
94. 0,2 __
90. 0,2 2,5
116. 0,1 2,5
96. 0,1 ~r
124. 0.2 _
93 0,1
176. 0 1 10
212. 04 2,5
130. 0,4
1 32. 0,2
127. 0,3 < 2,5
130. , 0,4 < 2,5
159. 0,2 < 2,5
175, 1 2,5
135. 0,9 2,5
136. 0,3 2,5
160. 0,2 < 2,5
141. 0,2
47. 0,5 < 2,5
89,- 0,3 2,5
4'). — 2,5
68. - 2,5
50. 0,6 2,5
72 0,2
109. 0,2 2,5
80. 0.3 <2,5
2:4. 0,1 2,5
5i. 0.2 2,5
53. 0,11
28. 0,55 2,5
37. 0,11
165. 0,14
5.!. 0,077
29. 0,19
57. 0,095
8;. 0.19 2,5
8?.. 0,085
1:3. 0,21 2,5
30. 0,13 2,5
218. 0,073 2,5
168. 0,48 2,5
no. 0.384 2,5
33. 0,17 2,5
75. 0,32 2,5
241. 0,13 —
146. 0,11 —
35. 0,15
99. 0.43 2,5
-301
D. Készítményelőállítási példák
A következő készítményelőállítási példákban olyan jellegzetes, dózisegység formájú gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük, amelyek alkalmasak ember és állat szisztémikus kezelésére.
A példákban említett „hatóanyag” alatt bármely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója értendő.
54. példa
Orális cseppek
500 g hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxi-propionsav és 1,5 liter poli(ctilén-glikol) elegyében 60 80°C-on, majd 30 40 C-ra lehűtése után az oldathoz 35 liter polifetilén-glikolj-t adunk és az így kapott elegyet alaposan megkeverjük. Ezután hozzáadjuk 1750 g szacharin-nátríumsó 2,5 liter tisztított vízzel készült oldatát, majd keverés közben
2.5 liter kakaóízt és polifetilén-glikol)-t az 50 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben. Az így kapott, orális cseppkent használatos oldat 1 ml-ban 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
55. példa
Orális oldat liter forrásban lévő tisztított vízben feloldunk 9 g 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 1 g 4-lndroxi-bcnzoesav-propilésztcrt, majd az így kapott oldat 3 liternyi részében először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk az előző oldat megmaradt részét, majd ehhez az elegyhez 12 liter 1,2,3-propántriolt és 3 liter 70 tömeg%-os szorbit-oldatot adunk, 0.5 liter vízben feloldunk 40 g szacharóz-nátriumsót, majd az oldathoz 2 ml málna- és 2 ml egresesszenciát adunk. Az ekkor kapott oldatot hozzáadjuk az előzőekben említett elegyhez. végül vízzel a 20 liter végtérfogatot beállítjuk. így teáskanálnyi mennyiségébe^ (5 ml) 20 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
56. példa
Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátriurn-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilicium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot alaposan Összekeverünk, majd a kapott keveréket 1000 piegfelelő keménységű zselatinkapszulákba töltjük, így kapszulánként 20 ing hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.
57. példa
Bevonatos tabletták
Tablettamag előállítása
100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítő keverékét jól homogenizáljuk, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vnil-pirrolidon) (Kollidon-K 90). közel 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük a keveréket. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex). Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd tablettává sajtoljuk, 10 10 ing hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapva 10 000-es számban.
Bevonat g inetil-ccllulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 eps) 150 ml diklór-metámial készült oldatát, majd 75 ml diklór-metánt és 2 5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 g poli(etilén-glki)l)-t mcgömlesztünk és feloldunk 75 ml diklór-mctánban. Az így kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz., majd a kapott elegyhez 2,5 g niagnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezéksznszpenziót (Opaspray- K-1-2109) adunk. Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd a tablettamagokat ezzel az eleggyel hevonat kialakítására alkalmas berendezésben bevonjuk.
példa
Injektálható oldat
0,5 liter, forrásban tartott, injektálásra alkalmas vízlren feloldunk 1.8 g 4-liidroxi henzoesav-metilésztert és 0,2 g 4-liidroxi-benzoesav propilésztert, majd közel 50 C-ra történő visszahűtés után keverés közben 4 g tejsavat, 0.05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot adagolunk.
Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük majd térfogatát,! literre kiegészítjük injektálásra alkalmas vízzel így milliliterenként 4 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk Az oldatot az Amerikai Egyesült Államok hivatalos gyógyszerkönyvének 17 kötete 811. oldalán ismertetett módon szűréssel sterilizáljuk, majd steril tárolóedényekbe töltjük
59. példa
Kúpok g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-diliidroxi-bután-dikarbonsav 25 ml 400-as molekulasúlyú poli(etilén-glikol)-lal készült oldatában, összeolvasztunk 12 g Span márkanevű felületaktív anyagot és 300 g-hoz szükséges mennyiségben vett trigliceridet (Witepsol 555), majd az így kapott keverékhez hozzákeverjük az előző oldatot. Az ekkor kapott elegyet 37 38°C hőmérsékleten öntőformákba töltjük 100 darab olyan kúpot kapva, amelyek 30 30 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Claims (4)

  1. SZABADAI ΜΓ IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű új (11I-iinidazol-1 -il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok a képletben
    R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-,
    3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-, (1-4 szénatomos jalkoxi-karhonil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített tienil-, furanil-, imidazolil- vagy piridilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, piridinilcsoport, adott esetben egy fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-,
    -311 tienil-. vagy piridilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport. hidroxil-csoport, adott esetben egy fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, piridinil-. vagy tíenilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkeniloxi-csoport,,vagy 3-6 szénatomos alkiniloxi-csoport.
    Λ jelentése (a) vagy (b) általános kéfdetű csoport, ahol a csoport szénatomja a -NR csoporthoz kapcsolódik,
    Rx jelentése hidrogénatom, 1-4 halogénatommal helyettesített 14 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal, 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos )alkoxi-karbonil-, trifluor-metil- vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben egy aminocsoporttal helyettesített piridil-, imidazolil-, tiazolil-, tienil-, furanil-, vagy kinolinil-csoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen piridinil-, tienil-, indolil-, fenil-, imidazolil-, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, egy fenil-, furanil-, imidazolil-, vagy piridinilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport 14 szénatomos alkoxicsoport, karboxil-, (14 szénatomos)alkoxi-karbonil, Oí-hidroxi-benzil- vagy fenil-karbonilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, vagy fenil-(14 szénatomos alkilj-csoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatoni-, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, fémsóik, továbbá sztereokémiái izomer formáik előállítására, azzal jellemezve, hogy a
    a) a (III) képletű lH-imidazolt vagy alkálifémsóját vagy tri(l-6 szénatomot tartalmazó) alkil-szilil-származékát valamely (II) általános képletű benzimidazol-származékkal - a képletben W jelentése reakcióképes kilépőcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott - N-alkilezzük közömbös oldószerben, vagy
    b) valamely (IV) általánqs képletű benzimidazol-származékot - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott — 1,1 ’-karbonil-bisz(lH-i midazol) lal reagáltatunk közömbös reakcióközegben mimellett az adott esetben köztitermékként képződő (V) általános képletű vegyületet in situ vagy kívánt esetben elkülönítés és további tisztítás után alakítjuk tovább (I) általános képletű vegyületté. vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (I-a) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VI) általános képletű 1,2-benzol-diamin-származékot valamely (VII) általános képletű karbonsavval, vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy
    d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-b-1) és fI-b-2) általános képletű vegyületek előállítására valamely (XIII) általános képletű vegyületet - mely in situ állítható elő valamely (XIV). általános képletű köztitermék, mely képletben W1 jelentése reakcióképes kilépőcsoport, valamely (XV) általános képletű metil-amin-származékkal való N-alkilezése útján - reduktív gyűrízárásnak vetünk alá közömbös oldószerben, fgy egy (I0b-l) általános képletű vegyületet állítunk elő, és az utóbbit kívánt esetben valamely (XVI) általános képletű reagenssel - a képletben W jelentése reakcióképes kilépőcsoport - 0-alkilezzük, és így egy (I-b-2) általános képletű vegyületet állítunk elő,vagy
    e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-b-1) és (I-b-2) általános képletű vegyületek előállítására valamely (XVII) általános képletű vegyületet reduktív gyűrűzárásnak vetünk alá közömbös oldószerben, kívánt esetben egy sav jelenlétében, így egy (f-b—1) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet kívánt esetben valamely (XVI) általános képletű reagenssel — a képletben W jelentése reakcióképes kilépőcsoport - 0-alkilezünk, és így egy (I-b-2) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy
    f) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-c) általános képletű vegyületek előállítására valamely (XVIII) általános képletű 1,2•hcnzol-diamin-származékot karbamiddal, tiokarbamiddal, l,l’-karbonil-bisz(lH-imidazol)-lal vagy szén-diszulfiddal kondenzálunk közömbös oldószerben, vagy
    g) valamely (XX) általános képletű vegyületet ~ a képletben R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport deszulfurálunk közömbös .reakcióközegben.
    mimellett a fenti eljárásokban Ria és R| C jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy pedig egy fenil-, piridinil-, tienil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített , .
    1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R1 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, egy fenil-, piridinil-, tienil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, és kívánt esetben a következő lépések közül egyet vagy többet hajtunk végre:
    (i) egy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó kapott (I) általános képletű vegyületet R3 helyén feni1^ 14 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportot tartalmazó ÍI) általános képletű vegyületté aralkilezünk.
    (ii) R2 helyén (14 szénatomot tartalmazójalkoxikarbonil-fenilcsoportot tartalmazó kapott (I) általános képletű vegyületet R2 helyén karboxi-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, (iii) R2 helyén karboxilcsoportot hordozó kapott (I) általános képletű vegyületet R2 helyén (14 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoportot hordozó vegyületté észterezünk.
    (iv) R2 helyén α-hidroxi-benzilcsoportot hordozó kapott (I) általános képletű vegyületet R2 helyén fenil-karbonil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, (v) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós vagy fémsót képezünk megfelelő savval vagy bázissal vagy egy ilyen sóból a szabad bázist felszabadítjuk
    -321
    198.039 megfelelő bázissal vagy savval. (Elsőbbsége: 1987.
    09.14.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a f) eljárások bár- 5 melyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a helyettesítők jelentése a következő:
    R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-,
  3. 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott , _ esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal 14 szénatomos alkil-, karboxi-, (14 szénatomos)alkoxi-karboníl- vagy 14 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-csoport, vagy tienil-, furanil-, imidazolil- vagy piridilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy fenil- 15
    Vagy piridilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport,
    A jelentése (a) vagy (b) általános kcpletű csoport, ahol a csoport szénatomja a -NR1 csoporthoz kapcsolódik, 20
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 halogénatommal helyettesített 14 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal, 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, (14 szénatomo$)-alkoxi-karbonil-, trifluor-metil- vagy karboxilcsoporttal helyettesített feniicsoport, adott esetben egy aminocsoporttal helyettesített piridil-, iinidazolil-, tiazolil-, tienil-, furanil vagy kinolinil-csoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen piridinil-, tienil-, fenil- vagy imidazolilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1986. 09.
    15.)
    3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal j e 1 1 e mez ve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sóját, fémsóját vagy sztereokémiái izomer formáját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 09.14.)
  4. 4. Λ 3. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 em e z v c, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással kapott (1) általános képletű vegyületet a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott használunk. (Elsőbbsége: 1986. 09.15.)
HU874071A 1986-09-15 1987-09-14 Process for production of new substituated derivatives of /1h-imidasole-1-il-methil/-benzimidasole and medical preparatives containing these substances HU198039B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90790386A 1986-09-15 1986-09-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45051A HUT45051A (en) 1988-05-30
HU198039B true HU198039B (en) 1989-07-28

Family

ID=25424835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874071A HU198039B (en) 1986-09-15 1987-09-14 Process for production of new substituated derivatives of /1h-imidasole-1-il-methil/-benzimidasole and medical preparatives containing these substances

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0260744B1 (hu)
JP (1) JPS6485975A (hu)
KR (1) KR960014353B1 (hu)
CN (1) CN1020903C (hu)
AU (1) AU595064B2 (hu)
BG (1) BG61321B2 (hu)
CA (1) CA1323366C (hu)
CY (1) CY1803A (hu)
DE (1) DE3783107T2 (hu)
DK (1) DK174728B1 (hu)
ES (1) ES2053524T3 (hu)
FI (1) FI87781C (hu)
GR (1) GR3006841T3 (hu)
HK (1) HK123694A (hu)
HU (1) HU198039B (hu)
IE (1) IE60514B1 (hu)
IL (1) IL83892A (hu)
NO (1) NO167202C (hu)
NZ (1) NZ221729A (hu)
PH (1) PH25022A (hu)
PT (1) PT85692B (hu)
SU (1) SU1662350A3 (hu)
ZA (1) ZA876881B (hu)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826862A (en) * 1988-02-12 1989-05-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anthelminthic [(5(6) (1H-azole-1-ylmethyl)benzimidazole]carbamates
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
GB8827820D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
CA2002859C (en) * 1988-11-29 1998-12-29 Jean P. F. Van Wauwe Method of treating epithelial disorders
FR2643903A1 (fr) * 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
US5021448A (en) * 1990-02-22 1991-06-04 Ciba-Geigy Corporation Method of reducing serum uric acid and/or increasing renal uric acid clearance with thromboxane synthetase inhibitor inhibitor and/or thromboxane receptor antagonist
FR2663028B1 (fr) * 1990-06-08 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5216003A (en) * 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
AU7275894A (en) * 1993-08-04 1995-02-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazolylalkylamine derivative and pharmaceutical composition thereof
AU679119B2 (en) * 1993-09-30 1997-06-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Azole derivative and pharmaceutical composition thereof
NZ279227A (en) * 1994-02-18 1997-11-24 Janssen Pharmaceutica Nv Dextrorotatory (+)-5-[3-chlorophenyl]-1h-imidazol-1-ylmethyl]-1h-benzimidazole derivatives (liarozole)
AU688852B2 (en) * 1994-02-18 1998-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Enantiomerically pure(-)-liarozole
GB9418443D0 (en) * 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5688808A (en) 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
CZ176197A3 (cs) * 1994-12-22 1998-09-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory steroidových receptorů a způsoby jejich přípravy a použití
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
TW316902B (hu) * 1994-12-28 1997-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv
WO1996026927A1 (fr) * 1995-03-01 1996-09-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazole et composition medicinale a base desdits derives
US6288100B1 (en) * 1995-06-06 2001-09-11 American Home Products Corporation Benzimidazole derivatives
DE19535500A1 (de) * 1995-09-25 1997-03-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-3'-nitro-4'-methoxybenzophenon
AU722514B2 (en) * 1995-12-28 2000-08-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
DK0907650T3 (da) * 1996-06-27 2003-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv N-4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroaryl aminer
FR2751649B1 (fr) * 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IT1286866B1 (it) * 1996-10-28 1998-07-17 Menarini Farma Ind Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi
AU6229698A (en) * 1997-02-21 1998-09-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof
TW453999B (en) 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
CA2312720A1 (en) 1997-12-11 1999-06-17 Janssen-Cilag S.A. Retinoic acid mimetic anilides
DE19831985A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Mittel gegen parasitäre Protozoen
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6541486B1 (en) * 1999-06-04 2003-04-01 Elan Pharma International Ltd. Bis-benzimidazole compounds and analogs thereof for inhibiting cell death
CN1241909C (zh) 2000-03-16 2006-02-15 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作ip拮抗剂的羧酸衍生物
ATE327237T1 (de) 2000-11-17 2006-06-15 Takeda Pharmaceutical Imidazol derivate, ihre herstellung und ihre verwendung
EP1344777B1 (en) 2000-11-20 2011-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivatives, process for their preparation and their use
CA2431171A1 (en) 2000-12-08 2002-06-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof
US7405235B2 (en) 2001-05-04 2008-07-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
US6492517B1 (en) 2001-07-19 2002-12-10 Air Products And Chemicals, Inc. Method for preparing halomethyl heterocyclic compounds
PT1452528E (pt) * 2001-11-16 2008-10-14 Nippon Chemiphar Co Inibidores de xantina-oxidase
JP2006513162A (ja) * 2002-11-01 2006-04-20 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 転写因子調節化合物およびその使用方法
WO2005000795A2 (en) * 2003-06-10 2005-01-06 Smithkline Beecham Corporation Aniline derivatived androgen-, glucocorticoid-, mineralcorticoid- and progesterone- receptor modulators
FR2860235A1 (fr) * 2003-09-29 2005-04-01 Yang Ji Chemical Company Ltd Utilisation d'un compose de formule (i) inhibiteur de l'aromatase a des fins therapeutiques et composes de formule (i) en tant que tels
JP2008504233A (ja) 2004-04-23 2008-02-14 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 転写因子調節化合物およびその使用法
CN101133036B (zh) * 2004-09-30 2010-10-13 詹森药业有限公司 可用作选择性雄激素受体调节剂(sarms)的新苯并咪唑衍生物
WO2006039243A1 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
EA015542B1 (ru) * 2006-01-24 2011-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые 2-замещённые бензимидазолы в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена (sarms)
US7820821B2 (en) 2006-02-10 2010-10-26 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
KR101307497B1 (ko) * 2006-04-19 2013-09-11 주식회사 동진쎄미켐 디이미다졸계 화합물 및 이를 이용한 유기발광소자
CN100496308C (zh) * 2006-06-02 2009-06-10 上海烟草（集团）公司 造纸法再造烟叶半逆流多级萃取工艺
EP1992228A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Bayer CropScience AG Insecticidal substituted thiourea derivatives
BRPI0811783A2 (pt) * 2007-05-23 2014-11-11 Allergan Inc Compostos de ((heteroarila bicíclica)imidazolil)metil-heteroarila como agonistas dos receptores adrenérgicos.
DE102009038950A1 (de) 2009-08-26 2011-03-03 Bayer Animal Health Gmbh Neue antiparasitäre Kombination von Wirkstoffen
EP2630136A1 (en) * 2010-10-21 2013-08-28 Universität des Saarlandes Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
JP6105594B2 (ja) * 2011-09-30 2017-03-29 エンドゥ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 癌処置用ｃｙｐ１７阻害剤としてのイミダゾール誘導体
KR101884447B1 (ko) * 2015-07-06 2018-08-01 삼성에스디아이 주식회사 모노머, 유기막 조성물, 유기막, 및 패턴형성방법
CA3233464A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Bolt Biotherapeutics, Inc. Asymmetric bis-benzimidazole sting agonist immunoconjugates and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR75101B (hu) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
EP0178413A1 (en) * 1984-08-17 1986-04-23 Beecham Group Plc Benzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
DK174728B1 (da) 2003-10-06
HK123694A (en) 1994-11-18
NO873840D0 (no) 1987-09-14
IE60514B1 (en) 1994-07-27
FI87781B (fi) 1992-11-13
ZA876881B (en) 1989-04-26
AU595064B2 (en) 1990-03-22
IE872487L (en) 1988-03-15
GR3006841T3 (hu) 1993-06-30
CN1020903C (zh) 1993-05-26
FI873977A0 (fi) 1987-09-14
KR880003935A (ko) 1988-06-01
EP0260744A3 (en) 1989-01-18
CN87106423A (zh) 1988-04-20
ES2053524T3 (es) 1994-08-01
PH25022A (en) 1991-01-28
DK479487D0 (da) 1987-09-14
JPH0587071B2 (hu) 1993-12-15
IL83892A (en) 1991-11-21
NZ221729A (en) 1989-07-27
EP0260744B1 (en) 1992-12-16
FI873977A (fi) 1988-03-16
SU1662350A3 (ru) 1991-07-07
AU7838587A (en) 1988-04-14
NO873840L (no) 1988-03-16
NO167202C (no) 1991-10-16
DE3783107T2 (de) 1993-04-22
CY1803A (en) 1987-09-09
HUT45051A (en) 1988-05-30
PT85692B (pt) 1990-06-29
JPS6485975A (en) 1989-03-30
NO167202B (no) 1991-07-08
PT85692A (en) 1987-10-01
FI87781C (fi) 1993-02-25
DK479487A (da) 1988-03-16
BG61321B2 (bg) 1997-05-30
EP0260744A2 (en) 1988-03-23
CA1323366C (en) 1993-10-19
KR960014353B1 (ko) 1996-10-15
DE3783107D1 (de) 1993-01-28
IL83892A0 (en) 1988-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198039B (en) Process for production of new substituated derivatives of /1h-imidasole-1-il-methil/-benzimidasole and medical preparatives containing these substances
US4859684A (en) (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives and use thereof in treating androgen dependent disorders
DE3884055T2 (de) (1H-Azol-1-ylmethyl)-substituierte Benzotriazol-Derivate.
EP1554272B1 (en) Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase
US5468743A (en) Imidazo[2,1-b]benzazepine derivatives, compositions and method of use
TWI391381B (zh) 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
US7863310B2 (en) Kinase inhibitors
JPH04346978A (ja) ベンズイミダゾール類及びこれらの化合物を含有する薬剤組成物
MX2007013154A (es) Compuestos heterociclicos fusionados.
US5461050A (en) Imidazo[1,2-a](pyrrolo, thieno or furano) [3,2a-d]azepine derivatives, compositions and methods of use
US5457102A (en) Pyrroloimidazolyl and imidazopyridinyl substituted 1H-benzimidazole derivatives
AU668708B2 (en) Pyrroloimidazolyl and imidazopyridinyl substituted 1H-benzimidazole derivatives
US4943574A (en) (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0426225A2 (en) (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]-imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
KR960015004B1 (ko) (1h-이미다졸-1-일메틸)치환된 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
US5039677A (en) 6-(1H-azol-1-ylmethyl)-1-(pyrimidinyloxy)-1H benzotriazoles
EP2814814A1 (en) Imidazolylketone derivatives asd aldosterone synthase inhibitors
HUT78019A (hu) Eljárás szubsztituált nitrogéntartalmú, heterociklusos vegyületek szintézisére
PH26050A (en) (1H-azol-1=ylmethyl)substituted benzotriazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628