KR20100130589A - 중독 치료에서의 ａｌｄｈ-2 저해제 - Google Patents

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Abstract

중독, 예를 들어 코카인, 모르핀, 앰페타민, 니코틴 및 알코올과 같은 도파민-생성제에 대한 중독의 약물 의존성에 대한 포유류 치료를 위한 ALDH-2 저해제로서 유용한 화학식 I 의 구조를 가진 신규한 이소플라본 유도체가 개시된다.

Description

중독 치료에서의 ＡＬＤＨ-2 저해제{ALDH-2 INHIBITORS IN THE TREATMENT OF ADDICTION}
본 출원은 2007 년 7 월 27 일에 출원한 미국 특허 출원 출원 번호 제 11/829, 836 호의 일부 계속 출원이며, 그것은 2006년 7월 27 일에 출원한 미국 임시 특허 출원 출원 번호 제 60/834,083 호 및 2006 년 9 월 21 일에 출원한 미국 임시 특허 출원 출원 번호 제 60/846,428 호에 우선권을 청구하고, 이들 전부가 본 원 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
본 발명은 신규 ALDH-2 저해제, 및 중독, 예를 들어, 도파민 생성제, 예컨대 코카인, 아편제, 앰페타민, 니코틴 및 알코올의 약물 의존에 대한 포유류 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. ALDH-2 저해제는 또한 비만 치료에 유효적인 것으로 나타났다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 그것을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
오늘날, 약물에 대한 의존성의 중독은 세계적으로 중대한 건강 문제를 야기한다. 예를 들면, 알코올 남용 및 알코올 의존에 의해, 심근팽창증, 다발성신경병, 내출혈, 뇌악화, 알코올 중독, 많은 종류의 암의 증가하는 발병, 불면증, 우울증, 불안 및 심지어 자살을 포함하는, 간장, 췌장 및 신장병, 심장병을 야기할 수 있다. 임신한 어머니에 의한 심한 알코올 소비는 또한 불치 상태인 태아기 알코올 증후군으로 연결될 수가 있다. 추가로, 알코올 남용 및 알코올 의존증은 두부 손상, 자동차 사고, 폭력 및 공격, 신경병학적 및 기타 의학적 문제에 대한 주된 기여 인자이다.
니코틴에 대한 중독은, National Institute on Drug Abuse 에 의하면 매년 거의 500,000명의 미국인을 사망하게 하는 것으로 추정한다. 이 합계는 알코올 이용, 코카인, 헤로인, 자살, 자동차 사고, 화재 및 에이즈로 야기되는 사망의 총합보다 더 많다.
담배 흡연은 니코틴을 사용하는 가장 보급되어 있는 방법이나, 무연 담배 제품이 있다; 예를 들면, 코담배, 씹는 담배.
니코틴 부가물은 질환 상태, 예컨대 백혈병, 백내장, 폐렴과 연관되어 있고, 모든 암 사망의 약 3분의 1의 원인이고, 그 중 가장 유명한 것은 폐암이다. 암에 가세해, 담배 흡연은 또한, 폐질환, 예를 들면 기관지염 및 기종을 야기하고, 천식증을 악화시키고, 일반적으로 만성 폐색성폐질환의 원인이다. 담배 흡연이 허혈, 심장 발작, 혈관병, 동맥류 등을 포함하는 심혈관질환의 위험도를 더하는 것은 또한 널리 공지되어 있다.
중대한 다른 건강 과제는 코카인 남용에 의해 생긴다. 코카인 사용의 물리적인 효과는 수축하는 혈관을 포함해 동공을 팽창시키고, 온도, 심박수 및 혈압을 증가시킨다. 코카인의 사용자는 심각한 심혈관 또는 뇌혈관 응급상황, 예컨대 심장 발작 또는 허혈을 경험할 수가 있고, 잠재적으로 돌연사를 일으킨다. 코카인 사용에 수반하는 다른 합병증은 심장 리듬의 방해, 흉통 및 호흡 부전, 발작 및 두통, 및 위장관 합병증, 예컨대 복통 및 구역질을 포함한다. 코카인이 식욕을 감소시키는 경향을 가지므로 많은 상습적 사용자들은 영양 실조가 될 수가 있다. 코카인의 반복적 사용은 과민성 증가, 침착성이 없음 및 편집증의 상태를 유도할 수가 있다. 이것은 완전히 진행된 편집적인 정신병의 기간을 야기할 수 있고, 여기서 사용자는 현실감을 잃어 청각성 환각을 경험한다.
게다가 니코틴, 코카인 및 알코올의 병렬적 남용이 공통인 것은 널리 공지되어 있다. 코카인 및 알코올의 조합은, 인간에서 단독적인 어느 약보다 심혈관독성을 더 많이 발휘한다는 것이 발견된 바 있다.
역사적으로, 주로 관계하는 화학 의존성을 치료하는 것은 자발적으로 물질의 이용을 중단하도록 환자를 설득하는 것이다 (행동 치료). 그러나, 코카인, 모르핀, 앰페타민, 니코틴, 및 알코올, 그리고, 다른 종류의 도파민 생성제는 매우 습관성인 물질이고, 이런 종류의 약에 대한 의존성은 끊기가 더욱 어렵고, 대부분 다른 습관성의 물질에 대한 의존성보다 더욱더 현저하게 해를 끼친다. 특히, 알코올, 코카인 및 헤로인 의존증은 대체로 만성 재발 장해인 것을 볼 수 있다.
니코틴 대체 요법, 예컨대 니코틴 껌 또는 니코틴 경피 팻치의 사용에 의해 담배 중독에 유효한 처치를 제공함에 있어서 약간의 성공이 있었다. 추가로, 항우울 약 및 항고혈압제약을 시험해 여간한 성공이 있었다. 또한, 자발적으로 흡연을 그만두도록 환자를 설득하는 것에 의해 (행동 치료) 담배 중독을 치료하려는 시도가 있었지만, 이 방법은 그다지 성공하고 있다고 판명나지 않았다. 따라서 니코틴 대체 요법을 포함하지 않는, 니코틴에 대한 갈망을 감소 또는 방지하거나 또는 항우울제 및 항고혈압제의 사용을 줄이는 담배 중독의 치료를 찾아내는 것은 분명 바람직하다.
따라서 중독성 물질에 대한 의존성을 완화하기 위해 채용될 수 있는 물질을 찾아내려는 시도에서 과학적인 커뮤니티에서 많은 관심이 있었다. 알코올 남용의 치료를 위해 선행기술에서 사용된 두가지 화합물은 디술피람 (AntabuseTM) 및 시아나미드가 공지되어 있다. 게다가, 디술피람이 코카인 의존성의 치료에 사용될 수 있다는 것이 최근 제안되었다 (예를 들면, 참고문헌은, Bonet 등, Substance Abuse Treatment Joural, 26(2004), 225-232).
더욱 최근에는, 다이드진 (daidzein) 으로 공지된 화합물이 에탄올 섭취 억제에 효과적인 것으로 나타났다. 다이드진은 시리아의 골든 햄스터의 에탄올의 섭취를 억제하는 종래의 중국의 약물인 Radix puerariae 의 추출물로부터 얻을 수 있는 주요한 활성 성분이다. 참고문헌은, Keung, W. M. 및 Vallee, B. L. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10008-10012 및 Keung, W. M., Klyosov, A. A., 및 Vallee, B. L. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1675-1679, 및 미국 특허 5,624,910 및 6,121,010.
다이드진은 다음의 화학식의 이소플라본인 것으로 나타났다:
Figure pct00001
당의 제거는 다이드진으로 공지된 화합물을 제공하는데, 이는 또한 에탄올 흡수 억제에 유효한 것으로 나타났다.
Figure pct00002
미국 특허 5,624,910 및 6,121,010 는 다이드진의 에테르 유도체를 개시하는데, 이는 에탄올 의존성 치료에 유효한 것으로 나타났다. 다이드진 및 그의 유사체는 인간 미토콘드리아 알데히드 디히드로게나아제 (ALDH-2) 의 강력하고 선택적인 저해제로 나타났고, 상기 효소는 인간에서 에탄올 대사에 역할을 하는 주된 효소 경로에 수반된다. 다이드진 유사체는 ALDH-2 를 저해하고, 또한 모노아민 옥시다아제 (MOA) 경로를 저해하는 다이드진 유사체가 효과가 가장 적은 안티디프소트로픽 (antidipsotropic) 활성임이 발견되었다.
현재 놀랍게도 ALDH-2 저해제가 다른 중독제들, 예컨대 코카인, 헤로인 및 니코틴의 치료에 유용하고, 특히 중독자의 재발 성향을 완화시키는 것으로 발견되었다.
발명의 개요
따라서, 첫번째 국면에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00003
[식 중:
R1 은 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴이고;
R2 는 수소, 히드록시, 할로겐, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된 저급 알킬, 시아노, 임의 치환된 헤테로아릴, C(O)OR5, -C(O)R5, -SO2R15, -B(OH)2, -OP(O)(OR5)2, -C(NR20)NHR22, -NHR4 또는 C(O)NHR5 이고, 여기서,
R4 는 수소, -C(O)NHR5, 또는 -SO2R15 또는 -C(O)R5 이고;
R5 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬이고;
R15 는 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 페닐이고; 또는
R2 는 -O-Q-R6 이고, 여기서 Q 는 공유 결합 또는 저급 알킬렌이고, R6 는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
R3 은 수소, 시아노, 임의 치환된 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로이고;
X, Y 및 Z 는 -CR7- 및 -N- 으로부터 선택되고, 여기서 R7 은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로이고;
V 는 산소, 황 또는 -NH- 이고;
W 는 -Q1-T-Q2- 이고, 여기서,
Q1 는 공유 결합이거나, 또는 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 시아노 또는 =0 로 임의 치환된 C1 -6 선형 또는 분지형 알킬렌이고;
Q2 는 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 시아노 또는 =0 로 임의 치환된 C1 -6 선형 또는 분지형 알킬렌이고;
T 는 공유 결합, -O- 또는 -NH- 이거나, 또는
T 및 Q1 은 함께 공유 결합을 형성할 수 있고,
R20 및 R22 는 수소, 히드록시, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 벤질 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 벤질 및 헤테로아릴 부분은 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1 -6 알킬, CF3, COOH, OCF3, B(OH)2, Si(CH3)3, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고,
상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, CF3, C1 -4 저급 알킬 및 C1 -3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환됨].
본 발명의 두번째 국면에서, 치료 유효량의 화학식 I 의 ALDH-2 저해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 제형물이 제공된다.
본 발명의 세번째 국면에서, 중독 치료에서의 화학식 I 의 사용 방법. 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유류에 치료 유효 투여량의 화학식 I 의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 중독은, 이에 제한되지 않으나, 코카인, 아편, 앰페타민, 니코틴 및 알코올과 같은 약제에 대한 것일 수 있다.
한가지 바람직한 구현예에서, 본 발명은 X, Y 및 Z 가 전부 -CR6- 이고, 여기서 R6 는 수소인 화학식 I 의 화합물의 군에 관한 것이다. 상기 군에서, 바람직한 화합물에는, R1 이 임의 치환된 페닐이고, R2 이 4-히드록실이고, R3 이 수소이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 클래스가 포함된다.
본 클래스에 속하는 한가지 바람직한 서브클래스에는, R1 이, 카르복실, 카르복실 에스테르, 카르복사미도, 시아노, 테트라졸릴, 할로 또는 할로로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물, 특히 치환기가 3-위치에 있는 단일치환된 화합물 및 치환기가 3,5-위치에 있는 2치환된 화합물이 포함된다.
상기 서브클래스에는 또한, R1 페닐기가 3-위치에서 -CO2R20 (여기서, R20 은, 할로, 모노- 또는 디알킬아미노 및, 할로, CF3, C1 -4 저급 알킬 및 C1 -3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1 -3 알킬임) 로 단일치환된 화합물이 있다. 상기 서브클래스에서, R20 이 단일치환된, 5 또는 6-원 단환 복소환 부분인 화합물이 바람직하다.
또다른 바람직한 클래스에는, R1 이 임의 치환된 페닐이고, R2 이 4-NHR4 이고, R3 이 수소이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 화합물들이 포함된다. 한가지 바람직한 서브클래스에는, R1 이 카르복실, 카르복사미도, 시아노, 테트라졸릴, 할로 또는 할로로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물, 특히 치환기가 3-위치에 있는 단일치환된 화합물 및 치환기가 3,5-위치에 있는 2치환된 화합물이 포함된다. R4 가 -SO2R5 인 화합물이 더욱 바람직하고, R5 가 메틸인 화합물이 더욱더 바람직하다.
또다른 바람직한 군에서, R1 은 임의 치환된 헤테로아릴이고, 특히 R1 은 산소 및 질소 원자를 포함하는 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌이고, 바람직하게는 R2 가 4-히드록시이고, R3 가 수소이다. 상기 군에서, 한가지 바람직한 하위군에는, R1 이 카르복실, 카르복사미도, 시아노, 테트라졸릴, 할로 또는 할로로 치환된 저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸로 치환된 페닐에 의해 임의 치환된 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴 또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일) 인 화합물, 특히 치환기가 3-위치에 있는 단일치환된 화합물 및 치환기가 3,5-위치에 있는 2치환된 화합물이 포함된다.
현재, 본 발명의 화합물은, 이에 제한되지 않으나, 하기의 화합물을 포함한다:
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산;
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-(5H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐)메톡시]크로멘-4-온;
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드;
3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤젠-카르보니트릴;
3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤즈아미드;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}크로멘-4-온;
7-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(2-메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시} 크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-페닐(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
프로프-2-에닐 3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸} -1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조에이트;
프로프-2-에닐 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
메틸 4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
메틸 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
에틸 4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
메틸에틸 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산;
4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(3-메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시} 크로멘-4-온;
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산.
7-({5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤젠카르보니트릴;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-페닐(1,2,4-옥사디아졸-5-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({3-[4-클로로페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-2-(트리플루오로메틸)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온;
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산;
3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-{[5-(3-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온.
4-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
에틸 4-[7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
7-({3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
에틸 3-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐] (1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
메틸 4-[7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
3-(2H,3H-벤조[e]1,4-디옥산-6-일)-7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(6-메톡시(3-피리딜))크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)크로멘-4-온;
3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐] (1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
메틸 3-{[3-(6-메톡시(3-피리딜))-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
메틸 3-({3-[4-(히드록시메틸)페닐]-4-옥소크로멘-7-일옥시}메틸)벤조에이트;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-[4-(히드록시메틸)페닐]크로멘-4-온;
4-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조산;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-모르폴린-4-일페닐)크로멘-4-온;
7-({5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-4-일)}메톡시)-3-(4- 모르폴린-4-일페닐)크로멘-4-온;
7-({3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
2-플루오로-5-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
에틸 2-(3-{4-[(에톡시카르보닐)메톡시]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)아세테이트;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
3-(3-아세틸페닐)-7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐] (1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
4-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤즈아미드;
3-[2,4-비스(tert-부톡시)피리미딘-5-일]-7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
5-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-(1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[2-(3,4,5-트리플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시} 크로멘-4-온;
7-{[2-(3,5-디플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[2-(4-플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[2-(4-클로로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
메틸 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
3-(4-히드록시페닐)-7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]- (1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메톡시)크로멘-4-온;
7-{[5-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}-3-(4-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메톡시]크로멘-4-온;
메틸 2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]-페닐}크로멘-4-온;
2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-5-카르복실산;
메틸 3-({3-[4-((1Z)-1-아미노-2-메톡시-2-아자비닐)페닐]-4-옥소크로멘- 7-일옥시}메틸)벤조에이트;
7-{2-[4-(4-클로로페닐)피라졸릴]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(6-피라졸릴(3-피리딜))메톡시]크로멘-4-온;
7-[(2R)-2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)프로폭시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)메톡시]크로멘-4-온;
7-((2R)-3-{[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-(3-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}-2-옥소프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(3-페닐프로폭시)크로멘-4-온;
7-{[5-(3-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(2-페닐(1,3-옥사졸-5-일))메톡시]크로멘-4-온;
7-({5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메톡시)크로멘-4-온;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-[(2-페닐(1,3-옥사졸-4-일))메톡시]크로멘-4-온;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트아미드;
7-{[5-(2-클로로페닐)(1,3,4-티아디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
4-[7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐] (1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(6-메톡시(3-피리딜))-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
4-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
4-[4-옥소-7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-5-일}메톡시)크로멘-3-일j벤젠카르보니트릴;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]크로멘-4-온;
4-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤즈아미드;
3-(3-아세틸페닐)-7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(5-히드로피라졸-4-일)크로멘-4-온;
에틸 3-[7-({3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
3-(4-히드록시페닐)-7-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(2-클로로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(4-피리딜메톡시)크로멘-4-온;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트아미드;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
3-(1H-인다졸-5-일)-7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-페닐에톡시)크로멘-4-온;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에탄니트릴;
7-[2-(4-클로로페녹시)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
5-{4-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페닐}-1,3,5,6-테트라히드로피리미딘-2,4-디온;
N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-피리딜메톡시)크로멘-4-온;
2-플루오로-5-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
7-(2-피리딜메톡시)-3-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(4-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}크로멘-4-온;
7-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(3,4-디클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-[(2R)-2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)프로폭시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[2-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)에톡시]크로멘-4-온;
7-((2R)-3-{[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
메틸 2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트;
2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실산;
N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]-페닐}크로멘-4-온;
7-{3-[4-(4-클로로페닐)피라졸릴]프로폭시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(3-페닐프로폭시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(6-피라졸릴(3-피리딜))메톡시]크로멘-4-온;
7-((2R)-2-히드록시-3-페닐프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-[(2-히드록시-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-5-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(4-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
(2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸} (1,3-옥사졸-4-일))-N-메틸카르복사미드;
4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-7-메톡시크로멘- 2-온;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]-페닐}크로멘-4-온;
7-{[5-(3-아미노페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
에틸 1-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}피라졸-4-카르복실레이트;
7-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라지닐]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라지닐}에톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)이속사졸-3-일)메톡시]크로멘-4-온;
7-({3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-((1R)-1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)} 에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-((1S)-1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)} 에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[3-(트리플루오로메틸)피라졸릴]에톡시}크로멘-4-온;
7-(1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}- 이소프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)메톡시]크로멘-4-온;
프로프-2-에닐 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
3-(4-아미노페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
메틸 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-아미노페닐)크로멘-4-온;)
3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴;
3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드;
프로프-2-에닐 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트;
메틸 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트;
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]-벤젠카르보니트릴;
3-{[3-(4-메틸술포닐아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드;
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산;
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산;
메틸 3-({3-[4-(아세틸아미노)페닐]-4-옥소크로멘-7-일옥시}메틸)벤조에이트;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[4-(4-메톡시페닐)피페라지닐]에톡시}크로멘-4-온;
7-{2-[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-피페라지닐에톡시)크로멘-4-온;
N-(3-플루오로페닐)(4-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}- 피페라지닐)카르복사미드;
7-[2-(4-{[(3-플루오로페닐)아미노]티옥소메틸}피페라지닐)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
N-(2,4-디플루오로페닐)(4-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}피페라지닐)카르복사미드;
7-(2-{2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-(3-{2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트아미드;
N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[2-(트리플루오로메틸)- 페닐]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
3-(4-히드록시페닐)-7-[2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)-프로폭시]크로멘-4-온;
7-(3-{[(3,5-디플루오로페닐)메틸] 아미노}-2-히드록시프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-(2-{[(4-플루오로페닐)에틸]아미노}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-히드록시-3-페닐프로폭시)크로멘-4-온;
7-((1R)-1-{3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐] (1,2,4-옥사디아졸-5-일)} 에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온
2-모르폴리노에틸 3-((3-(4-(메틸술포아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트;
에틸 3-((3-(4-(메틸술포아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트;
2-(디메틸아미노)에틸 3-((3-(4-(메틸술포아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트; 및
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 3-((3-(4-(메틸술포아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트.
발명의 상세한 설명
정의 및 일반적인 기준
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기의 용어 및 어구들은, 달리 표시된 의미로 사용되는 문맥에서는 제외하고, 일반적으로 하기에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도한다.
용어 "알킬" 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실, 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 알킬" 은:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 가진, 상기 정의된 알킬기. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기들은 임의로는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음; 또는
2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 원자로 개입되는 상기 정의된 알킬기. 모든 치환기들은 임의로는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 추가로 치환될 수 있음; 또는
3) 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고, 또한 상기 정의된 1 내지 10 개의 원자가 개입된 상기 정의된 알킬기
를 지칭한다.
용어 "저급 알킬" 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가진 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, 등과 같은 기들로 예시된다.
용어 "치환된 저급 알킬" 은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가진 상기 정의된 저급 알킬 또는, 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 개입된 상기 정의된 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고, 또한 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 개입된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭한다.
용어 "알킬렌" 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가진, 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기들로 예시된다.
용어 "저급 알킬렌" 은, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가진, 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "저급 알킬렌" 은, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가진, 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "치환된 알킬렌" 은:
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2- 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가진 상기 정의된 알킬렌기. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기들은 임의로는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음; 또는
(2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨), 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐로부터 선택되는 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 20 개 원자로 개입된 상기 정의된 알킬렌기; 또는
(3) 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개 치환기를 갖고, 또한 상기 정의된 1 내지 20 개 원자로 개입된 상기 정의된 알킬렌기. 치환된 알킬렌의 예시는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸 (-CH2CH2O-CH2CH2-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) 등이다.
용어 "아르알킬" 은 알킬렌기에 공유결합으로 결합된 아릴기를 지칭하며, 여기서 아릴 및 알킬렌은 본원에 정의되어 있다. "임의 치환된 아르알킬" 은 임의 치환된 알킬렌기에 공유결합으로 결합된 임의 치환된 아릴기를 지칭한다. 상기 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예시된다.
용어 "알콕시" 는 기 R-O- (식 중, R 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이거나, 또는 R 은 기 -Y-Z (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐; 또는 임의 치환된 시클로알케닐이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에 정의된 바와 같음) 임) 를 지칭한다. 바람직한 알콕시는 임의 치환된 알킬-O- 이고, 예시로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다. 용어 "저급 알콕시" 는 기 R-O- (식 중, R 은 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 저급 알킬임) 를 지칭한다.
용어 "알킬티오" 는 기 R-S- (식 중, R 은 알콕시에 대해 정의된 바와 같음) 를 지칭한다.
용어 "알케닐" 은 바람직하게는 2 내지 20 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자, 더욱더 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 개의 이중 결합 (비닐) 을 가진 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 지칭한다. 바람직한 알케닐기에는, 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH2)=CH2), 비시클로[2.2.1]헵텐 등이 포함된다. 알케닐이 질소에 결합된 경우, 이중 결합은 질소에 대해 알파가 될 수 없다.
용어 "저급 알케닐" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 상기 정의된 알케닐을 지칭한다.
용어 "치환된 알케닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 - SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가진 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기들은 임의로는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐" 은, 바람직하게는 2 내지 20 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자, 더욱더 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 6 개 부위의 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화를 가진 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 지칭한다. 바람직한 알키닐기에는, 에티닐, (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로프-1-인-3-일, -CH2C≡CH) 등이 포함된다. 알키닐이 질소에 결합된 경우, 삼중 결합은 질소에 대해 알파가 될 수 없다.
용어 "치환된 알키닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가진 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기들은 임의로는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐" 은 기 -C(O)NRR (식 중, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나 또는 두 R 기가 결합되어 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모르폴리노) 를 형성함) 를 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기들은 임의로는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노" 는 기 -NRC(O)R (식 중, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 를 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기들은 임의로는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시" 는 기 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴 및 -O(O)C-헤테로시클릴을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기들은 임의로는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아릴" 은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 고리 (예를 들어, 비페닐), 또는 다중 축합 (융합) 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴) 를 가진 6 내지 20 개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭기를 지칭한다. 바람직한 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
용어 "아릴렌" 은 상기 정의된 바와 같은 아릴기의 디라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,2-페닐렌, 1,4'-비페닐렌 등과 같은 기들로 예시된다.
아릴 또는 아릴렌 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 상기 아릴 또는 아릴렌기는 임의로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO- 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기들은 임의로는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 O, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시" 는 기 아릴-O- (식 중, 아릴기는 상기 정의된 바와 같고, 상기 정의된 임의 치환된 아릴기를 포함함) 을 지칭한다.
용어 "아릴티오" 는 기 R-S- (식 중, R 은 아릴에 대해 정의된 바와 같음) 를 지칭한다.
용어 "아미노" 는 기 -NH2 를 지칭한다.
용어 "치환된 아미노" 는 기 -NRR (식 중, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 카르복시알킬 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 두 R 기가 모두 수소인 것은 아님), 또는 기 -Y-Z (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐임) 을 지칭하고, 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기들은 임의로는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬" 은 기 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O- 시클로알킬 (식 중, 알킬 및 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같음) 를 지칭하고, 임의로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬" 은 단일 환형 고리 또는 다중 축합 고리를 가진 3 내지 20 개의 탄소 원자의 카르보시클릭기를 지칭한다. 상기 시클로알킬기에는, 예시로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐, 비시클로[2.2.1]헵탄, 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일, (2,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일) 또는, 아릴기, 예를 들어 인단에 융합되어 있는 카르보시클릭기 등과 같은 다중 고리 구조가 포함된다.
용어 "치환된 시클로알킬" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO- 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가진 시클로알킬기를 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기들은 임의로는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 - S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 지칭한다.
용어 "아실" 은 기 -C(O)R (식 중, R 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴임) 를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 개의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 고리 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 가진 방향족 시클릭기 (즉, 완전 불포화) 로부터 유도되는 라디칼을 지칭한다. 상기 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티아졸릴 또는 벤조티에닐) 를 가질 수 있다. 헤테로아릴의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 티아졸, 이소티아졸, 페나진, 옥사졸, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등 뿐만 아니라, 질소 포함 헤테로아릴 화합물의 N-옥시드 및 N-알콕시 유도체, 예를 들어 피리딘-N-옥시드 유도체가 포함된다.
헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기들은 임의로는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아르알킬" 은 알킬렌기에 공유결합으로 연결된 헤테로아릴기를 지칭하고, 여기서 헤테로아릴 및 알킬렌은 본원에 정의되어 있다. "임의 치환된 헤테로아르알킬" 은 임의 치환된 알킬렌기에 공유결합으로 연결된 임의 치환된 헤테로아릴기를 지칭한다. 상기 헤테로아르알킬기는 3-피리딜메틸, 퀴놀린-8-일에틸, 4-메톡시티아졸-2-일프로필 등으로 예시된다.
용어 "헤테로아릴옥시" 는 기 헤테로아릴-O- 를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴" 은 고리 내에 1 내지 40 개의 탄소 원자 및, 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가진 모노라디칼 포화 또는 부분 불포화 기를 지칭한다. 헤테로시클릭기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있고, 테트라히드로퓨라닐, 모르폴리노, 옥사티안, 티오모르폴리노, 테트라히드로프티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 트리아졸리디노, 피페라지닐, 디히드로피리디노, 피롤리디닐, 이미다졸리디노, 헥사히드로피리미딘, 헥사히드로피리다진, 이미다졸린 등을 포함한다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 정의로 달리 제한되지 않는 한, 상기 헤테로시클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO- 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기들은 임의로는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 O, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "티올" 은 기 -SH 를 지칭한다.
용어 "치환된 알킬티오" 는 기 -S-치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴티올" 은 기 -S-헤테로아릴 (식 중, 헤테로아릴기는, 상기에 정의된 바와 같은 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함하여, 상기에 정의된 바와 같음) 을 지칭한다.
용어 "술폭시드" 는 기 -S(O)R (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임) 을 지칭한다. "치환된 술폭시드" 는 기 -S(O)R (식 중, R 은 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임) 를 지칭한다.
용어 "술폰" 은 기 -S(O)2R (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임) 을 지칭한다. "치환된 술폰" 은 기 -S(O)2R (식 중, R 은 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴임) 을 지칭한다.
용어 "케토" 는 기 -C(O)- 를 지칭한다.
용어 "티오카르보닐" 은 기 -C(S)- 를 지칭한다.
용어 "카르복실" 은 기 -C(O)-OH 를 지칭한다.
"임의적인" 또는 "임의로" 는 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있음을 의미하고, 상기 기술은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다.
용어 "화학식 I 의 화합물" 은 개시된 본 발명의 화합물, 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 에스테르, 프로드러그, 히드레이트 및 다형체를 포함하는 것을 의도로 한다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 라세미 혼합물로서 또는 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 제조될 수 있다. 화학식 I 의 임의의 주어진 화합물에 존재하는 입체이성질체의 갯수는 존재하는 비대칭 중심의 갯수에 좌우된다 (비대칭 중심의 갯수가 n 일 때, 2n 개의 입체이성질체가 가능함). 개별적인 입체이성질체들은 합성의 일부 적당한 단계에서 중간체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 분리하거나 또는 화학식 I 의 화합물을 통상적인 수단으로 분리하여 수득될 수 있다. 개별적인 입체이성질체들 (개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 뿐만 아니라 입체이성질체들의 라세미 및 비-라세미 혼합물이 본 발명의 범위에 속하고, 이들은 전부, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서의 구조로 도시되는 것을 의도로 한다.
"이성질체" 는 동일한 분자식을 가진 상이한 화합물이다.
"입체이성질체" 는 공간 내에서 원자들이 배열되어 있는 방식이 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체" 는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 적당한 곳에서 라세미 혼합물을 지정하기 위해 이용된다.
"부분입체이성질체" 는 2 개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상은 아닌 입체이성질체이다.
절대적인 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 구체화된다. 화합물이 각각의 키랄 탄소에서 순수한 거울상이성질체이고, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 에 의해 구체화될 수 있다. 그의 절대적인 구조가 미지인 분해된 화합물들은, 나트륨 D 라인의 파장에서의 편광 평면을 회전하는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성- 또는 좌선성) 으로 정해진다.
"비경구 투여" 는 환자에 대한 주입을 통한 치료제의 전신적인 전달이다.
용어 "치료 유효량" 은 치료가 필요한 포유류에게 투여시, 하기에 정의된 바와 같은 치료에 유효화하기에 충분한 화학식 I 의 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 사용될 치료제의 특이적인 활성, 연령, 신체적인 조건, 기타 질환 상태의 존재여부, 환자의 영양상태에 좌우되어 가변적일 것이다. 추가적으로, 환자가 수용하고 있을 수도 있는 기타의약도 투여할 치료제의 치료 유효량의 결정에 영향을 줄 것이다.
용어 "치료" 또는 "치료함" 은 하기를 포함하는, 포유류에서의 질환의 임의의 치료를 의미한다:
(i) 질환의 예방, 즉 질환의 임상적인 징후가 발생하지 않도록 함;
(ii) 질환의 억제, 즉 임상적인 징후의 발생을 정지시킴; 및/또는
(iii) 질환의 완화, 즉 임상적인 징후의 퇴행을 야기함.
다수의 경우, 본 발명의 화합물들은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 그와 유사한 기의 존재 하에 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 그 외적으로 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염으로부터 제조될 수 있다. 무기성 염기로부터 유도되는 염에는, 오직 예시로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기성 염기로부터 유도된 염에는, 이에 제한되지 않으나, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 2 치환된 시클로알킬 아민, 3 치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 2 치환된 시클로알케닐 아민, 3 치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 아민 상의 치환기들의 2 개 이상이 상이하며 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혼합된 디- 및 트리-아민이 포함된다. 또한, 2 또는 3 개의 치환기가, 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다.
적합한 아민의 구체적인 예시에는, 오직 예시로서, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 히드로바민, 콜린, 베테인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염에는, 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기산으로부터 유도된 염에는, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체" 에는, 임의의 모든 용매, 분산매, 코팅, 항박테리아 및 항진균제, 등장성 및 흡수성 지연제 등이 포함된다. 약제학적으로 활성인 물질에 대한 상기 매질 및 제의 이용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제가 활성 성분과 비상용성만 아니라면, 치료 조성물에서의 그의 사용은 고려된다. 보조적인 활성 성분도 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
명명법
본 발명의 화합물의 명명 및 번호매김은, R1 이 5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-(1,2,4-옥사디아졸-3-일) 이고, R2 이 히드록실인 화학식 I 의 각각의 화합물을 :
Figure pct00004
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온으로 명명하여 설명한다.
합성 반응 기준
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매" 는 그와 함께 기재된 반응의 조건 하에 불활성인 용매를 의미한다 [예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함]. 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이다.
용어 "q.s." 는 언급된 기능을 달성하기 위해, 예를 들어, 용액을 원하는 부피 (즉, 100%) 까지 되도록 하기 위해 충분한 양을 추가함을 의미한다.
화학식 I 의 화합물의 합성
R2 가 히드록시이고, X, Y 및 Z 가 전부 -CR6- (식 중, R6 은 수소임) 인 화학식 I 의 화합물은 반응식 I 에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 I
Figure pct00005
일반적으로, 화학식 I 의 화합물 (다이드진 (daidzein), 시판되어 입수가능) 은 불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 대략 등몰량의 화학식 R1WX (식 중, W 는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 저급 알킬렌이고, X 는 요오도, 브로모 또는 클로로임) 의 화합물과, 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 수산화칼륨, 탄산세슘 등의 존재 하에 반응시킨다. 반응은 약 50 내지 100℃ 의 온도에서, 약 1 내지 10 시간 동안 수행하거나 또는 실온에서 3 내지 24 시간 동안 수행할 수 있다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, R2 가 히드록시인 화학식 I 의 생성물을 통상적인 수단, 예를 들어 물의 첨가에 의한 용액으로부터의 생성물의 침전으로 분리한다.
대안적으로, 화학식 (1) 의 화합물은 불활성 용매, 예를 들어 아세톤에 용해시키고, 수성 염기, 예를 들어 2N 수산화칼륨을 첨가하고, 혼합물을 약 5 내지 30 분 동안 초음파처리한다. 이어서, 혼합물을 대략 등몰량의 화학식 R'WX (식 중, W 는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 저급 알킬렌이고, X 는 요오도, 브로모 또는 클로로임) 의 화합물과, 대략 등몰량의 요오드화칼륨의 존재 하에 반응시키고, 혼합물을 대략 환류 온도에서 약 1 내지 5 일 동안 반응시킨다. 반응이 실질적으로 완료되면, R2 이 히드록시인 화학식 I 의 생성물을 통상적인 수단, 예를 들어 크로마토그래피로 분리한다.
R1 이 테트라졸-5-일로 치환된 페닐이고, W 이 메틸렌이고, X, Y 및 Z 가 전부 -CR6- (식 중, R6 는 수소임) 인 화학식 I 의 화합물의 제조 방법이 반응식 II 에 제시된다.
반응식 II
Figure pct00006
단계 1 - 화학식 (2) 의 화합물의 제조
일반적으로, R1 이 벤조니트릴, 디부틸주석 산화물 및 아지도트리메틸실란인 화학식 I 의 화합물의 혼합물을 마이크로파에 적용시킨다. 상기 반응은 약 150℃ 의 온도에서 약 10 내지 30 분 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (2) 의 생성물은 통상적인 수단, 예를 들어 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 분리한다.
단계 2 - 화학식 I 의 화합물의 제조
화학식 (2) 의 정제된 생성물을 수성 용매, 예를 들어 아세토니트릴/물에 현탁시키고, 촉매량의 강산, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 용매의 제거로 R1 이 테트라졸-5-일로 치환된 페닐인 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
유사하게, R1 이 5-위치에서 벤조니트릴로 치환된 [1,2,4]-옥사디아졸-3-일인 화학식 I 의 화합물을, R1 이 테트라졸-5-일페닐로 치환된 [1,2,4]-옥사디아졸-3-일인 화학식 I 의 화합물로 전환시킨다.
R2 이 -NHR5 (식 중, R5 는 수소임) 인 화학식 I 의 화합물은 반응식 III 에 제시된 바와 같이 니트로기 전구체를 가진 중간체로부터 제조될 수 있다.
반응식 III
Figure pct00007
단계 1 - 화학식 I 의 화합물의 제조
일반적으로, 화학식 (3) 의 니트로 유도체 (출발 물질로서 시판되어 입수가능한 다이드진 유도체를 이용하여, 반응식 I 에 기재된 바와 같이 제조) 를 수성 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란 및 물의 혼합물에 현탁시키고, 나트륨 디티오나이트와 반응시킨다. 반응은 약 50 내지 70℃ 의 온도에서 밤새 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 I 의 아민을 통상적인 수단, 예를 들어 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 분리한다.
대안적으로, 화학식 (3) 의 화합물을 아세트산에 현탁시킨 후, 20 내지 40 분에 걸쳐 아연을 느리게 첨가할 수 있다. 본 반응은 발열성이기 때문에, 현탁액을 얼음-물 조에서 냉각시킨다. 일단 모든 아연을 첨가하면, 반응물은 지속적인 교반 하에 실온으로 승온시킨다. 반응이 완료된 후, 화학식 I 의 아민은 통상적인 수단, 예를 들어 셀라이트를 이용한 여과로 분리하여 부산물을 제거한 후, ETOAc 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거했다.
화학식 (3) 의 화합물이 R1 부분에 존재하는 카르복실기를 갖는 경우, 상기 카르복실기는 니트로기의 환원을 수행하기 전에 알릴 또는 알킬로서, 즉 tert-부틸 에스테르로서 보호될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 보호기는, 반응물로서의 Pro-R1WX 화합물을 사용하여 화학식 I 의 R1W 기의 전에, 또는 예를 들어 화학식 I 의 산성 화합물과 2-메틸프로판-2-올, MgSO4, 및 디클로로메탄 중의 H2SO4 의 반응에 의한 결합 후에 카르복실기 상에 위치할 수 있다. 상기 보호기는, 아민이, 예를 들어 아실화되고, 임의의 후속 반응에서 카르복실기를 보호하고, 통상적인 가수분해 조건을 통한 아실화 후에 쉽게 제거된다.
W 가 메틸렌이고, X, Y 및 Z 가 전부 -CR6- (식 중, R6 가 수소이고, R2 가 NH2 임) 인 화학식 I 의 화합물의, R2 가 NHSO2R5 인 화학식 I 의 대응하는 화합물로의 변환은 반응식 IV 에 제시된다.
반응식 IV
Figure pct00008
일반적으로, R2 이 아미노인 화학식 I 의 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄에 현탁시키고, 3 차 염기, 예를 들어 피리딘을 첨가한다. 혼합물을 약 0℃ 까지 냉각시키고, 화학식 R15SO2Cl 의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 약 1 내지 2 시간 동안 반응시킨다. 반응이 실질적으로 완료되면, R4 가 -SO2R15 인 화학식 I 의 화합물을 통상적인 방법, 예를 들어 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 분리한다.
유사하게, R2 이 아미노인 화학식 I 의 화합물의, 화학식 ClC(O)R5 의 아실화제와의 반응은 R2 이 -NHR4 (식 중, R4 는 -C(O)R5 임) 인 화학식 I 의 화합물을 제공한다. 화학식 ClC(O)NHR5 또는 R5NCO 의 화합물과의 반응은 R4 가 -C(O)NHR5 인 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
R1 부분에 존재하는 카르복실기가 니트로기의 환원을 수행하기 전에 알릴 또는 알킬 에스테르로서 보호되는 경우, W 가 메틸렌이고, X, Y 및 Z 가 전부 -CR6- (식 중, R6 는 수소임) 이고, R1 가 알릴 에스테르 유도체인 화학식 I 의 화합물의, R1 이 산 유도체인 화학식 I 의 해당허는 화합물로의 변환은 반응식 V 에 제시한다.
반응식 V
Figure pct00009
일반적으로, R1 부분이 알릴 에스테르로서 보호된 경우, 화학식 I 의 유도체는 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란, 및 염기, 예를 들어 모르폴린에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) 을 첨가했다. 반응은 대략 실온에서 약 1 내지 12 시간 동안 수행했다. 반응이 실질적으로 완료되면, R1 이 벤조산 유도체인 화학식 I 의 화합물은 통상적인 수단, 예를 들어 실라카 겔 상의 크로마토그래피로 분리한다. R1 부분이 알킬, 즉 tert-부틸로 보호되는 경우, 화학식 I 의 유도체 에스테르는 HCO2H 에 현탁시키고, 50℃ 에서 1 시간 동안 가열한 후, 약 2 내지 3 시간에 걸쳐 점차 80℃ 까지 가열한다. 일단 반응이 완료되면, 현탁액은 상온으로 냉각시키고, 추가로 7 내지 10 시간 동안 교반한다. 교반 후, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 이상 얼음-물 조 냉각 하에 교반한다. 결과로서 수득한 침전을 여과로 수집하고, 잔사는 물로 반복하여 세척한다. 건조 후, 미정제 생성물을 수집하고, 메탄올과 함께 DMF 중에서의 재결정화로 정제했다.
원하는 경우, R1 카르복실기의 추가적인 수식을, 반응식 VI 에 제시된 바와 같이, 상기 화합물과 원하는 부분의 알코올의 반응으로 수행할 수 있다.
반응식 VI
Figure pct00010
화학식 I 의 산성 화합물을 먼저, 트리에틸아민 및 2,4,6-트리클로르벤질옥시 클로라이드와 같은 염기와 함께 적당한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 에 용해시킨다. 상기 용액을 실온에서 약 1 시간 동안 질소 분위기 하에 반응하도록 한다. 일단 상기 합성 단계가 완료되면, 용매 중의 R20OH 반응물 및 디메틸아미노피리딘의 용액을 첨가하고, 조합한 혼합물을 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반했다. 물의 첨가 후, 화학식 I 의 수식된 화합물을, 통상적인 방법을 이용하여 분리된 유기상으로부터 수집할 수 있다.
화학식 R1WLG 의 화합물은 시판되어 입수가능하거나, 또는 당업계에 널리 공지된 방법으로 제조한다. 예를 들어, R1 이 임의 치환된 페닐로 치환된 옥사졸인 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해, 합성은 화학식 (4) (R1 이 임의 치환된 1,3-옥사졸이고, W 가 메틸렌이고, LG 가 Cl 인 화학식 R1WLG 의 화합물) 의 화합물로부터 출발하고, 그의 제조는 반응식 VII 에 제시된다.
반응식 VII
Figure pct00011
[식 중, R 은 임의 치환된 페닐임].
일반적으로, 1,3-디클로로아세톤 (a) 은 화학식 (b) (식 중, R 은 임의 치환된 페닐임) 의 적당히 치환된 벤즈아미드 유도체와 반응시킨다. 반응은 약 100 내지 140℃ 의 온도에서, 약 1 내지 6 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (4) 의 화합물을 통상적인 방법, 예를 들어 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 또는 불활성 용매로부터의 재결정화로 분리한다.
이어서, 상기 반응식 I 에 제시된 바와 같이, 화학식 (4) 의 화합물을 화학식 (1) 의 화합물 (다이드진, 시판되어 입수가능) 과 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
유사하게, 반응식 VIII 에 제시된 바와 같이, R1 이 임의 치환된 1,3,4-옥사디아졸이고, W 가 메틸렌이고, LG 가 Cl 인 화학식 R1WLG 의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 VIII
Figure pct00012
시판되어 입수가능하거나 또는 당업계에 널리 공지된 방법으로 제조된 화학식 (c) 의 히드라자이드를 유기산, 예를 들어 아세트산의 존재 하에 2-클로로트리메톡시 에탄 (d) 에 현탁시킨다. 마이크로파 오븐에서 약 140 내지 180℃ 의 온도에서 혼합을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (4a) 의 화합물을 통상적인 수단으로 분리한다.
유사하게, R1 이 임의 치환된 1,2,4-옥사디아졸이고, W 가 알킬렌이고, LG 가 Cl 인 화학식 R1WLG 의 화합물은 반응식 IX 에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 IX
Figure pct00013
단계 1
일반적으로, R 이 임의 치환된 페닐인 화학식 (e) 의 니트릴을, 양자성 용매, 예를 들어 에탄올 중의 수성 히드록실아민 (화학식 (f)) 과 반응시킨다. 반응은 약 50 내지 100℃ 의 온도에서 약 2 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (g) 의 화합물은 통상적인 수단으로 분리한다.
단계 2
이어서, 화학식 (g) 의 화합물을 R5 가 수소 또는 저급 알킬인 화학식 (h) 의 화합물과 반응시킨다. 반응은 약 50 내지 100℃ 의 온도에서 약 2 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (4b) 의 화합물을 통상적인 수단으로 분리한다.
이어서, 화학식 (4b) 의 화합물을, 상기 반응식 I 에 제시한 바와 같이, 화학식 (1) 의 화합물 (다이드진, 시판되어 입수가능함) 과 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
대안적으로, R1 이 임의 치환된 1,2,4-옥사디아졸이고, W 가 알킬렌이고, LG 가 Cl 인 화학식 R1WLG 의 화합물은 또한 반응식 X 에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 X
Figure pct00014
화학식 (g) 의 화합물을, R5 가 수소 또는 저급 알킬인 화학식 (h') 의 화합물과 반응시킨다. 화학식 (h') 의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에 위치시키고, 약 0℃ 로 냉각시킨다. 20 내지 40 분 후, 화학식 (g') 의 화합물을 첨가하고, 커플링 반응이 1 내지 2 시간 동안 진행되도록 한다. 이어서, CBr4 및 PI13P 를 첨가하고, 추가로 4 내지 6 시간 동안 탈수가 진행되도록 한다. 고체 트리페닐포스핀 옥시드를 제거하고, 잔류하는 용매를 증발시키고, 화학식 (4b) 의 화합물을 통상적인 수단으로 분리한다.
앞서와 마찬가지로, 상기 반응식 I 에 제시된 바와 같이 이어서 화학식 (4b) 의 화합물을 화학식 (1) 의 화합물 (다이드진, 시판되어 입수가능함) 과 반응시켜, 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
유사하게, R1 이 이속사졸이고, W 가 메틸렌이고, LG 가 Cl 인 화학식 R1WLG 의 화합물을 반응식 XI 에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 XI
Figure pct00015
단계 1
일반적으로, R 이 임의 치환된 페닐인 화학식 (i) 의 아세틸렌 유도체를 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란 중의 에틸 클로로옥시미도아세테이트 (화학식 (j)) 와, 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 반응시킨다. 상기 반응은 약 0 내지 25℃ 의 온도에서, 약 10 내지 24 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (k) 의 화합물을 통상적인 수단으로 분리한다.
단계 2
일반적으로, R 이 임의 치환된 페닐인 화학식 (k) 의 에스테르 유도체를, 양자성 용매, 예를 들어 에탄올 중의 환원제, 예를 들어 나트륨 보로히드라이드와 반응시킨다. 반응은 처음에 약 0℃ 의 온도에서 수행하고, 이어서, 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (1) 의 화합물을 통상적인 수단으로 분리한다.
단계 3
일반적으로, 트리페닐포스핀의 존재 하에, R 이 임의 치환된 페닐인 화학식 (1) 의 히드록시메틸 유도체를 브롬화제, 예를 들어 사브롬화탄소와 반응시킨다. 반응은 약 0℃ 에서 약 1 내지 2 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (4c) 의 화합물을 통상적인 수단으로 분리한다.
화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조 방법이 반응식 XII 에 제시된다.
반응식 XII
Figure pct00016
단계 1
일반적으로, 화학식 (5) 의 화합물, 7-히드록시-3-요오도크로멘-4-온은, 극성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중의, LG 가 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 토실레이트인 화학식 R1WLG 의 화합물과, 요오드화나트륨 및 순한 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에 반응시킨다. 반응은 약 40 내지 80℃ 의 온도에서 약 1 시간 동안 수행하거나, 또는 실온에서 더 긴 기간 동안, 2 내지 24 시간 동안 수행할 수 있다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (6) 의 화합물은 통상적인 수단, 예를 들어 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 또는 불활성 용매로부터의 재결정화로 분리한다.
단계 2
이어서, 화학식 (6) 의 화합물을 시판되어 입수가능하거나 또는 당업계에 널리 공지된 방법으로 제조된 화학식 (7) 의 보론산과 반응시켰다. 일반적으로, 상기 반응은 불활성 용매, 예를 들어 디메톡시메탄 중에서, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 및 수성 탄산나트륨이 존재 하에 수행된다. 상기 반응은 약 60 내지 100℃ 의 온도에서, 약 1 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 I 의 화합물을 통상적인 수단, 예를 들어 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 또는 불활성 용매로부터의 재결정화로 분리한다.
당업자에게는 자명한 바와 같이, 화학식 (7) 의 화합물을 먼저 화학식 (5) 의 화합물과 반응시켜 다음과 같이 화학식 (5') 의 원하는 화합물을 제조하고:
Figure pct00017
이는 이어서 상기 기재된 화학식 R1WX 의 화합물과 반응시킬 수 있다.
출발 물질 3-요오도-7-메톡시크로멘-4-온을 제조하는 한가지 방법이 반응식 XIII 에 제시된다.
반응식 XIII
Figure pct00018
단계 1
일반적으로, 화학식 (8) 의 화합물, 1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)에탄-1-온을, N,N-디메틸포름아미드의 디메틸아세탈과 반응시킨다. 상기 반응을 약 50 내지 100℃ 의 온도에서, 약 2 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (9) 의 화합물을 통상적인 수단, 예를 들어 침전된 생성물, 3-(디메틸아미노)-1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온의 여과로 분리한다.
단계 2
이어서, 화학식 (9) 의 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 클로로포름에서, 실리카 겔의 존재 하에 N-요오도숙신이미드와 반응시킨다. 상기 반응은 약 0℃ 의 온도에서 약 1 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (5a) 의 화합물, 3-요오도-7-메톡시크로멘-4-온을, 통상적인 수단, 예를 들어 실리카 겔 여거, 클로로포름을 이용한 고체 세척 및 용매 제거로 분리한다.
단계 3
이어서, 화학식 (5a) 의 화합물을 보론 트리프로마이드와 반응시켜, 메톡시기를 히드록실기로 변환한다. 일반적으로, 화학식 (5a) 의 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 클로로포름에 용해시키고, 약 -80℃ 로 냉각시키고, 보론 트리브로마이드와 약 1 시간 동안 반응시킨다. 이어서, 혼합물을 약 실온으로 승온시키고, 약 2 내지 5 일 동안 교반한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (5) 의 화합물, 3-요오도-7-히드록시크로멘-4-온을 통상적인 수단으로 분리한다.
당업자라면 각종 Q1 및 Q2 연결기들이, 화학식 I 의 화합물의 최종 합성 전에, R1WX 반응물 또는 화학식 (6) 의 화합물에 첨가될 수 있다는 점을 감안할 것이다. 상기 알킬화 기법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 자명할 것이다. 유사하게, 화학식 I 의 화합물의 합성 후에 후속하는 R1, R2 또는 R3 의 수식 방법도 또한 당업자에겐 자명할 것이다.
예를 들어, Q1 이 메틸렌이고, T 가 NH 이고, Q2 가 에틸렌인 화합물의 제조 방법이 반응식 XIX 에 제시된다:
반응식 XIX
Figure pct00019
단계 1
화학식 (1) 의 시판되어 입수가능한 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 아세톤에 용해시키고, 수성 염기, 예를 들어 2N 수산화칼륨을 첨가했다. 이어서, 혼합물을 약 등몰량의 화학식 X1Q2X2 (식 중, X1 및 X2 는 독립적으로 요오도, 브로모 또는 클로로임) 의 화합물과 반응시킨다. 혼합물을 대략 환류 온도에서 약 1 내지 5 일 동안 반응시킨다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔사를 통상적인 방법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 (10) 의 화합물을 제공한다.
단계 2
화학식 (10) 의 화합물을 DMF 와 같은 불활성 용매 중의 화학식 R1Q1-NH2 의 화합물과 반응시킨다. 반응을 약 50℃ 내지 80℃ 의 온도에서 12 내지 48 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 I 의 화합물을 통상적인 수단, 예를 들어 용매 증발에 이은 TLC 로 분리한다.
당업자에게 자명한 바와 같이, 이러한 유형의 반응은, 단계 2 에 기재된 방법에 따라, 수식된 Q1 연결기를 적당히 할로겐화된 R1 유도체에 첨가하여 화학식 R'-Q'-X 의 화합물을 제공하도록 개질될 수 있다.
합성의 또다른 변형예에서, 원하는 Q1 및/또는 Q2 연결기의 옥시란 유도체를, Q 부분들 중 하나 또는 양쪽이 모두 히드록시 치환된 화학식 I 의 화합물을 제공하도록 할 수 있다. 예를 들어, Q1 이 메틸렌이고, T 가 NH 이고, Q2 가 2-히드록시 프로필렌인 화합물의 제조 방법이 반응식 XX 에 제시된다:
반응식 XX
Figure pct00020
단계 1
화학식 (5') 의 화합물을 DMF 와 같은 적합한 용매 중에서 에피클로로히드린 및 K2CO3 와 반응시킨다. 반응은 6O℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 일어나고, 1 내지 6 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되면, 용매는 증발로 제거하고, 화학식 (11) 의 화합물은 H2O 의 처리로 잔사로부터 침전으로 수집한다. 침전물은 통상적인 수단, 예를 들어 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 또는 불활성 용매로부터의 재결정화로 수집될 수 있다.
단계 2
이어서, 화학식 (11) 의 화합물을 원하는 R'Q' 분절의 아미노 유도체, 예컨대 반응식 X 에 제시된 R1메틸아미노 화합물과 반응시킨다. 반응물을 에탄올과 같은 양자성 용매에 용해시키고, DIPEA (N,N'-디이소프로필에틸아민) 과 같은 촉매량의 염기를 첨가한다. 반응은 70℃ 내지 85℃ 의 온도에서 밤새 교반하여 수행될 수 있다. 반응이 실질적으로 완료되면, 용매는 증발로 제거하고, 화학식 I 의 화합물을 수집하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단으로 정제함에 이어, 불활성 용매로부터의 재결정화한다.
T 가 공유 결합인 화합물, 화학식 (11) 의 화합물을 원하는 R'Q' 분절의 마그네슘 브로마이드 유도체와 반응시킬 수 있다. 이러한 유형의 반응에서, 마그네슘 브로마이드 유도체는 THF 중의 CuI 의 냉각된 (-60 내지 -30℃) 용액에 서서히 첨가한다. 이어서, 상기 용액에 THF 중의 화학식 (11) 의 화합물을 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 -60 내지 -30℃ 에서 1 내지 2 시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액 및 H2O 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출했다. 추가로, 유기층을 식염수로 세척하고, 이후 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 이어서, 화학식 I 의 화합물을 prep-TLC 와 같은 통상적인 수단으로 수집 및 정제했다.
이용법, 시험법 및 투여
일반적인 이용법
화학식 I 의 화합물은 일반적으로 ALDH-2 저해제의 투여에 응답하는 상태의 치료에서 유효하다. 구체적으로, 화학식 I 의 화합물은, 중독, 예를 들어 코카인, 아편, 앰페타민, 니코틴 및 알코올과 같은 도파핀-생성제에 대한 중독의 치료에 유용하다.
이론에 구애됨없이, ALDH-2 저해제는 각종 중독성 행동과 연관된 증가된 도파민 수준을 정상화하는 그의 능력으로 말미암아 중독 치료에 유효한 것으로 여겨진다. 참고문헌은, N.D. Volkow 등의, Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications, Mol. Psychiatry 9 (2004), pp. 557-569; 및 BJ. Everitt 및 M.E. Wolf, Psychomotor stimulant addiction: a neural systems perspective, J. Neurosci. 22 (2002), pp. 3312-3320.
상기 주어진 작용 메커니즘에서, 화학식 I 의 화합물과 같은 ALDH-2 저해제는, 모든 중독, 충동적 행동 및 증가된 도파민 수준과 연관된 신경학적 상태의 치료에 유용할 것으로 여겨진다. 상기 행동 및 상태에는, 이에 제한되지 않으나, 충동적인 도박, 과식 및 쇼핑, 강박 장애 (OCD), 정신분열병, 주의력 결핍 과활성 장애 등이 포함된다.
시험법
활성 시험은 상기 언급한 특허 및 특허 출원 및 하기의 실시예에 기재된 바와 같이 당업자에게 자명한 방법으로 수행한다. 예를 들어, "The Mitrochondrial Monoamine Oxidase-Aldehyde Dehydrogenase Pathway: A Potential Site of Action of Daidzin", J. Med. Chem. 2000, 43 , 4169-4179 에 기재되어 있다. 일반적으로, 화학식 I 의 화합물은, 각각의 효소 공급원으로서의 밀도 구배 정제 미토콘드리아의 용해물 및 멤브레인을 이용하여, MAO 및 ALDH-2 에 대한 그의 효과를 독립적으로 측정하기 위해 검정한다. 결과는 IC50 값으로 나타낸다.
약제학적 조성물
화학식 I 의 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명은, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 및, 불활성 고체 희석제 및 필러, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매를 포함하는 희석제, 침투 증강제, 용매화제 및 아쥬반트를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 화학식 I 의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약제학 분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다 (참고문헌은, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 제 17 판 (1985) 및 "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 제 3 판 (G.S. Banker & CT. Rhodes, 편저).
투여
화학식 I 의 화합물은, 직장내, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함하여, 동맥내 주사, 정맥내, 복막내, 장관외, 근육내, 피하, 경구, 국소, 흡입제로서 또는 예를 들어 스텐트와 같은 함침 또는 코팅된 장치를 통해, 또는 동맥-삽입 원통형 중합체를 포함하는, 예를 들어 참고문헌으로 포함된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같이, 유사한 용도의 제제의 임의의 허용되는 투여 방식으로 단독 투여량으로 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다.
한가지 투여 방식은, 특히 주사에 의한 비경구형이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사에 의한 투여용으로 혼입될 수 있는 형태에는, 수성 또는 오일 현탁액 또는 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유 뿐만 아니라 엘릭서, 만니톨, 덱스트로오스를 이용하는 에멀전, 또는 멸균 수용액 및 유사한 약제학적 비히클이 포함된다. 식염수 중의 수용액은 또한 주사에 통상적으로 이용되나, 본 발명의 맥락에서는 덜 선호된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이들의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 채용될 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 이용으로, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용으로 유지될 수 있다. 미생물의 작용 방지는 각종 항박테리아 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로산 등으로 일으킬 수 있다.
멸균 주사액은 화학식 I 의 화합물을 필요에 따라 상기 설명한 각종 기타 성분들과 함께 적당한 용매 중에 필요량으로 혼입시킨 후, 멸균여과하여 제조한다. 일반적으로, 분산액은 각종 멸균 활성 성분들을 기본적인 분산매 및 상기 설명한 것들 중 필요한 기타 성분을 포함하는 멸균 비히클에 혼입시켜 제조한다. 멸균 주사 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은, 활성 성분의 분말 및 사전에 멸균 여과된 그의 용액으로부터의 원하는 임의의 추가적인 성분을 제공하는 진공 건조법 및 냉동 건조법이다.
경구 투여는 화학식 I 의 화합물의 또다른 투여 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통한 것일 수 있다. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조에서, 활성 성분은 일반적으로 부형제로 희석되고/되거나 캡슐, 샤쉐, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체에 밀봉된다. 부형제가 희석제로 제공되는 경우, 고체, 반고체 또는 액체 재료 (상기와 같음) 일 수 있으며, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 필, 분말, 마름모제, 샤쉐, 카쉐, 엘릭서, 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체 또는 액체 매질), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 캡슐, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예시에는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피놀리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형물은 추가적으로 다음과 같은 것을 포함할 수 있다: 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일; 습윤제; 에멀전화 및 현탁제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 당화제; 및 풍미제.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 과정을 채용함으로써 환자에 대한 투여 후 신속, 서방성 또는 지연성의 활성 성분 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여용 제어 방출 약물 전달 시스템에는 삼투압 펌프 시스템 및 중합체로 코팅된 용기 또는 약물-중합체 매트릭스 제형물을 포함하는 용해 시스템이 포함된다. 제어 방출 시스템의 예시는, 미국 특허 3,845,770; 4,326,525; 4,902514; 및 5,616,345 에 제공된다. 본 발명의 방법에서의 이용을 위한 또다른 제형물은 경피 전달 장치 ("팻치") 를 채용한다. 상기 경피 팻치는 제어된 양으로 본 발명의 화합물의 연속적 또는 비연속적 주입을 제공하기 위해 이용될 수 있다. 약제학적 제의 경피 팻치의 구축 및 이용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 참고문헌은, 예를 들어, 미국 특허 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139. 상기 팻치는 연속적, 맥동적 또는 필요에 따라 약제학적 제의 전달을 위해 구축될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여량 형태" 는 인간 대상체 및 기타 포유류를 위한 단위적 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리되어 있는 단위체를 지칭하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 연합하여 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플) 원하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 예정된 양의 활성 물질을 포함한다. 화학식 I 의 화합물은 광범위한 투여량 범위에서 유효하며, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여용으로는, 각각의 투여량 단위는 10 mg 내지 2 g 의 화학식 I 의 화합물을, 더욱 바람직하게는 10 내지 700 mg 을 포함하며, 비경구 투여용으로는, 바람직하게는 10 내지 700 mg, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 200 mg 의 화학식 I 의 화합물 I 을 포함한다. 그러나, 화학식 I 의 화합물은 사실상, 치료할 상태, 선택한 투여 경로, 실제적인 투여 화합물 및 그의 관련 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 응답성, 환자 징후의 심각성 등을 포함하는 관련 제반 상황을 고려하여 내과의가 결정할 것이다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 주된 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 약제학적 제형물을 성형한다. 상기 제형 조성물이 균질임을 언급할 때, 이는 활성 성분이 조성물을 통틀어 고르게 분산되어 있어 조성물이 정제, 필 및 캡슐과 같은 동등하게 유효한 단위 투여량 형태로 쉽게 나누어질 수 있음을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 필은 코팅될 수 있거나, 또는 그렇지 않으면 혼합되어 연장되는 작용의 장점을 제공하는 투여량 형태를 제공하거나, 또는 위장의 산 조건으로부터 보호될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 필은 내부 투여량 구획 및 외부 투여량 구획을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 봉투의 형태이다. 상기 두 구획은 위장에서의 붕괴에 대항하기 위해 제공되는 장용층으로 구분되어 십이지장으로 온전히 통과하거나 또는 방출에 있어서 지연될 수 있다. 각종 재료들이 상기 장용층 또는 코팅에 이용될 수 있고, 상기 재료에는 다수의 중합체성 산 및 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 상기 물질들과 중합체성 산의 혼합물과 같은 각종 재료들이 포함된다.
흡입법 또는 통기법을 위한 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기성 용매 중의 용액 및 현탁액 또는 이들의 혼합물 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비강 흡입 경로로 투여된다. 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 이용해 분무될 수 있다. 분무되는 용액은 분무기로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 분무기를 페이스 마스트 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 결합시킬 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물이 적당한 방법으로 제형물을 전달하는 기구로부터, 바람직하게는 경구적으로 또는 비강으로, 투여될 수 있다.
도 1 은, 실시예 32 에 기재된 프로토콜에서 기재된 바와 같이 투여된 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산의 투여량 증가가 바아 프레스의 횟수를 감소시키는 방식을 도시한다 (주입 횟수로서 그래프를 그림).
하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 증명하기 위해 포함된다. 실시예에 개시된 기법들이, 본 발명의 실시에서 널리 작용하는 본 발명에 의해 발견된 대표적인 기법에 따르며, 이에 따라 그의 수행에 있어서 바람직한 양태를 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 점을 당업자는 감안할 것이다. 그러나, 당업자는, 본 발명에 비추어, 개시된 구체적인 구현예에서 많은 변경들이 가능하거나 또는 본 발명의 진의 및 범위를 벗어나지 않고 유사한 결과를 도출할 수 있다는 것을 감안할 것이다.
실시예 1
화학식 R 1 WX 의 화합물의 제조.
A. R 이 페닐인 화학식 (4) 의 화합물의 제조
Figure pct00021
콘덴서가 장착된 50 mL 둥근바닥 플라스크에 벤즈아미드 (화학식 (b) 의 화합물, 363.4 mg, 3.0 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤 (457.1 mg, 3.6 mmol, 1.2 등량) 을 채웠다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 130℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각 후, 결과로서 수득한 혼합물을 아세토니트릴 (6 mL) 로부터의 재결정화로 정제했다. 현탁액을 환류 반응 조건 하에 5 분 동안 가열하고 상온으로 냉각시켰다. 결과로서 수득한 고체를 유리 필터를 통해 여과하고, 필터 상의 결정을 아세토니트릴 (2 mL) 로 세척했다. 원하는 생성물, 4-(클로로메틸)-2-페닐-1,3-옥사졸을 무색 분말로 수득했다.
B. R 이 페닐인 화학식 (4) 의 화합물의 제조
유사하게, 화학식 (b) 의 다른 화합물로 벤즈아미드를 대체하여 실시예 1A 의 과정에 따라, 화학식 R1WLG 의 다른 화합물들을 제조했다. 예를 들어:
4-(클로로메틸)-2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸;
2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(클로로메틸)-1,3-옥사졸;
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(클로로메틸)-1,3-옥사졸;
4-(클로로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸;
4-(클로로메틸)-2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸;
4-(클로로메틸)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸; 및
4-(클로로메틸)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-옥사졸.
C. R 이 4- 플루오로페닐인 화학식 (4a) 의 화합물의 제조
Figure pct00022
4-플루오로벤젠카르보히드라지드 (0.3 g, 2mmol) 를 클로로-1,1,1-트리메톡시에탄 (2 ml) 에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 아세트산 (1 ml) 을 첨가하고, 용액을 전자레인지에서 30 분 동안 160℃ 로 가열했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 Biotage 를 이용하여 정제하여, 5-(클로로메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 89% 수율로 수득했다.
D. R 이 5- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐이고 , R 5 가 메틸인 화학식 (4b) 의 화합물의 제조
Figure pct00023
단계 1
5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠카르보니트릴 (15.0 g, 79.3 mmol) 의 에탄올 (30 ml) 중 용액에 물 중 50% 히드록실아민 용액 (10 ml, 151.5 mmol) 을 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 30 ml 의 물을 첨가했다. 현탁액을 초음파처리하고, 고체를 여거하고, 물 (2 x 20 ml) 로 세척하고, 감압 하에 건조시켜, [5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-페닐](히드록시이미노)메틸아민을 백색 고체로 수득했다. MS 223.1 (M+H).
단계 2
[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](히드록시이미노)-메틸아민 (8.884 g, 40 mmol) 의, 무수 디클로로메탄/N,N-디메틸포름아미드 (60/2O mL) 혼합물 중의 용액에, 2-클로로프로파노일 클로라이드 (6.0 ml, 58.7 mmol) 및 디이소프로필 메틸아민 (14.0 ml, 80.3 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반하며 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 진공 하에 조금 증류시키고, 그 부분을 95 내지 105℃ 에서/0.8 내지 1.0 mm Hg 를 유지하며 끓여, 5-(클로로에틸)-3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸을 황색 오일로 수득했다. MS 295.1 (M+H).
대안적으로, 상기 생성물은 에틸 아세테이트/헥산 (1/4) 으로 용출하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
E. R 이 3- 트리플루오로메틸페닐인 화학식 (4c) 의 화합물의 제조
Figure pct00024
단계 1 - 화학식 (k) 의 화합물의 제조
빙욕 중의 에틸 클로로옥시이미도아세테이트 (6.68 g, 44.09 mmol) 의 테트라히드로퓨란 (90 mL) 중 교반 용액에 3-(트리플루오로메틸)페닐아세틸렌 (5.0 g, 29.39 mmol) 을 서서히 첨가한 후, 트리에틸아민 (8.19 mL, 58.78 mmol) 을 적가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 실리카 겔의 층 (상부) 및 무수 Na2SO4 (하부) 를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 여과액을 물로 세척하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1 : 9) 로 정제하여, 에틸 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-카르복실레이트를 수득했다.
유사하게 에틸 5-(2-피리딜)이속사졸-3-카르복실레이트를 제조했다.
단계 2 - 화학식 (1) 의 화합물의 제조
빙욕 중의 에틸 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-카르복실레이트 (2 g, 7 mmol) 의 에탄올 (70 mL) 중 교반 용액에 나트륨 보로히드라이드 (1.06 g, 28 mmol) 를 몇 부로 나누어 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭했다. 용매를 감압 하에 혼합물로부터 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척했다. 이어서, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 2 : 3) 로 정제하여, {5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메탄-1-올을 수득했다.
유사하게 (5-(2-피리딜)이속사졸-3-일)메탄-1-올을 제조했다.
단계 3 - 화학식 (4c) 의 화합물의 제조
0℃ 에서 {5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메탄-1-올 (0.28 g, 1.15 mmol) 및 사브롬화탄소 (0.5 g, 1.5 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 교반 용액에 트리페닐포스핀 (0.41 g, 1.58 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 용액을 적가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4, 50 mL) 에 부었다. 결과로서 수득한 현탁액을 실리카 겔의 박층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 헥산 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4) 으로 세척했다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1 : 4) 로 정제하여 3-(브로모메틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸을 수득했다.
유사하게 3-(클로로메틸)-5-(2-피리딜)이속사졸을 제조했다.
실시예 2
화학식 (5) 의 화합물의 제조
Figure pct00025
단계 1 - 화학식 (9) 의 화합물의 제조
1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)에탄-1-온 (2O g, 120 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (23 g, 181 mmol) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 황색 침전을 제공했고, 이를 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml), 물 (2 x 50 ml) 로 세척하고, 감압 하에 건조시켜, 3-(디메틸아미노)-1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (9) 을 트랜스 이성질체로서 수득했다; MS 222.1 (M+H)
단계 2 - 화학식 (5) 의 화합물의 제조
0℃ 에서 3-(디메틸아미노)-1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (20.Og, 90.37 mmol) 의 무수 클로로포름 (100 ml) 중 용액에 N-요오도숙신이미드 (23.5g, 99.22 mmol) 및 실리카 겔 (4Og) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 60 분 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여거했다. 여과액을 티오황산나트륨 (0.5M, 2 x 50ml) 으로 세척한 후, 식염수 (100 ml) 로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 오렌지색 고체를 제공했다. 상기 고체에 메탄올 (30 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하고, 여과하고, 고체를 메탄올 (2 x 5 ml) 로 세척하고, 고체를 감압 하에 건조시켜, 3-요오도-7-메톡시크로멘-4-온을 연황색 고체로서 수득했다.
상기 생성물 (9.36g, 30.98 mmol) 을 무수 클로로포름 (10ml) 에 용해시키고, -78℃ 로 냉각시켰다. 상기 용액에 보론 트리크로마이드의 메틸렌 클로라이드 중 1.0 M 용액 (90 ml, 90 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 -78℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 승온하도록 하고, 4 일 동안 교반했다. 혼합물을 물 (200 ml) 에 붓고, 갈색 고체를 여거하고, 물 (4 x 100 ml) 및 클로로포름 (3 x 20 ml) 으로 세척했다. 여과액을 감압 하에 농축하여 황색 겔을 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 에 첨가하고, 혼합물을 초음파처리했다. 연황색 고체를 수득하고, 여거하고, 메틸렌 클로라이드 (2 x 5 ml) 로 세척하고, 감압 하에 건조시켜, 7-히드록시-3-요오도크로멘-4-온을 수득했다.
실시예 3
화학식 I 의 화합물의 제조
단계 1. R 1 이 4- 메틸 -2-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ](1,3-티아졸-5-일) 이고, W 가 메틸렌인 화학식 (6) 의 화합물의 제조
Figure pct00026
7-히드록시-3-요오도크로멘-4-온 (864 mg, 3.0 mmol), 5-(클로로메틸)-4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸) (875 mg, 3.0 mmol), 요오드화나트륨 (450 mg, 3.0 mmol) 및 탄산칼륨 (552 mg, 4.0 mmol) 의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에 실온에서 질소 하에 용해시켰다. 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (30 ml) 을 상기 혼합물에 첨가했다. 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 x 30 ml) 로 추출하고, 조합한 유기층을 식염수 (30 ml) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 여과액으로부터 제거했다. 에틸 아세테이트 (4 ml) 로부터의 미정제 생성물의 결정화로, 화학식 (6) 의 화합물인 3-요오도-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온을 수득했다.
단계 2 - R 1 이 페닐 ](1,3-티아졸-5-일)이고, R 2 가 4- 메틸술폰아미드이고 , R 3 이 수소이고, V 가 산소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, W 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00027
3-요오도-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온 (55.0 mg, 0.10 mmol), 4-(디히드록시보론)-(메틸술포닐)페닐아민 (22.5 mg, 0.15 mmol), 비스-(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드 (3.5 mg, 0.005 mmol) 의 혼합물에 디메톡시에탄 (2 ml) 및 탄산나트륨 수용액 (2 M, 0.1 ml, 2 등량) 을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각시키고, 셀라이트 (3 g) 를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 세척했다. 여과액을 식염수 (30 ml) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 50/1 으로 용출하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피하고, 이후 생성물을 에틸 아세테이트 (3 ml) 로부터 재결정화하여 3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온을 수득했다.
B.
유사하게, 다음과 같은 화학식 I 의 화합물을 제조했다:
4-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
에틸 4-[7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](l ,3-티아졸-5-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
7-({3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
에틸 3-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐] (1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
메틸 4-[7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
3-(2H,3H-벤조[e]1,4-디옥산-6-일)-7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(6-메톡시(3-피리딜))크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)크로멘-4-온;
3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐] (1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
메틸 3-{[3-(6-메톡시(3-피리딜))-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
메틸 3-({3-[4-(히드록시메틸)페닐]-4-옥소크로멘-7-일옥시}메틸)벤조에이트;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-[4-(히드록시메틸)페닐]크로멘-4-온;
4-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조산;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-모르폴린-4-일페닐)크로멘-4-온;
7-({5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-4-일)}메톡시)-3-(4- 모르폴린-4-일페닐)크로멘-4-온;
7-({3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
2-플루오로-5-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
에틸 2-(3-{4-[(에톡시카르보닐)메톡시]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)아세테이트;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
3-(3-아세틸페닐)-7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
4-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤즈아미드;
3-[2,4-비스(tert-부톡시)피리미딘-5-일]-7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온; 및
5-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
실시예 4
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 2-[5- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 l-1,3- 옥사졸이고 , R 2 가 4-히드록시이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00028
4',7-디히드록시이소플라본 (101.7 mg, 0.40 mmol), 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조된 4-(클로로메틸)-2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸 (111.8 mg, 040 mmol, 1.0 등량), 요오드화나트륨 (59.6 mg, 0.40 mmol, 1.0 등량), 및 수산화칼륨 분말 (22.4 mg, 0.4 mmol, 1.0 등량) 을 콘덴서가 장착된 25 mL 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크에, 디메틸술폭시드 (3 mL) 를 실온에서 질소 하에 첨가했다. 용액을 60℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 상기 혼합물에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 전부를 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (30 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시켜, 미정제 혼합물을 무색 오일로 수득했다 (204.7 mg). 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 = 25 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 7:1 로 용출) 로 정제하여, 미정제 생성물 (149.3 mg) 을 무색 결정으로 수득햇다. 상기 미정제 생성물로부터의 재결정화로 7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-(1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온을 무색 분말로 수득했다.
B.
유사하게, 상기 실시예 4A 의 과정에 따라, 화학식 (4) 의 다른 화합물들로 4-(클로로메틸)-2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸을 대체하여, 하기의 화학식 I 의 화합물을 제조했다:
3-(4-히드록시페닐)-7-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐] (1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[2-(3,4,5-트리플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시} 크로멘-4-온;
7-{[2-(3,5-디플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[2-(4-플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 및
7-{[2-(4-클로로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온.
실시예 5
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 3-( 트리플루오로메틸 )- 페닐[1,2,4]옥사디아졸릴이고 , R 2 가 4-히드록시이고, R 3 이 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00029
다이드진 (100 mg, 0.4 mmol), 3-클로로메틸-5-(3-트리플루오로메틸(페닐[1,2,4]옥사디아졸 (108 mg, 0.41 mmol) 및 탄산칼륨 (0.63 mg, 0.45 mmol) 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 혼합물을 교반하면서 아르곤 하에 80℃ 에서 4.5 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 약 12 l 의 물로 켄칭하고, 30 분 동안 교반했다. 형성된 침전을 여거하고, 물로 3 회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 미정제 생성물 (152 mg) 을 수득했다. 5% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 미정제 생성물의 크로마토그래피로 순수한 3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온을 수득했다.
Figure pct00030
B. R 1 이 3- ( 트리플루오로메틸 ) 페닐 [1,2,4] 옥사디아졸릴이고 , R 2 가 4-히드록시이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 X 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조
다이드진 (2.0 g, 7.87 mmol) 의 아세톤 (80 ml) 중 현탁액에, 2 N 수성 수산화칼륨 (3.94 ml, 7.87 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 수 분간 초음파처리했다. 상기 혼합물에 3-클로로메틸-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (2.17 g, 8.26 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 일 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 메탄올에 용해시키고, 실리카 겔과 혼합하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95/5 내지 90/10) 을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온을 백색 고체로서 수득했다.
C. R 3 이 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, R 1 및 R 2 를 다변화한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 실시예 5A 또는 5B 의 과정에 따라, 3-클로로메틸-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]옥사디아졸을, R1 및 X 가 상기에 정의된 바와같은 화학식 R1CH2X 의 다른 화합물들로 대체하여, 하기의 화학식 I 의 화합물을 제조했다:
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산;
Figure pct00031
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-페닐(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메톡시]크로멘-4-온;
Figure pct00032
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴; (ESI) m/z 370 (M + H)+.
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드;
Figure pct00033
3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(2-메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온;
Figure pct00034
3-(4-히드록시페닐)-7-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}크로멘-4-온; (K-28-AR-1)
Figure pct00035
3-(4-히드록시페닐)-7-{[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}크로멘-4-온;
Figure pct00036
7-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; (DM-K-28-AR-2), (ESI) m/z 431 (M + H)+.
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
Figure pct00037
7-({5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
Figure pct00038
7-({5-[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
Figure pct00039
프로프-2-에닐 3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸} -1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조에이트; (ESI) m/z 497 (M + H)+.
프로프-2-에닐 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트; LC/MS 분석: tR = 23.62 분 (등용매성, 65%B), (ESI) m/z 429 (M + H)+.
메틸 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
Figure pct00040
에틸 4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트; (ESI) m/z (M + H)+.
메틸에틸 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
Figure pct00041
메틸 4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트.
4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산; (ESI) m/z 389 (M + H)+.
4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드;
Figure pct00042
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
Figure pct00043
3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(3-메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시} 크로멘-4-온;
7-({5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
Figure pct00044
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤젠카르보니트릴; (ESI) m/z 438 (M + H)+
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산;
7-{[5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온.
Figure pct00045
3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-페닐(1,2,4-옥사디아졸-5-일))메톡시]크로멘-4-온; (ESI) m/z 413.4(M + H)+.
3-(4-히드록시페닐)-7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온; (ESI) m/z 481.6 (M + H)+.
3-(4-히드록시페닐)-7-({3-[4-클로로페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온; (ESI) m/z 447.2 (M + H)+.
3-(4-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
Figure pct00046
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)크로멘-4-온;
Figure pct00047
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-2-(트리플루오로메틸)크로멘-4-온; (ESI) m/z 579 (M + H)+.
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴;
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산.
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메톡시)크로멘-4-온;
7-{[5-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}-3-(4-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메톡시]크로멘-4-온;
메틸 2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸- 5-카르복실레이트;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]-페닐}크로멘-4-온;
2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-5-카르복실산;
메틸 3-({3-[4-((1Z)-1-아미노-2-메톡시-2-아자비닐)페닐]-4-옥소크로멘- 7-일옥시}메틸)벤조에이트;
7-{2-[4-(4-클로로페닐)피라졸릴]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(6-피라졸릴(3-피리딜))메톡시]크로멘-4-온;
7-[(2R)-2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)프로폭시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)메톡시]크로멘-4-온;
7-((2R)-3-{[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-(3-([(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}-2-옥소프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(3-페닐프로폭시)크로멘-4-온;
7-{[5-(3-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(2-페닐(1,3-옥사졸-5-일))메톡시]크로멘-4-온;
7-({5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메톡시)크로멘-4-온;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-[(2-페닐(1,3-옥사졸-4-일))메톡시]크로멘-4-온;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트아미드;
7-{[5-(2-클로로페닐)(1,3,4-티아디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
4-[7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐] (1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(6-메톡시(3-피리딜))-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
4-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
4-[4-옥소-7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-5-일}메톡시)크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]크로멘-4-온;
4-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤즈아미드;
3-(3-아세틸페닐)-7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(5-히드로피라졸-4-일)크로멘-4-온;
에틸 3-[7-({3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
3-(4-히드록시페닐)-7-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(2-클로로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(4-피리딜메톡시)크로멘-4-온;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트아미드;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
3-(1H-인다졸-5-일)-7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-페닐에톡시)크로멘-4-온;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에탄니트릴;
7-[2-(4-클로로페녹시)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
5-{4-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페닐}-1,3,5,6-테트라히드로피리미딘-2,4-디온;
N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-피리딜메톡시)크로멘-4-온;
2-플루오로-5-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
7-(2-피리딜메톡시)-3-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(4-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}크로멘-4-온;
7-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(3,4-디클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-[(2R)-2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)프로폭시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[2-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)에톡시]크로멘-4-온;
7-((2R)-3-{[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
메틸 2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트;
이들은 다음과 같은 것을 제공하기 위해 표준 가수분해 조건 하에 가수분해됨:
2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실산;
N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-{4-[(메틸술포닐)- 아미노]페닐}크로멘-4-온;
7-{3-[4-(4-클로로페닐)피라졸릴]프로폭시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(3-페닐프로폭시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(6-피라졸릴(3-피리딜))메톡시]크로멘-4-온;
7-((2R)-2-히드록시-3-페닐프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-[(2-히드록시-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]-벤조산;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-5-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(4-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
(2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}(1,3-옥사졸-4-일))-N-메틸카르복사미드;
4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-7-메톡시크로멘-2-온;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]-페닐}크로멘-4-온;
7-{[5-(3-아미노페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
에틸 1-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}피라졸-4-카르복실레이트;
7-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라지닐]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라지닐}에톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)이속사졸-3-일)메톡시]크로멘-4-온;
7-({3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-((1R)-1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)} 에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-((1S)-1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)} 에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[3-(트리플루오로메틸)피라졸릴]에톡시}크로멘-4-온; 및
7-(1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)} -이소프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온.
D. 화학식 (3) 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 실시예 5A 또는 5B 의 과정에 따라, 3-히드록시 이소플라본을 3-페닐기가 니트로기로 치환된 시판되어 입수가능한 이소플라본으로 대체하고/대체하거나 3-클로로메틸-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]옥사디아졸을 R1 및 X 가 상기 정의된 바와 같은 화학식 R1CH2X 의 화합물로 대체하여 하기의 화학식 (3) 의 화합물을 제조했다.
메틸 3-{[3-(4-니트로페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트; (ESI) m/z 432 (M + H)+.
3-(4-니트로페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온; (ESI) m/z 510.5 (M + H)+.
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-니트로페닐)크로멘-4-온; (ESI) m/z 528.1 (M + H)+.
프로프-2-에닐 3-(3-{[3-(4-니트로페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸} -1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조에이트; (ESI) m/z 458 (M + H)+.
3-{[3-(4-니트로페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴; (ESI) m/z 399 (M + H)+.
메틸 3-{[3-(4-니트로페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트; (ESI) m/z 432 (M + H)+.
7-(벤조티아졸-2-일메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온, 및
3-[3-(4-니트로페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시메틸]벤조산 알릴 에스테르.
E. R 2 가 4-히드록시이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌이고, R 1 를 다변화한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 실시예 5A 또는 5B 의 과정에 따라, 3-히드록시 이소플라본을 3-페닐기가 니트로기로 치환된 시판되어 입수가능한 이소플라본으로 대체하고/대체하거나 3-클로로메틸-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]옥사디아졸을 R1 및 X 가 상기 정의된 바와 같은 화학식 R1CH2X 의 다른 화합물들로 대체하여, 화학식 I 의 다른 화합물들을 제조했다.
실시예 6
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 (3-(1H-1,2,3,4- 테트라졸 -5-일) 페닐 )1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)이고, R 2 가 4-히드록시이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00048
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤젠카르보니트릴 (51 mg, 0.117 mmol), 디부틸주석(IV) 옥시드 (15 mg, 0.059 mmol, 0.5 등량) 및 아지도트리메틸실란 (81 mg, 0.702 mmol, 6 등량) 의 혼합물을 150℃ 에서 20 분 동안 1,2-디메톡시에탄 (0.6 ml) 중에서 마이크로파처리했다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카 겔을 이용하여 미리 팩킹된 컬럼 상에 드라이-로오딩하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 농도구배, 100% CH2Cl2 대 CH2Cl2MeOH, 3:1), 트리메틸실릴로 보호된 원하는 생성물을 수득했다. 상기 중간물질을 아세토니트릴 (2 ml) 및 물 (1 ml) 에 현탁시키고, 한 방울의 트리플루오로아세트산을 첨가했다. 휘발성 용매를 진공 하에 제거하여, 3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(3-(1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온 (4 mg) 을 수득했다.
Figure pct00049
B. R 1 이 (3-(1H-1,2,3,4- 테트라아졸 -5-일) 페닐 ) 이고, R 2 가 4-히드록시이고, R 3 이 수소이고, X, Y 및 X 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴로 출발하고, 상기 6A 의 과정에 따라, 3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐)메톡시]크로멘-4-온을 제조했다.
Figure pct00050
C. R 1 이 (3-(1H-1,2,3,4- 테트라졸 -5-일) 페닐 ) 인 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, R1 이 시아노로 치환된 페닐인 화학식 I 의 다른 화합물로 출발하고, 상기 6A 의 과정에 따라, R1 이 3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐인 화학식 I 의 다른 화합물들을 제조했다.
실시예 7
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 프로프 -2- 에닐 3- 벤조에이트이고 , R 2 가 아미노인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00051
실시예 5d 에 기재된 바와 같이 제조된 3-[3-(4-니트로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시메틸]벤조산 알릴 에스테르 (164.6 mg, 0.36 mmol) 및 나트륨 디티오나이트 (188 mg, 1.08mmol) 의 테트라히드로퓨란 (8 ml) 및 물 (4 ml) 중 현탁액을 60 내지 65℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 추가적인 나트륨 디티오나이트 (1.13 g, 6.48 mmol) 를 5 부로 2 시간에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 60 내지 65℃ 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물의 1H NMR 은 상기 생성물이 출발물질없이 수득되었다는 것을 보여줬다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (2 g) 과 혼합하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 컬럼에 적용했다. 실리카 겔 혼합물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98/2) 로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 프로프-2-에닐 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트를 황색 고체로 수득했다 (99.6 mg, 65%);. (ESI) m/z 428 (M + H)+.
B. R 1 이 3-( tert - 부톡시카르보닐 ) 페닐메틸이고 , R 2 가 아미노인 화학식 I 의 화합물의 대안적인 제법
3 L 3-목 둥근바닥 플라스크에 출발 물질 (58.00 g, 122.50 mmol, tert-부틸 3-((3-(4-니트로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트, 99.8% 순도) 를 AcOH (348 mL, Aldrich) 에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 Zn (40.04 g, 612.50 mmol, 5.0 등량, Aldrich) 를 30 분에 걸쳐 첨가했다. 상기 현탁액을 얼음-물 조로 냉각시키고, 내부 온도는 20 내지 35℃ 로 유지했는데, 이는 상기 반응이 극히 발열성이기 때문이다. Zn 의 첨가 후, 얼음-물 조는 치우고, 반응 용기를 실온 (22℃) 으로 승온시켰다. 30 분 교반 후, HPLC 분석은 원하는 생성물의 99.25% 형성을 표시했다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다.
반응 혼합물에 EtOAc (180O mL, J. T. Baker) 를 상온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 (30 g, Aldrich) 가 있는 유리 필터 (미세한 리드가 있는 350 ml) 를 통해 여과하여, 부산물 ZnOAc 를 제거했다. 셀라이트 상에 형성된, 결과로서 수득한 황색 잔사를 유리 필터 상에서 EtOAc (250 mL) 로 세척하여, 황색 여과액 (여과액 1, 약 2100 mL) 을 수득했다. 셀라이트 상의 오직 황색 잔사만을 내어, EtOAc (1500 mL) 에 현탁시켰다. 현탁액을 40 분 동안 교반했다. 상기에서 사용한 셀라이트 및 유리 필터를 이용해, 현탁액을 여과했다. 결과로서 수득한 셀라이트 상의 황색 잔사를 유리 필터 상의 EtOAc (250 mL) 로 세척해, 매우 옅은 황색 여과액을 수득했다 (여과액 2, 약 1800 mL).
여과액 1 및 여과액 2 를 조합하고 (약 3900 mL), 3 개의 부로 나누었다 (약 1300 mL). 각각의 부를 2 L 분리 깔때기 내의 식염수 (10% NaCl/H2O, 800 mL) 로 세척하고, 2 L Erlen-Myer 플라스크 중의 Na2SO4 (80 g, Aldrich) 로 1 시간 동안 세척했다 (x3). 한 장의 면을 통과하는 여과로 Na2SO4 를 제거한 후, 용매를 감압 하에 50℃ 에서 제거했다. 용매의 잔류량을 고진공으로 22℃ 에서 6 시간 동안 제거하여, 원하는 생성물을 황색 고체로서 수득했다 (61.08 g, 약 100 mol% 의 AcOH 로 오염). 비슷한 규모의 유사한 반응을 다시 3 회 반복하여 출발 물질을 소진하고, 최종 생성물, tert-부틸 3-((3-(4-아미노페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트를 수득했다.
C. R 1 를 다변화한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 3-[3-(4-니트로페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시메틸]벤조산 알릴 에스테르를 화학식 (3) 의 다른 화합물들로 대체하고, 상기 7A 또는 7B 의 과정에 따라, 화학식 (4) 의 하기의 화합물들을 제조했다:
3-(4-아미노페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
Figure pct00052
메틸 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트; (ESI) m/z 402 (M + H)+
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-아미노페닐)크로멘-4-온;) (ESI) m/z 498.2 (M + H)+.
3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴; (ESI) m/z 369 (M + H)+.
3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드; (ESI) m/z 387 (M + H)+.
C. R 1 를 다변화한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 3-[3-(4-니트로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시메틸]벤조산 알릴 에스테르를 화학식 (3) 의 다른 화합물들로 대체하고, 상기 7A 또는 7B 의 과정에 따라, 화학식 I 의 다른 화합물들을 제조했다.
실시예 8
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 3-( 프로프 -2-에틸) 벤조에이트이고 , R 2 가 4- 일메틸술포닐 )아미노이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00053
실시예 7A 에 기재된 바와 같이 제조된 프로프-2-에닐 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트 (169.5 mg, 0.397 mmol) 및 무수 피리딘 (34.5 mg, 0.44 mmol) 의 무수 메틸렌 클로라이드 (3 ml) 중의 혼합물에 0℃ 에서, 메탄술포닐 클로라이드 (68.1 mg, 0.60 mmol) 를 첨가했다. 이어서, 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하고, 이후 실리카 겔을 이용해 혼합하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 메틸렌 클로라이드/메탄올 (99.5/0.5) 로 용출한 실리카 겔 혼합물의 플래쉬 크로마토그래피로, 프로프-2-에닐 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트를 백색 고체로서 수득했다 (160.9 mg). (ESI) m/z 506 (M + H)+.
B. R 1 이 3-( tert - 부톡시카르보닐 ) 페닐이고 , R 2 가 4-[( 메틸술포닐 )아미노이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조
3 L 3-목 둥근바닥 플라스크에, 실시예 7B 에서 제조한 tert-부틸 3-((3-(4-아미노페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트 (474.05 mmol) 를 피리딘 (1053 mL, Aldrich) 에 용해시켜, 오렌지색 액체를 수득했다. 상기 액체에 MeSO2Cl (81.45 g, 711.08 mmol, 1.5 등량, Aldrich) 를 10 분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 얼음-물 조로 냉각시켜, 내부 온도를 20 내지 35℃ 로 유지했는데, 이는 상기 반응이 약간 발열성이기 때문이다. MeSO2Cl 의 첨가 후, 얼음-물 조를 치우고, 반응 용기를 상온 (22℃) 으로 승온시켰다.
1 시간 동안 교반 후, HPLC 분석은 원하는 생성물 및 출발 물질이 각각 98.55% 및 0.30% 임을 나타냈다. 교반 1.5 시간 후, 오렌지색 현탁액을 수득하게 되었고, 여기에 H2O (1900 mL, CVT 에서 증류) 를 서서히 첨가했다. 현탁액을 3 부 (3 개의 3 L 둥근바닥 플라스크에 나눔) 로 나누었다. 각각의 플라스크에는 H2O (1185 mL, CVT 에서 증류) 를 개별적으로 첨가했다 (H2O 의 총 첨가량: 5455 mL, 11.5 mL/mmol). 혼합물을 30 분 이상 상온 (22℃) 에서 교반하고, 2 L 여과 깔때기 (조질; coarse) 를 통해 여과하여, 미정제 생성물을 수집했다. 깔때기 위의 미정제 생성물을 4 L Erlen-Myer 플라스크로 옮기고, H2O (2800 mL) 에 현탁시켰다. 20 분 동안의 교반 후, 현탁액을 2 L 여과 깔때기 (조질) 를 통해 여과하여, 미정제 생성물을 수득했다. 4 L 플라스크 내 H2O (2800 mL) 중의 현탁액을 취해 여과를 1 회 더 반복했다. 여과 깔때기 상의 잔사를 건조 디쉬 (부피가 약 500 mL) 에 넣었다 (상기 시점에서 1162 g).
젖은 미정제 생성물을 고진공 하에 6O℃ 에서 54 시간 동안 건조시켜, 건조시킨 미정제 생성물을 연황색 덩어리진 분말로 수득했다. 이것을 또다른 3 L 3-목 둥근바닥 플라스크에 넣고, DMF (3 mL/g, 729 mL, Aldrich) 에 현탁시켰다. 현탁액을, 내부 온도가 90℃ 에 이를 수 있는 가열 만틀레소 (mantleso) 를 이용하여 가열했다. 현탁액을 수조로 10 분 동안 냉각시켰다. 내부 온도가 40℃ 가 되면, MeOH (1000 mL, Aldrich) 를 첨가했다. 현탁액을 2 개의 플라스크 (3 L 3-목 둥근바닥 플라스크) 에 나누어 넣었다. 각각의 플라스크에 MeOH (1322 mL) 를 첨가했다. (MeOH 의 총 첨가량: 3644 mL, 15 mL/g). 1 시간 이상 상온에서 교반 후, 현탁액을 2 L 여과 깔때기 (중간) 를 통해 여과했다. 필터 상의 생성물을 MeOH (총 1200 mL) 로 세척했다. 여과 깔때기 상의 잔사를 건조 디쉬 (부피가 약 500 mL) 에 넣었다 (상기 시점에서 202.32 g). 젖은 생성물을 고진공 하에 6O℃ 에서 4 시간 동안 건조시켜, tert-부틸 3-((3-(4-(메틸술포아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트를 연황색 분말로 수득했다.
C. R 2 가 4-[( 메틸술포닐 )아미노이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌이고, R 1 를 다변화한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 프로프-2-에닐 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트를 화학식 (4) 의 다른 화합물들로 대체하고, 상기 8A 또는 8B 의 과정에 따라서, R2 가 4-[(메틸술포닐)아미노인 하기의 화학식 I 의 화합물을 제조했다:
메틸 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트;
Figure pct00054
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
Figure pct00055
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
Figure pct00056
3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]-벤젠카르보니트릴;
Figure pct00057
3-{[3-(4-메틸술포닐아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드;
Figure pct00058
실시예 9
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 3-벤조산이고, R 2 가 4-[( 메틸술포닐 )아미노이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00059
프로프-2-에닐 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트 (88.8 mg, 0.176 mmol), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(O) (10 mg, 0.009 mmol) 의 무수 테트라히드로퓨란 2 ml) 중 용액에 모르폴린 (77 mg, 0.88 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 아세톤에 용해시키고, 실리카 겔과 혼합하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 실리카겔을 1% 아세트산을 포함하는 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95/5) 로 용출하여, 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산을 수득했다;
Figure pct00060
B. R 1 이 3-벤조산이고, R 2 가 4-[( 메틸술포닐 )아미노이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조
3 L 3-목 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 3-((3-(4-(메틸술포아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트 (157.88 g, 302.70 mmol) 를 HCO2H (1026 mL, 6.5 mL/g, Aldrich) 에 현탁시켰다. 가열 맨틀을 이용해, 혼합물을 50℃ (내부 온도) 에서 1 시간 동안 가열했다. HPLC 분석은 원하는 생성물 및 출발 물질이 각각 98.61% 및 1.39% 임을 보여줬다. 약 30 분 걸려서, 내부 온도는 80℃ 로 상승했다. 80℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, HPLC 분석은 원하는 생성물 및 출발 물질이 각각 99.82% 및 0.18% 존재함을 나타냈다. 가열 맨틀을 끄고, 현탁액을 상온으로 냉각시키고, 8 시간 동안 교반했다 (원하는 생성물 99.86%, 및 출발 물질 0.14%).
8 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 H2O (1104 mL, CVT 에서 증류) 를 실온 (22℃) 에서 첨가했다. 혼합물을 2 부 (3 L 3-목 플라스크 2 개에) 로 나누었다. 각각의 플라스크에 H2O (1500 mL) 를 첨가했다. 물의 총 첨가량은 상기 시점에서 4104 mL 였다. 현탁액을 적어도 1 시간 동안 얼음-물 조 냉각 하에 교반했다. 현탁액을 2 L 여과 깔때기 (중간) 를 통해 여과했다. 잔사를 필터 상에서 H2O (총 100O mL) 로 세척했다. 수득한 잔사를 4 L Erlen-Myer 플라스크에 넣고, H2O (3000 mL) 에 현탁시켰다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 2 L 여과 깔때기 (중간) 를 통해 여과했다. 잔사를 필터 상에서 H2O (50OmL) 로 세척했다. 4 L 플라스크 중의 H2O (3000 mL) 에 현탁시키고, 여과를 1 회 더 반복했다. 수득한 젖은 물질은 197.06 g (매우 옅은 갈색의 젖은 분말) 였다. 이것을 2 개의 건조 디쉬에 넣고, 고진공 하에 6O℃ 에서 18 시간 동안 건조시켜, 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산을 수득했다.
C. R 1 이 3-벤조산이고, R 2 가 4-[( 메틸술포닐 )아미노이고, R 3 이 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 재결정화
실시예 9B 로부터의 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산을 다음과 같이 DMF (554 mL, 4 mL/g)-MeOH (4424 mL, 32 mL/g) 로부터 재결정화한다. 미정제 생성물을 2 부 (각각 69.25 g 씩, 3 L 3-목 플라스크 2 개) 로 나누었다. 각각의 플라스크에, DMF (277 mL, Aldrich) 를 첨가하여 미정제 생성물 (연갈색 용액) 을 상온 (22℃) 에서 용해시켰다. 각각의 용액에 10 분에 걸쳐 MeOH (2216 mL) 를 첨가했다. MeOH 의 첨가는 용액이 현탁액이 되도록 했다 (크림형 색상). 1 시간 동안 교반 후, 두 현탁액을 2 L 유리 필터 (중간) 를 통해 여과했다. 필터 상의 잔사를 MeOH (총 1108 mL) 로 세척했다. 필터 상의 잔사 (매우 옅은 오렌지색 젖은 분말, 465.79 g) 를 건조 디쉬에 옮기고, 고진공 하에 60℃ 에서 12 시간 동안 건조시켜 MeOH 를 제거했다. 12 시간 동안 건조 후, 매우 옅은 황색 분말 (130.56 g, DMF 12-14% 로 오염) 을 수득했다. 상기 오염된 생성물을 다시 고진공 하에 175℃ 에서 20 시간 동안 건조시켜 DMF 를 완전하게 제거했다. 최종 생성물을 DMF 오염이 전혀없는 매우 옅은 황색 분말로 수득했다.
D. R 1 이 3-벤조산이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌이고, R 2 를 다변화한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 프로프-2-에닐 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트를 R1 이 프로프-2-에닐벤조에이트인 화학식 I 의 화합물로 대체하고, 상기 9A 또는 9B 의 과정에 따라, R1 이 벤조산인 화학식 I 의 하기 화합물들을 제조했다:
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산;
Figure pct00061
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산;
Figure pct00062
3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산; (ESI) m/z 388 (M + H)+.
실시예 10
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 3-((2- 모르폴리노에톡시 )카르보닐) 벤질이고 , R 2 가 4-[( 메틸술포닐 )아미노이고, R 3 이 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00063
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산 (315.0 mg, 0.677 mmol) 을, THF (6 mL) 중의 트리에틸아민 (137.0 mg, 1.354 mmol, 2.0 등량) 및 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (198.2 mg, 0.812 mmol, 1.2 등량) 로 질소 분위기 하에 처리했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물에 4-히드록시에틸)모르폴린 (133.2 mg, 1.016 mmol, 1.5 등량) 의 THF (3 mL) 중 용액 및 디메틸아미노피리딘 (82.7 mg, 0.677 mmol, 1.0 등량) 을 첨가했다. 또다시, 혼합물을 실온에서 1 시간 동아 교반했다. 혼합물에 H2O (50 mL) 를 첨가하고, 전부를 EtOAc (50 mL x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (50 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 미정제 혼합물을 수득했다. 미정제 혼합물을 컬럼-크로마토그래피 (SiO2 = 80 g, 2.5% MeOH/CH2Cl2 내지 5% MeOH/CH2Cl2) 로 정제하여, 2-모르폴리노에틸 3-((3-(4-(메틸술포아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트를 무색 고체로 수득했다.
B. R 2 가 4-[( 메틸술포닐 )아미노이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌이고, R 1 를 다변화한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 4-히드록시에틸)모르폴린을 1-(2-히드록시에틸)-4-메틸피페라진으로 대체하고, 상기 10A 의 과정에 따라, 2-(4-메틸피페라진)에틸 3-((3-(4-(메틸술포아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트를 제조했다.
C. R 2 가 4-[( 메틸술포닐 )아미노이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌이고, R 1 을 다변화한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 4-히드록시에틸)모르폴린을 화학식 R20OH 의 다른 화합물들로 대체하고, 상기 1OA 의 과정에 따라, 화학식 I 의 다른 화합물들을 제조했다.
실시예 11
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 3- 메틸벤조에이트이고 , R 2 가 4-[( 메틸아미노 ) 카르보닐아미노이고 , R 3 이 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00064
메틸 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트 (100 mg, 0.25 mmol) 및 메틸 이소시아네이트 (57 mg) 의 테트라히드로퓨란 (1 ml) 중 현탁액을 밀봉한 시험관에 넣고, 상기 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드로 슬러리화하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 미정제 메틸 3-[(3-{4-[(메틸아미노)카르보닐아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트를 수득했다. 상기 고체를 메탄올/메틸렌 클로라이드의 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔과 혼합하고, 용매를 제거하고, 실리카 겔을 메탄올/메틸렌 클로라이드 (3/97) 로 용출하여, 90 mg 의 순수한 생성물을 수득했다. (ESI) m/z 459 (M + H)+.
B. R 1 이 3- 메틸벤조에이트이고 , R 2 가 4- 아세틸아미노이고 , R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 메틸 이소시아네이트를 아세틸 클로라이드로 대체하고, 상기 11A 의 과정에 따라, 메틸 3-({3-[4-(아세틸아미노)페닐]-4-옥소크로멘-7-일옥시}메틸)벤조에이트를 제조했다.
실시예 12
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 2-[4-(4- 메톡시페닐 ) 피페라지닐 ]이고, R 2 가 4-히드록시이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 에틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00065
단계 1
1-(4-메톡시페닐)피페라진을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산칼륨 및 1-브로모-2-클로로에탄을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 고체 물질을 여거하고, 용매를 감압 하에 여과액으로부터 제거했다. 잔사를 3:7 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하는 biotage 크로마토그래피로 정제하여, 1-[4-(2-클로로에틸)피페라지닐]-4-메톡시벤젠을 수득했다.
단계 2
1-[4-(2-클로로에틸)피페라지닐]-4-메톡시벤젠 (0.929 mmol) 및 4,7-디히드록시이소플라본 (0.929 mmol) 의 아세톤 (10 ml) 중 용액에 11% 수산화칼륨 (0.5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 48 시간 동안 교반했다. 충분한 메탄올을 첨가하여, 비반응 출발 물질을 침전시켜, 이것을 여거하고, 용매는 감압 하에 여과액으로부터 제거했다. 잔사를 제거하고, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하며 biotage 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[4-(4- 메톡시페닐)피페라지닐]에톡시}크로멘-4-온을 수득했다.
B.
유사하게, 하기의 피페라지닐 유도체를 제조했다:
7-{2-[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-피페라지닐에톡시)크로멘-4-온;
N-(3-플루오로페닐)(4-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}-피페라지닐)카르복사미드;
7-[2-(4-{[(3-플루오로페닐)아미노]티옥소메틸}피페라지닐)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
N-(2,4-디플루오로페닐)(4-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}피페라지닐)카르복사미드;
실시예 13
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 2-[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,3- 옥사졸 ]이고, R 2 가 4-히드록시이고, R 3 이 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 에 틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00066
단계 1
50 mL 둥근바닥 플라스크에 디에틸 말로네이트 (3.72 g, 23.25 mmol, 5 등량) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 넣었다. 상기 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 현탁액, 744.0 mg, 18.6 mmol, 4.0 등량) 을 실온에서 10 분에 걸쳐 여러부로 나누어 첨가했다. 30 분 동안의 교반 후, 4-(클로로메틸)-2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸 (1.30 g, 4.65 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액을 0℃ 에서 15 분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 상온까지 승온시켰다. 상기 혼합물에 요오드화나트륨 (697.0 mg, 4.65 mmol, 1 등량) 을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 (30 mL), 전체를 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 식염수 (30 mL) 로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하의 용매 건조 후, 미정제 혼합물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 = 80 g, 헥산:EtOAc = 7:1) 로 반복하여 정제했다. 원하는 생성물인 디에틸 2-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}메틸)프로판-1,3-디오에이트를 무색 분말로 수득했다 (1.75 g).
단계 2
단계 1 의 생성물을 추가 정제없이 이용했다. 생성물 (606.7 mg, 1.50 mmol) 을 50 mL 둥근바닥 플라스크에 넣고, 리튬 클로라이드 (127.6 mmol, 3.01 mmol, 2 등량), 디메틸술폭시드 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 190 내지 195℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출했다. 조합된 유기층을 식염수 (30 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 용매 건조 후, 미정제 혼합물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 = 80 g, 헥산:EtOAc = 3: 1) 로 정제했다. 원하는 생성물인 에틸 3-{2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}프로파노에이트를 연황색 오일로 수득했다 (345.5 mg).
단계 3
단계 2 의 생성물 (330.0 mg, 0.996 mmol) 을 250 mL 둥근바닥 플라스크에 넣고, 테트라히드로퓨란 (3 mL) 에 용해시켰다. 용액을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 0℃ 에서 질소 분위기 하에 처리했다. 30 분 동안 교반 후, 셀라이트 (3 g) 를 반응 혼합물에 첨가한 후, 메탄올 (5 mL) 및 물 (3 mL) 을 순차적으로 첨가했다. 결과로서 수득한 현탁액을 유리 필터를 통해 여과하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 세척했다. 용매를 감압 하에 제거하여, 무색 오일을 수득했다 (298.3 mg). 미정제 혼합물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 = 80 g, 헥산:EtOAc = 7:1) 로 정제하여, 3-{2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}프로판-1-올을 무색 오일로 수득했다 (255.3 mg, 0.883 mmol, 89%).
단계 4
3-{2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}프로판-1-올 (250.3 mg, 0.865 mmol) 에, 트리페닐 포스페이트 (295.4 mg, 0.952 mmol, 1.1 등량) 및 메틸 요오다이드 (184.2 mg, 1.298 mmol, 1.5 등량) 의 혼합물을 첨가했다. 추가량의 메틸 요오다이드 (184.2 mg, 1.298 mmol, 1.5 등량) 를 첨가하면서 혼합물을 130℃ 에서 가열했다. 반응 혼합물을 총 2 시간 동안 가열하고, 이후 컬럼-크로마토그래피 (SiO2 = 25 g, 헥산/EtOAc = 7: 1) 에 이어 예비 TLC (SiO2 = 6 플레이트, 헥산/EtOAc = 15: 1) 로 정제하여, 2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(3-요오도프로필)-1,3-옥사졸 (116.1 mg, 0.291 mmol, 34%) 을 무색 오일로서 수득했다.
단계 5
4',7-디히드록시이소플라본 (31.3 mg, 0.123 mmol), 2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(3-요오도프로필)-1,3-옥사졸 (48.9 mg, 0.123 mmol, 1.0 등량) 및 탄산세슘 (40.0 mg, 0.123 mmol, 1.0 등량) 을 25 mL 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크에 디메틸술폭시드 (3 mL) 를 실온에서 첨가하여 출발 물질을 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출했다. 조합된 유기층을 식염수 (30 mL) 로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 미정제 혼합물을 무색 오일로서 수득했다 (64.2 mg). 미정제 혼합물을 컬럼-크로마토그래피 (SiO2 = 80 g, 헥산/EtOAc = 2: 1 내지 1 : 1) 로 정제하여, 7-(2-{2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온 (49.1 mg, 0.0934 mmol, 76%) 을 무색 결정으로 수득했다.
유사하게, 7-(3-{2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온을 제조했다.
실시예 14
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 4- 플루오로페닐이고 , R 2 가 4-히드록시이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 -C(O)CH 2 - 인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00067
디히드록시이소플라본 (0.2 g, 0.78 mmol) 을 아세톤 (10 ml) 에 현탁시키고, 상기 현탁액에 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온 (0.16 g, 0.75 mmol) 및 11% 수산화칼륨 (0.78 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 환류시키고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 물로 처리하고, 초음파처리하고, 여과하고, 공기로 건조시켰다. 고체를 메탄올을 이용해 분쇄하고, 여과하여 7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온을 수득했다. 원하는 경우, 생성물을 추가로 디클로로메탄/메탄올 15/1 로 용출시키는 예비 박층 크로마토그래피로 추가로 정제할 수 있다.
B.
유사하게, 상기 실시예 14A 의 과정에 따라, 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온을 다른 할로아세토폰 유도체로 대체하여, 하기의 화합물들을 제조했다:
7-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온.
실시예 15
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 3- 트리플루오로메틸페닐이고 , R 2 가 4-히드록시이고, R 3 이 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 - NHC (O)CH 2 - 인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00068
디히드록시이소플라본 (0.2 g, 0.78 mmol) 을 아세톤 (10 ml) 에 현탁시키고, 상기 현탁액에 2-클로로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (0.18 g, 0.78 mmol) 및 11% 수산화칼륨 (0.78 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 물로 처리하고, 초음파처리하고, 여과하고, 공기-건조시켰다. 고체를 메탄올로 분쇄하고, 여과하여, 2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 수득했다. 원하는 경우, 생성물을 디클로로메탄/메탄올 15/1 로 용출하는 예비 박층 크로마토그래피로 추가로 정제할 수 있다.
B.
유사하게, 상기 실시예 15A 의 과정에 따라, 2-클로로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 다른 할로아세트아미드 유도체로 대체하여, 하기의 화합물들을 제조했다:
N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[2-(트리플루오로메틸)- 페닐]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드.
실시예 16
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 3- 트리플루오로메틸페닐이고 , R 2 가 4-히드록시이고, R 3 이 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 - CH 2 NHCH 2 CH ( OH )CH 2 - 인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00069
단계 1
7-히드록시-3-(4-메톡시페닐)크로멘-4-온 (0.86 g, 3.21 mmol), 에피클로로히드린 (1.25 ml, 16 mmol) 및 탄산칼륨 (0.89 g, 6.42 mmol) 의 디메틸포름아미드 (20 ml) 중 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 하의 용매 제거 후, 물을 잔사에 첨가하고, 침전을 여거하고, 물로 세척했다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:4 내지 2:3) 로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-메톡시페닐)-7-(옥시란-2-일메톡시)크로멘-4-온을 수득했다.
단계 2
3-(4-메톡시페닐)-7-(옥시란-2-일메톡시)크로멘-4-온 (0.24 g, 0.74 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.11 ml, 0.74 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.26 g, 1.47 mmol) 을 에탄올 (15 ml) 중에서 78℃ 에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 5% 메탄올/디클로로메탄로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 7-[2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)프로폭시]-3-(4-메톡시페닐)크로멘-4-온을 수득했다.
단계 3
7-[2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-아미노)프로폭시]-3-(4-메톡시페닐)크로멘-4-온 (38 mg, 0.076mmol) 의 메틸렌 클로라이드 중 교반 현탁액에 ℃ 에서의 보론 트리브로마이드 (1 M, 0.38 ml) 를 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-히드록시페닐)-7-[2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)프로폭시]크로멘-4-온을 수득했다.
B.
유사하게, 상기 실시예 16A 의 과정에 따라, 3-(트리플루오로메틸)벤질아민을 3,5-디플루오로벤질아민으로 대체하여, 하기의 화합물들을 제조했다:
7-(3-{[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 및
7-(2-{[(4-플루오로페닐)에틸]아미노}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온.
실시예 17
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 페닐이고 , R 2 가 4-히드록시이고, R 3 이 수소이고, X, Y 및 Z 가 -CH- 이고, V 가 산소이고, W 가 - CH 2 CH ( OH )CH 2 - 인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00070
단계 1
요오드화구리 (0.14 g, 0.74 mmol) 의 테트라히드로퓨란 (2 ml) 중 용액에 테트라히드로퓨란 중의 페닐마그네슘 브로마이드 (1 M, 2.22 ml, 2.22 mmol) 를 -40℃ 에서 적가했다. 5 분 후, 테트라히드로퓨란 (4 ml) 중의 3-(4-메톡시페닐)-7-(옥시란-2-일메톡시)크로멘-4-온 (0.24 g, 0.74 mmol) 을 서서히 첨가하고, -40℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 및 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드에 이어 에틸 아세테이트/헥산 2/3 로 용출하는 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여, 7-(2-히드록시-3-페닐프로폭시)-3-(4-메톡시페닐)크로멘-4-온을 수득했다.
단계 2
이어서, 단계 1 의 생성물을 실시예 16, 단계 3 에 나타낸 바와 같이 보론 트리브로마이드와 반응시켜 3-(4-히드록시페닐)-7-(2-히드록시-3-페닐프로폭시)크로멘-4-온을 수득했다.
실시예 18
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 3-[5- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ](1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)이고, R 2 가 4-히드록시이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 - CH ( CH 3 )- 인 화학식 I 의 화합물의 R 거울상이성질체의 제조
Figure pct00071
단계 1
실시예 1 에 나타낸 바와 같이 제조한 [5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-페닐](히드록시이미노)메틸아민 (28.04g, 126.24 mmol) 을 테트라히드로퓨란 (40 ml) 에 용해시키고, -78℃ 로 냉각시켰다. (1S)-1-(클로로카르보닐)에틸 아세테이트 (20 g, 128.82 mmol) 의 테트라히드로퓨란 (20 ml) 중 용액을 무수 질소의 분위기 하에 적가했고, 적가 완료 후 10 분 동안 교반했다. 디이소프로필에틸아민 (27.0 ml, 155 mmol) 의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이후 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트 (150 ml) 에 붓고, 물 (2 x 50 ml), 식염수 (2 x 50 ml) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 2-아미노-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-아자비닐 (2S)-2-아세틸옥시프로파노에이트를 연황색 오일로 수득했고 (39.04 g, MS mz 337.1 (M+H), 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
단계 2
2-아미노-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-아자비닐 (2S)-2-아세틸옥시프로파노에이트 (5.19g, 15.43 mmol) 의 무수 테트라히드로퓨란 (20 ml) 중 용액에 0℃ 에서 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로퓨란 (3 ml) 중 용액을 질소 하에 적가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 0℃ 에서 교반한 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 에 붓고, 물 (2 x 20 ml), 식염수 (30 ml) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, (1S)-1-{3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에틸 아세테이트를 수득했다, LCMS 319.1.
단계 3
(1S)-1-{3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)} 에틸 아세테이트 (900 mg, 2.83 mmol) 의 메탄올 (4 ml) 중 용액에 -15℃ 에서 탄산칼륨 (1OM, 10 ml) 의 수용액을 첨가했다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml) 로 추출하고, 조합한 유기상을 물 (10 ml), 식염수 (2 x 20 ml) 로 세척했다. 감압 하의 용매의 제거로 (1S)-1-{3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에탄-1-올을 수득하여, 헥산으로부터 결정화하여 백색 고체를 수득했다, LCMS 277.2.
단계 4
트리페닐포스핀 (262 mg, 1 mmol) 의 무수 테트라히드로퓨란 (15 ml) 중 용액에 -78℃ 에서 톨루엔 중의 40% 디에틸아조디카르복실레이트 (0.45 ml, 1 mmol) 를 적가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 -78℃ 에서 교반했다. 디히드록시이소플라본 (300 mg, 1.14 mmol) 의, 테트라히드로퓨란 (8 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 의 혼합물 중 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. (1S)-1-{3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에탄-1-올 (277 mg, 1 mmol) 의 테트라히드로퓨란 (8 ml) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 승온시키고, 36 시간 동안 교반했다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 ml) 에 붓고, 물 (10 ml), 식염수 (2 x 10 ml) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거했다. 디클로로메탄/테트라히드로퓨란 (4 ml/1 ml) 의 혼합물을 황색 잔사에 첨가하고, 가용성 부분을 에틸 아세테이트 (0 내지 30%)/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 하여 백색 고체를 수득하고, 이를 아세토니트릴 (2.5 97.5%/물로 용출하는 예비 박층 크로마토그래피로 추가로 정제하여 7-((1R)-1-{3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 245 mg, 0.48 mmol, 48%) 을 수득했다. MS mz 513.1 (M+H), 분석 HPLC > 99%, 아세토니트릴/물 중의 Chiralcel OJ-RH hplc 99.2% e.e. (질량 검출기), 및 99.0% e.e. (UV 검출기).
Figure pct00072
실시예 19
화학식 I 의 화합물의 프로드러그의 제조
A. R 1 이 5- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ](1.2- 옥사졸 -5-일) 이고, R 2 가 4-히드록시이고, R 3 이 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 CH 2 - 인 화학식 I 의 화합물의 포스페이트의 제조
Figure pct00073
단계 1
7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온 (1 g, 2.01 mmol) 의 테트라히드로퓨란 (5OmL) 중 용액에 1-H-테트라졸 (아세토니트릴 중 3% wt, 65 ml, 22.1 mmol) 에 이어, 디-tert-부틸 N,N-디에틸포스포르아미다이트 (2.57 ml, 4.6 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척했다. 유기층을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 2 회 이상 추출했다. 조합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 혼합물 (1:4) 로 용출하는 biotage 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-{4-[비스(tert-부톡시)포스피노옥시]페닐}-7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)크로멘-4-온을 수득했다.
단계 2
1,3-{4-[비스(tert-부톡시)포스피노옥시]페닐}-7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)크로멘-4-온의, 테트라히드로퓨란 (20 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL) 의 혼합물 중의 용액에 데칸 (5M 내지 6M) 중의 tert-부틸 히드로퍼옥사이드 6 mL 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 빙욕에서 식히고, 5O mL 의 5% 중아황산나트륨을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이후 빙욕을 치웠다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 1:1 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출하는 biotage 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 디tert-부틸 4-[7-({2-[5- 플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페닐 포스페이트를 수득했다.
단계 3
단계 2 에서 제조한 3-{4-[비스(tert-부톡시)포스피노옥시]페닐}-7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)크로멘-4-온의 메틸렌 클로라이드 (60ml) 중 용액에 트리플루오로아세트산 (0.15 ml, 1.99 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 고체를 여거하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하여, 100% 순수한 (HPLC 에 의함) 4-[7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페닐 디히드로겐 포스페이트를 수득했다.
실시예 20
화학식 I 의 화합물의 프로드러그의 제조
A. R 1 이 5- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ](1,2- 옥사졸 -5-일)이고, R 2 가 4-히드록시이고, R 3 가 수소이고, X, Y 및 Z 가 - CH - 이고, V 가 산소이고, W 가 CH 2 - 인 화학식 I 의 화합물의 메틸디히드로겐포스페이트의 제조
Figure pct00074
단계 1 - 디-t-부틸 클로로메틸 포스페이트의 제조
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 칼륨 디tert-부틸 포스페이트 (1.0 g, 4.03 mmol), 중탄산나트륨 (677.4 mg, 8.06 mmol), n-부틸암모늄 설페이트 (68.2 mg, 0.403 mmol), 물 (10 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 를 채웠다. 상기 혼합물에 클로로메틸클로로술포네이트 (797.9 mg, 4.84 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 생성물에 물 (30 ml) 을 첨가하고, 전체를 메틸렌 클로라이드 (30 ml x 3) 로 추출했다. 조합된 유기층을 식염수 (30 ml) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 컬럼-크로마토그래피 (실리카 겔 = 80 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 1: 1) 로 정제하여, 디-t-부틸 클로로메틸 포스페이트를 무색 오일로 수득했다.
단계 2 - 디- tert -부틸 (4-(7-((2-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 옥사졸 -4-일) 메톡시 )-4-옥소-4H- 크로멘 -3-일) 페녹시 ) 메틸 포스페이트의 제조
50 mL 둥근바닥 플라스크에서, 7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온 (150.0 mg, 0.302 mmol) 을, N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 칼륨 t-부톡시드 (67.8 mg, 0.604 mmol, 1.0 등량) 및 요오드화나트륨 (89.9 mg, 0.604 mmol, 1.0 등량) 의 존재 하에, 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (156.2 mg, 0.604 mmol, 1.0 등량) 으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물에 물 (30 ml) 을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트 (30 ml x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (30 ml) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여, 미정제 혼합물 (345.1 mg) 을 수득했다. 상기 혼합물을 컬럼-크로마토그래피 (SiO2 = 80 g, 헥산/EtOAc = 1: 1) 로 정제하여, 디-tert-부틸 {4-[7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페녹시}메틸 포스페이트를 무색 오일로 수득했다.
단계 3 - (4-(7-((2-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 옥사졸 -4-일) 메톡시 )-4-옥소-4H- 크로멘 -3-일) 페녹시 ) 메틸 디히드로겐 포스페이트의 제조
50 mL 둥근바닥 플라스크에서, 디tert-부틸 {4-[7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페녹시}메틸 포스페이트 (119.1 mg, 0.166 mmol) 를, 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중의 트리플루오로아세트산 (37.9 mg, 0.332 mmol, 2.0 등량) 으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(10 ml) 를 첨가하고, 그렇게 수득한 현탁액을 유리 필터로 여과했다. 필터 상의 잔사를 수집하여, {4-[7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페녹시}메틸 디히드로겐 포스페이트를 수득했다.
실시예 21
하기의 성분들을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조했다:
성분 ( mg /캡슐) 양 ( mg /캡슐)
활성 성분 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분들을 혼합하여, 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
실시예 22
하기의 성분들을 사용하는 정제 제형물을 제조했다:
성분 ( mg /정제) 양 ( mg /정제)
활성 성분 25.0
셀룰로오스, 미세결정성 200.0
콜로이드성 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
성분들을 블렌딩하고 타정하여 정제를 제조했다.
실시예 23
하기의 성분을 포함하는 무수 분말 흡인 제형물을 제조했다:
성분 중량%
활성 성분 5
락토오스 95
활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 혼합물을 무수 분말 흡인 장치에 넣었다.
실시예 24
각각 30 mg 의 활성 성분을 포함하는 정제를 하기와 같이 제조했다:
성분 양( mg /정제)
활성 성분 30.0 mg
전분 45.0 mg
미세결정성 셀룰로오스 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈 (멸균수 중 10% 용액) 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
탈크 1.0 mg
총합 120 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 제 20 호 메쉬 US 체를 통과시키고, 완전하게 혼합했다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 결과로서 수득한 분말과 혼합하고, 이후 제 16 호 메쉬 US 체에 통과시켰다. 그렇게 제조된 과립들을 50℃ 내지 60℃ 에서 건조시키고, 제 16 호 메쉬 US 체에 통과시켰다. 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 미리 제 30 호 메쉬 US 체에 통과시킨 탈크를 상기 과립에 첨가하고, 혼합 후 타정기에서 타정하여 각각 120 mg 로 칭량되는 정제를 수득했다.
실시예 25
각각 25 mg 의 활성 성분을 포함하는 좌제를 다음과 같이 제조했다:
성분 양
활성 성분 25 mg
포화된 지방산 글리세라이드 2,000 mg 까지
활성 성분을 제 60 호 메쉬 US 체에 통과시키고, 필요한 최소한의 열을 이용해 미리 용융시킨 포화된 지방산 글리세라이드에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 명목상 2.0 g 용량의 좌제 성형틀에 붓고 냉각시켰다.
실시예 26
5.0 mL 투여량 당 각각 50 mg 의 활성 성분을 포함하는 현탁액을 다음과 같이 제조했다:
성분 양
활성 성분 50.0 mg
잔탄 검 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (11%)
미세결정성 셀룰로오스 (89%) 50.0 mg
수크로오스 1.75 g
나트륨 벤조에이트 10.0 mg
풍미제 및 색소 q.v.
정제수 5.O mL
활성 성분, 수크로오스 및 잔탄 검을 블렌딩하고, 제 10 호 메쉬 US 체에 통과시키고, 이어서 미리 제조한 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 수용액과 혼합했다. 나트륨 벤조에이트, 풍미제 및 색소를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가했다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 만든다.
실시예 27
피하 제형물을 다음과 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 5.0 mg
옥수수유 1.O mL
실시예 28
다음 조성을 가진 주사제를 제조한다:
성분 양
활성 성분 2.0 mg/ml
만니톨, USP 50 mg/ml
글루콘산, USP q.s. (pH 5-6)
물 (증류, 멸균) 1.0 ml 까지 q.s.
질소 기체, NF q.s.
실시예 29
다음의 조성을 가진 국소 제제를 제조한다:
성분 그램
활성 성분 0.2-10
Span 60 2.0
Tween 60 2.0
미네랄 오일 5.0
바셀린 0.10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA (부틸화 히드록시 아니솔) 0.01
물 100 까지 q.s.
물을 제외한 상기의 모든 성분들을 조합하여 60℃ 까지 교반하면서 가열한다. 충분한 양의 60℃ 의 물을 거센 교반과 함께 첨가하여 성분들을 에멀전화하고, 물을 q.s. 100 g 로 첨가한다.
실시예 30
Figure pct00075
본 발명의 서방성 제형물은 다음과 같이 제조한다: 화합물 및 pH-의존성 결합제 및 임의의 선택적인 부형제를 긴밀하게 혼합한다 (건조-블렌딩). 이어서, 건조-블렌딩 혼합물을 블렌딩된 분말에 분사되는 강염기의 수용액의 존재 하에 과립화한다. 과립을 건조시키고, 스크리닝하고, 임의의 윤활제 (예컨데, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 와 혼합하고, 타정한다. 강염기의 바람직한 수용액은 물 중의 알칼리 금속 수산화물의 용액, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨이다 (임의로는 저급 알코올과 같은 수혼화성 용매를 25% 까지 포함).
결과로서 수득한 정제를 식별, 맛-차폐의 목적 및 연하 용이성 개선을 위해 임의의 필름형성제로 코팅될 수 있다. 필름 코팅제는 일반적으로 정제 중량의 2% 내지 4% 의 범위의 양으로 존재한다. 적합한 필름 형성제는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit® E - Rohm. Pharma) 등을 포함한다. 상기 필름 형성제는 임의로는 착색제, 가소제 및 기타 보충 성분을 포함할 수 있다.
타정된 정제는 바람직하게는 8 Kp 압력을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제 크기는 본래 정제 내 화합물의 양에 좌우된다. 정제는 300 내지 1100 mg 의 화합물 자유 염기를 포함한다. 바람직하게는, 정제는 400 내지 600 mg, 650 내지 850 mg, 및 900 내지 1100 mg 의 범위의 양의 화합물 자유 염기를 포함한다.
용해 속도에 영향을 주기 위해, 분말을 포함하는 화합물이 습윤혼합되는 시간을 제어한다. 바람직하게는, 총합 분말 혼합 시간, 즉 분말이 수산화나트륨 용액에 노출되는 시간은 1 내지 10 분, 바람직하게는 2 내지 5 분이다. 과립화 후, 입자는 과립제조기로부터 치우고, 약 60℃ 에서의 건조를 위한 유동층 건조기에 넣는다.
실시예 31
MAO 및 ALDH -2 검정
5 g 의 햄스터 간으로부터 수득한 미토콘드리아 펠렛을 10 mL 의 10 mM 나트륨 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 에 재현탁시키고, 얼음에서 유지하고, Branson Sonifier 세포 디스럽터를 이용해 90W 의 전력에서 3 내지 15 초 동안 초음파처리했다. 상기 현탁액을 105,000 g 에서 70 분 동안 Beckman L8 초원심분리기에서 원심분리하고, ALDH-2 활성을 포함하는 상청액을 ALDH-2 검정에 이용했다. 주로 미토콘드리아 멤브레인을 포함하는 펠렛을 30 mL TKK 완충액 (10 mM Tris, 10 mM KCl, 및 10 mM KPi, pH 7.4) 으로 3 회 세척했다. MAO 만을 포함하고 ALDH-2 활성은 없는 최종 펠렛을 MAO 검정에 이용했다. ALDH-2 활성은, 0.15 M KCl, 1.2 mM NAD+, 0.6 mM 포름알데히드 및 특정 농도의 다이드진 또는 그의 구조적 유사체를 포함하는 0.1 M NaPPi, pH 9.5 에서 검정했다.
활성은, 25℃ 에서의 Varian Cary 1 분광계를 이용해 340 nm 에서의 흡광도 증가에 따라 측정했다. 23 의 MAO 활성을, 10 iM 5-HT, 0.4 mM 중아황산나트륨, 특정 농도의 다이드진 또는 그의 구조적 유사체 및 MAO 를 포함하는 TKK 완충액에서 검정했다. 효소 반응은 효소의 첨가에 의해 개시되며, 37℃ 에서 30 분 동안 진행되도록 한다. Sorvall Microspin 에서 최고 속도로 4℃ 에서 15 분 동안 원심분리하여 반응을 종결시킨다. 반응 생성물 5-HIAL 은, 상청액에서 그의 안정한 비설파이트 복합체로서 존재하는데, 상청액을 50 mM NaPPi, pH 8.8 에서 10 내지 100 배 희석하여 해방시키고, HPLC 로 분석한다. 5-HIAL 은 알칼리성 pH 에서는 상대적으로 불안정하므로, 5-HIAL 은 HPLC 분석 전에 4 시간을 초과하지 않게 해방시킨다. 표준 분석물이 혼재하는 검정 시료에서의 5-HIAL 및 5-HIAA 의 전반적인 회수는 0.78 및 0.86 였고, 각각의 분석물의 2 마이크로몰이 혼재하는 시료로 결정된 분석 방법의 변량의 병행 검정 계수는 11.2% 및 7.5% 였다. ALDH-2 및 MAO 활성에 대한 다이드진 및 그의 유사체의 유효성은 다음과 같이 나타낸다: 백분율 (%) 저해) = (Ao-Ae) x 100/Ao, 식 중, Ao 및 Ae 는 시험 화합물의 부재 및 존재 하에서 각각 측정된 효소 활성임.
본 발명의 몇가지 화합물들에 대한 대표적인 데이터를 하기의 표 1 에 제시한다.
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
실시예 32
알코올 의존성 감소
동물
알코올 선호 래트의 계열은, 21 ± 1℃ 의 일정한 온도 및 역전된 12 시간 명/12 시간 암 싸이클 (10:00-22:00 암) 하에 스테인리스-스틸 와이어 메쉬 케이지 (26' 34' 20 cm) 에 개별적으로 넣었다. 이들 래트는 그의 각각의 대조군 계열 (선별하여 키워낸 알코올 비선호성 (NP), 저 알코올-섭취 (LAD) 래트 및 위스터 래트) 에 비해 현저하게 더 많은 알코올을 소비한다: FH 및 P 래트는 위스터 래트로부터 유래한 것이었다. 물 및 사료 (Agway Prolab Rat/Mouse/Hamster 3000 formula, Agway, Syracuse, USA) 는 자유롭게 이용하도록 했다.
기준선의 확립
표준 방법 (Murphy 등, 1988; Rezvani 및 Grady, 1994; Rezvani 등, 1995) 에 따라서, 알코올 선호성 래트는 Richter 튜브에서 물에 대한 1 일 접근 후, 3 일간 액체의 유일한 공급원으로서 제공되는 10% (v/v) 에탄올의 용액에 자유롭게 접근하도록 했다. 이후, 연구의 나머지 기간 동안 상기 래트로 하여금 알코올 및 물 사이에서 선택하도록 했다. 모든 실험들은 2 개 병 (two-bottle) 선택 패러다임에서 사료, 물 및 알코올에 대한 24 시간 자유로운 접근을 수반한다.
실험 프로토콜
알코올 및 물 섭취에 대한 안정한 기준선의 확립 후, 동물들을 약 2 개월 동안 2 개 병 선택 패러다임을 통해 알코올 및 물에 대한 연속적인 접근을 유지하도록 했다. 이어서, 래트에게 오전 9:30 에 식염수 비히클 또는 시험 화합물의 단독적인 i.p. 주사를 제공했다. 알코올 및 물 흡수를 주사 후 6 및 24 시간에 측정했다. 사료 흡수는 주사 24 시간 후 측정했다.
만성 전신 투여
만성 실험은 성체 수컷 P 래트를 이용해 수행했다. 알코올 및 물 흡수에 대한 안정한 기준선의 확립 및 후속한 크로스-오버 디자인 후, 시험 약물 또는 비히클을 10 일 연속 동안 1 일 1 회 i.p.로 제공했다. 알코올 및 물 흡수는 처리 6 및 24 시간 후에 측정했고, 사료 흡수는 처리 24 시간 후 측정했다. 각각의 래트는 두 처리를 모두 수용했고, 처리들 사이에는 3 일의 워시아웃 기간을 두었다.
통계적 분석
결과는 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM) 로 나타낸다. 알코올 흡수 (g/kg) 는 소비한 알코올의 부피에 10% 및 0.7893 (에탄올 밀도) 을 곱하고, kg 으로 나타낸 동물 체중으로 나누어 계산한다. 백분율로 나타내는 알코올 선호성은 다음과 같이 계산한다:
(소비된 알코올의 부피 ml/흡수한 전체 액체 ml) x 100 (Rezvani 등, 1990; Rezvani 및 Grady, 1994). 상이한 군들 사이의 통계적인 차이는, Newman-Keuls 보호된 t-테스트에 따른 변량의 분석을 이용하여 측정한다.
실시예 33
코카인 의존성 및 재발의 감소
정맥내 코카인 (0.35 mg/kg/inj) 을 래트에서의 오페런트 (operant) 자가 투여 및 회복 모델에 이용했다. 상기 모델에서, 코카인에 중독된 래트는 반복적으로 지렛대를 눌러 정맥내 투여량 (iv) 의 코카인을 수득했다. 코카인이 없어지면, 래트는 지렛대를 누르는 것을 멈췄다. 그러나, 본래 동물에서는 일반적으로 유효성이 없는 소량의 복강내 (ip) 투여량 (10 mg/kg) 의 코카인에 적용되면, 래트는 코카인을 위한 지렛대 누르기를 재개했다 (회복). 이는 코카인 중독 인간에서의 유효한 재발 동물 모델이고, 코카인 갈망 및 재발을 차단하는 화학식 I 의 화합물의 능력을 시험한다.
내경정맥에 카테터를 한 수컷 Sprague-Dawley 래트를 이용했다. 시험/트레이닝 챔버에서 래트는 두 가지 지렛대를 선택하도록 해 두었다. 활성 지렛대의 오목한 곳은 코카인 강화 인자의 전달을 초래했고, 불활성 지렛대의 오목한 곳은 강화를 초래하지 않았다. 최초의 15 시간 고정 비율 (FR) 1 트레이닝 세션 (FR1 은 1 회 지렛대 누름이 1 회 강화 전달과 동등하다는 것을 나타냄) 동안, 사료 펠렛을 활성 지렛대에 감아서 지렛대 누름을 촉진하고, 각각의 활성 지렛대 누름은 단일 45 mg 사료 펠렛 (Noyes, Lancaster, NH) 의 전달을 초래했다. 이튿날 강화인자는 코카인에 대한 FR1 지렛대 누름으로 전환했다 (0.35 mg/kg/inj, 0.27 초 내에 전달). 코카인 강화는, 각각의 약물 주입이 활성 지렛대에 대한 자극의 자각 및 활성 지렛대 누름이 계수되지만 강화인자 전달을 초래하지는 않는 동안인 20 초 타임아웃을 동반하도록 하는 변형된 FR1 일정에서 전달했다. 20 초 후, 자극광을 끄고, 첫번째 지렛대 누름이 다시 약물 전달을 초래했다. 불활성 지렛대의 오목한 곳은 그 어떤 결과물도 갖고 있지 않았다. 각 군에 대한 매일의 트레이닝 세션은 2 시간 동안 또는 대상체가 200 회 약물 주입을 달성할 때까지, 둘 중 먼저 끝나는 것에 맞춰 계속했다. 습득 기준에 맞을 때까지 대상체는 약물 자가-투여 트레이닝 모델 양태에 머물렀다 (활성 지렛대에 대한 평균 누름은 3 일 연속 트레이닝에 걸쳐 < 10%). 이는 일반적으로 10 내지 14 일 걸린다.
소멸 및 회복
소멸 및 회복 실험에서, 래트는 강화의 FR1 일정에서 안정한 응답성을 보여줘야 한다 (2 회의 연속적인 세션에서 변동성은 15% 이하). 이러한 기준 달성 후, 더 이상 지렛대가 강화 요인의 전달을 초래하지 않도록 하는 소멸 과정을 시작했다. 3 일 연속의 소멸 세션에 걸친 평균 응답이, 유지 동안의 응답의 15% 로 떨어지면, 대상체는 회복에 대해 시험했다. 코카인-경험 동물에서, 회복 세션 직전에 비연속적인 코카인 주사 (10 mg/kg ip) 로 회복을 실컷 제공했다. 통계적인 영향력을 증가시키고 이에 따라 동물 이용을 줄이기 위해, 두번째 소멸 기간은 첫번째 것 이후 3 내지 4 일에 시작했는데, 이는 추가적인 대상체내 비교를 가능케 한다. 실험들은 세션간 트레이닝 및 동물을 약물 자가 투여에 대해 트레이닝시킨 시험 방법을 이용했다. 이어서, 이들의 행동은 없어졌고, 이어서 상이한 날에 회복이 프라이밍되었다.
결과
코카인 유도성 재발에 대한 3-[(3-{4-[( 메틸술포닐 )아미노] 페닐 }-4- 옥소크로 멘-7- 일옥시 ) 메틸 ]-벤조산 (화합물 A) 의 유효성
ALDH-2 저해제 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산 Ip 주사는 투여량에 좌우되어 코카인에 대한 재발을 차단했다. 동물들이 안정한 응답에 이를 때까지 코카인을 자가투여 (0.35 mg/kg/주사) 하도록 트레닝시켰다. 이어서, 이들을 코카인은 없지만 동일한 챔버에 훈련시켰다. 일단 이들이 최소 수준에 응답하여 지렛대 누름을 그만두면 (소멸), 이들에게 기폭적 투여량의 코카인 (10 mg/kg) 을 제공하여, 그 결과로 그들의 응답적인 지렛대 누름이 현저하게 증가했다 (재발). 코카인의 기폭적 주입 전에, 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산 (7.5 및 10 mg/kg) 을 수용한 동일한 동물들은 그들의 지렛대 누름 반응에서 증가를 보여주지 않았다 (재발하지 않음).
Figure pct00086
하기의 화학식 I 의 화합물들을 유사하게 시험했고, 유사한 결과가 수득되었다:
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 및
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산.
유사한 결과가 화학식 I 의 다른 화합물들의 시험에서 수득된다.
실시예 34
니코틴 의존성 감소
생물학적 재료:
Wistar-유도성 수컷 래트 (250-300 g) 를, 연구실에 도착시 두마리씩 무리를 지어 가두어 놓고, 12 시간: 12 시간 광 싸이클 (06:0Oh 켬 - 18:00h 끔) 상에서 온도 제어 환경에서 유지했다. 연구실에 대한 1 주간의 적응기 동안 동물들은 사료 및 물에 대해 자유로운 접근을 허용했다. 본 연구에 사용한 동물들은, 실험 동물의 이용 및 취급에 대한 현재의 NIH 가이드라인 및 모든 적용가능한 지역, 주 및 연방 규칙 및 가이드라인에 따라 취급, 사육 및 희생시켰다. 동물들은 실험에서의 시험 전에 핸들링 스트레스에 대해 그들이 무감하게 되도록 며칠간 매일 돌봐줬다. 동일한 샘플 크기 (n = 8) 가 약물 유효성의 신뢰할만한 근사값을 제공했다.
약물 처리:
Wistar-유도성 래트는 여러 투여량의 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐} -4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산 (0.00, 7.5, 10 및 15 mg/kg) 를 복강내 투여 (ip) 로 수용했고, 양성 대조군 화합물, 메카밀아민 (1.5 mg/kg, 피하 (s.c) 도 수용했다. 화합물들은 SA 세션 30 분 전에 투여했다. 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산을, 7.5 mg/kg (3.75 mg/ml) 및 10 mg/kg (5 mg/ml) 투여량에 대해서는 2 ml/kg 로, 15 mg/kg (5 mg/ml) 투여량에 대해서는 3 ml/kg 로 투여했다. 화합물은 옥수수유 (VEH) 에 녹여, 투여 전 30 분 이상 2 시간 이하 초음파처리했다. 메카밀아민은 0.09% 등장성 식염수에 용해시키고, 1 ml/kg 의 부피로 투여했다.
기구:
사료 트레이닝 및 니코틴 자가-투여는 8 개의 표준 Coulbourn 작용 챔버에서 했다. 각각의 챔버는 소음-감쇠 박스에서 사육했다. 오페런트 챔버에 바닥 위에 2 cm 로 마운팅된 2 개의 지렛대를 장치하고, 챔버의 뒷벽에는 우측 지렛대 위에 2 cm 로 마운팅된 신호등을 설치했다. 사료 트레이닝을 위해, 사료 호퍼를 뒷벽의 중심에서 각 지렛대의 좌/우로 2 cm 에 위치시켰다. 소음 감쇠 챔버의 외측에 있는 주입 펌프 (Razel, CT) 를 통해 1 초 간격에 걸쳐 0.1 ml 의 부피로 정맥내 주입을 전달했다.
사료 트레이닝:
Hyytia 등의 방법 (1996) 으로 증명된 바와 같이 지렛대 누름을 확립했다. 처음에는, 래트를 매일 15 g 의 사료로 제한했다 (그의 섭식자유 체중의 약 85%). 사료 제한의 이튿날, 각각의 강화 후 1 초 타임-아웃 (TO-1s) 을 이용해, 래트는 강화의 고정 비율 1 (FR1) 일정 하에 사료에 대해 응답하도록 트레이닝했다 (각각의 지렛대 누름에 대해 1 회의 사료 펠렛). 트레이닝 세션은 1 일 2 회로 제공했고, TO 기간은 20 초까지 점차 증가시켰다. 래트가 일단 강화의 FR1-TO20 일정에서 응답하는 꾸준한 기준선을 수득하면, 이들은 정맥내 경정맥 카테터 이식 수술을 위한 준비 전에 자유로운 사료 접근으로 되돌렸다.
수술:
래트를 케타민/자일라진 혼합물로 마취시키고, 만성 실라스틱 경정맥 카테터를 외부 경정맥 혈관에 삽입하고, 동물의 등에 마운팅한 폴리에틸렌 어셈블리에 피하로 통과하도록 했다. 카테터 어셈블리는 우측 발목에서 구부러지는 가이드 캐뉼라에 결합된, 13-cm 길이의 실라스틱 관 (내경 0.31 mm; 외경 0.64 mm) 으로 이루어졌다. 캐뉼라를 치과용 시멘트 베이스에 내입시키고, 내구성 메쉬의 2 x 2 cm 정사각형으로 고정시켰다. 래트 등으로부터 비흡수성 실크 봉합으로 삽입 및 마감된 경정맥까지, 카테터를 피하로 통과시켰다. 수술의 성공적인 완료시, 래트에서 3 내지 5 일의 회복기간을 준 후, 자가-투여 세션을 시작했다. 회복 기간 동안, 래트는 사료 접근에 대해 자유롭게 했고, 혈액 응고 및 카테터 내 감염을 방지하기 위해 66 mg/ml 의 티멘틴을 함유하는 30 유닛/ml 의 헤파린처리 식염수로 매일 카테터 라인을 씻어냈다.
니코틴 자가 투여:
카테터 이식 수술의 성공적인 회복에 이어, 래트는 다시 그의 자유 섭식 체중의 85% 로 사료를 감소시켰다. 자가-투여 세션이 일단 시작되면, 대상체는 안정한 응답을 달성할 때까지, 강화의 FR1-TO-20 일정 하에, 매 주 5 일, 1-시간 기준점 세션에서 니코틴 IV 자가-투여에 대해 트레이닝했다. 안정한 응답은, 3 회의 연속적인 세션에 걸쳐 20% 미만의 가변성으로 정의된다. 니코틴에 대한 안정한 응답의 획득 후, 각종 투여량의 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산을 대상체내 라틴 스퀘어 (Latin square) 디자인을 이용하여 시험했다. 1 개의 시험 세션에 대해 각 투여량의 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산을 이용한 처리 후 래트가 니코틴을 자가-투여하도록 하고, 후속하여, 1 회의 시험 자가-투여 세션 동안 후속 투여량 탐침 전에 1 내지 3 일 동안 "기준선을 다시 잡았다". 첫번째 화합물의 시험에 이어, 래트는 크로스오버 디자인에 따라 투여되는 양성 대조군 화합물, 메카밀아민 (1.5 mg/kg) 을 수용했다.
SA 세션 동안, 래트는 시험 세션 전에 식염수로 씻어내어 카테터 개방성을 보장하고, 66 mg/ml 의 티멘틴을 포함하는 30 유닛/ml 의 헤파린처리 식염수로 다시 씻어내어 혈액 응고 및 카테터내 감염을 방지했다. 응답 속도에서의 예측못한 변동 또는 카테터로부터의 혈액 배출에 대한 불능으로 증명되는 카테터 개방성이 의심스러운 경우, 0.1 ml 의 단시간-작용 마취제 (Brevital) 를 주입했다. 명백한 카테터가 있는 동물들은 3 초 내에 근육 탄력의 신속한 손실을 나타냈다. Brevital 시험에 따라 더이상 명백하지 않은 카테터가 있는 래트는 실험에서 제외했다.
데이터 분석
데이터를 다중 조작 챔버로부터 온라인으로 수집하고, 니코틴에 대한 바아 프레스의 평균 누적 갯수로 보고한다. 데이터는 PC-상용성 계산기에서 StatView 통계 팩키지를 이용하여 분석했다.
결과
니코틴 자가 투여에 대한 3-[(3-{4-[( 메틸술포닐 )아미노] 페닐 }-4- 옥소크로멘 -7-일옥시) 메틸 ]-벤조산의 유효성
상기 프로토콜에 기재된 바와 같이 투여된, 증량된 투여량의 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산은, 도 1 에 도시된 바와 같이, 니코틴 투여에 대한 바아 프레스 (주입 횟수로서 그래프를 그림) 의 횟수를 감소시켰다.
화학식 I 의 다른 화합물들의 시험에서 유사한 결과가 수득된다.

Claims (25)

  1. 화학식 I 의 화합물:
    Figure pct00087

    [식 중:
    R1 은 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴이고;
    R2 는 수소, 히드록시, 할로겐, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된 저급 알킬, 시아노, 임의 치환된 헤테로아릴, C(O)OR5, -C(O)R5, -SO2R15, -B(OH)2, -OP(O)(OR5)2, -C(NR20)NHR22, -NHR4 또는 C(O)NHR5 이고, 여기서,
    R4 는 수소, -C(O)NHR5, 또는 -SO2R15 또는 -C(O)R5 이고;
    R5 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬이고;
    R15 는 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 페닐이고; 또는
    R2 는 -O-Q-R6 이고, 여기서 Q 는 공유 결합 또는 저급 알킬렌이고, R6 는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
    R3 은 수소, 시아노, 임의 치환된 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로이고;
    X, Y 및 Z 는 -CR7- 및 -N- 으로부터 선택되고, 여기서 R7 은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로이고;
    V 는 산소, 황 또는 -NH- 이고;
    W 는 -Q1-T-Q2- 이고, 여기서,
    Q1 는 공유 결합이거나, 또는 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 시아노 또는 =0 로 임의 치환된 C1 -6 선형 또는 분지형 알킬렌이고;
    Q2 는 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 시아노 또는 =0 로 임의 치환된 C1 -6 선형 또는 분지형 알킬렌이고;
    T 는 공유 결합, -O- 또는 -NH- 이거나, 또는
    T 및 Q1 은 함께 공유 결합을 형성할 수 있고,
    R20 및 R22 는 수소, 히드록시, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 벤질 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 벤질 및 헤테로아릴 부분은 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1 -6 알킬, CF3, COOH, OCF3, B(OH)2, Si(CH3)3, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환됨].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, =0, B(OH)2, NO2, CF3, OCF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2 S(O)3R20, P(O)(OR20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, C(O)N(R20)2, C(S)N(R20)2, C(O)NR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 및 OCON(R20)2 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고,
    추가로, 각각의 임의적인 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 추가로 아릴, 헤테로아릴, 할로, NO2, 알킬, =O, B(OH)2, CF3, OCF3, Si(CH3)3, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR20COR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, C(O)N(R20)2, C(S)N(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, S(O)3R20, P(O)(OR20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN, 또는 OR20 로 임의 치환되는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, X, Y 및 Z 가 -CH- 인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R2 및 R3 가 독립적으로 알킬, 아미노, -B(OH)2, -C(NR20)NHR20, -C(O)NHR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, 시아노, 수소, 할로겐, 저급 알콕시, -NHSO2R15, 히드록시, -OP(O)(OR5)2 또는 -SO2R5 인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, V 가 -0- 인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, Q1 및/또는 Q2 가 분지형 알킬렌인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, Q1 및 T 가 함께 공유 결합을 형성하며, Q2 가 메틸렌이어서, W 가 메틸렌인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R2 가 히드록시 또는 -NHSO2CH3 이고, R3 가 수소인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R1 이 COOR20 로 임의 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R20 이 할로, 모노- 또는 디알킬아미노 및, 할로, CF3, C1 -4 저급 알킬 및 C1 -3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1 -3 알킬인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R20 이 할로, CF3, C1 -4 저급 알킬 및 C1 -3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5 또는 6-원 단환 헤테로시클릴로 임의 치환된 C1 -3 알킬인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R20 이 할로, CF3, C1 -3 저급 알킬 및 C1 -3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5 또는 6-원 단환 헤테로시클릴로 임의 치환된 에틸인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 5 또는 6-원 단환 헤테로시클릴이 테트라히드로퓨라닐, 모르폴리노, 옥사티안, 티오모르폴리노, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 트리아졸리디닐, 피페라지닐, 디히드로피리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 헥사히드로피리미딘, 헥사히드로피리다진 및 이미다졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-모르폴리노에틸 3-((3-(4-(메틸술포아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트; 및
    2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 3-((3-(4-(메틸술포아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트.
  15. 제 10 항에 있어서, R20 이 모노- 또는 디알킬아미노로 임의 치환된 C1 -3 알킬인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, R20 이 디알킬아미노로 치환된 에틸인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, R20 이 디메틸아미노로 치환된 에틸인 화합물, 즉 2-(디메틸아미노)에틸 3-((3-(4-(메틸술포아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트.
  18. 제 10 항에 있어서, R20 이 비치환 알킬인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, R20 이 에틸인 화합물, 즉 에틸 3-((3-(4-(메틸술포아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트.
  20. 치료 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  21. 중독 치료가 필요한 포유류에게 치료 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 중독 치료 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 중독이 코카인, 아편, 앰페타민, 니코틴 및 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제에 대한 것인 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 제 1 항의 화합물이 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산인 방법.
  24. 제 14 항에 있어서, 화합물이 2-모르폴리노에틸 3-((3-(4-(메틸술포아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트인 조성물.
  25. 제 20 항에 있어서, 제 1 항의 화합물이 2-모르폴리노에틸 3-((3-(4-(메틸술포아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트인 약제학적 조성물.
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