JP2008504233A - 転写因子調節化合物およびその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2004年10月28日提出の米国特許仮出願第60/623,251号、2004年5月7日提出の米国特許仮出願第60/569,032号、および2004年4月23日提出の米国特許仮出願第60/565,047号に対する優先権を主張する。本出願は2003年11月3日提出の米国特許出願第10/700,661号に関連し、この出願は2002年11月13日手出の米国特許仮出願第60/425,916号;および2002年11月1日提出の米国特許仮出願第60/423,319号に対する優先権を主張し、またこの出願は2002年5月6日提出の米国特許出願第10/139,591号の一部継続出願であり、これは2001年5月4日提出の「Helix-Turn-Helix Protein Modulating Compounds and Methods of Use Thereof」なる標題の米国特許仮出願第60/288,660号に対する優先権を主張する。前述の出願それぞれの全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
現在使用される抗生物質、および細菌感染症を治療するために開発中の抗生物質の多くは、微生物に選択圧を加え、広範な抗生物質耐性の発生につながっている。従って、微生物感染症の治療に対する別のアプローチの開発には大きな利点があると考えられる。
本発明は、微生物における毒性因子として微生物の転写因子、例えば、AraC-XylSファミリーの転写因子を同定しており、これらの因子の阻害が微生物細胞の毒性を低下させることを示している。これらの転写因子が、必須の細胞内プロセスではなく毒性を制御しているので、耐性の発生の可能性は非常に低い。従って、1つの局面において、本発明は、微生物によって被検者の感染を予防する方法であって、微生物転写因子の発現または活性を調節する化合物を、被験者の感染を防ぐように、感染が生じる可能性のある被験者に投与する段階を含む方法に関する。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R21aおよびR21bはH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択される)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと、細胞の抗生物質耐性が低下するように接触させる段階を含む。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R22はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択される)、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法に関する。
(式中R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R23およびR24はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R23はメチル、非置換のフェニル、または非置換のフラニルではない)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと、細胞の抗生物質耐性が低下するように接触させる段階を含む。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R25およびR26はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R25は非置換フェニルまたはO-tert-ブチルではない)、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法に関する。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R27は置換ヘテロアリール;置換アルキル;置換または非置換のアルケニル;アルキニル;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;ヘテロアリールカルボニル;スルホニル;アルキルアミノ;アリールアミノ;ヘテロアリールアミノ;アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ;置換直鎖C1-C5アルキルまたはアルケニル;置換または非置換のイソキサゾール、チアゾリジン、イミダゾール、キノリン、ピロール、トリアゾール、またはピラジン;2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2-シアノフェニル、1-メチルフェニル、および1-フルオロフェニルからなる群より選択され;かつ
R28はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択される)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと、細胞の抗生物質耐性が低下するように接触させる段階を含む。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R29、R30およびR31はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択される)、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R32はOH、Br、CN、CO2H、モルホリニル、置換アリール、置換または非置換のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
R33はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がNO2である場合、R32はジメチルアミノではなく;かつR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がBrである場合、R32はジメチルアミノではない)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと、細胞の抗生物質耐性が低下するように接触させる段階を含む。
A-E (I)
(式中、Aは極性部分であり;Eは疎水性部分である)、およびその薬学的に許容される塩である。
A-E (I)
(式中、Aは極性部分であり;かつEは疎水性部分である)、およびその薬学的に許容される塩である。
(式中
WはOまたはSであり;
Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;
A1はC-Z4、O、またはSであり:
A2はC-Z5、またはN-Z5であり:
Z1、Z2、Z3、Z4、およびZ5はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、またはシアノであり;
Z3は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、またはチオカルボニルであり;
Qは芳香族または複素環部分である)、およびその薬学的に許容される塩である。
(式中
Gは置換または非置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;かつ
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、およびL10はそれぞれ独立に酸素、置換もしくは非置換窒素、硫黄およびまたは置換もしくは非置換炭素である)、およびその薬学的に許容される塩である。
(式中
Y1およびY2はそれぞれ酸素または硫黄であり;
Jは水素、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロゲンであり;
Vは置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアルキルチオであり;
PおよびKはそれぞれ独立に置換または非置換アリールである)、およびその薬学的に許容される塩である。
(式中
T1、T2、T3、T4、T5、およびT6はそれぞれ独立に置換もしくは非置換炭素、酸素、置換もしくは非置換窒素、または硫黄であり;
Mは水素、アルキル、アルケニル、複素環、アルキニル、またはアリールである)、またはその薬学的に許容される塩である。
(式中、
R1はOH、OCOCO2H、または置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状のC1〜C5アルキルオキシ基であり;
R2はH、CO2(C1〜C5置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状のアルキル)、または置換もしくは非置換のアリール基であり;かつ
R4、R5、R6、およびR7は独立してH、(C1〜C5置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1〜C5置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1〜C5置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3〜C6置換もしくは非置換のシクロアルキル)、O(C1〜C5置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1〜C5置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状のアルキル)、置換もしくは非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より選択される)である。
(式中
G1、G2、およびG3はそれぞれ独立にO、S、置換もしくは非置換窒素、または置換もしくは非置換炭素であり;
E1、E2、およびE3はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;かつ
E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、またはアシルである)、およびその薬学的に許容される塩である。
本発明は、微生物転写因子、例えば、AraC-XylSファミリーの転写因子を、微生物における毒性因子として同定し、これらの因子の阻害により微生物細胞の毒性が低下することを示している。これらの転写因子は、必須の細胞内プロセスではなく毒性を制御しているため、これらの因子の調節は耐性を高めないと予想される。
「転写因子」なる用語は、原核生物および真核生物両方における遺伝子調節に関与するタンパク質を含む。一つの態様において、転写因子は遺伝子発現に対して正の影響を有することがあり、したがって、「アクチベーター」または「転写活性化因子」と呼ぶこともある。もう一つの態様において、転写因子は負の遺伝子発現を行うこともあり、したがって、「リプレッサー」または「転写抑制因子」と呼ぶこともある。アクチベーターおよびリプレッサーは一般に用いられる用語で、それらの機能は当業者によって認識される。
MarA
大腸菌
UPEC(尿路病原性)
EPEC(腸管病原性)
サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)
コレラスイス(敗血症)(Cholerasuis (septicemia))
エンテリティディス・エンテリティス(Enteritidis enteritis)
チフィムリウム・エンテリティス(Typhimurium enteritis)
チフィムリウム(多剤耐性)
エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)
ペスト菌(Yersinia pestis)
緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)
エンテロバクター属(Enterobacter spp.)
クレブシエラ属(Klebsiella sp.)
プロテウス属(Proteus spp.)
コレラ菌(Vibrio cholerae)
赤痢菌属(Shigella sp.)
プロビデンシア・スチュアルティイ(Providencia stuartii)
髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)
結核菌(Mycobacterium tuberculosis)
ライ菌(Mycobacterium leprae)
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)
化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)
エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)
百日咳菌(Bordetella pertussis)
気管支敗血症菌(Bordetella bronchiseptica)
ヘリックス・ターン・ヘリックスドメインは当技術分野において公知で、DNA結合に関係するとされている(Ann Rev. of Biochem. 1984. 53:293)。ヘリックス・ターンドメインのコンセンサス配列の一例は、BrunelleおよびSchleif(1989, J. Mol. Biol. 209:607)に見いだすことができる。ドメインは配列XXXPhoA1aXXPhoG1yPhoXXXXPhoXXPhoXX(Xは任意のアミノ酸であり、Phoは疎水性アミノ酸である)で例示されている。
AraCポリペプチド、HTHタンパク質、例えばMarAファミリーポリペプチドなどの転写因子または選択可能なマーカー(または完全長ポリペプチドの活性を保持する、例えば転写因子応答配列に結合することができる、もしくはそれらの指標機能を保持する、その一部)をコードする核酸を、ベクターを用いて細胞中で発現することができる。ほとんどいかなる通常の送達ベクターも用いることができる。そのようなベクターは広く市販されており、所与の微生物細胞と共に用いるのに適したベクターを選択することは、当業者の知識および自由裁量の範囲内である。これらのドメインをコードする配列を自己複製ベクター上の細胞に導入することもでき、または相同組換えを用いて、もしくはトランスポゾンなどの挿入配列により、微生物の染色体に導入することもできる。
転写因子のアゴニストおよびアンタゴニストは、様々な方法でアッセイすることができる。例えば、一つの態様において、本発明は、例えば、化合物が転写因子の核酸分子もしくは転写因子のポリペプチドと相互作用する能力、または化合物が転写因子のポリペプチドの活性もしくは発現を調節する能力を測定することによって、転写因子を調節する化合物を同定するための方法を提供する。さらに、化合物が転写因子のポリペプチドまたは転写因子の核酸分子と、それらが通常結合する分子、例えば、核酸分子またはタンパク質分子との結合を調節する能力を試験することができる。
一つの態様において、選択的に増殖上不都合または致死的となる選択可能なマーカーの発現をmarAを発現する細胞においてMarA応答配列の直接制御下におく。
多くの異なる微生物が、本アッセイにおける試験に適している。したがって、それらを完全な細胞として、または原料、例えば本明細書に記載の核酸分子もしくはポリペプチドとして用いることができる。
本発明の方法で試験する化合物は、様々な異なる供給源から得ることができ、公知であっても新規であってもよい。一つの態様において、本発明の方法で化合物のライブラリを試験して、転写活性化因子調節化合物、例えば、HTHタンパク質調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などを同定する。もう一つの態様において、本発明の方法で公知の化合物を試験して、転写因子調節化合物(例えば、HTHタンパク質調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物など)を同定する。一つの態様において、環境保護局により一般に安全と見なされる(GRAS)化合物のリスト中の化合物を本発明の方法で試験する。もう一つの態様において、調節化合物によって調節される転写因子は原核微生物のものである。
本発明は、一つまたは複数の転写因子(例えば、原核または真核生物のもの)と結合または相互作用可能な、転写因子調節化合物、例えばHTHタンパク質調節化合物、AraCファミリー調節化合物、MarAファミリー調節化合物、またはMarA調節化合物を設計するための分子設計技術の使用にも関する。本発明は、この方法によって同定された転写因子調節化合物ならびにモデリング法の両方、およびこの方法によって同定された化合物を含む組成物に関する。
1. GRID (Goodford, P. J., 1985、「A Computational Procedure for Determining Energetically Favorable Binding Sites on Biologically Important Macromolecules」J. Med. Chem., 28:849-857。GRIDは英国オックスフォードのオックスフォード大学から入手可能である。
2. AUTODOCK (Goodsell, D. S. and A. J. Olsen, 1990、「Automated Docking of Substrates to Proteins by Simulated Annealing」Proteins: Structure. Function, and Genetics, 8:195-202。AUTODOCKはカリフォルニア州ラホイヤのScripps Research Instituteから入手可能である。AUTODOCKは阻害化合物を選択された転写因子に、Monte Carlo擬似アニーリングアプローチを用いたフレキシブルな様式でドッキングする際の助けとなる。この方法により、研究者による偏りのない探索が可能になる。
3. MCSS(Miranker, A.およびM. Karplus, 1991、「Functionality Maps of Binding Sites: A Multiple Copy Simultaneous Search Method」Proteins: Structure, Function and Genetics, 11:29-34)。MCSSはマサチューセッツ州バーリントンのMolecular Simulationsから入手可能である。
4. MACCS-3D(Martin, Y. C., 1992, J. Med. Chem., 35:2145-2154)は3Dデータベースシステムで、カリフォルニア州サンレアンドロのMDL Information Systemsから入手可能である。
5. DOCK(Kuntz, I. D.ら、1982、「A Geometric Approach to Macromolecule-Ligand Interactions」J. Mol. Biol., 161:269-288)。DOCKはカリフォルニア州サンフランシスコのカリフォルニア大学から入手可能である。DOCKは、阻害化合物によって充填されるべきである分子(すなわち選択された転写因子)の空間充填表示のネガティブ画像の記述に基づいている。DOCKはエネルギー評価のための力場、限定された配座のフレキシビリティおよびエネルギー評価における疎水性の考察を含む。
6. MCDLNG(Monte Carlo De Novo Ligand Generator)(D. K. Gehlhaarら、1995. J. Med. Chem. 38:466-472)。MCDLNGは構造(すなわち、X線結晶構造)によって開始し、結合部位を密に充填されたジェネリック原子のアレイでふさぐ。次いで、モンテカルロ法を用いて無作為に回転させる、動かす、結合タイプを変更する、原子タイプを変更する、原子を出現させる、結合を出現させる、原子を消失させる、結合を消失させるなどする。MCDLNGが用いるエネルギー関数は環形成および特定の結合配置に有利である。脱溶媒和ペナルティをヘテロ原子に与えるが、ヘテロ原子は結合部位との水素結合から恩恵を受けることもある。
1. MACCS-3D(カリフォルニア州レアンドロのMDL Information Systems。この分野はMartin, Y. C.、1992、「3D Database Searching in Drug Design」、J. Med. Chem., 35, pp. 2145-2154に総説が記載されている)などの3Dデータベースシステム。
2. CAVEAT(Molecular Recognition in Chemical and Biological Problems」、Special Pub., Royal Chem. Soc., 78, pp. 182-196のBartlett, P. A.ら、1989、「CAVEAT: A Program to Facilitate the Structure-Derived Design of Biologically Active Molecules」)。CAVEATはカリフォルニア州バークレーのカリフォルニア大学から入手可能である。CAVEATは所望の結合ベクターに基づきMarAに対する阻害化合物を示唆する。
3. HOOK(マサチューセッツ州バーリントンのMolecular Simulationsから入手可能である)。HOOKは同時探索において官能基の複数のコピーを用いることによりドッキング部位を提示する。
1. LUDI(Bohm, H.-J.、「The Computer Program LUDI: A New Method for the De Novo Design of Enzyme Inhibiting compounds」、J. ComR. Aid. Molec. Design, 6, pp. 61-78 (1992))。LUDIはカリフォルニア州サンディエゴのBiosym Technologiesから入手可能である。LUDIは記述子ではなく断片に基づくプログラムである。LUDIは高分子の相互作用部位に適合する幾分大きい断片を提示し、Cambridge Structural Database(CSD)、Protein Data Bank(PDB)からの幾何学的基準および結合データに基づく基準に基づいてそのヒットを評価する。LUDIはライブラリに基づき断片を結合部位にドッキングする方法である。断片を4方向の相互作用部位(親油性-脂肪族、親油性-芳香族、水素供与体、および水素受容体)で整列化し、その重なりの程度について評価する。次いで、断片を連結する(すなわち、適当な長さのリンカーを断片の各末端原子に結合する)。配座のフレキシビリティは、ライブラリ中の特定の断片の複数の配座を含めることによってのみ説明することができる。
2. LEGEND(Nishibata, Y.およびA. Itai、Tetrahedron, 47, p. 8985 (1991))。LEGENDはマサチューセッツ州バーリントンのMolecular Simulationsから入手可能である。
3. CoMFA(Conformational Molecular Field Analysis)(J. J. Kaminski. 1994. Adv. Drug Delivery Reviews 14:331-337)。CoMFAは疎水性領域、立体化学、および静電学などの特性を表すために、三次元分子形状記述子を決定する。次いで、データベースからの化合物を3Dファルマコフォアモデルに重ね、その重なりの程度について評価する。探索する小分子データベースには、ACD(1,000,000を越える化合物)、Maybridge(約500,000の化合物)、NCI(約500,000の化合物)、およびCCSDが含まれる。適合の良好性の評価において、分子を3D分子形状記述子または既知の阻害化合物の活性配座に合わせることができる。
4. LeapFrog(ミズーリ州セントルイスのTripos Associatesから入手可能である)。
いったん転写因子調節化合物を選択または設計すれば、他の分子に対する全体の同様または類似性を評価するためのコンピューターによる方法を用いて、類似の生化学的挙動を有する追加の化合物を探索することができる。そのような方法において、例えば、HTS由来のヒットを試験して、それらが特定の活性部位に対する真のリガンドであることを確認し、特定のヒットがスクリーニング法のアーチファクトである可能性を排除することができる。現在、化合物の仮想データベースのメンバーに対する特定の化合物の類似性を調べるためのいくつかの方法およびアプローチがある。一つの例は、Triposパッケージ、SYBYL((著作権)1991-2002 Tripos, Inc.、ミズーリ州セントルイス)において配布されているOPTISIM法である。OPTISIMは、それぞれの分子の三次元表示を2次元の断片群に分解し、あらかじめ定義されたバイナリ列にコードすることができるという事実を利用している。結果として、特定の組の各化合物は、分類および比較などの数学的操作に適用できる特有の数字コードまたはフィンガープリントによって表されることになる。OPTISIMは、例えばTanimoto係数として知られている形式を用いて差のパーセントを自動で計算し、報告する。例えば、他の化合物に構造が類似している化合物は高い係数を共有することになる。市販の化合物または仮定的化合物の大きい仮想データベースを迅速にスクリーニングして、高いTanimoto係数を有する化合物を同定することができる。
いったん前述の方法によって一連の類似の転写因子調節化合物を同定し、拡大すれば、実験的に調べたそれらの生物学的活性をいくつかの入手可能な統計パッケージを用いてそれらの構造的特徴と相関させることができる。産業上の典型的プロジェクトにおいて、プログラムのSYLBYLスート(Tripos Associates、ミズーリ州セントルイス)内のCoMFA(Comparative Molecular Field Analysis)およびQSAR(Quantitative Structure Activity Relationship)パッケージを用いる。CoMFAでは、活性測定された特定の化合物群が、それらが活性部位と相互作用するとその配置をエミュレートすると考えられる様式で共に整列化される。次いで、三次元格子またはグリッドを構築して、そのように整列化された化合物の集まりを含める。格子の各点で、ポテンシャルエネルギーの評価を行い、作表する-典型的には、電場および立体場を模倣するポテンシャルを求めるが、他のポテンシャル関数も利用可能である。PLS(Partial Least Squares)などの統計学的方法を用いて、グリッド点の測定した活性とポテンシャルエネルギー値との間の相関を求め、一次方程式に合計して、全体の分子相関またはQSARモデルを生成することができる。CoMFAの特に有用な特徴は、各グリッド点に対する個々の寄与がわかることである。すなわち、全体の相関におけるグリッド点の重要性をCoMFA場と呼ばれるグラフに視覚化することができる。この場を元の化合物整列化と組み合わせると、モデルが誘導される個々の化合物の活性を有理化し、基準化合物の化学修飾がどのように引き起こされるかを予測する、強力なツールとなる。一例として、前述の方法を用いて92のベンゾジアゼピン群についてQSARモデルを作製した。代表的CoMFA場を図4に示す。網目で示している領域(基準トリアジノキシアゼピンに隣接の)は、立体的かさの増大によって特徴づけられる化学修飾が転写因子調節における有利な効果を引き出す領域である。
一つの態様において、本発明は転写因子、例えばHTHタンパク質、AraCファミリーポリペプチド、またはMarAファミリーポリペプチドを調節する方法に関する。この方法は、転写因子、例えばMarAファミリーポリペプチドを式(I)の転写因子調節化合物:
A-E (I)
(式中、Aは極性部分であり、Eは疎水性部分である)、およびその薬学的に許容される塩と接触させる段階を含む。転写因子調節化合物、例えばMarAファミリー調節化合物は、一つまたは複数の極性部分および/または一つまたは複数の疎水性部分を含みうる。
(式中
WはNH、OまたはSであり;
Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;
A1はC-Z1、O、またはSであり;
A2はC-Z2、O、またはSであり;
A3はC-Z3、O、またはSであり;
A4はC-Z4、O、またはSであり;
A5はC-Z5、またはN-Z5であり;
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され;
Z5は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、またはカルボニルであり;
Qは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールである)、およびその薬学的に許容される塩である。
(式中
WはOまたはSであり;
Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;
A1はC-Z4、O、またはSであり;
A2はC-Z5、またはN-Z5であり;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、またはシアノであり;
Z3は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、またはチオカルボニルであり;
Qは芳香族または複素環部分である)、およびその薬学的に許容される塩である。
(式中:
Gは置換または非置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;
L1、L2、L3、L4、L9、およびL10はそれぞれ独立に酸素、硫黄、置換または非置換窒素、および置換または非置換炭素であり;かつ
L5およびL6はそれぞれ独立に水素、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、複素環、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、またはアリールであり、またL5およびL6は選択的に原子1から6個の鎖に連結されて縮合環を形成してもよい)、およびその薬学的に許容される塩である。
(式中:
Gは置換または非置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;
L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ独立に酸素、硫黄、置換または非置換窒素、および置換または非置換炭素であり;かつ
R9、L5およびL6はそれぞれ独立に水素、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、複素環、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、またはアリールであり、またL5およびL6は選択的に原子1から6個の鎖に連結されて縮合環を形成してもよい)、およびその薬学的に許容される塩である。
(式中
Gは置換または非置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;かつ
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、およびL10はそれぞれ独立に酸素、置換もしくは非置換窒素、硫黄およびまたは置換もしくは非置換炭素である)、およびその薬学的に許容される塩である。
(式中
Y1およびY2はそれぞれ酸素、硫黄または置換もしくは非置換炭素であり;
J1、J2、J3、およびJ4はそれぞれ酸素、窒素、または選択的に置換された炭素である)、およびその薬学的に許容される塩である。
(式中
Y1およびY2はそれぞれ酸素または硫黄であり;
Jは水素、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロゲンであり;
Vは置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアルキルチオであり;
PおよびKはそれぞれ独立に置換または非置換アリールである)、およびその薬学的に許容される塩である。
(式中
T1、T2、T3、T4、T5、およびT6はそれぞれ独立に置換もしくは非置換炭素、酸素、置換もしくは非置換窒素、または硫黄であり;
Mは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである)、またはその薬学的に許容される塩である。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基であり;
R2はH、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、または置換もしくは非置換のアリール基であり;かつ
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択される)である。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R21aおよびR21bはH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択される)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグである。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R22はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択される)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを提供する。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R23およびR24はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R23はメチル、非置換フェニル、または非置換フラニルではない)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを提供する。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R25およびR26はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R25は非置換フェニルまたはO-tert-ブチルではない)、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法を提供する。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R27は置換ヘテロアリール;置換アルキル;置換または非置換のアルケニル;アルキニル;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;ヘテロアリールカルボニル;スルホニル;アルキルアミノ;アリールアミノ;ヘテロアリールアミノ;アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ;置換直鎖C1-C5アルキルまたはアルケニル;置換または非置換のイソキサゾール、チアゾリジン、イミダゾール、キノリン、ピロール、トリアゾール、またはピラジン;2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2-シアノフェニル、1-メチルフェニル、および1-フルオロフェニルからなる群より選択され;かつ
R28はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択される)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを提供する。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R29、R30およびR31はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択される)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを提供する。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R32はOH、Br、CN、CO2H、モルホリニル、置換アリール、置換または非置換のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
R33はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がNO2である場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がBrである場合、R32はジメチルアミノではない)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグも含む。
(式中
R1はOH、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のアルキルオキシ基であり;
R2は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基であり;
R4、R5、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R6は電子吸引置換基であり;
ただしR6がNO2であり、かつR2が非置換フェニルである場合、R1はO(CHCH3)(CO2)CH2CH3またはOCH2CO2Hではなく;
ただしR6がHまたはNO2である場合、R1はフェニル置換アルキルオキシ基ではない)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグである。
(式中
G1、G2、およびG3はそれぞれ独立にO、S、置換もしくは非置換の窒素、または置換もしくは非置換の炭素であり;
E1、E2、およびE3はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;かつ
E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、またはアシルである)、およびその薬学的に許容される塩である。
本発明は、転写因子調節化合物および/または本発明のアッセイのいずれかで同定された化合物の治療上有効な量または用量ならびに一つまたは複数の担体(例えば、薬学的に許容される添加物および/または希釈剤)を含む組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、本明細書において転写因子調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリー阻害化合物、MarA阻害化合物、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVI)、(XVIII)表4、表5、表6、表7、表8、表9、表10、表11骨格などの化合物として記載されるいかなる化合物を含んでいてもよい。これらの各化合物は、本発明の薬学的組成物の一部として単独または組み合わせで用いることができる。さらに、組成物は第二の抗菌剤、例えば抗生物質を含むこともできる。
(式中
WはOまたはSであり;
Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;
A1はC-Z4、O、またはSであり;
A2はC-Z5、またはN-Z5であり;
Z1、Z2、Z3、Z4、およびZ5はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、またはシアノであり;
Z3は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、またはチオカルボニルであり;
Qは芳香族または複素環部分である)、およびその薬学的に許容される塩である。
(式中
Gは置換または非置換の芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;かつ
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、およびL10はそれぞれ独立に酸素、置換もしくは非置換の窒素、硫黄およびまたは置換もしくは非置換の炭素である)、およびその薬学的に許容される塩の有効量を含む。
(式中
Y1およびY2はそれぞれ酸素または硫黄であり;
Jは水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロゲンであり;
Vは置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアルキルチオであり;
PおよびKはそれぞれ独立に置換または非置換のアリールである)、およびその薬学的に許容される塩の有効量を含む。
(式中
T1、T2、T3、T4、T5、およびT6はそれぞれ独立に置換もしくは非置換の炭素、酸素、置換もしくは非置換の窒素、または硫黄であり;
Mは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである)、またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む。
(式中
R1はOH、OCOCO2H、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基であり;
R2はH、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、または置換もしくは非置換のアリール基であり;かつ
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択される)の有効量を含む。
(式中
G1、G2、およびG3はそれぞれ独立にO、S、置換もしくは非置換の窒素、または置換もしくは非置換の炭素であり;
E1、E2、およびE3はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;かつ
E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、またはアシルである)、およびその薬学的に許容される塩の有効量を含む。
2-(4-イソプロピルフェニル)-4H-クロメン-4-オン;2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-3,5,7-トリヒドロキシ-クロメン-4-オン、N-イソプロピル-2-[(4-メチル-5-キノリン-6-イル-4H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)チオ]アセトアミド;4-ヒドロキシ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2,5-ジオン;5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロメン-4-オン;2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4H-クロメン-4-オン;1-(ベンジルオキシ)-2-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;2-(ベンジルチオ)-4-フェニル-5-(1-フェニル-1H-1,2,3,4-テトラアゾル-5-イル)ピリミジン;6-フルオロ-2-フェニル-4H-クロメン-4-オン;7-メトキシ-2-フェニル-4H-クロメン-4-オン;4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-イリデン)-2-フェニル-6-(2-ピリジニル)テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン;2-(2-ヒドロキシ-3-オキソ-5-p-トリル-2,3-ジヒドロ-フラン-2-イル)-マロンアミド酸エチルエステル;2-[(6-ニトロ-2-フェニル-1H-1,3-ベンズイミダゾル-1-イル)オキシ]酢酸;2-(4-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;1-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;6-(5-ヨード-フラン-2-イル)-3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;6-(4-エトキシ-フェニル)-3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;3-メチルスルファニル-6-(5-ニトロ-フラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;3-メチルスルファニル-6-[5-(4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;4-(3-エチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-6-イル)-ベンゼン-1,2-ジオール;6-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-プロピルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;6-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;3-ブチルスルファニル-6-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;6-(4-アリルオキシ-フェニル)-3-ブチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;3-ブチルスルファニル-6-(4-エトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;6-(4-メトキシ-フェニル)-3-プロピルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;6-[5-(3-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イル]-3-プロピルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;2-(3-フェニル-1H-ピラゾル-4-イルメチレン)-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]チアゾル-3-オン;2-[5-(3-カルボキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-5-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-7-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;5-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-5-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;2-[5-(4-カルボキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-5-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-7-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;5-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-[5-(4-エトキシカルボニル-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-7-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;7-メチル-3-オキソ-5-フェニル-2-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;2-[5-(3-カルボキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-7-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-7-メチル-2-[5-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;2-[5-(3-カルボキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-7-メチル-5-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;[1,2]ナフトキノン1-[O-(6-オキソ-6H-アントラ[1,9-cd]イソキサゾル-5-イル)-オキシム];3-アセチル-2,5,7-トリフェニル-1H-1,3a,4,8-テトラアザ-7a-アゾニア-シクロペンタ[a]インデン;1-アミノ-3-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,4-ジカルボニトリル;2-[2-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-4H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルスルファニル)-アセチルアミノ]-安息香酸メチルエステル;6,7-ジメチル-2-(3-フェニル-1H-ピラゾル-4-イルメチレン)-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]チアゾル-3-オン;2-(5-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾル-5-イル-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルスルファニル)-N-(3-メチルスルファニル-フェニル)-アセトアミド;4-(1,3-ジオキソ-インダン-2-イリデン)-2-フェニル-6-ピリジン-2-イルテトラヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-1,3-ジオン;6-ニトロ-2-フェニル-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール;(6-ニトロ-2-フェニル-ベンゾイミダゾル-1-イルオキシ)-酢酸;1-ベンジルオキシ-6-ニトロ-2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール;1-(4-メチル-ベンジルオキシ)-6-ニトロ-2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール;6,8-ジメチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-5-フェニル-5H,6H-1-オキサ-3,5,6,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-4,7,9-トリオン;6,8-ジメチル-5-フェニル-2-p-トリル-5H,6H-1-オキサ-3,5,6,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-4,7,9-トリオン;2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾル-4-イルメチレン]-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]チアゾル-3-オン;コバルト5,10,15,20-テトラ-ピリジン-4-イル-ポルフィリン;2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾル-4-イルメチレン]-5-メチル-6-ビニル-イミダゾ[2,1-b]チアゾル-3-オン;コバルト5,10,15,20-テトラ-ピリジン-3-イル-ポルフィリン;亜鉛5,10,15,20-テトラ-ピリジン-4-イル-ポルフィリン;2-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン、およびその薬学的に許容される塩の有効量を含む。
一つの態様において、本発明は表面上または領域内のバイオフィルムの生成を分散または予防する方法であって、転写因子調節化合物、例えばHTHタンパク質調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物またはMarA阻害化合物の有効量を投与することによる方法に関する。
実施例1:試験化合物の合成
本出願における転写調節化合物は、当技術分野において認められている技術により、または本明細書に記載の方法を用いて、合成することができる。
この化合物を文献法(Doleschall, G.; Lempert, K. Tetrahedron 1973, 29, 639-649)の改変版により調製した。イサチン(10g、67.96mmol)を約10%のKOH水溶液(9.9g/100mL水)に溶解し、次いでチオセミカルバジド(6.28g、68.90mmol)で処理した。115℃(浴温)で1時間加熱した後、反応混合物を氷上に注ぎ、氷酢酸をpH約5になるまで滴加して処理した。黄色のふわふわした沈殿をろ過し、大量の水(8x50mL)で洗浄し、まず風乾し、次いで高減圧下で乾燥して、黄色固体を得た(12.9g)。
この化合物を文献法(Doleschall, G.; Lempert, K. Tetrahedron 1973, 29, 639-649)の改変版により調製した。前実験からの生成物(8.0g、36.3mmol)を約10%のKOH水溶液(10.3g/100mL水)に溶解し、nBuI(7mL)で処理した。これにエタノール(70mL)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をエーテル(100mL)および水(70mL)で希釈した。エーテル層を分離し、水相をエーテル(3x100mL)でさらに洗浄し、次いで氷上に注いだ。0〜4℃で激しく撹拌しながら氷酢酸を注意深く滴加すると黄色沈殿が得られ、これをろ過し、水(4x20mL)と次いでエーテル(2x10mL)で洗浄し、乾燥した。収量:5.12g。
この化合物を文献法(Doleschall, G.; Lempert, K. Tetrahedron 1973, 29, 639-649)の改変版により調製した。無水エタノール(3〜4mL)中、化合物2(または2の類縁体)(約0.384mmol、1当量)の懸濁液に、氷酢酸(25μL)を加え、続いて約1.1当量の対応するアルデヒド(G-CHO(式中、G=置換または非置換脂肪族、芳香族、または複素環基))を加えた。反応混合物を約5〜7分間還流して暗赤色〜暗赤橙色溶液を得た。室温まで冷却すると、橙色〜橙黄色固体が溶液から析出し、これをろ過し、冷(約-30℃)メタノール(2x1mL)および/またはエーテルで洗浄し、乾燥した。いくつかの場合には、粗生成物をDMF/エーテルまたはメタノール/エーテルから再結晶した。ほとんどの場合に、前述のとおりに調製した粗生成物は純度>95%であった。様々なケトン(GCOG')を2(または2の類縁体)と同様の方法で反応させて、構造タイプ4の化合物を得た。最終化合物はすべて1H NMR、LC-MS、HPLC(C18カラム、流動層としてアセトニトリル/0.01%トリエチルアミンを含む水)、およびCHN分析により特徴分析した。
所望のオルトエステルの合成を文献法の改変版により多段階で達成した(McClelland, R. A.ら、J. Org. Chem. 1981, 46, 1011-1012)。この方法でいくつかの新規オルトエステルを調製した。酸塩化物のジクロロメタン溶液に、N-メチルアニリンをゆっくり加え、続いてトリエチルアミンおよび触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加えた。これを約12時間撹拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、沈殿をろ過し、エーテルで洗浄して乾燥した。このようにして調製したアミドをジクロロメタン中でメチルトリフレートと共に終夜撹拌し、エーテルで希釈し、沈殿をろ過し、洗浄し、乾燥してイミダトニウムトリフレート塩を得た。この塩をジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却し、ナトリウムメトキシドの冷(0℃)無水メタノール溶液に約30〜60分かけて撹拌しながらゆっくり加えた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をn-ヘキサンで抽出した。ヘキサンを蒸発させて白色固体を得、これを無水メタノールに溶解し、氷酢酸で処理した。10分間撹拌した後、過剰の酸を炭酸カリウム(固体)で中和し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルで抽出し、水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。エーテルを蒸発させて粗製材料を得、フラッシュクロマトグラフィまたは分別蒸留のいずれかによってさらに精製した。
タイプ2の化合物(0.384mmol、1当量)をエタノール(2〜3mL)に懸濁し、氷酢酸(100μL)と、続いて一般式G-C(OR)3(式中、G=置換または非置換脂肪族、芳香族、または複素環基、R=H、置換または非置換脂肪族、芳香族、または複素環基)のオルトエステル(2当量)で処理した。反応混合物を70〜180分間還流し、室温まで冷却した。生成物が溶液から析出するものもあったが、それ以外の場合には粗反応混合物を蒸発乾固し、最少量のメタノールに再度溶解し、エーテルで希釈した。固体をエーテル(冷、0〜4℃;1x1mL)で洗浄し、減圧下で乾燥した。
フラスコに4-ヨードチオアニソール(10g)および硫酸ジメチル(5.5mL)を加え、約90℃で120分間加熱した。得られた溶液を濃硫酸(30mL)に溶解し、約0〜4℃に冷却し、その後厳重に注意して反応温度を4℃未満に維持しながら、濃HNO3(約2mL)でゆっくり処理した。約10分間撹拌後、反応混合物を約90℃で約3日間撹拌した。反応をHPLC、TLC、およびLC-MSでモニターし、必要があれば少量の硝酸を反応混合物に加えて、反応を完了させた。発煙硝酸の使用も役立つ。芳香族出発物質が完全に消費された後、反応混合物を冷却し、砕氷上に注ぎ、4℃で30%過塩素酸による処理を行った。淡い色の沈殿をろ過し、水で徹底的に洗浄し、減圧下で乾燥した。過塩素酸塩を飽和NaCl水溶液と共に95℃で3〜6時間撹拌した。室温まで冷却し、沈殿をろ過し、水で徹底的に洗浄していかなる無機塩も除去し、減圧下で乾燥して、4-ヨード-3-ニトロチオアニソールを>80%の収率で得た。
4-ヨード-3-ニトロチオアニソール(約7g)を無水エタノールに溶解し、12%HCl水溶液中、SnCl2.2H2Oの溶液でゆっくり処理した。反応混合物を50℃で25〜30分間撹拌し、この時点でHPLCモニタリングにより反応の完了が示された。反応混合物を砕氷上に注ぎ、NaOH水溶液で処理してpH8とした。沈殿をろ過し、水で洗浄し、風乾した。粗製材料のエタノール(最少量)溶液を10%HCl水溶液で処理し、終夜冷却(4℃)することにより結晶化させた。結晶性材料を高減圧下でさらに乾燥し、所望のアミンをその塩酸塩として>70%の収率で得た。
4-ヨード-3-アミノチオアニソール(1mmol)、Pd(OAc)2(0.01mml)のメタノール/ジオキサン(20mL/5mL)溶液/懸濁液をアルゴンで約5分間パージした。この溶液にEt3N(3mmol)および水(5mL)を加え、アルゴンでさらに5分間パージした。前述の溶液に2-アミノフェニルボロン酸(2mmol、DMF(5mL)溶液、アルゴンパージ)を加え、反応混合物を70℃(油浴温)で2時間加熱した。反応をHPLCおいびLC-MSでモニターして生成物の生成を追跡した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮し、調製用HPLCを用いて精製した。
フラスコに4-メチルスルファニル-2'-ニトロ-ビフェニル-2-イルアミン(約1mmol)、エタノール(15mL)、およびPtO2(0.1mmol)を加え、40psiの水素雰囲気下で10分間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、エタノールで洗浄し、合わせた有機層を蒸発乾固した。粗製材料を調製用HPLCで精製した。同じ材料を前の方法(スズキカップリング条件)により4-ヨード-3-アミノチオアニソールから出発し、調製用HPLCで精製して調製することもできる。
2,2'-ビフェニルジアミン(0.093g;0.51mmol)のエタノール(2mL)溶液に、氷酢酸(50μL)および一般式GC(OR)3のオルトエステル(2当量)を加えた。ジアミンのTFA塩の場合、反応混合物に酢酸を加える必要はなかった。反応混合物を3時間還流し、室温まで冷却し、蒸発乾固した。残渣を無水HClで飽和したメタノールに懸濁し、数分間撹拌し、ろ過し、メタノールおよび最後にエーテルで洗浄した。ジアゼピンの塩酸塩を減圧下で乾燥して淡黄色固体を得た。ジアゼピンの遊離塩基を得るために、前述の塩酸塩をメタノールに懸濁し、10%NaOH水溶液で処理した。室温で約10分間撹拌後、沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。
5-ニトロ-2-フェニルベンズイミダゾール(1g、4.2mmol)、アクリロニトリル(50mL)およびN,N-ジメチルピリジン(25mg)の混合物を70℃で4時間加熱した。過剰のアクリロニトリルを蒸発させ、油状残渣をヘキサン-酢酸エチル(75:25v/v)を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけた。位置異性体の構造を1H NOESY試験を用いて決定した。6-ニトロ異性体(0.25g、20%)および5-ニトロ異性体(0.23g、18.9%)を得た。
6-ニトロニトリル(0.15g、0.51mmol)に濃HCl(5mL)を加え、得られた混合物を50℃で0.5時間加熱した。酸を減圧下で蒸発させ、生成物をHPLCで精製した。収量34mg(21%)。同じ方法を用いて5-ニトロニトリルから出発し、生成物(22mg、13.8%)を得た。
本実施例では、選択マーカー(例えば、ccdB)の発現をMarAにより活性化したプロモーター(例えば、inaA、galT、またはmicF)の直接制御下で行う。MarA非存在下では、選択マーカーの発現はサイレントで、細胞は生存する。細菌または酵母細胞中での誘導性プラスミドからのMarAの合成により、inaAプロモーターの活性化、ccdBの発現が引き起こされ、続いて細胞死をきたす。MarAを阻害する化合物は、MarA発現の条件下で細胞生存を可能にするものである。このアッセイの結果を表4に示す。表4において、*はMarAの良好な阻害を示し、、**はMarAの非常に良好な阻害を示す。
本実施例では、構成性にMarAを発現している細胞においてルシフェラーゼの発現をMarAにより活性化したプロモーター(例えば、inaA、galT、またはmicF)の直接制御下で行う。MarA非存在下では、細胞は発光する。MarA活性を調節することにより、レポーターの発現が変化する。
本実施例では、選択マーカー(例えば、ccdB)の発現をMarAにより抑制したプロモーター(例えば、fecA、purA、guaB)の直接制御下で行う。構成性MarA合成の条件下(例えば、構成性mar(marc)を用いて)で、ccdBの発現はサイレントである。MarAの不活化後、ccdBの合成により細胞死が引き起こされる。
本実施例では、選択マーカー(例えば、URA3)の発現をMarAにより抑制したプロモーター(例えば、fecA、purA、guaB)の直接制御下で行う。構成性MarA合成の条件下(例えば、構成性mar(marc)を用いて)で、URA3の発現はサイレントである。MarAの不活化後、5-FOA存在下、URA3の合成により細胞死が引き起こされる。
本実施例では、大腸菌において染色体guaBまたはpurA遺伝子のいずれかの不活化によりプリンまたはグアニン従属栄養体を構築する。次いでguaBまたはpurA遺伝子をその天然プロモーターの制御下で適当なベクターにのせ、従属栄養宿主に形質転換する。
バイオフィルムアッセイにより、試験化合物が細菌のバイオフィルム生成を阻害する能力についてスクリーニングする。
M9培地(「M9」)はM9、カザミノ酸、およびグルコースを含んでいた。試験化合物を10mg/mL DMSO保存溶液に溶解した。
接種材料の調製
実験日にコロニーまたはグリセロール保存溶液穿刺材料を2mLのM9に加えることによって接種材料を開始した。試験管を37℃の振盪インキュベーター中で約4〜6時間培養した。この接種材料を「スターター接種材料」と呼んだ。接種材料を振盪インキュベーターから取り出し、M9中で1x106細胞/mLに希釈した。
典型的には、陽性および陰性対照を含むそれぞれ8つの対照があった。陽性および陰性対照の両方で、2.5μLのDMSOを200μLのM9に加えた。アッセイプレート中の50μLのM9に25μLの希釈DMSOを加えた。
試験化合物を20μg/mLでスクリーニングした。10mg/mLの保存溶液を含むプレートから2.5μLの試験化合物を取って200μLのM9に加え、混合した。25μLの希釈試験化合物をアッセイプレート中の50μLのM9に加えた。得られた試験化合物濃度は40μg/mLであった。
1x106細胞/mLの接種材料75μLを化合物および陽性対照を含む各ウェルに加えた。75μLのM9を陰性対照に加えた。試験化合物の最終濃度は20μg/mLで、接種材料の最終濃度は2x105細胞/mLであった。次いで、プレートをマイクロプレート読み取り器(Wallac Victor2V)に置き、OD535を読み取った(「初期増殖値」)。次いでプレートを35℃のインキュベーターで終夜培養した。翌朝、プレートをマイクロプレート読み取り器でOD535を読み取った(「最終増殖値」)。
次いで接種材料をウェルから除去し、プレートを水道水で数回洗浄した。150μLのクリスタルバイオレット(0.02%で水に溶解したクリスタルバイオレット)を各ウェルに加えた。
次いでクリスタルバイオレットを除去し、プレートを水道水で数回洗浄した。混合後、150μLのエタノールを各ウェルに加えた。次いで、プレートをマイクロプレート読み取り器に置き、OD535を読み取った。これは「クリスタルバイオレット」値と呼んだ。
試験化合物が増殖を阻害したかどうかを評価するために、初期増殖値を最終増殖値から減じた(「減算増殖」)。同じことを陽性対照に対しても行い、平均した。増殖阻害%を下記の式によって求めた:
100-(100*試料の減算増殖/陽性対照の平均増殖)
100-(100*試料のクリスタルバイオレット値/陽性対照の平均クリスタルバイオレット値)
本実施例は、インビトロ系でMarA、SoxS、および/またはRobなどの精製転写因子の標的DNA配列との相互作用を阻害する試験化合物を同定する方法について記載する。そのような分子はインビボでこの相互作用を阻害することができ、これらの因子による転写調節の阻害、および最終的にはMarA、SoxS、およびRobに関連する薬剤耐性および/または病原性表現型の阻害につながることが期待される。
6His標識MarA、SoxS、およびRobをそれぞれのプロトコルに従って精製した。N末端ビオチン化二本鎖DNAはCCG ATT TAG CAA AAC GTG GCA TCG GTC (SEQ 1D NO: 5)の配列を有する。用いた抗体はLANCE Eu標識抗6xHis抗体(Eu-aHis)(Perkin Elmerカタログ#AD0110)で、これは抗体一つにつき少なくとも6つのユーロピウム分子を有する。登録商標SureLight-Allophycocyanin(SA-APC)に結合したストレプトアビジンをPerkin Elmer(カタログ#CR130-100)から入手した。アッセイ緩衝液は20mM Hepes pH7.6、1mM EDTA、10mM (NH4)2SO4、および30mM KCl、ならびに0.2%トウィーン-20を含んでいた。
試験する化合物のプレートまたはバイアルを解凍した。これらの保存溶液はDMSO中10mg/mlの濃度であった。溶液を完全に解凍し、プレートをTitermix上で短時間振盪して沈殿した化合物があれば再度溶解した。-80℃で保存した保存溶液からのMarA、SoxS、およびRobタンパク質ならびに-20℃で保存したジチオスレイトールの1M保存溶液の解凍した一定量を氷上に置いた。
各プレートについて、平均対照(すなわち、阻害なしのタンパク質およびDNAからのシグナル)、平均ブランク(タンパク質なしのバックグラウンドシグナル)および平均阻害剤(P001407)LANCE665カウントを求めた。各分子(各試験ウェル)による阻害パーセントを下記の式に従って求めた:
阻害%=100-(((試験-平均ブランク)/(平均対照-平均ブランク)*100)
用いたプロトコルは、プレートごとに10化合物しかアッセイしなかったという以外は、前述のプロトコルと同じであった。試験濃度は10μg/mlから開始し、10から0.078μg/mlまで2倍希釈した。
阻害パーセントを前述のとおりに計算した。次いで、Graph pad Prismソフトウェアを用いて阻害パーセントを阻害剤濃度の対数に対してプロットした。IC50濃度は50%阻害を生じる濃度として決定した。
ルシフェラーゼアッセイを用いて試験した化合物のいずれかが発光シグナルを低下させるかどうかを調べる。これは、試験化合物が、Marによって調節されるmicFの調節に影響をおよぼすことを示している。
用いた細菌は大腸菌AG112KmicF-Lucであった。陰性対照菌は大腸菌AG112であった。試験化合物を10mg/mL DMSO保存溶液中で調製した。
接種材料の調製
接種材料(または「スターター接種材料」)を実験日の前夜に、コロニーまたはグリセロール保存溶液の穿刺材料を2mLのLB培地に加えることによって開始した。スターター接種材料を37℃の振盪インキュベーターに入れ、終夜培養した。
陽性および陰性対照を、2μLのDMSOを198μLのLB培地に加えることにより調製した。対照それぞれに少なくとも4つを調製した。典型的には、それぞれ8つであった。50uLの希釈DMSOをアッセイプレート中の50uLのLB培地に加えた。
化合物を25ug/mLでスクリーニングした。化合物それぞれで二つの同じプレートを用意した:1つは増殖用の透明のプレート(「透明プレート」)、1つは発光用の白色のプレート(「白色プレート」)。次に、各化合物2μLを娘プレート(10mg/mL保存溶液を含む)から取り、198μLのLB培地に加えた。試料を混合した。次に、すべてのアッセイプレート中の25μLのLB培地に25μLの希釈試験化合物を加えた。この段階の化合物濃度は50μg/mLであった。
50μLの試験接種材料をプレートの陰性対照用以外の各ウェルに加えた。陰性対照の半分には50μLのAG112を加え、残りの半分には50μLのLB培地を加えた。試験化合物の最終濃度は25μg/mLであった。
試験化合物が増殖を阻害したかどうかを評価するために、初期増殖値を最終増殖値から減じた。これが減算増殖であった。同じ計算を陽性対照に対しても行った。陽性対照の結果を平均した。増殖阻害%を下記の式によって求めた:
100-(100*試料の減算増殖/陽性対照の平均増殖)
100-(100*化合物の発光/陽性対照の平均発光)
スキーム1:(6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イルオキシ)-酢酸(6)の合成
(2,4-ジニトロ−フェニルアミノ)-酢酸メチルエステル(2)
1-フルオロ-2,4-ジニトロベンセン(1)(15g、0.81mmol)、グリシンメチルエステルハイドロクロライド(11.5g、0.92mmol)、K2CO3(22.3g、0.162mmol)およびメタノール(300ml)の混合液を60℃で30分間加熱した。氷槽に入れ冷却した後、得られた黄色沈殿物を濾過により回収し、水とメタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量10.5g(51%)。
エタノール(100ml)に溶解した(2,4-ジニトロ-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステル(2)(3g、11.8mmol)溶液を70℃まで加熱した。2.4ml(24.2mmol)のピペリジンを添加後、その溶液を70℃で還流した。2時間後、溶媒を真空除去し、得られた残渣を水(100ml)に溶解した。溶液をHClで酸性化することにより、黄色沈殿物が得られ、これを濾過により回収し、水とエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量1.9g(63%)の黄色固体。
1-ヒドロキシ-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル(3)(5g、20mmol)と濃塩酸(100ml)との混合液を3時間還流した。混合液を室温まで冷却した後、得られた固体を濾過によって回収した。収量1.9g(44%)の塩酸塩。
DMF(60mL)に溶解させた6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-オールハイドロクロライド(4)(2g、9.3mmol)とK2CO3(2.56g、19mmol)との混合液にエチルブロモアセテート(3.1g、19mmol)を室温で撹拌しながら添加した。4時間後、反応混合液を水に注いだ。得られた固体を、濾過により回収し、水とエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量1.2g(49%)。
6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イルオキシ)-酢酸エチルエステル(5)(250mg、0.94mmol)、THF(5ml)、水(1ml)、および濃塩酸(1ml)の混合液を、2時間還流のために加熱した。反応混合液を蒸発させ、粗残渣をHPLCで精製した(21.2×250mm Phenomenex Luna C18(2)カラム;流速=20mL/分;直線勾配0〜100%B 30分超;A緩衝液=0.1%TFAを含む水、B緩衝液=0.1%TFAを含むアセトニトリル)。HPLC溶媒を真空除去し、黄色の固体を得た。収量65g(29%)。
R1=NO2、F、Cl、Br、NH2、NHAc、COMe、COPh、CF3、COOH、OMe、CN、CONH2、tBu、COORなど
R2=置換または非置換のフェニル、置換または非置換の複素環(5員環または6員環など)
R1=NO2、F、Cl、Br、NH2、NHAc、COMe、COPh、CF3、COOH、OMe、CN、CONH2、tBu、COORなど
R2=置換または非置換のフェニル、置換または非置換の複素環(5員環または6員環など)
R1=NO2、F、Cl、Br、NH2、NHAc、COMe、COPh、CF3、COOH、OMe、CN、CONH2、tBu、COORなど
R2=置換または非置換のフェニル、置換または非置換の複素環(5員環または6員環など)
4-アミノベンジルアミン(25.5mL、225mmol)および粉末NaHCO3(94.5g、1125mmol)の無水DMF(300mL)溶液に、2,4-ジニトロフルオロベンゼン(1)(18.8mL、150mmol)を室温で滴加した。2時間後、溶液を水(1000mL)でゆっくり希釈して生成物を沈殿させ、これをガラスフィルター付きの漏斗で溶出液が無色になるまで水で洗浄しながらろ取した。固体を高減圧下でさらに乾燥して、43.0gを明橙色固体で得た(収率99%)。
DMF(2mL)およびEt3N(1mL)中の6-ニトロ-2-(4-ブロモフェニル)-1-ヒドロキシベンズイミダゾール(10)(334mg、1mmol)の溶液をアルゴンで30分間脱気した。フェニルアセチレン(408mg)、4mmol)、CuI(38mg、0.2mmol)、およびPd(PPh3)4(116mg、0.1mmol)を加えた。さらに5分間脱気を続け、反応バイアルをあらかじめ100℃に加熱した砂浴中に終夜置いた。反応物を冷却し、水(50mL)で希釈し、10%HCl水溶液でpH4に調節した。固体をろ過し、1,2-ジクロロエタンおよび温メタノールで逐次粉砕した。得られた黄色固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを通過させ、EtOAc:ヘキサン(1:1)で溶出することにより、さらに精製した。生成物を含む分画を集め、蒸発させて、黄色固体(27mg)を得た。
加圧反応において、4-ジメチルアミノフェニルアミドベンゾニトリル(12)(26g、98mmol)を無水THF(940mL)に溶解し、溶液をアルゴンで2〜3分間パージした後、均質に懸濁した触媒Raney(登録商標)ニッケル2400、水に懸濁)(11mL)を加えた。少量のメタノールを懸濁液に加えた後、反応容器を激しく撹拌しながら55psiのH2で2.5時間加圧した。反応混合物を珪藻土(例えば、Celite(登録商標))床を通過させてろ過し、無水THF(3×100mL)で洗浄した。合わせたろ液を蒸発乾固し、高減圧下でさらに乾燥して、白色固体(25.1g)を得た。
4-フェニルアミドベンジルアミン(13)(225mmol)および粉末NaHCO3(1125mmol)の無水DMF(300mL)溶液に、置換4-ニトロフルオロベンゼン(150mmol)を室温で滴加した。2時間後、溶液を水(1000mL)でゆっくり希釈して生成物を沈殿させ、これをガラスフィルター付きの漏斗で溶出液が無色になるまで水で洗浄しながらろ取した。固体を高減圧下でさらに乾燥して、生成物を得た。
4-[(2-ニトロ-フェニルアミノ)-メチル]-フェニルベンズアミド(14)(74.9mmol)の無水EtOHおよび無水DMF(75mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(30重量%)(375mmol)をアルゴン雰囲気下、室温でゆっくり加えた後、60℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶液を水(700mL)で希釈し、飽和クエン酸で酸性化した。生じた沈殿を焼結ガラス漏斗で水洗しながらろ取した。粗生成物を熱EtOHで再結晶した。
3-アミノベンジルアミン(225mmol)および粉末NaHCO3(1125mmol)の無水DMF(300mL)溶液に、2,4-ジニトロフルオロベンゼン(1)(18.8mL、150mmol)を室温で滴加した。2時間後、溶液を水(1000mL)でゆっくり希釈して生成物を沈殿させ、これをガラスフィルター付きの漏斗で溶出液が無色になるまで水で洗浄しながらろ取した。固体を高減圧下でさらに乾燥した。
3-アミノベンジルジニトロフェニルアミン(16)(74.9mmol)の無水EtOH(300mL)および無水DMF(75mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(30重量%)(375mmol)をアルゴン雰囲気下、室温でゆっくり加えた後、60℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶液を水(700mL)で希釈し、飽和クエン酸で酸性化した。生じた沈殿を焼結ガラス漏斗で水洗しながらろ取した。粗生成物を熱EtOHで再結晶した。
3-アミノニトロベンゾイミダゾロール(17)(1.00mmol)の無水ピリジン(2.0mL)溶液に、酸塩化物a(2.5mmol)またはインサイチュー混合無水物を室温で加えた。(混合無水物は塩化トリメチルアセチル(2.5mmol)をカルボン酸(2.55mmol)の無水ピリジン溶液に0℃で滴加することにより調製した。1時間後、6-ニトロ-2-(4-アミノフェニル)-1-ヒドロキシベンズイミダゾールを一度に加えた。)室温で2〜3時間撹拌した後、溶液を3M NaOH(6.0mL)で希釈し、さらに1時間撹拌した。濃い琥珀色の溶液を水(100mL)で希釈し、飽和クエン酸で酸性化した。生じた沈殿を焼結ガラス漏斗で水洗しながらろ取した。粗生成物を調製用HPLCまたは熱エタノールもしくは熱エタノールとクロロホルムとの混合物中での再結晶によりさらに精製した。
試験化合物をDMSOで必要な濃度に希釈し、適当なウェルに加えた。EMSA緩衝液中、DNAの50%シフトを起こすと認められた濃度のタンパク質(SoxS)をウェルに加えた。次いでプレートに覆いをし、混合し、室温で30分間振盪して、化合物とタンパク質を結合させた。
定量的な化学発光に基づくアッセイを用いて、様々なMarA(AraC)ファミリーメンバーのDNA結合活性を測定している。この技術では、ビオチン化二本鎖DNA分子(2nM)をストレプトアビジンコーティングした96穴マイクロタイター(白)プレート(Pierce Biotechnology, Rockford, IL)中の6-ヒスチジン(6-His)残基に縮合されたMarA(AraC)タンパク質(20nM)と共にインキュベートする。未結合のDNAおよびタンパク質を洗浄により除去し、続いて一次モノクローナル抗6His抗体を加える。二回目の洗浄を行い、二次HRP結合抗体を混合物に加える。過剰の抗体を三回目の洗浄で除去し、化学発光基質(Cell Signaling Technology, Beverly, MA)をプレートに加える。ただちに発光をVictor Vプレート読み取り器(PerkinElmer Life Sciences, Wellesley, MA)を用いて読み取る。タンパク質のDNAへの結合を阻害する化合物では、第一段階でプレートからタンパク質が消失することになり、発光シグナル低下によって同定される。シグナルを50%低下させるのに要する化合物の濃度(EC50/IC50)を、阻害化合物の連続希釈を用いて算出することができる。また、異なる転写因子に影響をおよぼす単一転写因子調節化合物が下記のとおりに同定されている:
*SlyAはMarRタンパク質で、MarAファミリーメンバーへの優先的結合を例示するための対照として加えた。
雌CDIマウス群(n=6)を利尿させ、大腸菌UPEC株C189を膀胱内接種して感染させた。続いて、マウスに転写因子調節化合物(25mg/kg)、対照化合物、例えばSXT(Qualitest Pharmaceuticals, Huntsville, AL)、または媒体単独(0mg/kg)を、感染時およびその後1日1回経口投与して、マウスにおける薬物の一定レベルを維持した。5日間の感染期間の後、CO2/O2窒息による屠殺前に、腹部を弱く押して尿試料を採取した。窒息後、膀胱および腎臓を無菌的に摘出した。尿量および個々の臓器重量を記録し、臓器を0.025% Triton X-100を含む滅菌PBSに懸濁し、次いでホモジナイズした。尿試料およびホモジネートの連続10倍希釈液をMcConkey寒天プレートに播種して、尿のCFU/mlまたは臓器のCFU/グラムを求めた。
MarA(AraC)ファミリーメンバーLcrF(VirF)を偽結核エルシニア菌からクローニングし、発現させて、精製した。精製したタンパク質を用いて、インビトロでDNA-タンパク質相互作用をモニターするための無細胞システムを開発した。Mar阻害剤の活性をLcrFに対して調べ、阻害活性および50μg/mLでの全細胞アッセイにおける細胞毒性%を同定した。実施例の結果を表9に示す。優れたDNA結合阻害を示した化合物は「***」で示し、非常に良好または良好なDNA結合阻害を示した化合物はそれぞれ「**」または「*」で示している。50μg/mLでの全細胞アッセイにおける最小の細胞毒性を示した化合物は「***」で示し、いくらかの細胞毒性または高い細胞毒性を示した化合物はそれぞれ「**」または「*」で示している。表10に選択した転写因子調節化合物の偽結核エルシニア菌からのLrcF(VirF)に対するEC50データを示す。
病原性エルシニア属におけるIII型分泌(これにより細胞毒性タンパク質(Yop)が細菌から宿主細胞中に分泌されるプロセスである)はLcrFによって制御される。野生型偽結核エルシニア菌はJ774組織培養に対して毒性であるが、yopJ(真核生物のシグナリング経路を阻害するYop)またはlcrFのいずれかに突然変異を有する細菌。野生型偽結核エルシニア菌の細胞毒性を利用して、化合物が完全な細菌細胞に浸透し、不活化LcrF官能基に結合することによりIII型分泌を妨げる能力についてスクリーニングした。
Mar阻害剤ATB、BAB、BAF、BBPおよびBBSのインビボ毒性を反復投与実験で調べた。マウスにMar阻害剤(25mg/kg)を第1日には2回と、第2〜5日には1回皮下投与した。化合物のいずれでも明白な毒性の徴候は見られず、Mar阻害剤は一般によく耐容されることが示された。
lcrFのインフレームおよび非極性欠失を作成して、偽結核エルシニア菌の病原性に対するLcrFの効果を評価した。約150コロニー形成単位(CFU)での感染後、LcrF変異体はマウス肺にコロニー形成する能力の>2-logの低下を示した。致死的感染モデルで分析した場合、野生型偽結核エルシニア菌の50%致死量は約5〜10 CFUであったが、突然変異生物のLD50は>2,220 CFUであった。
当業者であれば、日常的な実験だけを用いて、本明細書に記載の特定のポリペプチド、核酸、方法、アッセイおよび試薬に対する多くの等価物を理解または確認することができると思われる。そのような等価物は本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲の対象であると考えられる。
Claims (173)
- 微生物細胞の抗生物質耐性を低下させる方法であって、該細胞の抗生物質耐性が低下するように、該細胞を式(XI)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R21aおよびR21bはH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択される)、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。 - 転写を調節する方法であって、転写が調節されるように、転写因子を式(XI)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R21aおよびR21bはH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択される)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。 - 微生物細胞の抗生物質耐性を低下させる方法方法であって、該細胞の抗生物質耐性が低下するように、該細胞を式(XII)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R22はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択される)、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。 - 転写を調節する方法であって、転写が調節されるように、転写因子を式(XII)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R22はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択される)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。 - 微生物細胞の抗生物質耐性を低下させる方法方法であって、該細胞の抗生物質耐性が低下するように、該細胞を式(XIII)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R23およびR24はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R23はメチル、非置換のフェニル、または非置換のフラニルではない)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。 - 転写を調節する方法であって、転写が調節されるように、転写因子を式(XIII)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R23およびR24はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R23はメチル、非置換のフェニル、または非置換のフラニルではない)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。 - 微生物細胞の抗生物質耐性を低下させる方法方法であって、該細胞の抗生物質耐性が低下するように、該細胞を式(XIV)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R25およびR26はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R25は非置換フェニルまたはO-tert-ブチルではない)、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。 - 転写を調節する方法であって、転写が調節されるように、転写因子を式(XIV)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R25およびR26はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R25は非置換フェニルまたはO-tert-ブチルではない)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。 - R1がOHである、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- R4、R5、R7およびR26がそれぞれHである、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- R6がNO2である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- R25が置換アルケニル基である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 置換アルケニル基が置換または非置換のフェニルで置換されている、請求項12記載の方法。
- 置換フェニルがパラ-ハロゲン化フェニルである、請求項13記載の方法。
- 置換フェニルがパラ-フルオロフェニルである、請求項14記載の方法。
- 微生物細胞の抗生物質耐性を低下させる方法方法であって、該細胞の抗生物質耐性が低下するように、該細胞を式(XV)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R27は置換ヘテロアリール;置換アルキル;置換または非置換のアルケニル;アルキニル;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;ヘテロアリールカルボニル;スルホニル;アルキルアミノ;アリールアミノ;ヘテロアリールアミノ;アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ;置換直鎖C1-C5アルキルまたはアルケニル;置換または非置換のイソキサゾール、チアゾリジン、イミダゾール、キノリン、ピロール、トリアゾール、またはピラジン;2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2-シアノフェニル、1-メチルフェニル、および1-フルオロフェニルからなる群より選択され;かつ
R28はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択される)、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。 - 転写を調節する方法であって、転写が調節されるように、転写因子を式(XV)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R27は置換ヘテロアリール;置換アルキル;置換または非置換のアルケニル;アルキニル;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;ヘテロアリールカルボニル;スルホニル;アルキルアミノ;アリールアミノ;ヘテロアリールアミノ;アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ;置換直鎖C1-C5アルキルまたはアルケニル;置換または非置換のイソキサゾール、チアゾリジン、イミダゾール、キノリン、ピロール、トリアゾール、またはピラジン;2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2-シアノフェニル、1-メチルフェニル、および1-フルオロフェニルからなる群より選択され;かつ
R28はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択される)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。 - R1がOHである、請求項16または17記載の方法。
- R4、R5、R7およびR28がそれぞれHである、請求項16〜18のいずれか一項記載の方法。
- R6がNO2である、請求項16〜19のいずれか一項記載の方法。
- R27が置換アルキル、メタ-置換フェニルまたはヘテロアリール基である、請求項16〜20のいずれか一項記載の方法。
- R27が置換アルキルであり、かつ置換または非置換のフェニルで置換されている、請求項21記載の方法。
- 置換フェニルがアルコキシで置換されている、請求項22記載の方法。
- 置換フェニルがパラ-アルコキシフェニルである、請求項23記載の方法。
- 置換フェニルがパラ-メトキシフェニルである、請求項24記載の方法。
- R27がメタ-置換フェニルであり、かつアルキル、CNまたはハロゲンで置換されている、請求項21記載の方法。
- メタ-置換フェニルがアルキル置換されている、請求項26記載の方法。
- メタ-置換フェニルがメタ-メチルフェニルである、請求項27記載の方法。
- メタ-置換フェニルがメタ-シアノフェニルである、請求項26記載の方法。
- メタ-置換フェニルがハロゲンで置換されている、請求項26記載の方法。
- メタ-置換フェニルがメタ-フルオロフェニルである、請求項30記載の方法。
- R27がヘテロアリール基である、請求項21記載の方法。
- ヘテロアリール基がメチルピロリルである、請求項32記載の方法。
- ヘテロアリール基がフラニルである、請求項32記載の方法。
- 微生物細胞の抗生物質耐性を低下させる方法方法であって、該細胞の抗生物質耐性が低下するように、該細胞を式(XVI)の転写因子調節化合物:
(R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R29、R30およびR31はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択される)、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。 - 転写を調節する方法であって、転写が調節されるように、転写因子を式(XVI)の転写因子調節化合物:
(R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R29、R30およびR31はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択される)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。 - R1がOHである、請求項35または36記載の方法。
- R4、R5、R7およびR31がそれぞれHである、請求項35〜37のいずれか一項記載の方法。
- R30がHである、請求項35〜38のいずれか一項記載の方法。
- R29が置換または非置換のフェニルである、請求項35〜39のいずれか一項記載の方法。
- R29が置換フェニルであり、かつアルコキシで置換されている、請求項40記載の方法。
- 置換フェニルがオルト-アルコキシ置換フェニルである、請求項41記載の方法。
- 置換フェニルがオルト-メトキシフェニルである、請求項42記載の方法。
- R29がHである、請求項35〜39のいずれか一項記載の方法。
- R30が置換アルケニル、置換もしくは非置換のフェニルまたはヘテロアリール基である、請求項35〜44のいずれか一項記載の方法。
- R30が置換アルケニルであり、かつ置換または非置換のフェニルで置換されている、請求項45記載の方法。
- R30が置換フェニルであり、かつアルキル、アルコキシ、CN、CF3、またはハロゲンで置換されている、請求項45記載の方法。
- 置換フェニルがパラ-アルキルフェニルである、請求項47記載の方法。
- 置換フェニルがパラ-メチルフェニルである、請求項48記載の方法。
- 置換フェニルがパラ-アルコキシフェニルである、請求項47記載の方法。
- 置換フェニルがパラ-メトキシフェニルである、請求項50記載の方法。
- 置換フェニルがオルト-アルコキシフェニルである、請求項47記載の方法。
- 置換フェニルがオルト-メトキシフェニルである、請求項52記載の方法。
- 置換フェニルがパラ-シアノフェニルである、請求項47記載の方法。
- 置換フェニルがパラ-トリフルオロメチルフェニルである、請求項47記載の方法。
- 置換フェニルがハロゲン置換フェニルである、請求項47記載の方法。
- 置換フェニルがパラ-フルオロフェニルである、請求項56記載の方法。
- 置換フェニルがオルト,パラ-ジフルオロフェニルである、請求項56記載の方法。
- 置換フェニルがメタ,パラ-ジフルオロフェニルである、請求項56記載の方法。
- R30がヘテロアリール基である、請求項45記載の方法。
- ヘテロアリール基がフラニルである、請求項60記載の方法。
- 微生物細胞の抗生物質耐性を低下させる方法方法であって、該細胞の抗生物質耐性が低下するように、該細胞を式(XVII)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R32はOH、Br、CN、CO2H、モルホリニル、置換アリール、置換または非置換のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
R33はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がNO2である場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がBrである場合、R32はジメチルアミノではない)、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。 - 転写を調節する方法であって、転写が調節されるように、転写因子を式(XVII)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R32はOH、Br、CN、CO2H、モルホリニル、置換アリール、置換または非置換のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
R33はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がNO2である場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がBrである場合、R32はジメチルアミノではない)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグと接触させる段階を含む方法。 - R1がOHである、請求項62または63記載の方法。
- R4、R7およびR33がそれぞれHである、請求項62〜64のいずれか一項記載の方法。
- R5がHである、請求項62〜65のいずれか一項記載の方法。
- R6がNO2である、請求項62〜66のいずれか一項記載の方法。
- R32がカルボニル基である、請求項62〜67のいずれか一項記載の方法。
- カルボニル基がアルデヒドである、請求項68記載の方法。
- カルボニル基がアシルカルボニルである、請求項67記載の方法。
- R32がCN、ジアルキルアミノまたはヘテロアリール基である、請求項62〜70のいずれか一項記載の方法。
- ヘテロアリール基がオキサゾリルである、請求項71記載の方法。
- ヘテロアリール基がトリアゾリルである、請求項71記載の方法。
- ヘテロアリール基がフラニルである、請求項71記載の方法。
- R6がH、CNまたはジアルキルアミノである、請求項62〜73のいずれか一項記載の方法。
- R32がジアルキルアミノである、請求項62〜75のいずれか一項記載の方法。
- R5がCNである、請求項62〜76のいずれか一項記載の方法。
- 転写因子が転写活性化因子である、請求項1〜78のいずれか一項記載の方法。
- 転写活性化因子がAraCファミリーポリペプチドである、請求項79記載の方法。
- 転写活性化因子がMarAファミリーポリペプチドである、請求項79記載の方法。
- 転写因子調節化合物が転写因子阻害化合物である、請求項1〜81のいずれか一項記載の方法。
- 転写因子が原核生物性である、請求項1〜82のいずれか一項記載の方法。
- MarAファミリーポリペプチドがMarA、SoxS、RobまたはLcrF(VirF)である、請求項81記載の方法。
- 転写因子調節化合物のSoxSに対するEC50活性が10μM未満である、請求項1〜84のいずれか一項記載の方法。
- 転写因子調節化合物のSoxSに対するEC50活性が5μM未満である、請求項85記載の方法。
- 転写因子調節化合物のMarAに対するEC50が1μM未満である、請求項84記載の方法。
- 転写因子調節化合物のLcrF(VirF)に対するEC50が10μM未満である、請求項81記載の方法。
- 転写因子調節化合物のLcrF(VirF)に対するEC50が5μM未満である、請求項81記載の方法。
- 転写因子調節化合物のLcrF(VirF)に対するEC50が1μM未満である、請求項81記載の方法。
- 転写因子調節化合物が腎組織のCFU/gにおける1.0 CFU/gよりも大きい対数減少低下を引き起こす、請求項1〜90のいずれか一項記載の方法。
- 転写因子調節化合物が腎組織のCFU/gにおける2.5 CFU/gよりも大きい対数減少を引き起こす、請求項91記載の方法。
- 微生物細胞が緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、蛍光菌(Pseudomonas fluorescens)、シュードモナス・アシドボランス(Pseudomonas acidovorans)、シュードモナス・アルカリゲネス(Pseudomonas alcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、アエロモナス・ヒドロフィラ(Aeromonas hydrophilia)、大腸菌(Eschericia coli)、およびシトロバクター・フロインディ(Citrobacter freundii)からなる群より選択される、請求項1〜92のいずれか一項記載の方法。
- 微生物細胞がネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、チフス菌(Salmonella typhi)、パラチフス菌(Salmonella paratyphi)、腸炎菌(Salmonella enteritidis)、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、ソネ赤痢菌(Shigella sonnei)、汚物腸内菌(Enterobacter cloacae)、アエロゲネス腸内菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、霊菌(Serratia marcescens)、モルガン菌(Morganella morganii)、ミラビリス変形菌(Proteus mirabilis)、尋常変形菌(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スチュアルティイ(Providencia stuartii)、アシネトバクター・カルコアセチカス(Acinetobacter calcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリチカス(Acinetobacter haemolyticus)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、ペスト菌(Yersinia pestis)、偽結核エルシニア菌(Yersinia pseudotuberculosis)、エルシニア・インターメディア(Yersinia intermedia)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、パラ百日咳菌(Bordetella parapertussis)、気管支敗血症菌(Bordetella bronchiseptica)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリチカス(Haemophilus haemolyticus)、ヘモフィルス・パラヘモリチカス(Haemophilus parahaemolyticus)、および野兎病菌(Francisella tularensis)からなる群より選択される、請求項1〜92のいずれか一項記載の方法。
- 微生物細胞が軟性下疳菌(Haemophilus ducreyi)、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)、パスツレラ・ヘモリチカ(Pasteurella haemolytica)、カタル球菌(Branhamella catarrhalis)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、カンピロバクター・フィタス(Campylobacter fetus)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、腸炎ビブリオ(Yibrio parahaemolyticus)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、ガードネレラ・バジナリス(Gardnerella vaginalis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス3452A相同群、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、バクテロイデス・オバータス(Bacteroides ovalus)、バクテロイデス・シータイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、およびバクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)からなる群より選択される、請求項1〜92のいずれか一項記載の方法。
- 微生物細胞がバクテロイデス・エガーシイ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・スプランクニクス(Bacteroides splanchnicus)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥結核菌(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)、ライ菌(Mycobacterium leprae)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ウルセランス(Corynebacterium ulcerans)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィチカス(Staphylococcus saprophytics)、スタフィロコッカス・インターメジウス(Staphylococcus intermedius)、スタフィロコッカス・ヒイカス亜種ヒイカス(Staphylococcus hyicus subsp. hyicus)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(Staphylococcus haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス(Staphylococcus hominis)、およびスタフィロコッカス・サッカロリチカス(Staphylococcus saccharolyticus)からなる群より選択される、請求項1〜92のいずれか一項記載の方法。
- 薬学的に許容される担体と転写因子調節化合物とを含む薬学的組成物であって、該化合物が式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、もしくは(XVII)の化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R21aおよびR21bはH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R22はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
R23およびR24はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R25およびR26はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R27は置換ヘテロアリール;置換アルキル;置換または非置換のアルケニル;アルキニル;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;ヘテロアリールカルボニル;スルホニル;アルキルアミノ;アリールアミノ;ヘテロアリールアミノ;アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ;置換直鎖C1-C5アルキルまたはアルケニル;置換または非置換のイソキサゾール、チアゾリジン、イミダゾール、キノリン、ピロール、トリアゾール、またはピラジン;2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2-シアノフェニル、1-メチルフェニル、および1-フルオロフェニルからなる群より選択され;かつ
R28はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
R29、R30およびR31はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R32はOH、Br、CN、CO2H、モルホリニル、置換アリール、置換または非置換のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
R33はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がNO2である場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がBrである場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R25は非置換フェニルまたはO-tert-ブチルではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R23はメチル、非置換フェニル、または非置換フラニルではない)、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである組成物。 - 抗生物質をさらに含む、請求項97記載の薬学的組成物。
- 有効量が被検者のバイオフィルム関連状態を治療するのに有効である、請求項97または98記載の薬学的組成物。
- バイオフィルム関連状態が中耳感染症、嚢胞性線維症、骨髄炎、ざ瘡、歯の空洞(dental cavity)、心内膜炎、および前立腺炎からなる群より選択される、請求項99記載の薬学的組成物。
- コンタクトレンズの洗浄および消毒法であって、コンタクトレンズが洗浄および消毒されるように、許容される担体と式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、もしくは(XVII)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R21aおよびR21bはH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R22はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
R23およびR24はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R25およびR26はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R27は置換ヘテロアリール;置換アルキル;置換または非置換のアルケニル;アルキニル;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;ヘテロアリールカルボニル;スルホニル;アルキルアミノ;アリールアミノ;ヘテロアリールアミノ;アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ;置換直鎖C1-C5アルキルまたはアルケニル;置換または非置換のイソキサゾール、チアゾリジン、イミダゾール、キノリン、ピロール、トリアゾール、またはピラジン;2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2-シアノフェニル、1-メチルフェニル、および1-フルオロフェニルからなる群より選択され;かつ
R28はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
R29、R30およびR31はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R32はOH、Br、CN、CO2H、モルホリニル、置換アリール、置換または非置換のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
R33はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がNO2である場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がBrである場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R25は非置換フェニルまたはO-tert-ブチルではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R23はメチル、非置換フェニル、または非置換フラニルではない)、またはその許容される塩、エステルもしくはプロドラッグとを含む組成物を投与する段階を含む方法。 - 医用留置器具の処理法であって、医用留置器具が処理されるように、式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、もしくは(XVII)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R21aおよびR21bはH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R22はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
R23およびR24はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R25およびR26はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R27は置換ヘテロアリール;置換アルキル;置換または非置換のアルケニル;アルキニル;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;ヘテロアリールカルボニル;スルホニル;アルキルアミノ;アリールアミノ;ヘテロアリールアミノ;アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ;置換直鎖C1-C5アルキルまたはアルケニル;置換または非置換のイソキサゾール、チアゾリジン、イミダゾール、キノリン、ピロール、トリアゾール、またはピラジン;2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2-シアノフェニル、1-メチルフェニル、および1-フルオロフェニルからなる群より選択され;かつ
R28はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
R29、R30およびR31はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R32はOH、Br、CN、CO2H、モルホリニル、置換アリール、置換または非置換のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
R33はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がNO2である場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がBrである場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R25は非置換フェニルまたはO-tert-ブチルではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R23はメチル、非置換フェニル、または非置換フラニルではない)、またはその許容される塩、エステルもしくはプロドラッグとを含む組成物を投与する段階を含む方法。 - 器具がカテーテル、整形外科用器具およびインプラントからなる群より選択される、請求項102記載の方法。
- 被検者のバイオフィルム関連状態の治療または予防法であって、被検者のバイオフィルム関連状態が治療されるように、被検者に式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、もしくは(XVII)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R21aおよびR21bはH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R22はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
R23およびR24はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R25およびR26はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R27は置換ヘテロアリール;置換アルキル;置換または非置換のアルケニル;アルキニル;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;ヘテロアリールカルボニル;スルホニル;アルキルアミノ;アリールアミノ;ヘテロアリールアミノ;アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ;置換直鎖C1-C5アルキルまたはアルケニル;置換または非置換のイソキサゾール、チアゾリジン、イミダゾール、キノリン、ピロール、トリアゾール、またはピラジン;2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2-シアノフェニル、1-メチルフェニル、および1-フルオロフェニルからなる群より選択され;かつ
R28はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
R29、R30およびR31はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R32はOH、Br、CN、CO2H、モルホリニル、置換アリール、置換または非置換のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
R33はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がNO2である場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がBrである場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R25は非置換フェニルまたはO-tert-ブチルではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R23はメチル、非置換フェニル、または非置換フラニルではない)、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。 - バイオフィルム関連状態が中耳感染症、嚢胞性線維症、骨髄炎、ざ瘡、歯の空洞、心内膜炎、および前立腺炎からなる群より選択される、請求項104記載の方法。
- 薬学的に許容される担体を投与する段階をさらに含む、請求項104または105記載の方法。
- 被検者が哺乳動物である、請求項104〜106のいずれか一項記載の方法。
- 被検者がヒトである、請求項107記載の方法。
- 被検者が免疫無防備状態である、請求項104〜108のいずれか一項記載の方法。
- 被検者の細菌関連状態の予防法であって、被検者の細菌関連状態が予防されるように、被検者に式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、もしくは(XVII)の転写因子調節化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R21aおよびR21bはH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R22はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
R23およびR24はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R25およびR26はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R27は置換ヘテロアリール;置換アルキル;置換または非置換のアルケニル;アルキニル;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;ヘテロアリールカルボニル;スルホニル;アルキルアミノ;アリールアミノ;ヘテロアリールアミノ;アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ;置換直鎖C1-C5アルキルまたはアルケニル;置換または非置換のイソキサゾール、チアゾリジン、イミダゾール、キノリン、ピロール、トリアゾール、またはピラジン;2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2-シアノフェニル、1-メチルフェニル、および1-フルオロフェニルからなる群より選択され;かつ
R28はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
R29、R30およびR31はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R32はOH、Br、CN、CO2H、モルホリニル、置換アリール、置換または非置換のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
R33はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がNO2である場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がBrである場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R25は非置換フェニルまたはO-tert-ブチルではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R23はメチル、非置換フェニル、または非置換フラニルではない)、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。 - 被検者がヒトである、請求項110記載の方法。
- 転写因子調節化合物がMarAファミリーポリペプチド阻害剤である、請求項110または111のいずれか一項記載の方法。
- 転写因子調節化合物がAraCファミリーポリペプチド阻害剤である、請求項110または111記載の方法。
- 被検者の尿路感染症の治療法であって、被検者の尿路感染症が治療されるように、被検者に式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、もしくは(XVII)の化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R21aおよびR21bはH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R22はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
R23およびR24はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R25およびR26はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R27は置換ヘテロアリール;置換アルキル;置換または非置換のアルケニル;アルキニル;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;ヘテロアリールカルボニル;スルホニル;アルキルアミノ;アリールアミノ;ヘテロアリールアミノ;アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ;置換直鎖C1-C5アルキルまたはアルケニル;置換または非置換のイソキサゾール、チアゾリジン、イミダゾール、キノリン、ピロール、トリアゾール、またはピラジン;2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2-シアノフェニル、1-メチルフェニル、および1-フルオロフェニルからなる群より選択され;かつ
R28はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
R29、R30およびR31はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択され;
R32はOH、Br、CN、CO2H、モルホリニル、置換アリール、置換または非置換のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
R33はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がNO2である場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がBrである場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R25は非置換フェニルまたはO-tert-ブチルではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R23はメチル、非置換フェニル、または非置換フラニルではない)、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。 - 被検者がヒトまたはネコである、請求項114記載の方法。
- 式(XI)の化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R21aおよびR21bはH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択される)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。 - 式(XII)の化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R22はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択される)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。 - 式(XIII)の化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R23およびR24はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R23はメチル、非置換フェニル、または非置換フラニルではない)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。 - 式(XIV)の化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6、およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;かつ
R25およびR26はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より独立に選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、およびR7がHであり、かつR6がNO2である場合、R25は非置換フェニルまたはO-tert-ブチルではない)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。 - 式(XV)の化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R27は置換ヘテロアリール;置換アルキル;置換または非置換のアルケニル;アルキニル;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;ヘテロアリールカルボニル;スルホニル;アルキルアミノ;アリールアミノ;ヘテロアリールアミノ;アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ;置換直鎖C1-C5アルキルまたはアルケニル;置換または非置換のイソキサゾール、チアゾリジン、イミダゾール、キノリン、ピロール、トリアゾール、またはピラジン;2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2-シアノフェニル、1-メチルフェニル、および1-フルオロフェニルからなる群より選択され;かつ
R28はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択される)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。 - 式(XVI)の化合物:
(R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R29、R30およびR31はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より独立に選択される)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。 - 式(XVII)の化合物:
(式中
R1はOH、OCOCO2H、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキルオキシ基、または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状のC1-C5アルキル基であり;
R4、R5、R6およびR7はH、(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO2(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、CO(置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール)、CO(C3-C6置換または非置換のシクロアルキル)、O(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、C(NOH)(C1-C5置換または非置換の、直鎖状または分枝状のアルキル)、置換または非置換のアミノ、CO2H、CN、NO2、CONH2、(CO)(NHOH)、およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
R32はOH、Br、CN、CO2H、モルホリニル、置換アリール、置換または非置換のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、およびアロイルからなる群より選択され;
R33はH、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイルからなる群より選択され;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がNO2である場合、R32はジメチルアミノではなく;
ただしR1がOHであり、R4、R5、R7およびR33がHであり、R6がBrである場合、R32はジメチルアミノではない)ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。 - R1がOHである、請求項116〜122のいずれか一項記載の化合物。
- R4、R5、R7、R26、R28、およびR31、ならびに存在する場合にはR33がそれぞれHである、請求項116〜123のいずれか一項記載の化合物。
- R6がNO2である、請求項116〜124のいずれか一項記載の化合物。
- R25が置換アルケニル基である、請求項117〜119、および123〜125のいずれか一項記載の化合物。
- 置換アルケニルが置換または非置換のフェニルで置換されている、請求項126記載の化合物。
- 置換フェニルがパラ-ハロゲン化フェニルである、請求項127記載の化合物。
- 置換フェニルがパラ-フルオロフェニルである、請求項128記載の化合物。
- R27が置換アルキル、メタ-置換フェニルまたはヘテロアリール基である、請求項120、および123〜125のいずれか一項記載の化合物。
- R27が置換アルキル基であり、かつ置換または非置換のフェニルで置換されている、請求項130記載の化合物。
- 置換フェニルがアルコキシで置換されている、請求項130記載の化合物。
- 置換フェニルがパラ-アルコキシフェニルである、請求項132記載の化合物。
- 置換フェニルがパラ-メトキシフェニルである、請求項133記載の化合物。
- R27がメタ-置換フェニルであり、かつアルキル、CNまたはハロゲンで置換されている、請求項129記載の化合物。
- メタ-置換フェニルがアルキル置換されている、請求項135記載の化合物。
- メタ-置換フェニルがメタ-メチルフェニルである、請求項136記載の化合物。
- メタ-置換フェニルがメタ-シアノフェニルである、請求項135記載の化合物。
- メタ-置換フェニルがハロゲンで置換されている、請求項135記載の化合物。
- メタ-置換フェニルがメタ-フルオロフェニルである、請求項139記載の化合物。
- R27がヘテロアリール基である、請求項130記載の化合物。
- ヘテロアリール基がメチルピロリルである、請求項141記載の化合物。
- ヘテロアリール基がフラニルである、請求項141記載の化合物。
- R30がHである、請求項121、123〜125のいずれか一項記載の化合物。
- R29が置換もしくは非置換のフェニルまたは水素である、請求項121、123〜125および144のいずれか一項記載の化合物。
- R29が置換フェニルであり、かつアルコキシで置換されている、請求項145記載の化合物。
- 置換フェニルがパラ-アルコキシ置換フェニルである、請求項146記載の化合物。
- 置換フェニルがパラ-メトキシフェニルである、請求項147記載の化合物。
- R30が置換アルケニル、置換もしくは非置換のフェニルまたはヘテロアリール基である、請求項121、123〜125、および145〜148のいずれか一項記載の化合物。
- R30が置換アルケニルであり、かつ置換または非置換のフェニルで置換されている、請求項149記載の化合物。
- R30が置換フェニルであり、かつアルキル、アルキオキシ、CN、CF3、またはハロゲンで置換されている、請求項149記載の化合物。
- 置換フェニルがパラ-アルキルフェニルである、請求項151記載の化合物。
- 置換フェニルがパラ-メチルフェニルである、請求項152記載の化合物。
- 置換フェニルがパラ-アルコキシフェニルである、請求項151記載の化合物。
- 置換フェニルがパラ-メトキシフェニルである、請求項154記載の化合物。
- 置換フェニルがオルト-アルコキシフェニルである、請求項151記載の化合物。
- 置換フェニルがオルト-メトキシフェニルである、請求項156記載の化合物。
- 置換フェニルがパラ-シアノフェニルである、請求項151記載の化合物。
- R30がパラ-トリフルオロメチルフェニルである、請求項151記載の化合物。
- 置換フェニルがパラ-ハロゲン化フェニルである、請求項151記載の化合物。
- 置換フェニルがパラ-フルオロフェニルである、請求項160記載の化合物。
- 置換フェニルがオルト,パラ-ジフルオロフェニルである、請求項150記載の化合物。
- 置換フェニルがメタ,パラ-ジフルオロフェニルである、請求項150記載の化合物。
- R30がヘテロアリール基である、請求項149記載の化合物。
- ヘテロアリールがフラニルである、請求項164記載の化合物。
- R5がHまたはCNである、請求項116〜165のいずれか一項記載の化合物。
- R32がカルボニル基、CN、ジアルキルアミノ、またはヘテロアリールである、請求項122〜125、および166のいずれか一項記載の化合物。
- カルボニル基がアルデヒドである、請求項167記載の化合物。
- カルボニルがアシルカルボニルである、請求項167記載の化合物。
- ヘテロアリール基がオキサゾリルである、請求項167記載の化合物。
- ヘテロアリール基がトリアゾリルである、請求項167記載の化合物。
- R6がH、CNまたはジアルキルアミノである、請求項116〜171のいずれか一項記載の化合物。
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