MX2010008111A - Inhibidores de aldh-2 en el tratamiento de adicciones. - Google Patents

Inhibidores de aldh-2 en el tratamiento de adicciones.

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Maria Pia Arolfo
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Peidong Fan
Tetsuya Kobayashi
Yaroslav Bilokin
Wing Ming Keung
Guoxin Tao
Robert Jiang
Jeff Zablocki
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Abstract

Se describen derivados novedosos de isoflavona que tienen la estructura de la Fórmula I los cuales son útiles como inhibidores de ALDH-2 para el tratamiento de mamíferos para la dependencia de las drogas de adicción, por ejemplo, la adicción a los agentes productores de dopamina tales como cocaína, morfina, anfetaminas, nicotina, y alcohol.

Description

INHIBIDORES DE ALDH-2 EN EL TRATAMIENTO DE ADICCIONES Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 11/829,836, presentada en Julio 27, 2007, la cual reclama la prioridad sobre la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Serie No. 60/834,083, presentada en Julio 27, 2006, y la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Serie No. 60/846,428, presentada en Septiembre 21, 2006, las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente descripción como referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere a inhibidores novedosos de ALDH-2, y a su uso en el tratamiento de mamíferos para la dependencia de las drogas de adicción, por ejemplo, la adicción al agente productor de dopamina tal como cocaína, opiatos, anfetaminas, nicotina, y alcohol. Los inhibidores de ALDH-2 también han mostrado ser efectivos en el tratamiento de la obesidad. La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de dichos compuestos, y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes de la Invención En la actualidad, la dependencia de las drogas de adicción ocasiona problemas de salud mayores a nivel mundial. Por ejemplo, el abuso del alcohol y la dependencia del alcohol pueden causar enfermedades del hígado, pancreáticas y de los ríñones, enfermedad del corazón incluyendo cardiomiopatía dilatada, polineuropatía, sangrado interno, deterioro del cerebro, envenenamiento por alcohol, incidencia aumentada de muchos tipos de cáncer, insomnio, depresión, ansiedad y hasta suicidio. El consumo pesado de alcohol por una madre embarazada también conduce al síndrome de alcohol fetal el cual es un padecimiento incurable. Adicionalmente, el abuso del alcohol y la dependencia del alcohol son los factores mayores contribuyentes a las lesiones en la cabeza, accidentes de vehículos automotores, violencia y asaltos, y otros problemas neurológicos y médicos. La adicción a la nicotina es estimada por el Instituto Nacional de Abuso de Drogas que matan casi 500.000 americanos cada año. Este total representa aproximadamente 1 de 6 de todas las muertes en los Estados Unidos de América ocasionadas por cualesquiera medios, y es mayor que el total de muertes ocasionadas por el uso del alcohol, la cocaína, la heroína, el suicidio, accidentes automotrices, incendios y el SIDA combinados. Fumar cigarrillos es el método más popular de uso de la nicotina, pero existen productos de tabaco que no se fuman, por ejemplo, las inhalaciones, el tabaco masticado.
La adicción a la nicotina está enlazada a diferentes condiciones de enfermedad tales como leucemia, cataratas, neumonía, y es la causa de aproximadamente una tercera parte de todas las muertes de cáncer, y la que se encuentra a la cabeza es el cáncer de pulmón. Además del cáncer, fumar cigarrillos también ocasiona enfermedades del pulmón, tales como bronquitis y enfisema, exacerba los síntomas del asma, y es la causa de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en general. Es bien conocido que fumar cigarrillos aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares, incluyendo paros cardíacos, ataques cardíacos, enfermedad vascular, aneurisma, y similares. Otro problema de salud mayor es ocasionado por el abuso de la cocaína. Los efectos físicos del uso de la cocaína incluyen vasos sanguíneos constreñidos, pupilas dilatadas y temperatura aumentada, latidos del corazón y presión sanguínea. Un usuario de cocaína puede experimentar emergencias cardiovasculares o cerebrovasculares agudas, tales como ataques o paros del corazón, que resultan potencial mente en una muerte repentina. Otras complicaciones asociadas con el uso de la cocaína incluyen perturbaciones del ritmo cardíaco, dolor del pecho, y falla respiratoria, ataques y dolores de cabeza, complicaciones gastrointestinales tales como dolor abdominal y náuseas. Debido a que la cocaína tiene una tendencia a disminuir el apetito, muchos usuarios crónicos pueden convertirse en personas desnutridas. El uso repetido de la cocaína puede conducir a una condición de irritabilidad creciente, inquietud y paranoia. Esto puede resultar en un período de psicosis paranoide completa, en la cual el usuario pierde el contacto con la realidad y experimenta alucinaciones auditivas. Además, es bien conocido qüe el abuso concurrente de nicotina, cocaína y alcohol es común. Se ha descubierto que la combinación de la cocaína y el alcohol ejercen más toxicidad cardiovascular que cualquier droga sola en los humanos. Históricamente, el tratamiento de la dependencia química comprende en gran parte los intentos para persuadir a los pacientes de descontinuar el uso de la substancia voluntariamente (terapia de comportamiento). Sin embargo, la cocaína, morfina, anfetaminas, nicotina y alcohol, y otros tipos de agentes productores de dopamina son substancias altamente adictivas, y la dependencia de dichas drogas puede ser más difícil de romper y es significativamente más dañina que la dependencia de la mayoría de las otras substancias adictivas. En particular, la dependencia al alcohol, la cocaína, y la heroína se ven generalmente como enfermedades de recaídas crónicas. Ha habido un éxito moderado para proporcionar tratamientos efectivos para la adicción al tabaco mediante el uso de terapia de reemplazo de la nicotina, tales como chicle de nicotina o los parches transdérmicos de nicotina. Adicionalmente, los antidepresivos y anti-hipertensivos han sido probados, con éxito modesto. También se han hecho intentos de tratar la adicción del tabaco persuadiendo a los pacientes de descontinuar el uso del tabaco voluntariamente (terapia de comportamiento), pero este método no ha probado ser muy exitoso. Por consiguiente, es claramente deseable encontrar un tratamiento para la adicción al tabaco, que reduzca o prevenga el ansia de la nicotina, que no comprenda terapia de reemplazo de nicotina o el uso de antidepresivos o fármacos anti-hipertensivos. Por consiguiente, existe mucho interés en la comunidad científica en intentar encontrar substancias que podrían ser empleadas para aliviar la dependencia de los agentes adictivos. Se conocen dos compuestos que han sido anteriormente empleados para el tratamiento del abuso del alcohol como el disulfiram (Antabuse™) y la cianamida. Además, recientemente se ha propuesto que el disulfiram puede ser utilizado para el tratamiento de la dependencia de la cocaína (por ejemplo, ver la publicación de Bonet y asociados, Journal of Substance Abuse Treatment, 26 (2004), páginas 225 a 232). Más recientemente se ha mostrado que un compuesto conocido como daidzeina es efectivo para suprimir la asimilación del etanol. La daidzeina es el componente activo principal obtenido de extractos de Radix pueraiae, un medicamento Chino tradicional que suprime la asimilación de etanol en los hámsters Sirios dorados. Ver las publicaciones de Keung, W. M. y Vallee, B. L. (1993) Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 90, páginas 10008 a 10012 y Keung, W. M., Klyosov, A. A., y Vallee, B. L. (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 94, páginas 1675 a 1679, y las Patentes Norteamericanas Nos. 5,624,910 y 6,121,010. Se ha mostrado que la daidzeina es una isoflavona de la fórmula: La remoción del azúcar proporciona un compuesto conocido como daidzeina, el cual también ha mostrado ser efectivo para suprimir la asimilación del etanol.
Las Patentes Norteamericanas Nos. 5,624,910 y 6,121,010 describieron derivados de éter de daidzeina, las cuales mostraron que eran efectivas en el tratamiento de la dependencia del etanol. La daidzeina y sus análogos mostraron ser potentes e inhibidores selectivos de la deshidrogenasa del aldehido de la mitocondria humana (ALDH-2), el cual es una enzima comprendida en la trayectoria enzimática mayor responsable del metabolismo del etanol en los humanos. También se ha descubierto que los análogos de daidzeina que inhiben el ALDH-2 también inhiben la trayectoria de la oxidasa de monamina (MOA) que fueron la actividad antidipsotrópica menos efectiva. Ahora se ha descubierto sorprendentemente, que los inhibidores de ALDH-2 también son útiles para el tratamiento de otros agentes adictivos tales como la cocaína, heroína y nicotina, y en particular, alivia la tendencia de las recaídas de quienes abusan de dichas drogas. Breve Descripción de la Invención De acuerdo con lo anterior, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I: Fórmula I en donde: R1 es fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heterociclilo opcionalmente substituido; R2 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi inferior opcionalmente substituido, alquilo inferior opcionalmente substituido, ciano, heteroarilo opcionalmente substituido, C(0)OR5, -C(0)R5, -S02R15, -B(OH)2, -OP(0)(OR5)2, C(NR20)NHR22, -NHR4, o C(0)NHR5, en el cual, R4 es hidrógeno, -C(0)NHR5, o -S02R15, o -C(0)R5; R5 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido; R15 es alquilo inferior opcionalmente substituido o fenilo opcionalmente substituido; o R2 es -O-Q-R6, en el cual Q es un enlace covalente o un alquileno inferior y R6 es heteroarilo opcionalmente substituido; R3 es hidrógeno, ciano, amino opcionalmente substituido, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halo; X, Y y Z son seleccionados de -CR7- y -N-, en el cual R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halo; V es oxígeno, azufre o -NH-; y W es -Q1-T-Q2-, en donde Q1 es un enlace covalente o C1-6 alquileno lineal o ramificado opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi inferior, amino, ciano, o =0; Q2 es C1.6 alquileno lineal o ramificado opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi inferior, amino, ciano, o =0; y T es un enlace covalente, -O-, o -NH-, o T y Q1 pueden formar juntos un enlace covalente, R20 y R22 son independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, hidroxi, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, heterociclilo, arilo, bencilo, y heteroarilo, en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo, bencilo y heteroarilo son opcionalmente substituidas por de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroarilo, amida, CN, 0-C1-6 alquilo, CF3, OCF3, B(OH)2, Si(CH3)3, heterociclilo, arilo y heteroarilo en donde el substituyente heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CF3, C1-4 alquilo inferior, y C1.3 alcoxi. En un segundo aspecto de la presente invención, se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ALDH-2 de la Fórmula I, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto de la presente invención, se utilizan métodos de los compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de la adicción. El método comprende administrar a un mamífero que lo necesita una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. La adicción puede ser a un agente tal como, pero sin limitarse a, cocaína, opiatos, anfetaminas, nicotina y alcohol. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un grupo de compuestos de la Fórmula I en la cual X, Y y Z todos son -CR6-, en la cual R6 es hidrógeno. Dentro de este grupo, los compuestos preferidos incluyen una clase en la cual R1 es fenilo opcionalmente substituido, R2 es 4-hidroxilo, R3 es hidrógeno, V es oxígeno, y W es metileno. Una subclase preferida dentro de esta clase incluye aquellos compuestos en los cuales R es fenilo substituido por de 1 a 3 substituyentes , los cuales son seleccionados independientemente del grupo consistente de carboxilo, éster carboxílico, carboxamido, ciano, tetrazolilo, halo, o alquilo inferior substituido por halo, particularmente compuestos monosubstituidos en los cuales la substitución se encuentra en la posición 3 y los compuestos disubstituidos en los cuales las substituciones se encuentran en las posiciones 3 y 5. Dentro de esta subclase también se encuentran los compuestos en donde R1 es un grupo fenilo monosubstituido en la posición 3 por -C02R2° en donde R20 es d÷3 alquilo opcionalmente substituido por de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, mono- o dialquilamino, y arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicl i lo opcionalmente substituidos con de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de hal,o, CF3i C1-4 alquilo inferior, y C1-3 alcoxi. Dentro de esta subclase, se prefieren los compuestos en donde R20 es una porción heterocíclica monocíclica de cinco a seis miembros monosubstituida. Otra clase preferida incluye los compuestos en los cuales R1 es fenilo opcionalmente substituido, R2 es 4-NHR4, R3 es hidrógeno, V es oxígeno, y W es metileno. Una subclase preferida incluye aquellos compuestos en los cuales R1 es fenilo substituido por de 1 a 3 substituyentes los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de carboxilo, carboxamido, ciano, tetrazolilo, halo o alquilo inferior substituido por halo, los compuestos particularmente monosubstítuidos en los cuales la substitución se encuentra en la posición 3 y los compuestos disubstituidos en los cuales la substitución se encuentra en las posiciones 3 y 5. Son más preferidos los compuestos en donde R4, es -S02R5, y más preferentemente en donde R5 es metilo. En otro grupo preferido, R1 es heteroarilo opcionalmente substituido, particularmente R1 es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros que incluye átomos de oxígeno y nitrógeno, V es oxígeno, W es metileno, preferentemente en donde R2 es 4- hidroxi y R3 es hidrógeno. Dentro de este grupo, un subgrupo preferido incluye aquellos compuestos en los cuales R1 es 1,3- oxazolilo, 1 ,3-tiazolilo, o ( 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo), los cuales son opcionalmente substituidos por fenilo substituido por carboxilo, carboxamido, ciano, tetrazolilo, halo o alquilo inferior substituido por halo, por ejemplo, trif luorometilo , particularmente los compuestos monosubstituidos en los cuales la substitución es en la posición 3 y los compuestos disubstituidos en los cuales las substituciones son en las posiciones 3 y 5. En la actualidad, los compuestos para utilizarse en la presente invención incluyen, pero no están limitados a: Ácido 3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoico; 3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]met¡l}bencenocarbonitrilo; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(3-(5H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)metoxi]cromen- 4-ona; 3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzamida; 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7- iloxi)metil]bencenocarbonitrilo; 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7- iloxi)met¡l]benzamida; 3-(4-hidroxifenil)-7-{[3-(trifluorometil)fenil]metoxi}-cromen- 4-ona; 3-(4-hidrox¡fenil)-7-{[4-metoxi-3- (trifluorometil)fenil]metoxi}-cromen-4-ona; 7-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metoxi}-3-(4- hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-{[5-(2-metoxifenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}cromen-4-ona; 3-(4-h ¡droxifen i l)-7-[(5-fen i 1(1 ,2,4-oxadiazol-3-il))metoxi]cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-({5-[3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-({5-[4-(trifluorometi!)fenil]( ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2 ,4-oxadiazol-3-i l)}metoxi)-3-(4-h¡ droxifen i l)cromen-4-on a ; 7-({5-[4-fluoro-3-(trifluoromet¡l)fenil](1 ,2 ,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona;. 7-({5-[2,5-bis(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3- il)}metoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; Prop-2-enil 3-(3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7- iloxi]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato; prop-2-enil 3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7- iloxi]metil}benzoato; 4-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato de metilo; 3- {[3-( 4-h i droxifen i l)-4-oxocromen-7-¡loxi]metil} benzoato de metilo; 4- {[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato de etilo; 3-{[3-(4-h¡droxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato de metiletilo; Ácido 4-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-¡loxi]metil}benzoico; 4-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]met¡l}benzam¡da; 3-(4-hidrox¡fenil)-7-{[5-(3-metoxifenil)( ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}cromen-4-ona; Ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}- ,2,4-oxad i azol-5-il ) benzoico; 7-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-(4-hidroxifen¡l)cromen-4-ona; 3-(3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencenocarbonitrilo; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(3-fenil(1 ,2 ,4-oxad iazol-5- il))metoxi]cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-({3-[3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4- oxadiazol-5-il)}metoxi )cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-({3-[4-clorofenil](1 ,2 ,4-oxadiazol-5- il)}metoxi)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-2-(trifluorometil)-7-({5-[3- (trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona; 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2 ,4-oxadiazol-3- il)}metoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-(trifluorometil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-({5-[4-metoxi-3- (trifluorometil)fenil]( ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-2- (trifluorometil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-{[5-(3-(1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-¡ I )f en i I )( 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}cromen-4-ona; Ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico; Ácido 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoico; 3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-7-({5-[3-(trifluorometil)fenil]( ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona ; 7-{[5-(3-fluorofenil)(1 ,2 ,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3- {4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-7-({2-[4-(trifluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 4- [7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2 ,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]bencenocarbonitrilo; 4-[7-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-5- il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]benzoato de etilo; 7-({3-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2 ,4-oxadiazol-5- il)}etoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2 ,4-oxadiazol-3- il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]benzoato de etilo; 3- {4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-7-({4-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil](1,3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 4- [7-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-5- il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]benzoato de metilo; 3-(2H,3H-benzo[e]1 ,4-dioxan-6-il)-7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil )f enil]( 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-(6-metoxi(3-piridil))cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-(4-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)cromen-4-ona; 3-(4-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)-7-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil](1,3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 3-{[3-(6-metoxi(3-piridil))-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato de metilo; 3-({3-[4-(hidroximetil )fenil]-4-oxocromen-7-iloxi}metil)benzoato de metilo; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-[4-(hidroximetil)fenil]cromen-4-ona; Ácido 4-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4- oxadiazol-3-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]benzoico; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3- il)}metoxi)-3-(4-morfolin-4-ilf enil)cromen-4-ona; 7-({5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-4- il)}metoxi)-3-(4-morfolin-4-i lfenil)cromen-4-ona ; 7-({3-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-5- il)}metoxi)-3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}cromen-4-ona; 2-fluoro-5-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4- oxadiazol-3-¡l)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]bencenocarbonitrilo; 2- (3-{4-[(etoxicarbonil)metoxi]fenil}-4-oxocromen-7-i I oxi )acetato de etilo; 7-{[5-(4-fluorofen¡l)(1 ,2 >4-oxad¡azol-3-¡l)]metoxi}-3-(4-hidroxifen¡l)cromen-4-ona; 3- [7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]bencenocarbonitrilo; 3- (3-acet¡lfen¡l)-7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fen¡l](1,2,4-oxadiazol-3-il)}metox¡)cromen-4-ona; 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoromet¡l)fen¡l](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}cromen-4-ona; 4- [7-({5-[5-f!uoro-3-(trifluorometil)fenil]( ,2,4-oxad¡azol-3-il)}metoxi)-4-oxocromen-3 -il]benzamida; 3-[2,4-bis(ter-butox¡)pir¡midin-5-¡l]-7-({5-[5-fluoro-3- (triftuoromet¡l)fen¡l]( ,2,4-oxadiazol-3-il)}metox¡)cromen-4-ona ; - [7-({5-[5-fluoro-3-(tr¡fluorometil)fenil]( ,2,4-oxad¡azol-3- il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 7-({2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-(1 ,3-oxazol-4- il)}metox¡)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-({2-[3-(trif!uoromet¡l)fenil](1 ,3-oxazol- 4-il)}metox¡)cromen-4-ona; 7-({2-[5-fluoro-3-(trifluoromet¡l)fenil](1 ,3-oxazol-4- il)}metoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifen¡l)-7-{[2-(3,4,5-tr¡fluorofen¡l)(1 ,3-oxazol-4- ¡I )]metox¡}cromen-4-ona; 7-{[2-(3,5-difluorofenil)(1 ,3-oxazol-4-il)]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-{[2-(3,4-difluorofenil)(1 ,3-oxazol-4-il)]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-{[2-(4-fluorofenil)(1 ,3-oxazol-4-il)]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-{[2-(4-clorofenil)(1 ,3-oxazol-4-il)]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]met'il}benzoato de metilo; 3-(4-hidroxifenil)-7-({3-[3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenii)-2-(trifluorometil)-7-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-(1,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona; 3-{[3-(4-hidrox'ifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}bencenocarbonitrilo; 3-(4-hidroxifenil)-7-({5-[3-(trifluorometil)fenil]isoxazol-3- il}metoxi)cromen-4-ona; 7-{[5-(trifluorometil)(3-piridil)]metoxi}-3-(4-{[6- (trifluorometil)(3-piridil)]metoxi}fenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(3-piridil)(1 ,2,4-oxadiazol-3- il))metoxi]cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifeml)-7-[(5-(2-piridil)(1 ,2,4-oxadiazol-3- il))metoxi]cromen-4-ona; 2-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}- ,3- oxazol-5-carboxilato de metilo; 7-{[5-(4-fluorofenil)( ,2,4-oxad¡azol-3-il)]metoxi}-3-{4-[(metilsulf onil)amino]-fenil}cromen-4-ona ; Ácido 2-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}-1 ,3-oxazol-5-carboxílico; 3-({3-[4-((1Z)-1 -amino-2-metox¡-2-azavinil)fenil]-4-oxocromen-7-iloxi}metil)benzoato de metilo; 7-{2-[4-(4-clorofen¡l)p¡razolil]etoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(6-pirazolil(3-piridil))metoxi]cromen-4-ona ; 7-[(2R)-2-hidrox¡-3-({[3-(trif luorometil)fenil]metil}am ino)propoxi]-3-(4- hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidrox¡fenil)-7-[({[3- (trifluorometil)fenil]metil}amino)metoxi]cromen-4-ona; 7-((2R)-3-{[(3,5-difluorofenil)metil]amino}-2- hidroxipropoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-(3-{[(1 R)-1 -(4-fluorofenil)etil]amino}-2-oxopropoxi)-3-(4- hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-(3-fenilpropoxi)cromen-4-ona; 7-{[5-(3-fluorofenil)(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]metoxi}-3-(4- hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-h¡droxifenil)-7-{[3-(trifluorometil)fenil]etoxi}cromen-4- ona ; 3-(4-hidroxifenil)-7-({5-[3-(trifluorometil)fenil](1 ,3,4-oxad¡azol-2-il)}metoxi)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(2-fenil(1 ,3-oxazol-5-il))metoxi]cromen-4-ona; 7-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}metoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-({5-[3-(tnfluorometil)fenil]isoxazol-3-il}metoxi)cromen-4-ona; 3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-7-[(2-fenil(1 ,3-oxazol-4-il))metoxi]cromen-4-ona; 2- [3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-acetamida; 7-{[5-(2-clorofenil)(1 ,3 ,4-tiad¡azol-2-il)]meto i}-3-(4-hidroxifen¡l)cromen-4-ona; 4-[7-({4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-5- il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]bencenocarbonitrilo; 3- {4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-7-({4-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil](1,3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 3- (6-metoxi(3-piridil))-7-({4-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil](1 >3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 4- [7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenii]( ,3,4-oxadiazol-2- il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il bencenocarbonitrilo; 4-[4-oxo-7-({3-[3-(trifluorometil)fenil]isoxazol-5- il}metoxi)cromen-3-il]bencenocarbonitrilo; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxad iazol-3- ¡l)}metoxi)-3-{4-[(metilsulfon¡l)amino]feni!}cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoromet¡l)fenil]( 1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)}metoxi)-3-[4-(met¡lsulfon¡l)fenil]cromen-4-ona; 4-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]benzamida; 3-(3-acetilfen¡l)-7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoromet¡l)fen¡l](1 ,3,4-oxadiazol-2-il)}metox¡)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)}metoxi)-3-(5-hidropirazol-4-¡l)cromen-4-ona; 3-[7-({3-[3-fluoro-5-(tr¡fluorometil)fenil]( ,2,4-oxadiazol-5-il)}etox¡)-4-oxocromen-3-il]benzoato de etilo; 3-(4-hidroxifen¡l)-7-({2-[4-(trifluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-5- il)}metoxi)cromen-4-ona; 7-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetoxi]-3-(4-hidroxifenil)cromen-4- ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3- ¡l)}etoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fen¡l](1 ,2,4-oxadiazol-3- il )}metoxi )-3-(4-{[(4-metilfen il)sulfon¡l]amino}fen¡l)cromen-4-ona; 7-{[5-(2-clorofenil)(1 ,3 ,4-oxadiazol-2-il)]metox¡}-3-(4- hidroxifen¡l)cromen-4-ona; 7-{[5-(4-fluorofenil)(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]metox¡}-3-(4- hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-(4-piridilmetoxi )cromen-4-ona; 3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-7-({2-[4-(trifluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 2- [3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]-N-[2-(trifluorometil)fenil]-acetamida; 3- (4-hidroxifenil)-7-{2-oxo-2-[2-(tnfluorometil)fenil]etoxi}cromen- 4-ona; 3-(1 H-indazol-5-il)-7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]( 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona ; 3-(4-hidroxifenil)-7-(2-feniletoxi)cromen-4-ona; 2- [3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]etanonitrilo; 7-[2-(4-clorofenoxi)etoxi]-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 5-{4-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol- 3-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]fenil}-1,3,5,6-tetrahidropirimidin-2,4-diona; N-[(1 R)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]acetamida ; 3- (4-hidroxifenil)-7-(2-piridilmetoxi)cromen-4-ona; 2- fluoro-5-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]bencenocarbonitrilo; 7-(2-piridilmetoxi)-3-[4-(2-piridilmetoxi)fenil]cromen-4-ona; 3- (4-hidroxifenil)-7-[(5-(4-piridil)(1 ,2,4-oxadiazol-3- il))etoxi]cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(3-piridil)(1 ,2,4-oxadiazol-3- il))etoxi]cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(2-piridil)(1 ,2 ,4-oxadiazol-3-il))etoxi]cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-{[5-(trifluorometil)(3-piridil)]metoxi}cromen-4-ona; 7-{[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-{[5-(3,4-diclorofenil)isoxazol-3-il]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-{[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-[(2R)-2-hidroxi-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propox'i]-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[2-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}ami no)etoxi]cromen-4-ona ; 7-((2R)-3-{[(3,5-difluorofenil)metil]amino}-2- hidroxipropoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 2-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}-1,3- oxazol-4-carboxilato de metilo; Ácido 2-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}-1 ,3- oxazol-4-carboxílico; N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-[3-(4-hidroxifenil)-4- oxocromen-7-iloxi]acetamida; 7-{[5-(4-fluorofenil)(1 ,2 ,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}-3-(4- hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-{[5-(4-fluorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}-3-{4-[(metilsulfonil)amino]-fenil}cromen-4-ona; 7-{3-[4-(4-clorofenil)pirazolil]propoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-(3-fenilpropoxi)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(6-pirazoMI(3-piridil))metoxi]cromen-4-ona; 7-((2R)-2-hidroxi-3-fenilpropoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona ; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(3- iridil)(1 ,3 ,4-oxadiazol-2-il))metoxi]cromen-4-ona; Ácido 3-[(2-hidroxi-3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoico; 7-{[5-(4-fluorofenil)(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]etoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(3-piridil)(1 ,3 ,4-oxadiazol-2- M))etoxi]cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(3-(3-piridil)(1 ,2,4-oxadiazol-5- il))metoxi]cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(3-piridil)(1 ,3,4-oxadiazol-2- il))etoxi]cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(4-piridil)(1 ,2,4-oxadiazol-3- il))etoxi]cromen-4-ona; (2-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}(1 ,3- oxazol-4-il))-N-metiicarboxamida; 4-{[3-(4-h¡droxifenil)-4-oxocromen-7-ilox¡]metil}-7-metoxicromen-2-ona; 7-{[5-(4-fluorofen¡l)(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]metox¡}-3-{4-[(metilsulfonil)amino]-fenil}cromen-4-ona; 7-{[5-(3-aminofenil)(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]metoxi}-3-(4-h¡droxifenil)cromen-4-ona; 1-{2-[3-(4-h¡droxifenil)-4-oxocromen-7-¡loxi]etil}pirazol-4-carboxilato de etilo; 7-{2-[4-(3-clorofenil)piperazinil]etoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4- idroxifenil)-7-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazinil}etoxi)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(2-piridil)¡soxazol-3-il)metoxi]cromen-4-ona; 7-({3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxad¡azol-5- il)}etoxi)-3-(4-hidroxifen¡l)cromen-4-ona; 7-[2-(4-fluorofen¡l)etoxi]-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-((1 R)-1-{3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4- oxadiazol-5-il)}etox¡)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-((1 S)-1-{3-[3-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)fenil](1 ,2,4- oxadiazol-5-il)}etox¡)-3-(4-h¡droxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-{2-[3- (trifluorometil)pirazolil]etoxi}cromen-4-ona; 7-(1-{3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fen¡l](1 ,2,4-oxadiazol-5- il)}-isopropoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-h¡droxifen¡l)-7-[(3-(1H-1 ,2,3,4- tetrazol-5-il)fen¡l)metoxi]cromen-4-ona; Prop-2-enil 3-{[3-(4-aminofenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato; 3-(4-aminofenil)-7-({5-[3-(tr¡fluoromet¡l)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona; 3-{[3-(4-aminofen¡l)-4-oxocromen-7-iloxi]met¡l}benzoato d metilo; 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fen¡l](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-(4-aminofenil)cromen-4-ona; 3-{[3-(4-aminofenil)-4-oxocromen-7-iloxi]met¡l}bencenocarbonitrilo; 3-{[3-(4-aminofen¡l)-4-oxocromen-7-ilox¡]met¡l}benzamida; Prop-2-enil 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fe oxocromen-7-¡loxi)met¡l]benzoato; 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenM}-4-oxocromen-7- ¡loxt)metil]benzoato de metilo; 7-({5-[5-fluoro-3-(trifiuorometil)fenil](1 ,2 ,4-oxad iazol-3- il)}metoxi)-3-{4-[(metilsulfon¡l)amino]fenil}cromen-4-ona; 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7- iloxi)metil]-bencenocarbonitrilo; 3-{[3-(4-metilsulfonilaminofenil)-4-oxocromen-7- iloxi]metil}benzamida; Ácido 3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7- iloxi]metil}benzoico; Ácido 3-(3-{[3-(4-h¡droxifen¡l)-4-oxocromen-7-iloxi]met¡l}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzo¡co; 3-({3-[4-(acetilam¡no)fenil]-4-oxocromen-7-iloxi}metil)benzoato de metilo; 3-(4-hidroxifenil)-7-{2-[4-(4-metoxifenil)piperazinil]etoxi}cromen-4-ona; 7-{2-[4-(4-fluorofen¡l)pi perazinil]etoxi}-3-(4-h¡droxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-(2-piperaziniletoxi)cromen-4-ona; N-(3-fluorofenil)(4-{2-[3-(4-h¡droxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]etil}-piperazinil)carboxamida; 7-[2-(4-{[(3-fluorofenil)amino]tioxometil}piperazinil)etoxi]-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; N-(2,4-difluorofenil)(4-{2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]etil}piperazinil)carboxamida; 7-(2-{2-[3-fluoro-5-(tr¡fluorometil)fenil](1 ,3-oxazol-5- il)}etoxi)-3-(4-h¡droxifenil)cromen-4-ona; 7-(3-{2-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,3-oxazol-4- il)}propoxi)-3-(4-hidroxifen¡l)cromen-4-ona; 7-[2-(4-fluorofen¡l)-2-oxoetoxi]-3-(4-hidroxifenil)cromen-4- ona; 7-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetoxi]-3-(4-h¡drox¡fenil)cromen-4- ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-{2-oxo-2-[2- (tr¡fluorometil)fen¡l]etoxi}cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-{2-oxo-2-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}cromen-4-ona ; 2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-acetamida; N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]acetamida; 2- [3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]-N-[2-(trifluorometil)-fenil]acetamida ; N-(3-fluorofenil)-2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxijacetamida; N-[(1 R)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]acetamida; 3- (4-hidroxifenil)-7-[2-hidroxi-3-({[3-(tr'ifluorometil)fenil]metil}amino)-propoxi]cromen-4-ona; 7-(3-{[(3,5-difluorofenil)metil]amino}-2-hidroxipropoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-(2-{[(4-fluorofenil)etil]amino}etoxi)-3-(4- idroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-(2-hidroxi-3-fenilpropoxi)cromen-4-ona; 7-((1 R)-1-{3-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4- oxadiazol-5-il)}etoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-((3-(4-(metilsulfonamido)fenil)-4-oxo-4H-cromen-7- iloxi)metil)benzoato de 2-morfolinetoxi ; 3-((3-(4-(metilsulfonamido)fenil)-4-oxo-4H-cromen-7- iloxi)met¡l)benzoato de etilo; 3-((3-(4-(metilsulfonamido)fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)metíl)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo; y 3-((3-(4-(met¡lsulfonamido)fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-¡loxi)metil)benzoato de 2-(4-met¡lpiperazin-1 -il)etilo. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 ilustra la forma en que las dosis crecientes de ácido 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoico administrado como se describió en el protocolo descrito en el Ejemplo 32 redujo el número de prensas de barra (trazadas como el número de infusiones). Descripción Detallada de la Invención Definiciones y Parámetros Generales Como se usa en la presente descripción, las palabras y frases siguientes generalmente pretenden tener los significados que se establecen más adelante, excepto hasta el grado en que el contexto en que son utilizadas indiquen lo contrario. El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo mono-radical saturada ramificada o no ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n- butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, y similares. El término "alquilo substituido" se refiere a: 1) un grupo alquilo como se definió anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes, preferentemente de 1 a 3 substituyentes, seleccionados del grupo consistente de alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo , aminocarbonilamino , heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi , hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que esté restringido de otra manera por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos adicionalmente por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o 2) un grupo alquilo como se definió anteriormente que es interrumpido por de 1 a 10 átomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y NR3-, en donde Ra es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o 3) un grupo alquilo como se definió anteriormente que tiene ambos 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes como se definieron anteriormente y también es interrumpido por de 1 a 10 átomos como se definieron anteriormente. El término "alquilo inferior" se refiere a un hidrocarburo mono-radical, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo y similares. El término "alquilo inferior substituido" se refiere a alquilo inferior como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 substituyentes, preferentemente 1, 2 ó 3 substituyentes, como se definieron para el alquilo substituido o un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente, que es interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos como se definieron para el alquilo substituido, o un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente que tiene ambos 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes como se definieron anteriormente y también está interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos como se definieron anteriormente. El término "alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo di-radical saturada, ramificada o no ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por los grupos tales como metile.no (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y similares. El término "alquileno inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo di-radical saturada, ramificada o no ramificada que tiene de 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. El término "alquileno inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo di-radical saturada, ramificada o no ramificada, que tiene preferentemente de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. El término "alquileno substituido" se refiere a: (1) un grupo alquileno como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio , tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, - SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02- heteroarilo. A menos que esté restringido de otra manea por la definición, todos los substituyentes pueden ser opcionalmente substituidos de manera adicional por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo , hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o (2) un grupo alquileno como se definió anteriormente que es interrumpido por de 1 a 20 átomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y NRa-, en donde Ra es seleccionado de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o (3) un grupo alquileno como se definió anteriormente que tiene ambos 1,. 2, 3, 4 ó 5 substituyentes como se definieron anteriormente y también es interrumpido por de 1 a 20 átomos como se definieron anteriormente. Los ejemplos de los alquílenos substituidos son clorometileno (-CH(CI)-), aminoetileno (-CH(NH2)CH2-), metilaminoetileno (- CH(NHMe)CH2-), isómeros 2-carboxipropileno (- CH2CH(C02H)CH2-), etoxietilo (-CH2CH20-CH2CH2-), etilmetilaminoetilo (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1 -etoxi-2-(2-etoxi- etoxi)etano (-CH2CH20-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-), y similares. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado de manera covalente a un grupo alquileno, en donde aquí se definen el arilo y alquileno. "Aralquilo opcionalmente substituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente substituido enlazado de manera covalente a un grupo alquileno opcionalmente substituido. Dichos grupos' aralquilo son ejemplificados por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil)propilo, y similares. El término "alcoxi" se refiere a un grupo R-O-, en donde R es alquilo opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido, y R es un grupo -Y-Z, en el cual Y es alquileno opcionalmente substituido y Z es alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido; o cicloalquenilo opcionalmente substituido, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son como aquí se definen. Los grupos alcoxi . preferidos son alquil-O-opcionalmente substituido e incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi , trifluorometoxi , y similares. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R-O-, en donde R es alquilo inferior opcionalmente substituido como se definió anteriormente. El término "alquiltio" se refiere a un grupo de R-S, en donde R es como se definió para alcoxi. El término "alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo mono-radical insaturado, ramificado o no ramificado que tiene preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono y todavía más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene de 1 a 6, preferentemente 1 enlace doble (vinilo). Los grupos alquenilo preferidos incluyen eteniio o vinilo (-CH = CH2), 1-propileno o alilo (-CH2CH = CH2), isopropileno (-C(CH3)=CH2), biciclo[2.2.1 ]hepteno, y similares. En el caso de que alquenilo este enlazado al nitrógeno, el enlace doble no puede ser alfa para el nitrógeno. El término "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo como se definió anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenilo substituido" se refiere a un grupo alquenilo como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 substituyentes, seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo , acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi , hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, - S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que esté restringido de otra manera por la definición, todos los substituyentes pueden ser opcionalmente substituidos de manera 'adicional por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y - S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "alquinilo" se refiere a un mono-radical de un hidrocarburo insaturado, que tiene preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono y todavía más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene por lo menos 1 y preferentemente de 1 a 6 sitios de instauración de acetileno (enlace triple). Los grupos alquinilo incluyen etinilo, (-C = CH), propargilo (o prop-1 -in-3-ilo, -CH2C=CH), y similares. En el caso de que el alquinilo esté enlazado al nitrógeno, el enlace triple no puede ser alfa para el nitrógeno. El término "alquinilo substituido" se refiere a un grupo alquinilo como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 substituyentes, seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo , carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroarilóxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, - S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que esté restringido de otra manera por la definición, todos los substituyentes pueden ser opcionalmente substituidos de manera adicional por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o en donde ambos grupos R son unidos para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que esté restringido de otra manera por la definición, todos los substituyentes pueden ser opcionalmente substituidos de manera adicional por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3i amino, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(0)R, en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo. A menos que esté restringido de otra manera por la definición, todos los substituyentes pueden ser opcionalmente substituidos de manera adicional por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "aciloxi" se refiere a los grupos -0(0)C-alquilo, -0(0)C-cicloalquilo, -0(0)C-arilo, -0(0)C-heteroarilo, y -0(0)C-heterociclilo . A menos que esté restringido de otra manera por la definición, todos los substituyentes pueden ser opcionalmente substituidos de manera adicional por alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3i amino, amino substituido, ciano, o -S(0)Rn, en donde R es alquilo, árilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo), o anillos condensados múltiples (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, y similares. El término "arileno" se refiere a un di-radical de un grupo arilo como se definió anteriormente. Este término es ejemplificado por los grupos tales como ,4-fenileno, 1,3- fenileno, 1 ,2-fenileno, 1 ,4'-bifenileno, y similares. A menos que esté restringido de otra manera por la definición, para el su bstituy ente arilo o arileno, dichos grupos arilo o arileno pueden opcionalmente ser substituidos por de 1 a 5 substituyentes, preferentemente de 1 a 3 substituyentes, seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciclo-alquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino , azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi , hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que esté restringido de otra manera por la definición, todos los substituyentes puede ser opcionalmente substituidos de manera adicional por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- en donde el grupo arilo es como se definió anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente substituidos como también se definieron anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, en donde R es como se definió para arilo. El término "amino" se refiere al grupo -??2· El término "amino substituido" se refiere al grupo -NRR en donde cada R es independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo siempre que ambos grupos R no sean hidrógeno o un grupo -Y-Z-, en el cual Y es alquileno opcionalmente substituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo, A menos que esté restringido de otra manera por la definición, todos los substituyentes pueden ser opcionalmente substituidos de manera adicional por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)n , en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(0)0-alquilo o -C(0)0-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo, son como aquí se definen, y pueden ser opcionalmente substituidos de manera adicional por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)Rn, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos carbocíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o anillos condensados múltiples. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares, o estructuras de anillos múltiples tales como adamantanilo, bic i cío [2.2.1 ]heptano, 1,3,3- trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, (2,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 jhept- 2-ilo), o grupos carbocíclicos a los cuales es fusionado un grupo arilo, por ejemplo, indano, y similares.
El término "cicloalquilo substituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes , y preferentemente, 1, 2 ó 3 substituyentes, seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,-SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo, -S02-heteroarilo. A menos que esté restringido de otra manera por la definición, todos los substituyentes pueden ser opcionalmente substituidos de manera adicional por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3i amino, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro, y yodo. El término "acilo" indica un grupo -C(0)R, en el cual R es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido y heteroarilo opcionalmente substituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un grupo cíclico aromático (es decir, completamente insaturado) que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ó 15 átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazolilo o benzotienilo). Los ejemplos de los heteroarilos incluyen, pero no están limitados a [1 ,2,4]oxadiazol, [1 ,3,4]oxadiazol, [1 ,2,4]tiadiazol , [1 ,3,4]tiadiazol, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, tiazol, isotiazol, fenazina, oxazol, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares, así como derivados N-óxido y N-alcoxi de los compuestos heteroarilo que contienen nitrógeno, por ejemplo, derivados de piridina-N-óxido. A menos que esté restringido de otra manera por la definición para el heteroarilo o el substituyente heteroarileno , dichos grupos heteroarilo o heteroarileno pueden ser opcionalmente substituidos por de 1 a 5 substituyentes, preferentemente de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino , nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que esté restringido de otra manera por la definición, todos los substituyentes pueden ser opcionalmente substituidos de manera adicional por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)n , en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo enlazado de manera covalente a un grupo alquileno, en donde el heteroarilo y el alquileno son como aquí se definen. "Heteroaralquilo opcionalmente substituido" se refiere a un grupo heteroarilo opcionalmente substituido enlazado de manera covalente a un grupo alquileno opcionalmente substituido. Dichos grupos heteroaralquilo son ejemplificados por 3-piridilmetilo, quinolin-8-iletilo, 4-metoxitiazol-2-ilpropilo , y similares. El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroarilo-O- El término "heterociclilo" se refiere a un grupo mono-radical saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o anillos condensados múltiples, que tiene de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo. Los grupos heterocíclicos pueden tener un solo anillo o anillo condensados múltiples, e incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, oxatiano, tiomorfolino, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, triazolidino, piperazinilo, dihidropiridino, pirrolidinilo, imidazolidino, hexahidropirimidina, hexahidropiridazina, imidazolina, y similares. A menos que esté restringido de otra manera por la definición para el substituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden ser opcionalmente substituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5, y preferentemente 1, 2 ó 3 substituyentes, seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo , ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo , - S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que esté restringido de otra manera por la definición, todos los substituyentes pueden ser opcionalmente substituidos de manera adicional por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "tiol" se refiere a un grupo -SH. El término "alquiltio substituido" se refiere a un grupo alquilo substituido-S-. El término "heteroariltiol" se refiere a un grupo heteroarilo-S- en donde el grupo heteroarilo es como se definió anteriormente, incluyendo los grupos heteroarilo opcionalmente substituido también como se definieron anteriormente. El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(0)R, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfóxido substituido" se refiere a un grupo -S(0)R, en el cual R es alquilo substituido, arilo substituido, o heteroarilo substituido, como aquí se define. El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(0)2R, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfona substituida" se refiere a un grupo -S(0)2R, en el'cual R es alquilo substituido, arilo substituido, heteroarilo o substituido, como aquí se define. El término "ceto" se refiere a un grupo -C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)-. El término "carboxilo" se refiere a un grupo -C(0)-OH.
"Opcional" u "opcional mente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde dicho evento o circunstancia ocurre y los casos en los cuales en los que no ocurre. El término "compuesto de la Fórmula I" pretende comprender los compuestos de la presente invención tal y como se describen, y las sales farmacéuticamente aceptables, los ésteres, profármacos, hidratos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más centros asimétricos, y pueden ser producidos como una mezcla racéniica o como enantiómeros individuales o diastereoisómeros. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto determinado de la Fórmula I depende del número de centros asimétricos presentes (existen estereoisómeros 2n posibles en donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales pueden ser obtenidos solucionando una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis, o mediante la resolución del compuesto de la Fórmula I por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluyendo los enantiómeros y diastereómeros individuales) así como las mezclas racémicas y no racémicas de los estereoisómeros están comprendidas dentro del alcance de la presente invención, todos ellos se pretende que sean ilustrados por las estructuras de esta descripción, a menos que se indique específicamente lo contrario. "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la manera en que están acomodados los átomos en el espacio. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que no son imágenes de espejo que se pueden imponer entre ellos. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(±)" es utilizado para designar una mezcla racémica en donde es apropiado. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen por lo menos dos átomos asimétricos, pero los cuales no son imágenes de espejo entre ellos. La estereoquímica absoluta es especificada de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando el compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica de cada carbón quirálico puede ser especificada ya sea como R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida son designados ( + ) o (-) dependiendo de la dirección (dextro-rotatoria o levo-rotatoria) en que ellos giran el plano de luz polarizada en la longitud de onda de la línea D de sodio. "Administración parenteral" es la administración sistémica del agente terapéutico por medio de una inyección al paciente. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la Fórmula I que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, cuando es administrado a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo de la actividad específica del agente terapéutico que está siendo utilizado, y la edad, condición física, existencia de otras condiciones de enfermedad, y condición nutricional del paciente. Adicionalmente, se considerarán otros medicamentos que puede estar recibiendo el paciente para efectuar la determinación de la cantidad terapéuticamente efectiva del agente terapéutico que será administrada. El término "tratamiento" o "tratar", significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, incluyendo: (i) prevenir la enfermedad, es decir, ocasionar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de los síntomas clínicos, y/o (ii¡) aliviar la enfermedad, es decir, ocasionar la regresión de los síntomas clínicos. En muchos casos, los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de los compuestos de la Fórmula I, y las cuales no son biológicamente o de otra manera indeseables. Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas, incluyen a modo de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminas substituidas, aminas di(substituidas por alquilo), aminas tri(substituidas por alquilo), alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas substituidas, aminas d¡(substituidas por alquenilo), aminas tri(substituidas por alquenilo), cicloalquil aminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquil aminas substituidas, cicloalquil aminas disubstituidas, cicloalquil aminas trisubstituidas , cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenil aminas substituidas, cicloalquenil aminas disubstituidas, cicloalquenil aminas trisubstituidas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- y tri-aminas mezcladas, en donde por lo menos dos substituyentes de la amina son diferentes y son seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y similares. También están incluidas otras aminas en donde los dos o tres substituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos específicos de las aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo solamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, Usina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaina, etiléndiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfol.ina, N-etilpiperidina, y similares. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, el ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Como se usa en la presente descripción, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacteriales y antimicóticos, agentes de demora de absorción e isotónicos y similares. El uso de dichos medios y agentes para las substancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto hasta donde cualquiera de los medios o agentes convencionales sean compatibles con el ingrediente activo, está contemplado su uso en la composición terapéutica. También se pueden incorporar las composiciones de ingredientes activos suplementarios. Nomenclatura La denominación y numeración de los compuestos de la presente invención se ilustra con un compuesto representativo de la Fórmula I en el cual R1 es 5-[3-fl uoro-5- (trifluorometil)fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo) y R2 es hidroxilo: es denominado 7-({5[3-fluoro-5-(trifluorometi!)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona. Parámetros de Reacción Sintética Los términos "solvente", "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significan un solvente inerte bajo las condiciones de la reacción que están siendo descritas en conjunto con la misma [incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dímetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares]. A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en la reacción de la presente invención son solventes orgánicos inertes. El término "q.s." ("es.") significa agregar una cantidad suficiente para lograr una función manifestada, por ejemplo, llevar una solución al volumen deseado (por ejemplo, 100%). Síntesis de los Compuestos de la Fórmula I Los compuestos de la Fórmula I en los cuales R2 es hidroxi y X, Y y Z son todos -CR6-, en el cual R6 es hidrógeno, pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción I.
ESQUEMA DE REACCIÓN I Fórmula I en la cual R2 es hidroxi En general, el compuesto de la fórmula (I), (daidzeina, que se consigue comercialmente) es disuelto en un solvente inerte, por ejemplo, N ,N-dimetilformamida, y se hace reaccionar con aproximadamente una cantidad equimolar de un compuesto de la fórmula R1WX, en donde W es alquileno inferior de 1 a 3 átomos de carbono y X es yodo, bromo o cloro, en la presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, carbonato de cesio, o similares. La reacción se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 50°C a 100°C, durante aproximadamente 1 a 10 horas y también puede ser conducida a temperatura ambiente durante un período de 3 a 24 horas. Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la Fórmula I en el cual R2 es hidroxi es aislado por medios con encionales, por ejemplo, precipitando el producto de la solución mediante la adición de agua. Alternativamente, el compuesto de la fórmula (I) es disuelto en un solvente inerte, por ejemplo, acetona, y se le agrega una base acuosa, por ejemplo, hidróxido de potasio 2N, y la mezcla es sonicada durante aproximadamente 5 a 30 minutos. Luego la mezcla se hace reaccionar con aproximadamente una cantidad equimolar de un compuesto de la fórmula R WX, en donde W es alquileno inferior de 1 a 3 átomos de carbono y X es yodo, bromo o cloro, en presencia de aproximadamente una cantidad equimolar de yoduro de potasio, y la mezcla se hace reaccionar aproximadamente a la temperatura de reflujo durante aproximadamente de 1 a 5 días. Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la Fórmula I en el cual R2 es hidroxi, es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía. Un método para preparar los compuestos de la Fórmula I en los cuales R1 es fenilo substituido por tetrazol-5-ilo, W es metileno, y X, Y y Z son todos -CR6-, en los cuales R6 es hidrógeno se muestra en el Esquema de Reacción II. ESQUEMA DE REACCIÓN II Paso 1 - Preparación de un Compuesto de la Fórmula (2) En general, una mezcla del compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es benzonitrilo, óxido de dibutilestaño y azidotrimetilsilano es sometida a un horno de microondas. La reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 150°C durante aproximadamente de 10 a 30 minutos. Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (2) es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía sobre gel de sílice. Paso 2 - Preparación de un Compuesto de la Fórmula I El producto purificado de la fórmula (2) es suspendido en un solvente acuoso, por ejemplo, acetonitrilo/agua , y se le agrega una cantidad catalítica de un ácido fuerte, por ejemplo, ácido trifluoroacético. La remoción de los solventes produce el compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es fenilo substituido por tetrazol-5-ilo. De un modo similar, el compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es [1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo substituido por benzonitrilo en la posición 5 es convertido en un compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es [1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo substituido por tetrazol-5- ilfenilo. Los compuestos de la Fórmula I en los cuales R2 es -NHR5 en el cual R5 es hidrógeno pueden ser preparados a partir de un intermediario que tiene un precursor de grupo nitro, como se muestra en el Esquema de Reacción III.
ESQUEMA DE REACCIÓN III Paso 1 - Preparación de un Compuesto de la Fórmula I En general, un derivado nitro de la fórmula (3) (preparado como se describe en el Esquema de Reacción I, pero utilizando el derivado de nitro daidzeina que se consiguen comercialmente como material de partida) es suspendido en un solvente acuoso, por ejemplo, una mezcla de tetrahidrofurano y agua, y se hace reaccionar con ditionita de sodio. La reacción se lleva a cabo en una temperatura de aproximadamente 50°C a 70°C durante la noche. Cuando la reacción está substancialmente completa, la amina de la Fórmula I es aislada por medios convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía sobre gel de sílice. Alternativamente, el compuesto de la fórmula (3) puede ser suspendido en ácido acético seguido por la adición lenta de zinc durante un período de 20 a 40 minutos. Como esta reacción será exotérmica, la suspensión es enfriada en un baño de agua helada. Una vez que todo el zinc ha sido agregado se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente bajo agitación continua. Después de que la reacción está completa, la amina de la Fórmula I es aislada por medios convencionales, por ejemplo, mediante filtración con Celite para remover los productos laterales, seguidos por el lavado con EtOAc, secado con Na2S04i filtrado, y el solvente es removido. Deberá observarse que si el compuesto de la fórmula (3) tiene un grupo carboxilo presente en la porción R1, el grupo carboxilo puede ser protegido como un alilo o alquilo, es decir, éster ter-butilo antes de llevar a cabo la reducción del grupo nitro. Deberá quedar entendido que el grupo protector puede ser colocado en el grupo carboxilo antes del grupo R1W al núcleo de la Fórmula I utilizando, un compuesto Pro-R WX como reactivo, y después del enlace, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto ácido de la Fórmula I, con 2-metilpropan-2-ol, MgS04 y H2S04 en diclorometano. Dicho grupo protector protege al grupo carboxilo en cualquier reacción posterior en la cual la amina es, por ejemplo, acilada, y es fácilmente removida después de la acilación por medio de las condiciones de hidrólisis convencional. La conversión del compuesto de la Fórmula I en el cual W es metileno, X, Y y Z son todos -CR6-, en el cual R6 es hidrógeno, y R2 es NH2 en un compuesto correspondiente de la Fórmula I en el cual R2 es NHS02R5 se muestra en el Esquema de Reacción IV.
ESQUEMA DE REACCIÓN IV Fórmula I Fórmula I en la cual R4es-S(¼Rlí En general, el compuesto de la Fórmula I en el cual R2 es amino es suspendido en un solvente inerte, por ejemplo, diclorometano, y se le agrega una base terciaria, por ejemplo, piridina. La mezcla es enfriada a una temperatura de aproximadamente 0°C, y se le agrega un compuesto de la fórmula R15S02CI, y la mezcla se hace reaccionar durante aproximadamente 1 a 2 horas. Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la Fórmula I en el cual R4 es -S02R15 es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía sobre gel de sílice. De un modo similar, la reacción de un compuesto de la Fórmula I en el cual R2 es amino con un agente de acilación de la fórmula CIC(0)R5 produce compuestos de la Fórmula I en los cuales R2 es -NHR4 en donde R4 es -C(0)R5 La reacción con un compuesto de la fórmula CIC(0)NHR5 o R5NCO produce compuestos de la Fórmula I en los cuales R4 es -C(0)NHR5. Cuando está presente un grupo carboxilo en la porción R1 ha sido protegido como un éster alilo o alquilo antes de llevar a cabo la reducción del grupo nitro, la conversión de un compuesto de la Fórmula I en el cual W es metileno, X, Y y Z son todos -CR6-, en los cuales R6 es hidrógeno, y R1 es un derivado de éster alilo a un compuesto correspondiente de la Fórmula I en el cual R1 es un derivado ácido como se muestra en el Esquema de Reacción V. ESQUEMA DE REACCIÓN V En general, cuando la porción R1 ha sido protegida como un éster alilo del derivado de la Fórmula I es disuelto en un solvente inerte, por ejemplo, tetrahidrofurano, y una base, por ejemplo, morfolina y tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0) son agregados. La reacción se conduce a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 12 horas. Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es un derivado de ácido benzoico es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice. Cuando la porción R1 ha sido protegida como un alquilo, es decir, ter-butilo, éster, el derivado de la Fórmula I es suspendido en HC02H y es calentado a una temperatura de 50°C durante aproximadamente 1 hora seguido por el calor aumentado gradualmente hasta 80°C tomándose aproximadamente de 2 a 3 horas. Una vez que la reacción está completa, se permite que la suspensión se enfríe a temperatura ambiente y es agitada durante un período de 7 a 10 horas adicionales. Después de la agitación, se le agrega agua y la mezcla de reacción es agitada por lo menos durante 1 hora bajo un enfriamiento de baño de agua helada. El precipitado resultante es recolectado por filtración y el residuo es lavado repetidamente con agua. Después del secado, el producto crudo es recolectado y puede ser purificado mediante recristalización en DMF con metanol. Si se desea, la modificación adicional del grupo R carboxílico se puede llevar a cabo mediante la reacción del compuesto con un alcohol de la porción deseada como se muestra en el Esquema de Reacción VI.
ESQUEMA DE REACCIÓN VI Fórmula I en la cual R1 es un derivado de éter El compuesto ácido de la Fórmula I es primero disuelto en un solvente apropiado tal como THF o DMF junto con una base tal como trietilamina y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo. Se permite que esta solución reaccione a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Una vez que esta etapa de la síntesis se ha completado, se le agrega una solución de un reactivo R20OH y dimetilaminopiridina en solvente, y la mezcla combinada es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. Después de la adición del agua, el compuesto modificado de la Fórmula I puede ser recolectado de la fase orgánica separada utilizando métodos convencionales. El compuesto de la fórmula R1WLG es ya sea comercialmente disponible, o se hace por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para preparar compuestos de la Fórmula I en los cuales R1 es oxazol substituido por fenilo opcionalmente substituido, la síntesis comienza de un compuesto de la fórmula (4) (el cual es un compuesto de la fórmula R1WLG en el cual R1 es 1,3-oxazol opcionalmente substituido, W es metileno), y LG es Cl, cuya preparación se muestra en el Esquema de Reacción VII. ESQUEMA DE REACCIÓN VII en donde R es fenilo opcionalmente substituido. En general, la 1 ,3-dicloroacetona (a) se hace reaccionar con un derivado de benzamida correctamente substituido de la fórmula (b), en el cual R es fenilo opcionalmente substituido. La reacción es conducida a una temperatura de aproximadamente 100°C a 140°C, durante aproximadamente 1 a 6 horas. Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la fórmula (4) es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice o recristalización de un solvente inerte. El compuesto de la fórmula (4) entonces se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (I), (daidzeina, que se consigue comercialmente) como se muestra en el Esquema de Reacción I anterior, para producir un compuesto de la Fórmula I. De un modo similar, puede ser preparado un compuesto de la fórmula R1WLGI en el cual R1es 1 ,3,4-oxadiazol opcionalmente substituido, W es metileno y LG es Cl como se muestra en el Esquema de Reacción VIII. ESQUEMA DE REACCIÓN VIII en donde R es fenilo opcionalmente substituido La hidrazida de la fórmula (c), la cual se consigue comercialmente o se hace por medios bien conocidos en la técnica, es suspendida en 2-clorotrimetoxietano (d) en la presencia de un ácido orgánico, por ejemplo, ácido acético. La mezcla se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 140°C a 180°C, en un horno de microondas. Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la fórmula (4a) es aislado por medios convencionales. De un modo similar, puede ser preparado un compuesto de la fórmula R WLG en el cual R1 es 1 ,2,4-oxadiazol opcionalmente substituido, W es alquileno, y LG es Cl como se muestra en el Esquema de Reacción IX. ESQUEMA DE REACCIÓN IX en donde R es fenilo opcionalmente substituido y R5 es hidrógeno o alquilo inferior. Paso 1 En general, el nitrilo de la fórmula (e), en el cual R es fenilo opcionalmente substituido, · se hace reaccionar con hidroxilamina acuosa (fórmula (f)) en un solvente prótico, por ejemplo, etanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a 100°C, durante aproximadamente 2 horas. Cuando la reacción está substancial mente completa, el compuesto de la fórmula (g) es aislado por medios convencionales. Paso 2 El compuesto de la fórmula (g) entonces se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (h), en el cual R5 es hidrógeno o alquilo inferior. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a 100°C, durante aproximadamente 2 horas. Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la fórmula (4b) es aislado por medios convencionales. El compuesto de la fórmula (4b) entonces se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (I), (daidzeina, que se consigue comercialmente) como se muestra en el Esquema de Reacción I anterior, para producir un compuesto de la Fórmula I. Alternativamente, puede ser preparado un compuesto de la fórmula R1WLG en el cual R1 es 1 ,2,4-oxadiazol opcionalmente substituido, W es alquileno, y LG es Cl como se muestra en el Esquema de Reacción X. ESQUEMA DE REACCIÓN X en donde R es fenilo opcionalmente substituido y R5 es hidrógeno o alquilo inferior. El compuesto de la fórmula (g) se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (h') en el cual R5 es hidrógeno o alquilo inferior. El compuesto de la fórmula (h') es colocado en el solvente adecuado tal como diclorometano y enfriado a una temperatura de aproximadamente 0°C. Después de un período dé 20 a 40 minutos, el compuesto de la fórmula (g') es agregado y se permite que proceda la reacción de acoplamiento en un período de 1 a 2 horas. Luego se le agrega CBr4 y Ph3P y se permite que proceda la deshidratación durante un período adicional de 4 a 6 horas. El óxido de trifenilfosfina sólido es removido y el solvente restante es evaporado y el compuesto de la fórmula (4b) es aislado por medios convencionales. Igual que lo anterior, el compuesto de la fórmula (4b) entonces se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (I), (daidzeina, que se consigue comercialmente) como se muestra en el Esquema de Reacción I anterior, para producir un compuesto de la Fórmula I. De un modo similar, se puede preparar un compuesto de la fórmula R1WLG en el cual R1 es isoxazol, W es metileno, y LG es Cl como se muestra en el Esquema de Reacción XI. ESQUEMA DE REACCIÓN XI Paso 1 En general, el derivado acetileno de la fórmula (i), en el cual R es fenilo opcionalme nte substituido, se hace reaccionar con cloro-oximidoacetato de etilo (fórmula (j)) en un solvente inerte, por ejemplo, tetrahidrofurano, en la presencia de una base, por ejemplo, trietilamina. La reacción es realizada a una temperatura de aproximadamente 0°C a 25°C, durante aproximadamente un período de 10 a 24 horas. Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la fórmula (k) es aislado por medios convencionales. Paso 2 En general, el derivado éster de la fórmula (k), en el cual R es fenilo opcionalmente substituido, se hace reaccionar con un agente de reducción, por ejemplo, borohidruro de sodio en un solvente prótico, por ejemplo, etanol. La reacción es conducida inicialmente a una temperatura de aproximadamente 0°C, y luego a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 1 a 2 horas. Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la fórmula (I) es aislado por medios convencionales. Paso 3 En general, el derivado hidroximetilo de la fórmula (I), en el cual R es fenilo opcionalmente substituido, se hace reaccionar con un agente de brominación, por ejemplo, tetrabromuro de carbono en presencia de trifenilfosfina. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C durante un período de aproximadamente 1 a 2 horas. Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la fórmula (4c) es aislado por medios convencionales. Un método alternativo para la preparación de los compuestos de la Fórmula I se muestra en el Esquema de Reacción XII. ESQUEMA DE REACCIÓN XII Fórmula I Paso 1 En general, el compuesto de la fórmula (5), 7-hidrox¡-3-yodocromen-4-ona , se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R1WLG, en el cual LG es un grupo de partida tal como halógeno o tosilato en un solvente polar, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, en la presencia de yoduro de sodio y una base suave, por ejemplo, carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40°C a 80°C, durante aproximadamente 1 hora o puede ser conducida a temperatura ambiente por un período más largo, de 2 a 24 horas. Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la fórmula (6) es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice o recristalización a partir de un solvente inerte. Paso 2 El compuesto de la fórmula (6) entonces se hace reaccionar con el ácido borónico de la fórmula (7), el cual es ya sea comercialmente disponible o preparado por medios bien conocidos en la técnica. En general, la reacción se conduce en un solvente inerte, por ejemplo, dimetoximetano , en la presencia de tetrakistrifenilfosfina paladio y carbonato de sodio acuoso. La reacción es conducida a una temperatura de aproximadamente 60°C a 100°C, durante aproximadamente 1 hora. Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la Fórmula I es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice o recristalización a partir de un solvente inerte. Como será evidente para los expertos en la técnica, el compuesto de la fórmula (7) se puede hacer reaccionar primero con el compuesto de la fórmula (5) para producir un compuesto deseado de la fórmula (5a) como se muestra más adelante: (5') el cual entonces puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula R1WX como se describió anteriormente. Un método de preparación de un material de partida 3-yodo-7-metoxicromen-4-ona se muestra en el Esquema de Reacción XIII. ESQUEMA DE REACCIÓN XIII (5a) (5) Paso 1 En general, el compuesto de la fórmula (8), 1 -(2-h id roxi-4-metoxifenil)etan-1-ona, se hace reaccionar con el dimetilacetal de ?,?-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a 100°C, durante aproximadamente 2 horas. Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la fórmula (9) es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante filtración del producto precipitado, 3-(dimetilamino)-1 -(2-hidroxi-4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona. Paso 2 El compuesto de la fórmula (9) entonces se hace reaccionar con N-yodosucci nimida en un solvente inerte, por ejemplo, cloroformo, en la presencia de gel de sílice. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 0°C, durante aproximadamente 1 hora. Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la fórmula (5a), 3-yodo-7-metoxicromen-4-ona, es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante filtración de gel de sílice, lavando el sólido con cloroformo, y la remoción del solvente. Paso 3 El compuesto de la fórmula (5a) entonces se hace reaccionar con tribromuro de boro para convertir el grupo metoxi a un grupo hidroxilo. En general, el compuesto de la fórmula (5a) es disuelto en un solvente inerte, por ejemplo, cloroformo, enfriado a una temperatura de aproximadamente 80°C, y se hace reaccionar con tribromuro de boro durante aproximadamente 1 hora. Luego se permite que la mezcla se caliente aproximadamente a la temperatura ambiente, y es agitada durante aproximadamente 2 a 5 días. Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la fórmula (5), 3-yodo-7-hidrox¡cromen-4-ona, es aislado mediante medios convencionales. Se podrá apreciar por los expertos en la técnica que diferentes grupos de enlace Q1 y Q2 pueden ser agregados a cualquiera del reactivo R1WX o el compuesto de la fórmula (6) antes de la primera síntesis del compuesto de la Fórmula I. Dichas técnicas de alquilación son bien conocidas en el arte y serán fácilmente apreciadas por los expertos en la técnica. De un modo similar, los métodos para la modificación posterior de los substituyentes R1, R2, o R3, después de la síntesis de un compuesto de la Fórmula I también será fácilmente apreciada por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un método para elaborar los compuestos en donde Q1 es metileno, T es NH, y Q2 es etiieno se muestra en el Esquema de Reacción XIX: ESQUEMA DE REACCIÓN XIX Fórmula I en la cual T es NH y NR2 es hidroxi Paso 1 El compuesto de la fórmula (I) que se consigue comercialmente es disuelto en un solvente inerte, por ejemplo, acetona, y se le agrega una base acuosa, por ejemplo, hidróxido de potasio 2N. Luego la mezcla se hace reaccionar con aproximadamente una cantidad equimolar del compuesto de la fórmula X1Q2X2, en donde X1 y X2 son independientemente yodo, bromo o cloro. La mezcla se hace reaccionar a una temperatura aproximada a la de reflujo durante aproximadamente de 1 a 5 días. El solvente entonces es evaporado y el residuo es purificado utilizando métodos convencionales tales como cromatografía de columna para producir el compuesto de la fórmula (10).
Paso 2 El compuesto de la fórmula (10) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R Q1-NH2 en un solvente inerte, tal como DMF. La reacción tiene lugar en una temperatura de aproximadamente 50°C a 80°C durante un período de 12 a 48 horas. Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la Fórmula I es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante evaporación del solvente seguido por TLC. Como lo podrán apreciar los expertos en la técnica, este tipo de reacción puede ser modificado de modo que el grupo de enlace Q1 modificado es agregado a un derivado R1 apropiadamente halogenado de acuerdo con el método descrito en el Paso 2, para producir un compuesto de la fórmula R1-Q1-X. En otra variación de la síntesis, los derivados oxirano de los grupos de enlace Q1 y/o Q2 deseados pueden ser utilizados para producir compuestos de la Fórmula I en donde cualquiera o ambas de las porciones Q son substituidas por hidroxi. Por ejemplo, un método para elaborar los compuestos en donde Q es metileno, T es NH, y Q2 es 2-hidroxi propileno se muestra en el Esquema de Reacción XX: ESQUEMA DE REACCIÓN XX Paso 1 El compuesto de la fórmula (5') se hace reaccionar con epiclorhidrina y K2C03 en un solvente adecuado tal como DMF. La reacción tiene lugar en un rango de temperatura de 60°C a 90°C y se lleva a cabo durante un periodo de 1 a 6 horas. Cuando la reacción está substancialmente completa, el solvente es removido por evaporación y el compuesto de la fórmula (11) es recolectado como un precipitado del residuo mediante el tratamiento con H20. El precipitado puede ser recolectado por medios convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice recristalización a partir de un solvente inerte. Paso 2 El compuesto de la fórmula (11) entonces se hace reaccionar con un derivado amino del segmento R'Q1 deseado, tal como el compuesto R1 metilamino mostrado en el Esquema de Reacción X. Los reactivos son disueltos en un solvente prótlco tal como etanol y se les agrega una cantidad catalítica de base tal como DIPEA (N ,?'-diisopropiletilamina). La reacción se puede llevar a cabo agitando durante toda la noche a una temperatura de 70°C a 85°C. Cuando la reacción está substancialmente completa, el solvente es removido mediante evaporación y el compuesto de la Fórmula I es recolectado y purificado por medios convencionales tales como cromatografía de columna de gel de sílice seguida por recristalización a partir de un solvente inerte. En los casos en donde los compuestos T son un enlace covalente, el compuesto de la fórmula (11) se puede hacer reaccionar con un derivado de bromuro de magnesio del segmento R1Q1 deseado. En este tipo de reacción, el derivado de bromuro de magnesio es agregado lentamente a una solución enfriada (de -60°C a -30°C) de Cul en THF. A esta solución luego se le agrega lentamente el compuesto de la fórmula (11) en THF. La mezcla de reacción es agitada a una temperatura de -60°C a -30°C durante un período de 1 a 2 horas y luego es extinguida con una solución acuosa de NH4CI saturado y H20 y extractada con EtOAc. La capa orgánica es lavada adicionalmente con salmuera, luego secada sobre Na2S04 y evaporada al vacío. El compuesto de la Fórmula I entonces es recolectado y purificado por medios convencionales, tales como TLC preparatoria. Utilidad, Prueba y Administración Utilidad General Los compuestos de la Fórmula I son generalmente efectivos en el tratamiento de padecimientos que responden a la administración de inhibidores de ALDH-2. Específicamente, los compuestos de la Fórmula I son útiles en el tratamiento de adicciones a los agentes productores de dopamina de adicción tales como, por ejemplo, cocaína, opiatos, anfetaminas, nicotina y alcohol. Aunque no deseamos estar comprometidos por la teoría, se considera que los inhibidores de ALDH-2 son efectivos en el tratamiento de la adicción como una consecuencia de su capacidad para normalizar los niveles aumentados de dopamina asociados con los diferentes comportamientos adictivos. Ver por ejemplo, el libro de N. D. Volkow y asociados, "La dopamina en el abuso y adicción de fármacos: es el resultado de los estudios de elaboración de imagen y las implicaciones del tratamiento" (Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications), Mol. Psychiatry 9 (2004), páginas 557 a 569; y B. J. Everitt y . E. Wolf, "Adicción de estimulantes psicomotores: una perspectiva de sistemas neurales" (Psychomotor stimulant addiction: a neural systems perspective), J. Neurosci. 22 (2002), páginas 3312 a 3320. Debido a este mecanismo de acción propuesto, se considera que los inhibidores de ALDH-2, tales como los compuestos de la Fórmula I serán útiles en el tratamiento de todos los comportamientos adictivos y compulsivos y padecimientos neurológicos asociados con los niveles aumentados de dopamina. Dichos comportamientos y padecimientos incluyen, pero no están limitados a, juego compulsivo, exageración de comer, y compras, enfermedad obsesiva compulsiva (OCD), esquizofrenia, enfermedad de hiperactividad y déficit de atención, y similares. Pruebas La prueba de la actividad se lleva a cabo como se describió en aquellas patentes y solicitudes de patente a las que se ha hecho referencia anteriormente, y en los Ejemplos siguientes, y por métodos que pueden apreciar los expertos en la técnica. Por ejemplo, como se describen en "La Trayectoria de Deshidrogenasa de Aldehido-Oxidasa Monoamina de la Mitocondria: Un Sitio Potencial de Acción de la Daidzeina" (The Mitrochondrial Monoamine Oxidase-AId ehyde Dehydrogenase Pathway: A Potential Site of Action of Daidzein), J. Med. Chem. 2000, 43, páginas 4169 a 4179. En general, los compuestos de la Fórmula I son ensayados para determinar sus efectos sobre los MAO y ALDH-2 utilizando independientemente la membrana y el lisato de una preparación de mitocondria purificada por gradiente-densidad como las fuentes de enzima respectivas. Los resultados se expresan en valores IC5o- Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de la Fórmula I generalmente son administrados en la forma de composiciones farmacéuticas. La presente invención por lo tanto proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la Fórmula I o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables, incluyendo diluyentes sólidos inertes y rellenadores, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, aumentadores de permeación, solubilizadores y adyuvantes. Los compuestos de la Fórmula I pueden ser administrados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Dichas composiciones son preparadas de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (ver por ejemplo, "Ciencias de Farmacéuticas de Remington" (Remington's Pharmaceutical Sciences), Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17a Ed. (1985) y "Productos Farmacéuticos Modernos" (Modern Pharmaceutics), Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.). Ad ministración Los compuestos de la Fórmula I pueden ser administrados en cualquier dosis sencilla o múltiple por cualquiera de los medios de administración de agentes que tienen utilidades similares, por ejemplo, como se describieron en las patentes y solicitudes de patentes incorporadas como referencia, incluyendo la administración rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intravenosa, ¡ntraperitoneal , parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, y como un inhalante, o por medio de un aparato impregnado o recubierto tal como, por ejemplo, un stent, o un polímero cilindrico insertado en las arterias. Un modo de administración es parenteral, particularmente mediante inyección. Las formas en las cuales los compuestos novedosos de la presente invención pueden ser incorporados para la administración por medio de inyección incluyen suspensiones acuosas o de aceite, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, o aceite de cacahuate, así como elíxires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina también son utilizadas de manera convencional para la inyección, pero menos preferidas en el contexto de la presente invención. El etanol, glicerol, propilénglicol , polietilénglicol líquido, y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina , y aceites vegetales también pueden ser empleados. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos . La prevención de la acción de microorganismos se puede solucionar por diferentes agentes antibacteriales y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanoi, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. Las soluciones estériles inyectables son preparadas incorporando el compuesto de la Fórmula I en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios otros ingredientes como los que se enumeraron anteriormente, según sean requeridos, seguido por la esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones son preparadas incorporando los diferentes ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril el cual contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación, son secado al vacío y técnicas de secado por congelación las cuales producen un polvo del ingrediente activo más cualesquiera ingredientes adicionales deseados de una solución previamente esterilizada-filtrada del mismo. La administración oral es otra ruta de administración de los compuestos de la Fórmula I. La administración puede ser por medio de cápsulas o tabletas recubiertas entéricas, o similares. Al momento de la elaboración de las composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un compuesto de la Fórmula I, el ingrediente activo generalmente es diluido por un excipiente y/o encerrado dentro de dicho vehículo, que puede ser en la forma de una cápsula, sachet, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como diluyente, este puede ser sólido, semi-sólido, o un material líquido (como los anteriores), el cual actúa como un vehículo, portador, o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden ser en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sachets, cápsulas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en la forma de un medio sólido o líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, soluciones estériles inyectables, y polvos empacados estériles. Algunos ejemplos de los excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes de lubricación tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes de humedecimiento; agentes de emulsificación y suspensión; agentes conservadores tales como benzoatos de metilo y propilhidroxi, agentes edulcorantes y agentes saborizantes.
Las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas como para producir una liberación rápida, sostenida o demorada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando los procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para la administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen recipientes recubiertos con polímero o formulaciones de matriz de polímero-fármaco. Los ejemplos de los sistemas de liberación controlada se proporcionan en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para utilizarse en los métodos de la presente invención emplea aparatos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden ser utilizados para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de los parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Ver, por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches pueden ser construidos para la administración continua, pulsátil, o a petición de los agentes farmacéuticos. Las composiciones son formuladas preferentemente en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades separadas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, dicha unidad contiene una cantidad previamente determinada del material activo que se calcula para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado (por ejemplo, una tableta, cápsula, ampolleta). Los compuestos de la Fórmula I son efectivos en un amplio rango de dosificación y son administrados generalmente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Preferentemente, para la administración oral, cada unidad de dosificación contiene de 10 mg a 2 g de un compuesto de la Fórmula I, más preferentemente de aproximadamente de 10 a 700 mg, y para la administración parenteral, preferentemente de 10 a 700 mg de un compuesto de la Fórmula I, más preferentemente de aproximadamente de 50 a 200 mg. Sin embargo, deberá quedar entendido, que la cantidad del compuesto de la Fórmula I realmente administrada será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias importantes, incluyendo el padecimiento que va a ser tratado, la ruta de administración seleccionada, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares. Para preparar las composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal es mezclado con un excipiente farmacéutico para formar una composición de pre- formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando nos referimos a estas composiciones de pre-formulación como homogéneas, significa que el agente activo es dispersado de manera uniforme en toda la composición de modo que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de dosificación unitarias efectivas igualmente tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden ser recubiertas o compuestas de otra manera para producir una forma de dosificación que proporciona la ventaja de la acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externo, siendo este último en la forma de una envoltura sobre la anterior. Los dos componentes pueden ser separados mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto dentro del duodeno o sea demorado en su liberación. Se pueden utilizar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, dichos materiales incluyen un número de ácidos poliméricos, y mezclas de ácidos poliméricos con dichos materiales como laca, alcohol cetílico, y acetato de celulosa. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes farmacéuticamente aceptables acuosos u orgánicos o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describieron anteriormente. De preferencia, las composiciones son administradas por la ruta oral o respiratoria nasal para el efecto local o sistémico. Las composiciones preferentemente en los solventes farmacéuticamente aceptables pueden ser nebulizados mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente del aparato de nebulización o los aparatos de nebulización pueden ser adheridos a una tienda de máscara de la cara, o a máquinas de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones de suspensión, solución o polvo, pueden ser administradas preferentemente de manera oral o nasal, de aparatos que administran la formulación de una manera apropiada. Los ejemplos siguientes están incluidos para demostrar las modalidades preferidas de la presente invención. Deberá apreciarse por aquellos expertos en el arte que las técnicas descritas en los ejemplos siguientes representan técnicas descubiertas por el inventor para que funcionen bien en la práctica de la presente invención, y por lo tanto pueden ser consideradas como que constituyen los modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica deben a la luz de la presente descripción, apreciar que se pueden hacer muchos cambios en las modalidades específicas las cuales se describen y todavía obtener un resultado similar o igual sin salirse del espíritu y alcance de la presente invención. EJEMPLO 1 Preparación de un Compuesto de la Fórmula R1WX A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula (4) en el cual R es Feni lo condensador fue cargado con benzamida (un compuesto de la fórmula (b), 363.4 mg, 3.0 mmol) y 1 ,3-dicloroacetona (457.1 mg, 3.6 mmol, 1.2 equiv.). Esta mezcla fue calentada a una temperatura de 130°C durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla resultante fue purificada mediante recristalización a partir de acetonitrilo (6 ml_). La suspensión fue calentada bajo condiciones de reacción de reflujo durante 5 minutos y enfriada a temperatura ambiente. El sólido resultante fue filtrado a través de un filtro de vidrio, y los cristales del filtro fueron lavados con acetonitrilo (2 mL). El producto deseado, 4-(clorometil)-2-fenil-1 ,3-oxazol, fue obtenido como un polvo i ncoloro. B. Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (4) en los cuales R es Fenilo De un modo similar, siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1A, y substituyendo otros compuestos de la fórmula (b) para benzamida, se prepararon otros compuestos de la fórmula R1 WLG . Por ejemplo: 4-(clorometil)-2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-oxazol ; 2-(3,5-difluorofenil)-4-(clorometil)-1,3-oxazol; 2-(3,4-difluorofenil)-4-(clorometil)-1 ,3-oxazol; 4-(clorometil)-2-(4-fluorofenil)-1 ,3-oxazol ; 4-(clorometil)-2-(4-clorofenil)-1 ,3-oxazol; 4-(clorom eti I )-2- [3-(trifl uoro meti I )f en i l]-1 ,3-oxazol , y 4-(clorom etil)-2-(3, 4, 5- trifluorofe ni l)-1 ,3-oxazol. C. Preparación de un Compuesto de la Fórmula (4a) en el cual R es 4-fluorofenilo La 4-Fluorobencenocarbohidrazida (0.3 g, 2 mmol) fue suspendida en cloro-1 ,1 , 1 -trimetoxietano (2 mi). A la suspensión se le agregó ácido acético (1 mi), y la solución fue calentada en un horno de microondas durante 30 minutos a una temperatura de 160°C. El solvente fue removido bajo presión reducida, y el residuo fue purificado utilizando Biotage, eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexanos, para producir 5-(clorometil)-3-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol en un rendimiento del 89%.
D. Preparación de un Compuesto de la Fórmula (4b) en el cual R es 5-fluoro-3-Trifluorometilfenilo v R5 es Metilo Paso I A una solución de 5-fluoro-3-(trifluorometil)bencenocarbonitrilo (15.0 g, 79.3 mmol) en etanol (30 mi) se le agregó una solución de hidroxilamina al 50% en agua (10 mi, 151.5 mmol), y la mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 80°C durante 2 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, el solvente fue removido bajo presión reducida, y se le agregaron 30 mi de agua. La suspensión fue sonicada y el sólido filtrado, lavado con agua (2 x 20 mi), y secada bajo presión reducida, para producir [5-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil](hidroxiimino)metilamina en la forma de un sólido blanco. MS 223.1 (M + H). Paso 2 A una solución de [5-fluoro-3- (trifluorometil)fenil](hidroxiimino)-metilamina (8.884 g, 40 mmol) en una mezcla de diclorometano anhidro/N ,N-dimetilformamida (60/20 mi) se le agregó cloruro de 2-cloropropanoilo (6.0 mi, 58.7 mmol) y diisopropileti lamina (14.0 mi, 80.3 mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla entonces fue sometida a reflujo durante la noche con agitación, enfriada a temperatura ambiente, y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue destilado de manera fraccional al vacío, y la porción en ebullición a una temperatura de 95°C a 105°C/0.8 a 1.0 mm Hg retenido, para producir 5-(cloroetil)-3-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol en la forma de un aceite amarillo. MS 295.1 (M + H). Alternativamente, el producto puede ser purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1/4). E . Preparación de un Compuesto de la Fórmula (4c) en el cual R es 3-trifluorometilfenilo Paso 1 - Preparación de un Compuesto de la Fórmula (k) A una solución agitada de cloro-oximidoacetato de etilo (6.68 g, 44.09 mmol) en tetrahid rofurano (90 mL) en un baño de hielo se le agregó 3-(trifluorometil)fenilacetileno (5.0 g, 29.39 mmol) lentamente, seguido por trietilamina (8.19 mL, 58.78 mmol) en forma de gotas. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, la cual fue entonces filtrada a través de una capa de gel de sílice (superior) y Na2S04 anhidro (inferior), y lavada con acetato de etilo. El filtrado fue lavado con agua, la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:Hexanos = 1:9) para producir 5-[3-(trifluorometil)fenil]isoxazol-3-carboxilato de etilo.
De una manera similar se preparó el 5-(2-piridil)isoxazol-3-carboxilato de etilo. Paso 2 - Preparación de un Compuesto de la Fórmula (I) A una solución agitada de 5-[3- (trifluorometil)fenil]isoxazol-3-carboxilato de etilo (2 g, 7 mmol) en etanol (70 ml_) en un baño de hielo se le agregó en porciones borohidruro de sodio (1.06 g, 28 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la cual luego fue extinguida con una solución acuosa de cloruro de amonio saturado. El solvente fue removido de la mezcla bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua. La capa orgánica fue secada entonces sobre sulfato de sodio, y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:Hexanos = 2:3) para producir {5-[3- (trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}metan-1-ol. De un modo similar se preparó el (5-(2-piridil)isoxazol-3- il)metan-1 -ol.
Paso 3 - Preparación de un Compuesto de la Fórmula (4c) A una suspensión agitada de {5-[3- (trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}-metan-1 -ol (0.28 g, 1.15 mmol) y tetrabromuro de carbono (0.5 g, 1.5 mmol) en cloruro de metileno (10 ml_) a una temperatura de 0°C se le agregó en forma de gotas una solución de trifenilfosfina (0.41 g, 1.58 mmol) en cloruro de metileno (5 mi). La mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 0°C durante 1 hora, y luego la mezcla de reacción fue vertida en acetato de etilo y Hexanos (acetato de etilo :Hexanos = 1:4, 50 ml_). La suspensión resultante fue filtrada a través de una capa delgada de gel de sílice y lavada con acetato de etilo y Hexanos (acetato de etilo:Hexanos = 1:4). El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:Hexanos = 1:4) para producir 3-(bromometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]¡soxazol . De un modo similar se preparó el 3-(clorometil)-5-(2-piridil)isoxazol. EJEMPLO 2 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (5) Paso 1 - Preparación de un Compuesto de la Fórmula (9) Una mezcla de 1 -(2-hidroxi-4-metoxifenil)etan-1 -ona (20 g, 120 mmol) y dimetilacetal de N ,N-di metil forma mida (23 g, 181 mmol) fue agitada a una temperatura de 90°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción produjo un precipitado amarillo, el cual fue lavado con acetato de etilo (3 x 30 mi), agua (2 x 50 mi), y secado bajo presión reducida para producir 3-(dimetilamino)-1 -(2-hidrox¡-4-metoxifenil)prop-2-en-1 -ona (9) como un isómero trans. MS 222.1 (M + H). Paso 2 - Preparación de un Compuesto de la Fórmula (5) A una solución de 3-(dimetilamino)-1 -(2-hidroxi-4-metoxifenil)prop-2-en-1 -ona (20.0 g, 90.37 mmol) en cloroformo anhidro (100 mi) a una temperatura de 0°C se le agregó N-yodosuccinimida (23.5 g, 99.22 mmol) y gel de sílice (40 g). La mezcla de reacción fue agitada a una temperatura de 0eC durante 60 minutos, y luego se filtró el material insoluble. El filtrado fue lavado con tiosulfato de sodio acuoso (0.5 M, 2 x 50 mi), seguido por salmuera (100 mi), y luego secado sobre sulfato de sodio. El solvente fue removido bajo presión reducida, produciendo un sólido color naranja. A este sólido se le agregó metanol (30 mi), y la mezcla fue sonicada, filtrada, y el sólido fue lavado con metanol (2 x 5 mi), y el sólido fue secado bajo presión reducida, para producir 3-yodo-7- metoxicromen-4-ona en la forma de un sólido amarillo pálido.
Este producto (9.36 g, 30.98 mmol) fue disuelto en cloroformo anhidro (10 mi), y enfriado a una temperatura de -78°C. A esta solución se le agregó una solución 1.0 M de tribromuro boro en cloruro de metileno (90 mi, 90 mmol), y la mezcla fue agitada durante 1 hora a una temperatura de -78°C. Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente, y se agitó durante 4 días. La mezcla fue entonces vertida en agua (200 mi), y el sólido café fue filtrado, lavado con agua (4 x 100 mi) y cloroformo (3 x 20 mi). El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para producir un gel amarillo, al cual se le agregó cloruro de metileno (20 mi), y la mezcla fue sonicada. Se obtuvo un sólido amarillo pálido, y fue filtrado, lavado con cloruro de metileno (2 x. 5 mi), y secado bajo presión reducida para producir 7-hidroxi-3-yodocromen-4-ona. EJEMPLO 3 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I Paso 1 - Preparación de un Compuesto de la Fórmula (6) en el cual R1 es 4-Metil-2-r4-(trifluorometil)fenill(1.3 -t i azo I - 5- i I o ) . v W es Metileno Una mezcla de 7-hidroxi-3-yodocromen-4-ona (864 mg, 3.0 mmol), 5-(clorometil)-4-met¡l-2-(4-(tr¡fluorometil)fenil)tiazol) (875 mg, 3.0 mmol), yoduro de sodio (450 mg, 3.0 mmol) y carbonato de potasio (552 mg, 4.0 mmol) fue disuelta en N,N-dimetilformamida (10 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla fue calentada a una temperatura de 60°C durante 1 hora, enfriada a temperatura ambiente, y se le agregó a la mezcla agua (30 mi). La mezcla acuosa fue extractada con cloruro de metileno (3 x 30 mi), y la capa orgánica combinada lavada con salmuera (30 mi), secada sobre sulfato de sodio y el solvente fue removido del filtrado bajo presión reducida. La cristalización del producto crudo a partir de acetato de etilo (4 mi) produjo 3-yodo-7-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona, un compuesto de la fórmula (6). Paso 2 - Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es FeniH 1 ,3-tiazol-5-ilo), R2 es 4-Metilsulfonamida, R3 es Hidrógeno, V es Oxígeno, X. Y y Z son -CH-, y W es Metileno A una mezcla de 3-yodo-7-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]( 1 ,3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona (55.0 mg, 0.10 mmol), 4-(dihidroxiboro)-(metilsulfonil)fenilamina (22.5 mg, 0.15 mmol), dicloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II) (3.5 mg, 0.005 mmol) se le agregó dimetoxietano (2 mi) y una solución acuosa de carbonato de sodio (2M, 0.1 mi, 2 equivalentes). La mezcla fue sometida a reflujo durante 1 hora, enfriada a temperatura ambiente, filtrada a través de Celite (3 g), y el Celite fue lavado con acetato de etilo (50 mi). El filtrado fue lavado con salmuera (30 mi), y secado sobre sulfato de sodio. El solvente fue removido bajo presión reducida, y el residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos 50/1, después de lo cual el producto fue cristalizado a partir de acetato de etilo (3 mi), para producir 3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-7-({2-[4-(trifluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-5-il)}metox¡)cromen-4-ona. B. De un modo similar, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula I: 4-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]( ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]bencenocarbonitrilo; 4-[7-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-5- il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]benzoato de etilo; 7-({3-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-5- il )}etoxi)-3-(4-hidroxifenil )cromen-4-ona; 3-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3- il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]benzoato de etilo; 3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-7-({4-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 4-[7-({4-meti!-2-[4-(trifluorometi!)fenil](1 ,3-tiazol-5-¡l)}metox¡)-4-oxocromen-3-il]benzoato de metilo; 3-(2H,3H-benzo[e]1 ,4-dioxan-6-il)-7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadiazol-3-il)}meto i)cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-(6-metoxi(3-piridil))cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-(4-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)cromen-4-ona; 3-(4-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)-7-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil](1,3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 3-{[3-(6-metoxi(3-piridil))-4-oxocromen-7-¡lox¡]metil}benzoato de metilo; 3-({3-[4-(hidroximetil)fenil]-4-oxocromen-7-iloxi}metil)benzoato de metiio; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3- il)}metoxi)-3-[4-(hidroximetil)fenil]cromen-4-ona; Ácido 4-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4- oxadiazol-3-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]benzoico; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3- il)}metoxi)-3-(4-morfolin-4-ilfenil)cromen-4-ona; 7-({5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil](1 ,3-tiazol-4- il)}metoxi)-3-(4-morfolin-4-ilfenil)cromen-4-ona; 7-({3-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}metox¡ )-3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}cromen-4-ona; 2- fluoro-5-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metox¡)-4-oxocromen-3-¡l]bencenocarbon¡trilo; 2-( 3-{4-[(etoxi carbón il)metox¡] fe ni l}-4-oxocro men-7- ¡loxi)acetato de etilo; 7-{[5-(4-fluorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metox¡}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3- [7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]bencenocarbonitrilo; 3-(3-acetilfenil)-7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadíazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona; 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}cromen-4-ona; 4-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]benzamida; 3-[2,4-bis(ter-butoxi)pirimidin-5-il]-7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona; y 5-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3- il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]-1,3-dih¡dropirimidin-2,4-diona. EJEMPLO 4 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 2-r5-fluoro-3-(trifluorometinfen¡n-1 ,3-oxazol. R2 es 4- Hidroxi. R3 es Hidrógeno, X, Y y Z son -CH-, V es Oxígeno, v W es Metileno La 4',7-D¡hidrox¡-isoflavona (101.7 mg, 0.40 mmol), y 4-(clorometil)-2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-oxazol , fueron preparados como se describió en el Ejemplo 1 (111.8 mg, 040 mmol, 1.0 equiv.), yoduro de sodio (59.6 mg, 0.40 mmol, 1.0 equiv.), y polvo de hidróxido de potasio (22.4 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv.) fueron colocados en un matraz de 25 mL equipado con un condensador. Al matraz se le agregó dimetilsulfóxido (3 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución fue calentada a una temperatura de 60°C durante 1 hora. A la mezcla se le agregó agua (30 mL) y el total fue extractado con acetato de etilo (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (30 mL) y secadas con Na2S0 , para producir una mezcla cruda en la forma de un aceite incoloro (204.7 mg). La mezcla cruda fue purificada mediante cromatografía de columna (gel de sílice = 25 g, eluyendo con hexano/acetato de etilo = 7:1) para producir el producto crudo (149.3 mg) en forma de cristales incoloros. La recristalización del producto crudo produjo 7-({2-[5-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}metoxi)-3-(4-hidrox¡fen¡l)cromen-4-ona en la forma de un polvo incoloro. B. De un modo similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4A anterior, substituyendo otros compuestos de la fórmula (4) por 4-(clorometil)-2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula I : 3-(4-hidroxifenil)-7-({2-[3-(trifluorometil)fenil]( ,3-oxazol-4-il)}metoxi)cromen-4-ona; 7-({2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,3-oxazol-4-il)}metoxi)-3-(4-hidroxifenii)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-{[2-(3,4,5-trifluorofenil)(1 ,3-oxazol-4- . il)]metoxi}cromen-4-ona; 7-{[2-(3,5-difluorofenil)(1,3-oxazol-4-il)]metoxi}-3-(4- hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-{[2-(3,4-difluorofenil)(1,3-oxazol-4-il)]metoxi}-3-(4- hidro ifenil)cromen-4-ona; 7-{[2-(4-fluorofenil)(1 ,3-oxazol-4-il)]metox¡}-3-(4- hidroxifenil)cromen-4-ona ; y 7-{[2-(4-clorofenil)(1 ,3-oxazol-4-il)]metoxi}-3-(4- hidroxifenil)cromen-4-ona. EJEMPLO 5 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 3-(Trifluorornetin-fenilM ,2,41oxadiazolilo, R2 es 4-Hidroxi, R3 es Hidrógeno, X, Y y Z son -CH-, V es Oxigeno, y W es Metileno Una mezcla de daidzeina (100 mg, 0.4 mmol), 3-clorometil-5-(3-trifluorometil(fenil[1 ,2,4]oxadiazol (108 mg, 0.41 mmol) y carbonato de potasio (0.63 mg, 0.45 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mi) fue calentada con agitación bajo una atmósfera de argón a una temperatura de 80°C durante un período de 4.5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla fue extinguida con aproximadamente 12 mi de agua, y agitada durante 30 minutos. El precipitado formado fue filtrado, lavado con tres veces con agua, y secado al vacío para producir el producto crudo (152 mg). La cromatografía del producto crudo sobre gel de sílice, eluyendo con del 5% al 50% de acetato de etilo/hexanos , produjo la 3-(4-hidroxifenil)-7-({5-[3-(trifluorometil)fenil]( 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.58 (s, 1H), 8.48-8.39 (m, 3H), 8.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.92 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.23 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.61 (s, 2H). LC/MS análisis: tR = 21.98 min (gradiente lineal B 5% ? 90%), (ESI) m/z 481.5 (M + H) + . B . Preparación Alternativa de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 3-(Trifluorometil)fenilM .2.41oxadiazolilo, R2 es 4-Hidroxi, R3 es Hidrógeno, X, Y y Z son -CH-, V es Oxígeno, y W es Metileno A una suspensión de daidzeina (2.0 g, 7.87 mmol) en acetona (80 mi) se le agregó hidróxido de potasio acuoso 2N (3.94 mi, 7.87 mmol), y la mezcla fue sonicada durante unos pocos minutos. A esta mezcla se le agregaron 3-clorometil-5-(3-trifluorometilfenil)-[1 ,2,4]oxadiazo1 (2.17 g, 8.26 mmol), y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 días. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo disuelto en metanol, mezclado con gel de sílice, y el solvente removido bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5 a 90/10) produjo 3-(4-hidrox¡fenil)-7-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-( 1 ,2,4-oxadiazol-3-íl)}metoxi)cromen-4-ona en la forma de un sólido blanco. C . Preparación de Compuestos de la Fórmula I en los cuales R3 es Hidrógeno, X, Y y Z son -CH-, y V es Oxígeno, variando R1 y R2 De un modo similar, siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 5A o 5B anteriores, reemplazando el 3-clorometi l-5-( 3-trifluorometilfenil)-[1 ,2,4]oxadiazol por otros compuestos de la fórmula R CH2X, en donde R y X son como se definieron anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula I . Ácido 3-{[3-(4-h idroxifenil )-4-oxo cromen- 7-iloxi]metil}benzoico; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 13.1 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 7.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.18 ( dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.37 (s, 2H). (ESI) m/z 389 (M + H) + . 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-fenil(1 ,2,4-oxadiazol-3-il))metoxi]cromen-4-ona; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.42- 7.38 (m, 3H), 7.23 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.58 (s, 2H). (ESI) m/z 413.4 (M + H) + . 3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7- iloxi]metil}bencenocarbonitrilo; (ESI) m/z 370 (M + H)+. 3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7- iloxi]metil}benzamida; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.09-8.01 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H, J = 8.8, 2.1 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.61 (s, 2H). (ESI) m/z 481.6 (M + H) + . 3-(4-hidroxifenil)-7-{[5-(2-metoxifenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3- il)]metoxi}cromen-4-ona; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.42-7.15 (m, 6H), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.56 (s,'2H), 3.95 (s, 3H). (ESI) m/z 443.3 (M + H)+. 3-(4-hidroxifenil)-7-{[3-(trifluorometil)fenil]metoxi}cromen-4-ona; (K-28-AR-1) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d:. 9.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.84-7.66 (m, 3H), 7.41 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.40 (s, 2H). (ESI) m/z 413 (M + H) + . 3-(4-hidroxifenil)-7-{[4-metoxi-3- (tr¡fluorometil)fenil]metoxi}cromen-4-ona; (DM-K-4-P3); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.54 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 2H), 8.26 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.9 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.56 (s, 2H), 4.03 (s, 3H). (ESI) m/z 511 (M + H)+. 7-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; ( DM-K-28-AR-2), (ESi) m/z 431 (M + H)+. 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadiazol-3- il)}metoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 1 H RMN (400 . MHz, DMSO-d6) d: 9.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.41 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H, J = 9.2, 2.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.62 (s, 2H), (ESI) m/z 499 (M + H)+. 7-({5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)feni!](1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)}metoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.54 (s, 1H), 8.55-8.48 (m, 1H), 8.44-8.40 (m, 2H), 8.07 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, J = 9.5 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.9 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.59 (s, 2H), (ESI) m/z 499 (M + H) + . 7-({5-[2,5-bis(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; H R N (400 MHz , DMSO-d6) d: 9.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38-8.31 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.41 (d, 2H, 8.7 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.66 (s, 2H), (ESI) m/z 549 (M + H) + . Prop-2-enil 3-(3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-Moxi]metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato; (ESI) m/z 497 (M + H) + . Prop-2-enil 3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato; LC/MS análisis: tR = 23.62 min (¡socrático, 65%B), (ESI) m/z 429 (M + H)+. 3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato de metilo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 7.7 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.38 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), (ESI) m/z 403 (M + H)+. 4-{[3-(4-hidroxifenM)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato de etilo; (ESI) m/z 417 (M + H)+. 3- {[3-(4-hidrox¡fenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato de metiletilo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, J = 7.9 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 5.37 (s, 2H), 5.18-5.14 (m, 1H), 1.33 (d, 6H, J = 6.3 Hz), (ESI) m/z 431 (M + H)\ 4- {[3-(4-hidrox¡fenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato de metilo. Ácido 4-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoico; (ESI) m/z 389 (M + H) + . 4-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzamida; ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 3H), 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 9.2, 2.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.33 (s, 2H), (ESI) m/z 388/389. 3-(4-hidroxifenil)-7-({5-[4-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4- oxadiazol-3-il)}metox¡)cromen-4-ona; 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) d: 9.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.09- 8.01 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H, J = 8.8, 2.1 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.61 (s, 2H), (ESI) m/z 481.6 (M + H) + . 3-(4-hidroxifenil)-7-{[5-(3-metoxifenil)( ,2,4-oxadiazol-3-it)]metoxi}cromen-4-ona; 7-({5-[3,5-bis(tnfluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; H R N (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.57 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.69 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.40 (m, 3H), 7.22 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 5.63 (s, 2H), (ESI) m/z 549.1 (M + H) + . 3-(3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}-1 ,2,4-oxad¡azol-5- ¡l)bencenocarbon¡trilo; (ESI) m/z 438 (M + H) + . Ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico; 7-{[5-(3-fluorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.21 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.59 (s, 2H), (ESI) m/z 431 (M + H)+. 3-(4-hidroxifenil)-7-[(3-fenil(1 ,2,4-oxadiazol-5- il))metoxi]cromen-4-ona; (ESI) m/z 413.4 ( + H) + . 3-(4- idroxifenil)-7-({3-[3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4- oxadiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; (ESI) m/z 481.6 (M + H)+. 3-(4-hidroxifenil)-7-({3-[4-clorofenil](1 ,2,4-oxadiazol-5- ¡l)}metox¡)cromen-4-ona; (ESI) m/z 447.2 ( + H)+. 3-(4-hidroxifenil)-2-(trifluorometil)-7-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-(1,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.64 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.17- 7.83 (m, 3H), 7.53 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.65 (s, 2H), (ESI) m/z 549 (M + H) + . 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-(trifluorometil)cromen-4-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.67 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.66 (s, 2H). (ESI) m/z 567 ( + H)+. 3-(4-hidroxifenil)-7-({5-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-2-(trif!uorometil)cromen-4-ona; (ESI) m/z 579 (M + H) + . 3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7- i!oxi]metil}bencenocarbonitrilo; Ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-ilo i]metil}- ,2,4-oxadiazol-5-il)benzo'ico; 3-(4-hidroxifenil)-7-({5-[3-(trifluorometil)fenil]isoxazol-3- il}metoxi)cromen-4-ona; 7-{[5-(trifluorometil)(3-piridil)]metoxi}-3-(4-{[6- (trifluorometil)(3-piridil)]metoxi}fenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(3-piridil)(1 ,2,4-oxadiazol-3- il))metoxi]cromen-4-ona; 3-(4-hídroxifenil)-7-[(5-(2-piridil)( ,2,4-oxadiazol-3-il))metox¡]cromen-4-ona; 2- {[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}-1,3-oxazol-5-carboxilato de metilo; 7-{[5-(4-fluorofenil)(1 ,2 ,4-oxad iazol-3-i I )]metoxi}-3-{4-[(metilsulfonil)amino]-fenil}cromen-4-ona; Ácido 2-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}-1,3-oxazol-5-carboxílico; 3-({3-[4-((1Z)-1 -amino-2-metox¡-2-aza inil)fenil]-4-oxocromen-7-iioxi}metil)benzoato de metilo; 7-{2-[4-(4-clorofenil)pirazolil]etox¡}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3- (4-hidroxifenil)-7-[(6-pirazolil(3-piridil))metoxi]cromen-4-ona; 7-[(2R)-2-hidroxi-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propoxi]-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[({[3-trifluorometil)fenil]metil}amino)metoxi]cromen-4-ona; 7-((2R)-3-{[(3,5-difluorofenil)metil]amino}-2- hidroxipropoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-(3-{[(1 R)-1 -(4-fluorofenil)etil]amino}-2-oxopropoxi)-3-(4- hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-(3-fenilpropoxi)cromen-4-ona; 7-{[5-(3-fluorofenil)(1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)]metoxi}-3-(4-h¡droxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-{[3-(trifluorometil)fenil]etoxi}cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-({5-[3-(trifluorometil)fenil](1 ,3,4-oxadiazol-2-il)}metox¡)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(2-fenil(1 ,3-oxazol-5-il))metox¡]cromen-4-ona; 7-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}metoxi)-3-(4-h¡droxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-({5-[3-(trifluoromet¡l)fenil]isoxazol-3-il}metoxi)cromen-4-ona; 3- {4-[(met¡lsulfonil)amino] enil}-7-[(2-fenil(1 ,3-oxazol-4-il))metoxi]cromen-4-ona; 2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-¡loxi]-N-[3-(trifluorometii)fenil]-acetamida; 7-{[5-(2-clorofenil)(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 4- [7-({4-metil-2-[4-(trifluoromet¡l)fenil](1 ,3-tiazol-5- ¡l)}metox¡)-4-oxocromen-3-¡l]bencenocarbonitrilo; 3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-7-({4-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil](1 ,3-t¡azol-5-¡l)}metoxi)cromen-4-ona; 3-(6-metoxi(3-piridil))-7-({4-metil-2-[4- (tr¡fluoromet¡l)fenil]( 1 ,3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 4-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,3 ,4-oxadiazol-2- ¡l)}metoxi)-4-oxocromen-3-¡l]bencenocarbonitrilo; 4-[4-oxo-7-({3-[3-(trifluorometil)fenil]isoxazol-5-il}métox¡)cromen-3-¡l]bencenocarbonitrilo; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2 ,4-oxad iazol-3-il)}metox¡)-3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-[4-(metilsulfonil )fenil]cromen-4-ona ; 4-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]benzamida; 3-(3-acetilfenil)-7-({5-[3-fluoro-5- (triflu oro metí l)feni!]( 1 ,2,4-oxadiazol-3-'il)}metoxi)cromen-4-ona ; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)}metox¡)-3-(4-h¡droxifen¡l)cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoromet¡l)fen¡l](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-(5-hidrop¡razol-4-il)cromen-4-ona; 3-[7-({3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)}etox¡)-4-oxocromen-3-il]benzoato de etilo; 3-(4-hidroxifen¡l)-7-({2-[4-(trif!uorometil)fenil]( ,3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 7-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetoxi]-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fen¡l](1 ,2,4-oxadiazol-3- il)}etoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)feníl](1 ,2,4-oxadiazol-3- il)}metoxi)-3-(4-{[(4-metilfenil)sulfonil]am¡no}fenil)cromen-4-ona; 7-{[5-(2-clorofenil)(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]metox¡}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-{[5-(4-fluorofenil)(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-(4-piridilmetoxi)cromen-4-ona; 3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-7-({2-[4-(trifluorometil)fenil](1,3-tiazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 2- [3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]-N-[2-(trifluorometil)fenil]-acetamida; 3-(4-hidroxifenil)-7-{2-oxo-2-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}cromen- 4-ona; 3- (1 H-indazol-5-il)-7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-(2-feniletoxi)cromen-4-ona; 2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]etanonitrilo; 7-[2-(4-clorofenoxi)etoxi]-3-(4-hidroxifenil )cromen-4-ona; 5-{4-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)}metoxi)-4-oxocromen-3-¡l]fenil}-1 ,3,5,6-tetrahidropirimidin-2,4-diona; N-[(1 R)-1-(4-fluorofenil)etM]-2-[3-(4-hidroxifenM)-4- oxocromen-7-iloxi]acetamida; 3-(4-hidroxifenil)-7-(2-piridilmetoxi)cromen-4-ona; 2-fluoro-5-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4- oxadiazol-3-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]bencenocarbonitrilo; 7-(2-piridilmetoxi)-3-[4-(2-piridilmetoxi)fenil]cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(4-piridil)( ,2,4-oxadiazol-3-¡l))etoxi]cromen-4-ona; 3-(4-h¡droxifenil)-7-[(5-(3-p¡rid¡l)( ,2,4-oxadiazol-3-il))etoxi]cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(2-piridil)(1 ,2 ,4-oxadiazol-3-il))etoxi]cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-{[5-(trifluorometil)(3-piridil)]metoxi}cromen-4-ona; 7-{[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-{[5-(3,4-diclorofenil)isoxazol-3-il]metox¡}-3-(4-hidroxif enil)cromen-4-ona; 7-{[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-[(2R)-2-hidroxi-3-({[3- (trifluorometil)fenil]metil}amino)propoxi]-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[2-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}ami no)etoxi]cromen-4-ona; 7-((2R)-3-{[(3,5-difluorofenil)metil]amino}-2- hidroxipropoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 2-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}-1 ,3- oxazol-4-carboxilato de metilo; los cuales fueron hidrolizados bajo condiciones de hidrólisis estándar para producir: Ácido 2-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}-1 ,3-oxazol-4-carboxílico; N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-[3-(4-hidroxifen¡!)-4-oxocromen-7-iloxi]acetamida; 7-{[5-(4-fluorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metox¡}-3-(4-hidroxifen¡l)cromen-4-ona; 7-{[5-(4-fluorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}-3-{4-[(metilsulfonil)am¡no]-fenil}cromen-4-ona; 7-{3-[4-(4-clorofenil)pirazolil]propox¡}-3-(4-hidroxífen¡l)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-(3-fen¡lpropoxi)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifen¡l)-7-[(6-pirazolil(3-pir¡dil))metoxi]cromen-4-ona; 7-((2R)-2-hidroxi-3-fen¡lpropoxi)-3-(4-h¡droxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(3-piridil)(1 ,3,4-oxadiazol-2- ¡l))metoxi]cromen-4-ona; Ácido 3-[(2-hidroxi-3-{4-[(metilsulfonil)am¡no]fenil}-4- oxocromen-7-iloxi)metil] benzoico; 7-{[5-(4-fluorofenil)(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]etoxi}-3-(4- hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(3-piridil)(1 ,3 ,4-oxadiazol-2- il))etoxi] cromen -4 -o na; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(3-(3-piridil)( ,2,4-oxadiazol-5- il))metoxi]cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-({3-[3-(trifluorometil)fenil)(1 ,2,4-oxad iazol-5-il)}metoxi)cromen-4-ona; 3- (4-hidroxifenil)-7-[(5-(3-piridil)(1 ,3,4-oxadiazol-2-il))etoxi]cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(4-piridil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-i!))etoxi]cromen-4-ona; (2-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}( 1 ,3-oxazol-4-il))-N-metilcarboxamida; 4- {[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}-7-metoxicromen-2-ona; 7-{[5-(4-fluorofenil)(1 ,3,4-oxadiazol-2-M)]metoxi}-3-{4-[(metilsulfonil)amino]-fenil}cromen-4-ona; 7-{[5-(3-aminofenil)(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]metoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 1 -{2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]etil}pirazol-4-carboxilato de etilo; 7-{2-[4-(3-c!orofenil)piperazinil]etoxi}-3-(4- hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-(2-{4-[3- (trifluorometil)fenil]piperazinil}etoxi)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-[(5-(2-piridil)isoxazol-3- il )metoxi]cromen-4-ona ; 7-({3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-5- il)}etoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-[2-(4-fluorofenil)etoxi]-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-((1 R)-1-{3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}etoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 7-((1 S)-1-{3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}etoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-{2-[3- (trifluorometil)pirazolil]etoxi}cromen-4-ona; y 7-(1-{3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-isopropoxi)-3-(4-hidroxifenil )cromen-4-ona . D. Preparación de un Compuesto de la Fórmula (3) De un modo similar, siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 5A o 5B anteriores, reemplazando 3-hidroxi isoflavona por las isoflavonas que se consiguen comercialmente en las cuales el grupo 3-fenilo es substituido por un grupo nitro y/o reemplazando el 3-clorometil-5-(3-trifluorometilfenil)-[1 ,2,4]oxadiazol por otros compuestos de la fórmula R1CH2X, en donde R1 y X son como se definieron anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (3). 3-{[3-(4-nitrofenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato de metilo; (ESI) m/z 432 ( + H)\ 3-(4-nitrofenil)-7-({5-[3-(trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona; (ESI) m/z 510.5 (M + H)+. 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3- il)}metoxi)-3-(4-nitrofenil)cromen-4-ona; (ESI) m/z 528.1 (M + H)\ Prop-2-enil 3-(3-{[3-(4-nitrof eni I )-4-oxocrom en-7- i loxi] m eti ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato; (ESI) m/z 458 (M + H) + . 3-{[3-(4-nitrofenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}bencenocarbonitrilo; (ESI) m/z 399 (M + H) + . 3-{[3-(4-nitrofenil)-4-oxocromen-7-¡loxi]met¡l}benzoato de metilo; (ESI) m/z 432 (M + H) + . 7-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona , y Ester alílico de ácido 3-[3-(4-nitrofenil)-4-oxocromen-7-iloximetil]benzoico. E. Preparación de Compuestos de la Fórmula I en los cuales R2 es 4-Hidroxi, R3 es Hidrógeno, X, Y y Z son -CH-, V es Oxígeno, y W es Metileno, variando R1 De un modo similar, siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 5A o 5B anteriores, reemplazando la 3-hidroxi isoflavona por isoflavonas que se consiguen comerciaímente en las cuales el grupo 3-fenilo es substituido por un grupo nitro y/o reemplazando el 3-clorometil-5-(3-trifluorometoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol por otros compuestos de la fórmula R CH2X, en donde R y X son como se definieron anteriormente, se prepararon otros compuestos de la Fórmula I. EJEMPLO 6 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es (3-(1H-1.2.3.4-Tetrazol-5-infenini.2.4-oxadiazol-5-ilo). R2 es 4-Hidroxi, R3 es Hidrógeno. X. Y y Z son -CH-, V es Oxígeno, y W es Metileno Una mezcla de 3-(3-{[3-(4-hidroxifenM)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencenocarbonitrilo (51 mg, 0.117 mmol), óxido de dibutilestaño (IV) (15 mg, 0.059 mmol, 0.5 equiv.), y azidotrimetilsilano (81 mg, 0.702 mmol, 6 equiv.) fue calentada en el horno de microondas a una temperatura de 150°C durante 20 minutos en 1 ,2-dimetoxietano (0.6 mi). La mezcla de reacción entonces fue cargada seca en una columna previamente empacada utilizando gel de sílice y purificada (gel de sílice, gradiente, 100% CH2CI2 a CH2CI2/MeOH, 3:1) mediante cromatografía instantánea para obtener el producto deseado protegido por trimetilsililo. Este intermediario fue suspendido en acetonitrilo (2 mi) y agua (1 mi) y se le agregó una gota de ácido trifluoroacético. Los solventes volátiles fueron removidos al vacío para producir 3-(4-hidroxifenil)-7-{[5-(3-(1 ,2,3,4-tetraazol-5-il)fenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3- il)]metoxi}cromen-4-ona (4 mg). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d: 9.57 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.42- 8.33 (m, 3H), 8.09 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.92 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.24 (cid, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.62 (s, 2H). (ES-) m/z 479.2 (M - 1) B . Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es (3-M H-1 ,2.3,4-Tetraazol-5-il)fenilo), R2 es 4-Hidroxi, R3 es Hidrógeno, X. Y y X son -CH-, V es Oxígeno, y W es Metileno De un modo similar, iniciando con 3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}bencenocarbonitrilo y siguiendo el procedimiento del ejemplo 6A anterior, se preparó la 3-(4-hidroxifenil)-7-[(3-(1 H-l,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)metoxi]cromen-4-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (m, 2H),. 7.73-7.67 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.31-6.81 (m, 5H), 5.42 (s, 2H). (ESI) m/z 435 ( + Na)\ (ES-) m/z 411.1 (M - 1). C. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es (3-(1H-1.2.3.4-Tetrazol-5-¡nfenilo) De un modo similar, iniciando con otros compuestos de la Fórmula I en los cuales R1 es fenilo substituido por ciano, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 6A anterior, se prepararon otros compuestos de la Fórmula I en los cuales R1 es 3-(1 H-l,2,3,4-tetrazol-5-il)fenilo.
EJEMPLO 7 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula l en el cual R1 es Prop-2-enil 3-benzoato v R2 es Amino Una suspensión de éster alílico de ácido 3-[3-(4- nitrofenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloximetil]benzoico (164.6 mg, 0.36 mmol), preparada como se describió en el Ejemplo 5d, y ditionito de sodio (188 mg, 1.08 mmol) en tetrahldrofurano (8 mi) y agua (4 mi) fue calentada a una temperatura entre 60°C y 65°C durante 1 hora. Se agregó ditionita de sodio adicional (1.13 g, 6.48 mmol) en 5 porciones en el transcurso de 2 horas. La mezcla de reacción fue agitada a una temperatura de 60°C a 65°C durante la noche. El 1H RMN de la mezcla de reacción mostró que el producto fue obtenido sin material de partida. La mezcla de reacción fue mezclada con gel de sílice (2 g), el solvente removido bajo presión reducida, y la mezcla aplicada a una columna. La mezcla de gel de sílice fue purificada mediante cromatografía instantánea, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (98/2) para producir prop-2-enil 3-{[3-(4- aminofenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato en la forma de un sólido amarillo (99.6 mg, 65%); (ESI) m/z 428 (M + H) + . B. Preparación alternativa de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R es 3-(ter-butoxicarbonil)fenilmetilo y R2 es Amino En un matraz de cuello redondo de 3 cuellos de 3 L, el material de partida (58.00 g, 122.50 mmol), ter-butil 3-((3-(4-nitrofenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)metil)benzoato, pureza del 99.8%) se suspendió en AcOH (348 mL, Aldric ). A la suspensión se le agregó Zn (40.04 g, 612.50 mmol, 5.0 equiv., Aldrich) durante 30 minutos. La suspensión fue enfriada con un baño de agua helada de modo que la temperatura interna puede ser mantenida entre 20°C y 35°C ya que la reacción es extremadamente exo-térmica. Después de la adición de Zn, el baño de agua helada fue removido . y se permitió que el recipiente de reacción se calentara a temperatura ambiente (22°C). Después de 30 minutos de agitación un análisis de HPLC indicó la formación del producto deseado, 99.25%. La mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregó EtOAc (1800 mL, J. T. Baker) a temperatura ambiente y la mezcla fue agitada durante 20 minutos. La mezcla entonces fue filtrada a través de un filtro de vidrio (350 mL con una tapa fina) con Celite (30 g, Aldrich) para remover el producto derivado, ZnOAc. El residuo amarillo resultante el cual se formó en el Celite fue lavado con EtOAc (250 mL) en un filtro de vidrio para producir un filtrado amarillo (Filtrado 1, ca. 2100 mL). Solamente el residuo amarillo en el Celite fue removido y fue suspendido en EtOAc (1500 mL). La suspensión fue agitada durante 40 minutos. Utilizando el Celite y el filtro de vidrio utilizado anteriormente, la suspensión füe filtrada. El residuo resultante amarillo en el Celite fue lavado con EtOAc (250 mL) sobre el filtro de vidrio para producir un filtrado amarillo muy claro (Filtrado 2, ca. 1800 mL). El Filtrado 1 y el Filtrado 2 fueron combinados (ca. 3900 mL) y divididos en tres porciones (ca. 1300 mL). Cada porción fue lavada con salmuera (10% NaCI/H20, 800 mL) en un embudo de separación de 2 L y secado con Na2S04 (80 g, Aldrich) en un matraz Erlen-Myer de 2 L (x3) durante 1 hora. Después de la remoción del Na2S04 mediante filtración a través de una pieza de algodón, el solvente fue removido bajo presión reducida a una temperatura de 50°C. Una cantidad residual del solvente fue removida mediante alto vacío a una temperatura de 22°C durante 6 horas para producir el producto deseado en la forma de un sólido amarillo (61.08 g, contaminado con ~100mol% de AcOH). Se repitieron reacciones similares con escalas similares otras tres veces para consumjr el material de partida y producir el producto final ter-butil 3-((3-(4-aminofenil)-4-oxo-4H-cromen- 7-iloxi)metil)benzoato. C. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I, variando R1 De un modo similar, reemplazando el éster alílico de ácido 3-[3-(4-nitrofenil)-4-oxocromen-7-iloximetil]benzoico con otros compuestos de la fórmula (3), y siguiendo los procedimientos de los ejemplos 7A o 7B anteriores, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (4): 3-(4-aminofenil)-7-({5-[3-(trifluorometil)fenil]( ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 8.46 (d, 1H, J = 7.9 Hz) 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 7.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J =8.3 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 8.9 Hz), 6.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 5.60 (s, 2H), 5.23 (s, 2H); (ESI) m/z 480 (M + H) + . 3-{[3-(4-aminofenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato de metilo; (ESI) m/z 402 (M + H)\ 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]( ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-(4-aminofenil)cromen-4-ona;) (ESI) m/z 498.2 (M + H)+. 3-{[3-(4-aminofenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}bencenocarbonitrilo; (ESI) m/z 369 (M + H) + . 3-{[3-(4-aminofenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzamida; (ESI) m/z 387 (M + H)+. C. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I, variando R De un modo similar, reemplazando el éster alílico de ácido 3-[3-(4-nitro fe nil) -4 -oxo-4H-cromen-7-iloximetil] benzoico con otros compuestos de la fórmula (3), y siguiendo los procedimientos de los ejemplos 7A o 7B anteriores, se prepararon otros compuestos de la Fórmula I.
EJEMPLO 8 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 3-(Prop-2-enihbenzoato. R2 es 4-r(Metilsulfonil)amino, R3 es Hidrógeno. X, Y y Z son -CH-, V es Oxígeno, y W es Metileno A una mezcla de prop-2-enil 3-{[3-(4-aminofenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato, preparada como se describió en el Ejemplo 7A, (169.5 mg, 0.397 mmol) y piridina anhidra (34.5 mg, 0.44 mmol) en cloruro de metileno seco (3 mi) a una temperatura de 0°C se le agregó cloruro de metanosulfonilo (68.1 mg, 0.60 mmol). Entonces la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 21 horas, luego mezclada con gel de sílice y el solvente removido bajo presión reducida. La cromatografía instantánea de la mezcla de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (99.5/0.5) produjo prop-2-enil 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7- iloxi)metil]benzoato en la forma de un sólido blanco (160.9 mg). (ESI) m/z 506 (M + H)+. B . Preparación alternativa de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 3-(ter-butoxicarbonil)fenilo, R2 es 4- [(Metilsulfoninamino, R3 es Hidrógeno, X, Y y Z son -CH-, V es Oxígeno, v W es Metileno En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3 L, se disolvió ter-butil 3-((3-(4-aminofenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)metil)benzoato como se preparó en el Ejemplo 7B (474.05 mmol) en piridina (1053 ml_, Aldrich) para producir una solución color naranja. A la solución se le agregó MeS02CI (81.45 g, 711.08 mmol, 1.5 equiv., Aldrich) durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada con un baño de agua helada de modo que la temperatura interna pueda ser mantenida entre 20°C y 35°C ya que la reacción es ligeramente exotérmica. Después de la adición de MeS02CI, se removió el baño de agua helada y se permitió que el recipiente de reacción se calentara a temperatura ambiente (22°C). Después de agitar durante 1 hora, un análisis de HPLC mostró el producto deseado y el material de partida, 98.55% y 0.30% respectivamente. Después de 1.5 horas de agitación a la suspensión color naranja resultante se le agregó lentamente H20 (1900 ml_, destilada en CVT). La suspensión fue dividida en tres porciones (dentro de tres matraces de fondo redondo de 3 L). A cada matraz se le agregó H20 (1185 mL, destilada en CVT) individualmente. (La cantidad total agregada de H20: fue de 5455 mL, 11.5 mL/mmol). Las mezclas fueron agitadas por lo menos 30 minutos a temperatura ambiente (22°C) y filtradas a través de un embudo de filtración de 2 L (grueso) para recolectar el producto crudo. El producto crudo en el embudo fue transferido a un matraz Erlen-Myer de 4 L y suspendido en H20 (2800 ml_). Después de agitar durante 20 minutos la suspensión fue filtrada a través de un embudo de filtración de 2 L (grueso) para recolectar el producto crudo. Se repitió nuevamente la filtración y la suspensión en H20 (2800 ml_) en un matraz de 4 L. El residuo en el embudo de filtración fue colocado en platos de secado (volumen ca 500 ml_) (1162 g en este punto). El producto crudo húmedo fue secado al alto vacío a una temperatura de 60°C durante 54 horas para producir el producto crudo seco en la forma de un polvo fuerte color amarillo claro. Esto fue colocado en otro matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3 L y suspendido en DMF (3 mL/g, 729 mL, Aldrich). La suspensión fue calentada utilizando mantos de calentamiento de modo que la temperatura interna pudiera alcanzar los 90°C. La suspensión fue enfriada con un baño de agua durante 10 minutos. Cuando la temperatura interna llegó a 40°C, se le agregó MeOH (1000 mL, Aldrich). La suspensión fue dividida en 2 matraces (matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3 L). A cada matraz se le agregó MeOH (1322 mL). (Cantidad total de MeOH agregada: 3644 mL, 15 mL/g). Después de agitar por lo menos durante 1 hora a temperatura ambiente, las suspensiones fueron filtradas a través de un embudo de filtración de 2 L (medio). El producto del filtro fue lavado con MeOH (Total 1200 mL). El residuo en el embudo de filtración fue colocado en platos de secado (volumen ca 500 mL) (202.32 g en este punto). El producto húmedo fue secado al alto vacío a una temperatura de 60°C durante 4 horas para producir ter-butil 3-((3-(4-(metilsulfonamido)fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)metil)benzoato en la forma de un polvo amarillo claro. C. Preparación de los Compuestos de la Fórmula I en los cuales R2 es 4-f(Metilsulfonil)amino, R3 es Hidrógeno. X, Y y Z son -CH-. V es Oxígeno, v W es Metileno. variando R1 De un modo similar, reemplazando el prop-2-enil 3-{[3-(4-aminofenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato de con otros compuestos de la fórmula (4), y siguiendo los procedimientos de los ejemplos 8A o 8B anteriores, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula I en los cuales R2 es 4-[(metilsulfonil)amino: 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoato de metilo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.84 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 9.0 Hz), 5.39 (s, 2H), 3.03 (s, 3H). (ESI) m/z 480 ( + H) + . 3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-7-({5-[3- (trifluorometil)fenii]( 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)cromen-4- ona; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), .45 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 7.9 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.28-7.21 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 3.03 (s, 3H). (ESI) m/z 558 ( + H)+. 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)-3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}cromen-4-ona; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33-8.08 (m, 4H), 7.56 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.42-7.22 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 3.02 (s, 3H). (ESI) m/z 576.1 (M + H) + . 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocrornen-7-iloxi)metil]-bencenocarbonitrilo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.20 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.03 (s, 3H). (ESI) m/z 447 (M + H) + . 3-{[3-(4-metilsulfonilaminofenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzamida; H R N (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.83 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.01 (s, 2H), 7.87 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.40 (br s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 2.2, 8.9 Hz), 5.33 (s, 2H), 3.02 (s, 3H). (ESI) m/z 465 (M + H)+. EJEMPLO 9 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R es ácido 3-Benzoico. R2 es 4-í(Metilsulfonil)amino. R3 es Hidrógeno, X. Y v Z son -CH-. V es Oxígeno, v W es Metileno A una solución de prop-2-enil 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoato (88.8 mg, 0.176 mmol), se le agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (10 mg, 0.009 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mi), morfolina (77 mg, 0.88 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 horas. Luego, el solvente fue removido bajo presión reducida, y el residuo disuelto en acetona, mezclado con gel de sílice, el solvente fue removido bajo presión reducida, y el gel de sílice eluido con cloruro de metileno/metanol (95/5) con un contenido de ácido acético al 1%, para producir ácido 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoico; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 13.1 (br s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.58-7.45 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.20 (dd, 1H, J =1.8 Hz, J = 8.9 Hz), 5.38 (s, 2H), 3.03 (s, 3H). (ESI) m/z 466 ( + H) + . B. Preparación Alternativa de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es ácido 3-Benzoico, R2 es 4-f( et¡lsulfon¡l)amino, R3 es Hidrógeno, X, Y y Z son -CH-, V es Oxígeno, y W es Metileno En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3 L se suspendió ter-butil 3-((3-(4-(metilsulfonamido)fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)metil)benzoato (157.88 g, 302.70 mmol,) en HC02H (1026 mL, 6.5 mL/g, Aldrich). La mezcla fue calentada a una temperatura de 50°C (temperatura interna) durante 1 hora utilizando un manto de calentamiento. Un análisis HPLC mostró el producto deseado y el material de partida, 98.61% y 1.39% respectivamente. La temperatura interna fue aumentada a 80°C tomando aproximadamente 30 minutos. Después del calentamiento a 80°C durante 2 horas, el análisis HPLC mostró el producto deseado y el material de partida, 99.82% y 0.18% respectivamente. El manto de calentamiento fue apagado y se permitió que la suspensión se enfriara a temperatura ambiente y fue agitada durante 8 horas (el producto deseado, 99.86% y el material de partida, 0.14%). Después de agitar durante 8 horas a la mezcla de reacción se le agregó H20 (1104 mL, destilada en CVT) a temperatura ambiente (22°C). La mezcla fue dividida en dos porciones (en un matraz de 3 cuellos de 3 L x2). A cada matraz se le agregó H20 (1500 mL). La cantidad total de agua agregada fue de 4104 ml_ en este punto. Las suspensiones fueron agitadas por lo menos durante 1 hora bajo un enfriamiento de baño de agua helada. Las suspensiones fueron filtradas a través del embudo de filtración de 2 L (medio). El residuo fue lavado con H20 (total 1000 mL) sobre el filtro. El residuo obtenido se colocó dentro de un matraz Erlen-Myer de 4 L y fue suspendido en H20 (3000 mL). La mezcla fue agitada durante 20 minutos, y filtrada a través de un embudo de filtración de 2 L (medio). El residuo fue lavado con H20 (500 mL) en el filtro. Volviendo a suspender en H20 (3000 mL) en un matraz de 4 L y la filtración fue repetida una vez más. El material húmedo obtenido fue 197.06 g (un polvo húmedo café muy claro). Este fue colocado en los platos de secado, y secado bajo alto vacío a una temperatura de 60°C durante 18 horas para producir ácido 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoico. C. Recristalización de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es ácido 3-Benzoico. R2 es 4-f(Metilsulfonil)amino, R3 es Hidrógeno, X, Y y Z son -CH-. V es Oxígeno, v W es Metileno El ácido 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoico del Ejemplo 9B fue recristalizado a partir de D F (554 mL, 4 mL/g)-MeOH (4424 mL, 32 mL/g) de la manera siguiente. El producto crudo fue dividido en dos porciones (69.25 g cada una, en un matraz de 3 cuellos de 3 L x2). A cada matraz se le agregaron DMF (277 mL, Aldrich) para disolver el producto crudo (solución café clara) a temperatura ambiente (22°C). A cada una de las soluciones se le agregó MeOH (2216 ml_) durante 10 minutos. Una adición de MeOH hace las suspensiones de las soluciones (color crema). Después de agitar durante 1 hora ambas suspensiones fueron filtradas a través de un filtro de vidrio de 2 L (medio). El residuo en el filtro fue lavado con MeOH (total 1108 ml_). El residuo en el filtro (un polvo húmedo naranja muy muy claro, 465.79 g) fue transferido a los platos de secado y secado al alto vacío a una temperatura de 60°C durante 12 horas para remover el MeOH. Después del secado durante 12 horas se obtuvo un polvo amarillo muy claro (130.56 g, contaminado con DMF del 12% al 14%). El producto contaminado fue secado nuevamente al alto vacío a una temperatura de 175°C durante 20 horas para remover completamente el DMF. El producto final contenido en la forma de un polvo amarillo muy claro sin contaminación alguna de DMF. D . Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es ácido 3-Benzoico. R3 es Hidrógeno, X. Y v Z son -CH-. V es Oxígeno, y W es Metileno, variando R2 De un modo similar, reemplazando el prop-2-enil 3-[(3-{4- [(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoato por otros compuestos de la Fórmula I en los cuales R1 es prop- 2-enilbenzoato, y siguiendo los procedimientos de los ejemplos 9A o 9B anteriores, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula I en los cuales R es ácido benzoico: Ácido 3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-¡1oxi]metil}benzoico; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 13.1 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 7.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.18 ( dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.37 (s, 2H). (ESI) m/z 389 (M + H) + . Ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 13.5 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz), 7.42- 7.40 (m, 3H), 7.23 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.59 (s, 2H). (ESI) m/z 457 (M + H) + . Ácido 3-{[3-(4-aminofenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoico; (ESI) m/z 388 (M + H) + . EJEMPLO 10 Preparación de un Connpuesto de la Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 3-((2-morfolinoetoxi)carbonil)bencilo, R2 es 4-r(Metilsulfonil)amino, R3 es Hidrógeno, X, Y y Z son -CH-. V es Oxígeno, y W es Metileno En un matraz de fondo redondo de 100 mL se trataron ácido 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoico (315.0 mg, 0.677 mmol) con trietilamina (137.0 mg, 1.354 mmol, 2.0 equiv.) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (198.2 mg, 0.812 mmol, 1.2 equiv.) en THF (6 ml_) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se le agregó una solución de 4-(hidroxietil)morfolina (133.2 mg, 1.016 mmol, 1.5 equiv.) en THF (3 ml_) y dimetilaminopiridina (82.7 mg, 0.677 mmol, 1.0 equiv.). Nuevamente, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se le agregó H20 (50 ml_) y la totalidad fue extractada con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 mL) y secadas con Na2S04. El solvente fue removido bajo presión reducida para producir una mezcla cruda. La mezcla cruda fue purificada mediante cromatografía de columna (Si02 = 80 g, MeOH/CH2CI2 al 2.5% a MeOH/CH2CI2 al 5%) para producir 3-((3-(4-(metilsulfonamido)fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)metil)benzoato de 2-morfolinetilo en la forma de un sólido incoloro. B. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R2 es 4-í(Metilsulfonil)amino, R3 es Hidrógeno. X, Y v Z son -CH-, V es Oxígeno, y W es Metileno, variando R1 De un modo similar, reemplazando la 4- (hidroxietil)morfolina por 1 -(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina y siguiendo el procedimiento del ejemplo 10A anterior, se prepararon 2-(4-metilpiperazina), 3-((3-(4- (metilsulfonamido)fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)metil)benzoato de etilo. C. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R2 es 4-í(Metilsulfonil)amino. R3 es Hidrógeno. X. Y y Z son -CH-, V es Oxígeno, y W es Metileno. variando R1 De un modo similar, reemplazando la 4-(hídroxietil)morfolina por otros compuestos de la fórmula R20OH y siguiendo el procedimiento del ejemplo 10A anterior, se prepararon otros compuestos de la Fórmula I. EJEMPLO 11 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 3-Metilbenzoato, R2 es 4-f(Metilamino)carbonilamino. R3 es Hidrógeno. X. Y v Z son -CH-. V es Oxígeno, v W es Metileno A una suspensión de 3-{[3-(4-aminofenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}benzoato de metilo (100 mg, 0.25 mmol) e isocianato de metilo (57 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) se colocó en un tubo sellado, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción fue convertida en pasta con cloruro de metileno, y el solvente removido bajo presión reducida, para producir el 3-[(3-{4- [(metilamino)carbonilamino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoato de metilo. El sólido fue disuelto en una mezcla de metanol/cloruro de metileno, mezclado con gel de sílice, el solvente fue removido, y el gel de sílice eluido con metanol/cloruro de metileno (3/97) para producir 90 mg del producto puro. (ESI) m/z 459 (M + H) + . B . Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 3-Metilbenzoato, R2 es 4-acetilamino, R3 es Hidrógeno, X, Y y Z son -CH-. V es Oxígeno, y W es Metileno De un modo similar, reemplazando el isocianato de metilo por cloruro de acetilo, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 11A anterior, se preparó el 3-({3-[4-(acetilamino)fenil]-4-oxocromen-7-iloxi}metil)benzoato de metilo.
EJEMPLO 12 Preparación de un Compuesto de la Fórmula l A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I el cual R es 2-r4-(4-metoxifenil)piperazinilo, R2 es 4-Hidrox¡, R3 es Hidrógeno, X, Y y Z son -CH-, V es Oxígeno, y W es Etileno Paso 1 La 1-(4-metoxifenil)piperazina fue disuelta en N,N-dimetilformamida, y se le agregaron carbonato de potasio y 1-bromo-2-cloroetano. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, el material sólido fue filtrado, y el solvente removido del filtrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía Biotage eluyendo con 3:7 de acetato de etilo:hexanos, para producir 1-[4-(2- cloroetil)piperazinil]-4-metox¡ benceno. Paso 2 A una solución de 1 -[4-(2-cloroetil)piperazinil]-4-metoxibenceno (0.929 mmol) y 4,7-dihidroxi-isoflavona (0,929 mmol) en acetona (10 mi) se le agregó hidróxido de potasio al 11% (0.5 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura de reflujo durante 48 horas. Se le agregó metanol suficiente para precipitar el material de partida sin reaccionar, el cual fue filtrado, y el solvente fue removido del filtrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna Biotage, eluyendo metanol al 5%/cloruro de metileno, para producir la 3-(4-hidroxifenil)-7-{2-[4-(4-metoxifenil)piperazinil]etoxi}cromen-4-ona pura. B. De un modo similar, se prepararon los siguientes derivados de piperazinilo: 7-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazinil]etoxi}-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 3-(4-hidroxifen¡l)-7-(2-piperaziniletoxi)cromen-4-ona; N-(3-fluorofenil)(4-{2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]etil}-piperazinil)carboxamida; 7-[2-(4-{[(3-fluorofenil)amino]tioxometil}piperazinil)etoxi]-3-(4-hidrox¡fen¡l)cromen-4-ona; N-(2,4-difluorofenil)(4-{2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7- iloxi]etil}piperazinil)carboxamida . EJEMPLO 13 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 2-í3-fluoro-5-(trifluorometinfenm- .3-oxazoll. R2 es 4- Hidroxi, R3 es Hidrógeno, X, Y v Z son -CH-. V es Oxígeno, v W es Etileno Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó malonato de dietilo (3.72 g, 23.25 mmol, 5 equiv.) y N,N-dimetilformamida (10 mL). A la solución se le agregó hidruro de sodio (suspensión en aceite mineral al 60%, 744.0 mg, 18.6 mmol, 4.0 equiv.) a temperatura ambiente en forma de porciones durante 10 minutos. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó una solución de 4-(clorometil)-2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-oxazol (1.30 g, 4.65 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a una temperatura de 0°C durante 15 minutos, y se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregó yoduro de sodio (697.0 mg, 4.65 mmol, 1 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 2 horas. Luego se le agregó agua a la mezcla de reacción (30 mL) y la totalidad fue extractada con acetato de etilo (30 mL x 3). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera (30 mL) y secadas con sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, la mezcla cruda fue purificada mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Si02 = 80 g, hexano:EtOAc = 7:1) repetidamente. El producto deseado, 2-({2-[5-fluoro-3- (trifluorometil )feni l]-1 ,3-oxazol-4-il}metil)propan-1 ,3-dioato de dietilo, fue obtenido en la forma de un polvo incoloro (1.75 g). Paso 2 El producto del Paso 1 fue utilizado sin purificación adicional. El producto (606.7 mg, 1.50 mmol) fue colocado en un matraz de fondo redondo de 50 mL, y se le agregaron cloruro de litio (127.6 mmol, 3.01 mmol, 2 equiv.), dimetilsulfóxido (5 mL) y agua (0.5 mL), y la mezcla fue calentada a una temperatura de 190°C a 195°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua (30 mL) y la totalidad fue extractada con acetato de etilo (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (30 mL) y secadas sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, la mezcla cruda fue purificada mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Si02 = 80 g, hexano:EtOAc = 3:1). El producto deseado, 3-{2-[5-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1 ,3-oxazol-4-il}propanoato de etilo, fue obtenido en la forma de un aceite amarillo claro (345.5 mg). Paso 3 El producto del Paso 2 (330.0 mg, 0.996 mmol) fue colocado en un matraz de fondo redondo de 250 mL y disuelto en tetrahidrof urano (3 mL). La solución fue tratada con hidruro de aluminio de litio a una temperatura de 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos, se le agregó Celite (3 g) a la mezcla de reacción, seguido por metanol (5 mL) y agua (3 ml_) sucesivamente. La suspensión resultante fue filtrada a través de un filtro de vidrio, y el residuo en el filtro fue lavado con acetato de etilo (50 mL). El solvente fue removido bajo presión reducida para producir un aceite incoloro (298.3 mg). La mezcla cruda fue purificada mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Si02 = 80 g, hexano:EtOAc = 7:1) para producir 3-{2-[5-fl uoro-3-(trifluorometil )fenil]-1 ,3-oxazol-4-il}propan-1 -ol , en la forma de un aceite incoloro (255.3 mg, 0.883 mmol, 89%). Paso 4 Al 3-{2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-oxazol-4-il}propan-1 -ol (250.3 mg, 0.865 mmol) se le agregó una mezcla de trifenil fosfato (295.4 mg, 0.952 mmol, 1.1 equiv.) y yoduro de metilo (184.2 mg, 1.298 mmol, 1.5 equiv.). La mezcla fue calentada a una temperatura de 130°C, mientras se agregaba una cantidad adicional de yoduro de metilo (184.2 mg, 1.298 mmol, 1.5 equiv.). La mezcla de reacción fue calentada por un total de 2 horas, y luego purificada por cromatografía de columna (S¡02 = 25 g, hexano/EtOAc = 7:1) seguido por TLC preparatoria (Si02 = 6 placas, hexano/EtOAc = 15:1) para producir 2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(3-yodopropil)-1 ,3- oxazol (116.1 mg, 0.291 mmol, 34%) en la forma de un aceite i ncoloro. Paso 5 La 4',7-Dihidroxi-¡soflavona (31.3 mg, 0.123 mmol), 2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(3-yodopropil)-1 ,3-oxazol (48.9 mg, 0.123 mmol, 1.0 equiv.) y carbonato de cesio (40.0 mg, 0.123 mmol, 1.0 equiv.) fueron colocados en un matraz de 25 mL. Al matraz se le agregaron dimetilsulfóxido (3 mL) a temperatura ambiente para disolver los materiales de partida, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla se le agregó agua (30 mL) y la totalidad fue extractada con acetato de etilo (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (30 mL) y secadas con sulfato de sodio para producir una mezcla cruda en la forma de un aceite incoloro (64.2 mg). La mezcla cruda fue purificada mediante cromatografía de columna (Si02 = 80 g, hexano/EtOAc = 2:1 a 1:1) para producir 7-(2-{2-[3-fluoro- 5-(trifluorometil)fenil](1,3-oxazol-5-il)}etoxi)-3-(4- hidroxifenil)cromen-4-ona (49.1 mg, 0.0934 mmol, 76%) en la forma de cristales incoloros. De un modo similar, se preparó la 7-(3-{2-[3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil](1,3-oxazol-4-il)}propoxi)-3-(4- hidroxifenil)cromen-4-ona . EJEMPLO 14 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 4-Fluorofenilo, R2 es 4-Hidroxi. R3 es Hidrógeno, X. Y v Z son -CH-, V es Oxígeno, V es Oxígeno, v W es -CfCQCH?- La dihidroxi-isoflavona (0.2 g, 0.78 mmol) fue suspendida en acetona (10 mi), y a esta suspensión se le agregó 2-bromo-1 -(4-fluorofenil)etan-1 -ona (0.16 g, 0.75 mmol) e hidróxido de potasio al 11% (0.78 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 24 horas, y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue tratado con agua, sonicado, filtrado, y secado al aire. El sólido fue triturado con metanol, filtrado, para producir 7-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetox¡]-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona. Si se deseaba, el producto podría ser purificado adicionalmente mediante cromatografía preparatoria de capa delgada, eluyendo con diclorometano/metanol 15/1. B. De un modo similar, siguiendo los procedimientos del Ejemplo 14A anterior, reemplazando el 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etan-1 -ona por otros derivados de haloacetofona, se prepararon los siguientes compuestos: 7-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetoxi]-3-(4-hidroxifenil)cromen-4- ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-{2-oxo-2-[2-(tr¡fluorometil)fenil]etoxi}cromen- 4-ona; 3-(4-hidroxifenil)-7-{2-oxo-2-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}cromen- 4-ona. EJEMPLO 15 Preparación de un Compuesto de la Fórmula l A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 3- Trifluorometilfenilo, R2 es 4-Hidroxi, R3 es Hidrógeno, X, Y v Z son -CH-, V es Oxígeno, v W es -NHC(Q)CH?- La dihidroxi-isoflavona (0.2 g, 0.78 mmol) fue suspendida en acetona (10 mi), y a esta suspensión se le agregaron 2-cloro-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (0.18 g, 0.78 mmol) e hidróxido de potasio al 11% (0.78 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 24 horas, y el solvente removido bajo presión reducida. El residuo fue tratado con agua, sonicado, filtrado y secado al aire. El sólido fue triturado con metanol, filtrado, para producir 2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-ilox¡]- N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida. Si se deseaba, el producto podría ser purificado adicionalmente mediante cromatografía preparatoria de capa delgada, eluyendo con diclorometano/metanol 15/1.
B . De un modo similar, siguiendo los procedimientos del Ejemplo 15A anterior, reemplazando la 2-cloro-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida por otros derivados de haloacetamída, se prepararon los siguientes compuestos: N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-¡loxi]acetamida; 2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-ilox¡]-N-[2-( trif lu oro metí I)- fenil]acetamida; N-(3-fluorofenil)-2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]acetamida; N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]acetamida . EJEMPLO 16 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 3-Trifluorometilfenilo, R2 es 4-Hidroxi, R3 es Hidrógeno, X, Y v Z son -CH-, V es Oxígeno, v W es Paso 1 Una mezcla de 7-hidroxi-3-(4-metoxifenil)cromen-4-ona (0.86 g, 3.21 mmol), epiclorohidrina (1.25 ml, 16 mmol) y carbonato de potasio (0.89 g, 6.42 mmol) en dimetilformamida (20 ml) fue agitada a una temperatura de 80°C durante 3 horas. Después de remover el solvente bajo presión reducida, se le agregó agua al residuo, y el precipitado fue filtrado y lavado con agua. El producto crudo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:4 a 2:3), para producir la 3-(4-metoxifenil)-7-(oxiran-2-¡lmetoxi)cromen-4-ona. Paso 2 Las 3-(4-Metoxifenil)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)cromen-4-ona (0.24 g, 0.74 mmol), 3-(trifluorometil)bencilamina (0.11 ml, 0.74 mmol) y diisopropiletilamina (0.26 g., 1.47 mmol) fueron agitadas en etanol, (15 ml) a una temperatura de 78°C durante la noche. El solvente fue removido bajo presión reducida, y el residuo cromatografiado sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 5%/diclorometano, seguido por recristalización a partir de acetato de etilo/hexano para producir 7-[2-hidroxi-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propoxi]-3-(4- metoxifenil)cromen-4-ona. Paso 3 A una suspensión, agitada de 7-[2-hidroxi-3-({[3- (trifluorometil)fen¡l]metil}-amino)propoxi]-3-(4- metoxifenil)cromen-4-ona (38 mg, 0.076 mmol) en cloruro de metileno a una temperatura de 0°C se le agregó tribromuro de boro (1M, 0.38 mi). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas, y luego el solvente removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía preparatoria de capa delgada, eluyendo con metanol al 0%/diclorometano, para producir 3-(4-hidroxifenil)-7-[2-hidroxi-3-({[3- (trifluorometil)fenil]met¡l}amino)propoxi]cromen-4-ona. B. De un modo similar, siguiendo los procedimientos del Ejemplo 16A anterior, pero substituyendo la 3- (trifluorometil)bencilamina por la 3,5-difluorobencilamina , se prepararon los siguientes compuestos: 7-(3-{[(3,5-difluorofenil)metil]amino}-2-hidroxipropoxi )-3- (4-hidroxifenil)cromen-4-ona; y 7-(2-{[(4-fluorofenil)etil]amino}etoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4- ona. EJEMPLO 17 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es Fenilo. R2 es 4-Hidroxi, R3 es Hidrógeno. X, Y v Z son -CH-. V es Oxígeno, y W es -CH,CH(OH CH,- Paso 1 A una solución de yoduro cuproso (0.14 g, 0.74 mmol) en tetrahidrofuráno (2 mi) se le agregó bromuro de fenilmagnesio en tetrahidrofuráno (1M, 2.22 mi, 2.22 mmol) en forma de gotas a una temperatura de -40°C. Después de 5 minutos se le agregaron 3-(4-metoxifen¡l)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)cromen-4-ona (0.24 g, 0.74 mmol) en tetrahidrofuráno (4 mi) lentamente, y fue agitada a una temperatura de -40°C durante 1 hora. La mezcla fue extinguida con cloruro de amonio saturado y agua, extractada con acetato de etilo, la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio, y el solvente removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía preparatoria de capa delgada, eluyendo con metanol al 10%/cloruro de metileno, seguido por acetato de etilo/hexano 2/3, para producir 7-(2-hidroxi-3-fenilpropox¡)-3-(4-metox¡fenil)cromen-4-ona. Paso 2 El producto del paso 1 entonces se hizo reaccionar con tribromuro de boro como se muestra en el Ejemplo 16, paso 3, para producir 3-(4-hidroxifenil)-7-(2-hidroxi-3-fenilpropoxi)cromen-4-ona. EJEMPLO 18 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación del Enantiómero del Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 3-r5-Fluoro-3- (trifluorometinfeniU 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo), R2 es 4-Hidroxi. R3 es Hidrógeno, X. Y v Z son -CH-. V es Oxígeno, v W es -CH(Chh)- Paso 1 A una solución de [5-fluoro-3-(trifluorometi !)-fenil](hidroxiimino)metilamina (28.04 g, 126.24 mmol), preparada como se muestra en el Ejemplo 1, se disolvió .-. en tetrahidrofurano (40 mi) y fue enfriada a una temperatura de -78°C. Se agregó en forma de gotas una solución de acetato de (1 S)-1 -(clorocarbonil)etilo (20 g, 128.82 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno seco, y fue agitada durante 10 minutos después de que se había completado la adición. Una solución de diisopropiletilamina (27.0 mi, 155 mmol) fue agregada entonces en forma de gotas, y se permitió que la mezcla de reacción se calentará a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 2 horas, luego el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue vertido en acetato de etilo (150 mi), lavado con agua (2 x 50 mi), salmuera (2 x 50 mi), y secado sobre sulfato de sodio. El solvente fue removido bajo presión reducida, para producir 2-amino-2-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1 -azavinil (2S)-2-acetiloxipropanoato en la forma de un aceite amarillo pálido (39.04 g, MS mz 337.1 (M + H), el cual fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación adicional. Paso 2 A una solución de 2-amino-2-[3-fluoro-5- (trifluorometil)fen¡l]-1 - azavinil (2S)-2-acetiloxipropanoato (5.19 g, 15.43 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) a una temperatura de 0°C se le agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (3 mi) en forma de gotas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a una temperatura de 0°C, y luego vertida en acetato de etilo (50 mi), lavada con agua (2 x 20 mi), salmuera (30 mi) y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue removido bajo presión reducida, y el residuo purificado por cromatografía instantánea, eluyendo con cloruro de metileno, para producir acetato de (1S)-1-{3-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fen¡l](1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}etilo, LC S 319.1. Paso 3 A una solución de acetato de ( 1 S )- -{3-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}etilo (900 mg, 2.83 mmol) en metanol (4 mi) a una temperatura de -15°C se le agregó una solución acuosa de carbonato de potasio (10M, 10 mi). La mezcla fue agitada durante 20 minutos, y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente, agitando durante 1 hora. La mezcla fue extractada con acetato de etilo (3 x 20 mi), y la fase orgánica combinada lavada con agua (10 mi), salmuera (2 x 20 mi). La remoción del solvente bajo presión reducida produjo (1S)-1-{3-[5-fluoro-3- (trifluorometil)fenil](1 ,2 ,4-oxadiazol-5-i I )}etan- 1 -ol , el cual fue cristalizado a partir de hexano para producir un sólido blanco, LCMS 277.2. Paso 4 A una solución de trifenilfosfina (262 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 mi) a una temperatura de -78°C se le agregó en forma de gotas dietilazodicarboxilato al 40% (0.45 mi, 1 mmol) en tolueno, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a una temperatura de -78°C. Una solución de dihidroxi-isoflavona (300 mg, 1.14 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (8 mi) y N,N-dimetilformamida (3 mi) se le agregó lentamente, y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. Se agregó una solución de (1 S)-1 -{3-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}etan-1 -ol (277 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano (8 mi) en forma de gotas, la mezcla fue agitada a una temperatura de -78°C durante 3 horas, y luego se permitió que se calentara a temperatura ambiente, agitando durante 36 horas. La mezcla de reacción fue vertida en acetato de etilo (40 mi), lavada con agua (10 mi), salmuera (2 x 10 mi), secada sobre sulfato de sodio, y el solvente fue removido bajo presión reducida. Una mezcla de diclorometano/tetrahidrofurano (4 ml/1 mi) fue agregada al residuo amarillo, y la porción soluble fue cromatografiada por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo (del 0% al 30%)/hexano, para producir un sólido blanco, el cual fue purificado adicionalmente por cromatografía preparatoria de capa delgada, eluyendo con acetonitrilo (del 2.5% al 97.5%/agua, para producir 7-((1 R)-1 -{3-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]( 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}etoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; 245 mg, 0.48 mmol, 48%). MS mz 513.1 (M + H), y HPLC analítico > 99%, Chiralcel OJ-RH hplc 99.2% e.e. (detector de masa), y 99.0% e.e. (detector UV) en aceton itrilo/agua . 1H RMN (400 MHz; CDCI3) d: 8.25 (d, 1 H, J = 9.0 Hz); 8.18 (s, 1H); 7.99 (m, 1 H); 7.91 (s, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.42 (d, 2 H, J = 8.6 Hz); 7.09 (dd, 1H, J = 9.0, 2.3 Hz); 6.97 (d, 1H, J = 2.3 Hz); 6.88 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 5.59 (t, 1 H, J = 6.6 Hz); 1.96 (d, 1H, J = 6.6 Hz). EJEMPLO 19 Preparación de un Profármaco de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación del Fosfato de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 5-Fluoro-3-(trifluorometil)fenilU .2-oxazol-5-ilo). R2 es 4-Hidroxi. R3 es Hidrógeno. X. Y v Z son -CH-. V es Oxígeno, y W es CH^- Paso 1 A una solución de 7-({2-[5-fluoro-3- (trifluorometil )feni l]( 1 ,3-oxazol-4-il)}metoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona (1 g, 2.01 mmol) en tetrahidrof urano (50 mL) se le agregó 1-H-tetrazol (3% en peso en acetonitrilo, 65 mi, 22.1 mmol), seguido por di-ter-butil N,N-dietilfosforamidita (2.57 mi, 4.6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción fue diluida con cloruro de metileno y lavada con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extractada dos veces más con cloruro de metileno. Los extractos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio, y el solvente removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna Biotage, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/hexano (1:4) para producir 3-{4-[bis(ter-butoxi)fosfinooxi]fenil}-7-({2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]( 1 ,3-oxazol-4-il)}metoxi)cromen-4-ona. Paso 2 A una solución del producto del paso 1, 3-{4-[bis(ter- butoxi)fosfinooxi]fenil}-7-({2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]( 1 ,3-. oxazol-4-il)}metox¡)cromen-4-ona, en una mezcla de tetrahidrofurano (20 mL) y acetonitrilo (10 mL) se le agregaron 6 mL de hidroperóxido de ter-butilo en decano (de 5M a 6M). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, enfriada en un baño de hielo, y se le agregaron 50 mL de bisulfito de sodio al 5%. La mezcla resultante fue agitada durante 15 minutos, después de lo cual se removió el baño de hielo. La mezcla fue extractada con cloruro de metileno, el extracto orgánico secado sobre sulfato de sodio, y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna Biotage, eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo/hexanos, para producir fosfato de di-ter-butil 4-[7-({2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,3-oxazol-4-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]fenilo. Paso 3 A una solución de 3-{4-[bis(ter-butoxi)fosfinooxi]fenil}-7-({2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,3-oxazol-4-¡I )}metox¡)cromen-4-ona preparada en el Paso 2 en cloruro de metileno (60 mi) se le agregó ácido trif luoroacético (0.15 mi, 1.99 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, el sólido fue filtrado, y lavado con cloruro de metileno, para producir (por HPLC) fosfato de dihidrógeno de 4-[7-({2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,3- oxazol-4-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]fenilo.
EJEMPLO 20 Preparación de un Profármaco de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación del Metildihidrogenfosfato de un Compuesto de la Fórmula I en el cual R1 es 5-Fluoro-3-(trifluorometiDfenilK 1 ,2-oxazol-5-ilo), R2 es 4-Hidroxi, R3 es Hidrógeno. X. Y y Z son -CH-, V es Oxígeno, y W es CHr Paso 1 - Preparación de fosfato de clorometilo de di-f-butilo A un matraz de fondo redondo de 100 ml_ fue cargado con fosfato de potasio de di-ter-butilo (1.0 g, 4.03 mmol), bicarbonato de sodio (677.4 mg, 8.06 mmol), sulfato de n-butilamonio (68.2 mg, 0.403 mmol), agua (10 ml) y cloruro de metileno (5 ml). A la mezcla se le agregó una solución de clorometilclorosulfonato (797.9 mg, 4.84 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Al producto de reacción se le agregó agua (30 ml), y la totalidad fue extractada con cloruro de metileno (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (30 ml), secadas con Na2S04, y el solvente removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice = 80 g, exano/acetato de etilo = 1:1) para producir el fosfato de clorometilo de di-t-butilo, en la forma de un aceite incoloro. Paso 2 - Preparación de fosfato de di-rer-butilo de (4-(7-((2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metoxi)-4-oxo-4H-cromen-3-il)fenoxi)m etilo En un matraz de fondo redondo de 50 ml_, se trataron 7-({2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](1 ,3-oxazol-4-il)}metoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona (150.0 mg, 0.302 mmol) con fosfato de clorometilo de di-rer-butilo (156.2 mg, 0.604 mmol, 1.0 equiv.) en la presencia de t-butóxido de potasio (67.8 mg, 0.604 mmol, 1.0 equiv.) y yoduro de. sodio (89.9 mg, 0.604 mmol, 1.0 equiv.) en N ,N-dimetilformamida (2 mi), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla se le agregó agua (30 mi), y la totalidad fue extractada con acetato de etilo (30 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (30 mi), secadas con Na2S04, y el solvente removido bajo presión reducida, para producir una mezcla cruda (345.1 mg). Esta mezcla fue purificada mediante cromatografía de columna (Si02 = 80 g, hexano/EtOAc = 1:1) para producir el fosfato de di-ter-butil {4-[7-({2-[5-fluoro-3- (trifluorometil)fenil](1 ,3-oxazol-4-il )}metoxi )-4-oxocrom en-3- il]fenoxi}metilo en la forma de un aceite incoloro.
Paso 3 - Preparación de fosfato de dihidrógeno de (4-(7-((2-(3-fluoro-5-(trifluorometil enil)oxazol-4-¡nmetoxi)-4-oxo-4H-cromen-3-il)fenoxi)metilo A un matraz de fondo redondo de 50 mL, se trataron fosfato de di-fer-butil {4-[7-({2-[5-f I uoro-3- (trifluorometil)fenil](1,3-oxazol-4-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]fenoxi}metilo (119.1 mg, 0.166 mmol) con ácido trifluoroacético (37.9 mg, 0.332 mmol, 2.0 equiv.) en cloruro de metileno (2 mi). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, se le agregó cloruro de metileno (10 mi), y la suspensión obtenida de esta manera fue filtrada a través de un filtro de vidrio. El residuo en el filtro fue recolectado para producir fosfato de dihidrógeno de {4-[7-({2-[5-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]( ,3-oxazol-4-il)}metoxi)-4-oxocromen-3-il]fenoxi}metilo. EJEMPLO 21 Se prepararon cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente Activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de Magnesio 5.0 Los siguientes ingredientes son mezclados y llenados en cápsulas de gelatina dura.
EJEMPLO 22 Se preparó una fórmula de tableta usando los siguientes i ngred ¡entes: Cantidad Ingrediente (mq/tableta) Ingrediente Activo 25.0 Celulosa, microcristalina 200.0 Dióxido de silicona coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas. EJEMPLO 23 Se preparó una formulación de inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes: Ingrediente % en Peso Ingrediente Activo 5 Lactosa 95 Los ingredientes activos son mezclados con la lactosa y la mezcla es agregada al accesorio de inhalación de polvo seco. EJEMPLO 24 Se prepararon tabletas con un contenido de 30 mg del ingrediente activo cada una, de la manera siguiente: Cantidad Ingrediente (mo/tableta) Ingrediente Activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona (en la forma de una solución al 10% en agua estéril) 4.0 mg Almidón carboximetil sódico 4.5 mg Estearato de Magnesio 0.5 mg Talco .0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa son pasados a través de un colador de malla Norteamericana No. 20 y mezclados completamente. La solución de polivinilpirrolidona es mezclada con los polvos resultantes, los cuales son pasados entonces a través de un colador de malla Norteamericana No. 16. Los gránulos producidos de esta manera son secados a una temperatura de 50°C a 60°C y pasados a través de un colador de malla Norteamericana 16. El almidón carboximetil sódico, estearato de magnesio, y el talco pasados previamente a través del colador de malla Norteamericana No. 30, son entonces agregados a los gránulos los cuales, después de mezclarse son comprimidos en la máquina de tabletas para producir tabletas con un peso de 120 mg cada una.
EJEMPLO 25 Se hicieron supositorios que contienen 25 mg del ingrediente activo cada uno de la manera siguiente: I ngrediente Cantidad Ingrediente Activo 25 mg Glicéridos de ácido graso saturados para 2,000 mg El ingrediente activo es pasado a través de un colador de malla Norteamericano No. 60 y suspendidos en los glicéridos de ácido graso saturados antes de ser derretidos utilizando el calor mínimo necesario. Luego la mezcla fue vertida en un molde de supositorio de una capacidad nominal de 2.0 g y se permitió que se enfriara. EJEMPLO 26 Se elaboraron suspensiones conteniendo cada una de 50 mg del ingrediente activo por 5.0 mL de dosis de la manera siguiente: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 50.0 mg Goma de xantano 4.0 mg Carboximetil celulosa sódica (11%) Celulosa microcristalina (89%) 50.0 mg Sacarosa .75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y Color c.v. Agua purificada para 5.0 mL El ingrediente activo, la sacarosa y la goma de xantano son mezcladas, pasadas a través de un colador Norteamericano de malla 10, y mezcladas con una solución elaborada anteriormente de la celulosa microcristalina y la carboximetil celulosa sódica en agua. El benzoato de sodio, sabor y color se diluyeron con algo de agua y se agregaron con agitación. Se agregó entonces suficiente agua para producir el volumen requerido. EJEMPLO 27 Se preparó una formulación subcutánea de la manera siguiente: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 5.0 mg Aceite de Maíz 1.0 ml_ EJEMPLO 28 Se preparó una solución inyectable que tiene la siguiente composición: Ingredientes Cantidad Ingrediente Activo 2.0 mg/ml Manitol, USP 50 mg/ml Ácido glucónico, USP es. (pH 5 a 6) Agua (destilada, estéril) es. para 1.0 mi Gas de nitrógeno, NF es EJEMPLO 29 elaboró una preparación tópica que tiene la siguiente composición : Ingredientes gramos Ingrediente activo 0.2-10 Span 60 2.0 Tween 60 2.0 Aceite mineral 5.0 Petrolato 0.10 Metil parabeno 0.15 Propil parabeno 0.05 BHA (hidroxi anisol butilado) 0.01 Agua c.s . para 100 Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinaron y calentaron a una temperatura de 60°C con agitación. Entonces se agregó una cantidad suficiente de agua a una temperatura de 60°C con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y luego se agregó agua c.s.p. 100g.
EJEMPLO 30 Composición de Liberación Sostenida Ingrediente Rango de Rango El más Peso (%) Preferido (%) Preferido Ingrediente Activo 50 a 95 70 a 90 75 Celulosa microcristalina (rellenador) 1 a 35 5a 15 10.6 Copolímero de ácido metacrílico 1 a 35 5 a 12.5 10.0 Hidróxido de Sodio 0.1 a 1.0 0.2 a 0.6 0.4 hidroxipropil metilcelulosa 0.5 a 5.0 1 a3 2.0 Esteararo de magnesio 0.5 a 5.0 1 a 3 2.0 Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención se prepararon de la manera siguiente: los compuestos y el enlazador dependiente de pH y cualesquiera excipientes opcionales son mezclados de manera íntima (mezclados en seco). Esta mezcla mezclada en seco entonces es granulada en la presencia de una solución acuosa de una base fuerte la cual es rociada en el polvo mezclado. El granulado es secado, colado, mezclado con los lubricantes opcionales (tales como talco o estearato de magnesio), y comprimido en tabletas. Las soluciones acuosas preferidas de las bases fuertes son soluciones de hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxidos de amonio o potasio, preferentemente hidróxido de sodio, en agua (conteniendo opcionalmente hasta del 25% de los solventes miscibles en agua tales como alcoholes inferiores).
Las tabletas resultantes pueden ser recubiertas con un agente de formación de película opcional, para identificación, propósitos de ocultamiento de sabor y para mejorar el caso del tragado. El agente formador de película generalmente estará presente en una cantidad en un rango de entre 2% y 4% del peso de la tableta. Los agentes de formación de la película adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen hidroxipropilo, metilcelulosa, copolímeros catiónicos de metacrilato (metacrilato dimetilaminoetilo/copol ímeros de metacrilato metil-butilo - Eudragit® E - Rohm. Pharma), y similares. Estos agentes formadores de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastíficadores, y otros ingredientes suplementarios. Las tabletas comprimidas preferentemente tienen una dureza suficiente para resistir una compresión de 8 Kp. El tamaño de la tableta dependerá principalmente de la cantidad de compuesto en la tableta. Las tabletas incluirán del 300 al 1100 mg de la base libre del compuesto. Preferentemente, las tabletas incluirán cantidades de la base libre del compuesto en un rango de 400 a 600 mg, de 650 a 850 mg, y de 900 a 1100 mg. Con el objeto de influir en el índice de disolución, se controla el tiempo durante el cual el compuesto que contiene el polvo es mezclado húmedo. Preferentemente, el tiempo de mezcla de polvo total, por ejemplo, el tiempo durante el cual el polvo es expuesto a la solución de hidróxido de sodio, se encontrará en un rango de 1 a 10 minutos, y preferentemente de 2 a 5 minutos. Después de la granulación, las partículas son removidas del granulado y colocadas en un secador de lecho fluidificado para el secado a una temperatura de aproximadamente 60°C. EJEMPLO 31 Ensayos de MAO y ALDH-2 Un gránulo de la mitocondria obtenida de 5 g del hígado de hámster se volvió a suspender en 10 mL de 10 mM de regulador de fosfato de sodio (pH 7.4), mantenido en hielo, y sonicado durante un período de 3 a 15 segundos en 90W de energía con un interruptor de célula Branson Sonifier. Esta suspensión fue centrifugada a una velocidad de 105000g durante 70 minutos en una ultracentríf uga Beckman L8 y el sobrenadante, el cual contenía la actividad ALDH-2, fue utilizado para el ensayo de ALDH-2. El gránulo, el cual contenía principalmente membranas de la mitocondria, fue lavado 3 veces en 30 mL de regulador TKK (10 mM Tris, 10 mM KCI, y 10 mM KPi, pH 7.4). El gránulo final, el cual contenía solamente MAO pero no actividad de ALDH-2, fue utilizado para el ensayo del MAO. La actividad de ALDH-2 fue ensayada en 0.1 M de NaPPi, pH 9.5, con un contenido de 0.15 M de KCI, 1.2 mm de NAD + , 0.6 mM de formaldehído, y la concentración especificada de daidzeina o sus análogos estructurales. La actividad fue determinada siguiente el aumento en la absorbancia en 340 nm con un espectrofotómetro Varían Cary I a una temperatura de 25°C. La actividad de MAO 23 fue ensayada en un regulador TKK que contenía 1 M de 5-HT, 0.4 mM de bisulfito de sodio, las concentraciones especificadas de daidzeina o sus análogos estructurales, y MAO. La reacción de la enzima fue iniciada mediante la adición de enzima y se permitió que procediera a una temperatura de 37°C durante 30 minutos. La reacción fue terminada mediante centrifugación a una temperatura de 4°C en un Sorvall Microspin a una velocidad superior de los 15 minutos. El producto de reacción 5-HIAL, presente en el sobrenadante como su complejo de bisulfuro estable, fue liberado diluyendo el sobrenadante de 10 a 100 veces en 50 mM de NaPPi, pH 8.8 y analizado por HPLC. Debido a que el 5-HIAL es relativamente inestable en un pH alcalino, el 5-HIAL fue liberado no más de 4 horas antes del análisis HPLC. La recuperación general del 5-HIAL y 5-HIAA en las muestras de ensayo fue clavada con analitos estándar que son de 0.78 a 0.86 y el coeficiente de variación de intra-ensayo de los métodos analíticos determinados con las muestras clavadas con 2 micromolares de los analíticos respectivos son de 11.2% y 7.5%. El efecto de la Daidzeina y sus análogos en las actividades de ALDH-2 y MAO es expresado como: (porcentaje (%) de inhibición, = (Ao-Ae) x 100/Ao, en donde Ao y Ae son actividades de la enzima medidas en ausencia presencia de los compuestos de prueba, respectivamente. Los datos representativos para diferentes compuestos d la invención son presentados en la Tabla 1 siguiente. (trifluorometil)(3-pirid¡l)]metoxi}fenil)cromen-4-ona; µ? EJEMPLO 32 Reducción de la Dependencia del Alcohol Animales Las cepas de ratas que prefieren el alcohol son alojadas individualmente en jaulas de malla de alambre de acero inoxidable de (26 x 34 x 20 cm) bajo temperatura constante de 21°C ± 1°C y un ciclo invertido de 12 horas de luz 12 horas de oscuridad (de las 10:00 a las 22:00 oscuridad). Las ratas consumen de manera importante más alcohol que sus cepas de control respectivas: las ratas que no prefieren el alcohol criadas selectivamente (NP), y las ratas que toman poco alcohol (LAD), y las ratas Wistar. Las ratas FH y P fueron derivadas de las ratas Wistar. Agua y alimentos (para Ratas Agway Prolab/Ratón/Hámster fórmula 3000, Agway, Syracuse, EUA) se proporcionaron ad libitum. Establecimiento de la Línea de Base Siguiendo el método estándar (Murphy y asociados, 1988; Rezvani y Grady, 1994; Resvani y asociados, 1995), las ratas que prefieren alcohol se les administró 1 día de acceso al agua en un tubo Richter seguido por 3 días de acceso libre a una solución de etanol al 10% (v/v) proporcionado como solamente una fuente de líquidos. Posteriormente, a las ratas se les administró una selección entre alcohol y agua para el resto del estudio. Todos los experimentos comprendieron 24 horas de acceso libre al alimento, agua y alcohol en un paradigma de selección de dos botellas. Protocolo del Experimento Después del establecimiento de la línea de base estable para las asimilaciones de. alcohol y agua, los animales son mantenidos en un acceso continuo al alcohol y agua por medio del paradigma de selección de dos botellas por aproximadamente 2 meses. Luego, las ratas reciben una sola inyección i.p. de vehículo de solución salina, o un compuesto de prueba a las 09:30 am. Las asimilaciones de alcohol y agua son medidas a las 6 y 24 horas después de la inyección. La asimilación del alimento es medido 24 horas después de la inyección. Administración Sistémica Crónica Un experimento crónico es conducido en las ratas P macho adultas. Después del establecimiento de las líneas de base estables para las asimilaciones de alcohol y agua, los siguientes diseños de cruce, en la prueba del fármaco o vehículo se proporcionan por medio de i.p. una vez al día durante 10 días consecutivos. Las asimilaciones de alcohol y agua son medidas a las 6 y 24 horas después del tratamiento, mientras que la asimilación del alimento es medida 24 horas después del tratamiento. Cada una de las ratas recibe ambos tratamientos, y un período de lavado de 3 días impuesto entre los tratamientos.
Análisis Estadístico Los resultados son expresados como promedios ± de error estándar de los promedios (SEM). La asimilación del alcohol (g/kg) es calculada multiplicando el volumen de alcohol consumido por 10% y 0.7893 (densidad de etanol)/peso corporal del animal en kg. La preferencia del alcohol, es expresada como un porcentaje, y se calcula de la manera siguiente: (volumen de alcohol consumido en ml/total de asimilación de líquido en mi) x 100 (Rezvani y asociados, 1990; Rezvani y Grady, 1994). Las diferencias estadísticas entre los dos grupos diferentes son determinados utilizando el análisis de variación seguido por la prueba protegida de Newman-Keuls. EJEMPLO 33 Reducción de Dependencia de la Cocaína v Recaídas La cocaína intravenosa (0.35mg/kg) fue utilizada en una administración auto operante y el modelo de rehabilitación en las ratas. En este modelo, las ratas adictas a la cocaína oprimieron repetidamente la palanca para obtener una dosis intravenosa (iv) de cocaína. Cuando la cocaína fue removida, las ratas dejaron de presionar la palanca. Sin embargo, las ratas volvieron a oprimir la palanca para la cocaína (restablecimiento) si fueron sometidas a una pequeña dosis i ntraperitoneal (ip) (10mg/kg) de cocaína, que generalmente no tiene efecto en los animales naYve. Este es un modelo de animal válido de la recaída en los humanos adictos a la cocaína, y prueba la capacidad de los compuestos de la Fórmula I para bloquear la ansiedad y recaída a la cocaína. Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley con cateterización en la vena yugular. Las ratas fueron presentadas con una selección de dos palancas en la cámara de prueba/entrenamiento. La depresión de la palanca activa dio como resultado la administración de un reforzador de cocaína, mientras la depresión de la palanca inactiva no resultó en el refuerzo. Durante las 15 horas iniciales de una proporción fija, (FR) 1 sesión de entrenamiento (FR1 permanece para una de las opresiones de la palanca igual a una administración de refuerzo), un gránulo de alimento fue introducido en la palanca activa para facilitar la opresión de la palanca, y cada opresión de la palanca activa dio como resultado la administración de un solo gránulo de alimento de 45 mg (Noyes, Lancaster, NH). El día siguiente el reforzador fue cambiado a la presión de la palanca FR1 para cocaína (0.35 mg/kg/inyección, administrada en 0.27 segundos). El refuerzo de cocaína fue entregado en un programa FR1 modificado de modo que cada infusión de la droga estaba acompañada por iluminación de un estímulo sobre la palanca activa y 20 segundos de tiempo fuera durante el cual las presiones de la palanca activa fueron contadas pero no dieron como resultado una administración de refuerzo. Después de 20 segundos la luz de estímulo fue apagada y la primera opresión de la palanca nuevamente dio como resultado la administración de la droga. La depresión de la palanca inactiva no tuvo consecuencia alguna. Las sesiones de entrenamiento diario para cada grupo durante 2 horas, o hasta que el sujeto ganó 200 infusiones de droga, lo que sucediera primero. Los sujetos permanecieron en el modelo de entrenamiento de autoadministración de la droga hasta que se cumplieron los criterios de adquisición (presiones promedio de la palanca activa variada en <10% por un período de 3 días consecutivos de entrenamiento). Esto generalmente toma de 10 a 14 días. Extinción y Rehabilitación Para los experimentos de extinción y rehabilitación, se requirió que las ratas mostraran una respuesta estable (variabilidad no mayor del 15% en 2 sesiones consecutivas) en el programa FR1 para la rehabilitación. Después de lograr estos criterios, los procedimientos de extinción comenzaron de modo que las oclusiones de la palanca ya resultaban en la administración del compuesto de refuerzo. Cuando la respuesta promedio durante las sesiones de extinción de tres días consecutivos fueron al 15% de respuesta durante el mantenimiento, los sujetos fueron probados para la rehabilitación. En animales que experimentaron con la cocaína, la rehabilitación fue preparada con una inyección no contingente de cocaína (10 mg/kg) inmediatamente antes de la sesión de rehabilitación. Con el objeto de aumentar la potencia estadística y por lo tanto disminuir el uso de animales, un segundo período de extinción fue iniciado de 3 a 4 días después del primero, lo cual permitió comparaciones adicionales en los sujetos. Los experimentos utilizaron un método entre sesión de capacitación y de prueba en la cual los animales fueron entrenados para auto-administrarse la droga. Su comportamiento entonces fue extinguido y la rehabilitación fue preparada en los días diferentes. Resultados Efecto del ácido 3-f(3-{4-Kmetilsulfonil)amino1fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metill-benzoico (Compuesto A) en las requeridas inducidas por la cocaína Las inyecciones ip del inhibidor de ALDH-2 de ácido 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]-benzoico dependiendo de la dosis bloquearon la recaída para la cocaína. Los animales fueron entrenados para auto-administrarse la cocaína (0.35 mg/kg) hasta que alcanzaron las respuestas estables. Entonces fueron entrenados en las mismas cámaras pero ya no estaba disponible la cocaína. Una vez que descendió la cantidad de opresiones de la palanca que responden a un nivel mínimo (extinción), entonces se les volvió a administrar una dosis de preparación de cocaína (10 mg/kg) y posteriormente aumentaron sus respuestas de opresión a la palanca de manera importante (recaída). Estos mismos animales que reciben el ácido 3-[(3-{4- [(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iioxi)metil]-benzoico (7.5 y 10 mg/kg) antes de la inyección de preparación de cocaína no mostraron un aumento en su respuesta de opresión a las palancas (no recayeron). Tabla 2 - Opresiones de la palanca (Promedio ± Error estándar) Significativamente diferente de la Extinción, p<0.01 *, Significativamente diferente del Vehículo, p<0.05 Los compuestos siguientes de la Fórmula I fueron probados de manera similar y se obtuvieron resultados similares: 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-, il)}metoxi)-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona; y ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxifenil)-4-oxocromen-7-iloxi]metil}- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-benzoico Se obtuvieron resultados similares en la prueba de otros compuestos de la Fórmula I.
EJEMPLO 34 Reducción de la Dependencia a la Nicotina Material biológico: Las ratas macho derivadas de Wistar (250-300 g) fueron alojadas en grupos de dos y se mantuvieron en un ambiente con temperatura controlada en un ciclo de 12 horas: 12 horas de luz / de oscuridad (0600h encendido- 1800h apagado), al momento de su llegada al laboratorio. A los animales se les dio libre acceso al alimento y al agua durante el período de habituación de una semana de laboratorio. Los animales utilizados en los estudios de investigación fueron manejados, alojados y sacrificados de acuerdo con las instrucciones del NIH actuales con respecto al uso y cuidado de animales de laboratorio, y todas las regulaciones e instrucciones locales, estatales, y federales aplicables. Los animales fueron manejados diariamente durante varios días para des-sensibilizarlos al esfuerzo del manejo antes de la prueba del experimento. Los tamaños de las muestras (n = 8) proporcionaron estimados confiables de los efectos de las drogas. Tratamientos de Drogas: Las ratas derivadas de Wistar recibieron varias dosis de ácido 3-[(3-{4- [(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoico (0.00, 7.5, 10, y 15 mg/kg) administrado intraperitonealmente (i.p.), y un compuesto de control positivo, mecamilamina (1.5 mg/kg, subcutánea (s.c). Los compuestos fueron administrados 30 minutos antes de las sesiones SA. El ácido 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoico fue administrado en una cantidad de 2 ml/kg para una dosis de 7.5 mg/kg (3.75 mg/ml) y 10 mg/kg (5 mg/ml), y de 3 ml/kg para la dosis 15 mg/kg (5 mg/ml). Los compuestos todos disueltos en aceite de maíz (VEH), y sonicados por al menos 30-minutos, hasta 2 horas antes de la administración. La mecamilamina fue disuelta en solución salina al 0.09% y administrada en un volumen de 1 ml/kg. Aparatos: Entrenamiento de alimentación y auto-administración de nicotina tuvieron lugar en 8 cámaras Coulbourn operantes estándar. Cada cámara que estaba alojada en una caja con el sonido atenuado. Las cámaras operantes fueron equipadas con dos palancas, montadas dos centímetros arriba del piso, y una luz de pista montada 2 centímetros arriba de la palanca derecha en la pared trasera de la cámara, Para el entrenamiento de la comida, la tolva de alimentos estaba localizada 2 cms a la izquierda/derecha de cada palanca, en medio de la pared posterior. Las infusiones intravenosas fueron administradas en un volumen de 0.1 mi en un intervalo de 1 segundo por medio de una bomba de infusión (Razel, CT) alojados fuera de la cámara con el sonido atenuado. Entrenamiento de Alimentación: La presión de palanca fue establecida como lo demuestra el método de Hyytía y asociados, (1996). Inicialmente, las ratas fueron restringidas a 15 gramos de alimento diariamente (aproximadamente el 85% de su alimentación libre de peso corporal libre de alimentación). Después del segundo día de restricción de alimentos, las ratas fueron entrenadas para responder al alimento bajo una proporción fija 1 en un programa (FR1) de refuerzo (1 gránulo de alimento por cada presión de la palanca) con un tiempo fuera de 1 segundo (TO-1s) después de cada refuerzo. Las sesiones de entrenamiento se dieron dos veces al día, y los períodos TO fueron gradualmente aumentados a 20 segundos. Una vez que las ratas obtuvieron una línea de base estable respondiendo en un programa de refuerzo FR1-TO20s fueron regresadas al alimento ad Ubitum antes de la preparación para el implante quirúrgico de un catéter intravenoso yugular. Cirugía: Las ratas fueron anestesiadas con una mezcla de cetamina/xilazina y se insertaron catéteres de la yugular silásticos crónicos en la vena yugular externa y fueron colocados subcutáneamente a un ensamble de polietileno montado en el lomo del animal. El ensamble del catéter consistía de un tubo silasítico de longitud de 13-cm (diámetro interior 0.31 mm; diámetro exterior de 0.64 mm), adherido a la cánula de la guía que fue doblada en un ángulo recto. La cánula estaba incrustada en una base de cemento dental y anclada con una malla durable cuadrada de 2 x 2 cm. El catéter fue pasado subcutáneamente del lomo de las ratas a la vena yugular en donde fue insertado y asegurado con una sutura de cera no absorbible. Al momento de la de la terminación exitosa de la cirugía, a las ratas se les dieron de 3 a 5 días para recuperarse antes de que iniciaran las sesiones de auto-administración. Durante el período de recuperación, las ratas permanecieron con acceso a los alimentos ad libitum y tuvieron las líneas del catéter niveladas diariamente con 30 unidades/ml de solución salina heparinizada con un contenido de 66 mg/ml de Timentina para evitar la coagulación de la sangre y la infección en los catéteres. Auto-Administración de Nicotina: Después de la recuperación exitosa de la cirugía de implante del catéter, nuevamente a las ratas se les privó del alimento al 85% de su alimentación libre de peso corporal. Una vez que comenzaron las sesiones de auto-administración, los sujetos fueron entrenados para auto-administrarse IV nicotina en 1 línea de base de sesiones de 1 hora, 5 días por semana, bajo un programa de refuerzo de FR1-TO-20 hasta que se logró una respuesta estable. La respuesta estable es definida como menos del 20% de variabilidad en 3 sesiones consecutivas. Después de la adquisición de la respuesta estable para nicotina, se probaron varias dosis de ácido 3-[(3-{4- [(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoico utilizando un diseño cuadrado Latino dentro de los sujetos. A las ratas se les permitió auto-administrarse la nicotina después del tratamiento con cada dosis de ácido 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)met¡l]benzoico para 1 sesión de prueba, posteriormente "nueva línea de base" para un período de 1 a 3 días antes de la siguiente muestra de dosis durante una prueba de las sesiones de autoadministración. Después de la prueba del primer compuesto, las ratas recibieron el compuesto del control positivo, mecamilamina (1.5 mg/kg), administrado de acuerdo con el diseño de cruce. Durante las sesiones SA, las ratas fueron niveladas con solución salina antes de la sesión de prueba para asegurar la patencia del catéter, y nuevamente niveladas después de la sesión de prueba con 30 unidades/ml de solución salina heparinizada con un contenido de 66 mg/ml de Timentina, para evitar la coagulación de la sangre e infección en los catéteres. Si la duración de los catéteres estaba en cuestión, demostrado por un cambio inesperado de los índices de respuesta, la inhabilidad para conducir la sangre del catéter, se infundieron de un anestésico de corta actuación (Brevital). A los animales con catéteres vigentes que exhibieron una pérdida rápida de tono muscular dentro 3 segundos. Las ratas con catéteres que ya no estaban vigentes de acuerdo con la prueba de Brevital fueron removidos del experimento.
Análisis de los Datos Los datos fueron recolectados en línea desde cámaras operantes múltiples, y reportados como número promedio acumulativo de opresiones de la barra para la nicotina. Los datos fueron analizados utilizando el paquete estadístico StatView en una computadora compatible con la PC. Resultados Efecto del ácido 3-í(3-{4-r(metilsulfonil)amino1fenil)-4-oxocromen-7-iloxi)metin-benzoico en la Auto Administración de Nicotina El aumento en la dosis de ácido 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7- iloxi)metil]benzoico administrado como se describió en el protocolo anterior, redujo el número de opresiones de la barra (trazados como el número de infusiones) para la administración de nicotina, tal y como se muestra en la figura 1. Se obtuvieron resultados similares al probar otros compuestos de la Fórmula I.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula:
  2. Fórmula I en donde: R1 es fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heterociclilo opcionalmente substituido; R2 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi inferior opcionalmente substituido, alquilo inferior opcionalmente substituido, ciano, heteroarilo opcionalmente substituido, C(0)OR5, -C(0)R5, -S02R15, -B(OH)2, -OP(0)(OR5)2, C(NR20)NHR22, -NHR4, o C(0)NHR5, en el cual, R4 es hidrógeno, -C(0)NHR5, o -S02R15, o -C(0)R5; R5 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido; R15 es alquilo inferior opcionalmente substituido o fenilo opcionalmente substituido; o R2 es -O-Q-R6, en el cual Q es un enlace covalente o un alquileno inferior y R6 es heteroarilo opcionalmente substituido; R3 es hidrógeno, ciano, amino opcionalmente substituido, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halo; X, Y y Z son seleccionados de -CR7- y -N-, en el cual R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halo; V es oxígeno, azufre o -NH-; y W es -Q1-T-Q2-, en donde Q1 es un enlace covalente o Ci-6 alquileno lineal o ramificado opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi inferior, amino, ciano, o =0; Q2 es Ci-6 alquileno lineal o ramificado opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi inferior, amino, ciano, u =0; y T es un enlace covalente, -O-, o -NH-, o T y Q1 pueden formar juntos un enlace covalente, R20 y R22 son independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, hidroxi, C1- 5 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquiniio, heterociclilo, arilo, bencilo, y heteroarilo, en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquiniio, heterociclilo, arilo, bencilo y heteroarilo son opcionalmente substituidas por de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroarilo, amida, CN, 0-C1-6 alquilo, CF3, COOH, OCF3, B(OH)2, Si(CH3)3, heterociclilo, arilo y heteroarilo 2. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es opcionalmente substituido por de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionado del grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, =0, B(OH)2, N02, CF3, OCF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, S02N(R2V S(0)3R2°, P(0)(OR2V SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, NR20COR22, NR 0CO2R22, N R20CON( R20 )2 , NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R2V C(O)N(R 0)2, C(S)N(R2V C(O)NR20SO2R22, NR20SO2R22, S02N R20CO2R22 ,
  3. OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OC2OC(0)R20, y OCON(R20)2, y en donde adicionalmente cada alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo es además opcionalmente substituido por arilo, heteroarilo, halo, N02, alquilo, =0, B(OH)2, CF3, OCF3, Si(C3)3, amino, mono- or di- alquilamino, alquilo or arilo or heteroarilo amida, NR20COR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, C(0)N(R V C(S)N(R20)2, NR20CON(R2V OC(0)R20, OC(0)N(R2V S(0)3R20, P(0)(OR2V SR20, S(0)R22, S02R22, S02N(R2V CN, u OR20. 3. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2 caracterizado porque X, Y, y Z son -CH-. 4. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque, R2 y R3 son independientemente alquilo, amino, -B(OH)2, - C(NR20)NHR22, - C(0)NHR5, -C(0)R5, -C(0)OR5, ciano, hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, -NHS02R15, hidroxi, -OP(0)(OR5)2l o -
  4. S02R5.
  5. 5. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque V es -0-.
  6. 6. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque Q1 y/o Q2 es alquileno ramificado.
  7. 7. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque Q1 y T juntos forman un enlace covalente y Q2 es metileno de modo que W es metileno.
  8. 8. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque R2 es hidroxi o -NHS02CH3 y R3 es hidrógeno.
  9. 9. El compuesto tal y como se describe en la rei indicación 8, caracterizado porque R es fenilo opcionalmente substituido por COOR20.
  10. 10. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque R20 es C -3 alquilo opcionalmente substituido de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, mono- or dialquilamino, y arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente substituido por de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CF3, C 1.4 alquilo inferior, y C1-3 alcoxi.
  11. 11. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque Rzo es C1-3 alquilo opcionalmente substituido por un heterociclilo monocíclico de cinco a seis miembros de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CF3, C1-4 alquilo inferior, y C1-3 alcoxi.
  12. 12. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque R20 es etilo opcionalmente substituido por heterociclilo monocíclico de cinco a seis miembros opcionalmente substituidos por de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CF3, Ci-4 alquilo inferior, y alcoxi.
  13. 13. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque el heterociclico monocíclico de cinco o seis miembros es seleccionado del grupo consistente de tetrahidrofuranilo, morfolino, oxatiano, tiomorfoli no, tetrahid rotiof enilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, triazolidinilo, pi perazi ni lo , dihidropiridinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidina, hexahidropiridazina, e imidazolina.
  14. 14. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 13, seleccionado del grupo qué consiste de: 2-morfolinoetil 3-((3-(4-(metilsulfonamido)fenil)-4-oxo-4H- cromen-7-iloxi)metil)benzoato; y 2-(4-metilpi perazi n-1 -il )etil3-((3-(4- (metilsulfonamido)fenil)-4-oxo-4H-CGomen-7- iloxi)metil)benzoato.
  15. 15. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque R20 es Ci.3 alquilo opcionalmente substituido por mono- o dialquilamino.
  16. 16. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque R20 es etilo substituido por dialquilamino.
  17. 17. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque R20 es etilo substituido por dimetilamino, es decir, 2-(dimetilamino)etil3-((3-(4-(metilsulfonam¡do)fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)metil)benzoato.
  18. 18. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque R20 es alquilo no substituido.
  19. 19. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque R20 es etilo, es decir, etil 3-((3-(4-(metilsulfonamido)fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)metil)benzoato.
  20. 20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 21. Un método para tratar la adicción, el cual comprende la administración de una dosis terapéuticamente efectiva del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, a un mamífero que lo necesita.
  22. 22. El método tal y como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque la adicción es para un agente seleccionado del grupo consistente de cocaína, opiatos, anfetaminas, nicotina y alcohol.
  23. 23. El método tal y como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, es ácido 3-[(3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oxocromen-7-iloxi)metil]benzoíco.
  24. 24. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto es 2-morfolinoetil 3-((3-(4-(metilsulfonamido)fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-i loxi)meti l)benzoato .
  25. 25. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 es 2-morfolinoetil 3-((3- (4-(metilsulfonamido)fenil)-4-oxo-4H- cromen-7- iloxi)metil)benzoato.
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