JP2005519998A - 転写因子調節化合物およびその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2001年5月4日出願の「Helix-Turn-Helix Protein Modulating Compounds and Methods of Use Thereof」なる表題の米国仮出願第60/288,660号に対する優先権を主張し、その全内容は参照として本明細書に組み込まれる。
細菌の多剤耐性は一般に、異なる耐性メカニズムに対する遺伝的決定因子を有する複数のトランスポゾンおよびプラスミドの獲得によるとされている(Goldら、1996. N. Eng. J. Med. 335:1445)。しかし、多剤耐性を与える固有のメカニズムの記載が現れ始めている。そのうちの最初のものは、大腸菌(E. coli)における染色体上でコードされた多抗生物質耐性(mar)遺伝子座であった(GeorgeおよびLevy、1983. J. Bacteriol. 155:531;GeorgeおよびLevy、1983. J. Bacteriol. 155:541)。大腸菌のMar突然変異体は10-6から10-7の頻度で発生し、テトラサイクリンまたはクロラムフェニコールの阻害レベル以下での増殖により選択された(GeorgeおよびLevy、上記)。これらの突然変異体はテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ペニシリン、セファロスポリン、ピューロマイシン、ナリジクス酸、およびリファンピンに対する耐性を示した(GeorgeおよびLevy、上記)。その後、耐性表現型は拡大されてフルオロキノロン(Cohenら、1989. Antimicrob. Agents Chemother. 33:1318)、酸化的ストレス剤(Arizaら、1994. J. Bacteriol. 176:143;Greenbergら、1991. J. Bacteriol. 73:4433)、ならびに最近になって有機溶媒(Whiteら、1997. J. of Bacteriology 179:6122;Asakoら、1997. J. Bacteriol. 176:143)および家庭用消毒薬、例えばパイン油および/または登録商標TRICLOSAN(McMurryら、1998. FEMS Microbiology Letters 166:305;Mokenら、1997. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 41:2770)を含むようになった。
本発明は、ヘリックス・ターン・ヘリックスタンパク質調節化合物などであるが、これらに限定されることはない、転写因子調節化合物を同定すること、ならびにMarAファミリーポリペプチドおよびAraCファミリーポリペプチドなどの微生物転写因子を調節する化合物を同定するために用いることができる新規アッセイを提供することによる、先行技術を越える進歩を表す。ヘリックス・ターン・ヘリックスドメイン含有タンパク質などの転写因子調節による遺伝子転写の調節は、様々な細胞プロセスを制御することができる。例えば、原核細胞において代謝、耐性、および毒性などのプロセスを制御することができる。
A-E (I)
(式中、Aは極性部分であり;Eは疎水性部分である)、およびその薬学的に許容される塩である。
A-E (I)
(式中、Aは極性部分であり;かつEは疎水性部分である)、およびその薬学的に許容される塩である。
WはOまたはSであり;
Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;
A1はC-Z4、O、またはSであり:
A2はC-Z5、またはN-Z5であり:
Z1、Z2、Z3、Z4、およびZ5はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、またはシアノであり;
Z3は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、またはチオカルボニルであり;
Qは芳香族または複素環部分である)、およびその薬学的に許容される塩である。
Gは置換または無置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;かつ
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、およびL10はそれぞれ独立に酸素、置換もしくは無置換窒素、硫黄およびまたは置換もしくは無置換炭素である)、およびその薬学的に許容される塩である。
Y1およびY2はそれぞれ酸素または硫黄であり;
Jは水素、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロゲンであり;
Vは置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアルキルチオであり;
PおよびKはそれぞれ独立に置換または無置換アリールである)、およびその薬学的に許容される塩である。
T1、T2、T3、T4、T5、およびT6はそれぞれ独立に置換もしくは無置換炭素、酸素、置換もしくは無置換窒素、または硫黄であり;
Mは水素、アルキル、アルケニル、複素環、アルキニル、またはアリールである)、またはその薬学的に許容される塩である。
G1、G2、およびG3はそれぞれ独立にO、S、置換もしくは無置換窒素、または置換もしくは無置換炭素であり;
E1、E2、およびE3はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;かつ
E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、またはアシルである)、およびその薬学的に許容される塩である。
本発明は、少なくとも部分的には、転写因子(例えば、ヘリックス・ターン・ヘリックス(HTH)タンパク質、AraCファミリーポリペプチド、MarAファミリーポリペプチドなど)を調節する化合物、転写因子調節化合物(例えば、HTHタンパク質調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物など)の同定法、ならびに化合物の使用法に関する。
「転写因子」なる用語は、原核生物および真核生物両方における遺伝子調節に関与するタンパク質を含む。一つの態様において、転写因子は遺伝子発現に対して正の影響を有することがあり、したがって、「アクチベーター」または「転写活性化因子」と呼ぶこともある。もう一つの態様において、転写因子は負の遺伝子発現を行うこともあり、したがって、「リプレッサー」または「転写抑制因子」と呼ぶこともある。アクチベーターおよびリプレッサーは一般に用いられる用語で、それらの機能は当業者によって認識される。
(Xは任意のアミノ酸であり、Phoは疎水性アミノ酸である)で示されている。
(Xは任意のアミノ酸である)で表される。MarAファミリーポリペプチドは二つの「ヘリックス・ターン・ヘリックス」ドメインを有する。このシグネチャーパターンは第一の最もアミノ末端のヘリックス・ターン・ヘリックスドメイン(HTH1)に続き、第二の最もカルボキシ末端のヘリックス・ターン・ヘリックスドメイン(HTH2)の全体を含む領域由来のものであった(PROSITE PS00041参照)。
ヘリックス・ターン・ヘリックスドメインは当技術分野において公知で、DNA結合に関係するとされている(Ann Rev. of Biochem. 1984. 53:293)。ヘリックス・ターンドメインのコンセンサス配列の一例は、BrunelleおよびSchleif(1989, J. Mol. Biol. 209:607)に見いだすことができる。ドメインは配列
(Xは任意のアミノ酸であり、Phoは疎水性アミノ酸である)で例示されている。
(Xは任意のアミノ酸である)と例示することができる。MarAファミリーポリペプチドの第二のヘリックス・ターン・ヘリックスドメインの例示的コンセンサス配列は
(Xは任意のアミノ酸である)と例示することができる。好ましくは。MarAファミリーポリペプチドの第一のヘリックス・ターン・ヘリックスドメインはコンセンサス配列
を含む。好ましくは。MarAファミリーポリペプチドの第二のヘリックス・ターン・ヘリックスドメインはコンセンサス配列
を含む。
および
である。他の例示的MarAファミリーヘリックス・ターン・ヘリックスドメインには下記が含まれる:MelRのアミノ酸210付近からアミノ酸229付近まで、およびアミノ酸259付近からアミノ酸278付近まで;AraCのアミノ酸196付近からアミノ酸215付近まで、およびアミノ酸245付近からアミノ酸264付近まで;ならびにXylSのアミノ酸230付近からアミノ酸249付近まで(または233〜253)、およびアミノ酸281付近からアミノ酸301付近まで(または282〜302)(例えば、Brunelleら、1989. J. Mol. Biol. 209:607;Nilandら、1996. J. Mol. Biol. 264:667;Gallegosら、1997. Microbiology and Molecular Biology Reviews. 61:393参照)。
AraCポリペプチド、HTHタンパク質、例えばMarAファミリーポリペプチドなどの転写因子または選択可能なマーカー(または完全長ポリペプチドの活性を保持する、例えば転写因子応答配列に結合することができる、もしくはそれらの指標機能を保持する、その一部)をコードする核酸を、ベクターを用いて細胞中で発現することができる。ほとんどいかなる通常の送達ベクターも用いることができる。そのようなベクターは広く市販されており、所与の微生物細胞と共に用いるのに適したベクターを選択することは、当業者の知識および自由裁量の範囲内である。これらのドメインをコードする配列を自己複製ベクター上の細胞に導入することもでき、または相同組換えを用いて、もしくはトランスポゾンなどの挿入配列により、微生物の染色体に導入することもできる。
一つの態様において、本発明は転写因子(例えば、HTHタンパク質、MarAファミリーポリペプチド、AraCファミリーポリペプチドなど)の活性を調節する試験化合物の同定法であって、転写因子(またはその一部)を発現する細胞を試験化合物と、試験化合物と細胞との相互作用を可能にする条件下で接触させることによる方法を提供する。試験化合物が転写因子の活性を調節する能力は、下記に詳細を示すとおり、様々な方法で調べることができる。本発明を用いて同定した化合物は、例えば微生物が、例えば表面上もしくは宿主内で増殖する、または宿主において感染を引き起こす能力を妨害するために有用である。
一つの態様において、選択的に増殖上不都合または致死的となる選択可能なマーカーの発現をmarAを発現する細胞においてMarA応答配列の直接制御下におく。
多くの異なる微生物が、本アッセイにおける試験に適している。したがって、それらを完全な細胞として、または原料、例えば本明細書に記載の核酸分子もしくはポリペプチドとして用いることができる。
本発明の方法で試験する化合物は、様々な異なる供給源から得ることができ、公知であっても新規であってもよい。一つの態様において、本発明の方法で化合物のライブラリを試験して、転写活性化因子調節化合物、例えば、HTHタンパク質調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などを同定する。もう一つの態様において、本発明の方法で公知の化合物を試験して、転写因子調節化合物(例えば、HTHタンパク質調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物など)を同定する。一つの態様において、環境保護局により一般に安全と見なされる(GRAS)化合物のリスト中の化合物を本発明の方法で試験する。もう一つの態様において、調節化合物によって調節される転写因子は原核微生物のものである。
本発明は、一つまたは複数の転写因子(例えば、原核または真核生物のもの)と結合または相互作用可能な、転写因子調節化合物、例えばHTHタンパク質調節化合物、AraCファミリー調節化合物、MarAファミリー調節化合物、またはMarA調節化合物を設計するための分子設計技術の使用にも関する。本発明は、この方法によって同定された転写因子調節化合物ならびにモデリング法の両方、およびこの方法によって同定された化合物を含む組成物に関する。
(表3)
1. GRID (Goodford, P. J., 1985、「A Computational Procedure for Determining Energetically Favorable Binding Sites on Biologically Important Macromolecules」J. Med. Chem., 28:849-857。GRIDは英国オックスフォードのオックスフォード大学から入手可能である。
2. AUTODOCK (Goodsell, D. S. and A. J. Olsen, 1990、「Automated Docking of Substrates to Proteins by Simulated Annealing」Proteins: Structure. Function, and Genetics, 8:195-202。AUTODOCKはカリフォルニア州ラホイヤのScripps Research Instituteから入手可能である。AUTODOCKは阻害化合物を選択された転写因子に、Monte Carlo擬似アニーリングアプローチを用いたフレキシブルな様式でドッキングする際の助けとなる。この方法により、研究者による偏りのない探索が可能になる。
3. MCSS(Miranker, A.およびM. Karplus, 1991、「Functionality Maps of Binding Sites: A Multiple Copy Simultaneous Search Method」Proteins: Structure, Function and Genetics, 11:29-34)。MCSSはマサチューセッツ州バーリントンのMolecular Simulationsから入手可能である。
4. MACCS-3D(Martin, Y. C., 1992, J. Med. Chem., 35:2145-2154)は3Dデータベースシステムで、カリフォルニア州サンレアンドロのMDL Information Systemsから入手可能である。
5. DOCK(Kuntz, I. D.ら、1982、「A Geometric Approach to Macromolecule-Ligand Interactions」J. Mol. Biol., 161:269-288)。DOCKはカリフォルニア州サンフランシスコのカリフォルニア大学から入手可能である。DOCKは、阻害化合物によって充填されるべきである分子(すなわち選択された転写因子)の空間充填表示のネガティブ画像の記述に基づいている。DOCKはエネルギー評価のための力場、限定された配座のフレキシビリティおよびエネルギー評価における疎水性の考察を含む。
6. MCDLNG(Monte Carlo De Novo Ligand Generator)(D. K. Gehlhaarら、1995. J. Med. Chem. 38:466-472)。MCDLNGは構造(すなわち、X線結晶構造)によって開始し、結合部位を密に充填されたジェネリック原子のアレイでふさぐ。次いで、モンテカルロ法を用いて無作為に回転させる、動かす、結合タイプを変更する、原子タイプを変更する、原子を出現させる、結合を出現させる、原子を消失させる、結合を消失させるなどする。MCDLNGが用いるエネルギー関数は環形成および特定の結合配置に有利である。脱溶媒和ペナルティをヘテロ原子に与えるが、ヘテロ原子は結合部位との水素結合から恩恵を受けることもある。
1. MACCS-3D(カリフォルニア州レアンドロのMDL Information Systems。この分野はMartin, Y. C.、1992、「3D Database Searching in Drug Design」、J. Med. Chem., 35, pp. 2145-2154に総説が記載されている)などの3Dデータベースシステム。
2. CAVEAT(Molecular Recognition in Chemical and Biological Problems」、Special Pub., Royal Chem. Soc., 78, pp. 182-196のBartlett, P. A.ら、1989、「CAVEAT: A Program to Facilitate the Structure-Derived Design of Biologically Active Molecules」)。CAVEATはカリフォルニア州バークレーのカリフォルニア大学から入手可能である。CAVEATは所望の結合ベクターに基づきMarAに対する阻害化合物を示唆する。
3. HOOK(マサチューセッツ州バーリントンのMolecular Simulationsから入手可能である)。HOOKは同時探索において官能基の複数のコピーを用いることによりドッキング部位を提示する。
1. LUDI(Bohm, H.-J.、「The Computer Program LUDI: A New Method for the De Novo Design of Enzyme Inhibiting compounds」、J. ComR. Aid. Molec. Design, 6, pp. 61-78 (1992))。LUDIはカリフォルニア州サンディエゴのBiosym Technologiesから入手可能である。LUDIは記述子ではなく断片に基づくプログラムである。LUDIは高分子の相互作用部位に適合する幾分大きい断片を提示し、Cambridge Structural Database(CSD)、Protein Data Bank(PDB)からの幾何学的基準および結合データに基づく基準に基づいてそのヒットを評価する。LUDIはライブラリに基づき断片を結合部位にドッキングする方法である。断片を4方向の相互作用部位(親油性-脂肪族、親油性-芳香族、水素供与体、および水素受容体)で整列化し、その重なりの程度について評価する。次いで、断片を連結する(すなわち、適当な長さのリンカーを断片の各末端原子に結合する)。配座のフレキシビリティは、ライブラリ中の特定の断片の複数の配座を含めることによってのみ説明することができる。
2. LEGEND(Nishibata, Y.およびA. Itai、Tetrahedron, 47, p. 8985 (1991))。LEGENDはマサチューセッツ州バーリントンのMolecular Simulationsから入手可能である。
3. CoMFA(Conformational Molecular Field Analysis)(J. J. Kaminski. 1994. Adv. Drug Delivery Reviews 14:331-337)。CoMFAは疎水性領域、立体化学、および静電学などの特性を表すために、三次元分子形状記述子を決定する。次いで、データベースからの化合物を3Dファルマコフォアモデルに重ね、その重なりの程度について評価する。探索する小分子データベースには、ACD(1,000,000を越える化合物)、Maybridge(約500,000の化合物)、NCI(約500,000の化合物)、およびCCSDが含まれる。適合の良好性の評価において、分子を3D分子形状記述子または既知の阻害化合物の活性配座に合わせることができる。
4. LeapFrog(ミズーリ州セントルイスのTripos Associatesから入手可能である)。
いったん転写因子調節化合物を選択または設計すれば、他の分子に対する全体の同様または類似性を評価するためのコンピューターによる方法を用いて、類似の生化学的挙動を有する追加の化合物を探索することができる。そのような方法において、例えば、HTS由来のヒットを試験して、それらが特定の活性部位に対する真のリガンドであることを確認し、特定のヒットがスクリーニング法のアーチファクトである可能性を排除することができる。現在、化合物の仮想データベースのメンバーに対する特定の化合物の類似性を調べるためのいくつかの方法およびアプローチがある。一つの例は、Triposパッケージ、SYBYL((著作権)1991-2002 Tripos, Inc.、ミズーリ州セントルイス)において配布されているOPTISIM法である。OPTISIMは、それぞれの分子の三次元表示を2次元の断片群に分解し、あらかじめ定義されたバイナリ列にコードすることができるという事実を利用している。結果として、特定の組の各化合物は、分類および比較などの数学的操作に適用できる特有の数字コードまたはフィンガープリントによって表されることになる。OPTISIMは、例えばTanimoto係数として知られている形式を用いて差のパーセントを自動で計算し、報告する。例えば、他の化合物に構造が類似している化合物は高い係数を共有することになる。市販の化合物または仮定的化合物の大きい仮想データベースを迅速にスクリーニングして、高いTanimoto係数を有する化合物を同定することができる。
いったん前述の方法によって一連の類似の転写因子調節化合物を同定し、拡大すれば、実験的に調べたそれらの生物学的活性をいくつかの入手可能な統計パッケージを用いてそれらの構造的特徴と相関させることができる。産業上の典型的プロジェクトにおいて、プログラムのSYLBYLスート(Tripos Associates、ミズーリ州セントルイス)内のCoMFA(Comparative Molecular Field Analysis)およびQSAR(Quantitative Structure Activity Relationship)パッケージを用いる。CoMFAでは、活性測定された特定の化合物群が、それらが活性部位と相互作用するとその配置をエミュレートすると考えられる様式で共に整列化される。次いで、三次元格子またはグリッドを構築して、そのように整列化された化合物の集まりを含める。格子の各点で、ポテンシャルエネルギーの評価を行い、作表する-典型的には、電場および立体場を模倣するポテンシャルを求めるが、他のポテンシャル関数も利用可能である。PLS(Partial Least Squares)などの統計学的方法を用いて、グリッド点の測定した活性とポテンシャルエネルギー値との間の相関を求め、一次方程式に合計して、全体の分子相関またはQSARモデルを生成することができる。CoMFAの特に有用な特徴は、各グリッド点に対する個々の寄与がわかることである。すなわち、全体の相関におけるグリッド点の重要性をCoMFA場と呼ばれるグラフに視覚化することができる。この場を元の化合物整列化と組み合わせると、モデルが誘導される個々の化合物の活性を有理化し、基準化合物の化学修飾がどのように引き起こされるかを予測する、強力なツールとなる。一例として、前述の方法を用いて92のベンゾジアゼピン群についてQSARモデルを作製した。代表的CoMFA場を図4に示す。網目で示している領域(基準トリアジノキシアゼピンに隣接の)は、立体的かさの増大によって特徴づけられる化学修飾が転写因子調節における有利な効果を引き出す領域である。
一つの態様において、本発明は転写因子、例えばHTHタンパク質、AraCファミリーポリペプチド、またはMarAファミリーポリペプチドを調節する方法に関する。この方法は、転写因子、例えばMarAファミリーポリペプチドを式(I)の転写因子調節化合物:
WはNH、OまたはSであり;
Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;
A1はC-Z1、O、またはSであり;
A2はC-Z2、O、またはSであり;
A3はC-Z3、O、またはSであり;
A4はC-Z4、O、またはSであり;
A5はC-Z5、またはN-Z5であり;
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され;
Z5は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、またはカルボニルであり;
Qは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールである)、およびその薬学的に許容される塩である。
WはOまたはSであり;
Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;
A1はC-Z4、O、またはSであり;
A2はC-Z5、またはN-Z5であり;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、またはシアノであり;
Z3は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、またはチオカルボニルであり;
Qは芳香族または複素環部分である)、およびその薬学的に許容される塩である。
Gは置換または無置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;
L1、L2、L3、L4、L9、およびL10はそれぞれ独立に酸素、硫黄、置換または無置換窒素、および置換または無置換炭素であり;かつ
L5およびL6はそれぞれ独立に水素、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、複素環、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、またはアリールであり、またL5およびL6は選択的に原子1から6個の鎖に連結されて縮合環を形成してもよい)、およびその薬学的に許容される塩である。
Gは置換または無置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;
L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ独立に酸素、硫黄、置換または無置換窒素、および置換または無置換炭素であり;かつ
R9、L5およびL6はそれぞれ独立に水素、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、複素環、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、またはアリールであり、またL5およびL6は選択的に原子1から6個の鎖に連結されて縮合環を形成してもよい)、およびその薬学的に許容される塩である。
Gは置換または無置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;かつ
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、およびL10はそれぞれ独立に酸素、置換もしくは無置換窒素、硫黄およびまたは置換もしくは無置換炭素である)、およびその薬学的に許容される塩である。
Y1およびY2はそれぞれ酸素、硫黄または置換もしくは無置換炭素であり;
J1、J2、J3、およびJ4はそれぞれ酸素、窒素、または選択的に置換された炭素である)、およびその薬学的に許容される塩である。
Y1およびY2はそれぞれ酸素または硫黄であり;
Jは水素、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロゲンであり;
Vは置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアルキルチオであり;
PおよびKはそれぞれ独立に置換または無置換アリールである)、およびその薬学的に許容される塩である。
T1、T2、T3、T4、T5、およびT6はそれぞれ独立に置換もしくは無置換炭素、酸素、置換もしくは無置換窒素、または硫黄であり;
Mは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである)、またはその薬学的に許容される塩である。
G1、G2、およびG3はそれぞれ独立にO、S、置換もしくは無置換窒素、または置換もしくは無置換炭素であり;
E1、E2、およびE3はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;かつ
E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、またはアシルである)、およびその薬学的に許容される塩である。
2-(4-イソプロピルフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-3,5,7-トリヒドロキシ-クロメン-4-オン
N-イソプロピル-2-[(4-メチル-5-キノリン-6-イル-4H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)チオ]アセトアミド;
4-ヒドロキシ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2,5-ジオン;
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロメン-4-オン;
2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4H-クロメン-4-オン;
1-(ベンジルオキシ)-2-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-(ベンジルチオ)-4-フェニル-5-(1-フェニル-1H-1,2,3,4-テトラアゾル-5-イル)ピリミジン;
6-フルオロ-2-フェニル-4H-クロメン-4-オン;
7-メトキシ-2-フェニル-4H-クロメン-4-オン;
4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-イリデン)-2-フェニル-6-(2-ピリジニル)テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン;
2-(2-ヒドロキシ-3-オキソ-5-p-トリル-2,3-ジヒドロ-フラン-2-イル)-マロンアミド酸エチルエステル;
2-[(6-ニトロ-2-フェニル-1H-1,3-ベンズイミダゾル-1-イル)オキシ]酢酸;
2-(4-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
1-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
6-(5-ヨード-フラン-2-イル)-3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
6-(4-エトキシ-フェニル)-3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
3-メチルスルファニル-6-(5-ニトロ-フラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
3-メチルスルファニル-6-[5-(4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
4-(3-エチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-6-イル)-ベンゼン-1,2-ジオール;
6-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-プロピルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
6-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
3-ブチルスルファニル-6-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
6-(4-アリルオキシ-フェニル)-3-ブチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
3-ブチルスルファニル-6-(4-エトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
6-(4-メトキシ-フェニル)-3-プロピルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
6-[5-(3-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イル]-3-プロピルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
2-(3-フェニル-1H-ピラゾル-4-イルメチレン)-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]チアゾル-3-オン;
2-[5-(3-カルボキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-5-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-7-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
5-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-5-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
2-[5-(4-カルボキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-5-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-7-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
5-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-[5-(4-エトキシカルボニル-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-7-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
7-メチル-3-オキソ-5-フェニル-2-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
2-[5-(3-カルボキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-7-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-7-メチル-2-[5-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
2-[5-(3-カルボキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-7-メチル-5-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
[1,2]ナフトキノン1-[O-(6-オキソ-6H-アントラ[1,9-cd]イソキサゾル-5-イル)-オキシム];
3-アセチル-2,5,7-トリフェニル-1H-1,3a,4,8-テトラアザ-7a-アゾニア-シクロペンタ[a]インデン;
1-アミノ-3-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,4-ジカルボニトリル;
2-[2-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-4H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルスルファニル)-アセチルアミノ]-安息香酸メチルエステル;
6,7-ジメチル-2-(3-フェニル-1H-ピラゾル-4-イルメチレン)-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]チアゾル-3-オン;
2-(5-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾル-5-イル-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルスルファニル)-N-(3-メチルスルファニル-フェニル)-アセトアミド;
4-(1,3-ジオキソ-インダン-2-イリデン)-2-フェニル-6-ピリジン-2-イルテトラヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-1,3-ジオン;
6-ニトロ-2-フェニル-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール;
(6-ニトロ-2-フェニル-ベンゾイミダゾル-1-イルオキシ)-酢酸;
1-ベンジルオキシ-6-ニトロ-2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール;
1-(4-メチル-ベンジルオキシ)-6-ニトロ-2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール;
6,8-ジメチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-5-フェニル-5H,6H-1-オキサ-3,5,6,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-4,7,9-トリオン;
6,8-ジメチル-5-フェニル-2-p-トリル-5H,6H-1-オキサ-3,5,6,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-4,7,9-トリオン;
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾル-4-イルメチレン]-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]チアゾル-3-オン;
コバルト5,10,15,20-テトラ-ピリジン-4-イル-ポルフィリン;
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾル-4-イルメチレン]-5-メチル-6-ビニル-イミダゾ[2,1-b]チアゾル-3-オン;
コバルト5,10,15,20-テトラ-ピリジン-3-イル-ポルフィリン;
亜鉛5,10,15,20-テトラ-ピリジン-4-イル-ポルフィリン;
2-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン、およびその薬学的に許容される塩。
本発明は、転写因子調節化合物および/または本発明のアッセイのいずれかで同定された化合物の治療上有効な量または用量ならびに一つまたは複数の担体(例えば、薬学的に許容される添加物および/または希釈剤)を含む組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、本明細書において転写因子調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリー阻害化合物、marA阻害化合物、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、表4、表5、骨格などの化合物として記載されるいかなる化合物を含んでいてもよい。これらの各化合物は、本発明の薬学的組成物の一部として単独または組み合わせで用いることができる。さらに、組成物は第二の抗菌剤、例えば抗生物質を含むこともできる。
WはOまたはSであり;
Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;
A1はC-Z4、O、またはSであり:
A2はC-Z5、またはN-Z5であり:
Z1、Z2、Z3、Z4、およびZ5はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、またはシアノであり;
Z3は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、またはチオカルボニルであり;
Qは芳香族または複素環部分である)、およびその薬学的に許容される塩である。
Gは置換または無置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;かつ
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、およびL10はそれぞれ独立に酸素、置換もしくは無置換窒素、硫黄およびまたは置換もしくは無置換炭素である)、およびその薬学的に許容される塩の有効量を含む。
Y1およびY2はそれぞれ酸素または硫黄であり;
Jは水素、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロゲンであり;
Vは置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアルキルチオであり;
PおよびKはそれぞれ独立に置換または無置換アリールである)、およびその薬学的に許容される塩の有効量を含む。
T1、T2、T3、T4、T5、およびT6はそれぞれ独立に置換もしくは無置換炭素、酸素、置換もしくは無置換窒素、または硫黄であり;
Mは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである)、またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む。
G1、G2、およびG3はそれぞれ独立にO、S、置換もしくは無置換窒素、または置換もしくは無置換炭素であり;
E1、E2、およびE3はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;かつ
E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、またはアシルである)、およびその薬学的に許容される塩の有効量を含む。
2-(4-イソプロピルフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-3,5,7-トリヒドロキシ-クロメン-4-オン
N-イソプロピル-2-[(4-メチル-5-キノリン-6-イル-4H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)チオ]アセトアミド;
4-ヒドロキシ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2,5-ジオン;
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロメン-4-オン;
2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4H-クロメン-4-オン;
1-(ベンジルオキシ)-2-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-(ベンジルチオ)-4-フェニル-5-(1-フェニル-1H-1,2,3,4-テトラアゾル-5-イル)ピリミジン;
6-フルオロ-2-フェニル-4H-クロメン-4-オン;
7-メトキシ-2-フェニル-4H-クロメン-4-オン;
4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-イリデン)-2-フェニル-6-(2-ピリジニル)テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン;
2-(2-ヒドロキシ-3-オキソ-5-p-トリル-2,3-ジヒドロ-フラン-2-イル)-マロンアミド酸エチルエステル;
2-[(6-ニトロ-2-フェニル-1H-1,3-ベンズイミダゾル-1-イル)オキシ]酢酸;
2-(4-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
1-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
6-(5-ヨード-フラン-2-イル)-3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
6-(4-エトキシ-フェニル)-3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
3-メチルスルファニル-6-(5-ニトロ-フラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
3-メチルスルファニル-6-[5-(4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
4-(3-エチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-6-イル)-ベンゼン-1,2-ジオール;
6-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-プロピルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
6-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
3-ブチルスルファニル-6-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
6-(4-アリルオキシ-フェニル)-3-ブチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
3-ブチルスルファニル-6-(4-エトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
6-(4-メトキシ-フェニル)-3-プロピルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
6-[5-(3-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イル]-3-プロピルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5-オキサ-1,2,4,7-テトラアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン;
2-(3-フェニル-1H-ピラゾル-4-イルメチレン)-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]チアゾル-3-オン;
2-[5-(3-カルボキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-5-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-7-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
5-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-5-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
2-[5-(4-カルボキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-5-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-7-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
5-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-[5-(4-エトキシカルボニル-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-7-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
7-メチル-3-オキソ-5-フェニル-2-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
7-メチル-2-[5-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
2-[5-(3-カルボキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-7-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-7-メチル-2-[5-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
2-[5-(3-カルボキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-7-メチル-5-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル;
[1,2]ナフトキノン1-[O-(6-オキソ-6H-アントラ[1,9-cd]イソキサゾル-5-イル)-オキシム];
3-アセチル-2,5,7-トリフェニル-1H-1,3a,4,8-テトラアザ-7a-アゾニア-シクロペンタ[a]インデン;
1-アミノ-3-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,4-ジカルボニトリル;
2-[2-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-4H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルスルファニル)-アセチルアミノ]-安息香酸メチルエステル;
6,7-ジメチル-2-(3-フェニル-1H-ピラゾル-4-イルメチレン)-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]チアゾル-3-オン;
2-(5-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾル-5-イル-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルスルファニル)-N-(3-メチルスルファニル-フェニル)-アセトアミド;
4-(1,3-ジオキソ-インダン-2-イリデン)-2-フェニル-6-ピリジン-2-イルテトラヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-1,3-ジオン;
6-ニトロ-2-フェニル-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール;
(6-ニトロ-2-フェニル-ベンゾイミダゾル-1-イルオキシ)-酢酸;
1-ベンジルオキシ-6-ニトロ-2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール;
1-(4-メチル-ベンジルオキシ)-6-ニトロ-2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール;
6,8-ジメチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-5-フェニル-5H,6H-1-オキサ-3,5,6,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-4,7,9-トリオン;
6,8-ジメチル-5-フェニル-2-p-トリル-5H,6H-1-オキサ-3,5,6,8-テトラアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-4,7,9-トリオン;
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾル-4-イルメチレン]-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]チアゾル-3-オン;
コバルト5,10,15,20-テトラ-ピリジン-4-イル-ポルフィリン;
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾル-4-イルメチレン]-5-メチル-6-ビニル-イミダゾ[2,1-b]チアゾル-3-オン;
コバルト5,10,15,20-テトラ-ピリジン-3-イル-ポルフィリン;
亜鉛5,10,15,20-テトラ-ピリジン-4-イル-ポルフィリン;
2-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン、およびその薬学的に許容される塩の有効量を含む。
一つの態様において、本発明は表面上または領域内のバイオフィルムの生成を分散または予防する方法であって、転写因子調節化合物、例えばHTHタンパク質調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物またはMarA阻害化合物の有効量を投与することによる方法に関する。
実施例1:試験化合物の合成
本出願における転写調節化合物は、当技術分野において認められている技術により、または本明細書に記載の方法を用いて、合成することができる。
本実施例では、選択マーカー(例えば、ccdB)の発現をMarAにより活性化したプロモーター(例えば、inaA、galT、またはmicF)の直接制御下で行う。MarA非存在下では、選択マーカーの発現はサイレントで、細胞は生存する。細菌または酵母細胞中での誘導性プラスミドからのMarAの合成により、inaAプロモーターの活性化、ccdBの発現が引き起こされ、続いて細胞死をきたす。MarAを阻害する化合物は、MarA発現の条件下で細胞生存を可能にするものである。このアッセイの結果を表4に示す。表4において、*はMarAの良好な阻害を示し、、**はMarAの非常に良好な阻害を示す。
本実施例では、構成性にMarAを発現している細胞においてルシフェラーゼの発現をMarAにより活性化したプロモーター(例えば、inaA、galT、またはmicF)の直接制御下で行う。MarA非存在下では、細胞は発光する。MarA活性を調節することにより、レポーターの発現が変化する。
本実施例では、選択マーカー(例えば、ccdB)の発現をMarAにより抑制したプロモーター(例えば、fecA、purA、guaB)の直接制御下で行う。構成性MarA合成の条件下(例えば、構成性mar(marc)を用いて)で、ccdBの発現はサイレントである。MarAの不活化後、ccdBの合成により細胞死が引き起こされる。
本実施例では、選択マーカー(例えば、URA3)の発現をMarAにより抑制したプロモーター(例えば、fecA、purA、guaB)の直接制御下で行う。構成性MarA合成の条件下(例えば、構成性mar(marc)を用いて)で、URA3の発現はサイレントである。MarAの不活化後、5-FOA存在下、URA3の合成により細胞死が引き起こされる。
本実施例では、大腸菌において染色体guaBまたはpurA遺伝子のいずれかの不活化によりプリンまたはグアニン従属栄養体を構築する。次いでguaBまたはpurA遺伝子をその天然プロモーターの制御下で適当なベクターにのせ、従属栄養宿主に形質転換する。
バイオフィルムアッセイにより、試験化合物が細菌のバイオフィルム生成を阻害する能力についてスクリーニングする。
M9培地(「M9」)はM9、カザミノ酸、およびグルコースを含んでいた。試験化合物を10mg/mL DMSO保存溶液に溶解した。
接種材料の調製
実験日にコロニーまたはグリセロール保存溶液穿刺材料を2mLのM9に加えることによって接種材料を開始した。試験管を37℃の振盪インキュベーター中で約4〜6時間培養した。この接種材料を「スターター接種材料」と呼んだ。接種材料を振盪インキュベーターから取り出し、M9中で1x106細胞/mLに希釈した。
典型的には、陽性および陰性対照を含むそれぞれ8つの対照があった。陽性および陰性対照の両方で、2.5μLのDMSOを200μLのM9に加えた。アッセイプレート中の50μLのM9に25μLの希釈DMSOを加えた。
試験化合物を20μg/mLでスクリーニングした。10mg/mLの保存溶液を含むプレートから2.5μLの試験化合物を取って200μLのM9に加え、混合した。25μLの希釈試験化合物をアッセイプレート中の50μLのM9に加えた。得られた試験化合物濃度は40μg/mLであった。
1x106細胞/mLの接種材料75μLを化合物および陽性対照を含む各ウェルに加えた。75μLのM9を陰性対照に加えた。試験化合物の最終濃度は20μg/mLで、接種材料の最終濃度は2x105細胞/mLであった。次いで、プレートをマイクロプレート読み取り器(Wallac Victor2V)に置き、OD535を読み取った(「初期増殖値」)。次いでプレートを35℃のインキュベーターで終夜培養した。
次いで接種材料をウェルから除去し、プレートを水道水で数回洗浄した。150μLのクリスタルバイオレット(0.02%で水に溶解したクリスタルバイオレット)を各ウェルに加えた。
次いでクリスタルバイオレットを除去し、プレートを水道水で数回洗浄した。混合後、150μLのエタノールを各ウェルに加えた。次いで、プレートをマイクロプレート読み取り器に置き、OD535を読み取った。これは「クリスタルバイオレット」値と呼んだ。
試験化合物が増殖を阻害したかどうかを評価するために、初期増殖値を最終増殖値から減じた(「減算増殖」)。同じことを陽性対照に対しても行い、平均した。増殖阻害%を下記の式によって求めた:
100-(100*試料の減算増殖/陽性対照の平均増殖)
100-(100*試料のクリスタルバイオレット値/陽性対照の平均クリスタルバイオレット値)
本実施例は、インビトロ系でMarA、SoxS、および/またはRobなどの精製転写因子の標的DNA配列との相互作用を阻害する試験化合物を同定する方法について記載する。そのような分子はインビボでこの相互作用を阻害することができ、これらの因子による転写調節の阻害、および最終的にはMarA、SoxS、およびRobに関連する薬剤耐性および/または病原性表現型の阻害につながることが期待される。
6His標識MarA、SoxS、およびRobをそれぞれのプロトコルに従って精製した。N末端ビオチン化二本鎖DNAは
の配列を有する。用いた抗体はLANCE Eu標識抗6xHis抗体(Eu-aHis)(Perkin Elmerカタログ#AD0110)で、これは抗体一つにつき少なくとも6つのユーロピウム分子を有する。登録商標SureLight-Allophycocyanin(SA-APC)に結合したストレプトアビジンをPerkin Elmer(カタログ#CR130-100)から入手した。アッセイ緩衝液は20mM Hepes pH7.6、1mM EDTA、10mM (NH4)2SO4、および30mM KCl、ならびに0.2%トウィーン-20を含んでいた。
試験する化合物のプレートまたはバイアルを解凍した。これらの保存溶液はDMSO中10mg/mlの濃度であった。溶液を完全に解凍し、プレートをTitermix上で短時間振盪して沈殿した化合物があれば再度溶解した。-80℃で保存した保存溶液からのMarA、SoxS、およびRobタンパク質ならびに-20℃で保存したジチオスレイトールの1M保存溶液の解凍した一定量を氷上に置いた。
各プレートについて、平均対照(すなわち、阻害なしのタンパク質およびDNAからのシグナル)、平均ブランク(タンパク質なしのバックグラウンドシグナル)および平均阻害剤(P001407)LANCE665カウントを求めた。各分子(各試験ウェル)による阻害パーセントを下記の式に従って求めた:
阻害%=100-(((試験-平均ブランク)/(平均対照-平均ブランク)*100)
用いたプロトコルは、プレートごとに10化合物しかアッセイしなかったという以外は、前述のプロトコルと同じであった。試験濃度は10μg/mlから開始し、10から0.078μg/mlまで2倍希釈した。
阻害パーセントを前述のとおりに計算した。次いで、Graph pad Prismソフトウェアを用いて阻害パーセントを阻害剤濃度の対数に対してプロットした。IC50濃度は50%阻害を生じる濃度として決定した。
ルシフェラーゼアッセイを用いて試験した化合物のいずれかが発光シグナルを低下させるかどうかを調べる。これは、試験化合物が、Marによって調節されるmicFの調節に影響をおよぼすことを示している。
用いた細菌は大腸菌AG112KmicF-Lucであった。陰性対照菌は大腸菌AG112であった。試験化合物を10mg/mL DMSO保存溶液中で調製した。
接種材料の調製
接種材料(または「スターター接種材料」)を実験日の前夜に、コロニーまたはグリセロール保存溶液の穿刺材料を2mLのLB培地に加えることによって開始した。スターター接種材料を37℃の振盪インキュベーターに入れ、終夜培養した。
陽性および陰性対照を、2μLのDMSOを198μLのLB培地に加えることにより調製した。対照それぞれに少なくとも4つを調製した。典型的には、それぞれ8つであった。50uLの希釈DMSOをアッセイプレート中の50uLのLB培地に加えた。
化合物を25ug/mLでスクリーニングした。化合物それぞれで二つの同じプレートを用意した:1つは増殖用の透明のプレート(「透明プレート」)、1つは発光用の白色のプレート(「白色プレート」)。次に、各化合物2μLを娘プレート(10mg/mL保存溶液を含む)から取り、198μLのLB培地に加えた。試料を混合した。次に、すべてのアッセイプレート中の25μLのLB培地に25μLの希釈試験化合物を加えた。この段階の化合物濃度は50μg/mLであった。
50μLの試験接種材料をプレートの陰性対照用以外の各ウェルに加えた。陰性対照の半分には50μLのAG112を加え、残りの半分には50μLのLB培地を加えた。試験化合物の最終濃度は25μg/mLであった。
試験化合物が増殖を阻害したかどうかを評価するために、初期増殖値を最終増殖値から減じた。これが減算増殖であった。同じ計算を陽性対照に対しても行った。陽性対照の結果を平均した。増殖阻害%を下記の式によって求めた:
100-(100*試料の減算増殖/陽性対照の平均増殖)
100-(100*化合物の発光/陽性対照の平均発光)
当業者であれば、日常的な実験だけを用いて、本明細書に記載の特定のポリペプチド、核酸、方法、アッセイおよび試薬に対する多くの等価物を理解または確認することができると思われる。そのような等価物は本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲の対象であると考えられる。
Claims (144)
- 微生物細胞の抗生物質耐性を低下させる方法であって、
該細胞を該細胞の抗生物質耐性が低下するように転写因子調節化合物と接触させる段階を含む方法。 - 転写因子調節化合物が式(I)の化合物:
A-E (I)
(式中
Aは極性部分であり;
Eは疎水性部分である)、およびその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法。 - 転写を調節する方法であって転写が調節されるように、転写因子を転写因子調節化合物と接触させる段階を含み、該転写因子調節化合物が式(I)の化合物:
A-E (I)
(式中
Aは極性部分であり;かつ
Eは疎水性部分である)、およびその薬学的に許容される塩である方法。 - 前記極性部分が少なくとも一つの複素環を含む、請求項2または3記載の方法。
- 前記複素環が二環式である、請求項4記載の方法。
- 前記複素環が少なくとも一つの窒素原子を含む、請求項4記載の方法。
- 前記複素環がベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピロリジン、キノリン、トリアゾール、ピリミジン、テトラゾール、およびポルフィリンからなる群より選択される、請求項6記載の方法。
- 前記複素環が少なくとも一つの酸素原子を含む、請求項4記載の方法。
- 前記複素環がクロメノンである、請求項8記載の方法。
- 前記極性部分が縮合環部分である、請求項4記載の方法。
- 前記複素環が置換されている、請求項4〜10のいずれか一項記載の方法。
- 置換基がニトロ、アルコキシ、アリール、アミジル、エステル、チオエステル、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはハロゲンである、請求項11記載の方法。
- 前記置換基がヒドロキシルである、請求項12記載の方法。
- 前記置換基がハロゲンである、請求項12記載の方法。
- 前記疎水性部分が少なくとも一つのアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール部分を含む、請求項2〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記疎水性部分がアリールである、請求項15記載の方法。
- 前記疎水性部分が置換または無置換フェニルである、請求項16記載の方法。
- 前記フェニルがアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルコキシ、またはニトロで置換されている、請求項17記載の方法。
- 前記フェニルがパラ置換されている、請求項17記載の方法。
- 前記パラ置換基がアルキルである、請求項19記載の方法。
- 前記アルキル置換基がメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルからなる群より選択される、請求項20記載の方法。
- 前記パラ置換基がヒドロキシルである、請求項19記載の方法。
- 前記パラ置換基がアミノである、請求項19記載の方法。
- 前記パラ置換基がハロゲンである、請求項19記載の方法。
- 前記アリール部分が複素環である、請求項16記載の方法。
- 前記部分がイミダゾピリジン、キノリニル、またはピリジニルである、請求項25記載の方法。
- 前記転写因子調節化合物が式(VII)の化合物:
WはNH、OまたはSであり;
Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;
A1はC-Z1、O、またはSであり;
A2はC-Z2、O、またはSであり;
A3はC-Z3、O、またはSであり;
A4はC-Z4、O、またはSであり;
A5はC-Z5、またはN-Z5であり;
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され;
Z5は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、またはカルボニルであり;
Qは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールである)、およびその薬学的に許容される塩である、請求項2〜3のいずれか一項記載の方法。 - 前記転写因子調節化合物が式(II)の化合物:
WはOまたはSであり;
Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;
A1はC-Z4、O、またはSであり;
A2はC-Z5、またはN-Z5であり;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、またはシアノであり;
Z3は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、またはチオカルボニルであり;
Qは芳香族または複素環部分である)、およびその薬学的に許容される塩である、請求項27記載の方法。 - WおよびXが酸素である、請求項28記載の方法。
- A1がC-Z4であり、かつZ4が水素である、請求項28記載の方法。
- A2がC-Z5であり、かつZ5が水素またはヒドロキシである、請求項28記載の方法。
- Z1が水素またはヒドロキシである、請求項28記載の方法。
- Z2が水素またはハロゲンである、請求項28記載の方法。
- Z3が水素、アルコキシまたはヒドロキシである、請求項28記載の方法。
- Qが置換フェニルである、請求項28記載の方法。
- R9が水素である、請求項36または37記載の方法。
- Gが置換または無置換フェニルまたはシクロヘキセニルである、請求項36〜38のいずれか一項記載の方法。
- Gがヘテロアリールである、請求項36〜38のいずれか一項記載の方法。
- L1、L2、L3、およびL4がそれぞれ置換または無置換炭素であり、かつL5、L6、およびL8がそれぞれ窒素である、請求項37記載の方法。
- L7が置換炭素である、請求項37または41記載の方法。
- 前記置換炭素がチオエーテル部分で置換されている、請求項42記載の方法。
- Y1およびY3がそれぞれ酸素である、請求項45記載の方法。
- Vがアルコキシであり、Jが低級アルキルである、請求項45または46記載の方法。
- Pが置換または無置換フェニルである、請求項45〜47のいずれか一項記載の方法。
- Kが置換または無置換ヘテロアリールである、請求項45〜48のいずれか一項記載の方法。
- Mが置換または無置換アリールである、請求項50記載の方法。
- T5が置換窒素である、請求項50または51記載の方法。
- T1、T2、T3、およびT4がそれぞれ置換または無置換炭素である、請求項50〜52のいずれか一項記載の方法。
- T1、T2、T3、およびT4が窒素である、請求項50〜52のいずれか一項記載の方法。
- G1、G2、およびG3がそれぞれ酸素である、請求項55記載の方法。
- E1、E2、およびE3はそれぞれアルキルである、請求項55記載の方法。
- 前記転写因子がヘリックス-ターン-ヘリックスタンパク質である、請求項1〜57のいずれか一項記載の方法。
- 前記転写因子が転写活性化因子である、請求項1〜57のいずれか一項記載の方法。
- 前記転写活性化因子がAraCファミリーポリペプチドである、請求項59記載の方法。
- 前記転写活性化因子がMarAファミリーポリペプチドである、請求項59記載の方法。
- 前記転写因子調節化合物が転写因子阻害化合物である、請求項1〜61のいずれか一項記載の方法。
- 前記転写因子が原核生物性である、請求項1〜62のいずれか一項記載の方法。
- 前記MarAファミリーポリペプチドがMarA、SoxS、またはRobである、請求項61記載の方法。
- 前記微生物細胞が緑膿菌、蛍光菌、シュードモナス・アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、バークホルデリア・セパシア、アエロモナス・ヒドロフィラ、大腸菌、シトロバクター・フロインディ、ネズミチフス菌、チフス菌、パラチフス菌、腸炎菌、志賀赤痢菌、フレクスナー赤痢菌、ソネ赤痢菌、汚物腸内菌、アエロゲネス腸内菌、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、霊菌、野兎病菌、モルガン菌、ミラビリス変形菌、尋常変形菌、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアルティイ、アシネトバクター・カルコアセチカス、アシネトバクター・ヘモリチカス、エルシニア・エンテロコリチカ、ペスト菌、偽結核エルシニア菌、エルシニア・インターメディア、百日咳菌、パラ百日咳菌、気管支敗血症菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・ヘモリチカス、ヘモフィルス・パラヘモリチカス、ヘモフィルス・デュクレイ、パスツレラ・ムルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、カタル球菌、ピロリ菌、カンピロバクター・フィタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、コレラ菌、イブリオ・パラヘモリティカス、レジオネラ・ニューモフィラ、リステリア菌、淋菌、髄膜炎菌、ガードネレラ・バジナリス、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス3452A相同群、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・オバーラス、バクテロイデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロイデス・スプランクニクス、クロストリジウム・ディフィシル、結核菌、鳥結核菌、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、ライ菌、ジフテリア菌、コリネバクテリウム・ウルセランス、肺炎連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、化膿連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・インタメジウス、スタフィロコッカス・ヒイカス亜種ヒイカス、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、およびスタフィロコッカス・サッカロリチカスからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 転写因子調節化合物の同定法であって、
転写因子応答配列の直接制御下の選択マーカーと、転写因子とを含む微生物細胞を、化合物と微生物細胞との相互作用を可能にする条件下で試験化合物と接触させる段階;および
該試験化合物が該微生物細胞に、転写因子調節化合物が同定されるように影響を与える能力を測定する段階を含む方法。 - 応答配列が転写因子によって活性化される、請求項66記載の方法。
- 応答配列がmarO、fum、inaA、galT、およびmicFからなる群より選択される、請求項67記載の方法。
- 応答配列が転写因子によって抑制される、請求項66記載の方法。
- 応答配列がfecA、purA、およびguaBからなる群より選択される、請求項69記載の方法。
- 選択マーカーがccdB、kan、cat、bla、purA、GuaB、およびURA3からなる群より選択される、請求項66記載の方法。
- 前記試験化合物が転写因子の活性を調節する能力が、試験化合物が前記微生物細胞のインビトロまたはインビボでの増殖または生存を促進する能力によって示される、請求項66記載の方法。
- 前記試験化合物が転写因子の活性を調節する能力が、化合物が感染の動物モデルにおいて前記細胞のインビトロまたはインビボでの増殖または生存を低下させる能力によって示される、請求項66記載の方法。
- 転写因子アゴニストを同定するために用いられる、請求項66記載の方法。
- 転写因子アンタゴニストを同定するために用いられる、請求項66記載の方法。
- 前記転写因子がプラスミドから発現される、請求項66記載の方法。
- 前記転写因子が誘導性プロモーターの制御下で発現される、請求項76記載の方法。
- 前記誘導性プロモーターがtrp、tac、tet、およびGAL1からなる群より選択される、請求項77記載の方法。
- 前記転写因子が構成性プロモーターの制御下で発現される、請求項76記載の方法。
- 前記転写因子がMarAファミリーポリペプチドである、請求項66記載の方法。
- 前記微生物細胞が転写因子をコードする少なくとも一つの遺伝子の染色体欠失を含む、請求項66記載の方法。
- 前記転写因子応答配列がMarboxドメインを含む、請求項66記載の方法。
- 前記転写因子が少なくとも一つのHTHドメインを含む、請求項66記載の方法。
- 前記転写因子が原核生物性である、請求項66記載の方法。
- 前記転写因子がMarAである、請求項80記載の方法。
- インビボまたはインビトロでの転写因子調節化合物の同定法であって、
1)転写因子応答配列制御下の選択マーカーと、2)転写因子とを含む微生物細胞を、化合物と微生物細胞との相互作用を可能にする条件下で試験化合物と接触させる段階;および
試験化合物が転写因子の活性を調節するかどうかの指標として、該試験化合物が微生物細胞の増殖または生存に影響を与える能力を測定する段階であって、転写因子の不活化が細胞生存の低下につながる段階を含む方法。 - インビボまたはインビトロでの転写因子調節化合物の同定法であって、
1)転写因子応答配列制御下の選択マーカーと、2)転写因子とを含む微生物細胞を、化合物と微生物細胞との相互作用を可能にする条件下で試験化合物と接触させる段階;および
試験化合物が転写因子の活性を調節するかどうかの指標として、該試験化合物が微生物細胞の増殖または生存に影響を与える能力を測定する段階であって、転写因子の活性化が細胞生存の低下につながる段階を含む方法。 - インビボまたはインビトロでの転写因子調節化合物の同定法であって、
1)転写因子応答配列制御下の選択マーカーと、2)転写因子とを含む微生物細胞を、化合物と微生物細胞との相互作用を可能にする条件下で試験化合物と接触させる段階;および
該試験化合物が転写因子の活性を調節するかどうかの指標として、該試験化合物が微生物細胞の増殖または生存に影響を与える能力を測定する段階であって、転写因子の不活化が細胞生存の増大につながる段階を含む方法。 - インビボまたはインビトロでの転写因子調節化合物の同定法であって、
1)転写因子応答配列制御下の選択マーカーと、2)転写因子とを含む微生物細胞を、化合物と微生物細胞との相互作用を可能にする条件下で化合物と接触させる段階;および
化合物が転写因子の活性を調節するかどうかの指標として、化合物が微生物細胞の増殖または生存に影響を与える能力を測定する段階であって、転写因子の活性化が細胞生存の増大につながる段階を含む方法。 - インビボまたはインビトロでの転写因子調節化合物の同定法であって、
1)guaBまたはpurA遺伝子における染色体欠失と、2)その天然プロモーター制御下の異種guaBまたはpurA遺伝子と、3)転写因子とを含む微生物細胞を、化合物と微生物細胞との相互作用を可能にする条件下で試験化合物と接触させる段階;および
化合物が転写因子の活性を調節するかどうかの指標として、化合物が微生物細胞の増殖または生存に影響を与える能力を測定する段階であって、化合物が転写因子の活性を調節する能力が細胞増殖の増大につながる段階を含む方法。 - 請求項66、86、87、88、89、または90のいずれか一項記載の方法によって同定された転写因子調節化合物。
- 前記転写因子調節化合物がグラム陰性菌の増殖または発生に影響を与える、請求項86〜90のいずれか一項記載の方法。
- 前記転写因子調節化合物が原核細菌の増殖または発生に影響を与える、請求項86〜90のいずれか一項記載の方法。
- 前記転写因子が原核生物性である、請求項86〜90のいずれか一項記載の方法。
- 前記転写因子調節化合物がグラム陽性菌の増殖または発生に影響を与える、請求項86〜90のいずれか一項記載の方法。
- 前記グラム陽性菌が腸球菌、ブドウ球菌、クロストリジウムまたは連鎖球菌である、請求項95記載の方法。
- 前記転写因子調節化合物が腸内細菌科の細菌の増殖または発生に影響を与える、請求項95記載の方法。
- 前記転写因子調節化合物が緑膿菌、蛍光菌、シュードモナス・アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、バークホルデリア・セパシア、アエロモナス・ヒドロフィラ、大腸菌、シトロバクター・フロインディ、ネズミチフス菌、チフス菌、パラチフス菌、腸炎菌、志賀赤痢菌、フレクスナー赤痢菌、ソネ赤痢菌、汚物腸内菌、アエロゲネス腸内菌、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、霊菌、野兎病菌、モルガン菌、ミラビリス変形菌、尋常変形菌、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアルティイ、アシネトバクター・カルコアセチカス、アシネトバクター・ヘモリチカス、エルシニア・エンテロコリチカ、ペスト菌、偽結核エルシニア菌、エルシニア・インターメディア、百日咳菌、パラ百日咳菌、気管支敗血症菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・ヘモリチカス、ヘモフィルス・パラヘモリチカス、ヘモフィルス・デュクレイ、パスツレラ・ムルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、カタル球菌、ピロリ菌、カンピロバクター・フィタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、コレラ菌、イブリオ・パラヘモリティカス、レジオネラ・ニューモフィラ、リステリア菌、淋菌、髄膜炎菌、ガードネレラ・バジナリス、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス3452A相同群、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・オバーラス、バクテロイデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロイデス・スプランクニクス、クロストリジウム・ディフィシル、結核菌、鳥結核菌、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、ライ菌、ジフテリア菌、コリネバクテリウム・ウルセランス、肺炎連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、化膿連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・インタメジウス、スタフィロコッカス・ヒイカス亜種ヒイカス、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、およびスタフィロコッカス・サッカロリチカスの増殖または発生に影響を与える、請求項86〜90のいずれか一項記載の方法。
- 前記転写因子調節化合物が核酸分子である、請求項86〜90のいずれか一項記載の方法。
- 前記転写因子調節化合物がアンチセンスまたはセンスオリゴヌクレオチドである、請求項86〜90のいずれか一項記載の方法。
- 前記転写因子調節化合物が小分子である、請求項86〜90のいずれか一項記載の方法。
- 前記転写因子がMarAファミリーポリペプチドである、請求項86〜101のいずれか一項記載の方法。
- 前記転写因子がAraCファミリーポリペプチドである、請求項86〜101のいずれか一項記載の方法。
- 微生物細胞を構成する転写因子の活性を調節する転写因子調節化合物を同定するためのキットであって、
1)転写因子応答配列制御下の選択マーカーと、
2)転写因子とを含むキット。 - 転写因子調節化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物であって、該転写因子調節化合物が式(II)の化合物:
WはOまたはSであり;
Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;
A1はC-Z4、O、またはSであり;
A2はC-Z5、またはN-Z5であり;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、またはシアノであり;
Z3は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、またはチオカルボニルであり;
Qは芳香族または複素環部分である)、およびその薬学的に許容される塩である組成物。 - 抗生物質をさらに含む、請求項105〜107のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記有効量が前記被検者のバイオフィルム関連状態を治療するのに有効である、請求項105〜107のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記バイオフィルム関連状態が中耳感染症、嚢胞性線維症、骨髄炎、ざ瘡、歯の空洞、心内膜炎、および前立腺炎からなる群より選択される、請求項109記載の薬学的組成物。
- バイオフィルムの阻害法であって、転写因子調節化合物を含む組成物を、該バイオフィルムが阻害されるように投与する段階を含む方法。
- 前記転写因子調節化合物が式(II)の化合物:
WはOまたはSであり;
Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;
A1はC-Z4、O、またはSであり;
A2はC-Z5、またはN-Z5であり;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、またはシアノであり;
Z3は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、またはチオカルボニルであり;
Qは芳香族または複素環部分である)、およびその薬学的に許容される塩である、請求項111記載の方法。 - 前記転写因子調節化合物が表4または表5の化合物である、請求項111記載の方法。
- 前記組成物が界面活性剤をさらに含む、請求項111〜115のいずれか一項記載の方法。
- 前記界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウム;四級アンモニウム化合物;ヨウ化アルキルピリジニウム;トゥイーン80、トゥイーン85、トリトンX-100;ブリジ56;生物界面活性剤;ラムノリピド、スルファクチン、ビスコンシン、またはスルホネートである、請求項116記載の方法。
- 前記バイオフィルムの発生が前記組成物の投与によって低減される、請求項117記載の方法。
- バイオフィルム生成の阻害法であって、転写因子調節化合物を、該バイオフィルムの生成が阻害されるように投与する段階を含む方法。
- コンタクトレンズの洗浄および消毒法であって、許容される担体と転写因子調節化合物とを含む組成物を、該コンタクトレンズが洗浄および消毒されるように投与する段階を含む方法。
- 医用留置器具の処理法であって、転写因子調節化合物を含む組成物を、該医用留置器具が処理されるように投与する段階を含む方法。
- 前記器具がカテーテル、整形外科用器具、およびインプラントからなる群より選択される、請求項121記載の方法。
- 被検者のバイオフィルム関連状態の治療または予防法であって、該被検者に転写因子調節化合物の有効量を、該被検者の該バイオフィルム関連状態が治療されるように投与する段階を含む方法。
- 前記バイオフィルム関連状態が中耳感染症、嚢胞性線維症、骨髄炎、ざ瘡、歯の空洞、心内膜炎、および前立腺炎からなる群より選択される、請求項123記載の方法。
- 薬学的に許容される担体を投与する段階をさらに含む、請求項123記載の方法。
- 前記被検者が哺乳動物である、請求項123記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項126記載の方法。
- 前記被検者が免疫無防備状態である、請求項123記載の方法。
- 転写因子調節化合物の同定法であって、
該転写因子の構造を得る段階と;
転写因子調節化合物が同定されるように、該転写因子の一部との相互作用エネルギースコアが-20以下である骨格を同定するための適当なプログラムを使用する段階とを含む方法。 - 前記転写因子がMarAファミリーポリペプチドである、請求項129記載の方法。
- 前記骨格が-40以下の相互作用エネルギースコアを有する、請求項129記載の方法。
- 前記骨格が-60以下の相互作用エネルギースコアを有する、請求項131記載の方法。
- 前記転写因子がMarAである、請求項129記載の方法。
- 前記MarAの一部が、配列番号:2の残基42付近から残基50付近、残基54付近から残基62付近、残基55付近から残基65付近、残基15付近から残基25付近、残基14付近から残基25付近、残基24付近から残基35付近、残基76付近から残基83付近、および残基106付近から残基112付近からなる群より選択される、請求項133記載の方法。
- 前記転写因子がRobである、請求項129〜132記載の方法。
- 前記Robの一部が、配列番号:4の残基37付近から残基45付近、残基43付近から残基54付近、残基51付近から残基60付近、残基10付近から残基20付近、残基9付近から残基20付近、残基21付近から残基29付近、残基66付近から残基77付近、および残基101付近から残基107付近からなる群より選択される、請求項135記載の方法。
- 科学的に修飾された前記骨格をさらに含む、請求項129〜136のいずれか一項記載の方法。
- 請求項129〜137の方法のいずれか一つによって同定された転写因子調節化合物。
- 被検者の細菌関連状態の予防法であって、該被検者に転写因子調節化合物の有効量を、該被検者の細菌関連状態が予防されるように投与する段階を含む方法。
- 前記被検者がヒトである、請求項141記載の方法。
- 前記転写因子調節化合物がMarAファミリーポリペプチド阻害剤である、請求項141記載の方法。
- 前記転写因子調節化合物がAraCファミリーポリペプチド阻害剤である、請求項141記載の方法。
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