CN102858772A - 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为具有PDE4B抑制活性的药物、特别是作为精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的化合物。本发明人对具有PDE4B抑制活性的化合物进行了研究，确认3环性或4环性的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其盐具有优良的PDE4B抑制活性，从而完成了本发明。本发明的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物能够作为精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的治疗或预防剂使用。

Description

咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及药物组合物，特别是涉及具有PDE4B抑制作用并可以作为精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。
背景技术
精神分裂症是表现出妄想、幻觉、多动、抑郁等多样症状的精神疾病。这些症状大致分为阳性症状、阴性症状、认知障碍。以往，在精神分裂症治疗方面，研究制造了作为第一代的典型抗精神病药的氟哌啶醇等D2受体阻断药、作为第二代的非典型抗精神病药的利培酮、奥氮平等，对于阳性症状的治疗发挥了一定的效果。但是，据报道，第一代的氟哌啶醇等存在锥体外系症状的副作用，第二代的利培酮、奥氮平等存在代谢异常例如肥胖、高血糖等副作用(Am.J.Psychiatry,2003,160:1209-1222;Neuropsychopharmacology,2003,28:1400-11;Diabetes Care,2004,27:596;臨床精神薬理,2005,8:2151-64;Mol.Psychiatry 2008,13:27-35)。另外，现有类型的药剂对于阴性症状或认知障碍的药效不充分(Schizophrenia Res.2006,88:5-25;  臨床精神薬理,2005,8:2151-64)。特别是近年来的共识是精神分裂症中普通存在认知障碍，已经明确该障碍与预后有很大关联，另一方面，该症状是没有有效的治疗药、存在尚未满足的医疗需求的症状(Neuropsychology1998,12,426-45;Am.J.Psychiatry 1996,153:321-30;SchizophreniaBulletin 2000,26:119-36)。
痴呆症是由于后天的脑损伤导致脑功能下降、以记忆障碍和判断障碍为基本症状的综合征，以血管性痴呆症和阿尔茨海默型痴呆症(以下简称为AD)为代表性的病因。以往，对上述痴呆症的治疗药进行了研究，但临床上的满意度不充分。例如，据报道，作为AD的治疗药广泛使用的多奈哌齐等胆碱酯酶抑制剂的效果不充分(Curr.Neurol.Neurosci.rep.,2005,5(6):455-457;Eur.J.Pharmacol.,1998,346:1-13)。而且，指出其存在因刺激末梢胆碱能神经系统而引起的副作用(Curr.Psychiatry Rep.,2000,2(6):473-478;J.Psychopharmacol.,2000,14(4):406-408)。另外，美金刚等NMDA拮抗剂在一部分国家得到了批准，但是特别指出其对具有认知障碍、幻觉、运动失调、精神疾病等精神症状的患者存在副作用(J.Clin.Psychiatry,2005,66(5):658-659;Learning & memory,2001,8:20-25)。
鉴于以上的背景，期望安全且有效性高的精神分裂症治疗药以及痴呆症治疗药。
已知cAMP特异性磷酸二酯酶(cAMP-specific phosphodiesterase-4，PDE4)是与第二信使系统cAMP调节相关的酶，与学习、记忆功能有很深的关联(Science 1993,260:1661-4)。已经确认PDE4抑制药在体外(invitro)促进神经可塑性，在体内(in vivo)的广泛模型中改善或促进学习、记忆(PNAS 1998,95:15020-5;Current Pharmaceutical Design 2005,11:3329-34)。另外，AD患者的cAMP合成酶活性下降，因而认为病态时的cAMP信号传递下降(Neurobiol Aging 1997,18:275-9)。此外，对人痴呆症患者给用作为PDE4抑制药的登布茶碱时，观察到一定的治疗效果(Biol Psychiatry 1992,32:668-81)。但是，作为PDE4抑制药的共同副作用，呕吐是已知的，这一点成为开发的障碍。关于这一点，从脑内表达和转基团小鼠的研究暗示出呕吐主要与PDE4D相关的可能性(Current Pharmaceutical design 2009,15,1693)。
另外，近年来逐渐明确了PDE4B与精神分裂症的关联性。DISC1(disrupted-in-schizophrenia 1)是精神分裂症疾病易感基因，PDE4B与DISC1存在相互作用，说明PDE4B是一种重要的制药靶向物(Current opinion Neurobiol 2007,17:95-102)。精神分裂症患者中，认为因脑内PDE4B表达减少而导致cAMP/PKA信号级联功能下降(Schizophrenia Res 2008,101:36-49,2008;J Neurochem 2002,81:745-57)，因而认为PDE4B抑制药作为精神分裂症治疗药的可能性高。
此外，在临床试验中确认了传统的PDE4抑制药咯利普兰具有强抗抑郁作用，但由于呕吐的副作用而并未上市(Current Therapeutic Res1988,43:291-5)。近年来，从PDE4B基因敲除小鼠的分析暗示出PDE4B与抑郁症的关联性(Psychopharmacol 2008,197:115-26)，因此期待PDE4B抑制药在具有优良的抗抑郁作用的同时能够避免呕吐副作用的可能性。
因此，认为抑制PDE4B的药剂对于精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的治疗或预防有效。
非专利文献1的化合物库中公开了式(A)表示的化合物的结构式，但没有记载PDE4(PDE4B)抑制活性或对精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的药物用途。
Figure BDA00002312674300031
非专利文献2的化合物库中公开了式(B)表示的化合物的结构式，但没有记载PDE4(PDE4B)抑制活性或对精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的药物用途。
Figure BDA00002312674300041
专利文献1中，作为具有多种结构的实施例之一，在实施例25中报道了式(C)表示的化合物抑制PDE4，对炎症性疾病的治疗有用，但没有记载对精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等有用。
Figure BDA00002312674300042
专利文献2中，作为具有多种结构的实施例之一，在实施例AAE中报道了式(D)表示的化合物具有调节微生物的转录因子的能力，但没有与PDE4(PDE4B)抑制活性相关的记载或对精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等有用的记载。
Figure BDA00002312674300043
专利文献3中报道了式(E)表示的化合物作为抗真菌剂有用，但没有与PDE4(PDE4B)抑制活性相关的表述或对精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等有用的记载。
Figure BDA00002312674300051
(式中，A部分表示苯环等，R1表示碳原子数3~10的单环式、二环式或螺环式的杂环等，R2表示烷基等，或者R1与R2可以一起形成5元环或6元环的杂环基，R3表示烷基等，R4表示氰基、
Figure BDA00002312674300052
等。其它细节参考该公报)
专利文献3中，作为式(E)表示的化合物的具体实施例，公开了例如式(F)的化合物等。
非专利文献3中公开了式(G)、式(H)表示的化合物的合成方法，但没有与PDE4(PDE4B)抑制活性相关的表述或对精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等有用的记载。
Figure BDA00002312674300061
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2008/045664号小册子
专利文献2：国际公开第2004/001058号小册子
专利文献3：国际公开第2003/064422号小册子
非专利文献
非专利文献1：CHEMCATS Chemical Library,CAS RegistryNo.305335-00-6,Supplier：Otava
非专利文献2：CHEMCATS Chemical Library,CAS RegistryNo.305331-71-9,Supplier：AsInEx
非专利文献3：Journal of Heterocyclic Chemistry(1995),32(1),299-306
发明内容
本发明的课题在于提供作为具有PDE4B抑制活性的药物、特别是作为精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。
本发明人对抑制PDE4B的化合物进行了研究，结果发现，咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其盐具有优良的PDE4B抑制活性，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其制药学上容许的盐、以及含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐及制药学上容许的赋形剂的药物组合物。
(式中，
R1表示-H、-CN、-CONH2、可以具有取代基的低级烷基或酰基；
R2表示-H、可以具有取代基的低级烷基、芳基、可以具有取代基的杂环基、可以具有取代基的氨基或酰基；
R3表示-H、卤素、可以具有取代基的低级烷基、-O-低级烷基、-S-低级烷基、-SO-低级烷基、-SO2-低级烷基或酰基；
或者，R2与R3结合在一起而形成与相邻的环稠合的环烷基环或形成一个环原子为杂原子的单环式饱和杂环，在此，该环烷基环和单环式饱和杂环可以具有桥接，并可以进一步具有取代基；
R4表示-H、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的氨基或可以具有取代基的杂环基；
R5表示-H、卤素、可以具有取代基的低级烷基、-O-低级烷基、-CO-O-低级烷基或-SO2-R6，
R6表示可以具有一个或两个取代基的氨基或杂环基；
A表示CH、CH2或N；并且
虚线表示该部位可以形成双键)
另外，如果没有特别说明，本说明书中某一化学式中的符号也用于其它化学式时，相同的符号表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的PDE4B抑制剂以及精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症或抑郁症的治疗或预防剂。
此外，本发明涉及：式(I)的化合物或其制药学上容许的盐在制造用于治疗或预防精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症或抑郁症的药物中的应用；用于治疗或预防精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症或抑郁症的式(I)的化合物或其制药学上容许的盐；以及包括对患者给用有效量的式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症或抑郁症的治疗或预防方法。
发明效果
式(I)的化合物或其制药学上容许的盐具有PDE4B抑制作用，可以作为精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的治疗或预防剂使用。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中，“低级烷基”表示直链或支链的碳原子数为1~6(以下简记为C1-6)的烷基，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，作为另一方式为C1-4烷基，作为再一方式表示甲基和乙基。
本说明书中，“低级亚烷基”表示直链或支链的C1-6亚烷基，例如：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基、2,2-二甲基三亚甲基、2,2-二甲基四亚甲基等，作为另一方式表示三亚甲基、四亚甲基、2,2-二甲基三亚甲基和2,2-二甲基四亚甲基。
本说明书中，“可以具有桥接”中的“桥接”表示通过低级亚烷基例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等桥接，作为另一方式表示通过亚甲基和亚乙基桥接，作为再一方式表示通过亚甲基桥接。
本说明书中，“杂环基”中“杂环”表示选自下述i)和ii)中的环基：i)含有1~4个选自氧、硫和氮中的杂原子的3～8元、作为另一方式为5～7元的单环杂环；ii)该单环杂环与选自由单环杂环、苯环、C5-8环烷烃和C5-8环烯烃组成的组中的一个或两个环稠环而形成的、含有1~5个选自氧、硫和氮中的杂原子的二～三环式杂环。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。
作为“杂环基”，可以列举以下的方式。
(1)单环式饱和杂环基
(a)含有1~4个氮原子的单环式饱和杂环基，例如：氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环辛基等；
(b)含有1～3个氮原子以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式饱和杂环基，例如：硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、
Figure BDA00002312674300091
唑烷基、吗啉基等；
(c)含有1～2个硫原子的单环式饱和杂环，例如：四氢噻喃基等；
(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如：氧硫杂环戊基（ォキサチォラニル）等；
(e)含有1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如：环氧乙烷基、氧杂环丁基、二氧杂环戊基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己基等；
(2)单环式不饱和杂环基
(a)含有1～4个氮原子的单环式不饱和杂环基，例如：吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、三嗪基、二氢三嗪基、氮杂环庚三烯基等；
(b)含有1～3个氮原子以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如：噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二氢噻嗪基、
Figure BDA00002312674300101
唑基、异
Figure BDA00002312674300102
唑基、
Figure BDA00002312674300103
二唑基、
Figure BDA00002312674300104
嗪基等；
(c)含有1～2个硫原子的单环式不饱和杂环基，例如：噻吩基、硫杂环庚三烯基、二氢二噻喃基、二氢二硫杂环戊二烯基(ジヒドロジチォニル)等；
(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，具体而言有二氢氧杂噻喃基等；
(e)含有1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如：呋喃基、吡喃基、氧杂环庚三烯基、二氧杂环戊二烯基(ジォキソリル)等；
(3)稠合多环式饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式饱和杂环基，例如：奎宁环基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.2]壬基等；
(b)含有1～4个氮原子以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如：三硫杂二氮杂茚基、二氧杂环戊烷并咪唑烷基等；
(c)含有1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如：2,6-二氧杂双环[3.2.2]辛-7-基等；
(4)稠合多环式不饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲嗪基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、吖啶基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、酞嗪基、二氢吲唑基、苯并嘧啶基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基等；
(b)含有1～4个氮原子以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、苯并
Figure BDA00002312674300105
唑基、二氢苯并
Figure BDA00002312674300106
唑基、二氢苯并
Figure BDA00002312674300107
嗪基、苯并二唑基、苯并异噻唑基、苯并异
Figure BDA00002312674300109
唑基等；
(c)含有1～3个硫原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：苯并噻吩基、苯并二噻喃基、二苯并[b,d]噻吩基等；
(d)含有1～3个硫原子和1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：苯并氧杂噻喃基、吩嗪基等；
(e)含有1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：苯并二氧杂环戊二烯基(ベンゾジォキソリル)、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、苯并吡喃基、二苯并[b,d]呋喃基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等；
等。
此外，这些杂环可以与(1)中所述的单环式饱和杂环形成螺环。
本说明书中，“卤素”表示F、Cl、Br和I。
本说明书中，“可以具有取代基”表示未取代或者具有1~5个取代基，作为另一方式表示未取代或者具有1~3个取代基。需要说明的是，在具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以相互不同。
本说明书中，“可以具有取代基”中的“取代基”表示本领域技术人员普遍使用的全部取代基，作为另一方式表示卤素、低级烷基、单或二-OH取代低级烷基、-低级亚烷基胺、-O-低级烷基、氰基、芳基、杂环基和酰基等。
本说明书中，“可以具有取代基的杂环基”中的“取代基”表示低级烷基、单-OH取代的低级烷基或二-OH取代的低级烷基、-O-低级烷基、-低级亚烷基-(可以被保护的胺)、氰基和卤素，作为另一方式表示甲基、-CH2OH、-O-CH3、-CH2-(可以被保护的胺)、氰基和-F。
本说明书中，“-低级亚烷基-(可以被保护的胺)”中的“可以被保护”表示取代在-低级亚烷基上的氨基可以由本领域技术人员普遍使用的氨基保护基保护，作为另一方式表示可以由苄氧羰基(Cbz基)保护。
本说明书中，“芳基”为C6-14的单环～三环式芳香族烃环基，包括部分被氢化的环基。例如为苯基、萘基、5-四氢萘基、4-茚基、1-芴基等。
本说明书中，“酰基”可以包括以下的酰基。
(1)脂肪族酰基。具体可以列举：-CHO、-CO-低级烷基、-CO-低级烯基、-CO-低级亚烷基-O-低级烷基、-CO-环烷基、-CO-环烯基等。
(2)含有芳基的酰基。具体可以列举：-CO-芳基、-CO-低级亚烷基-芳基、-CO-低级亚烯基-芳基、-CO-低级亚烷基-O-芳基等。
(3)含有杂环的酰基。具体可以列举：-CO-杂环基、-CO-低级亚烷基-杂环基、-CO-低级亚烯基-杂环基等。
本说明书中，“R2与R3结合在一起而形成与相邻的环稠合的环烷基环或形成一个环原子为杂原子的单环式饱和杂环”包括R2和R3各自所键合的式(I)的环结构中的两个碳原子间的键为单键和双键的情况。
式(I)的化合物的某些方式如下所示。
(1)R1为-CONH2的化合物。
(2)R2与R3结合在一起而形成与相邻的环稠合的环烷基环或形成一个环原子为杂原子的单环式饱和杂环，在此，该环烷基环和单环式饱和杂环可以具有桥接，并可以进一步具有取代基。作为另一方式，R2与R3结合在一起而为
Figure BDA00002312674300121
(式中，n1为1或2；R7相同或相互不同，为H或甲基)，作为再一方式，R2与R3结合在一起而为
Figure BDA00002312674300131
作为又一方式，R2与R3结合在一起而为
Figure BDA00002312674300132
的化合物。
(3)R4为可以具有取代基的杂环基的化合物。作为另一方式，R4为
Figure BDA00002312674300133
作为再一方式，R4为
作为又一方式，R4为
Figure BDA00002312674300141
作为又一方式，R4为
Figure BDA00002312674300142
的化合物，这四种杂环均可以具有选自由低级烷基、单-OH取代的低级烷基或二-OH取代的低级烷基、-O-低级烷基、-低级亚烷基-(可以被保护的胺)、氰基和卤素组成的组中的一个以上的取代基，作为另一方式，这四种杂环均可以具有选自由甲基、-CH2OH、-O-CH3、-CH2-(可以被保护的胺)、氰基和-F组成的组中的一个以上的取代基。
(4)R5为-H的化合物。
(5)A为CH，作为另一方式，A为CH2的化合物。
(6)上述(1)～(5)所述的方式中的两种以上组合而成的化合物。
式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的某一方式为下式(I-b)的化合物或其制药学上容许的盐。
Figure BDA00002312674300151
此外，该式(I-b)的化合物的某些方式如下所示。
(7)R7为H或甲基的化合物。
(8)R8相同或相互不同，为H、甲基、-CH2OH、-O-CH3、-CH2NH2、氰基或-F的化合物。
(9)上述(7)～(8)所述的方式中的两种以上组合而成的化合物。
式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的某些方式为选自下述组中的化合物或其制药学上容许的盐。
rel-11-[(3R,4S)-3-氟-4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺、
11-[4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺、
rel-11-[(3R,4S)-3-氟-4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺、
11-[4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺、
11-[4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-7,8,9,10-四氢-7,10-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b]异喹啉-6-甲酰胺、
11-[4-(羟甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-9,9-二甲基-7,8,9,10-四氢苯并咪唑并[1，2-b]异喹啉-6-甲酰胺和
11-[4-(羟甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以一种异构体的形态记载式(I)的化合物，但本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，并可能存在基于此而产生的光学异构体。本发明也包括式(I)的化合物的光学异构体的拆分物或者它们的混合物。
另外，本发明还包括式(I)表示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是通过溶剂分解或者在生理学条件下能够转变为本发明化合物的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.,5,2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
另外，式(I)化合物的盐根据取代基的种类有时会形成酸加成盐或者与碱形成盐，本发明中包括式(I)的化合物的制药学上容许的盐。具体而言，可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐，与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物形成的盐、铵盐等。
此外，本发明也包括式(I)的化合物及其制药学上容许的盐的各种水合物或溶剂化物以及多晶型物。另外，本发明也包括用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其制药学上容许的盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著《Green’sProtective groups in Organic Synthesis》(《有机合成中的保护基》)(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据这些保护基的反应条件适当选择使用即可。上述方法中，通过在引入该保护基进行反应后根据需要除去保护基，能够得到期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性制造方法进行说明。各制造方法也可以参考该说明所附的参考文献来进行。需要说明的是，本发明化合物的制造方法不限于以下所示的例子。
制造方法
Figure BDA00002312674300171
(式中，Lv表示离去基团。下同)
本制造方法是通过化合物(1)和化合物(2)的亲核取代反应制造式(I)的化合物的方法。在此，离去基团的例子包括卤素、甲磺酰氧基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、对甲苯磺酰氧基等。
在该反应中，使用等量或一方过量的化合物(1)和化合物(2)，将它们的混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂存在下、在冷却下至加热回流下、根据情况在微波照射下、优选0度～300度下、通常搅拌5秒钟～5天。作为在此可以使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,3-二甲基-2-咪唑烷酮，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙腈以及它们的混合物。有时在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺畅进行方面是有利的。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著“Organic Functional GroupPreparations”，第2版，第1卷，美国学术出版社公司，1991年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
(原料化合物的制造方法)
本发明化合物的制造中使用的上述化合物(1)、化合物(2)等原料可以通过应用例如后述的制造例中记载的方法或对本领域技术人员显而易见的方法或者这些方法的变形方法等由可获得的公知化合物来制造。
式(I)的化合物可以以游离化合物、其制药学上容许的盐、它们的水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式进行分离、纯化。式(I)的化合物的制药学上容许的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以应用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过普通的外消旋体光学拆分法(例如，与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分级结晶、使用手性柱等的层析等)而得到。另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验确认。
试验方法1：人PDE4B抑制活性
(1)人PDE4B酶的纯化
制作编码附加有FLAG标签的人PDE4B2的质粒DNA，导入到大肠杆菌中并大量培养。从大肠杆菌中提取质粒DNA并纯化后，转染到COS-1细胞中并进行培养。将细胞粉碎后，使用FLAG肽亲合层析柱纯化所表达的酶。
(2)人PDE4B活性抑制试验
向96孔板中添加1μl/孔的溶解有各种浓度受试化合物的DMSO溶液、74μl/孔的用缓冲液稀释的纯化酶，并在室温下温育10分钟。以25μl/孔添加含有40nM的[3H]-cAMP(Amersham，TRK559)和4μM的cAMP的缓冲液，并在室温下反应30分钟。以50μl/孔添加包被有多聚赖氨酸的硅酸钇SPA微珠(Amersham，RPNQ0010)的悬浊液(18mM ZnSO4，5mM IBMX，蒸馏水)，使反应停止。在室温下静置20分钟后，利用闪烁/发光计数仪トップカゥント测定放射活性，作为酶活性的指标。关于各实验中的受试化合物的酶抑制活性，将添加溶剂(DMSO)和酶时的放射活性设为0%，将仅添加溶剂、不添加酶时的放射活性设为100%抑制，计算出IC50值。
试验结果示于表1中。Ex表示后述实施例化合物编号。
[表1]
Ex IC50(nM) Ex IC50(nM)
2 13 4 86
5 14 8 8
10 48 12 2.7
14 3.3 15 26
16 15 18 18
22 11.8 23 42
25 8.2 26 13
本试验的结果表明，式(I)的化合物具有人PDE4B抑制活性。
试验方法2：对MK-801诱发的小鼠的自发变换行为障碍的改善效果
MK-801诱发的认知障碍也反映精神分裂症谷氨酸下降假说以及痴呆症中的谷氨酸转运功能下降。自发变换行为是反映作业记忆的任务，在精神分裂症、痴呆症中均显著存在该作业记忆的障碍。因此，利用作为短期学习障碍的模型而公知的下述试验方法评价了式(I)的化合物对认知障碍的改善效果。
(1)动物
种类：雄性ddY系小鼠/只数(一组例数)：1组6～9例
使用时周龄：5周龄
提供者或生产者：日本ェスェルシ-
(2)测定方法
在试验开始1小时前将小鼠搬入实验室。将小鼠放入具有在三个方向上长度相同的臂的迷宫(Y形迷宫)的臂的一端，使其自由探索8分钟，计数其间进入臂中的进入数。另外，将连续地进入三个不同的臂中的情况作为自发变换行为(Spontaneous alternation behavior)，将该行为数相对于总进入数的比例作为自发变换率(Alternation rate)，利用下式进行计算。
自发变换率(%)=自发变换行为数/(总进入数-2)×100
在试验开始50分钟前经口给用受试化合物，30分钟后腹腔内给用0.5mg/kg的莨菪碱或0.15mg/kg的MK-801(正常组中给用生理盐水)。需要说明的是，对于正常组(给用生理食盐水的组)和对照组(给用0.5mg/kg莨菪胺或0.15mg/kg MK-801的组)，在受试化合物给用时经口给用溶剂。对于正常组，在莨菪碱给用时腹腔内给用生理盐水。
(3)数据分析
自发变换率(%)用各组的平均值(mean±SE)表示。关于自发变换率(%)，在正常组和对照组之间观察到显著差异(T检验)时，判断给用MK-801所致的学习障害成立。通过进行受试化合物给用组相对于对照组的Dunnett检验，判断受试化合物有无学习障碍作用。各检验中，p<0.10表示有倾向，p<0.05表示有显著差异。
本试验的结果表明，式(I)的化合物在0.001-100mg/kg给用的范围内抑制MK-801诱发的自发变换行为障碍，确认对精神分裂症和痴呆症有效果。
试验方法3：毒性试验
通过进行以下所述的毒性试验，可以确认式(I)的化合物在基因毒性方面的安全性。
(1)Ames试验
Ames试验可以使用本领域技术人员公知的一般方法例如Mutation Research,113(1983)173-215中记载的方法来实施。
(2)umu试验
umu试验可以使用本领域技术人员公知的一般方法例如MutationResearch,253(1991)215-222中记载的方法来实施。
以上各试验的结果表明，式(I)的化合物具有PDE4B抑制作用，作为精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用。
含有一种或两种以上式(I)的化合物或其制药学上容许的盐作为有效成分的药物组合物，可以使用本领域中通常使用的药剂用赋形剂、药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药，或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂例如乳糖、甘露糖、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅酸铝酸镁等混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或乙醇。该液体组合物除了含有惰性稀释剂以外，还可以含有增溶剂、湿润剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水溶性的溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类或者Polysorbate80(药典名)等。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些组合物可以通过例如在除菌过滤器中通过而过滤、配合杀菌剂或者照射来灭菌。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物并在使用前溶解或悬浊到无菌水或者无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括：软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂(ロ-ション剤)、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举：聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇(Lauromacrogol)、倍半油酸失水山梨糖醇等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固态、液态或半固体态的物质，通过现有公知的方法来制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合而以溶液或悬浊液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，在经口给药的情况下，每天的给药量按体重计为约0.0001mg/kg～约100mg/kg，将该给药量以一次或分2至4次给药。在静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次或分多次给药。另外，在吸入的情况下，将按体重计为约0.0001mg/kg~1mg/kg的给药量一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当决定。
式(I)的化合物可以与前述的认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以为配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进行更详细的说明。需要说明的是，本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，原料化合物的制造方法示于制造例中。另外，式(I)的化合物的制造方法不仅仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合或对本领域技术人员显而易见的方法来制造。
另外，实施例、制造例和后述的表中，有时使用以下的缩略语。
PEx：制造例编号、Ex：实施例编号、Str：结构式(结构式中例如记载有HCl时，表示该化合物为盐酸盐，记载有2HCl时，表示该化合物为二盐酸盐)、rel：相对构型(PEx或Ex的编号下记载有rel时，表示Str栏中记载的结构式的立体构型为相对构型)、Syn：制造方法(仅有数字时表示同样制造的实施例编号，数字前有P时表示同样制造的制造例编号)、Dat：理化数据、NMR1：DMSO-d6中的1H NMR的δ(ppm)、NMR2：CDCl3中的1H NMR的δ(ppm)、CI：CI-MS、EI：EI-MS、ESI+：ESI-MS(阳离子)、A/E+：APCI和ESI的同时测定(阳离子)、FAB+：FAB-MS(阳离子)、TFA：三氟乙酸、THF：四氢呋喃、DMF：N,N-二甲基甲酰胺、DMSO：二甲亚砜、MeOH：甲醇、EtOH：乙醇、Et2O：乙醚、EtOAc：乙酸乙酯、NMP：N-甲基吡咯烷酮、DEAD：偶氮二甲酸二乙酯、DIPEA：二异丙基乙胺、mCPBA：间氯过氧苯甲酸、LAH：氢化铝锂。
制造例1
在冰冷却下向4-(羟甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5.77g)的THF(87ml)溶液中添加55%的氢化钠(1.30g)，并将该悬浊液在室温下搅拌30分钟。再次进行冰冷却，添加溴化苄(5.32g)和四丁基碘化铵(1.00g)，并在室温下搅拌3小时。添加饱和氯化铵水溶液后，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后进行浓缩，将由此得到的残渣用硅胶柱层析法(EtOAc/己烷)纯化，得到4-[(苄氧基)甲基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(6.16g)。
制造例2
向4-[(苄氧基)甲基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(6.68g)的氯仿(68ml)溶液中添加mCPBA(纯度75%：5.57g)，并在室温下搅拌1小时。添加1M氢氧化钠水溶液，并用氯仿萃取。将有机层再次用1M氢氧化钠水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得到的粗6-[(苄氧基)甲基]-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(7.03g)无需纯化而用于下一反应。
制造例3
在冰冷却下向LAH(520mg)的Et2O(75ml)悬浊液中添加6-[(苄氧基)甲基]-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(3.37g)的Et2O(25ml)溶液，并在室温下搅拌1小时。在冰冷却下添加饱和氨水溶液(1ml)，用THF稀释后在室温下搅拌2小时。用无水硫酸镁干燥后进行硅藻土(セラィト)过滤，通过浓缩而得到的残渣用硅胶柱层析法(EtOAc/己烷)纯化，得到4-[(苄氧基)甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.59g)。
制造例4
在冰冷却下向4-[(苄氧基)甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.96g)的DMF(100ml)溶液中添加55%的氢化钠(4.06g)，并在50℃下搅拌40分钟。在冰冷却下滴加碘甲烷(22.0g)，并将混合物在室温下搅拌4小时。向反应液中添加饱和氯化铵水溶液和纯化水，并用EtOAc萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，所得到的残渣用硅胶柱层析法(EtOAc/己烷)纯化，得到4-[(苄氧基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.27g)。
制造例6
在4-[(苄氧基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.7g)的MeOH(80ml)溶液中悬浊20%的氢氧化钯-炭(270mg)，并在氢气气流下在室温搅拌4小时。使用硅藻土过滤，将滤液浓缩后，残渣用硅胶柱层析法(EtOAc)纯化，得到4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.55g)。
制造例7
向4-氰基-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(886mg)中添加4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(15ml)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到4-(羟甲基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(663mg)。
制造例10
向rel-(3R,4S)-3-氟-4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg)中添加4M盐酸/氧杂环己烷溶液(11.4ml)，并在室温下搅拌1小时。减压浓缩，得到rel-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-4-基]甲醇盐酸盐(607mg)。
制造例12
在冰冷却下向三甲基碘化亚砜(33.1g)的DMSO(250mL)悬浊液中添加55%的氢化钠(6.02g)，并在室温下搅拌1小时。向其中添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.0g)的DMSO(125mL)溶液，并在60℃下加热搅拌1小时。添加纯化水，并用EtOAc萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(EtOAc/己烷)纯化，得到1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(21.5g)。
制造例13
在冰冷却下向苄醇(17.62g)的DMF(130ml)溶液中添加55%的氢化钠(7.32g)，并在室温下搅拌40分钟。再次进行冰冷却，滴加1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(20.4g)的DMF(75ml)溶液，并在室温下搅拌4小时。添加饱和氯化铵水溶液和纯化水，用EtOAc萃取，并用纯化水再次洗涤。然后，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得到的残渣用硅胶柱层析法(EtOAc/己烷)纯化，得到4-[(苄氧基)甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.01g)。
制造例14
向4-甲基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(2.24g)的DMF(70ml)悬浊液中添加氯化苄(1.90g)、碳酸钠(1.59g)，并在室温下搅拌16小时。向反应液中添加水，并用EtOAc萃取。将有机层减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(MeOH/氯仿)纯化，得到1-苄基-4-甲基哌啶-4-甲酰胺(2.85g)。
制造例15
在氩气气流下用30分钟向冰冷却的LAH(1.40g)的THF(50ml)悬浊液中滴加1-苄基-4-甲基哌啶-4-甲酰胺(2.85g)的THF(30ml)溶液。将反应升温到室温并搅拌1小时，然后在50℃下加热搅拌1小时。将反应液进行冰冷却，并依次添加90%THF水溶液(14mL)、15%氢氧化钠水溶液(1.4mL)、水(4.2mL)。将反应液在室温下搅拌1小时，然后进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到1-(1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)甲胺(2.68g)。
制造例16
向1-(1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)甲胺(2.68g)的THF(100ml)溶液中添加焦碳酸二叔丁酯(2.81g)，并在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(EtOAc/己烷)纯化，得到[(1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.57g)。
制造例17
向[(1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.57g)的EtOH(100ml)溶液中添加20%的氢氧化钯-炭(280mg)，并在3kgf/cm2的中压氢气气氛下、在70℃下加热搅拌16小时。将反应液用氩气置换后进行硅藻土过滤，并减压浓缩，得到[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.90g)。
制造例19
在氩气气氛下将二氯甲烷(40ml)进行冰冷却，添加二乙基锌(1.0M己烷溶液：27.0ml)后，滴加TFA(2ml)/二氯甲烷(10ml)溶液，并在冰冷却下搅拌40分钟。然后，滴加二碘甲烷(7.24g)/二氯甲烷(10ml)溶液，再在相同温度下搅拌40分钟，然后滴加4-[(苄氧基)甲基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.28g)/二氯甲烷(30ml)溶液，并在室温下搅拌15小时。在冰冷却下添加三乙胺，调节pH为7-8，然后添加焦碳酸二叔丁酯(2.83g)，并在室温下搅拌5小时。添加饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，所得到的残渣用硅胶柱层析法(EtOAc/己烷)纯化，得到6-[(苄氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(2.22g)。
制造例20
向6-[(苄氧基)甲基]-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(2.50g)中添加酸式氟化钾(1.22g)和四丁基二氢三氟化铵(472mg)，并在120℃下加热搅拌2天。将反应用氯仿稀释，并进行硅藻土过滤。将溶剂减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(EtOAc/己烷)纯化，得到4-[(苄氧基)甲基]-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.76g)。
制造例21
在rel-(3R,4S)-4-[(苄氧基)甲基]-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.02g)的MeOH(29ml)溶液中悬浊20%的氢氧化钯-炭粉末(102mg)，并在氢气气流下在室温下搅拌4小时。进行硅藻土过滤后，将滤液浓缩，得到rel-(3R,4S)-3-氟-4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg)。
制造例22
在冰冷却下向4-氰基-4-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.24g)的二氧杂环己烷(50ml)悬浊液中依次添加1M氢氧化钠水溶液(6.0ml)、氯碳酸苄酯(1.03g)，并在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，并用EtOAc萃取。将有机层减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(EtOAc/己烷)纯化，得到2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二甲酸2-苄基酯-7-叔丁基酯(1.68g)。
制造例23
将1H-苯并咪唑-2-基乙腈(13g)、4-氧代四氢-2-H-噻喃-3-甲酸甲酯(15.3g)和乙酸铵(33g)的混合物在140℃下加热搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，添加水-乙腈，滤取生成的沉淀并减压干燥，得到12-氧代-3,4,6,12-四氢-1H-噻喃并[4’,3’:4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-5-甲腈(16g)。
制造例27
向12-氧代-3,4,6,12-四氢-1H-噻喃并[4’,3’:4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-5-甲腈(16g)中添加三氯氧磷(50ml)，并加热回流3小时。将反应液减压浓缩，将残渣注入冰水中。滤取沉淀物并用水洗涤，得到12-氯-3,4-二氢-1H-噻喃并[4’,3’:4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-5-甲腈(18g)。
制造例32
向11-氯-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲腈(4.00g)中添加硫酸(15ml)和纯化水(2ml)，并在50℃下搅拌1天。将反应溶液冷却，用冰水冷却的同时添加28%氨水溶液进行中和。滤取析出的固体并用水洗涤，由此得到11-氯-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺(4.48g)。
制造例38
将11-氯-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲腈(1.0g)与三氯氧磷(5ml)的混合物在100℃下搅拌30分钟、在130℃下搅拌1小时。将反应混合物注入到冰水中，使用28%氨水调节pH到9，并滤取析出的固体。所得到的固体用2-丙醇和Et2O洗涤，并进行减压干燥，得到11-氯-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺(1.03g)。
制造例39
将氰化钾(15g)的水溶液(30ml)进行冰冷却，向其中添加2-(氯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐(12.0g)的EtOH(150ml)溶液，并在室温下搅拌1小时、在50℃下搅拌1小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，减压浓缩，并用氯仿萃取。将有机层减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(28%氨水/甲醇/氯仿)纯化，得到4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基乙腈(8.6g)。
制造例40
将4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基乙腈(8.5g)、2-氧代环戊烷甲酸甲酯(7.5g)和乙酸铵(20.3g)的混合物在140℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，添加水，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用己烷/EtOAc将残渣固体化，得到11-羟基-2,3,6,7,8,9-六氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲腈(2.56g)。
与上述制造例的方法同样地使用各自对应的原料制造各制造例化合物。制造例化合物的结构、制造方法及理化数据如下表所示。
[表2]
Figure BDA00002312674300311
[表3]
Figure BDA00002312674300321
[表4]
Figure BDA00002312674300331
[表5]
Figure BDA00002312674300341
[表6]
PEx Syn Dat
35 P32 EI：313
36 P32 EI：327
37 P32 ESI+：312
38 P38 A/E+：286，288
39 P39 EI：161
40 P40 ESI+：254
实施例1
向3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-基甲醇盐酸盐(1.01g)的NMP悬浊液中添加11-氯-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺(800mg)和DIPEA(1.95ml)，并在微波照射下、在220℃下搅拌60分钟。将反应液添加到水中，并滤取沉淀物。所得到的固体用硅胶柱层析法(MeOH/氯仿)纯化，得到11-[6-(羟甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-基]-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺(788mg)。
实施例18
向11-氯-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺(286mg)的NMP(3ml)溶液中添加[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(342mg)、DIPEA(348μl)，并在微波照射下、在200℃下加热搅拌60分钟。向反应液中添加水，滤取生成的沉淀并减压干燥。将所得到的固体悬浊到氯仿中，向其中添加TFA，并在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(MeOH/氯仿)纯化。将所得到的粗提纯物溶解到氯仿中，向其中添加4M盐酸-EtOAc溶液，并在室温下搅拌1小时。将溶剂减压浓缩，使用EtOH/Et2O将残渣固体化，得到11-[4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺盐酸盐(177mg)。
实施例21
将11-氯-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺(410mg)、哌啶-4-甲腈(348mg)、DIPEA(556mg)的NMP(3.3ml)的混合溶液在120℃下加热1天。向反应液中添加水，过滤析出的固体并干燥。将所得到的固体溶解到THF/MeOH中，添加硅胶，从而使溶剂浓缩而吸附到硅胶上。将其用硅胶柱层析法(MeOH/氯仿)纯化，由此得到200mg固体。将该固体溶解到MeOH/THF中，添加4M盐酸-EtOAc(2.0ml)并搅拌，然后浓缩，并用乙腈洗涤，由此得到11-(4-氰基哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺盐酸盐(138mg)。
实施例22
向11-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺(314mg)的NMP(3ml)溶液中添加rel-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-4-基]甲醇盐酸盐(400mg)、DIPEA(520μl)，并在微波照射下、在200℃下加热搅拌60分钟。向反应液中添加水，滤取生成的沉淀并减压干燥。所得到的固体用硅胶柱层析法(MeOH/氯仿)纯化。将所得到的粗提纯物用氯仿-EtOAc-己烷洗涤，得到rel-11-[(3R,4S)-3-氟-4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺(169mg)。
实施例23
将11-[6-(羟甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-基]-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺(300mg)悬浊到EtOH中，添加4M盐酸-二氧杂环己烷溶液(797μl)，并在室温下搅拌。浓缩后，使用EtOH(5ml)进行固体化，得到11-[6-(羟甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-基]-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺盐酸盐(75mg)。
实施例24
向11-[6-(羟甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-基]-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺(420mg)的THF(21ml)悬浊液中添加三苯基膦(439mg)和邻苯二甲酰亚胺(246mg)，然后滴加DEAD的甲苯溶液(2.2M；0.76ml)，并在室温下搅拌12小时。减压浓缩，所得到的残渣用硅胶柱层析法(MeOH/氯仿)纯化，得到粗11-{6-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-基}-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺(1.22g)。
实施例25
将7-(4-氨基甲酰基-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-11-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸苄酯(540mg)的TFA(10ml)溶液在60℃下加热搅拌1小时。将溶剂减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(28%氨水/MeOH/氯仿)纯化，将所得到的粗提纯物溶解到氯仿中，并添加4M盐酸-EtOAc溶液。将反应液搅拌1小时，并减压浓缩。使用EtOH/Et2O将残渣固体化，得到11-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺二盐酸盐(209mg)。
实施例27
向{[1-(4-氨基甲酰基-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-11-基)-4-甲氧基哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸苄酯(262mg)的EtOH(10ml)-DMF(10ml)溶液中添加20%氢氧化钯/炭粉末(50mg)，并在氢气气氛下、在室温下搅拌14小时。将反应液进行硅藻土过滤，并减压浓缩。将滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(28%氨水/MeOH/氯仿)分离纯化。将所得到的粗提纯物溶解到氯仿中，并添加4M盐酸-EtOAc溶液。将反应液搅拌1小时，并减压浓缩。使用EtOH/Et2O将残渣固体化，得到11-[4-(氨基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺二盐酸盐(63mg)。
实施例28
将粗11-{6-[(1,3-二氧代-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-基}-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺(564mg)悬浊到EtOH(6ml)中，添加肼一水合物(0.24ml)，并加热回流2小时。热过滤后，滤除不溶物，并用EtOH洗涤。减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(MeOH/氯仿)纯化，然后，通过使用碱性二氧化硅的硅胶柱层析法(MeOH/氯仿)纯化。所得到的固体使用EtOH(3ml)和氯仿(2ml)进行溶解，添加4M盐酸-二氧杂环己烷(0.5ml)溶液，并在室温下搅拌30分钟。减压浓缩后，用EtOH/Et2O(1:1)洗涤，得到11-[6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-基]-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺二盐酸盐(126mg)。
与上述实施例的方法同样地使用各自对应的原料制造各实施例化合物。各实施例化合物的结构、制造方法及理化数据如下表所示。
[表7]
Figure BDA00002312674300391
[表8]
Figure BDA00002312674300401
[表9]
Figure BDA00002312674300411
[表10]
Figure BDA00002312674300421
[表11]
[表12]
Figure BDA00002312674300441
[表13]
Figure BDA00002312674300451
与上述的制造例和实施例同样地使用各自对应的原料制造下表中所示的化合物。
[表14]
[表15]
Figure BDA00002312674300471
[表16]
Figure BDA00002312674300481
[表17]
Figure BDA00002312674300491
[表18]
Figure BDA00002312674300501
[表19]
Figure BDA00002312674300511
[表20]
Figure BDA00002312674300521
[表21]
Figure BDA00002312674300531
[表22]
Figure BDA00002312674300541
[表23]
Figure BDA00002312674300551
[表24]
Figure BDA00002312674300561
[表25]
[表26]
[表27]
Figure BDA00002312674300591
[表28]
Figure BDA00002312674300601
[表29]
Figure BDA00002312674300611
[表30]
Figure BDA00002312674300621
[表31]
[表32]
Figure BDA00002312674300641
[表33]
Figure BDA00002312674300651
[表34]
Figure BDA00002312674300661
[表35]
Figure BDA00002312674300671
[表36]
Figure BDA00002312674300681
[表37]
Figure BDA00002312674300691
[表38]
[表39]
[表40]
Figure BDA00002312674300721
[表41]
[表42]
Figure BDA00002312674300741
[表43]
Figure BDA00002312674300751
[表44]
Figure BDA00002312674300761
[表45]
Figure BDA00002312674300771
[表46]
Figure BDA00002312674300781
[表47]
Figure BDA00002312674300791
[表48]
[表49]
Figure BDA00002312674300811
[表50]
Figure BDA00002312674300821
[表51]
Figure BDA00002312674300831
[表52]
Figure BDA00002312674300841
[表53]
Figure BDA00002312674300851
[表54]
产业实用性
式(I)的化合物或其制药学上容许的盐具有PDE4B抑制作用，可以作为精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的治疗或预防剂使用。

Claims (11)

1.一种式(I)的化合物或其制药学上容许的盐，
Figure FDA00002312674200011
式中，
R1表示-H、-CN、-CONH2、可以具有取代基的低级烷基或酰基；
R2表示-H、可以具有取代基的低级烷基、芳基、可以具有取代基的杂环基、可以具有取代基的氨基或酰基；
R3表示-H、卤素、可以具有取代基的低级烷基、-O-低级烷基、-S-低级烷基、-SO-低级烷基、-SO2-低级烷基或酰基；
或者，R2与R3结合在一起而形成与相邻的环稠合的环烷基环或形成一个环原子为杂原子的单环式饱和杂环，在此，该环烷基环和单环式饱和杂环可以具有桥接，并可以进一步具有取代基；
R4表示-H、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的氨基或可以具有取代基的杂环基；
R5表示-H、卤素、可以具有取代基的低级烷基、-O-低级烷基、-CO-O-低级烷基或-SO2-R6；
R6表示可以具有一个或两个取代基的氨基或杂环基；
A表示CH、CH2或N；并且
虚线表示该部位可以形成双键。
2.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，
R1为-CONH2；
R2与R3结合在一起而形成与相邻的环稠合的环烷基环或形成一个环原子为杂原子的单环式饱和杂环，在此，该环烷基环和单环式饱和杂环可以具有桥接，并可以进一步具有取代基；
R4为可以具有取代基的杂环基；
R5为-H；并且
A为CH或CH2。
3.如权利要求2所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，
R2与R3结合在一起而形成选自由
组成的组中的基团；
n1为1或2；
R7相同或相互不同，为H或甲基；并且
R4为选自由
Figure FDA00002312674200022
组成的组中的杂环基，该杂环可以被选自由低级烷基、单-OH取代的低级烷基或二-OH取代的低级烷基、-O-低级烷基、-低级亚烷基-(可以被保护的胺)、氰基和卤素组成的组中的一个以上的取代基取代。
4.如权利要求3所述的化合物或其制药学上容许的盐，其为下式(I-b)的化合物或其制药学上容许的盐，
Figure FDA00002312674200031
式中，
R7为H或甲基；并且
R8相同或相互不同，表示选自由H、甲基、-CH2OH、-O-CH3、-CH2NH2、氰基和-F组成的组中的取代基。
5.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其为选自由下述化合物组成的组中的化合物或其制药学上容许的盐：
rel-11-[(3R,4S)-3-氟-4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺、
11-[4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺、
rel-11-[(3R,4S)-3-氟-4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺、
11-[4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺、
11-[4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-7,8,9,10-四氢-7,10-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b]异喹啉-6-甲酰胺、
11-[4-(羟甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-9,9-二甲基-7,8,9,10-四氢苯并咪唑并[1,2-b]异喹啉-6-甲酰胺和
11-[4-(羟甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-环戊烷并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-甲酰胺。
6.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐以及制药学上容许的赋形剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其为PDE4B抑制剂。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其用于精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症或抑郁症的治疗或预防。
9.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐在制造用于治疗或预防精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症或抑郁症的药物中的应用。
10.用于治疗或预防精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症或抑郁症的权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐。
11.一种治疗或预防精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症或抑郁症的方法，其包括对患者给用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
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