JP2011510072A - 嗜癖の処置におけるａｌｄｈ−２インヒビター - Google Patents

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Abstract

嗜癖性薬物、例えば、ドパミン生成因子（例えば、コカイン、モルヒネ、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコール）に対する依存症の哺乳類を処置するためのＡＬＤＨ−２インヒビターとして有用である、式Ｉの構造を有する新規イソフラボン誘導体が開示される。ＡＬＤＨ−２インヒビターはまた肥満の処置においても有効であることが示されてきた。本発明はまた、そのような化合物、およびそれらを含有する薬学的組成物を調製するための方法に関する。

Description

本出願は、２００６年７月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／８３４，０８３号および２００６年９月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／８４６，４２８号に対して優先権を主張する、２００７年７月２７日に出願された米国特許出願第１１／８２９，８３６号の一部継続出願である。これらの全体が本明細書中で参考として援用される。
（発明の分野）
本発明は、新規のＡＬＤＨ−２インヒビター、および嗜癖（例えば、ドパミン生成剤（例えば、コカイン、アヘン剤、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコール）への嗜癖）性薬物への依存症に対する哺乳類の処置におけるそれらの使用に関する。ＡＬＤＨ−２インヒビターはまた肥満の処置においても有効であることが示されてきた。本発明はまた、そのような化合物、およびそれらを含有する薬学的組成物を調製するための方法に関する。
（背景）
今日、嗜癖性薬物への依存症は世界中で重大な健康問題を引き起こしている。例えば、アルコール乱用およびアルコール依存症は肝臓疾患、膵臓疾患、および腎臓疾患、心臓疾患（拡張型心筋症を含む）、多発性神経障害、内出血、脳の劣化、アルコール中毒、多くのタイプのがんの発生の増加、不眠症、うつ病、不安、および自殺さえも引き起こし得る。妊娠中の母親によるアルコールの大量消費はまた、不治の状態である胎児アルコール症候群につながり得る。さらに、アルコール乱用およびアルコール依存症は、頭部損傷、自動車両事故、暴力および暴行、ならびに他の神経学的問題および他の医学的問題に対する主な寄与因子である。
ニコチンへの嗜癖は毎年ほぼ５００，０００人のアメリカ人を死なせていると国立薬物乱用研究所により概算される。この合計は、何らかの手段により引き起こされた米国での全ての死のうちの約６分の１に相当し、アルコール、コカイン、ヘロインの使用、自殺、自動車事故、火事、およびＡＩＤＳにより引き起こされた死を合わせた合計を超える。巻きタバコの喫煙はニコチンを常用する最も一般大衆に普及している方法であるが、煙の出ないタバコ製品（例えば、かぎタバコ、かみタバコ）がある。
ニコチン嗜癖は、白血病、白内障、肺炎といった疾患の状態につながっており、がんによる全ての死のうちの約３分の１の原因であり、がんによる全ての死の第一位は肺がんである。がんに加えて、巻きタバコの喫煙はまた肺疾患（例えば、気管支炎および気腫）を引き起こし、喘息の症状を悪化させ、そして、一般に慢性閉塞性肺疾患の原因である。巻きタバコの喫煙が心血管疾患（脳卒中、心臓発作、脈管疾患、および動脈瘤などを含む）の危険を増加させることはまた周知である。
別の重大な健康問題が、コカイン乱用により引き起こされる。コカイン使用による身体的効果としては、血管の収縮、瞳孔散大、ならびに温度、心拍数、および血圧の上昇が挙げられる。コカインの使用者は、突然死を潜在的にもたらす急性の心臓血管性または脳血管性の危機的状態（例えば、心臓発作または脳卒中）を経験し得る。コカインの使用と関連する他の合併症としては、心臓の律動における障害、胸痛、および呼吸不全、発作および頭痛、ならびに胃腸の合併症（例えば、腹痛および悪心）が挙げられる。コカインは食欲を減少させる傾向を有するので、多くの慢性的使用者が栄養失調になり得る。コカインの繰り返しの使用は、被刺激性を増大させた状態、不穏状態、およびパラノイアの状態につながり得る。これは、上記使用者が現実との接触が無くなり幻聴を経験する、末期のパラノイア様精神病の期間をもたらし得る。
さらに、ニコチン、コカイン、およびアルコールの同時乱用が一般的であることは周知である。コカインおよびアルコールの組み合わせは、ヒトにおいてどちらか一方の薬物単独よりも心臓血管系へ毒性を及ぼすことが見出されてきた。
歴史的には、化学物質依存症を処置することは、その物質の使用を自発的に止めるように患者を説得する試みを主として含む（行動療法）。しかし、コカイン、モルヒネ、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコール、ならびに他のタイプのドパミン生成剤は高依存性物質であり、そのような薬物への依存症は終わらせるのがより困難であり得、他のほとんどの依存性物質への依存症よりも著しく有害である。特に、アルコール依存症、コカイン依存症、およびヘロイン依存症は慢性的再発性障害であると典型的にはみなされる。
ニコチン補充療法（例えば、ニコチンガムまたはニコチン経皮用パッチ）の使用によるタバコ嗜癖に対する効果的処置を提供することにおいて、いくつかの並の成功が存在してきた。さらに、抗うつ薬および抗高血圧薬が試されてきて、ほどよく成功している。タバコの使用を自発的に止めるように患者を説得することによりタバコ嗜癖を処置する試みもまたなされてきている（行動療法）。しかし、この方法が非常に成功していることは証明されてきていない。従って、ニコチン補充治療または抗うつ薬および抗高血圧薬の使用を伴わない、ニコチンに対する欲求を減少させるまたは予防するタバコ嗜癖に対する処置を見出すことが明らかに望ましい。
従って、科学者共同体において、依存性薬剤への依存症を改善するために使用され得る物質を発見する試みに大いに興味が持たれてきている。アルコール乱用を処置するために以前から使用されてきた２つの化合物は、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（商標））およびシアナミドとして公知である。さらに、ジスルフィラムはコカイン依存症を処置するために使用され得ることが最近提案されてきている。（例えば、非特許文献１を参照。）
より最近には、ダイゼイン（ｄａｉｄｚｅｉｎ）として公知である化合物がエタノールの取り込みを抑制することに有効であることが示されてきた。ダイゼインは、シリアンゴールデンハムスター（Ｓｙｒｉａｎ ｇｏｌｄｅｎ ｈａｍｓｔｅｒ）においてエタノールの取り込みを抑制する伝統的な中国の薬物である葛根（Ｒａｄｉｘ ｐｕｅｒａｒｉａｅ）の抽出物から得られる主活性成分である。非特許文献２、非特許文献３、特許文献１および特許文献２を参照。
ダイジン（ｄａｉｄｚｉｎ）は以下の式：
Figure 2011510072
 のイソフラボンであることが示されてきた。糖を除去することにより、ダイゼインとして公知である化合物が提供される。ダイゼインは、エタノールの取り込みを抑制するのに有効であることもまた示されてきた。
Figure 2011510072
 特許文献１および特許文献２は、エタノール依存症を処置するのに有効であることが示された、ダイジンのエーテル誘導体を開示した。ダイジンおよびそのアナログは、ヒトにおけるエタノール代謝の原因となる主な酵素経路に関連する酵素であるヒトミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ−２）の強力かつ選択的なインヒビターであることが示された。ＡＬＤＨ−２を阻害するがモノアミンオキシダーゼ（ＭＯＡ）経路もまた阻害するダイジンアナログは最小の抗飲酒癖（ａｎｔｉｄｉｐｓｏｔｒｏｐｉｃ）活性であることもまた見出された。
ここで驚くべきことに、ＡＬＤＨ−２インヒビターはまた、他の依存性薬剤（例えば、コカイン、ヘロイン、およびニコチン）の処置に対して有用であり、特に、乱用者の再発傾向を改善することが見出されてきた。
米国特許第５，６２４，９１０号明細書 米国特許第６，１２１，０１０号明細書
Ｂｏｎｅｔら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｂｕｓｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，２６（２００４），２２５−２３２ Ｋｅｕｎｇ，Ｗ．Ｍ．およびＶａｌｌｅｅ，Ｂ．Ｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１０００８−１００１２ Ｋｅｕｎｇ，Ｗ．Ｍ．、Ｋｌｙｏｓｏｖ，Ａ．Ａ．、およびＶａｌｌｅｅ，Ｂ．Ｌ．（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４，１６７５−１６７９
したがって、第一の局面において、本発明は式Ｉ：
Figure 2011510072
 の化合物に関しており、
式中：
Ｒ１は必要に応じて置換されるフェニル、必要に応じて置換されるヘテロアリール、または必要に応じて置換されるヘテロシクリルであり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換される低級アルコキシ、必要に応じて置換される低級アルキル、シアノ、必要に応じて置換されるヘテロアリール、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−-Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ４、または-Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、
Ｒ４は水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、または−ＳＯ２Ｒ１５、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ５は水素、必要に応じて置換される低級アルキルであり；
Ｒ１５は必要に応じて置換される低級アルキル、または必要に応じて置換されるフェニルであり；または
Ｒ２は−Ｏ−Ｑ−Ｒ６であり（ここでＱは共有結合または低級アルキレンである）、Ｒ６は必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素、シアノ、必要に応じて置換されるアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり；
Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＲ７−および−Ｎ−から選択され（ここで、Ｒ７は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロである）；
Ｖは酸素、硫黄、または−ＮＨ−であり；そして
Ｗは−Ｑ１−Ｔ−Ｑ２−であり、ここで
Ｑ１は共有結合、あるいはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、もしくは＝Ｏで必要に応じて置換されるＣ１−６直鎖状または分枝鎖状アルキレンであり；
Ｑ２はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、もしくは＝Ｏで必要に応じて置換されるＣ１−６直鎖状または分枝鎖状アルキレンであり；そして
Ｔは共有結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−であるか、あるいは
ＴおよびＱ１は一緒に共有結合を形成し得、
Ｒ２０およびＲ２２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ベンジル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、上記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、ヘテロシクリル部分、アリール部分、ベンジル部分、およびヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、
ここで、上記ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール置換基は、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４低級アルキル、およびＣ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される。
本発明の第二の局面において、治療有効量の式ＩのＡＬＤＨ−２インヒビター、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的処方物が提供される。
本発明の第三の局面における、嗜癖の処置において式Ｉの化合物を使用する方法。上記方法は、それを必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物の治療有効投与量を投与する工程を包含する。上記嗜癖は、薬剤（例えば、限定はされないが、コカイン、アヘン剤、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコール）に対するものであり得る。
１つの好ましい実施形態において、本発明は式Ｉの化合物の一群に関しており、ここでＸ、Ｙ、およびＺは全て−ＣＲ６−であり、ここでＲ６は水素である。この群の範囲内で、好ましい化合物は、Ｒ１は必要に応じて置換されるフェニルであり、Ｒ２は４−ヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンであるクラスを含む。
このクラスの範囲内の１つの好ましいサブクラスは、化合物であって、Ｒ１はカルボキシル、カルボン酸エステル、カルボキサミド、シアノ、テトラゾリル、ハロ、または、ハロによって置換された低級アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである化合物、特に、置換が３位である一置換化合物、および置換が３，５位である二置換化合物を含む。
化合物であって、Ｒ１フェニル基は−ＣＯ２Ｒ２０で３位で一置換されており、ここでＲ２０は、ハロ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、ならびに、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４低級アルキル、およびＣ１−３アルコキシから独立して選択された１〜３個の置換基で必要に応じて置換されるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルである化合物もまたこのサブクラスの範囲内である。このサブクラスの範囲内で、化合物であって、Ｒ２０は一置換された、五または六員単環式ヘテロ環式部分である化合物が好ましい。
別の好ましいクラスには、化合物であって、Ｒ１は必要に応じて置換されるフェニルであり、Ｒ２は４−ＮＨＲ４であり、Ｒ３は水素であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンである化合物が含まれる。一つの好ましいサブクラスは、化合物であって、Ｒ１は、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、テトラゾリル、ハロ、またはハロにより置換された低級アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである上記化合物、特に、置換が３位である一置換化合物、および置換が３，５位である二置換化合物を含む。Ｒ４が−ＳＯ２Ｒ５である上記化合物がより好ましく、Ｒ５がメチルである化合物がさらに好ましい。
別の好ましい群において、Ｒ１は必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、特にここでＲ１は酸素原子および窒素原子を含む五または六員ヘテロアリール環であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンであり、好ましくはＲ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素である。この群の範囲内で、１つの好ましい下位群は、化合物であって、Ｒ１は、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、テトラゾリル、ハロ、またはハロにより置換された低級アルキル（例えば、トリフルオロメチル）により置換されたフェニルによって必要に応じて置換される１，３−オキサゾリル、１，３−チアゾリル、または（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である化合物、特に置換が３位である一置換化合物、および置換が３，５位である二置換化合物を含む。
現在、本発明における用途のための化合物としては、限定はされないが以下の化合物が挙げられる：
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝安息香酸；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（５Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）メトキシ］クロメン−４−オン；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンズアミド；
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］ベンゼン−カルボニトリル；
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］ベンズアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
プロパ−２−エニル ３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；
プロパ−２−エニル ３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル ４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル ３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート；
エチル ４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチルエチル ３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート；
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝安息香酸；
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンズアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン； ３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸。
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［４−クロロフェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸；
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］安息香酸；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン．
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
エチル ４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
７−（｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
エチル ３−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル ４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル）−７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（６−メトキシ（３−ピリジル））クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル ３−｛［３−（６−メトキシ（３−ピリジル））−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル ３−（｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イロキシ｝メチル）ベンゾエート；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］安息香酸；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
２−フルオロ−５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
エチル ２−（３−｛４−［（エトキシカルボニル）メトキシ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）アセテート；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
３−（３−アセチルフェニル）−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンズアミド；
３−［２，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリミジン−５−イル］−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（４−フルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（４−クロロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
メチル ３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝フェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
メチル ２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸；
メチル ３−（｛３−［４−（（１Ｚ）−１−アミノ−２−メトキシ−２−アザビニル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イロキシ｝メチル）ベンゾエート；
７−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（６−ピラゾリル（３−ピリジル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（３−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−４−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
７−｛［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（６−メトキシ（３−ピリジル））−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
４−［４−オキソ−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝メトキシ）クロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンズアミド；
３−（３−アセチルフェニル）−７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（５−ヒドロピラゾール−４−イル）クロメン−４−オン；
エチル ３−［７−（｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−フェニルエトキシ）クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］エタンニトリル；
７−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
５−｛４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェニル｝−１，３，５，６−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
２−フルオロ−５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
７−（２−ピリジルメトキシ）−３−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）エトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
メチル ２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート；
２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］アセトアミド；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
７−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］プロポキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（６−ピラゾリル（３−ピリジル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−［（２−ヒドロキシ−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］安息香酸；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
（２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝（１，３−オキサゾール−４−イル））−Ｎ−メチルカルボキサミド；
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−７−メトキシクロメン−２−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−アミノフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
エチル １−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］エチル｝ピラゾール−４−カルボキシレート；
７−｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジニル｝エトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル）メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｒ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｓ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
７−（１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝−イソプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）メトキシ］クロメン−４−オン；
プロパ−２−エニル ３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート
３−（４−アミノフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル ３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−アミノフェニル）クロメン−４−オン；）
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンズアミド；
プロパ−２−エニル ３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］ベンゾエート
メチル ３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］ベンゾエート；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］−ベンゼンカルボニトリル；
３−｛［３−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンズアミド；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝安息香酸；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸；
メチル ３−（｛３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イロキシ｝メチル）ベンゾエート；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピペラジニルエトキシ）クロメン−４−オン；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］エチル｝−ピペラジニル）カルボキサミド；
７−［２−（４−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝ピペラジニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］エチル｝ピペラジニル）カルボキサミド；
７−（２−｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（３−｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝プロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］アセトアミド；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−プロポキシ］クロメン−４−オン；
７−（３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（２−｛［（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｒ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン
２−モルホリノエチル ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエート；
エチル ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエート；
２−（ジメチルアミノ）エチル ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエート；および
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエート。
（図面の要約）
図１は、実施例３２に記載されるプロトコルに記載される通りに投与された３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］安息香酸の投与量の増加が、どれだけ圧力（バール）の数字（注入数としてプロットされる）を減少させたかを表す。
（発明の詳細な説明）
（定義および一般的パラメータ）
本明細書中で使用される場合、以下の単語および句は、一般的に、それらが使用される文脈が別途指示する範囲を除いて、以下に示されるような意味を有することが意図される。
用語「アルキル」は、一価の基であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、およびテトラデシルなどの基によって例示される。
用語「置換アルキル」は以下を指す：
１）上記に定義された通りのアルキル基であって、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリーロキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリーロキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、アルキル基。上記定義によって他に制約が加えられない場合、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１、２、または３個の置換基により必要に応じてさらに置換され得る；または
２）上記に定義された通りのアルキル基であって、酸素、硫黄、およびＮＲａ−（ここでＲａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜１０個の原子によって分断される、アルキル基。全ての置換基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）によって必要に応じてさらに置換され得る；または
３）上記に定義された通りのアルキル基であって、１、２、３、４、または５個の上記に定義された通りの置換基を有し、かつ上記に定義された通りの１〜１０個の原子により分断される、アルキル基。
用語「低級アルキル」は、一価の基であり、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
用語「置換低級アルキル」は、置換アルキルに対して定義された通りの１〜５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有する上記に定義された通りの低級アルキル、または置換アルキルに対して定義された通りの１、２、３、４、または５個の原子により分断される上記に定義された通りの低級アルキル基、または上記に定義された通りの低級アルキル基であって、１、２、３、４、または５個の上記に定義された通りの置換基を有し、かつ１、２、３、４、または５個の上記に定義された通りの原子により分断される低級アルキル基を指す。
用語「アルキレン」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖の二価の基を指す。この用語は、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などによって例示される。
用語「低級アルキレン」は、分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖の二価の基を指し、好ましくは１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する。
用語「低級アルキレン」は、分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖の二価の基を指し、好ましくは１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する。
用語「置換アルキレン」は以下を指す：
（１）上記に定義された通りのアルキレン基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリーロキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリーロキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基を有する、アルキレン基。上記定義により他に制約が加えられない場合、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１、２、または３個の置換基により必要に応じてさらに置換され得る； または
（２）上記に定義された通りのアルキレン基であって、酸素、硫黄、およびＮＲａ−（ここでＲａは水素、必要に応じて置換されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）から選択されるか、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、およびスルホニルから選択される基である）から独立して選択される１〜２０個の原子により分断される、アルキレン基；または
（３）上記に定義された通りのアルキレン基であって、１、２、３、４、または５個の上記に定義された通りの置換基を有し、かつ上記に定義された通りの１〜２０個の原子により分断される、アルキレン基。置換アルキレンの例としては、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、および１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合しているアリール基を指す（ここでアリールおよびアルキレンは本明細書中で定義される）。「必要に応じて置換されるアラルキル」は、必要に応じて置換されるアルキレン基に共有結合している、必要に応じて置換されるアリール基を指す。そのようなアラルキル基は、例えば、ベンジル、フェニルエチル、および３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
用語「アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−を指し、ここでＲは必要に応じて置換されるアルキルまたは必要に応じて置換されるシクロアルキルであるか、またはＲは基−Ｙ−Ｚである（ここでＹは必要に応じて置換されるアルキレンであり、Ｚは必要に応じて置換されるアルケニルか、必要に応じて置換されるアルキニルか、または必要に応じて置換されるシクロアルケニルである（ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは本明細書中で定義される通りである））。好ましいアルコキシ基は、必要に応じて置換されるアルキル−Ｏ−であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、およびトリフルオロメトキシなどが挙げられる。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−を指し、ここでＲは必要に応じて置換される上記に定義された通りの低級アルキルである。
用語「アルキルチオ」は、基Ｒ−Ｓ−を指し、ここでＲはアルコキシに対して定義した通りである。
用語「アルケニル」は、分枝鎖状または非分枝鎖状不飽和炭化水素基の一価の基を指し、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する。好ましいアルケニル基としては、エテニルすなわちビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンすなわちアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、およびビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に結合する場合には、二重結合は窒素に対してアルファ位であり得ない。
用語「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する上記に定義された通りのアルケニルを指す。
用語「置換アルケニル」は、１、２、３、４、または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有する上記に定義された通りのアルケニル基を指し、上記置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリーロキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリーロキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。上記定義により他に制約が加えられない場合、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１、２、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
用語「アルキニル」は、不飽和炭化水素の一価の基を指し、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和の部位を有する。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（すなわちプロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合する場合には、三重結合は窒素に対してアルファ位であり得ない。
用語「置換アルキニル」は、１、２、３、４、または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有する上記に定義された通りのアルキニル基を指し、上記置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリーロキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリーロキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。上記定義により他に制約が加えられない場合、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１、２、または３個の置換基により必要に応じてさらに置換され得る。
用語「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、ここで各Ｒは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両方のＲ基が結合しヘテロ環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。上記定義により他に制約が加えられない場合、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１〜３個の置換基により必要に応じてさらに置換され得る。
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを指し、ここで各Ｒは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。上記定義により他に制約が加えられない場合、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１〜３個の置換基により必要に応じてさらに置換され得る。
用語「アシロキシ」は、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルを指す。上記定義により他に制約が加えられない場合、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）により必要に応じてさらに置換され得る。
用語「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）、または複数の環（例えば、ビフェニル）、または縮合した複数の環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６個〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルなどが挙げられる。
用語「アリーレン」は、上記に定義された通りのアリール基の二価の基を指す。この用語は、例えば、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、および１，４’−ビフェニレンなどの基によって例示される。
アリールまたはアリーレンの置換基に対する上記定義により他に制約が加えられない場合、そのようなアリールまたはアリーレン基は、１個〜５個の置換基、好ましくは１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され得、上記置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリーロキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリーロキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。上記定義により他に制約が加えられない場合、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１個〜３個の置換基により必要に応じてさらに置換され得る。
用語「アリーロキシ」は、基アリール−Ｏ−を指し、ここで上記アリール基は上記で定義された通りである。上記アリール基としては、必要に応じて置換される、同じく上記に定義された通りのアリール基が挙げられる。用語「アリールチオ」は、基Ｒ−Ｓ−を指し、ここでＲはアリールに対して定義された通りである。
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲを指し、ここで各Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、ただし、両方のＲ基が水素または基−Ｙ−Ｚ（ここでＹは必要に応じて置換されるアルキレンであり、Ｚはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルであり）ではないという条件付きである。上記定義により他に制約が加えられない場合、全ての置換基はアルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１個〜３個の置換基により必要に応じてさらに置換され得る。
用語「カルボキシアルキル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書中で定義された通りであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）により必要に応じて置換され得る。
用語「シクロアルキル」は、単一の環状環、または縮合した複数の環を有する、３個〜２０個の炭素原子の炭素環式基を指す。そのようなシクロアルキル基としては、例えば、単一環構造（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルなど）、または複数環構造（例えばアダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル））、またはアリールと縮合した炭素環式基（例えば、インダン）などが挙げられる。
用語「置換シクロアルキル」は、１、２、３、４、または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有するシクロアルキル基を指し、上記置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリーロキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリーロキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。上記定義により他に制約が加えられない場合、全ての置換基はアルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１、２、または３個の置換基により必要に応じてさらに置換され得る。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを指す。
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリール、および必要に応じて置換されるヘテロアリールである。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環の内部に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とを有する芳香環式基（すなわち、十分に不飽和である）から誘導される基を指す。そのようなヘテロアリール基は単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）、または縮合した複数の環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）を有し得る。ヘテロアリールの例としては、限定はされないが、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、チアゾール、イソチアゾール、フェナジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、およびイミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびに窒素含有ヘテロアリール化合物のＮ−オキシドおよびＮ−アルコキシ誘導体（例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド誘導体）が挙げられる。
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基に対する上記定義により他に制約が加えられない場合、そのようなヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリーロキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリーロキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され得る。上記定義により他に制約が加えられない場合、全ての置換基はアルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１個〜３個の置換基により必要に応じてさらに置換され得る。
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキレン基に共有結合しているヘテロアリール基を指し、ここでヘテロアリールおよびアルキレンは本明細書中で定義される。「必要に応じて置換されるヘテロアラルキル」は、必要に応じて置換されるアルキレン基に共有結合している、必要に応じて置換されるヘテロアリール基を指す。そのようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、および４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどにより例示される。
用語「ヘテロアリーロキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−を指す。
用語「ヘテロシクリル」は、環の内部に１個〜４０個の炭素原子と、窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１個〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１、２、３、または４個のヘテロ原子とを有する単一の環または縮合した複数の環を有する、一価の基であり、飽和している基または部分的に不飽和である基を指す。ヘテロ環式基は単一の環または縮合した複数の環を有し得、ヘテロ環式基としてはテトラヒドロフラニル、モルホリノ、オキサチアン（ｏｘａｔｈｉａｎｅ）、チオモルホリノ、テトラヒドロチオフェニル（ｔｅｔｒａｙｄｒｏｐｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、トリアゾリジノ、ピペラジニル、ジヒドロピリジノ、ピロリジニル、イミダゾリジノ、ヘキサヒドロピリミジン（ｈｅｙｘａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）、ヘキサヒドロピリダジン（ｈｅｚａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）、およびイミダゾリンなどが挙げられる。
上記ヘテロ環式置換基に対する上記定義により他に制約が加えられない場合、そのようなヘテロ環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリーロキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリーロキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換され得る。上記定義により他に制約が加えられない場合、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１個〜３個の置換基により必要に応じてさらに置換され得る。
用語「チオール」は、基−ＳＨを指す。
用語「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−置換アルキルを指す。
用語「ヘテロアリールチオール」は、基−Ｓ−ヘテロアリールを指し、ここで上記ヘテロアリール基は上記に定義された通りであり、同様に上記に定義された通りである、必要に応じて置換されるヘテロアリール基を含む。
用語「スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りの置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
用語「スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りの置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
用語「ケト」は、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
用語「チオカルボニル」は、基−Ｃ（Ｓ）−を指す。
用語「カルボキシル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
「自由選択の」または「必要に応じて」は、続いて記載される事象または状況が発生してもしなくてもよいこと、およびその記載が、上記事象または状況が発生する事例、および上記事象または状況が発生しない事例を含むことを意味する。
用語「式Ｉの化合物」は、開示された通りの本発明の化合物、ならびにそのような化合物の薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能なエステル、プロドラッグ、水和物、および多形体を包含することが意図される。さらに、本発明の化合物は１個以上の不斉中心を有し得、ラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーとして、またはジアステレオマーとして生成され得る。式Ｉのどの化合物にも存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である場合、２ｎ個の立体異性体が存在する可能性がある）。個々の立体異性体は、合成のある適切な段階で中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分解（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）することによって、または従来の手段により式Ｉの化合物を分解することによって得られ得る。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は本発明の範囲内に包含され、これらの全てが、他に具体的に指示されない場合、本明細書の構造により表されることが意図される。
「異性体」は、同一の分子式を有する異なる化合物である。
「立体異性体」は、原子を空間に配置する方法においてのみ異なる異性体である。
「エナンチオマー」は、お互いが重なり合わない鏡像である、一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切な場所で、ラセミ混合物を示すために使用される。
「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有する立体異性体であるが、ジアステレオマーは、お互いに鏡像ではない。
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ−Ｓ系にしたがって特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳのいずれかにより特定され得る。立体配置が不明である分解された化合物は、ナトリウムのＤ線の波長で化合物が偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）で示される。
「非経口投与」は、患者への注入を経由する治療剤の全身送達である。
用語「治療有効量」は、その処置を必要とする哺乳類へ投与される場合に、以下に定義される通り、処置を達成するのに十分な式Ｉの化合物の量を指す。治療有効量は、使用される治療剤の特有の活性、ならびに患者の年齢、身体的状態、他の疾患状態の存在、および栄養状態に応じて変わる。さらに、患者が受けていてもよい他の投薬が、投与する治療剤の治療有効量の決定をもたらす。
用語「処置」または「処置すること」は、哺乳類における疾患の任意の処置を意味し、以下を包含する：
（ｉ）上記疾患を予防すること、すなわち、上記疾患の臨床症状が発生しないようにさせること；
（ｉｉ）上記疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発生を抑えること；および／または
（ｉｉｉ）上記疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の軽減をもたらすこと。
多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれと同様の基が存在することに起因して、酸性塩および／または塩基性塩を形成することが可能である。用語「薬学的に受容可能な塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および性質を保持する塩を指し、上記塩は、生物学的にまたは他の点で所望されないものではない。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定はされないが、一級アミン、二級アミン、および三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、ジアミンとトリアミンの混合アミン（ここで、アミン上の置換基のうちの少なくとも２つは異なっており、アルキル、置換アルキル，アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式などからなる群から選択される）の塩が挙げられる。２または３個の置換基が、アミノの窒素と一緒にヘテロ環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンもまた挙げられる。
適切なアミンの特定の例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉｓｏ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機塩および有機塩から調製され得る。無機塩から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。有機塩から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」としては、任意の溶媒および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）および吸収遅延剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｅｌａｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）などが挙げられる。薬学的に活性な物質に対するそのような媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である範囲を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、上記組成物中に組み込まれ得る。
（命名法）
本発明の化合物の命名および番号付けは、Ｒ１が５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）であり、Ｒ２がヒドロキシルである式Ｉの代表的化合物を用いて例示され：
Figure 2011510072
 上記化合物は、７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンと命名される。
（合成反応パラメータ）
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」は、それと併せて記載されている反応の条件化で不活性な溶媒を意味する（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（すなわちジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、およびピリジンなどが挙げられる）。反対に特定されていない場合は、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。
用語「ｑ．ｓ．」は、規定された機能を達成するのに十分な量を加えることを意味し、例えば、溶液を所望される量にすることを意味する（すなわち、１００％）。
（式Ｉの化合物の合成）
Ｒ２がヒドロキシであり、Ｘ、Ｙ、およびＺがすべて−ＣＲ６−（ここでＲ６は水素である）である式Ｉの化合物は反応スキームＩに示される通りに調製され得る。
（反応スキームＩ）
Figure 2011510072
 一般的には、式（１）の化合物（ダイゼイン、市販されている）を不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中に溶解させ、塩基（例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、または炭酸セシウムなど）の存在下で、ほぼ等モル量の式Ｒ１ＷＸの化合物（ここでＷは１−３個の炭素原子の低級アルキレンであり、Ｘはヨード、ブロモ、またはクロロである）と反応させる。上記反応は、約５０〜１００℃の温度で約１〜１０時間行っても、室温で３時間〜２４時間行ってもよい。上記反応が実質的に完了したとき、式Ｉの生成物（ここでＲ２はヒドロキシである）を従来の手段により（例えば、水を加えることによって溶液から沈殿させることにより）単離する。
あるいは、式（１）の化合物を不活性溶媒（例えば、アセトン）中に溶解させ、水性塩基（例えば、２Ｎ水酸化カリウム）を加え、この混合物を約５〜３０分間超音波処理する。次いで、この混合物を、ほぼ等モル量のヨウ化カリウムの存在下で、ほぼ等モル量の式Ｒ１ＷＸの化合物（ここでＷは１個〜３個の炭素原子の低級アルキレン（ａｌｋｙｅｎｅ）であり、Ｘはヨード、ブロモ、またはクロロである）と反応させ、この混合物をほぼ還流する温度で約１〜５日間反応させる。上記反応が実質的に完了したとき、式Ｉの生成物（ここでＲ２はヒドロキシである）を従来の手段により（例えば、クロマトグラフィーにより）単離する。
式Ｉの化合物（ここでＲ１はテトラゾール−５−イルで置換されたフェニルであり、Ｗはメチレンであり、Ｘ、Ｙ、およびＺはすべて−ＣＲ６−である（ここでＲ６は水素である））を調製する方法が、反応スキームＩＩに示される。
（反応スキームＩＩ）
Figure 2011510072
 （工程１−式（２）の化合物の調製）
一般的には、式Ｉの化合物（ここでＲ１はベンゾニトリルである）と、ジブチルスズオキシドと、アジドトリメチルシランとの混合物をマイクロ波に供する。上記反応を約１５０℃の温度で約１０〜３０分間行う。上記反応が実質的に完了したとき、式（２）の生成物を従来の手段により（例えば、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより）単離する。
（工程２−式Ｉの化合物の化合物の調製）
式（２）の精製された生成物を水性溶媒（例えば、アセトニトリル／水）中に懸濁させ、触媒量の強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を加える。溶媒を除去することにより、式Ｉの化合物（ここでＲ１はテトラゾール−５−イルにより置換されたフェニル）が与えられる。
同様に、式Ｉの化合物（ここでＲ１は５位でベンゾニトリルにより置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである）を、式Ｉの化合物（ここでＲ１はテトラゾール−５−イルフェニルにより置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである）に変換する。
式Ｉの化合物（ここでＲ２は−ＮＨＲ５（ここでＲ５は水素である））は、反応スキームＩＩＩにおいて示される通り、ニトロ基前駆体を有する中間体から調製され得る。
（反応スキームＩＩＩ）
Figure 2011510072
 （工程１−式Ｉの化合物の調製）
一般的には、式（３）のニトロ誘導体（反応スキームＩに記載される通りに調製されるが、出発原料として市販のニトロダイゼイン誘導体を用いる）を、水性溶媒（例えば、テトラヒドロフランと水の混合物）中に懸濁させ、亜ジチオン酸ナトリウムと反応させる。上記反応を、約５０〜７０℃の温度で一晩行う。上記反応が実質的に完了したとき、式Ｉのアミンを、従来の手段により（例えば、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより）単離する。
あるいは、式（３）の化合物を酢酸中に懸濁させ得、続いて亜鉛を２０分間〜４０分間かけてゆっくりと加え得る。この反応は発熱反応であるので、この懸濁液を氷水浴中で冷却する。全ての亜鉛を加えたとき、上記反応を、撹拌を継続しながら室温へ温める。上記反応が完了後、式Ｉのアミンを、従来の手段により（例えば、セライトでのろ過をし、副生成物を除去した後、ＥＴＯＡｃで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を除去することにより）単離する。
式（３）の化合物がＲ１部分上に存在するカルボキシル基を有する場合、上記カルボキシル基は、ニトロ基の還元を行う前にアリルエステルまたはアルキルエステル、すなわち、ｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護され得ることに注目すべきである。保護基は、Ｒ１ＷＸの前駆化合物を反応物として使用して式ＩのコアにＲ１Ｗ基を結合させる前に、または結合させた後（例えば、式Ｉの酸性化合物をジクロロメタン中で２−メチルプロパン−２−オールと、ＭｇＳＯ４と、Ｈ２ＳＯ４と反応させることにより結合させた後）に、カルボキシル基上に配置され得ることが理解される。そのような保護基は、アミンが、例えばアシル化され、そしてアシル化後に従来の加水分解条件により容易に除去される、任意の以後の反応においてカルボキシル基を保護する。
式Ｉの化合物（ここでＷはメチレンであり、Ｘ、Ｙ、およびＺは全て−ＣＲ６−である（ここでＲ６は水素であり、Ｒ２はＮＨ２である））の式Ｉの対応する化合物（ここでＲ２はＮＨＳＯ２Ｒ５である）への変換は反応スキームＩＶに示される。
（反応スキームＩＶ）
Figure 2011510072
 一般的には、式Ｉの化合物（ここでＲ２はアミノである）を不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中に懸濁させ、三級塩基（例えば、ピリジン）を加える。上記混合物を約０℃に冷却し、式Ｒ１５ＳＯ２Ｃｌの化合物を加え、この混合物を約１〜２時間反応させる。この反応が実質的に完了したとき、式Ｉの化合物（ここでＲ４は−ＳＯ２Ｒ１５である）を従来の手段（例えば、シリカゲルでのクロマトグラフィー）により単離する。
同様に、式Ｉの化合物（ここでＲ２はアミノである）と式ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ５のアシル化剤との反応が、式Ｉの化合物（ここでＲ２は−ＮＨＲ４である（ここでＲ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である））を与える。式ＣｌＣ（Ｏ）ＮＨＲ５またはＲ５ＮＣＯの化合物との反応が、式Ｉの化合物（ここでＲ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である）を与える。
ニトロ基の還元を行う前にＲ１部分上に存在するカルボキシル基がアリルエステルまたはアルキルエステルとして保護された場合、式Ｉの化合物（ここでＷはメチレンであり、Ｘ、Ｙ、およびＺは全て−ＣＲ６−である（ここでＲ６は水素であり、Ｒ１はアリルエステル誘導体である））の、式Ｉの対応する化合物（ここでＲ１は酸誘導体である）への変換は反応スキームＶに示される。
（反応スキームＶ）
Figure 2011510072
 一般的には、Ｒ１がアリルエステルとして保護された場合、式Ｉの誘導体を不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中に溶解させ、塩基（例えば、モルホリン）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）を加える。上記反応をほぼ室温で約１〜１２時間を行う。この反応が実質的に完了したとき、式Ｉの化合物（ここでＲ１は安息香酸誘導体である）を従来の手段（例えば、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー）により単離する。Ｒ１部分がアルキルエステル、すなわち、ｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護された場合、式Ｉの誘導体をＨＣＯ２Ｈ中に懸濁させ、５０℃で１時間加熱後、約２〜３時間かけて８０℃へ徐々に加熱する。この反応が完了したとき、懸濁液を周辺温度に冷却し、さらに７時間〜１０時間撹拌する。撹拌後、水を加え、反応混合物を少なくとも１時間氷水浴にて冷却しながら撹拌する。生じた沈殿をろ過により収集し、その残渣を水で繰り返し洗浄する。乾燥後、粗生成物を収集し、メタノールを含むＤＭＦ中での再結晶により精製し得る。
所望される場合、Ｒ１のカルボキシル基のさらなる修飾が、反応スキームＶＩにおいて示される通り、所望される部分のアルコールと上記化合物との反応により行われ得る。
（反応スキームＶＩ）
Figure 2011510072
 式Ｉの酸性化合物を、最初に、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中に塩基（例えば、トリエチルアミン）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｂｅｎｚｙｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）と一緒に溶解させる。この溶液を、室温で約１時間窒素雰囲気下で反応させる。この合成のこの段階が完了したとき、溶媒中のＲ２０ＯＨ反応物およびジメチルアミノピリジンの溶液を加え、合わせた混合物を室温でさらに１時間撹拌する。水を添加後、従来の方法を用いて、式Ｉの修飾した化合物を分離された有機相から収集し得る。
式Ｒ１ＷＬＧの化合物は、市販されているか、当該分野で周知の方法により生成されるかのどちらかである。例えば、式Ｉの化合物（ここでＲ１は必要に応じて置換されるフェニルで置換されたオキサゾールである）を調製するために、上記合成を式（４）の化合物（これは式Ｒ１ＷＬＧの化合物である（ここでＲ１は必要に応じて置換される１，３−オキサゾールであり、Ｗはメチレンである））から開始し、ＬＧはＣｌである。式（４）の化合物の調製は反応スキームＶＩＩに示される。
（反応スキームＶＩＩ）
Figure 2011510072
 一般的には、１，３−ジクロロアセトン（ａ）を式（ｂ）の適切に置換されたベンズアミド誘導体（ここでＲは必要に応じて置換されるフェニルである）と反応させる。上記反応を約１００〜１４０℃の温度で約１〜６時間行う。この反応が実質的に完了したとき、式（４）の化合物を従来の方法（例えば、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーまたは不活性溶媒からの再結晶）により単離する。
次いで、式（４）の化合物は、上記反応スキームＩに示される通りに式（１）の化合物（ダイゼイン、市販されている）と反応し、式Ｉの化合物を与える。
同様に、式Ｒ１ＷＬＧｌの化合物（ここでＲ１は必要に応じて置換される１，３，４−オキサジアゾールであり、Ｗはメチレンであり、ＬＧはＣｌである）は、反応スキームＶＩＩＩに示される通りに調製され得る。
（反応スキームＶＩＩＩ）
Figure 2011510072
 市販されているかまたは当該分野で周知の手段により生成される式（ｃ）のヒドラジドを、２−クロロトリメトキシエタン（ｄ）中に有機酸（例えば、酢酸）の存在下で懸濁させる。この混合をマイクロ波オーブン中にて約１４０〜１８０℃の温度で行う。この反応が実質的に完了したとき、式（４ａ）の化合物を従来の手段により単離する。
同様に、式Ｒ１ＷＬＧの化合物（ここでＲ１は必要に応じて置換される１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｗはアルキレンであり、ＬＧはＣｌである）は、反応スキームＩＸに示される通りに調製され得る。
（反応スキームＩＸ）
Figure 2011510072
 （工程１）
一般的には、式（ｅ）のニトリル（ここでＲは必要に応じて置換されるフェニルである）をプロトン性溶媒（例えば、エタノール）中で水性ヒドロキシルアミン（式（ｆ））と反応させる。この反応を約５０〜１００℃の温度で約２時間行う。この反応が実質的に完了したとき、式（ｇ）の化合物を従来の手段により単離する。
（工程２）
次いで、式（ｇ）の化合物を式（ｈ）の化合物（ここでＲ５は水素または低級アルキルである）と反応させる。上記反応を約５０〜１００℃の温度で約２時間行う。この反応が実質的に完了したとき、式（４ｂ）の化合物を従来の手段により単離する。
次いで、式（４ｂ）の化合物は、反応スキームＩに示される通りに式（１）の化合物（ダイゼイン、市販されている）と反応し、式Ｉの化合物を与える。
あるいは、式Ｒ１ＷＬＧの化合物（ここでＲ１は必要に応じて置換される１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｗはアルキレンであり、ＬＧはＣｌである）はまた、反応スキームＸに示される通りに調製され得る。
（反応スキームＸ）
Figure 2011510072
 式（ｇ）の化合物を、式（ｈ’）の化合物（ここでＲ５は水素または低級アルキルである）と反応させる。式（ｈ’）の化合物を、ジクロロメタンのような適した溶媒中に入れ、約０℃に冷却する。２０分〜４０分後、式（ｇ’）の化合物を加え、カップリング反応を１時間〜２時間進行させる。次いで、ＣＢｒ４およびＰｈ３Ｐを加え、脱水をさらに４時間〜６時間進行させる。固体のトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、残った溶媒を留去し、式（４ｂ）の化合物を従来の手段により単離する。
前の通り、次いで、式（４ｂ）の化合物は上記反応スキームＩに示される通りに式（１）の化合物（ダイゼイン、市販されている）と反応し、式Ｉの化合物を与える。
同様に、式Ｒ１ＷＬＧの化合物（ここでＲ１はイソオキサゾールであり、Ｗはメチレンであり、ＬＧはＣｌである）は反応スキームＸＩに示される通りに調製され得る。
（反応スキームＸＩ）
Figure 2011510072
 （工程１）
一般的には、式（ｉ）のアセチレン誘導体（ここでＲは必要に応じて置換されるフェニルである）を、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中でエチルクロロオキシミドアセテート（ｃｈｌｏｒｏｏｘｉｍｉｄｏａｃｅｔａｔｅ）（式（ｊ））と反応させる。上記反応を約０〜２５℃の温度で約１０〜２４時間行う。この反応が実質的に完了したとき、式（ｋ）の化合物を従来の手段により単離する。
（工程２）
一般的には、式（ｋ）のエステル誘導体（ここでＲは必要に応じて置換されるフェニルである）を、プロトン系溶媒（例えば、エタノール）中で還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）と反応させる。上記反応を初めは約０℃の温度で行い、次いで室温で約１〜２時間行う。この反応が実質的に完了したとき、式（ｌ）の化合物を従来の手段により単離する。
（工程３）
一般的には、式（ｌ）のヒドロキシメチル誘導体（ここでＲは必要に応じて置換されるフェニルである）を、トリフェニルホスフィンの存在下で、臭素化剤（例えば、四臭化炭素）と反応させる。上記反応を約０℃の温度で約１〜２時間行う。この反応が実質的に完了したとき、式（４ｃ）の化合物を従来の手段により単離する。
式Ｉの化合物を調製する代替法は、反応スキームＸＩＩに示される。
（反応スキームＸＩＩ）
Figure 2011510072
 （工程１）
一般的には、式（５）の化合物である７−ヒドロキシ−３−ヨードクロメン−４−オンを、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にてヨウ化ナトリウムおよび穏やかな塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、式Ｒ１ＷＬＧの化合物（ここでＬＧは脱離基（例えばハロゲンまたはトシレート）である）と反応させる。上記反応を約４０〜８０℃の温度で約１時間行うか、または室温でより長い期間、２時間〜２４時間行ってもよい。この反応が実質的に完了したとき、式（６）の化合物を従来の手段（例えば、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーまたは不活性溶媒からの再結晶）により単離する。
（工程２）
次いで、式（６）の化合物を、市販されているかまたは当該分野において周知である手段により調製されるかのどちらかである式（７）のホウ素酸と反応させる。一般的には、上記反応を不活性溶媒（例えば、ジメトキシメタン）中にてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムおよび水性炭酸ナトリウムの存在下で行う。この反応を約６０〜１００℃の温度で約１時間行う。この反応が実質的に完了したとき、式Ｉの化合物を従来の手段（例えば、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーまたは不活性溶媒からの再結晶）により単離する。
当業者には明らかである通り、式（７）の化合物を、最初に式（５）の化合物と反応させ得、以下に示される通りの式（５ａ）の所望される化合物：
Figure 2011510072
 を生成させ得る。次いで、この式（５ａ）の所望される化合物を、上記の通り、式Ｒ１ＷＸの化合物と反応させ得る。
出発原料である３−ヨード−７−メトキシクロメン−４−オンを調製する一つの方法は、反応スキームＸＩＩＩに示される。
（反応スキームＸＩＩＩ）
Figure 2011510072
 （工程１）
一般的には、（８）の化合物である１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応させる。上記反応を約５０〜１００℃の温度で約２時間行う。この反応が実質的に完了したとき、 式（９）の化合物を従来の手段（例えば、沈殿生成物である３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンのろ過）により単離する。
（工程２）
次いで、式（９）の化合物を不活性溶媒（例えば、クロロホルム）中にてシリカゲルの存在下で、Ｎ−ヨードコハク酸イミドと反応させる。上記反応を約０℃の温度で約１時間行う。この反応が実質的に完了したとき、式（５ａ）の化合物である３−ヨード−７−メトキシクロメン−４−オンを従来の手段により（例えば、シリカゲルをろ別し、クロロホルムで固体を洗浄し、溶媒を除去することにより）単離する。
（工程３）
次いで、式（５ａ）の化合物を三臭化ホウ素と反応させ、メトキシ基をヒドロキシル基へ変換する。一般的には、式（５ａ）の化合物を不活性溶媒（例えば、クロロホルム）中に溶解させ、約−８０℃に冷却し、三臭化ホウ素と約１時間反応させる。次いで、この混合物をほぼ室温に温め、約２〜５日間撹拌する。この反応が実質的に完了したとき、式（５）の化合物である３−ヨード−７−ヒドロキシクロメン−４−オンを従来の手段により単離する。
様々なＱ１およびＱ２連結基が、式Ｉの化合物の最終合成の前にＲ１ＷＸ反応物か、または式（６）の化合物のどちらかに付加され得ることが当業者により理解される。そのようなアルキル化技術は、当業者の技術の十分な範囲内であり、容易に明らかである。同様に、式Ｉの化合物の合成後にＲ１、Ｒ２、またはＲ３、置換基をその後に修飾するための方法もまた当業者には容易に明らかである。
例えば、化合物（ここでＱ１はメチレンであり、ＴはＮＨであり、Ｑ２はエチレンである）を生成する方法は反応スキームＸＩＸに示される：
（反応スキームＸＩＸ）
Figure 2011510072
 （工程１）
市販される式（１）の化合物を、不活性溶媒（例えば、アセトン）中に溶解させ、水性塩基（例えば、２Ｎ水酸化カリウム）を加える。次いで、この混合物をほぼ等モル量の式Ｘ１Ｑ２Ｘ２の化合物（ここでＸ１およびＸ２は独立してヨード、ブロモ、またはクロロである）と反応させる。この混合物をほぼ還流する温度で約１〜５日間反応させる。次いで、溶媒を留去し、残渣を従来の方法（例えば、カラムクロマトグラフィー）を用いて精製し、式（１０）の化合物が与えられる。
（工程２）
式（１０）の化合物を、式Ｒ１Ｑ１−ＮＨ２の化合物と不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で反応させる。上記反応を約５０〜８０℃の温度で１２時間〜４８時間行う。この反応が実質的に完了したとき、式Ｉの化合物を従来の手段（例えば、溶媒留去後のＴＬＣ）により単離する。
当業者には明らかである通り、このタイプの反応は、修飾されたＱ１連結基を、適切にハロゲン化されたＲ１誘導体に、工程２に記載される方法に従って付加するように変更され得、式Ｒ１−Ｑ１−Ｘの化合物を与え得る。
合成の別の変更において、所望されるＱ１および／またはＱ２連結基のオキシラン誘導体は、式Ｉの化合物（ここでＱ部分のどちらかまたは両方がヒドロキシ置換される）を製造するために使用され得る。例えば、化合物（ここでＱ１はメチレンであり、ＴはＮＨであり、Ｑ２は２−ヒドロキシプロピレンである）を生成する方法は反応スキームＸＸに示される：
（反応スキームＸＸ）
Figure 2011510072
 （工程１）
式（５’）の化合物を、適した溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でエピクロロヒドリンおよびＫ２ＣＯ３と反応させる。上記反応を６０℃〜９０℃の範囲の温度で行い、１時間〜６時間行う。この反応が実質的に完了したとき、溶媒を留去により除去し、式（１１）の化合物を、Ｈ２Ｏを用いる処理による残渣から沈殿物として収集する。この沈殿物を従来の手段（例えば、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、または不活性溶媒からの再結晶）により収集し得る。
（工程２）
次いで、式（１１）の化合物を、所望されるＲ１Ｑ１部分のアミノ誘導体（例えば、反応スキームＸに示される、Ｒ１メチルアミノ化合物）と反応させる。上記反応物をプロトン性溶媒（例えば、エタノール）中に溶解させ、触媒量の塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン））を加える。この反応を７０℃〜８５℃の温度で一晩撹拌することにより行い得る。この反応が実質的に完了したとき、溶媒を留去により除去し、式Ｉの化合物を、従来の手段（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー後の、不活性溶媒からの再結晶）により収集、精製する。
化合物（ここでＴは共有結合である）の事例において、式（１１）の化合物を、所望されるＲ１Ｑ１部分の臭化マグネシウム誘導体と反応させ得る。このタイプの反応において、臭化マグネシウム誘導体を、冷却されたＣｕＩのＴＨＦ溶液（−６０°〜−３０℃）にゆっくりと加える。次いで、この溶液へＴＨＦ中の式（１１）の化合物をゆっくりと加える。この反応混合物を−６０°〜−３０℃で１時間〜２時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインでさらに洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下留去する。次いで、式Ｉの化合物を従来の手段（例えば、分取用ＴＬＣ）により収集、精製する。
（有用性、試験、および投与）
（一般的な有用性）
式Ｉの化合物は、一般的に、ＡＬＤＨ−２インヒビターの投与に対して応答する状態の処置において有効である。具体的には、式Ｉの化合物は、嗜癖性ドパミン生成剤（例えば、コカイン、アヘン剤、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコール）への嗜癖の処置において有用である。
理論により束縛されることは望まないが、ＡＬＤＨ−２インヒビターは、様々な嗜癖行動と関連して増加するドパミンレベルを正常化するその能力の結果として、嗜癖の処置において有効であると考えられる。Ｎ．Ｄ．Ｖｏｌｋｏｗら、Ｄｏｐａｍｉｎｅ ｉｎ ｄｒｕｇ ａｂｕｓｅ ａｎｄ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｉｍａｇｉｎｇ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｍｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ９ （２００４）、ｐｐ．５５７−５６９；ならびにＢ．Ｊ．ＥｖｅｒｉｔｔおよびＭ．Ｅ．Ｗｏｌｆ、Ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｎｔ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ： ａ ｎｅｕｒａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（２００２）、ｐｐ．３３１２−３３２０を参照のこと。
この提案された作用機序を考慮すると、ＡＬＤＨ−２インヒビター（例えば、式Ｉの化合物）は、ドパミンレベルの増加と関連する全ての嗜癖行動および強迫行動ならびに神経学的状態の処置において有用であると考えられる。そのような行動および状態としては、限定はされないが、強迫性賭博、強迫性過剰反応、強迫性買い物（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｓｈｏｐｐｉｎｇ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、統合失調症、および注意欠陥過活動性障害などが挙げられる。
（試験）
活性試験は、上で参照した特許および特許出願中、および下記の実施例中に記載された通りに、ならびに当業者にとって明らかな方法によって行われる。例えば、「Ｔｈｅ Ｍｉｔｒｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ−Ａｌｄｅｈｙｄｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ｐａｔｈｗａｙ： Ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｓｉｔｅ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｄａｉｄｚｉｎ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、４１６９−４１７９に記載される通りにである。一般的には、式Ｉの化合物をアッセイし、それぞれの酵素の供給源として、密度−勾配−精製ミトコンドリア調製の膜および溶解物を独立して用いて、ＭＡＯおよびＡＬＤＨ−２に対するその効果を決定する。結果は、ＩＣ５０値で表される。
（薬学的組成物）
式Ｉの化合物は、通常薬学的組成物の形態で投与される。よって、本発明は、活性成分として１つ以上の式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくはエステル、ならびに１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア（不活性固体希釈剤および充填剤が挙げられる）、希釈剤（滅菌水溶液、および種々の有機溶媒が挙げられる）、浸透強化剤（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、可溶化剤、およびアジュバントを含有する薬学的組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。そのような組成物は、薬学の分野において周知の様式で調製される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ １７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、および「Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ｅｄｓ．を参照のこと）。
（投与）
式Ｉの化合物は、同様の有用性を有する薬剤の投与の受容された様式のいずれかにより、例えば、参考として援用された特許または特許出願中に記載されるような例（直腸経路、頬経路、鼻腔内経路、および経皮的経路が挙げられる）として、動脈内注入により、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に（吸入剤として）、または浸透させたデバイスまたはコーティングされたデバイス（例えば、ステント、例えば、すなわち動脈挿入円筒型ポリマー）を経由して、単回または複数回の投与量で投与され得る。
投与のための１つ様式は非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）であり、特に注入による投与である。本発明の新規組成物が注入により投与するために組み込まれ得る形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、または落花生油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の薬学的ビヒクルを用いる水性または油性の懸濁液またはエマルジョンが挙げられる。食塩水中の水性溶液もまた、注入のために従来から使用されるが、本発明の状況からあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど（およびこれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油もまた使用され得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用により、分散液の場合には必要とされる粒径を保持することにより、および、界面活性剤の使用により保持され得る。微生物の活動の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなど）によっても達成され得る。
滅菌注入可能溶液は、上で列挙された種々の他の成分と共に適切な溶媒中で必要とされる量の式Ｉの化合物を組み込むことによって、必要であればその後にろ過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、上に列挙された成分から必要とされる他の成分および基礎となる分散媒体を含有する滅菌ビヒクル中へ、種々の滅菌された活性成分を組み込むことにより調製される。滅菌注入可能溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分の粉末、およびさらなる任意の所望される成分を、前もって滅菌ろ過したそれらの溶液から与える減圧乾燥技術および真空乾燥技術である。
経口投与は、式Ｉの化合物を投与するための別の経路である。投与は、カプセルまたは腸溶コーティング錠剤経由などであり得る。少なくとも１つの式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を作成するとき、活性成分は、通常、賦形剤により希釈され、かつ／または、カプセル、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、紙、または他の容器の形態であり得るようなキャリアの内部に封入される。上記賦形剤が希釈剤としての役目を果たす場合、それは固体物質、半固体物質、または液体物質（上記の通り）であり得、活性成分のためのビヒクル、キャリア、または媒体として作用する。よって、上記組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体で）、軟膏（例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する）、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、滅菌注入可能溶液、およびパッケージにされた滅菌粉末の形態であり得る。
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。処方物は、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤（例えば、メチルヒドロキシ−ベンゾエートおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート）；甘味剤；および矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）をさらに含有し得る。
本発明の組成物は、当該分野において周知の手順を使用することによって患者へ投与後、即座の、持続または遅延された活性成分の放出をもたらすように処方され得る。経口投与に対して放出が制御された薬物送達システムとしては、ポリマーコーティングされたレザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）または薬物−ポリマーマトリクス処方物を含有する浸透圧ポンプシステム（ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ ｓｙｓｔｅｍｓ）および溶解システム（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｌ ｓｙｓｔｅｍ）が挙げられる。制御された放出システムの例は、米国特許番号第３，８４５，７７０号；同４，３２６，５２５号；同４，９０２５１４号；および同５，６１６，３４５号において与えられる。本発明の方法において使用するための別の処方は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。そのような経皮用パッチは、制御された量での本発明の化合物の連続注入または不連続注入を提供するために使用され得る。薬学的薬剤を送達するための経皮用パッチの構造および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同４，９９２，４４５号および同５，００１，１３９号を参照のこと。そのようなパッチは、薬学的薬剤の連続的、拍動性、またはオンデマンド（ｏｎ ｄｅｍａｎｄ）送達のために構成され得る。
上記組成物は、好ましくは、単位剤形で処方される。用語「単位剤形」は、ヒト被験体および他の哺乳類に対する単位用量として適切な物理的に別々の単位を指し、それぞれの単位は、適切な薬学的賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）と共同で所望される治療効果をもたらすように計算された、活性物質の所定の量を含有する。式Ｉの化合物は、広範な用量範囲にわたって有効であり、一般的に、薬学的に有効な量で投与される。好ましくは、経口投与に対して、各用量単位は１０ｍｇ〜２ｇの式Ｉの化合物、より好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇの式Ｉの化合物を含有し、非経口投与に対しては、好ましくは１０〜７００ｍｇの式Ｉの化合物、より好ましくは約５０〜２００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。しかし、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、関連がある状況（処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活量、個々の患者の年齢、体重、および反応、ならびに患者の症状の重症度などが挙げられる）を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
固体組成物（例えば、錠剤）を調製するために、主活性成分は薬学的賦形剤と混合され、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一であると言及する場合、活性成分は組成物の全体にわたって均等に分散しており、その結果、その組成物が、均等に有効な単位剤形（例えば、錠剤、丸剤、およびカプセル）へ容易に再分割され得ることを意味する。
本発明の錠剤または丸剤は、持続作用の利点を与える剤形、または胃の酸性条件から保護する提供するようにコーティングされ得るか、さもなければ、調合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量成分および外部用量成分を含み得、後者は、前者の上を覆う封筒の形態である。上記２つの成分は、胃中での分解に耐え、かつ、内部成分が損なわれずに十二指腸へ通過すること、または内部成分の放出が遅れることを可能にするのに役立つ腸溶性層により隔てられ得る。様々な物質がそのような腸溶性の層またはコーティングのために使用され得る。そのような物質としては、多くのポリマー性酸、ならびにそのような物質（セラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなど）とポリマー性酸との混合物が挙げられる。
吸入法または通気法のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性または有機溶媒での溶液または懸濁液、あるいはその混合物、および粉末が挙げられる。液体組成物または固体組成物は、上記の通り、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。好ましくは、上記組成物は、局所的効果または全身的効果のために口呼吸経路または鼻呼吸経路により投与される。好ましい薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することにより噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または、上記噴霧デバイスは、フェースマスクテント（ｆａｃｅ ｍａｓｋ ｔｅｎｔ）、もしくは断続的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液組成物、懸濁液組成物、または粉末組成物は、上記処方物製剤を適切な様式で送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻で投与され得る。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を例示することが意図されている。以下の実施例に開示される技術は、本発明の実施において十分に機能を果たすための本発明者により開示された技術を表しており、それゆえ、本発明の実施のための好ましい態様を構成すると考えられ得ることは、当業者により理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮すると、本発明の意図および範囲から逸脱することなく、開示される具体的な実施形態において多くの変更がなされ得てもなお、ほぼ同じまたは同様の結果を獲得し得ることが理解するべきである。
実施例１
式Ｒ１ＷＸの化合物の調製
Ａ．式（４）の化合物（ここでＲはフェニルである）の調製
Figure 2011510072
 濃縮器を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンズアミド（式（ｂ）の化合物，３６３．４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）および１．３−ジクロロアセトン（４５７．１ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下１３０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、生じた混合物をアセトニトリル（６ｍＬ）からの再結晶により精製した。懸濁液を還流反応条件下５分間加熱し、周辺温度に冷却した。生じた固体をガラスフィルターに通してろ別し、フィルター上の結晶をアセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄した。所望される生成物４−（クロロメチル）−２−フェニル−１，３−オキサゾールを無色粉末として得た。
Ｂ．式（４）の他の化合物（ここでＲはフェニルである）の調製
同様に、実施例１Ａの手順に従い、ベンズアミドの代わりに式（ｂ）の他の化合物を使用して、式Ｒ１ＷＬＧの他の化合物を調製した。例えば：
４−（クロロメチル）−２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（クロロメチル）−１，３−オキサゾール；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（クロロメチル）−１，３−オキサゾール；
４−（クロロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール；
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール；
４−（クロロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール；および
４−（クロロメチル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾールである。
Ｃ．式（４ａ）の化合物（ここでＲは４−フルオロフェニルである）の調製
Figure 2011510072
 ４−フルオロベンゼンカルボヒドラジド（０．３ｇ，２ｍｍｏｌ）をクロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（２ｍｌ）中に懸濁させた。上記懸濁液へ酢酸（１ｍｌ）を加え、この溶液をマイクロ波にて３０分間１６０℃で加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅを用いて２０％エチルアセテート／ヘキサンで溶離して精製し、５−（クロロメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを収率８９％で得た。
Ｄ．式（４ｂ）の化合物（ここでＲは５−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ５はメチルである）の調製
Figure 2011510072
 工程１
５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボニトリル （１５．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍｌ）に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１０ｍｌ，１５１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下除去し、３０ｍｌの水を加えた。懸濁液を超音波処理し、固体をろ別し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下乾燥し、［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］（ヒドロキシイミノ）メチルアミンを白色固体として得た。 ＭＳ ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２
無水ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０／２０ｍｌ）の混合物中の［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシイミノ）−メチルアミン（８．８８４ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロプロパノイルクロリド（６．０ｍｌ，５８．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍｌ，８０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を撹拌しながら一晩還流し、室温に冷却し、溶媒を減圧下除去した。残渣を減圧下分別蒸留し、９５〜１０５℃／０．８〜１．０ｍｍＨｇで沸騰する部分を保有し、５−（クロロエチル）−３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾールを黄色油状物として得た。ＭＳ ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
あるいは、上記生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、エチルアセテート／ヘキサン（１／４）で溶離して精製し得る。
Ｅ．式（４ｃ）の化合物（ここでＲは３−トリフルオロメチルフェニル）の調製
Figure 2011510072
 工程１−式（ｋ）の化合物の調製
エチルクロロオキシミドアセテート（６．６８ｇ，４４．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（９０ｍＬ）に、氷浴中で撹拌しながら、３−（トリフルオロメチル）フェニルアセチレン（５．０ｇ，２９．３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、トリエチルアミン（８．１９ｍＬ，５８．７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌後、それをシリカゲル（上側）と無水Ｎａ２ＳＯ４（下側）との層を通してろ過し、エチルアセテートで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：９）により精製し、エチル ５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキシレートを得た。
同様に、エチル ５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを調製した。
工程２−式（ｌ）の化合物の調製
エチル ５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２ｇ，７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（７０ｍＬ）に、氷浴中で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ，２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下混合物から除去し、残渣をエチルアセテート中に溶解させ、水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝２：３）により精製し、｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メタン−１−オールを得た。
同様に、（５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル）メタン−１−オールを調製した。
工程３−式（４ｃ）の化合物の調製
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メタン−１−オール（０．２８ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で撹拌しながら、トリフェニルホスフィン（０．４１ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌後、反応混合物をエチルアセテートおよびヘキサン（エチルアセテート：ヘキサン＝１：４，５０ｍＬ）中へ注いだ。得られた懸濁液をシリカゲルの薄層を通してろ過し、エチルアセテートおよびヘキサン（エチルアセテート：ヘキサン＝１：４）で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：４）により精製し、３−（ブロモメチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾールを得た。
同様に、３−（クロロメチル）−５−（２−ピリジル）イソオキサゾールを調製した。
実施例２
式（５）の化合物の調製
Figure 2011510072
 工程１−式（９）の化合物の調製
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（２０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２３ｇ，１８１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物は黄色沈殿物を与え、これをエチルアセテート（３×３０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下乾燥し、３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（９）をトランス異性体として得た；ＭＳ ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２−式（５）の化合物の調製
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２０．０ｇ，９０．３７ｍｍｏｌ）の無水クロロホルム溶液（１００ｍｌ）に、０℃でＮ−ヨードコハク酸イミド（２３．５ｇ，９９．２２ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（４０ｇ）を加えた。上記反応混合物を０℃で６０分間撹拌後、不溶物質をろ別した。ろ液を水性チオ硫酸ナトリウム（０．５Ｍ，２×５０ｍｌ）、次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、橙色固体を得た。この固体にメタノール（３０ｍｌ）を加え、混合物を超音波処理し、ろ過し、固体をメタノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、固体を減圧下乾燥し、３−ヨード−７−メトキシクロメン−４−オンを淡黄色固体として得た。
この生成物（９．３６ｇ，３０．９８ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（１０ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。この溶液に三臭化ホウ素の１．０Ｍ塩化メチレン溶液（９０ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間−７８℃で撹拌した。この混合物を室温に温め、４日間撹拌した。次いで、混合物を水（２００ｍｌ）中へ注ぎ、茶色固体をろ別し、水（４×１００ｍｌ）、およびクロロホルム（３×２０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、黄色ゲルを得た。この黄色ゲルへ塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、混合物を超音波処理した。淡黄色固体を得、ろ別し、塩化メチレン（２×５ｍｌ）で洗浄し、減圧下乾燥し、７−ヒドロキシ−３−ヨードクロメン−４−オンを得た。
実施例３
式Ｉの化合物の調製
工程１．式（６）の化合物（ここでＲ１は４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）であり、 Ｗはメチレンである）の調製
Figure 2011510072
 ７−ヒドロキシ−３−ヨードクロメン−４−オン（８６４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−４−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール）（８７５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５５２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で窒素の下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）で溶解させた。この混合物を６０°で１時間加熱し、室温に冷却し、水（３０ｍｌ）を混合物に加える。上記水性混合物から塩化メチレン（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をろ液から減圧下除去した。粗精製物のエチルアセテート（４ｍｌ）からの結晶化により、式（６）の化合物である３−ヨード−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを得た。
工程２−式Ｉの化合物（ここでＲ１はフェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）であり、Ｒ２は４−メチルスルホンアミドであり、Ｒ３は水素であり、Ｖは酸素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｗはメチレンである）の調製
Figure 2011510072
 ３−ヨード−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン（５５．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、４−（ジヒドロキシボロン）−（メチルスルホニル）フェニルアミン（２２．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、およびビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３．５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）の混合物へジメトキシエタン（２ｍｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，０．１ｍｌ，２当量）を加えた。上記混合物を１時間還流し、周囲温度に冷却し、セライト（３ｇ）を通してろ過し、セライトをエチルアセテート（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによりエチルアセテート／ヘキサン（５０／１）で溶離して分離後、生成物をエチルアセテート（３ｍｌ）から結晶化し、３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを得た。
Ｂ．
同様に、以下の式Ｉの化合物を調製した：
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
エチル ４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
７−（｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
エチル ３−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル ４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル）−７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（６−メトキシ（３−ピリジル））クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル ３−｛［３−（６−メトキシ（３−ピリジル））−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル ３−（｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イロキシ｝メチル）ベンゾエート；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］安息香酸；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
２−フルオロ−５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
エチル ２−（３−｛４−［（エトキシカルボニル）メトキシ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）アセテート；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
３−（３−アセチルフェニル）−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンズアミド；
３−［２，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリミジン−５−イル］−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；および
５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
実施例４
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾールであり、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンである）の調製
Figure 2011510072
 ４’，７−ジヒドロキシイソフラボン（１０１．７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、実施例１に記載された通りに調製された４−（クロロメチル）−２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール（１１１．８ｍｇ，０４０ｍｍｏｌ，１．０当量），ヨウ化ナトリウム（５９．６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）、および水酸化カリウム粉末（２２．４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，１．０当量）を、濃縮器を備えた２５ｍＬフラスコ中に入れた。フラスコに窒素の下で室温にてジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を加えた。上記溶液を６０℃で１時間加熱した。この混合物へ水（３０ｍＬ）を加え、その全体からエチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗混合物（２０４．７ｍｇ）を無色油状物として得た。この粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル＝２５ｇ、ヘキサン／エチルアセテート＝７：１で溶離）により精製し、粗生成物（１４９．３ｍｇ）を無色結晶として得た。この粗生成物の再結晶により、７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンを無色粉末として得た。
Ｂ．
同様に、上記実施例４Ａの手順に従い、４−（クロロメチル）−２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾールの代わりに式（４）の他の化合物を使用して、以下の式Ｉの化合物を調製した：
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（４−フルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；および
７−｛［２−（４−クロロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。
実施例５
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−（トリフルオロメチル）−フェニル［１，２，４］オキサジアゾリルであり、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンである）の調製
Figure 2011510072
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のダイゼイン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチル（フェニル［１，２，４］オキサジアゾール（１０８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．６３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下８０℃で４．５時間撹拌しながら加熱した。室温に冷却後、上記混合物を約１２ｍｌの水でクエンチし、３０分間撹拌した。形成した沈殿物をろ別し、水で３回洗浄し、減圧下乾燥し、粗生成物（１５２ｍｇ）を得た。粗生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、５％〜５０％エチルアセテート／ヘキサンで溶離することによって、純粋な３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．３９（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ分析：ｔＲ＝２１．９８分（線形勾配 Ｂ ５％→９０％），（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−（トリフルオロメチル）フェニル［１，２，４］オキサジアゾリルであり、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＸは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンである）の代替の調製
アセトン（８０ｍｌ）中のダイゼイン（２．０ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、２Ｎ水性水酸化カリウム（３．９４ｍｌ，７．８７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を数分間超音波処理した。この混合物へ３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２．１７ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間還流した。この混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール中に溶解させ、シリカゲルと混合し、溶媒を減圧下除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９５／５〜９０／１０）で溶離して精製することによって、純粋な３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを白色固体として得た。
Ｃ．式Ｉの化合物（ここでＲ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｒ１およびＲ２は多様である）の調製
同様に、上記実施例５Ａまたは５Ｂの手順に従い、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを式Ｒ１ＣＨ２Ｘの他の化合物（ここでＲ１およびＸは上記に定義された通りである）に替えて、以下の式Ｉの化合物を調製した。
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝安息香酸； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１３．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３７（ｓ，２Ｈ）．（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７２−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．５８（ｓ，２Ｈ）．（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル； （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンズアミド；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０９−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．６１（ｓ，２Ｈ）。（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；（Ｋ−２８−ＡＲ−１） １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ，８．４Ｈｚ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ）。（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；（ＤＭ−Ｋ−４−Ｐ３）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５４（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
７−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；（ＤＭ−Ｋ−２８−ＡＲ−２），（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６２（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
７−（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５４（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５９（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
７−（｛５−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，８．７Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．６６（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
プロパ−２−エニル ３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
プロパ−２−エニル ３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート；ＬＣ／ＭＳ分析：ｔＲ＝２３．６２分（無勾配（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ），６５％Ｂ），（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル ３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル ４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート；，（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチルエチル ３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．１８−５．１４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル ４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート。
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝安息香酸；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンズアミド；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３３（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８８／３８９。
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０９−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．６１（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６９（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．６３（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル；，（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸；
７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．５９（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［４−クロロフェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．６４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６５（ｓ，２Ｈ），（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６６（ｓ，２Ｈ）。（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸。
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝フェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
メチル ２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸；
メチル ３−（｛３−［４−（（１Ｚ）−１−アミノ−２−メトキシ−２−アザビニル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イロキシ｝メチル）ベンゾエート；
７−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（６−ピラゾリル（３−ピリジル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（３−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−４−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
７−｛［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（６−メトキシ（３−ピリジル））−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
４−［４−オキソ−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝メトキシ）クロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンズアミド；
３−（３−アセチルフェニル）−７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（５−ヒドロピラゾール−４−イル）クロメン−４−オン；
エチル ３−［７−（｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−フェニルエトキシ）クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］エタンニトリル；
７−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
５−｛４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェニル｝−１，３，５，６−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
２−フルオロ−５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
７−（２−ピリジルメトキシ）−３−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）エトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
メチル ２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート；
これは標準的加水分解条件下で加水分解され、次のものを与えた：
２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］アセトアミド；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
７−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］プロポキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（６−ピラゾリル（３−ピリジル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−［（２−ヒドロキシ−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］−安息香酸；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
（２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝（１，３−オキサゾール−４−イル））−Ｎ−メチルカルボキサミド；
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−７−メトキシクロメン−２−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−アミノフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
エチル １−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］エチル｝ピラゾール−４−カルボキシレート；
７−｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジニル｝エトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル）メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｒ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｓ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］エトキシ｝クロメン−４−オン；および
７−（１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝−イソプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。
Ｄ．式（３）の化合物の調製
同様に、上記実施例５Ａまたは５Ｂの手順に従い、３−ヒドロキシイソフラボンを市販のイソフラボン（ここで３−フェニル基はニトロ基で置換されている）に替え、かつ／または３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを式Ｒ１ＣＨ２Ｘの他の化合物（ここでＲ１およびＸは上記に定義された通りである）に替え、以下の式（３）の化合物を調製した。
メチル ３−｛［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（４−ニトロフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
プロパ−２−エニル ３−（３−｛［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル ３−｛［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
７−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン、および
３−［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシメチル］安息香酸アリルエステル。
Ｅ 式Ｉの化合物（ここでＲ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンであり、Ｒ１は多様である）の調製
同様に、上記実施例５Ａまたは５Ｂの手順に従い、３−ヒドロキシイソフラボンを市販のイソフラボン（ここで３−フェニル基はニトロ基で置換されている）を替え、かつ／または３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを式Ｒ１ＣＨ２Ｘの他の化合物（ここでＲ１およびＸは上記に定義された通りである）に替えて、他の式Ｉの化合物を調製する。
実施例６
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル） １，２，４−オキサジアゾール−５−イル）であり、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンである）の調製
Figure 2011510072
 ３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル（５１ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）、ジブチルスズ（ＩＶ）オキシド（１５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，０．５当量）、およびアジドトリメチルシラン（８１ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ，６当量）の混合物を、１，２−ジメトキシエタン（０．６ｍｌ）中にて１５０℃で２０分間、マイクロ波で処理した。次いで、この反応混合物をシリカゲルを用いたプレパックドカラム上に乾燥充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，３：１）により精製し、トリメチルシリルで保護された所望の生成物を得た。この中間体をアセトニトリル（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中で懸濁させ、一滴のトリフルオロ酢酸を加えた。揮発性溶媒を減圧下除去し、３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン（４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３３（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６２（ｓ，２Ｈ）．（ＥＳ−） ｍ／ｚ ４７９．２（Ｍ−１）。
Ｂ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）であり、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＸは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンである）の調製
同様に、３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリルを用いて開始し、上記６Ａの手順に従い、３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）メトキシ］クロメン−４−オンを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１−６．８１（ｍ，５Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ）。（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｎａ）＋，（ＥＳ−） ｍ／ｚ ４１１．１（Ｍ−１）。
Ｃ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）である）の調製
同様に、他の式Ｉの化合物（ここでＲ１はシアノにより置換されたフェニルである）を用いて開始し、上記６Ａの手順に従い、他の式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニルである）を調製する。
実施例７
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１はプロパ−２−エニル ３−ベンゾエートであり、Ｒ２はアミノである）の調製
Figure 2011510072
 テトラヒドロフラン（８ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の、実施例５ｄに記載された通りに調製された３−［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシメチル］安息香酸アリルエステル（１６４．６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および亜ジチオン酸ナトリウム（１８８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃−６５℃で１時間加熱した。追加の亜ジチオン酸ナトリウム（１．１３ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）を２時間にわたって少量ずつ５回で加えた。上記反応混合物を６０℃〜６５℃で一晩撹拌した。この反応混合物の１Ｈ ＮＭＲが、出発物質を含まずに生成物を得たことを示した。反応混合物をシリカゲル（２ｇ）と混合し、溶媒を減圧下除去し、混合物をカラムに適用した。このシリカゲル混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８／２）で溶離して精製し、プロパ−２−エニル ３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエートを黄色固体（９９．６ｍｇ，６５％）として得た；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルメチルであり、Ｒ２はアミノである）の代替の調製
３Ｌ３口丸底フラスコ中で、出発物質（５８．００ｇ，１２２．５０ｍｍｏｌ，ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエート，純度９９．８％）をＡｃＯＨ（３４８ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）中で懸濁させた。上記懸濁液に、Ｚｎ（４０．０４ｇ，６１２．５０ｍｍｏｌ，５．０当量，Ａｌｄｒｉｃｈ）を３０分間にわたって加えた。この反応は過度に発熱する反応であるので、この懸濁液を氷水浴を用いて冷却し、その結果、内部温度が２０℃〜３５℃の間に保たれ得る。Ｚｎの添加後、上記氷水浴を取り除き、反応容器を室温に（２２℃）温めた。３０分間撹拌後、ＨＰＬＣ分析は、所望の生成物の形成（９９．２５％）を示した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。
上記反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（１８００ｍＬ，Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を周囲温度で加え、混合物を２０分間撹拌した。次いで、この混合物をセライト（３０ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いたガラスフィルター（３５０ｍＬ、薄いふた付き）を通してろ過し、副生成物であるＺｎＯＡｃを除去した。得られた、セライト上に形成された黄色残渣を、グラスフィルター上でＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄し、黄色ろ液（ろ液１，約２１００ｍＬ）を得た。セライト上の黄色残渣のみが除去され、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）中で懸濁させた。この懸濁液を４０分間撹拌した。上記で使用されたセライトおよびグラスフィルターを用いて、懸濁液をろ過した。セライト上の得られた黄色残渣を、グラスフィルター上でＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄し、非常に淡い黄色のろ液（ろ液２，約１８００ｍＬ）を得た。
ろ液１とろ液２とを合わせ（約３９００ｍＬ）、３つの部分（約１３００ｍＬ）に分けた。各部分を２Ｌ分液ロート中でブライン（１０％ＮａＣｌ／Ｈ２Ｏ，８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（８０ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）で２Ｌエルレンマイヤーフラスコ（×３）中で１時間乾燥した。一片の綿を通してろ過することによりＮａ２ＳＯ４を除去した後、溶媒を５０℃で減圧下除去した。残った溶媒を高真空条件により２２℃で６時間除去し、所望の生成物を黄色固体（６１．０８ｇ，約１００ｍｏｌ％のＡｃＯＨで不純化されている）として得た。同様のスケールでの同様の反応を別途３回繰り返し、出発物質を消費し、最終生成物であるｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（４−アミノフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエートを得た。
Ｃ．式Ｉの化合物（Ｒ１は多様である）の調製
同様に、３−［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシメチル］安息香酸アリルエステルを他の式（３）の化合物に替え、上記７Ａまたは７Ｂの手順に従い、以下の式（４）の化合物を調製した：
３−（４−アミノフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ７．９Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル ３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−アミノフェニル）クロメン−４−オン；）（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンズアミド；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ．式Ｉの化合物（Ｒ１は多様である）の調製
同様に、３−［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシメチル］安息香酸アリルエステルを他の式（３）の化合物に替え、上記７Ａまたは７Ｂの手順に従い、他の式Ｉの化合物を調製する。
実施例８
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−（プロパ−２−エニル）ベンゾエートであり、Ｒ２は４−［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンである）の調製
Figure 2011510072
 乾燥塩化メチレン（３ｍｌ）中の、実施例７Ａに記載される通りに調製されたプロパ−２−エニル ３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート（１６９．５ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（３４．５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物へ、０℃でメタンスルホニルクロリド（６８．１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を室温で２１時間撹拌後、シリカゲルと混合し、溶媒を減圧下除去した。シリカゲル混合物のフラッシュクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９９．５／０．５）で溶離して、プロパ−２−エニル ３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］ベンゾエートを白色固体（１６０．９ｍｇ）として得た。（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル（ｐｈｅｎｙ）であり、Ｒ２は４−［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンである）の代替の調製
３Ｌ３口丸底フラスコ中で、実施例７Ｂにおいて調製された通りのｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（４−アミノフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエート（４７４．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（１０５３ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解させ、橙色溶液を得た。上記溶液へＭｅＳＯ２Ｃｌ（８１．４５ｇ，７１１．０８ｍｍｏｌ，１．５当量，Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０分かけて加えた。この反応混合物を氷水浴で冷却し、その結果、反応はわずかに発熱反応であるので内部温度は２０℃〜３５℃の間に保たれ得る。ＭｅＳＯ２Ｃｌの添加後、氷水浴は取り除かれ、反応容器を周辺温度（２２℃）へ温めた。
１時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析により、所望の生成物および出発物質がそれぞれ９８．５５％および０．３０％であることが示された。１．５時間撹拌後、得られた橙色懸濁液へゆっくりとＨ２Ｏ（１９００ｍＬ，ＣＶＴで蒸留された）を加えた。この懸濁液を（３個の３Ｌ丸底フラスコ中へ）３つの部分に分けた。各フラスコへＨ２Ｏ（１１８５ｍＬ，ＣＶＴで蒸留された）をそれぞれ加えた（加えられたＨ２Ｏの総量： ５４５５ｍＬ，１１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）。この混合物を少なくとも３０分間周囲温度（２２℃）で撹拌し、２Ｌろ過用ロート（粗いもの）を通してろ過し、粗生成物を収集した。ロート上の粗生成物を４Ｌエルレンマイヤーフラスコ中へ移し、Ｈ２Ｏ（２８００ｍＬ）中で懸濁させた。２０分間撹拌後、懸濁液を２Ｌろ過用ロート（粗いもの）を通してろ過し、粗生成物を収集した。４Ｌフラスコ中でＨ２Ｏ（２８００ｍＬ）中で懸濁させ、そして、ろ過をもう一度繰り返した。ろ過用ロート上の残渣を乾燥用皿（容量約５００ｍＬ）に置いた（この時点で１１６２ｇ）。
湿った粗生成物を高真空下６０℃で５４時間乾燥し、乾燥粗生成物を淡黄色の粗い粉末として得た。これを別の３Ｌ３口丸底フラスコ中に置き、ＤＭＦ中で懸濁させた（３ｍＬ／ｇ，７２９ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）。懸濁液を加熱マントルを用いて加熱し、その結果内部温度は９０℃に達し得る。この懸濁液を水浴で１０分間冷却した。内部温度が４０℃になったとき、メタノール（１０００ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。懸濁液を２個のフラスコ（３Ｌ３口丸底フラスコ）へ分けた。各フラスコへＭｅＯＨ（１３２２ｍＬ）を加えた（加えられたＭｅＯＨの総量： ３６４４ｍＬ，１５ｍｌ／ｇ）。少なくとも１時間周辺温度で撹拌後、懸濁液を２Ｌろ過用ロート（中程度のもの）を通してろ過した。フィルター上の生成物をＭｅＯＨ（総量１２００ｍＬ）で洗浄した。ろ過用ロート上の残渣を乾燥用皿（容量約５００ｍＬ）に置いた（この時点で２０２．３２ｇ）。この湿った生成物を高真空下６０℃で４時間乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエートを淡黄色粉末として得た。
Ｃ．式Ｉの化合物（ここでＲ２は４−［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンであり、Ｒ１は多様である）の調製
同様に、プロパ−２−エニル ３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエートを式（４）の他の化合物に替え、上記８Ａまたは８Ｂの手順に従って、以下の式Ｉの化合物（ここでＲ２は４−［（メチルスルホニル）アミノである）を調製した：
メチル ３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］ベンゾエート；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．８６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．８５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．０８（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２−７．２２（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］−ベンゼンカルボニトリル；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．８４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．２０（ｍ，４Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［３−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンズアミド； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．８３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−安息香酸であり、Ｒ２は４−［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンである）の調製
Figure 2011510072
 プロパ−２−エニル ３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］ベンゾエート（８８．８ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）へモルホリン（７７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をアルゴン下室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下除去し、残渣をアセトン中に溶解させ、シリカゲルと混合し、溶媒を減圧下除去し、１％酢酸を含有する塩化メチレン／メタノール（９５／５）でシリカゲルから溶離させ、３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］安息香酸を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１３．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−安息香酸であり、Ｒ２は４−［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンである）の代替の調製
３Ｌ３口丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエート（１５７．８８ｇ，３０２．７０ｍｍｏｌ，）をＨＣＯ２Ｈ（１０２６ｍＬ，６．５ｍＬ／ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）中に懸濁させた。混合物を加熱マントルを用いて５０℃（内部温度）で１時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により、所望の物質と出発物質がそれぞれ９８．６１％および１．３９％であることが示された。内部温度を約３０分間かけて８０℃へ上げた。８０℃で２時間加熱後、ＨＰＬＣ分析により、所望の物質と出発物質がそれぞれ９９．８２％および０．１８％であることが示された。加熱マントルを停止し、懸濁液を周辺温度に冷却し、８時間撹拌した（所望の物質，９９．８６％、および出発物質，０．１４％）。
８時間撹拌後、この反応混合物へＨ２Ｏ（１１０４ｍＬ，ＣＶＴで蒸留した）を室温（２２℃）で加えた。この混合物を２つの部分に分けた（３Ｌ３口フラスコ×２へ）。各フラスコへＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）を加えた。加えられた水の総量は、この時点で４１０４ｍＬであった。懸濁液を氷水浴で冷却しながら少なくとも１時間撹拌した。懸濁液を２Ｌろ過用ロート（中程度のもの）を通してろ過した。残渣をフィルター上にてＨ２Ｏ（総量１０００ｍＬ）で洗浄した。得られた残渣を４Ｌエルレンマイヤーフラスコ中に入れ、Ｈ２Ｏ（３０００ｍＬ）中で懸濁させた。この混合物を２０分間撹拌し、２Ｌろ過用ロート（中程度のもの）をろ過した。残渣をフィルター上にてＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中で洗浄した。４Ｌフラスコ中でＨ２Ｏ（３０００ｍＬ）中に懸濁させ、そして、ろ過をもう一度繰り返した。得られた湿物質は１９７．０６ｇ（非常に淡い茶色の湿粉末）であった。これを２つの乾燥用皿に置き、高真空下６０℃で１８時間乾燥し、３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］安息香酸を得た。
Ｃ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−安息香酸であり、Ｒ２は４−［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンである）の再結晶
実施例９Ｂからの３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］安息香酸を、以下の通り、ＤＭＦ（５５４ｍＬ，４ｍＬ／ｇ）−ＭｅＯＨ（４４２４ｍＬ，３２ｍＬ／ｇ）から再結晶した。上記粗生成物を２つの部分（それぞれ６９．２５ｇ、３Ｌ３口フラスコ中へ×２）に分けた。各フラスコへＤＭＦ（２７７ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、粗生成物（薄い茶色の溶液）を周辺温度（２２℃）で溶解させた。各溶液へＭｅＯＨ（２２１６ｍＬ）を１０分かけて加えた。ＭｅＯＨの添加により上記溶液を懸濁液（クリーム色）にする。１時間撹拌後、両方の懸濁液を２Ｌグラスフィルター（中程度のもの）に通してろ過した。フィルター上の残渣をＭｅＯＨ（総量１１０８ｍＬ）で洗浄した。フィルター上の残渣（極めて薄い橙色の湿粉末，４６５．７９ｇ）を乾燥用皿に移し、高真空下、６０℃で１２時間乾燥し、ＭｅＯＨを除去した。１２時間乾燥後、非常に薄い黄色の粉末（１３０．５６ｇ，１２％〜１４％のＤＭＦで不純化されている）を得た。この不純な生成物を再び高真空下１７５℃で２０時間乾燥し、完全にＤＭＦを除去した。最終生成物を、ＤＭＦで全く不純化されていない非常に薄い黄色の粉末として得た。
Ｄ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−安息香酸であり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンであり、Ｒ２は多様である）
同様に、プロパ−２−エニル ３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］ベンゾエートを他の式Ｉの化合物（ここでＲ１はプロパ−２−エニルベンゾエートである）に替え、上記９Ａまたは９Ｂの手順に従い、以下の式Ｉの化合物（ここでＲ１は安息香酸である）を調製した：
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝安息香酸；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１３．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１８（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３７（ｓ，２Ｈ）．（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１３．５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２− ７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５９（ｓ，２Ｈ）．（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝安息香酸；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）ベンジルであり、Ｒ２は４−［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンである）の調製
Figure 2011510072
 １００ｍＬ丸底フラスコ中で３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］安息香酸（３１５．０ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下ＴＨＦ（６ｍＬ）中にて、トリエチルアミン（１３７．０ｍｇ，１．３５４ｍｍｏｌ，２．０当量）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１９８．２ｍｇ，０．８１２ｍｍｏｌ，１．２当量）で処理した。上記混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、４−ヒドロキシエチル）モルホリン（１３３．２ｍｇ，１．０１６ｍｍｏｌ，１．５当量）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（８２．７ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。再び、上記混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、その全体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗混合物を得た。上記粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ，２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、２−モルホリノエチル ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエートを無色固体として得た。
Ｂ．式Ｉの化合物（ここでＲ２は４−［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンであり、Ｒ１は多様である）の調製
同様に、４−ヒドロキシエチル）モルホリンを１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジンに替え、上記１０Ａの手順に従い、２−（４−メチルピペラジン）エチル ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエートを調製した。
Ｃ．式Ｉの化合物（ここでＲ２は４−［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンであり、 Ｒ１は多様である）の調製
同様に、４−ヒドロキシエチル）モルホリンを他の式Ｒ２０ＯＨの化合物に替え、上記１０Ａの手順に従い、他の式Ｉの化合物を調製する。
実施例１１
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−メチルベンゾエートであり、Ｒ２は４−［（メチルアミノ）カルボニルアミノであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンである）の調製
Figure 2011510072
 テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のメチル ３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝ベンゾエート（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアネート（５７ｍｇ）の懸濁液を封管中に入れ、この混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンでスラリーにし、溶媒を減圧下除去し、粗メチル ３−［（３−｛４−［（メチルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］ベンゾエートを得た。この固体をメタノール／塩化メチレンの混合物中に溶解させ、シリカゲルと混合し、溶媒を除去し、上記シリカゲルからメタノール／塩化メチレン（３／９７）で溶離し、９０ｍｇの純粋な生成物を得た。（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−メチルベンゾエート（ｂｅｎｚｏａａｔｅ）であり、Ｒ２は４−アセチルアミノであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンである）の調製
同様に、メチルイソシアネートをアセチルクロリドに替え、上記１１Ａの手順に従い、メチル ３−（｛３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イロキシ｝メチル）ベンゾエートを調製した。
実施例１２
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル］であり、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはエチレンである）の調製
Figure 2011510072
 工程１
１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、炭酸カリウムおよび１−ブロモ−２−クロロエタンを加えた。得られた混合物を室温で一晩混合し、固体物質をろ別し、溶媒を減圧下ろ液から取り除いた。残渣をバイオテージクロマトグラフィーにより、３：７ エチルアセテート：ヘキサンで溶離して精製し、１−［４−（２−クロロエチル）ピペラジニル］−４−メトキシベンゼンを得た。
工程２
１−［４−（２−クロロエチル）ピペラジニル］−４−メトキシベンゼン（０．９２９ｍｍｏｌ）および４，７−ジヒドロキシイソフラボン（０，９２９ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ｍｌ）へ、１１％水酸化カリウム（０．５ｍｌ）を加え、この混合物を還流する温度で４８時間撹拌した。未反応の出発物質を沈殿させるのに十分なメタノールを加え、それをろ別し、溶媒を減圧下ろ液から除去した。残渣をバイオテージカラムクロマトグラフィーにより、５％メタノール／塩化メチレンで溶離して精製し、純粋な３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オンを得た。
Ｂ．
同様に、以下のピペラジニル誘導体を調製した：
７−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピペラジニルエトキシ）クロメン−４−オン；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］エチル｝−ピペラジニル）カルボキサミド；
７−［２−（４−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝ピペラジニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］エチル｝ピペラジニル）カルボキサミド。
実施例１３
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール］であり、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗはエチレンである）の調製
Figure 2011510072
 工程１
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、マロン酸ジエチル（３．７２ｇ，２３．２５ｍｍｏｌ，５当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。この溶液に水素化ナトリウム（鉱油中に６０％で懸濁，７４４．０ｍｇ，１８．６ｍｍｏｌ，４．０当量）を室温で少量ずつ１０分かけて加えた。３０分間撹拌後、４−（クロロメチル）−２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール（１．３０ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を、０℃で１５分かけて加え、この反応混合物を周辺温度に温めた。この混合物に、ヨウ化ナトリウム（６９７．０ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ，１当量）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。次いで、水を上記反応混合物（３０ｍＬ）に加え、その全体をエチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を除去後、粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１）により繰り返し精製した。所望の生成物である、ジエチル ２−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メチル）プロパン−１，３−ジオエートを無色粉末（１．７５ｇ）として得た。
工程２
上記工程１の生成物をさらに精製すること無く使用した。上記生成物（６０６．７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコ中に入れ、塩化リチウム（１２７．６ｍｍｏｌ，３．０１ｍｍｏｌ，２当量）、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を１９０℃〜１９５℃で３時間加熱した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、その全体をエチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去後、粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製した。所望の生成物であるエチル ３−｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝プロパノエートを淡黄色油状物（３４５．５ｍｇ）として得た。
工程３
上記工程２の生成物（３３０．０ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を０℃で窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウムで処理した。３０分間撹拌後、セライト（３ｇ）、メタノール（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）を連続して加えた。得られた懸濁液をグラスフィルターに通してろ過し、フィルター上の残渣をエチルアセテート（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去し、無色油状物（２９８．３ｍｇ）を得た。この粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１）により精製し、３−｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝プロパン−１−オールを無色油状物（２５５．３ｍｇ，０．８８３ｍｍｏｌ，８９％）として得た。
工程４
３−｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝プロパン−１−オール（２５０．３ｍｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフェート（２９５．４ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ，１．１当量）およびヨウ化メチル（１８４．２ｍｇ，１．２９８ｍｍｏｌ，１．５当量）の混合物を加えた。この混合物を１３０℃で加熱する一方で、さらなる量のヨウ化メチル（１８４．２ｍｇ，１．２９８ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応混合物を合計２時間加熱後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝２５ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：１）に続いて分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ２＝６枚のプレート，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製し、２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−ヨードプロピル）−１，３−オキサゾール（１１６．１ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ，３４％）を無色油状物として得た。
工程５
４’，７−ジヒドロキシイソフラボン（３１．３ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−ヨードプロピル）−１，３−オキサゾール（４８．９ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，１．０当量）、および炭酸セシウム（４０．０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，１．０当量）を、２５ｍＬフラスコ中に入れた。上記フラスコにジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を室温で加え、出発物質を溶解させ、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物に水（３０ｍＬ）を加え、その全体をエチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、粗混合物を無色油状物（６４．２ｍｇ）として得た。上記粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）により精製し、７−（２−｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（４９．１ｍｇ，０．０９３４ｍｍｏｌ，７６％）を無色結晶として得た。
同様に、７−（３−｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝プロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンを調製した。
実施例１４
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は４−フルオロフェニルであり、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である）の調製
Figure 2011510072
 ジヒドロキシイソフラボン（０．２ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）中に懸濁させ、この懸濁液に２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（０．１６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１１％水酸化カリウム（０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流させ、溶媒を減圧下除去した。残渣を水で処理し、超音波処理し、ろ過し、空気乾燥させた。この固体をメタノールと共に砕き、ろ過し、７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンを得た。所望される場合、上記生成物を分取用薄層クロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）で溶離してさらに精製してもよい。
Ｂ．
同様に、上記実施例１４Ａの手順に従って、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オンを他のハロアセトフェノン（ａｃｅｔｏｐｈｏｎｅ）誘導体に替えて、以下の化合物を調製した：
７−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン。
実施例１５
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−である）の調製
Figure 2011510072
 ジヒドロキシイソフラボン（０．２ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）中に懸濁させ、この懸濁液に２−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（０．１８ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および１１％水酸化カリウム（０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２４時間還流させ、溶媒を減圧下除去した。残渣を水で処理し、超音波処理し、ろ過し、空気乾燥させた。固体をメタノールと共に粉砕し、ろ過し、２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドを得た。所望される場合、上記生成物を分取用薄層クロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）で溶離してさらに精製してもよい。
Ｂ．
同様に、上記実施例１５Ａの手順に従って、２−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドを他のハロアセトアミド（ａｃｅｔａａｍｉｄｅ）誘導体に替え、以下の化合物を調製した：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］アセトアミド；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］アセトアミド。
実施例１６
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗは−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である）の調製
Figure 2011510072
 工程１
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の、７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン（０．８６ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、エピクロロヒドリン（１．２５ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．８９ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去後，水を残渣に加え、沈殿物をろ別し、水で洗浄した。この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、エチルアセテート／ヘキサン（１：４〜２：３）で溶離して精製し、３−（４−メトキシフェニル）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）クロメン−４−オンを得た。
工程２
３−（４−メトキシフェニル）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）クロメン−４−オン（０．２４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．１１ｍｌ，０．７４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍｌ）中で７８℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに供し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した後、エチルアセテート／ヘキサンから再結晶することにより、７−［２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンを得た。
工程３
塩化メチレン中の７−［２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−アミノ）プロポキシ］−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン（３８ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌しながら、℃で、三臭化ホウ素（１Ｍ，０．３８ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌後、溶媒を減圧下除去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーにより、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離して精製し、３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］クロメン−４−オンを得た。
Ｂ．
同様に、上記実施例１６Ａの手順に従うが、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの代わりに３，５−ジフルオロベンジルアミンを使用し、以下の化合物を調製した：
７−（３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；および
７−（２−｛［（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。
実施例１７
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１はフェニルであり、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である）の調製
Figure 2011510072
 工程１
ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に、テトラヒドロフラン中の臭化フェニルマグネシウム（１Ｍ，２．２２ｍｌ，２．２２ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下して加えた。５分後、３−（４−メトキシフェニル）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）クロメン−４−オン（０．２４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（４ｍｌ）をゆっくりと加え、−４０℃で１時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウムおよび水でクエンチし、エチルアセテートで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーにより、１０％メタノール／塩化メチレンで溶離後、エチルアセテート／ヘキサン（２／３）で溶離して精製し、７−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンを得た。
工程２
次いで、上記工程１の生成物を実施例１６の工程３に示される通りに三臭化ホウ素と反応させ、３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オンを得た。
実施例１８
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）であり、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、Ｗは−ＣＨ（ＣＨ３）−である）のＲエナンチオマーの調製
Figure 2011510072
 工程１
実施例１に示された通りに調製された［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］（ヒドロキシイミノ）メチルアミン（２８．０４ｇ，１２６．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。（１Ｓ）−１−（クロロカルボニル）エチルアセテート（２０ｇ，１２８．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を、乾燥窒素雰囲気下、滴下して加えた。添加が完了した後、１０分間撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２７．０ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、この反応混合物を室温に温めた。混合物を２時間撹拌後、溶媒を減圧下除去した。残渣をエチルアセテート（１５０ｍｌ）中に移し、水（２×５０ｍｌ）、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、２−アミノ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アザビニル（２Ｓ）−２−アセチルオキシプロパノエートを淡黄色油状物（３９．０４ｇ，ＭＳ ｍｚ ３３７．１（Ｍ＋Ｈ））として得た。この油状物をさらに精製すること無く次の反応に使用した。
工程２
２−アミノ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アザビニル（２Ｓ）−２−アセチルオキシプロパノエート（５．１９ｇ，１５．４３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に、０℃で窒素下１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を３時間０℃で撹拌後、エチルアセテート（５０ｍｌ）中に注ぎ、水（２×２０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶離して精製し、（１Ｓ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エチルアセテートを得た。ＬＣＭＳ ３１９．１。
工程３
（１Ｓ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エチルアセテート（９００ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍｌ）に、−１５℃で炭酸カリウム水溶液（１０Ｍ，１０ｍｌ）を加えた。この混合物を２０分間撹拌し、混合物を室温に温め、１時間撹拌した。この混合物からエチルアセテート（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍｌ）、ブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去することにより、（１Ｓ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エタン−１−オールを得た。これをヘキサンから結晶化し、白色固体を得た。ＬＣＭＳ ２７７．２。
工程４
トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）に、−７８℃で４０％ジエチルアゾジカルボキシレート（０．４５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を含むトルエンを滴下して加え、この混合物を３０分間−７８℃で撹拌した。テトラヒドロフラン（８ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合物中のジヒドロキシイソフラボン（３００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、混合物を１０分間撹拌した。（１Ｓ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エタン−１−オール（２７７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍｌ）を滴下して加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌後、室温に温め、３６時間撹拌した。
反応混合物をエチルアセテート（４０ｍｌ）中に注ぎ、水（１０ｍｌ）、ブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（４ｍｌ／１ｍｌ）の混合物を黄色残渣に加え、溶解部分をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、エチルアセテート（０−３０％）／ヘキサンで溶離して白色固体を得た。これを分取用薄層クロマトグラフィーにより、アセトニトリル（２．５ ９７．５％／水）で溶離してさらに精製して、７−（（１Ｒ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（２４５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，４８％）を得た。ＭＳ ｍｚ ５１３．１（Ｍ＋Ｈ）、アセトニトリル／水中でのＨＰＬＣ分析 ＞９９％，Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨ ｈｐｌｃ ９９．２％ ｅ．ｅ．（質量検出器）、および９９．０％ ｅ．ｅ．（ＵＶ検出器）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） δ８．２５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）； ８．１８（ｓ，１Ｈ）； ７．９９（ｍ，１ Ｈ）； ７．９１（ｓ，１Ｈ）； ７．４９（ｍ，１Ｈ）； ７．４２（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）； ７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ）； ６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）； ６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）； ５．５９（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）； １．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
実施例１９
式Ｉの化合物のプロドラッグの調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２−オキサゾール−５−イル）であり、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、ＷはＣＨ２−である）のホスフェートの調製
Figure 2011510072
 工程１
７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（１ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）へ、１−Ｈ−テトラゾール（アセトニトリル中３重量％，６５ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）に続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホルアミジト（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｉｔｅ）（２．５７ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで２回以上抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残渣をバイオテージカラムクロマトグラフィーにより、エチルアセテート／ヘキサン混合物（１：４）で溶離して精製し、３−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスフィノオキシ］フェニル｝−７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを得た。
工程２
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物中の、工程１の生成物である３−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスフィノオキシ］フェニル｝−７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンの溶液へ、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含むデカン（５Ｍ〜６Ｍ）の６ｍＬを加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷浴中で冷却し、５０ｍＬの５％重亜硫酸ナトリウムを加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後、氷浴を取り除いた。この混合物を塩化メチレンで抽出し、この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残渣をバイオテージカラムクロマトグラフィーにより、１：１のエチルアセテート／ヘキサン混合物で溶離して精製し、ジｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェニルホスフェートを得た。
工程３
工程２で調製された３−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスフィノオキシ］フェニル｝−７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンの塩化メチレン溶液（６０ｍｌ）へ、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ，１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、固体をろ別し、塩化メチレンで洗浄し、１００％純粋な（ＨＰＬＣによる）４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェニル ジハイドロジェンホスフェートを得た。
実施例２０
式Ｉの化合物のプロドラッグの調製
Ａ．式Ｉの化合物（ここでＲ１は５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２−オキサゾール−５−イル）であり、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＨ−であり、Ｖは酸素であり、ＷはＣＨ２−である）のメチルジハイドロジェンホスフェートの調製
Figure 2011510072
 工程１−ジ−ｔ−ブチル クロロメチルホスフェートの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、カリウムジｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（１．０ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（６７７．４ｍｇ，８．０６ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアンモニウムサルフェート（６８．２ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）、水（１０ｍｌ）、および塩化メチレン（５ｍｌ）を入れた。この混合物へ、クロロメチルクロロスルホネート（７９７．９ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応生成物に水（３０ｍｌ）を加え、その全体を塩化メチレン（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル＝８０ｇ，ヘキサン／エチルアセテート＝１：１）により精製し、ジ−ｔ−ブチル クロロメチルホスフェートを無色油状物として得た。
工程２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（７−（（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェノキシ）メチルホスフェートの調製
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（１５０．０ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中でカリウムｔ−ブトキシド（６７．８ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびヨウ化ナトリウム（８９．９ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ，１．０当量）の存在下にて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル クロロメチルホスフェート（１５６．２ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ，１．０当量）で処理し、この混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物へ水（３０ｍｌ）を加え、その全体をエチルアセテート（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下除去し、粗混合物（３４５．１ｍｇ）を得た。この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェノキシ｝メチルホスフェートを無色油状物として得た。
工程３−（４−（７−（（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェノキシ）メチル ジハイドロジェンホスフェートの調製
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ジｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェノキシ｝メチルホスフェート（１１９．１ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３７．９ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，２．０当量）を含む塩化メチレン（２ｍｌ）で処理した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、塩化メチレン（１０ｍｌ）を加え、そうして得られた懸濁液をグラスフィルターに通してろ過した。フィルター上の残渣を収集し、｛４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェノキシ｝メチル ジハイドロジェンホスフェートを得た。
実施例２１
以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセルを調製する：
量
成分 （ｍｇ／カプセル）
活性成分 ３０．０
でんぷん ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセル中に詰める。
実施例２２
錠剤処方物（ｔａｂｌｅｔ ｆｏｒｍｕｌａ）を以下の成分を用いて調製する：
量
成分 （ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５．０
セルロース、微結晶性 ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素 １０．０
ステアリン酸 ５．０
上記構成要素を混合し、圧縮し、錠剤を形成する。
実施例２３
以下の成分を含有する乾燥粉末状吸入器用処方物を調製する：
成分 重量％
活性成分 ５
ラクトース ９５
上記活性成分をラクトースと混合し、この混合物を乾燥粉末状吸入器用器具に加える。
実施例２４
３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤をそれぞれ、以下の通りに調製する：
量
成分 （ｍｇ／錠剤）
活性成分 ３０．０ｍｇ
デンプン ４５．０ｍｇ
微結晶性セルロース ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン
（滅菌水中の１０％溶液として） ４．０ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
タルク １．０ｍｇ
合計 １２０ｍｇ
上記活性成分、デンプン、およびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで、１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。そうして生成した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次に、予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通した、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合後、錠剤機で圧縮して重量が各１２０ｍｇの錠剤を得る。
実施例２５
２５ｍｇの活性成分を含有する各坐剤を以下の通りに作成する：
成分 量
活性成分 ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇ
上記活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、必要最小限の熱で予め溶かした飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、混合物を公称容量２．０ｇの坐剤鋳型に注入し、冷却する。
実施例２６
投与量５．０ｍＬあたり５０ｍｇの活性成分を含む各懸濁剤を、以下の通りに作成する：
成分 量
活性成分 ５０．０ｍｇ
キサンタンガム ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶性セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ
スクロース １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ
矯味矯臭剤および着色剤 ｑ．ｖ．
精製水 ５．０ｍＬ
上記活性成分、スクロース、およびキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、予め作成した、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味矯臭剤、および着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて所要量とする。
実施例２７
皮下用処方物は以下の通りに調製され得る：
成分 量
活性成分 ５．０ｍｇ
トウモロコシ油 １．０ｍＬ
実施例２８
以下の組成を有する注射可能調製物を調製する：
成分 量
活性成分 ２．０ｍｇ／ｍｌ
マンニトール，ＵＳＰ ５０ｍｇ／ｍｌ
グルコン酸，ＵＳＰ ｑ．ｓ．（ｐＨ５〜６）
水（蒸留されたもの、滅菌） ｑ．ｓ．〜１．０ｍｌ
窒素ガス，ＮＦ ｑ．ｓ．
実施例２９
以下の組成を有する局所用調製物を調製する：
成分 グラム
活性成分 ０．２〜１０
Ｓｐａｎ ６０ ２．０
Ｔｗｅｅｎ ６０ ２．０
鉱油 ５．０
ワセリン ０．１０
メチルパラベン ０．１５
プロピルパラベン ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール） ０．０１
水 ｑ．ｓ．〜１００
水を除くすべての上記成分を混合し、撹拌しながら６０℃に加熱する。次いで、激しく撹拌しながら６０℃の十分な量の水を加えて成分を乳化し、次いで水を適量加えて１００ｇとする。
実施例３０
持続放出組成物
成分 重量範囲（％） 好ましい範囲（％） 最も好ましい
活性成分 ５０〜９５ ７０〜９０ ７５
微結晶性セルロース（充填剤） １〜３５ ５〜１５ １０．６
メタクリル酸コポリマー １〜３５ ５〜１２．５ １０．０
水酸化ナトリウム ０．１〜１．０ ０．２〜０．６ ０．４
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
０．５〜５．０ １〜３ ２．０
ステアリン酸マグネシウム ０．５〜５．０ １〜３ ２．０
本発明の持続放出処方物を以下の通りに調製する。化合物およびｐＨ依存性結合剤および必要に応じた任意の賦形剤をよく混合（乾燥混合）する。次いで、乾燥混合した混合物を強塩基の水溶液の存在下で顆粒化し、これを噴霧して混合粉末とする。顆粒を乾燥し、ふるいにかけ、必要に応じた滑沢剤（例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）と混合し、次いで圧縮して錠剤とする。強塩基の好ましい水溶液は、水（必要に応じて２５％までの水混和性溶媒（例えば低級アルコール）を含む）中の、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムの溶液である。
得られる錠剤を、識別の目的で、味を隠す目的で、および飲み込みやすさを改善するために、必要に応じたフィルム形成剤でコーティングし得る。上記フィルム形成剤は、代表的には、錠剤重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適切なフィルム形成剤は、当該分野で周知であり、適切なフィルム形成剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｅｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらフィルム形成剤は、必要に応じて着色剤、可塑剤、および他の補足成分を含有し得る。
圧縮錠剤は８Ｋｐの圧縮に十分耐える硬さを有することが好ましい。錠剤サイズは主として錠剤中の化合物の量に依存する。錠剤は、塩基を含まない化合物を３００ｍｇ〜１１００ｍｇ含む。錠剤は、４００ｍｇ〜６００ｍｇ、６５０ｍｇ〜８５０ｍｇ、および９００ｍｇ〜１１００ｍｇの範囲の量の、塩基を含まない化合物を含むことが好ましい。
溶解速度に影響を与える目的で、化合物を含有する粉末を湿った状態で混合する時間を管理する。好ましくは、総粉末混合時間、すなわち、粉末を水酸化ナトリウム溶液に曝露する時間は、１分間〜１０分間、好ましくは２分間〜５分間の範囲である。顆粒化後、粒子をグラニュレーターから取り出し、液体ベッドドライヤー（ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｄｒｙｅｒ）に入れ、約６０℃で乾燥する。
実施例３１
ＭＡＯおよびＡＬＤＨ−２アッセイ
５ｇのハムスター肝臓から得られるミトコンドリアペレットを１０ｍＬの１０ｍＭナトリウムホスフェート緩衝液（ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、氷上に保ち、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ（細胞破壊機）を用いて、９０Ｗのパワーで３〜１５秒間超音波処理した。この懸濁液をＢｅｃｋｍａｎ Ｌ８ 超遠心分離機で１０５０００ｇにて７０分間遠心分離し、ＡＬＤＨ−２活性を含んだ上清をＡＬＤＨ−２アッセイに対して用いた。ミトコンドリア膜を主に含有した上記ペレットを、３０ｍＬのＴＫＫ緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＫＣｌ、および１０ｍＭ ＫＰｉ、ｐＨ７．４）中３回洗浄した。ＡＬＤＨ−２活性ではなくＭＡＯ活性のみを含んだ最終ペレットを、ＭＡＯアッセイに対して用いた。ＡＬＤＨ−２活性を０．１Ｍ ＮａＰＰｉ（ｐＨ９．５であり、０．１５Ｍ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＮＡＤ＋、０．６ｍＭ ホルムアルデヒド、および特定された濃度のダイジンまたはその構造アナログを含む）中でアッセイした。
活性を、２５℃でＶａｒｉａｎ Ｃａｒｙ １ 分光光度計を用いて３４０ｎｍで吸収の増加を追跡することにより決定した。２３のＭＡＯ活性を、ＴＫＫ緩衝液（１０ｉＭの５−ＨＴ、０．４ｍＭ 重亜硫酸ナトリウム、特定された濃度のダイジンまたはその構造アナログ、およびＭＡＯを含む）中でアッセイした。酵素反応を酵素の添加により開始し、３７℃で３０分間進行させた。上記反応は、Ｓｏｒｖａｌｌ Ｍｉｃｒｏｓｐｉｎで１５分間最大速度にて４℃で遠心分離することにより終了させた。反応生成物である、安定な重亜硫酸塩錯体として上清中に存在している５−ＨＩＡＬを、上記上清を１０倍〜１００倍に５０ｍＭ ＮａＰＰｉ（ｐＨ８．８）で希釈することにより遊離させ、ＨＰＬＣにより分析した。５−ＨＩＡＬは、アルカリのｐＨでは比較的不安定であるので、ＨＰＬＣ分析前に、５−ＨＩＡＬを４時間以下で遊離させた。標準被検体を少し加えたアッセイ試料中の５−ＨＩＡＬおよび５−ＨＩＡＡの全回収率は、０．７８および０．８６であり、２マイクロモル濃度のそれぞれの被検体を加えた試料を用いて決定された、上記分析法の内部アッセイの変動係数は、１１．２％および７．５％である。ダイジンおよびそのアナログのＡＬＤＨ−２活性およびＭＡＯ活性に対する効果は、パーセント（％）阻害）＝（Ａｏ−Ａｅ）×１００／Ａｏとして表される（ここでＡｏおよびＡｅはそれぞれ、試験化合物の存在下および非存在下で測定された酵素活性である）。
本発明の数個の化合物についての代表的なデータが以下の表１に表される。
Figure 2011510072
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 実施例３２
アルコール依存症の低減
動物
アルコールを好むラットの系統を、２１±１℃の一定の温度の下、ステンレス鋼ワイヤー網の籠（２６×３４×２０ｃｍ）の中に個別に収容し、１２時間明−１２時間暗のサイクル（１０：００−２２：００に暗）で入れ替える。これらのラットは、それらの各コントロール系統（選択的に育てられた、アルコールを好まないラット（ＮＰ）、アルコールを飲む量の少ないラット（ＬＡＤ）、およびウィスターラット）よりもアルコールを有意に多く消費する。ＦＨラットおよびＰラットは、ウィスターラットから誘導された。水および食物（Ａｇｗａｙ Ｐｒｏｌａｂ Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ／Ｈａｍｓｔｅｒ ３０００ ｆｏｒｍｕｌａ，Ａｇｗａｙ，Ｓｙｒａｃｕｓｅ，ＵＳＡ）は自由に提供された。
ベースラインの確定
標準的方法（Ｍｕｒｐｈｙら，１９８８； ＲｅｚｖａｎｉおよびＧｒａｄｙ，１９９４； Ｒｅｚｖａｎｉら，１９９５）に従って、アルコールを好むラットに、Ｒｉｃｈｔｅｒ管中の水へのアクセスを１日間、その後、液体の唯一の供給源として与えられる１０％（ｖ／ｖ）エタノールの溶液への自由なアクセスを３日間提供する。その後、研究の残り期間については、上記ラットに、アルコールと水の間の選択を提供した。全ての実験は、２瓶選択パラダイム（ｔｗｏ−ｂｏｔｔｌｅ ｃｈｏｉｃｅ ｐａｒａｄｉｇｍ）での、食物、水、およびアルコールへの自由なアクセスを２４時間伴う。
実験的プロトコル
アルコールおよび水の取り込みについての安定したベースラインの確定後、動物を約２ヶ月間、２瓶選択パラダイムを経由してアルコールおよび水へ継続的にアクセスする状態に保つ。次いで、ラットは午前０９：３０に、生理食塩水ビヒクルまたは試験化合物の一回の腹腔内注入を受ける。アルコールおよび水の取り込みを、注入から６時間後および２４時間後に測定する。食物の取り込みを、注入から２４時間後に測定する。
慢性全身適用
慢性実験を、成体雄性Ｐラットを用いて実施する。アルコールおよび水の取り込みについての安定なベースラインを確定後、交差法に従って、試験薬物またはビヒクルを連続１０日間、一日一回腹腔内に与える。アルコールおよび水の取り込みを、上記処置から６時間後および２４時間後に測定する一方で、食物の取り込みを上記処置から２４時間後に測定する。各ラットは両方の処置を受け、３日間のウォッシュアウト期間が処置の間に課される。
統計学的分析
結果を、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表す。アルコールの取り込み（ｇ／ｋｇ）は、消費されたアルコールの体積に１０％および０．７８９３（エタノールの密度）／動物の体重（ｋｇ）を掛けることにより計算する。アルコール優先性を、百分率として表し、以下の通りに計算する：
（消費されたアルコールの体積（ｍｌ）／全液体取り込み（ｍｌ）×１００（Ｒｅｚｖａｎｉら，１９９０； ＲｅｚｖａｎｉおよびＧｒａｄｙ，１９９４）。異なる群の間の統計的差異を、分散分析に続いて、Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ保護されたｔ検定を用いることにより決定する。
実施例３３
コカイン依存の減少および再発
静脈内コカイン（０．３５ｍｇ／ｋｇ／注入）を、ラットにおけるオペラント自己投与モデルおよび回復モデルに使用した。このモデルにおいて、コカイン中毒のラットは、静脈内投与量（ｉｖ）のコカインを得るためにレバーを繰り返し押した。コカインを取り除いた場合、ラットはレバーを押すのを止めた。しかし、ラットは、標準的には未経験の動物には全く影響を与えないコカインの少量の腹腔内（ｉｐ）投与量（１０ｍｇ／ｋｇ）に供された場合、コカインのためにレバーを押すことを再開した（復帰（ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ））。これは、コカイン中毒のヒトにおける再発の有効な動物モデルであり、式Ｉの化合物の、コカインへの渇望および再発を遮断する能力を試験する。
頚静脈にカテーテルを挿入された雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。ラットに、試験／トレーニング部屋の中に２つのレバーの選択が提供される。有効なレバーを押し下げることにより、コカイン補給器により送達がもたらされる一方で、無効なレバーを押し下げても補給品はもたらされなかった。最初の１５時間の固定比率（ＦＲ）１のトレーニングセッション（ＦＲ１は、レバーを一回押すことが一回の補給品の送達に等しいことを意味する）の間、有効なレバーに食物ペレットをテープで貼り付け、レバーを押すことを促進させ、有効なレバーを押すごとに、一個の４５ｍｇの食物ペレット（Ｎｏｙｅｓ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＮＨ）の送達がもたらされた。翌日、補給器を、コカインのためのＦＲ１でのレバー押し（０．３５ｍｇ／ｋｇ／注入，０．２７秒で送達される）へ切り替えた。コカイン補給品を、改変されたＦＲ１スケジュールで送達し、その結果、各薬物注入は、有効なレバー上方にある照明による刺激および２０秒間のタイムアウト（このタイムアウトの間に、有効なレバーを押した回数は数えられたが、補給器による送達は起きなかった）を伴った。２０秒後に刺激光は消え、最初のレバー押しは再び薬物送達をもたらした。無効なレバーを押し下げても、何の結果ももたらさなかった。各群に対する日々のトレーニングセッションは２時間か、あるいは被験体が２００回の薬物注入を獲得するか、どちらかが最初に起こるまで続いた。被験体は、獲得基準が満たされる（有効なレバーの平均押下は、連続３トレーニング日の間で＜１０％の差で変化した）まで、薬物の自己投与トレーニングモードで保たれた。これは、代表的には１０日間〜１４日間かかる。
根絶および復帰
根絶実験および復帰実験のために、ラットは、補給品のＦＲ１スケジュールで安定した応答（２連続セッションにおける１５％以下の変動性）を示すことが要求された。この基準を達成した後、根絶手順が始まり、その結果、レバー押しはもはや補給器による送達をもたらさなかった。３連続根絶セッションの平均応答が、持続している間に１５％の応答に落ちた場合、その被験体を復帰について試験した。コカインを経験した動物において、復帰は、復帰セッションの直前に、偶然ではないコカインの注入により十分に与えられる（１０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）。検定力（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｐｏｗｅｒ）を増加させ、それにより動物の使用を減少させるために、第二の根絶期間を、第一の根絶期間の３日〜４日後に開始した。これはさらなる被験体集団の範囲内での（ｗｉｔｈｉｎ−ｓｕｂｊｅｃｔｓ）比較を可能にした。実験は、動物が薬物を自己投与するように訓練される、セッション間トレーニングおよび試験する方法を使用した。次いで、それらの行動を失わせた後、異なる日に復帰のための刺激を与えた（ｐｒｉｍｅ）。
結果
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］−安息香酸（化合物Ａ）の、コカイン誘導再発に対する効果
ＡＬＤＨ−２インヒビターである３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］安息香酸の投与量の腹腔内注入は、コカインに対する再発を依存的に遮断した。動物は、安定した応答に達するまで、コカインを自己投与（０．３５ｍｇ／ｋｇ／注入）するように訓練した。次いで、動物を同じ部屋で訓練したが、コカインはもはや入手可能ではなかった。動物が、最小レベルに対して動物のレバー押し応答を止めた（根絶）とき、次いで、動物にコカインの初回投与量（１０ｍｇ／ｋｇ）を与え、その結果、動物のレバー押し応答は有意に増加した（再発）。コカインの初回注入前に３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］安息香酸（７．５ および １０ｍｇ／ｋｇ）を受け取っている同一の動物は、動物のレバー押し応答の増加を示さなかった（再発しなかった）。
Figure 2011510072
 以下の式Ｉの化合物を同様に試験し、同様の結果を得た：
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；および
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イロキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸。
式Ｉの他の化合物を試験するとき、同様の結果を得た。
実施例３４
ニコチン依存症の低減
生物学的物質：
Ｗｉｓｔａｒ由来雄性ラット（２５０ｇ〜３００ｇ）を、研究室に到着次第、２つの群で収容し、温度制御された環境にて１２時間：１２時間の光サイクル（０６００時点灯〜１８００時消灯）を維持した。動物には、研究室への一週間の馴化期間の間、食物および水への自由なアクセスが与えられる。研究に使用された動物を、実験動物の使用および世話に関する現在のＮＩＨガイドライン、ならびに全ての適用可能な地方、州、および連邦政府の規則およびガイドラインに従って、取扱い、収容し、屠殺する。動物を数日間毎日取り扱い、実験的試験の前に動物がストレスを扱うことに対して敏感でないようにした。上記サンプルサイズ（ｎ＝８）は、薬物の効果の信頼性の高い評価を提供した。
薬物処置：
Ｗｉｓｔａｒ由来ラットは、腹腔内投与（ｉ．ｐ．）された３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］安息香酸（０．００，７．５，１０，および１５ｍｇ／ｋｇ）、およびポジティブコントロール化合物であるメカミルアミン（１．５ｍｇ／ｋｇ，皮下）（ｓ．ｃ．）の数回の投与量を受けた。上記化合物を、ＳＡセッション前に３０分間投与した。３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］安息香酸を、７．５ｍｇ／ｋｇ（３．７５ｍｇ／ｍｌ）の投与量および１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍｇ／ｍｌ）の投与量に対して２ｍｌ／ｋｇで、ならびに１５ｍｇ／ｋｇの投与量（５ｍｇ／ｍｌ）に対して３ｍｌ／ｋｇで投与した。上記化合物をトウモロコシ油（ＶＥＨ）中に溶解させ、投与前に少なくとも３０分間、最大でも２時間超音波処理した。メカミルアミンを０．０９％等張性食塩水中に溶解させ、１ｍｌ／ｋｇの量で投与した。
装置：
食物トレーニングおよびニコチン自己投与を、８つの標準Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎオペラント部屋において実施した。各部屋を音減衰箱（ｓｏｕｎｄ−ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｂｏｘ）に収納した。オペラント部屋は、部屋の奥側の壁に、床から上方２ｃｍに置かれる２本のレバー、および、右レバー上方２ｃｍに置かれたキューライト（ｃｕｅ ｌｉｇｈｔ）を備えた。食物トレーニングに対して、食物ホッパー（ｈｏｐｐｅｒ）は、奥側の壁の真ん中に、どちらかのレバーの左／右に２ｃｍの所に位置した。静脈注入は、０．１ｍｌの量で送達した音減衰部屋の外側に収容される注入ポンプ（Ｒａｚｅｌ，ＣＴ）を経由して、１秒間隔で０．１ｍｌの量で送達した。
食物トレーニング：
レバー押しを、Ｈｙｙｔｉａら，（１９９６）の方法により示された通りに定めた。最初に、ラットは一日１５グラムの食物（自由摂取したときの体重の約８５％）に制限した。食物制限の二日目の後、ラットは、各補給後に１秒のタイムアウト（ＴＯ−１ｓ）を伴う固定比率１（ＦＲ１）の補給のスケジュール（レバーを押すごとに１つの食物ペレット）の下で食物に対して応答するように訓練した。トレーニングセッションを一日あたり二回提供し、ＴＯ期間を２０秒へ徐々に増加させた。ラットが安定したベースラインを得て、補給品のＦＲ１−ＴＯ２０ｓスケジュールで応答するとき、ラットは、頚静脈カテーテルインプラント手術のための準備をする前に、随意の食物摂取（ａｄ ｌｉｂｉｔｕｍ ｆｏｏｄ）に戻した。
外科手術：
ラットにケタミン／キシラジン混合物で麻酔をかけ、慢性シラスティック頚部カテーテルを外頸静脈中に挿入し、動物の背に置いたポリエチレンアセンブリへ皮下で通した。カテーテルアセンブリは、１３ｃｍの長さのシラスティック製管（内径０．３１ｍｍ；外径０．６４ｍｍ）からなり、直角に曲げたガイドカニュラを付着させた。上記カニュラを歯科用セメントの基礎部分中に埋め込み、２×２ｃｍ四方の耐久性メッシュを用いて固定した。上記カテーテルをラットの背側から頸静脈へ皮下に通し、ここでカテーテルは挿入され、吸収されない絹縫合糸を用いて固定された。外科手術が成功して完了した際に、自己投与セッションを開始する前に、回復のためにラットに３〜５日間与えた。回復期間の間に、ラットは随意の食物アクセスを維持し、カテーテル中の血液凝固および感染を予防するために６６ｍｇ／ｍｌのチメンチン（Ｔｉｍｅｎｔｉｎ）を含有する３０単位／ｍｌのヘパリン化食塩水をカテーテルのラインに日々流した。
ニコチンの自己投与：
カテーテルインプラント外科手術からの回復の成功に続き、ラットに再び、ラットの自由摂取した時の体重の８５％分の食物しか与えなかった。自己投与セッションが始まったとき、被験体は、安定な応答を達成するまで、増強のＦＲ１−ＴＯ−２０スケジュールの下で、一週間当たり５日間、１時間のベースラインセッションでニコチンをＩＶ自己投与するように訓練された。適切な応答は、３連続セッションでの２０％未満の変動性として定義される。ニコチンに対する適切な応答を獲得した後、様々な投与量の３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］安息香酸を、被験体集団の範囲内でのラテン方陣デザインを用いて試験した。ラットに、１試験セッションの間の各投与量の３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］安息香酸での処置後にニコチンを自己投与し、続いて、１試験自己投与セッション間の次の投与量プローブの前に１日間〜３日間「再ベースライン化」した。第一化合物の試験に続いて、ラットは、ポジティブコントロール化合物であるメカミルアミン（１．５ｍｇ／ｋｇ）を受け、ラットを交差法に従って投与した。
ＳＡセッションの間、カテーテルの開通性を確実にするために、ラットを試験セッション前に食塩水を用いて洗い、試験セッション後に、カテーテル中の血液凝固および感染を予防するために、６６ｍｇ／ｍｌのチメンチンを含有する３０単位／ｍｌのヘパリン化食塩水で再び洗う。カテーテルの開通性が疑わしい場合か、応答速度における予期されない変化により示される場合か、または、カテーテルから血液を抜くことが出来ない場合、０．１ｍｌの短い時間作用する麻酔薬（Ｂｒｅｖｉｔａｌ）を注入した。開通しているカテーテルを有する動物は、３秒以内に筋緊張の急速な低下を示した。Ｂｒｅｖｉｔａｌ試験に従い、すでに開通していないカテーテルを有するラットは実験から取り除かれた。
データ分析
データは、複数のオペラント部屋からオンラインで収集し、ニコチンのためにバーを押した平均累計回数として報告した。データを、ＰＣコンパチブルコンピューター上でＳｔａｔＶｉｅｗ統計学的パッケージを用いて分析した。
結果
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］−安息香酸 のニコチン自己投与に対する効果
図１に示される通り、上記プロトコルに記載された通りに投与された３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］ベンゾイックの投与量を増加させると、ニコチン投与のためにバーを押した回数は減少した（注入の回数としてプロットした）。
式Ｉの他の化合物を試験するとき、同様の結果を得た。

Claims (25)

  1. 以下の式：
    Figure 2011510072
     の化合物であって、ここで：
    Ｒ１は必要に応じて置換されるフェニル、必要に応じて置換されるヘテロアリール、または必要に応じて置換されるヘテロシクリルであり；
    Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換される低級アルコキシ、必要に応じて置換される低級アルキル、シアノ、必要に応じて置換されるヘテロアリール、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、-Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ４、または-Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで
    Ｒ４は水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、または−ＳＯ２Ｒ１５、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
    Ｒ５は水素、必要に応じて置換される低級アルキルであり；
    Ｒ１５は必要に応じて置換される低級アルキル、または必要に応じて置換されるフェニルであり；または
    Ｒ２は−Ｏ−Ｑ−Ｒ６であり、ここでＱは共有結合または低級アルキレンであり、Ｒ６は必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
    Ｒ３は水素、シアノ、必要に応じて置換されるアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり；
    Ｘ、Ｙ、およびＺは−ＣＲ７−および−Ｎ−から選択され（ここでＲ７は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロである）；
    Ｖは酸素、硫黄、または−ＮＨ−であり；および
    Ｗは−Ｑ１−Ｔ−Ｑ２−であり、ここで
    Ｑ１は共有結合あるいは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、または＝Ｏで必要に応じて置換されるＣ１−６直鎖状または分枝鎖状アルキレンであり；
    Ｑ２はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、または＝Ｏで必要に応じて置換されるＣ１−６直鎖状または分枝鎖状アルキレンであり；および
    Ｔは共有結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−、あるいは
    ＴおよびＱ１は一緒に共有結合を形成し得、
    Ｒ２０およびＲ２２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ベンジル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
    ここで該アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクリル部分、アリール部分、ベンジル部分、およびヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクリル、アリール、および ヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される、
    化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、＝Ｏ、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、
    さらにここで、各必要に応じたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリル置換基は、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、アルキル、＝Ｏ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓｉ（ＣＨ３）３、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、またはアリール、またはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で必要に応じてさらに置換される、
    化合物。
  3. Ｘ、Ｙ、およびＺが−ＣＨ−である、請求項２に記載の化合物。
  4. 請求項３に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ２およびＲ３は独立してアルキル、アミノ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、シアノ、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−ＳＯ２Ｒ５である、化合物。
  5. Ｖが−Ｏ−である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｑ１および／またはＱ２は分枝鎖状アルキレンである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｑ１およびＴが一緒に共有結合を形成し、Ｑ２がメチレンであり、その結果Ｗがメチレンである、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ２がヒドロキシまたは−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ３が水素である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１がＣＯＯＲ２０で必要に応じて置換されるフェニルである、請求項８に記載の化合物。
  10. 請求項９に記載の化合物であって、ここでＲ２０は、ハロ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、およびハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４低級アルキル、およびＣ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルである、化合物。
  11. 請求項１０に記載の化合物であって、ここでＲ２０はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４低級アルキル、およびＣ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される５員または６員単環式ヘテロシクリルで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルである、化合物。
  12. 請求項１１に記載の化合物であって、ここでＲ２０はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４低級アルキル、およびＣ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される５員または６員環単環式ヘテロシクリルで必要に応じて置換されるエチルである、化合物。
  13. 請求項１２に記載の化合物であって、ここで前記５員または６員環単環式ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニル、モルホリノ、オキサチアン（ｏｘａｔｈｉａｎｅ）、チオモルホリノ、テトラヒドロ（ｙｄｒｏｐ）チオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、トリアゾリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサ（ｈｅｙｘａ）ヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、およびイミダゾリンからなる群から選択される、化合物。
  14. 請求項１３に記載の化合物であって、以下：
    ２−モルホリノエチル ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエート；および
    ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエート、
    からなる群から選択される、化合物。
  15. Ｒ２０がモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
  16. Ｒ２０がジアルキルアミノで置換されるエチルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ２０がジメチルアミノで置換されるエチルである、請求項１６に記載の化合物、すなわち、２−（ジメチルアミノ）エチル ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエートである、化合物。
  18. Ｒ２０が非置換アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
  19. Ｒ２０がエチルである、請求項１８に記載の化合物、すなわち、エチル ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエートである、化合物。
  20. 治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
  21. 嗜癖を処置する方法であって、治療有効投与量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与する工程を包含する、方法。
  22. 請求項２１に記載の方法であって、ここで前記嗜癖はコカイン、アヘン剤、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコールからなる群から選択される薬剤に対するものである、方法。
  23. 請求項１に記載の化合物が３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イロキシ）メチル］安息香酸である、請求項２１に記載の方法。
  24. 請求項１４に記載の化合物であって、前記化合物が２−モルホリノエチル ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエートである、化合物。
  25. 請求項２０に記載の薬学的組成物であって、請求項１に記載の化合物が２−モルホリノエチル ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イロキシ）メチル）ベンゾエートである、薬学的組成物。
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