CN1671373A - 用于抑制aldh的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的抗嗜酒化合物。本发明进一步提供了使用本申请公开的化合物抑制ALDH－2活性的方法。本发明也提供了通过对个体使用本发明化合物调节酒精消耗，酒精依赖和/或酒精滥用的方法。本发明进一步提供了用于设计另外的新的抗嗜酒化合物的基本原理。

Description

用于抑制ALDH的化合物
本申请要求2002年6月27日递交的美国临时专利申请No.60/391,907为优先权，该申请整体作为参考在此编入。
技术领域
本发明涉及调节酒精消耗，酒精依赖和/或酒精滥用的化合物和方法。
背景技术
过度的酒精消耗，酒精依赖和酒精滥用为西方社会最严重的药物问题之一。在美国，据估计滥用酒精的人口高达10％。每年全国的经济费用估计超过1850亿美元。过度的酒精消耗也产生社会和心理的损害，产生胎儿洒精综合症的儿童，与酒精相关的事故，婚姻不和谐，虐待配偶或孩子，等。因此，需要安全并且有效地限制和/或预防酒精消耗。
对用于这些医学症状的药物制剂的寻找和研制有助于成功地研制能治疗成瘾性疾病，包括尼古丁和鸦片样物质成瘾的药物，有助于更广泛地识别为医学而非道德问题的酒精依赖和滥用。但是，酗酒为具有各种各样因素的综合征，研制有效的酒精消耗调节剂是非常困难的。
黄豆苷已经显示可以有选择地抑制乙醇优选的叙利亚金黄田鼠和其他乙醇-酗酒动物模型(如大鼠)的乙醇摄取(Keung等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：10008；Keung et al(1994)EXS71：371；Overstreet等人(1996)Alcohol.Clin.Exp.Res.20：659；Lin等人(1996)Alcohol.Clin.Exp.Res.20：1083-1087)。但是，口服黄豆苷不影响仓鼠的乙醇摄取。
在分离的仓鼠和大鼠肝脏线粒体中，黄豆苷抑制一元胺如5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)分别转化成为它们的酸代谢产物，5-羟基吲哚-3-乙酸(5-HIAA)和3，4-二羟基苯基乙酸(DOPAC)(Keung等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：2198)。最近的数据显示黄豆苷的抗嗜酒活性没有通过一元胺介导，而是分别通过它们的代谢的醛中间体，5-羟基吲哚乙醛(5-HIAL)和/或3，4-二羟基苯基乙醛(DOPAL)介导，它们在黄豆苷的存在下积累。
若干最近的专利和审查中的专利申请涉及黄豆苷和黄豆苷类似物在抑制醛脱氢酶和/或酒精消耗中的用途。美国专利Nos.5,204,369,5,624,910和5,885,028公开了使用黄豆苷和特定的黄豆苷类似物抑制线粒体醛脱氢酶(ALDH-2)或治疗酒精消耗的方法。美国专利No.6,121,010公开了用于鉴定降低酒精消耗的化合物的筛选测定方法。美国专利No.6,255,497提供了黄豆苷类似物。美国申请No.09/616,718涉及使用黄豆苷类似物抑制人类ALDH-2以及降低酒精消耗的方法。各专利及专利申请作为参考整体编入本申请。
尽管已经研制了一些化合物如黄豆苷和黄豆苷类似物，但仍然需要研制具有提高的效果以及提高的药理学性质的抗嗜酒化合物。
发明内容
因此，本发明提供用于抑制线粒体醛脱氢酶(ALDH-2)的新的化合物。这些化合物具有抗嗜酒性质，可用于调节(即，降低)酒精消耗，治疗酒精依赖(即，酗酒)和/或治疗酒精滥用。在一个具体方案中，本发明提供合成抑制ALDH-2的新化合物的方法。
本发明另外的具体方案涉及使用本申请化合物抑制ALDH-2活性的方法。本发明另外的具体方案涉及通过使用本申请化合物增加个体中醛浓度来调节(即，降低或抑制)个体中酒精消耗，酒精依赖，和/或酒精滥用的方法。在一个具体方案中，醛在神经递质如5-羟色胺或DA分解代谢期间形成。在另一个具体方案中，醛为5-HIAL和/或DOPAL。在再一个具体方案中，在哺乳动物如人类中调节酒精消耗。
可以使用各种途径对个体给药化合物。在一个具体方案中，化合物口服给药。在另一个具体方案中，化合物腹膜下和/或肌内注射给药。
本发明另一具体方案涉及使用本申请化合物接触ALDH-2鉴定调节(例如，抑制)ALDH-2活性的化合物的方法和测定该化合物调节ALDH-2活性的能力的方法。在一个具体方案中，该化合物增加醛的浓度。在另一个具体方案中，醛为5-HIAL和/或DOPAL。在又一个具体方案中，该化合物不抑制MAO。
下面对本发明化合物进行陈述。本发明化合物在R5位置可以有一个OH或一个NH2。发明某些化合物在R1位置可以有直链烷基。
本申请也提供组合特征和方法。
发明的详细说明
本发明适合于式I化合物
Figure A0381790500171
                          式I
其中
R1选自氢，羧基，羟基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)链二烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C2-C6)炔氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，(C4-C6)烷氧羰基烷基，(C1-C6)羟基烷基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基可以为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R2选自氢，烷氧基，和糖；
R3选自氢，(C1-C6)烷氧羰基，羧基和糖；
R4选自氢和羟基；
R5选自氢，羧基，羟基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)链二烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C2-C6)炔氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，(C4-C6)烷氧羰基烷基，(C1-C6)羟基烷基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基可以为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R6选自氢和羟基；以及
R7选自氢，卤素，和C1-C6烷氧基。
因为以上式I化合物可以包含大量旋光碳原子，因此它们可以存在对映体，非对映体，立体异构体，或它们的混合物。式I化合物可以选择性地存在互变异构体。
本申请使用的术语“烷基”包括支链和直链烷基。典型的烷基包括，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，正己基，正庚基，异辛基，壬基，癸基等。
本申请使用的术语“卤素”指氟，氯，溴或碘。
本申请使用的术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素基团取代的烷基，例如，氯甲基，2-溴甲基，3-碘丙基，三氟甲基，全氟丙基等。
本申请使用的术语“羟基烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，例如，羟甲基，2，3-二羟基丁基等。
本申请使用的术语“链烯基”指具有1或2个烯键的直链或支链烯键不饱和烃类基团，例如，乙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，异丙烯基，2-戊烯基等。
本申请使用的术语“烷基羰基”指烷基酮官能团例如乙酰基，正丁酰基等。
本申请使用的术语“杂环基”或“杂环”指包含一个，两个或三个，优选一个或两个独立地氧、氮和硫的杂原子的取代的或未被取代的、饱和的、部分不饱和的5或6元环。杂环基的实例包括，例如，吡啶基，噻吩基，呋喃基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，吡咯基，吲哚基，四氢呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，二氧戊环基，二噁烷基等。
本申请使用的术语“烷氧基”包括连接于端基氧原子的支链和直链烷基。典型的烷氧基包括，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基等。
本申请使用的术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素基团取代的烷氧基，例如，氯甲氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，全氟异丁氧基等。
本申请使用的术语“烷硫基”包括连接于端基硫原子的支链和直链烷基，例如，甲硫基。
本申请使用的术语“卤代烷硫基”指被一个或多个卤素基团取代的烷硫基，例如，三氟甲硫基。
本申请使用的术语“烷氧基烷基”指被一个或多个烷氧基取代的烷基，例如，异丙氧基甲基，或甲氧基甲氧基甲基。
预防方法
在一个方面，本发明提供通过对患者施用抑制ALDH-2和/或增加醛浓度(如5-羟基吲哚乙醛和/或3，4-二羟基苯基乙醛)的药剂，用于调节患者酒精消耗和/或预防患者酒精依赖和/或滥用的方法。可以在酒精依赖和/或滥用疾病或紊乱症状显示前使用预防药剂可以预防酒精依赖和/或滥用或，选择性地，延缓其发展。
治疗方法
本发明另一方面涉及用于治疗目的的调节(如，降低)酒精消耗、酒精依赖和/或酒精滥用的方法。相应地，在一个具体方案中，本发明的调节方法涉及用抑制ALDH-2的化合物接触ALDH-2。在另一具体方案中，该调节方法包括使用增加在神经递质(例如，5-HT和/或DA)分解代谢期间形成的醛(例如，5-HIAL和/或DOPAL)的浓度的化合物。优选地，该化合物不抑制MAO，或仅以小的程度抑制MAO。
本发明另一具体方案涉及用于治疗酒精滥用或依赖的调节酒精消耗的方法，其中包括使用治疗有效量的可以抑制ALDH-2和/或增加在神经递质(例如，5-HT和/或DA)分解代谢期间形成的醛的浓度的化合物。按照本申请定义，化合物的治疗有效量(即，有效剂量)的范围为约0.001到30毫克/千克体重，优选约0.01到25毫克/千克体重，更优选约0.1到20毫克/千克体重，并且甚至更优选约1到10毫克/千克，2到9毫克/千克，3到8毫克/千克，4到7毫克/千克，或5到6毫克/千克体重。有经验的技术人员将会理解某些因素可能影响有效治疗患者要求的剂量，包括但不仅限于疾病或紊乱的严重程度，预先的治疗，患者总的健康状态和/或年龄，及其他疾病的存在。而且，用治疗有效量的该化合物对患者的治疗可以包括单一治疗或，优选地，可以包括系列治疗。同时，可以理解治疗使用中的有效剂量可能由于具体的治疗过程增减。
临床试验期间效果的监控
监控化合物对调节酒精消耗、依赖性和/或滥用的影响可以被应用在临床试验。例如，通过本申请公开的筛选测定方法测定药物降低酒精消耗、依赖性和/或滥用效果，可以在显示酒精依赖和/或滥用患者的临床试验中被监控。在这样的临床试验中，降低酒精消耗可以被用作“读出”。
例如，而不是作为限制，使用抑制ALDH-2的化合物处理细胞降低ALDH-2活性，因此从氧化途径转移部分5-HT代谢通量，导致在还原的途径形成5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)，进一步导致5-羟基色醇(5-HTOL)的形成。因此，为了研究临床试验中药剂对酒精依赖和/或滥用的效果，可以收集尿样品并且测定样品中5-HIAA和5-HTOL的水平。降低5-HIAA以及增加5-HTOL的水平将显示抑制ALDH-2的活性。在这种方法中，尿的[5-HTOL]/[5-HIAA]比例可以作为标记，表现出细胞对该化合物的生理反应。相应地，反应状态可以在用该化合物治疗个体之前以及在治疗期间的各点测定。
在一个具体方案中，本发明提供一种用于监控化合物对患者的治疗效果的方法，其中包括步骤(i)在使用该化合物之前，得到患者酒精解毒前后的给药尿样品；(ii)测定给药前样品中的[5-HTOL]/[5-HIAA]比例；(iii)得到一个或多个给药后患者的样品；(iv)测定给药后样品中的[5-HTOL]/[5-HIAA]比例；(v)比较给药前与给药后样品中的[5-HTOL]/[5-HIAA]比例；以及(vi)相应地改变对患者的给药。例如，增加该化合物给药可以增加[5-HTOL]/[5-HIAA]比例以比检测水平高，即，增加该药物的效果。在一个具体方案中，解毒患者尿中的[5-HTOL]/[5-HIAA]的比例被增加到解毒前的状态。或者，降低该化合物给药可以降低[5-HTOL]/[5-HIAA]比例以比检测水平低，即，降低该化合物的效果。按照这样一个具体方案，甚至在没有可观察到的表面反应的情况下，ALDH-2失活和/或尿[5-HTOL]/[5-HIAA]比例增加可以用来指示化合物的效果。
药物组合物
化合物对个体给药的方法包括提供药学上可接受的组合物。在一个具体方案中，药学上可接受的组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的，治疗有效量的一种或多种本申请公开的化合物。本发明药物组合物可以特别地配制为固体或液体制剂，包括下列：(1)口服制剂，例如，灌服(水性或非水性溶液或悬浮液)制剂，片剂，丸剂，粉剂，颗粒剂，舌给药的糊剂；(2)肠胃外给药制剂，例如，皮下，肌内或静脉注射的制剂，例如，无菌溶液或悬浮液；(3)局部施用制剂，例如，乳剂，软膏，喷雾制剂或适于皮肤给药的贴片；或(4)阴道或直肠给药制剂，例如，阴道栓，乳剂或泡沫。在另一个具体方案中，治疗性化合物口服给药。本发明化合物可以配制成对患者，例如，哺乳动物，包括人类，给药的药物组合物。
本发明化合物应以适于患者体内给药的生物相容性的药物形式给药。“适于患者体内给药的生物相容性的药物形式”表示给药化合物的治疗效果比其任何毒性影响重要得多。术语患者包括有生命的有机体如哺乳动物。患者的例子包括人类，猴，猪，狗，猫，仓鼠，兔，小鼠，大鼠，及其转基因的种类。本发明治疗性组合物的治疗活性量的给药定义为以需要的剂量和在需要时间，实现需要的结果的有效量。例如，本发明化合物的治疗活性量可以根据某些因素变化，如疾病状态，个体的年龄，性别，和体重，以及个体中引起需要的反应的抗体的能力。可以调节给药方案提供最佳的治疗结果。例如，可以每日以若干分剂量给药，也可以根据治疗形势的急需相应地降低剂量。
该活性化合物可以以适当的方式如注射液(皮下，静脉内注射，等)，口服，吸入，透皮，或直肠给药。根据给药途径活性化合物可以用材料包衣以保护该化合物对抗可能会使化合物失活的酶、酸及其他自然条件的作用。
本发明化合物可以在适当的载体或稀释剂中给药，可以与酶抑制剂共同给药，或在适当的载体如脂质体中给药。本申请使用的术语“药学上可接受的载体”包括稀释剂如盐水和水性缓冲溶液。除通过肠胃外给药以外，本发明化合物可以用提高吸收和/或预防本发明化合物失活的材料包衣或与其共同给药。脂质体水包油包水型乳剂和常规的脂质体(Strejan等人(1984)J.Neiuroimmunol.7：27)。活性化合物也可以胃肠外或腹膜下给药。还可以制备甘油，液体聚乙二醇，及其混合物以及油类中的分散体，以及纳米晶体。普通储存和使用条件下，这些制剂可以包含防腐剂，以便预防微生物的生长。
适于注射的药物组合物包括灭菌水溶液(水溶性的)或分散体以及临时制备灭菌注射溶液或分散体的灭菌的粉剂。在任何情况下，该组合物必须为灭菌的并且必须为容易注射的液体。该组合物必须在生产和存储条件下稳定并且必须被保存在抗微生物如细菌和真菌污染的条件下。药学上可接受的载体可以溶剂或分散介质，包括，例如，水，乙醇，多元醇(例如，甘油，丙二醇，和液体聚乙二醇，等)，及其合适的混合物。例如，通过利用涂层如卵磷脂，在分散体情况下，通过保持所需粒度，以及通过利用表面活性剂可以保持适当的流动性。通过各种抗细菌和抗真菌药，例如，对羟苯甲酸，氯代丁醇，苯酚，抗坏血酸，乙基汞硫代水杨酸钠，等，可以实现预防微生物的作用。在很多情况下，在组合物中优选使用等渗试剂，例如，糖，多元醇如甘露糖醇，山梨糖醇，氯化钠。通过将组合物包括在延缓吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和凝胶内，可以延长注射组合物的吸收。
通过将需要量的活性化合物混入具有一种或一种以上组分的适当的溶剂，根据需要，接着过滤灭菌，可以制备灭菌的注射溶液。通常，通过将活性化合物混入其中包含基本分散介质和上述的其他必要组分的灭菌载体而制备分散体。在制备用于灭菌注射溶液的制备的灭菌粉剂的情况下，可接受的制备方法为真空干燥以及冷冻干燥，可得到活性成分加上得自预先灭菌滤过的溶液的任何其它需要组分的粉剂。
当活性化合物如上述被合适地保护时，该组合物可以例如与惰性稀释剂或可吸收的食用载体一起口服给药。本申请使用的“药学上可接受的载体”包括任何及所有的溶剂，分散介质，包衣剂，抗细菌和抗真菌试剂，等渗试剂以及吸收延迟试剂等。这样的介质和试剂用于药学活性物质在本领域是已知的。除去与活性化合物不相容的，任何常规的介质或试剂可用于该治疗组合物。还可以将辅助的活性化合物结合进该组合物。
配制单位剂量形式的肠胃外的组合物特别有利于给药和剂量的一致性。本申请使用的单位剂量形式指用于被治疗哺乳动物的按照单一的剂量物理分离的单位；各单位包括计划产生需要治疗的效果的预定量的活性化合物和必要的药物载体。本发明单位剂量形式的规格直接取决于(a)活性化合物的特征和要实现的特殊的治疗效果，和(b)用于混合加工治疗个体的活性化合物的固有的局限性。
具体实施方式
下面的实施例的目的只不过是提供例证，并不是为了限制上述的广义公开的本发明的范围。
                        实施例I
                 Hexzein的口服的效力
以二-瓶自由选择方式检查hexzein(7-O-ω-羧基戊基黄豆苷)在降低叙利亚金黄田鼠(Meso cricetus auratus)乙醇摄取中的口服效力。Hexzein与Purina啮齿动物粗粉(5755M)以0毫克∶1克(对照)，2毫克∶1克，4毫克∶1克，和5毫克∶1克比例混合，该混合物被压成为1×1×0.5英寸小球。研究过程中连续地提供食物小球，乙醇溶液和水，每天在下午5点测量它们的摄取。该方式给药的Hexzein确实降低了乙醇摄取。在hexzein-食物比例为2毫克/克，4毫克/克，和5毫克/克时，仓鼠的乙醇摄取分别减少了18.3-3.8％，47.8-7.4％和56.5-5.4％。在相似的方式和等效剂量范围下，黄豆苷未能降低乙醇摄取。组织分布研究表明在使用hexzein-食物的仓鼠肝脏发现药理学相应浓度的hexzein。但是，使用黄豆苷-食物的仓鼠的肝脏没有发现黄豆苷。这些结果显示hexzein比黄豆苷更有效，具有更合乎需要的药物动力学性质。
                     实施例II
        黄豆苷的乙醇单胺新陈代谢模拟效果
使用5-HT作为底物使用仓鼠和大鼠肝脏和大脑组织切片研究黄豆苷对单胺新陈代谢的作用。检查仓鼠肝脏和大脑中乙醇对5-HT新陈代谢的作用。将新近分离的组织切成小块(约1毫米立方)，悬浮在冰冷却的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(0.1克/毫升)中，通过安装在Millipore Swinnex Filter Holder上的40目不锈钢筛网。在使用Pasteur移液管分离PBS之前将组织糜沉积到冰上。使用10体积的冰冷却的PBS洗涤组织切片五次以上。最后一次洗涤后，将组织悬浮在1体积PBS中并且使用i.d.＝2毫米的微量移液管分配。在1毫升分析介质(含有PBS，1μM 5-HT，100∶1组织切片，和具体浓度的黄豆苷或乙醇)中测定被组织切片催化代谢的5-HT。加入组织开始反应，在37℃摇动的水浴中进行30分钟。通过添加0.1毫升冰冷却的1M HClO4和10mM EDTA终止反应。样品继续冰冷却30分钟并且离心，得到澄清的样品。按照公开的文献(Rooke等人(2000)J.Med.Chem.43：4169)通过HPLC分析样品中的5-HT，5-HIAL，5-HTOL和5-HIAA的含量。
在仓鼠和大鼠肝脏切片催化的5-HT代谢中，黄豆苷抑制5-HIAA的形成而不是5-HT的消耗。在5-HTOL及其他未鉴定的代谢产物形成中，抑制与浓度有关并且相伴增加。在仓鼠和大鼠肝脏切片中，乙醇按类似黄豆苷的方式影响5-HT代谢。在大脑切片中，黄豆苷和乙醇不影响5-HT代谢。使用黄豆苷将会抑制仓鼠约50％的乙醇摄取，增加尿[5-HTOL]/[5-HIAA]比例。
                      实施例III
            化合物合成，纯化，和结构鉴定
7-O-取代黄豆苷原衍生物(化合物2，4，6，8，11，13和18)，葛根素(化合物17和36)，7-羟基异黄酮(化合物3，5，7，9，10，12和14)，7-羟基-2-乙氧羰基异黄酮(化合物15和19)，7-羟基-4’-氟异黄酮(化合物24)，7-羟基-4′-溴异黄酮(化合物26)，7-羟基-4-硝基异黄酮(化合物28)，和7-羟基-4′-甲基异黄酮(化合物30)根据Rooke等人(2000)J.Med.Chem.43：4169；和Baker andRobinson(1928)J.Chem.Soc.3115公开的方法合成。下列4’取代的异黄酮衍生物被合成：7-羟基-4’-氟异黄酮(化合物23)，7-羟基-4’-溴异黄酮(化合物25)，7-羟基-4’-硝基异黄酮(化合物27)，7-羟基-4’-甲基异黄酮(化合物29)，4’，7-二甲氧基-异黄酮(化合物31)，和7，8-二甲氧基异黄酮(化合物34)。按照PCT申请WO 91/15483，和Baker，W.；Chadderton，J.；Harborne，J.B.；Ollis W.D. A new synthesis of isoflavones.(新的异黄酮合成方法)Part IIJ.Chem.Soc.，1953，1860-1864，合成基于下面的流程1步骤1所示的取代脱氧安息香的制备。
                        流程I
如流程1，步骤2和后面所示，脱氧安息香经历α酮基甲酰化，分子内的缩醛形成，温和脱水，得到吡喃酮环C，由此得到异黄酮。取代的脱氧安息香通过适当的取代苯基乙酸与适当取代的间苯二酚在BF3的存在下反应合成。按照WO 91/15483公开的，和示于流程1步骤2和3的方法，以及Gao等人(2003)Bioorganic & Medicinal Chemistry，inpress公开的方法，用于合成7-O-取代的异黄酮的原料(7-羟基异黄酮，化合物1)通过环化2，4-二羟苯基苄基酮(Aldrich ChemicalCo.Milwaukee，WI)制备。按照Li，D.Y.；Gao，Z.J.；Ji，Q.E.Synthesisof isoflavones derivatives(I)7-methoxy-3’-N，N-dialkylaminomethyl-4’-hydroxy isoflavones(异黄酮衍生物(I)7-甲氧基-3’-N，N-二烷基氨甲基-4’-羟基异黄酮的合成)(ChineseJ.Med.Chem.1991，1(2)，38-4 2)，7-羟基-2-乙氧羰基异黄酮(化合物20)通过在适当的甲酰基同等物的存在下环化相应脱氧安息香制备。通过分别水解乙酯得到2-羧基衍生物(化合物16，21和22)。在WO91/15483，和Li，D.Y.；Gao，Z.J.；Ji，Q.E，Synthesis of isoflavonesderivatives(I)-7-methoxy-3′-N，N-dialkylaminomethyl-4’-hydroxyisoflavones.Chinese J.Med.Chem.1991，1(2)，38-42陈述的条件下，还原相应的4’-硝基衍生物(化合物27和28)制备4’-氨基衍生物(化合物32和33)。下文将对合成进行全部说明。所有的合成化合物通过Sephadex-LH-20和/或硅胶柱纯化。产物通过1HNMR，13C-NMR，MS，和元素分析鉴定。根据254nm UV检测的HPLC判断，本申请中所有制备的化合物的纯度大于97.8％。这些类似物的分子量，熔点，分子式，和元素分析数据被归入下文实施例IV。
                      实施例IV
                    化合物合成
按照本发明合成式I化合物。
                        式I
其中：
 类似物     R1     R2     R3   R4     R5   R6     R7
 1     H     H     H   H     H   H     H
 2     CH3     H     H   H     OH   H     H
 3     CH3     H     H   H     H   H     H
 4     (CH3)2CH-     H     H   H     OH   H     H
 5     (CH3)2CH-     H     H   H     H   H     H
 6     C2H5OC(O)(CH2)5-     H     H   H     OH   H     H
Figure A0381790500281
 37     CH3   H   H   H     H   H     Cl
 38     H   H   H   OH     OH   H     H
 39     CH3C(O)-   H   CH3   H     H   H     H
 40     H   H   H   H     OH   H     H
 41     H   H   H   H     -OCH3   H     H
 42     Glc   H   H   H     OH   H     H
 43     H   H   H   H     OH   OH     H
 44     Glc   H   H   H     OH   OH     H
 45     CH3-   H   H   H     OH   OH     H
 46     H   H   H   H     -OCH3   OH     H
 47     Glc   H   H   H     OH   H     -OCH3
 48     H   Glc   H   H     OH   H     H
 49     CH3(CH2)5-   H   H   H     OH   H     H
 50     HO-(CH2)6-   H   H   H     OH   H     H
 51     HOOC(CH2)11-   H   H   H     OH   H     H
 52     C2H5OOCCH2-   H   H   H     OH   H     H
 53     C2H5OOC(CH2)4-   H   H   H     OH   H     H
 54     HOOC(CH2)7-   H   H   H     OH   H     H
 55     HO-(CH2)9-   H   H   H     HO-(CH2)9-   H     H
 56     HOOC(CH2)15-   H   H   H     OH   H     H
 57     HO-(CH2)9-   H   H   H     OH   H     H
 58     (CH3)2CH-   H   H   H     (CH3)2CH-   H     H
Figure A0381790500311
Figure A0381790500331
Figure A0381790500332
一般的化合物从Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI)或Lancaster Synthesis Inc.(Windham，NH)购买。所使用的全部有机溶剂为HPLC级，由J.P，Baker(Phillips burg，NJ)或FisherScientific Company(Pittsburgh，PA)提供。黄豆苷(类似物42)和Glycitin(类似物47)从LC Laboratories(Woburn，MA)购买。黄豆苷原(类似物40)首先由Tyger Scientific Inc.(Princeton，NJ)合成，后来从LC Laboratories获得。6-氯-7-甲基异黄酮(类似物37)，7，3′，4′-三羟基异黄酮(类似物38)，芒柄花黄素(formononetin)(类似物41)，染料木素(genistin)(类似物43)，金雀异黄甙(genistin)(类似物44)，樱黄素(prunetin)(类似物45)，鸡豆黄素(biochanin A)(类似物46)，和葛根素(puerarin)(类似物48)为Indofine Chemical Company(Somerville，NJ)的产品。7-乙酰氧基-2-甲基异黄酮(类似物39)从Aldrich(Milwaukee，WI)购买。7-O-取代的黄豆苷原(类似物4-类似物8)按照Rooke，N.；Li，D.J.；Li，I Q.；Keung，W.M.The mitochondrial monoamineoxidase-aldehyde dehydrogenase pathway：a potential site ofaction of daidzin.(线粒体单胺氧化酶-醛脱氢酶途径：黄豆苷作用的可能位置)J.Med.Chem.2000，43，4169-4179的在前的研究制备。5-羟色胺(5-HT)从Research Biochemical International(Natick，MA)购买，它的代谢中间产物5-HIAL在实验室中由单胺氧化酶(MAO)-催化的用作5-HT氧化脱氨产生，大鼠肝脏线粒体膜制剂用作MAO源。Nilsson，G.E.；Tottmar，O.Biogenical dehydes in brain：on theirpreparation and reactions with rat brain tissue(大脑中的生物源醛：它们的制备和与大鼠脑组织的反应)(J.Neurochem.1987，48，1566-1572)。所使用的全部其他试剂为可得到的最高等级。
除非另外指出，1H和13C NMR光谱分别使用Bruker AMX 500 BQspectrometer在500MHz记录以及使用AM-500光谱仪在126MHz记录(NuMega Resonance Labs.Inc.，San Diego，CA)，使用DMSO作为溶剂和内标(对于1H和13C分别为2.50和39.51ppm)。质谱通过注入使用Perkin Elmer PE-SCIEX API 100 mass spectrometer测量。样品通过电喷雾电离，光谱以正反方式记录。熔点使用Hoover毛细管法熔点装置测定。元素分析使用NuMega Resonance Labs.完成。粗合成产品通过下列一种方法或组合方法纯化：使用SephadexLH-20(Fluka，25-100μm)或Silica Gel 60(70-230 mesh，EM Science)柱层析以及用丙酮或各种比例的氯仿/甲醇重结晶。分析薄层色谱法(TLC)使用Kiselgel 60F254板(Merck KgaA，Darmstadt，Germany)进行。
7-羟基异黄酮(类似物1)
在6.3克2，4-二羟苯基苄基酮(27.4毫摩尔)的10.5毫升2-丙醇的溶液中加入0.5毫升吗啉和6毫升原甲酸乙酯(36.0毫摩尔)。将该混合物在80℃搅拌7小时并且通过快速蒸发浓缩。将残余物溶于30毫升甲醇，在50-60℃搅拌20分钟，在4℃沉淀24小时。过滤收集形成的浅黄色沉淀，用小部分甲醇洗涤，干燥，得到5.16克无定形粉末(1)，产率81.6％(w/w)；mp 203-205℃：
                                      1H NMR(DMSO-d6)δ6.88(d，1H，J＝2.0Hz，8-H)，6.95(dd，1H，J＝8.80，1.90Hz，6-H)，7.38(dd，1H，J＝2.01，7.24Hz，4′-H)，7.42(dd，IH，J＝1.70，7.30Hz，3′，5′-H)，7.57(dd，IH，J＝1.55，7.84Hz，2′，6′-H)，7.97(d，1H，J＝8.85Hz，5-H)，8.38(s，1H，2-H)，10.80(br.1H，7-OH).13C NMR(DMSO-d6)δ102.2(C-8)，115.3(C-6)，116.6(C-10)，123.5(C-3)，127.3(C-1′)，127.7(C-5)，128.1(C-3′，5′)，128.9(C-2′，6′)，132.1(C-4′)，153.8(C-2)，157.5(C9)，162.7(C-7)，174.4(C-4).MS(m/z)239.2(M+H)+，237.2(M-H)-.
对(C15H10O3)中的C和H元素分析。计算值：75.62，4.23；实测值：75.62，4.21
7-甲氧基-4′-羟基异黄酮(类似物2)
在5.1克黄豆苷原(20.06毫摩尔)的40毫升DMSO溶液中加入3.5克无水K2CO3(25.4毫摩尔)和6毫升碘代甲烷(96.4毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入冰水，沉淀产品。将沉淀用乙酸乙酯萃取，通过快速蒸发干燥，使用Sephadex LH 20柱(氯仿∶甲醇/7∶3)纯化。用丙酮重结晶最终产品，得到2.3克类似物2的结晶，产率45.1％(w/w)：mp 210-211℃；                                          1HNMR(DMSO-d6)δ3.89(-OCH3)，6.81(d，2H，J＝8.43Hz，3′，5′-H)，7.05(dd，1H，J＝8.89，2.39Hz，6-H)，7.11(d，1H，J＝2.07Hz，8-H)，7.39(d，2H，J＝8.62Hz，2′，6′-H)，8.01(d，1H，J＝8.87Hz；5-H)，8.35(s，1H，2-H)，9.54(s，1H，4′-OH).
对(C16H12O4)中的C和H元素分析。计算值：71.64，4.51；实测值：71.24，4.47。
7-甲氧基异黄酮(类似物3)
使用500毫克类似物1代替黄豆苷原作为原料，按照类似物2同样的方法制备该化合物。总共得到515毫克产品，产率97.1％(mol/mol)：mp 156-158℃；
                                       IH NMR(DMSO-d6)δ3.90(OCH3)，7.08(dd，1H，J＝8.94，2.41Hz，6-H)，7.15(d，1H，J＝2.07Hz，8-H)，7.38(m，1H，4′-R)，7.43(t，2H，J＝7.22，7.76Hz，3′，5′-H)，7.58(d，2H，J＝7.26Hz，2′，6′-H)，8.03(d，1H，J＝8.86Hz，5-H)，8.45(s，1H，2-H).
对(C16H12O3)中的C和H元素分析。计算值：76.26，4.80；实测值：76.07，4.76。
7-O-异丙基异黄酮(类似物5)
在2.50克类似物1(10.5毫摩尔)的30毫升DMF溶液中加入1.80克无水K2CO3(13.0毫摩尔)和3.0毫升2-溴丙烷(32.0毫摩尔)。将该混合物在80℃下搅拌4小时，然后倒入冰水。通过过滤收集沉淀，用小部分水洗涤，干燥，得到粗产品残余物。将该残余物使用SephadexLH-20柱(氯仿∶甲醇，7∶3)纯化，收集包含纯产品的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到1.05克类似物5的结晶，产率42％(w/w)：mp110-111℃.                                                                    1HNMR(DMSO-d6)δ1.33(-CH3)，1.34(-CH3)，4.86(m，1H，＞CH2-)，7.05(dd，1H，J＝8.86，2.20Hz，6-H)，7.16(d，1H，J＝2.50Hz，8H)，7.38(t，1H，J＝6.78Hz，4′-H)，7.44(t，2H，J＝7.76，1.6Hz，3′，5′-H)，7.59(d，2H，J＝8.09，1.6Hz，2′，6′-H)，8.02(d，IH，J＝8.86Hz，5-H)，8.46(s，1H，2-H).13C NMR(DMSO-d6)δ21.5(-CH3)，21.5(-CH3)，70.4(-CH2-O-)，101.8(C-8)，115.7(C-6)，117.3(C-10)，123.7(C-3)，127.0(C-1′)，127.8(C-5)，128.1(C-3′，5′)，128.9(C-2′，6′)，132.0(C4′)，154.0(C-2)，157.5(C-9)，162.0(C-7)，174.1(C-4).MS(m/z)281.4(M+H)+，303.3(M+Na)+，319.4(M+K)+，279.5(M-H)-.
对(C23H24O5)中的C和H元素分析。计算值：77.12，5.75；实测值：76.50，5.69。
黄豆苷原7-ω-乙氧羰基苯基醚(类似物6)
在7.7克黄豆苷原(30.31毫摩尔)，30毫升的2N KOH水溶液(60毫摩尔)和120毫升丙酮的溶液中加入12.5毫升乙基6-溴-1-己酸酯(70.60毫摩尔)。在温和的搅拌下将该混合物回流72小时，将其在冷房间内过夜以便沉淀。用烧结漏斗收集沉淀，使用SephadexLH 20柱(氯仿∶甲醇/7∶3)分离。收集含纯产品的流分，干燥，用丙酮重结晶，得到670毫克类似物64。分析：白色针状结晶：产率5.6％；mp 130-131℃；
         1H NMR(DMSO-d6)δ1.17[t，3H，-CH3]，1.45(m，2H，-CH2-)，1.58(m，2H，CH2-)，1.74(m，2H，-CH2-)，2.31(t，2H，-CH2-)，4.04(m，2H，-CH2-O-)，4.09(m，2H，CH2-O-)，6.82(dd，2H，J＝9.76Hz，2.7Hz，H-3′，H-5′)，7.04(dd，1H，J＝8.87Hz，2.79Hz，H-6)，7.09(d，1H，J＝2.1Hz，H-8)，7.40(dd，2H，J＝9.76Hz，2.7Hz，H-2′ H-6′)，8.0(d，1H，J＝8.86Hz，H-5)，8.34(s，1H，H-2)，9.55(s，1H，OH-4′)；13C NMRδ14.1(-CH3)，24.2(-CH2-)，24.9(-CH2-)，28.1(-CH2-)，33.4(-CH2-)，59.7(-CH2-O-)，68.3(-CH2-O-)，100.9(C-8)，114.9(C-6)，115(C-3′，C-5′)，117.5(C-10)，122.4(C-1′)，123.7(C-3)，126.9(C-5)，130.1(C-2′，C-6′)，153.1(C-2)，157.2(C-9)，157.4(C-4′)，163.0(C-7)，172.8(-OCO-)，174.7(C-4)；MS m/z 397.3(M+H)+.
元素分析(C23H24O6)计算值：C，69.68；H，6.1H，6.15。
7-O-乙氧羰基苯基异黄酮(类似物7)
除6-溴己酸乙酯用作烷基化试剂以外，按与类似物5所述相同的方法制备该化合物。用2.52克类似物1得到3.42克类似物7，产率85％(mol/mol)：mp 112-114℃；
                                                                         1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，-CH3)，1.45(m，2H，-CH2-)，1.60(m，2H，-CH2-)，1.77(m，2H，-CH2-)，2.32(t，2H，-CH2-)，4.05(q，2H，-CH2-O-)，4.12(t，2H，-CH2-O-)，7.07(dd，1H，J＝8.86，1.94Hz，6-H)，7.16(d，1H，J＝1.97Hz，8-H)，7.38(dd，1H，J＝7.75，1.85Hz，4′-H)，7.44(d，2H，J＝7.67Hz，3′，5′-H)，7.58(d，2H，J＝1.94，7.19Hz，2′，6′-H)，8.02(d，1H)＝8.94Hz，5-H)，8.47(s，1H，2-H).13C NMR(DMSO-d6)δ14.1(-CH3)，24.2(-CH2-)，25.0(-CH2-)，28.1(-CH2-)，33.4(-CH2-)，59.7(-CH2-O-)，68.4(-CH2-O-)，101.1(C-8)，115.1(C-6)，117.5(C-10)，123.7(C-3)，126.9(C-1′)，127.8(C-5)，128.1(C-3′，5′)，128.9(C-2′，6′)，132.0(C-4′)，154.1(C-2)，157.5(C-9)，163.1(C-7)，172.8(＞C＝O)，174.4(C-4).MS(m/z)381.5(M+H)+，403.6(M+Na)+，419.3(M+K)+.
对于C，H元素分析(C23H24O5)，计算值：72.61，6.36；实测值：72.57，6，33。
7-(羟基乙基乙氧基)乙氧基异黄酮(类似物9)
除2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇用作烷基化试剂以外，按与类似物5相同的方法制备该化合物。用2克类似物得到280毫克类似物9，产率14％(w/w)：mp 105-107℃.
                                                                        1H NMR(DMSO-d6)δ3.43(m，2H，-CH2-)，3.50(m，2H，-CH2-)，3.56(m，2H，-CH2-)，3.61(m，2H，-CH2-)，3.80(m，2H，-CH2-)，4.26(m，2H，-CH2-)，4.58(t，2H，-CH2-)，7.10(dd，1H，J＝8.97，2.57Hz，6-H)，7.18(d，1H，J＝2.68Hz，8-H)，7.37(t，1H，J＝7.26Hz，4′H)，7.44(t，2H，J＝7.75Hz，3′，5′-H)，7.57(dd，1H，J＝1.60，7.32Hz，2′，6′-H)，8.03(d，1H，J＝8.88Hz，5-H)，8.46(s，1H，2-H).13C NMR(DMSO-d6)δ60.2(-CH2-)，68.1(-CH2-)，68.6(-CH2-)，69.8(-CH2-)，70.0(-CH2-)，72.4(-CH2-)，101.2(C-8)，115.1(C-6)，117.8(C-10)，123.7(C-3)，126.9(C-1′)，127.8(C-5)，128.1(C-3′，5′)，128.9(C-2′，6′)，132.1(C-4′)，154.1(C-2)，157.4(C-9)，162.9(C-7)，174.4(C-4).MS(m/z)371.5(M+H)+，393.3(M+Na)+，409.2(M+K)+
对于C，H进行元素分析(C21H22O6)，计算值：68.10，5.99；实测值：67.92，6.05。
7-O-乙酰基异黄酮(类似物10)
在500毫克类似物1的15毫升无水吡啶溶液中加入2.0毫升乙酸酐。将该混合物轻轻搅拌6分钟，在在室温下放置72小时。反应产物在100毫升冰水中沉淀，过滤收集沉淀，用小份冷水洗涤，真空干燥，得到490毫克类似物9(针状结晶)，产率98％(mol/mol)：mp 134-135℃.                                                                              1HNMR(DMSO-d6)δ2.34(-CH3)，7.33(dd，1H，J＝8.47，2.47Hz，6-H)，7.39(m，1H，4′-H)，7.45(t，2H，J＝7.75Hz，3′，5′-H)，7.58(d，1H，J＝2.3Hz，8-H)，7.60(d，2H，J＝7.75，1.79Hz，2′，6′-H)，8.18(d，1H，J＝8.86Hz，5-H)，8.55(s，1H，2-H).
对于C，H进行元素分析(C17H12O4)，计算值：72.85，4.35；实测值：72.36，4.34。
7-O-[四氢-2-(H)-吡喃-2-O-丙烷基]-黄豆苷原(类似物11)
除黄豆苷原和2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃用作原料以外，按与类似物5相同的方法制备该化合物。用5.1克黄豆苷原，得到4.20克类似物11(白色无定形粉末)，产率82.4％(w/w)：mp 112-113℃.                                 1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(m，2H，CH2)，1.49(m，2H，3″-H)，1.59-1.71(m，2H，2″-H)，2.01(m，2H，-O-CH2-)，3.34-3.53(m，2H，4″-H)，3.70-3.82(m，2H，5″-H)，4.19(t，2H，-CH2-O-)，4.58(d，IH，J＝3.62Hz，1″H)，6.82(d，2H，J＝8.53，2.59，Hz，3′，5′-H)，7.06(dd，IH，J＝8.86，2.42Hz，6-H)，7.14(d，1H，J＝2.13Hz，8-H)，7.39(d，2H，J＝8.64Hz，2′，6′-H)，8.01(d，IH，J＝8.88Hz，5H)，8.35(s，1H，2-H)13C NMR(DMSO-d6)δ19.1(-CH2-)，25.0(C-3″)，28.9(C-4″)，30.2(C-2″)，61.3(C-5″)，63.1(-CH2-O-)，65.6(-CH2-O-)，98.0(C-1″)，101.0(C-8)，114.9(C-6)，114.9(C-3′，5′)，117.6(C-10)，122.4(C-1′)，123.7(C-3)，126.9(C-5)，130.0(C-2′，6′)，153.1(C-2)，157.2(C-9)，157.4(C-4′)，162.9(C-7)，174.7(C-4).MS(m/z)397.2(M+H)+，419.4(M+Na)+，435.4(M+K)+，395.4(M-H)-.
对于C，H进行元素分析(C23H24O6)，计算值：69.68，6.10；实测值：69.43，6.08。
7-O-[四氢-(2H)-吡喃-2-O-]丙烷基异黄酮(类似物12)
除2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃用作烷基化试剂以外，按与类似物5相同的方法制备该化合物。用2.38克I，得到2.67克类似物12(针状结晶)，产率70.2％(mol/mol)：mp 113-115℃.
               1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(m，2H，-CH2-)，1.47(m，2H，3″-H)，1.59-1.73(m，2H，2″-H)，2.0(m，2H，-O-CH2-)，3.40-3.54(m，2H，4″-H)，3.703.83(m，2H，5″-H)，4.21(t，2H，-CH2-O-)，4.58(d，1H，J＝3.5Hz，1″-H)，7.08(dd，1H，J＝8.9，1.97Hz，6-H)，7.17(d，1H，J＝1.97Hz，8-H)，7.38(t，IH，J＝6.98Hz，4′-H)，7.43(t，2H，J＝7.38Hz，3′，5′-H)，7.58(d，2H，J＝7.56Hz，2′，6′-H)，8.03(d，1H，J＝8.88Hz，5-H)，8.46(s，1H，2-H).13C NMR(DMSO-d6)δ19.1(-CH2-)，25.0(C-3″)，28.9(C-4″)，30.2(C-2″)，61.3(C-5″)，63.1(-CH2-O-)，65.7(-CH2-O-)，98.0(C-1″)，101.1(C-8)，115.1(C-6)，117.6(C-10)，123.7(C-3)，126.96(C-1′)，127.8(C-5)，128.1(C-3′，5′)，128.9(C-2′，6′)，132.0(C-4′)，154.1(C-2)，157.4(C-9)，163.1(C-7)，174.1(C-4).MS(m/z)381.4(M+H)+，403.4(M+Na)+，419.2(M+K)+，379.6(M-H)-.
对于C，H进行元素分析(C23H24O5)，计算值：72.61，6.36；实测值：72.02，6.34。
7-O-(苯邻二甲酰亚胺-N-)丁基黄豆苷(类似物13)
在5.3克黄豆苷原(20.85毫摩尔)和50毫升丙酮的悬浮液中加入11毫升2N KOH(22毫摩尔)和5.6克N-(4-溴丁基)-苯邻二甲酰亚胺(19.9毫摩尔)。将该混合物搅拌下温和地回流72小时并且浓缩。残余物溶于氯仿-甲醇(7∶3)，使用Sephadex LH-20柱纯化(氯仿∶甲醇7∶3)。收集含纯产品的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到1.76克类似物13，产率33.2％(w/w)：mp 195-197℃。
               1H NMR(DMSO-d6)δ1.78(-CH2-CH2-)，3.65(-N-CH2-)，4.13(-O-CH2-)，6.81(d，2H，J＝8.5Hz，3′，5′-H)，7.01(dd，IH，J＝8.89，2.5Hz，6-H)，7.07(d，IH，J＝2.2Hz，8-H)，7.39(d，2H，J＝8.6Hz，2′，61-H)，7.80(m，2H，5″，6″-H)，7.83(m，2H，4″，7″-H)，7.96(d，IH，J＝8.89Hz，5-H)，8.32(s，1H，2-H)，9.54(s，1H，4′OH).13C NMR(DMSO-d6)δ24.6(-CH2-)，25.8(-CH2-)，37.1(-N-CH2-)，67.9(-CH2-O)，101.0(C-8)，114.8(C-6)，114.9(C-3′，5′)，117.5(C-10)，122.4(C-1′)，122.9(C-3″，8″)，123.6(C-3)，126.9(C-5)，130.0(C-2′，6′)，131.6(C-5″，6″)，134.3(C-4″，7″)，153.0(C-2)，157.2(C-9)，157.3(C-4′)，162.8(C-7)，168.0(C-2″，9″)，174.6(C-4).MS(m/z)456.5(M+H)+.
对于C，H，N进行元素分析(C27H21O6N)，计算值：71.20，4.65，3.08；实测值：70.89，4.61，3.09。
异黄酮7-ω-(N-苯邻二甲酰亚氨基丁基)醚(类似物14)
在1.6克7-羟基异黄酮(6.7毫摩尔)和50毫升丙酮的悬浮液中加入7毫升2N KOH水溶液(14毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌直到所有的原料物质溶解。在该溶液中加入4.4克(15.6毫摩尔)N-4-溴丁基苯邻二甲酰亚胺，在搅拌下温和地回流72小时，在冷房间放置过夜。过滤收集沉淀，用丙酮重结晶，得到1.26克类似物76。分析：无色结晶；产率78.5％，w/w；mp 167-168℃。
                                             1H NMR(DMSO-d6)δ1.78(-CH2-CH2-)，3.65(-N-CH2-)，4.14(-O-CH2-)，7.03(dd，1H，J＝8.9，2.0Hz，H-6)，7.10(d，1H，J＝1.8Hz，H-8)，7.37(dd，1H，J＝6.92Hz，H-4′)，7.42(dd，2H，J＝7.7Hz，H-3′，5′)，7.57(dd，2H，J＝7.6，H-2′，6′)，7.80(m，2H，H-5″，6″)，7.83(m，2H，4″，H-7″)，7.96(d，1H，J＝8.89Hz，H-5)，8.32(s，1H，H-2)，9.54(s，1H，OH-4′).13C NMR(DMSOd6)δ24.6(-CH2-)，25.8(-CH2-)，37.1(-N-CH2-)，67.9(-CH2-O-)，101.0(C-8)，115.0(C6)，117.5(C-10)，122.9(C-3″，8″)，123.7(C-3)，126.9(C-1′)，127.8(C-5)，128.1(C-3′，5′)，128.9(C-2′，6′)，131.6(C-5″，6″)，132.0(C-4′)，134.3(C-4″，7″)，154.1(C-2)，157.4(C-9)，163.0(C-7)，168.0(C-2″，9″)，174.6(C-4).MS(m/z)440.1(M+H)+.
对于C，H，N元素分析(C27H21O5N)：计算值73.79，4.82，3.19；实测值73.40，4.81，3.20。
2-乙氧羰基-7-O-苯邻二甲酰亚胺-N-丁基异黄酮(类似物15)
在2.53克(8.16毫摩尔)类似物20(见下文合成方法)的50毫升DMF溶液中，分别加入1.59克的K2CO3(11.49毫摩尔)和3.0克N-4-溴丁基、苯邻二甲酰亚胺(10.63毫摩尔)。将该混合物在80℃下搅拌1小时，然后倒入冰水。过滤收集沉淀，用小份水洗涤，干燥，用丙酮重结晶，得到3.85克类似物15，产率92.2％(mol/mol)：mp163-165℃.
                              1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(-CH3)，1.78(-CH2-CH2-)，3.65(-N-CH2-)，4.08(-O-CH2-)，4.16(-O-CH2-)，7.05(dd，IH，J＝8.97，2.42Hz，6-H)，7.16(d，1H，J＝2.44Hz，8-H)，7.24(d，2H，J＝8.53Hz，3′，5′-H)，7.39(m，3H，2′，4′，6′-H)，7.79-7.81(m，2H，5″，6″-H)，7.82-7.85(m，2H，4″，7″H)，7.92(d，1H，J＝8.89Hz，5-H).13C NMR(DMSO-d6)δ13.2(-CH3)，24.5(-CH2-)，25.8(-CH2-)，37.1(-N-CH2-)，62.1(-CH2-O-)，68.1(-CH2-O-)，101.0(C-8)，115.9(C-6)，116.7(C-10)，122.9(C-3″，8″)，125.2(C-1′)，126.9(C-3)，127.8(C-3′，5′)，127.9(C-S)，129.7(C-2′，6′)，131.5(C-5″，6″)，134.3(C-4″，1″)，150.0(C-2)，156.7(C-9)，160.9(＞C＝O)，163.7(C-7)，168.0(C-2″，9″)，175.3(C-4).MS(m/z)533.7[(M-1)+Na]+，549.6[(M-1)+K]+，439.1[M-COOC2H5-1].
对于C，H，N进行元素分析(C30H25O7N)，计算值：70.44，4.93，2.74；实测值：70.35，4.92，2.76。
2-羧基-7-O-苯邻二甲酰亚胺-N-丁基异黄酮(类似物16)
该化合物通过水解类似物15制备。在1.0克类似物15的20毫升甲醇溶液中加入80毫升0.02N含水KOH。将该混合物在搅拌下温和回流3小时，直到所有样品被水解(TLC)。快速蒸发分离甲醇。用1N HCl将剩余溶液酸化到pH2-3以便产生沉淀。过滤收集沉淀，用小份水洗涤，直到滤液pH成为中性。干燥该溶液，用丙酮将残余物重结晶，得到630毫克类似物16(白色结晶)：mp 143-145℃.MS(m/z)484.5(M+H)+，506.4(M+Na)+，482.5(M-H)-.对于C，H，N元素分析(C28H21O7N)，计算值：69.56，4.38，2.90；实测值：69.56，4.42，2.89。
7-O-苯邻二甲酰亚胺-N-丁基葛根素(类似物17)
除使用葛根素代替黄豆苷原以外，按与类似物13所述相同的方法制备该化合物。用500毫克葛根素，得到512毫克类似物17(白色粉末)，产率69.0％：mp 68-69℃.
                                                 1H NMR(DMSO-d6)δ1.78(-CH2-CH2-)，3.65(-N-CH2-)，4.14(-O-CH2-)，4.82(d，1H，J＝9.7Hz，葡糖基1-H)，7.03(dd，1H，J＝8.9，2.0Hz，6-H)，7.10(d，1H，J＝1.8Hz，8-H)，7.37(dd，1H，J＝6.92Hz，4′-H)，6.81(dd，2H，J＝7.7Hz，3′，5′-H)，7.41(dd，2H，J＝7.6，2′，6′-H)，7.80(m，2H，5″，6″-H)，7.83(m，2H，4″，7″-H)，7.96(d，1H，J＝8.89Hz，5-H)，8.40(s，1H，2H)，9.54(s，1H，4′-OH).13CNMR(DMSO-d6)δ24.6(-CH2-)，25.8(-CH2-)，37.1(-NCH2-)，61.5(葡糖基C-6)，67.9(-CH2-O-)，70.7(葡糖基C-4)，70.75(葡糖基C2)，73.39(葡糖基C-1)，78.71(葡糖基C-3)，81.79(葡糖基C-5)，112.6(C-8)，115.0(C-6)，117.5(C-10)，122.9(C-3″，8″)，123.7(C-3)，126.9(C-1′)，127.8(C-5)，128.1(C-3′，5′)，128.9(C-2′，6′)，131.6(C-5″，6″)，132.0(C-4′)，134.3(C-4″，7″)，154.1(C-2)，157.4(C-9)，163.0(C-7)，168.0(C-2″，9″)，174.6(C-4).MS(m/z)618.4(M+H)+，640.5(M+Na)+，616.7(M-H)-.
对于C，H，N元素分析(C33H31O11N)，计算值：64.18，5.06，2.27；实测值：63.89，5.05，2.24。
黄豆苷原7-O- 1 H-苯并三唑-1-甲基醚(类似物18)
除黄豆苷原和1-氯甲基-1H-苯并三唑用作原料以外，按与类似物5相同的方法制备该化合物。用5.1克黄豆苷原，得到4.35克类似物18，产率85.3％(w/w)：mp 227-228℃.
                                                                               1HNMR(DMSO-d6)δ6.83(dd，2H，J＝8.63，2.62Hz，3′，5′-H)，6.98(s，2H，-CH2-)，7.21(dd，1H，J＝8.89，2.31Hz，6-H)，7.41(dd，2H，2′，6′-H)，7.8(t，1H，J＝7.84Hz，1″-H)，7.54(d，1H，J＝2.02Hz，8-H)，7.66(t，1H，J＝7.69，2.02Hz，4″-H)，8.03(t，1H，J＝8.85，8.04Hz，2″，3″-H)，8.11(d，1H，J＝8.52Hz，5-H)，8.40(s，1H，2-H)，9.56(s，1H，4′-OH).13C NMR(DMSO-d6)δ73.7(-N-CH2-O-)，103.2(C-8)，110.7(C1″)，115.0(C-3′，5′)，115.4(C-6)，118.9(C-4″)，119.5(C-10)，122.2(C-1′)，123.8(C-3)，124.8(C-2″)，127.3(C-5)，128.5(C-3″)，130.1(C-2′，6′)，132.7(C-6″)，145.3(C-5″)，153.4(C-2)，15 6.9(C-9)，157.3(C-4′)，159.9(C-7)，174.7(C-4).MS(m/z)，386.4(M+H)+.
对于C，H，N进行元素分析(C29H20O4N3)，计算值：68.57，3.92，10.90；实测值：68.28，3.92，10.94。
2-乙氧羰基-7-O- 1 H-苯并三唑-1-甲基异黄酮(类似物19)
除使用类似物20(见下文合成方法)代替黄豆苷原以外，按与类似物18相同的方法制备该化合物。用3.1克类似物20，得到1.43克类似物19，产率46％(w/w)：mp 182-183℃.
                                                                           1HNMR(DMSO-d6)δ0.92(-CH3)，4.09(-CH2-O-)，7.03(s，2H，-N-CH2-O-)，7.23(dd，1H，J＝8.78，2.79Hz，6-H)，7.25(dd，2H，J＝8.78，2.77Hz，3′，5′-H)，7.40(dd，2H，J＝8.53，1.50Hz2′，6′-H)，7.40(d，1H，J＝1.5Hz，8-H)，7.49(t，1H，J＝7.99，7.46Hz，4′H)，7.65-7.68(m，2H，1″，4″-H)，7.99-8.04(m，2H，2″，3″-H)，8.12(d，IH，J＝8.38Hz，5H).13C NMR(DMSO-d6)δ13.2(-CH3)，62.1(-CH2-O-)，73.6(-N-CH2-O-)，103.2(C8)，110.7(C-1″)，116.3(C-6)，118.1(C-10)，119.5(C-4″)，124.8(C-3)，125.5(C-1′)，127.3(C-5)，127.8(C-3′，5′)，128.0(C-2″)，128.6(C-3″)，129.7(C-2′，6′)，131.4(C-6″)，132.7(4′-H)，145.3(C-5″)，150.1(C-2)，156.3(C-9)，160.8(＞C＝O，C-7)，175.5(C-4).MS(m/z)442.2(M+H)+，463.9(M+Na)+，479.8(M+K)+.
对于C，H，N元素分析(C25H19O5N2)，计算值：68.02，4.34，9.52；实测值：68.66，4.36，9.58。
2-乙氧羰基-7-羟基异黄酮(类似物20)
在4.56克2，4-二羟基苯基苄基酮(20.24毫摩尔)的20毫升吡啶溶液中加入3.5毫升氯氧代乙酸乙酯(31.28毫摩尔)。将该混合物在室温下温和地搅拌1小时，形成浅黄色沉淀。过滤收集沉淀，干燥，再溶解于氯仿∶甲醇(7∶3)，装填在Sephadex LH-20(氯仿∶甲醇，7∶3)柱上。收集含纯产品的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到4克类似物20，产率87.61％：mp 213-214℃.
                                                         1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(t，3H，-CH3)，4.05(-CH2-)，6.90(d，1H，J＝1.91Hz，8-H)，6.98(dd，1H，J＝8.82，1.91Hz，6-H)，7.23(d，1H，J＝7.15Hz，3′，5′-H)，7.39-7.42(m，3H，2′，4′，6′-H)，7.92(d，1H，J＝8.84Hz，5-H)，11.02(s，1H，7-0H).13C NMR(DMSO-d6)d 13.2(-CH3)，62.0(-CH2-O-)，102.2(C-8)，115.9(C-6)，115.9(C-10)，125.1(C-1′)，127.4(C-3)，127.8(C-3′，5′)，127.9(C-5)，129.8(C-2′，6′)，131.7(C-4′)，149.8(C-2)，156.8(C-9)，161.0(＞C＝O)，163.5(C-7)，175.3(C-4).MS(m/z)311.3(M+H)+，333.1(M+Na)+，309.2(M-H)-.
对于C，H元素分析(C18H14O5)，计算值：69.67，4.55；实测值：69.27，4.59。
2-羧基-7-羟基异黄酮(类似物21)
该化合物通过水解类似物20得到。在1克类似物15的10毫升甲醇溶液中加入20毫升0.2N含水KOH。将该混合物在搅拌下温和回流2小时，直到类似物20被完全水解(通过TLC监控)。使用旋转蒸发器分离甲醇。通过加酸沉淀剩余溶液中的水解产品(HC1，pH2-3)。过滤收集沉淀，从小份水洗涤直到滤液pH接近中性，从丙酮重结晶，得到630毫克纯的类似物21，产率63％(w/w)：mp 257-258℃.MS(m/z)283.2(M+H)+，305.3(M+Na)+，321.3(M+K)+，237.4(M-COOH)+，281.5(M-H)-。对于C，H元素分析(C16H10O5)，计算值：68.09，3.57；实测值：68.17，3.54。
2-羧基-7-ω-羧基戊基异黄酮(类似物22)
在5.0克(16.1毫摩尔)类似物20的60毫升DMF溶液中加入2.6克K2CO3(18.8毫摩尔)和3毫升6-溴己酸乙酯(16.86毫摩尔)。将该混合物回流1小时，然后倒入100毫升冰水。将该产物用乙酸乙酯萃取并且蒸干。将干残留物溶于20毫升甲醇，接着加入20毫升1NKOH(20毫摩尔)。将该混合物在搅拌下温和回流2小时，直到该乙酯被完全水解(通过TLC监控)。减压除去除溶剂。残余物溶于氯仿-甲醇(7∶3)，使用Sephadex LH-20柱纯化(氯仿∶甲醇7∶3)。收集含纯产品的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到5.34克类似物22，产率83.7％：mp 157-159℃.
                                                    1H NMR(DMSO-d6)δ1.44(m，2H，-CH2)，1.60(m，2H，-CH2)，1.76(m，2H，-CH2)，2.33(m，2H，-CH2)，4.14(-CH2-)，7.09(d，1H，J＝1.8Hz，6-H)，7.21(d，1H，J＝2.5Hz，8-H)，7.26(dd，1H，J＝7.54，1.52Hz，3′，5′-H)，7.34-7.41(m，3H，2′，4′，6′-H)，7.96(d，1H，J＝8.88Hz，5-H).13C NMR(DMSO-d6)8 24.1(-CH2)，24.9(CH2)，28.0(-CH2)，33.1(-CH2)，33.4(-CH2)，68.5(-CH2-O-)，101.0(C-8)，115.8(C-6)，116.7(C-10)，123.9(C-1′)，126.9(C-3)，127.8(C-31，51)，127.9(C-5)，129.8(C-2′，6′)，131.7(C-41)，151.7(C-2)，156.8(C-9)，162.3(＞C＝O)，163.8(C-7)，173.3(C-4)，175.5(C-4).
对于C，H进行元素(C22H20O7)分析，计算值：66.67，5.09；实测值：66.89，5.14。
7-羟基-4′-氟异黄酮(类似物23)
将1.54克4-氟苯基乙酸(90.5毫摩尔)，11.0克间苯二酚(99.9毫摩尔)和50ml三氟化硼二乙基醚合物的混合物在80℃搅拌5小时。将该反应混合物冷却到室温，用含水K2CO3洗涤，然后用水洗涤，直到水层pH接近7。将该产物用乙酸乙酯萃取并且浓缩。将残余物溶解，装填在Sephadex LH-20柱(氯仿∶甲醇7∶3)上。收集含纯类似物23的流分，干燥，得到3.5克粗品2，4-二羟苯基-4′-氟苄基酮(I)。在含3.5克(I)的20毫升2-丙醇中加入1.0毫升吗啉和2.5毫升原甲酸三乙酯。将该混合物在80℃搅拌7小时。分离溶剂，将残余物溶于30毫升甲醇并且在50℃搅拌30分钟。将该溶液冷却到室温并且在4℃放置过夜。过滤收集白色结晶，用小份甲醇洗涤，干燥，得到1.53克类似物23，产率43.7％(w/w)：mp 235-236℃.
                                              1H NMR(DMSO-d6)δ6.88(d，1H，J＝1.73Hz，8-H)，6.95(dd，1H，J＝8.80，1.85Hz，6-H)，7.25(t，2H，J＝8.82Hz，3′，5′-H)，7.61(dd，2H，J＝2.52，8.21Hz，2′，6′-H)，7.97(d，1H，J＝8.80Hz，5-H)，8.40(s，1H，2-H)，10.8(s.1H，7-OH).13C NMR(DMSO-d6)δ102.2(C-8)，114.9(C-6)，115.0(C-3′，5′)，116.5(C-10)，122.5(C-1′)，127.3(C-3)，128.4(C-5)，130.9(C-2′，6′)，153.8(C-2)，157.5(C-9)，160.8(C-4′)，162.7(C-7)，174.3(C-4).MS(m/z)257.2(M+H)+，279.3(M+Na)+，255.4(M-H)-.
对于C，H元素分析(C15H9O3F)，计算值：70.31，3.54；实测值：70.56，3.51。
7-O-乙氧羰基戊基-4′-氟异黄酮(类似物24)
除原料是类似物23和6-溴己酸乙酯以外，按与类似物5相同的方法制备该化合物。用1.28克类似物23，得到964毫克类似物24(针状结晶)，产率75，3％(w/w)：mp 91-93℃.
                     1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(t，3H，-CH3)，1.43(m，2H，-CH2-)，1.60(m，2H，-CH2-)，1.76(m，2H，-CH2-)，2.31(t，2H，-CH2-)，4.05(q，2H，-CH2-O-)，4.10(t，2H，-CH2-O-)，7.05(d，1H，J＝8.88，Hz，6-H)，7.14(d，1H，J＝1.97Hz，8-H)，7.26(d，2H，J＝8.78Hz，3′，5′-H)，7.63(t，2H，J＝8.78Hz，2′，6′-H)，8.01(d，1H，J＝8.84Hz，5-H)，8.46(s，1H，2-H).13C NMR(DMSO-d6)δ14.1(-CH3)，24.2(-CH2-)，24.9(-CH2-)，28.1(-CH2-)，33.4(-CH2-)，59.6(-CH2-O-)，68.3(-CH2-O-)，101.0(C-8)，114.9(C-6)，115.0(C-3′，5′)，117.4(C-10)，122.7(C-1′)，126.9(C-3)，128.3(C-5)，130.9(C-2′，6′)，154.1(C-2)，157.4(C-9)，160.9(C-4′)，163.1(C-7)，172.8(＞C＝O)，174.3(C-4).MS(m/z)399.4(M+H)+，421.4(M+Na)+.
对于C，H元素分析(C23H23O5F)，计算值：69.34，5.82；实测值：69.23，5.79。
7-羟基-4′-溴异黄酮(类似物25)
除用4-溴苯基乙酸代替4-氟苯基乙酸以外，按与类似物23类似的方法合成。该合成产生1.41克类似物25，产率42％(基于间苯二酚，w/w)：mp 266-268℃.                                                      1H NMR(DMSO-d6)δ6.87(d，1H，J＝1.65Hz，8-H)，6.94(dd，1H，J＝8.80，1.78Hz，6-H)，7.54(d，2H，J＝8.43Hz，3′，5′-H)，7.61(d，2H，J＝8.43Hz，2″6′-H)，7.97(d，1H，J＝8.63Hz，5-H)，8.42(s，1H，2-H)，10.8(s，br.1H，7-OH).13C NMR(DMSO-d6)δ102.2(C-8)，115.4(C-6)，116.4(C-10)，121.0(C-1′)，122.3(C-3)，127.3(C-5)，130.9(C3′，51)，131.0(C-2′，6′)，131.4(C-4′)，154.0(C-2)，157.5(C-9)，162.7(C-7)，174.1(C-4).MS(m/z)317.1(M)+，340.8(M+Na)+.
对于C，H元素分析(C15H9O3Br)，计算值：56.81，2.86；实测值：56.56，2.85。
4′-溴异黄酮7-ω-乙氧羰基戊基醚(类似物26)
将4.36克4-溴苯基乙酸(20.3毫摩尔)，3.36克间苯二酚(30.5毫摩尔)和50ml三氟化硼二乙基醚合物的反应混合物在80℃搅拌5小时。将该反应混合物冷却到室温，用含水K2CO3洗涤，接着水洗涤，直到水层pH达到≈7。将该产物用乙酸乙酯萃取并且通过快速蒸发浓缩。将残余物溶解，在Sephadex LH-20柱(氯仿∶甲醇7∶3)上分离。收集含纯2，4-二羟苯基-4′-溴苄基酮产品的流分并且蒸干。在残余物中加入50毫升2-丙醇，7.0毫升吗啉和10毫升原甲酸三乙酯。将该反应混合物在80℃下磁搅拌24小时。蒸发溶剂，将残余物溶于20毫升甲醇并且在50℃搅拌另外的20分钟。将该溶液冷却到室温并且在4℃放置过夜。通过过滤收集4′-溴-7-羟基异黄酮黄色沉淀(2.8克)。将该沉淀溶于50毫升DMF，在该溶液中加入2.76克K2CO3(20.0毫摩尔)，接着加入6.0毫升6-溴己酸乙酯(33.7毫摩尔)。将该混合物在80℃搅拌并且加热3.5小时并且倒入200毫升冰水中。过滤收集形成的沉淀，使用Sephadex LH 20柱(氯仿∶甲醇/7∶3)分离。收集含纯化产物的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到1.62克纯类似物104。分析：白色结晶；产率57.1％；mp 122-124℃.
                                       1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，-CH3)，1.43(m，2H，-CH2-)，1.60(m，2H，-CH2-)，1.76(m，2H，-CH2-)，2.31(m，2H，-CH2-)，4.04(q，2H，-CH2-O-)，4.11(t，2H，-CH2-O-)，7.06(dd，1H，J＝8.88，2.56Hz，H-6)，7.15(d，1H，J＝1.93Hz，H-8)，7.55(d，2H，J＝8.68Hz，H-3′，5′)，7.62(d，2H，J＝8.68Hz，H-2′，6′)，8.01(d，1H，J＝8.87Hz，H-5)，8.50(s，1H，H-2).13C NMR(DMSO-d6)δ14.1(-CH3)，24.1(-CH2-)，24.9(-CH2-)，28.0(-CH2-)，33.4(-CH2-)，59.6(CH2-O-)，68.4(-CH2-O-)，101.0(C-8)，115.2(C-6)，117.4(C-10)，121.1(C-1′)，122.5(C3)，126.9(C-5)，130.9(C-3′，5′)，131.0(C-2′，6′)，131.2(C-4′)，154.3(C-2)，157.4(C-9)，163.2(C-7)，172.8(＞C＝O)，174.1(C-4).MS(m/z)，460.0(M+H)+.
对于C，H元素分析(C23H23O5Br)：计算值：60.14，5.05；实测值：59.74，4.66。
7-羟基-4′-硝基异黄酮(类似物27)
除原料用4-硝基苯基乙酸替代4-氟苯基乙酸以外，按与类似物23相同的方法制备该化合物。总共得到1.35g类似物27，产率38.6％(w/w)：mp 270℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.86(d，1H，J＝2.0Hz，8-H)，6.94(dd，1H，J＝8.84，1.93Hz，6-H)，7.88(d，2H，J＝8.76，1.48Hz，2′，6′-H)，7.97(d，1H，J＝8.79Hz，5H)，8.27(d，2H，J＝8.78，1.70Hz，3′，51-H)，8.56(s，1H，2-H).13C NMR(DMSO-d6)δ102.3(C-8)，115.9(C-6)，116.0(C-10)，121.5(C-3)，123.2(C-2′，6′)，127.3(C-5)，129.9(C-31，51)，139.4(C-1′)，146.7(C-4′)，155.3(C-2)，157.5(C-9)，163.8(C-7)，173.8(C-4).MS(m/z)283.9(M+)，306.3(M+Na)+，282.4(M-H)-.
对于C，H，N元素分析(C15H9O5N)，计算值：63.61，3.20，4.95；实测值：63.48，3.21，4.91。
7-O-乙氧羰基戊基-4′-硝基异黄酮(类似物28)
除类似物27用作原料以外，按与类似物24相同的方法制备该化合物。该合成总共得到270mg类似物28，产率13.5％(w/w)：mp173-175℃.
                                                  1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，-CH3)，1.44(m，2H，-CH2-)，1.59(m，2H，-CH2-)，1.60(-CH2-)，1.77(-CH2-)，2.32(-CH2-)，4.04(-CH2-O-)，4.13(-CH2-O-)，7.10(dd，1H，J＝8.85，1.94Hz，6-H)，7.20(d，1H，J＝2.32Hz，8-H)，7.92(d，2H，J＝8.73Hz，2′，6′-H)，8.04(d，1H，J＝8.87Hz，5-H)，8.29(d，2H，J＝8.74Hz，3′，5′-H)，8.68(s，1H，2-H).13C NMR(DMSO-d6)δ14.1(-CH3)，24.2(-CH2-)，24.9(-CH2-)，28.0(-CH2-)，33.4(-CH2-)，59.7(CH2-O-)，68.4(-CH2-O-)，101.2(C-8)，115.4(C-6)，117.4(C-10)，121.8(C-3)，123.2(C2′，6′)，126.9(C-5)，129.9(C-3′，5′)，139.1(C-1′)，146.7(C-4′)，155.7(C-2)，157.4(C-9)，163.4(C-7)，172.8(-C＝O)，173.9(C-4).
对于C，H，N进行元素分析(C23H23O7N)，计算值：64.93，5.54，3.29；实测值：64.63，5.48，3.31。
7-羟基-4′-甲基异黄酮(类似物29)
除原料用对甲苯基乙酸替代4-氟苯基乙酸以外，按与类似物23相似的的方法制备该化合物。该方法总共得到780毫克类似物29，产率21.3％(基于间苯二酚，w/w)：mp 241-243℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(s，3H，-CH3)，6.87(d，1H，J＝1.94Hz，8-H)，6.94(dd，1H，J＝8.72，2.68Hz，6-H)，7.21(t，2H，J＝7.92Hz，3′，5′-H)，7.45(d，2H，J＝8.28Hz，2′，6′-H)，7.97(d，1H，J＝8.85Hz，5-H)，8.33(s，1H，2-H).13C NMR(DMSO-d6)δ20.8(-CH3)，102.1(C-8)，115.2(C-6)，116.6(C-10)，123.4(C-1′)，127.3(C-3)，128.7(C-3′，5′)，128.7(C-2′，6′)，129.1(C-5)，137.0(C-4′)，153.4(C-2)，157.4(C-9)，162.6(C-7)，174.5(C-4).MS(m/z)253.4(M+H)+，275.2(M+Na)+，251.4(M-H)-.
对于C，H元素分析(C16H12O3)，计算值：76.18，4.79；实测值：75.39，4.82。
7-O-乙氧羰基戊基-4′-甲基异黄酮(类似物30)
除原料是类似物29和6-溴己酸乙酯以外，按与类似物5相同的方法制备该化合物。该合成产生900毫克类似物30，产率35.71％(w/w)：mp 141-142℃。                                              1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(t，3H，-CH3)，1.44(m，2H，-CH2-)，1.59(m，2H，-CH2-)，1.76(m，2H，-CH2-)，2.31(m，2H，-CH2-)，2.33(-CH3)，4.04(q，2H，-CH2-O-)，4.11(t，2H，-CH2-O-)，7.06(dd，IH，J＝8.79，2.53Hz，6-H)，7.14(d，1H，J＝1.89Hz，8-H)，7.23(d，2H，J＝8.04Hz，3′，5′-H)，7.47(d，2H，J＝7.63Hz，2′，6′-H)，8.01(d，1H，J＝8.86Hz，5-H)，8.42(s，1H，2-H).13C NMR(DMSO-d6)δ14.1(-CH3)，20.8(-CH3)，24.1(-CH2-)，24.9(CH2-)，28.0(-CH2-)，33.4(-CH2-)，59.6(-CH2-O-)，68.3(-CH2-O-)，101.0(C-8)，115.0(C-6)，117.5(C-10)，123.6(C-1′)，126.9(C-3)，128.7(C-3′，51)，128.7(C-2′，6′)，129.0(C-5)，137.1(C-4′)，153.7(C-2)，157.4(C-9)，163.1(C-7)，172.8(＞C＝O)，174.5(C-4).
对于C，H元素分析(C24H26O5)，计算值：73.08，6.64；实测值：73.11，6.61。
7，4′-二甲氧异黄酮(类似物31)
在1.28克黄豆苷(5.0毫摩尔)的40毫升DMSO溶液中加入3.84克NaOH小球。将该混合物在室温搅拌6分钟，滴加3毫升碘代甲烷(48.2毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌另外的6分钟，然后倒入冰水。将在水中的该产物用氯仿萃取并且干燥。将残余物在SephadexLH-20柱(氯仿∶甲醇7∶3)上分离。收集含纯产品的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到450毫克类似物31(针状结晶)，产率35.2(w/w)：mp 162-163℃.                                                                  1H NMR(DMSO-d6)δ3.79(-OCH3)，3.90(-OCH3)，6.99(d，2H，J＝8.36Hz，3′，5′-H)，7.07(dd，IH，J＝8.88，2.51Hz，6-H)，7.14(d，1H，J＝1.82Hz，8-H)，7.52(d，2H，J＝8.67Hz，2′，6′-H)，8.02(d，1H，J＝8.88Hz，5-H)，8.40(s，1H，2-H).
对于C，H元素分析(C17H14O4)，计算值：72.33，4.99；实测值：72.47，4.95。
7-羟基-4′-氨基异黄酮(类似物32)
还原类似物27制备该化合物。在500毫克类似物27和50毫升乙醇的悬浮液中加入1.0克锌粉。将该混合物在50℃搅拌，同时在30分钟的时间内慢慢地加入10毫升冰醋酸。类似物27完全还原后，过滤反应混合物并且浓缩滤液。将该浓缩物悬浮在20毫升水中并且用乙酸乙酯萃取。蒸干有机层，用甲醇∶氯仿∶石油醚(30-60℃)(1∶5∶20)重结晶残余物，得到153毫克黄色无定形粉末状类似物32，产率30.6％(w/w)：mp 250℃(分解).
                                                                             1HNMR(DMSO-d6)δ6.59(d，2H，J＝8.62Hz，3′，5′-H)，6.81(d，1H，J＝2.63Hz，8-H)，6.89(dd，1H，J＝8.93，2.56Hz，6-H)，7.24(d，2H，J＝8.08Hz，2′，6′-H)，7.94(d，1H，J＝8.78Hz，5-H)，8.21(s，1H，2-H).13C NMR(DMSO-d6)δ102.1(C-8)，113.4(C-3′，5′)，115.2(C-6)，117.5(C-10)，119.0(C-1′)，123.9(C-3)，127.2(C-5)，129.5(C-2′，6′)，148.5(C-4′)，152.3(C-2)，157.4(C-9)，162.9(C-7)，174.9(C-4).MS(m/z)254.3(M+H)+，276.2(M+Na)+，252.6(M-H)-，
对于C，H，N元素分析(C15H10O3N)，计算值：71.14，4.38，5.53；实测值：70.89，4.40，5.49。
7-乙氧羰基戊基-4′-氨基异黄酮(类似物33)
通过在与类似物32公开的相同条件下还原类似物28制备该化合物。总共得到863mg类似物33，产率43.2％(w/w)mp 147-148℃.
                     1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，-CH3)，1.44(m，2H，-CH2-)，1.60(-CH2-)，1.74(-CH2-)，2.31(-CH2-)，4.04(-CH2-O-)，4.13(-CH2-O-)，6.60(d，2H，J＝8.74Hz，3′，5′-H)，7.03(dd，1H，J＝8.93，2.56Hz，6-H)，7.09(d，1H，J＝2.63Hz，8-H)，7.26(d，2H，J＝6.52，1.61Hz，2′，6′-H)，7.99(d，1H，J＝8.88Hz，5-H)，8.29(s，1H，2-H).13C NMR(DMSO-d6)δ14.1(-CH3)，24.2(-CH2-)，24.9(-CH2-)，28.0(-CH2-)，33.4(-CH2-)，59.7(-CH2-O-)，68.3(-CH2-O-)，100.8(C-8)，113.4(C-3′，5′)，114.8(C-6)，117.5(C-10)，118.8(C-1′)，124.1(C-3)，126.9(C-5)，129.5(C-2′，6′)，148.5(C-4′)，152.3(C-2)，157.3(C-9)，162.9(C-7)，174.9(C-4).MS(m/z)396.5(M+H)+，418.4(M+Na)+，394.1(M-H)-.
对于C，H，N元素分析(C23H25O5N)，计算值：69.86，6.37，3.54；实测值：69.34，6.29，3.53。
7，8-二甲氧基异黄酮(类似物34)
如类似物23的合成所述制备该化合物。将2.76克苯乙酸(20.08毫摩尔)，5.0克2，3-二甲氧基苯酚(32.43毫摩尔)并且50毫升三氟化硼二乙醚合物的混合物在80℃搅拌19小时。将该反应混合物冷却到室温，用含水K2CO3和水顺序洗涤，直到水层pH接近中性。将该产物用乙酸乙酯萃取并且浓缩至干。将主要含2-羟基-3，4-二甲氧基苯基苄基酮的残余物溶于50毫升2-丙醇和3.0毫升吗啉和6.0毫升原甲酸三乙酯(36.07毫摩尔)。将该混合物在80℃搅拌20小时并且蒸干。使用硅胶(氯仿-甲醇系统)分离残余物，收集含纯产品的流分，干燥，从丙酮重结晶，得到300毫克类似物34(片状结晶)，产率6％(基于2，3-二甲氧基苯酚，w/w)：mp 143-144℃.
                                                                 1HNMR(DMSO-d6)δ3.89(8-OCH3)，3.96(7-OCH3)，7.30(d，1H，J＝9.03，Hz，6-H)，7.39(t，1H，J＝6.94Hz，4′-H)，7.43(t，2H，J＝7.06，7.72Hz，3′，5′-H)，7.57(dd，2H，J＝7.26，1.44Hz，2′，6′-H)，7.87(d，1H，J＝8.88Hz，5-H)，8.50(s，1H，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ56.5(-OCH3)，60.9(-OCH3)，111.0(C-6)，118.5(C-10)，120.9(C-3)，123.3(C-1′)，127.8(C-5)，128.1(C-3′，5′)，128.9(C-2′，6′)，131.9(C-4′)，136.1(C-8)，149.9(C-7)，154.1(C-2)，156.2(C-9)，174.6(C-4).MS(m/z)283.3(M+H)+，305.4(M+Na)+，281.9(M-H)-.
对于C，H元素分析(C17H14O4)，计算值：72.33，4.99；实测值：72.21，4.975。
7-乙基异黄酮(类似物35)
通过与类似物23的合成相同方法制备该化合物。在6.51克苯乙酸(47.81毫摩尔)的50毫升三氟化硼二乙基醚合物的溶液中加入6.5毫升3-乙基苯酚(53.20毫摩尔)。将该混合物在80℃搅拌21小时，冷却至室温，然后用含水K2CO3和水洗涤直到pH接近中性。用乙酸乙酯萃取该产品并且浓缩。将残余物溶于50毫升2-丙醇，加入8毫升三乙基甲酸酯(48.1毫摩尔)和3毫升吗啉。将该混合物在80℃搅拌7小时并且通过快速蒸发溶剂分离溶剂。将得到的糖浆状物溶于30毫升甲醇，在50℃搅拌30分钟，冷却至室温，保持4℃过夜。过滤收集结晶，用小份丙酮洗涤，得到790毫克类似物35，产率12.2％(根据3-乙基苯酚，w/w)；mp 103-104℃.
                            1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(t，3H，-CH3)，2.78(q，2H，-CH2-)，7.38(m，4′-H)，7.39(dd，1H，J＝8.10，1.91Hz，6-H)，7.44(t，2H，J＝7.77Hz，3′，5′-H)，7.52(d，1H，J＝2.0Hz，8-H)，7.59(dd，2H，J＝7.35，1.38Hz，2′，6′-H)，8.05(d，1H，J＝8.54Hz，5-H)，8.51(s，1H，2-H).13C NMR(DMSO-d6)δ14.9(-CH3)，28.2(CH2-)，116.7(C-6，8)，121.8(C-10)，123.8(C-3)，125.4(C-1′)，125.8(C-7)，127.8(C-5)，128.1(C-3′，5′)，128.9(C-2′，6′)，131.9(C-4′)，154.4(C-2)，155.9(C-9)，174.9(C-4).MS(m/z)，251.4(M+H)+，273.2(M+Na)+，249.3(M-H)-.
对于C，H元素分析(C17H14O2)，计算值：81.58，6.91；实测值：80.92，6.87。
7-乙氧羰基戊氧基葛根素(类似物36)
通过与类似物5所述相同的方法制备该化合物。在3.5克葛根素(8.41毫摩尔)的60毫升DMF溶液中加入2.76克无水K2CO3(20.0毫摩尔)和6.0毫升6-溴己酸乙酯(33.6毫摩尔)。将该混合物在80℃搅拌6小时，倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。将溶剂蒸发，在硅胶柱(氯仿∶甲醇，8∶2)接着Sephadex LH-20柱(氯仿∶甲醇，7∶3)上分离残余物。用石油醚∶氯仿∶甲醇(10∶0.5∶0.1)重结晶最终产品，得到3.19克类似物36(白色无定形粉末)，产率91.14％(w/w)：mp165-168℃.
              1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(-CH3)，1.47(-CH2-)，1.58(-CH2-)，1.77(-CH2-)，2.32(-CH2-)，4.07(-CH2-O-)，4.12(-CH2-O-)，3.08-5.23(m，H从葡糖基)，6.81(dd，2H，J＝7.29，2.11Hz，3′，5′-H)，7.22(d，IH，J＝8.57，6-H)，7.41(dd，2H，J＝8.6，2.1Hz，2′，6′-H)，8.08(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.41(s，1H，2-H)，9.53(s，1H，4′-OH).13C NMR(DMSO-d6)δ14.1(-CH3)，24.1(-CH2-)，25.0(-CH2-)，28.3(-CH2-)，33.5(-CH2-)，59.7(-CH2-O-)，61.7(C-6″)，68.4(-CH2-O-)，70.2(C-4″)，70.6(C-2″)，73.0(C-1″)，78.8(C-3″)，81.8(C-5″)，111.3(C-8)，114.8(C-6)，114.9(C-3′，5′)，117.2(C-10)，122.4(C-1′)，123.1(C-3)，126.8(C-5)，130.0(C-2′，6′)，155.1(C2)，157.1(C-9)，157.4(C-4′)，162.1(C-7)，172.9(-C＝O)，175.0(C-4).MS(m/z)559.6(M+H)+，581.5(M+Na)+，557.9(M-H)-.
对于C，H元素分析(C29H34O11)，计算值：62，36，6.14；实测值：61.92，6.17。
黄豆苷原7-ω-羟基己基醚(类似物50)
使用6-溴-1-己醇(3毫升，22.93毫摩尔)作为烷基化试剂，按类似物75所述方法合成类似物50。回流后，将反应混合物冷冻12小时。过滤收集冷冻期间形成的沉淀，使用Sephadex LH 20柱(甲醇)分离。收集含纯产品的流分，干燥，用丙酮重结晶，得到1.16克类似物50。分析：白色无定形粉末；产率16.4％；mp 177-178.5℃；
                                                                       1HNMR(DMSO-d6)δ1.35(m，2H，-CH2-)，1.43(m，4H，-CH2-CH2-)，1.75(m，2H，-CH2-)，3.40(m，2H，-CH2-)，4.1(t，-CH2-O-)，6.81(dd，2H，J＝8.7Hz，1.6Hz，H-3′，H-5′)，7.04(dd，1H，J＝8.86Hz，1.98Hz，H-6)，7.10(d，1H，J＝1.99，H-8)，7.40(dd，2H，J＝8.7Hz，1.58Hz，H-2′，H-6′)，8.0(d，1H，J＝8.86Hz，H-5)，8.34(s，1H，H-2)，9.53(s，1H，OH-4′)；13C NMRδ25.2(-CH2-)，25.3(-CH2-)，28.5(-CH2-)，32.5(-CH2-)，60.6(-CH2-O-)，68.4(-O-CH2-)，100.9(C-8)，114.9(C-6)，114.9(C-3′，C-5′)，117.5(C-10)，122.4(C-1′)，123.7(C-3)，126.9(C-5)，130.1(C-2′，C-6′)，153.1(C-2)，157.2(C-9)，157.4(C-4′)，163.0(C7)，174.7(C-4)；MS m/z 355.3(M+H)+.
元素分析(C21H22O5)，计算值：C，71.17；H，6.26。实测值：C，70.82，H，6.44。
黄豆苷原7-ω-乙氧羰基丁基醚(类似物53)
在5.1克黄豆苷原(20.08毫摩尔)，8.0毫升的2N KOH水溶液(16毫摩尔)和50毫升丙酮的溶液中加入3.5毫升乙基-5-溴戊酸(22.1毫摩尔)。在温和的搅拌下将该混合物回流72小时，冷却，在4℃放置过夜。用烧结漏斗收集沉淀，使用Sephadex LH 20柱(氯仿∶甲醇/7∶3)分离。收集含纯产品的流分，干燥，用丙酮重结晶，得到670毫克类似物53。分析：无色片状结晶；产率8.8％；mp 146-148℃；
                                                        1H NMR(DMSO-d6)δ1.17[t，3H，-CH3]，1.69(m，2H，-CH2-)，1.77(m，2H，-CH2-)，2.38(t，2H，-CH2-)，4.05(m，2H，-CH2-O-)，4.12(m，2H，-CH2-O-)，6.81(dd，2H，J＝8.67Hz，1.5Hz，H-3′，H-5′)，7.04(dd，1H，J＝8.89Hz，2.1Hz，H-6)，7.11(d，1H，J＝2.1Hz，H-8)，7.39(dd，2H，J＝8.7Hz，1.5Hz，H-2′，H-6′)，8.0(d，IH，J＝8.89Hz，H-5)，8.35(s，1H，H-2)，9.55(s，1H，OH-4′)；13C NMRδ14.1(-CH3)，21.1(-CH2-)，27.7(-CH2-)，59.7(-CH2-O-)，68.1(-CH2-O-)，100.9(C-8)，114.9(C-6)，114.9(C-3′，C-5′)，117.5(C-10)，122.4(C-1′)，123.7(C-3)，126.9(C-5)，130.1(C-2′，C-6′)，153.1(C-2)，157.3(C-9)，157.4(C-4′)，162.9(C-7)，172.7(O＝C-O-)，174.7(C-4).MS m/z 383.3(M+1)+.
元素分析(C22H22O6)，计算值：C，69.09；H，5.80。实测值：C，68.60；H，5.84。
黄豆苷原7-ω-羟基壬基醚(类似物57)
在5.1克黄豆苷原(20.08毫摩尔)和60毫升丙酮的悬浮液中加入15毫升2N KOH水溶液(30毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌直到黄豆苷原完全溶解。加入5克9-溴-1-壬醇(22.41毫摩尔)，将该混合物在温和的搅拌下回流72小时。将反应混合物冷却并且在4℃放置过夜。过滤收集形成的沉淀，使用Sephadex LH 20柱(氯仿∶甲醇/7∶3)分离。收集含纯产品的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到305毫克类似物57。分析：无色片状结晶；产率5.98％；mp 165-167℃；
            1H NMR(DMSO-d6)δ1.27[m，8H，(-CH2-)4]，1.40(m，4H，-CH2-CH2-)，1.73(m，2H，-CH2-)，3.37(m，2H，-CH2-)，4.09(t，-CH2-O-)，6.81(d，2H，J＝8.75Hz，1.58Hz，H-3′，H-5′)，7.04(dd，1H，J＝8.87Hz，2.1Hz，H-6)，7.10(d，1H，J＝2.1Hz，H-8)，7.39(d，2H，J＝8.75Hz，1.58Hz，H-2′，H-6′)，8.0(d，1H，J＝8.86Hz，H-5)，8.34(s，1H，H-2)，9.53(s，1H，OH-4′)；13C NMR 825.4(-CH2-)，25.5(-CH2-)，28.4(-CH2-)，28.7(-CH2-)，28.9(-CH2-)，29.0(-CH2-)，32.5(-CH2-)，60.7(-CH2-O-)，68.4(-O-CH2-)，100.9(C-8)，114.9(C-6)，114.9(C-3′，C-5′)，117.5(C-10)，122.4(C-1′)，123.7(C-3)，126.9(C-5)，130.0(C2′，C-6′)，153.0(C-2)，157.2(C-9)，157.4(C-4′)，163.0(C-7)，174.7(C-4)；MS m/z 397.5(M+H)+，419.4(M+Na)+，435.4(M+K)+，395.3(M-H)-.
元素分析(C24H28O5)，计算值：C，72.71；H，7.12.。实测值：C，73.11；H，7.13。
黄豆苷原7-ω-羟基十二烷基醚(类似物63)
使用12-溴-1-十二烷醇(5克，18.85毫摩尔)作为烷基化试剂，按照类似物57所述的方法合成纯化类似物63。分析：白色无定形粉末；产率20.5％；mp 142-144℃；
                                                               1H NMR(DMSO-d6)δ1.23[m，14H，(-CH2-)7]，1.37(m，4H，-CH2-CH2-)，1.73(m，2H，-CH2-)，3.36(m，2H，CH2-O-)，4.08(t，-CH2-O-)，6.81(dd，2H，J＝8.69Hz，1.58Hz，H-3′，H-5′)，7.04(dd，1H，J＝8.86Hz，1.9Hz，H-6)，7.09(d，IH，J＝1.9Hz，H-8)，7.40(dd，2H，J＝8.69Hz，1.58Hz，H-2′，H-6′)，7.98(d，1H，J＝8.86Hz，H-5)，8.34(s，1H，H-2)，9.55(s，1H，OH-4′)；13C NMRδ25.4[(-CH2-)2]，25.5(-CH2-)，28.4(-CH2-)，28.7(-CH2-)，28.9(-CH2-)，29.1(-CH2-)，32.5(-CH2-)，60.7(-CH2-O-)，68.4(-O-CH2-)，100.9(C-8)，114.8(C-6)，114.8(C3′，C-5′)，117.5(C-10)，122.4(C-1′)，123.7(C-3)，126.9(C-5)，130.0(C-2′，C-6′)，153.0(C-2)，157.2(C-9)，157.4(C-4′)，163.0(C-7)，174.7(C-4)；MS m/z 439.6(M+H)+.
元素分析(C27H34O5)，计算值：C，73.95；H，7.81.。实测值：C，74.20；H，7.61。
黄豆苷原7-(1″H-吲哚-3″-基)-乙基醚(类似物73)
在5.1克黄豆苷原(20.08毫摩尔)的30毫升DMF溶液中依次加入7.7克K2CO3(55.71毫摩尔)和5.0克3-(2-溴甲基)吲哚(22.31毫摩尔)。将该混合物在80℃搅拌并且加热4小时，通过将反应混合物倒入200毫升冰水使其沉淀。过滤收集形成的沉淀，使用SephadexLH 20柱(氯仿∶甲醇/7∶3)分离。收集含纯产品的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到2.5克类似物73。分析：白色结晶产品；产率49％；mp 203-205℃.
                                                                     1H NMR(DMSO-d6)δ4.35(t，2H，-O-CH2-)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz，H-3′，5)，7.01(dd，1H，J＝7.4Hz，H-7″)，7.05(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz，H-6)，7.10(dd，1H，J＝8.2，2.1，H5″)，7.29(d，1H，J＝1.8Hz，H-8)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz，H-4″)，7.41(d，2H，J＝8.7Hz，H-2′，6′)，7.62(d，1H，J＝7.9Hz，H-6″)，7.95(s，1H，H-2″)，8.01(d，1H，J＝8.9Hz，H-5)，8.32(s，1H，H-2)，9.54(s，1H，OH-4′).13CNMR(DMSO-d6)δ24.7(-CH2-)，68.9(-CH2-O-)，101.0(C-8)，110.2(C-7″)，111.4(C-5″)，114.9(C-3′，5′)，115.0(C-6)，117.6(C-10)，118.4(C-3″)，121.0(C-8″)，122.4(C-1′)，123.3(C-4″)，123.7(C-3)，127.3(C-5)，130.1(C-2′，6′)，136.2(C-2″)，153.0(C-2)，153.0(C-9″)，157.3(C-9)；157.4(C-4′)，162.9(C-7)，174.4(C-4).MS(m/z)397.9(M)+.
对于C，H，N元素分析(C25H19O4N)：计算值75.55，4.82，3.52；实测值72.02，5.60，6.08。
黄豆苷原7-羟乙基醚(类似物75)
随着强烈搅拌，在5.3克黄豆苷原(20.87毫摩尔)和60毫升丙酮的悬浮液中加入13毫升2N KOH水溶液(26毫摩尔)。黄豆苷原完全溶解后，加入2毫升2-溴乙醇(28.21毫摩尔)，随着温和的搅拌将反应混合物回流72小时。蒸发挥发性溶剂，将残余物分配在水和乙酸乙酯中。使用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇6∶3∶1)，接着使用Sephadex LH-20柱(甲醇)进一步纯化乙酸乙酯层中的产品。收集含纯产品的流分，干燥，用丙酮重结晶，得到1.7克类似物75。分析：白色无定形粉末；产率28.5％；mp 210-212℃；MS m/z 299.1(M+H)+.元素分析(C17H14O5)，计算值：C，68.45；H，4.73。实测值：C，67.86；H，4.23。
黄豆苷原7-[2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-N-基]-乙氧基醚(类 似物78)
在黄豆苷原(5.1克，20.06毫摩尔)和50毫升丙酮的悬浮液中加入30毫升2N KOH水溶液(60.0毫摩尔)和5.0克3-(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(22.26毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌48小时。过滤沉淀，干燥，首先使用硅胶柱(氯仿-甲醇，9.25∶0.75)，接着使用Sephadex-LH-20柱(氯仿-甲醇，7∶3)分离。收集含纯产品的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到617毫克HPLC纯产品。分析：无色片状结晶；产率12.9％；mp 270℃(分解).1HNMR(DMSO-d6)δ，4.33-4.38(m，4H，-N-CH2-CH2-O-)，6.82(dd，2H，J＝8.65，3.2Hz，3′，5′-H)，7.03(dd，1H，J＝9.01，2.44Hz，6-H)，7.18(d，1H，J＝7.27Hz，7″-H)，7.19(d，1H，8-H)，7.21(d，1H，J＝7.72Hz，8″-H)，7.38(d，2H，J＝8.55Hz，2′，6′-H)，7.66(t，1H，J＝7.43，1.36，9″-H)，7.94(d，1H，J＝7.75，6″-H)，7.99(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.35(s，1H，2-H).9.58(4′-OH).13CNMR(DMSO-d6)δ，38.5(-N-CH2-)，65.0(-CH2-O-)，101.1(C-8)，113.7(C-9″)，115.0(C-7″)，115.0(C-3′，5′)，115.2(C-6)，117.8(C-10)，122.3(C-5″)，122.6(C-1′)，123.7(C-3)，127.0(C-6″)，127.4(C-5)，130.1(C-2′，6′)，135.1(C-8″)，139.5(C-10″)，150.1(C-2″)，153.1(C-2)，157.3(C-9)，157.3(C-4′)，162.1(C-4″)，162.5(C-7)，174.7(C-4).
对于C，H，N元素分析(C25H18O6N2)，计算值：67.87，4.10，6.33；实测值：64.60，4.13，6.40。
黄豆苷原7-(4”，6”-二甲氧基-1”，3”，5”-三嗪)-2”-基 醚(类似物81)和黄豆苷原7，4′-二(4”，6”-二甲氧基-1”，3”， 5”-三嗪)-2”-基醚(类似物82)
在5.1克黄豆苷原(20.08毫摩尔)的60毫升DMF溶液中依次加入3.2克K2CO3(23.1毫摩尔)和5.0克2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(32.0毫摩尔)。将该混合物在80℃搅拌并且加热4小时，通过将反应混合物倒入200毫升冰水使其沉淀。过滤收集沉淀，使用Sephadex LH-20柱(氯仿∶甲醇，7∶3)分离。相应地收集含纯产品的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到1.29克类似物81和7.5克类似物82。分析：类似物81，白色结晶；产率25.3％；mp226-228℃.
           1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(s，6H，2X-OCH3)，6.82(dd，2H，J＝8.7，1.7Hz，H-3′，5′)，7.41(dd，1H，J＝8.8，1.8Hz，H-6)，7.42(d，2H，J＝8.8，1.8Hz，H-2′，6′)，7.69(d，1H，J＝1.96Hz，H-8)，8.18(d，1H，J＝8.8Hz，H-5)，8.45(s，1H，H-2)，9.58(s，1H，OH-4′).13C NMR(DMSO-d6)055.3(-OCH3)，55.4(-OCH3)，111.2(C-8)，115.0(C-3′，5)，119.9(C-10)，121.3(C-6)，121.7(C-8)，122.0(C-1′)，124.0(C-3)，127.0(C-5)，130.1(C-2′，6′)，153.8(C-2)，155.3(C-6″)，156.1(C-4″)，157.4(C-9)，157.5(C-4′)，172.2(C-7)，173.3(C-2″)，174.8(C-4).MS(m/z)394.3(M+H)+，416.6(M+Na)+，432.4(M+K)+.
对于C，H，N元素分析(C20H15O6N3)：计算值61.07，3.84，10.68；实测值60.90，4.06，10.76。类似物82，白色无定形粉末；产率70.2％；mp 265℃(分解).1H NMR，13C NMR和MS类似于类似物81。对于C，H，N元素分析(C25H20O8N6)：计算值56.39，3.79，15.78；实测值57.06，3.99，15.71。
黄豆苷原7-N-(2″(3″H)-噻唑羰基)-甲基醚(类似物83)
在5.1克黄豆苷原(20.08毫摩尔)的60毫升DMF溶液中依次加入3.0克K2CO3(21.7毫摩尔)和5.0克3-氯-2(3H)-苯并噻唑酮(25.0毫摩尔)。将该混合物在80℃搅拌并且加热14小时，通过将反应混合物倒入200毫升冰水使其沉淀。过滤收集形成的沉淀，使用SephadexLH 20柱(氯仿∶甲醇/7∶3)分离。收集含的纯化产物的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到5.02克的类似物83。分析：无色结晶；产率98.4％；mp 234-235℃.
                                                                   1H NMR(DMSO-d6)δ6.1(s，2H，-O-CH2-)，6.82(d，2H，J＝8.7，2.5Hz，H-3′，5′)，7.15(dd，1H，J＝8.9，1.9Hz，H-6)，7.27(t，1H，J＝7.34，7.75Hz，H-7″)，7.41(d，2H，J＝8.7Hz，H-2′，6′)，7.42(d，1H，J＝8.8Hz，H-4″)，7.43(d，1H，J＝2.7Hz，H-g)，7.50(d，1H，J＝8.2Hz，H-5″)，7.70(d，1H，J＝7.82Hz，H-6″)，8.04(d，1H，J＝8.9Hz，H-5)，8.39(s，1H，H-2).13C NMR(DMSO-d6)δ69.5(-CH2-O-)，102.6(C-8)，112.0(C-1″)，115.0(C-3′，5′)，115.3(C-6)，118.6(C-10)，121.1(C-4″)，122.2(C-1′)，123.1(C-5″)，123.8(C-3)，124.2(C-6″)，126.9(C-9″)，127.3(C-5)，130.1(C-2′，6′)，135.6(C-8″)，153.3(C-2)，157.0(C-9)，157.3(C-4′)，160.0(C-7)，169.6(-S-C＝O)，174.4(C-4).MS(m/z)440.4(M+Na)+，416.8(M-H)-.
对于C，H，N，S元素分析(C23H15O5NS)：计算值66.18，3.62，3.36，7.68；实测值65.80，3.6，3.42，7.52。
黄豆苷原4’-(1″-苯基1″H-四唑-5″-基)醚(类似物86)
在5.1克黄豆苷原(20.08毫摩尔)的60毫升DMF溶液中依次加入3.0克K2CO3(21，74毫摩尔)和3.6克5-氯-1-苄基-1H-四唑(20.0毫摩尔)。将该混合物在80℃搅拌并且加热4小时，通过将反应混合物倒入200毫升冰水使其沉淀。过滤收集形成的沉淀，使用SephadexLH-20柱(氯仿∶甲醇/7∶3)分离。收集含的纯化产物的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到4.4克的类似物86。分析：无色结晶；产率86.3％；mp 265-267℃.                                   1H NMR(DMSO-d6)δ6.89(d，1H，J＝2.2Hz，H-8)，6.96(d，2H，J＝8.8，2.1Hz，H-6)，7.58(dd，2H，J＝9.31，1.64Hz，H-6″，10″)，7.61(d，1H，J＝7.4Hz，H-8″)，7.67(dd，2H，J＝7.8，H7″，9″)，7.70(dd，2H，J＝8.7，1.6Hz，H-3′，5′)，7.87(d，2H，J＝7.83Hz，H-2′，6′)，7.99(d，1H，J＝8.8Hz，H-5)，8.47(s，1H，H-2)，10.8(s，1H，OH-7).13C NMR(DMSO-d6)δ102.2(C-8)，115.4(C-6)，116.5(C-10)，119.7(C-1′)，122.5(C-3)，123.2(C-2′，6′)，127.3(C-5)，129.9(C-3′，5′)，129.9(C-6″，10″)，130.4(C-8″)，130.5(C-7″，9″)，132.6(C-11″)，152.9(C-2)，154.1(C-5″)，157.5(C-9)，159.6(C-4′)，162.8(C-7)，174.3(C-4).MS(m/z)421.3(M+Na)+，437.2(M+K)+，397.2(M-H)-.
对于C，H，N进行元素分析(C22H14O4N4)，计算值：66.32，3.54，14.06；实测值：65.67，3.62，14.12。
黄豆苷原7-(6 ″-氯胡椒基)醚(类似物87)
在5.1克黄豆苷原(20.08毫摩尔)的60毫升DMF溶液中依次加入2.7克K2CO3(19.6毫摩尔)和5.0克6-氯胡椒酰氯(24.4毫摩尔)。将该混合物在80℃搅拌并且加热15小时，通过将反应混合物倒入200毫升冰水使其沉淀。过滤收集形成的沉淀，使用Sephadex LH-20柱(氯仿∶甲醇/7∶3)分离。收集含的纯产物的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到6.4克的类似物87。分析：无色结晶；产率75.5％；mp 254-256℃.1H NMR(DMSO-D6)δ5.18(-O-CH2-)，6.10(s，2H，-O-CH2-O-)，6.81(d，2H，J＝8.6，1.6Hz，H-3′，5′)，7.13(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz，H-6)，7.16(s，1H，H-5″)，7.23(s，1H，H-2″)，7.27(d，1H，J＝2.0Hz，H-8)，7.40(d，2H，J＝8.7Hz，H-2′，6′)，8.03(d，1H，J＝8.9Hz，H-5)，8.37(s，1H，H-2)，9.47(s，1H，4′-OH).13C NMR(DMSO-d6)δ67.7(-CH2-O-)，101.5(C-8)，102.3(-O-CH2-O-)，109.8(C-2″)，110.3(C-5″)，115.0(C-3′，5′)，115.0(C-6)，117.9(C-10)，122.3(C-1′)，123.7(C-3)，125.4(C-1″)，127.0(C-5)，130.0(C-2′，6′)，146.7(C-3″)，148.4(C4″)，153.2(C-2)，153.2(C-2″)，157.2(C-9)，157.3(C-4′)，162.4(C-7)，174.4(C-4).MS(m/z)423.2(M+H)+，445.3(M+Na)+，461.3(M+K)+.
元素分析(C23H15O6Cl)，计算值：C，65.34；H，3.58。实测值：C，64.31；H，3.61。
黄豆苷原7-ω-(3″-氯苯基哌嗪)-4-N-丙基醚(类似物88)
在5.1克黄豆苷原(20.028毫摩尔)的60毫升DMF溶液中依次加入3.0克K2CO3(21.74毫摩尔)和6.2克1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪一氢氯化物(20.02毫摩尔)。将该混合物在80℃搅拌并且加热4小时，通过将反应混合物倒入200毫升冰水使其沉淀。过滤收集\沉淀，使用Sephadex LH-20柱(氯仿∶甲醇，7∶3)分离。收集含的纯产物的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到3.48克的类似物88。分析：纯白的无定形粉末；产率68.2％；mp 183-185℃.
                       1H NMR(DMSO-d6)δ1.94(-CH2-)，2.48(-CH2N-)，2.50(H-b，d)，3.15(H-a，c)，4.16(-O-CH2-)，6.76(dd，1H，J＝7.81，1.4Hz，H-4″)，6.83(d，2H，J＝8.6，1.6Hz，H-3′，5′)，6.87(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz，H-6″)，6.91(d，IH，J＝1.85Hz，H-2″)，7.05(dd，1H，J＝8.9，1.97Hz，H-6)，7.11(d，1H，J＝2.5Hz，H-8)，7.19(t，1H，J＝8.4Hz，H-5″)，7.39(d，2H，J＝8.7，1.6Hz，H-2′，6′)，8.01(d，1H，J＝8.9Hz，H-5)，8.34(s，1H，H-2)，9.55(s，1H，OH-4′).13C NMR(DMSO-d6)025.9(-CH2-)，47.6(C-b，d)，52.6(C-c)，54.2(C-a)，66.8(-CH2-O-)，101.0(C-8)，113.6(C-2″)，114.4(C-6″)，114.9(C-6)，115.0(C-3′，5′)，117.5(C-10)，117.9(C-4″)，122.4(C-1′)，123.7(C3)，126.9(C-5)，130.1(C-2′，6′)，130.4(C-5″)，133.8(C-1″)，152.2(C-3″)，153.1(C-2)，157.2(C-9)，157.4(C-4′)，163.0(C-7)，174.4(C-4).MS(m/z)491.3(M+H)+.
元素分析(C28H27O4N2Cl)，计算值：C，68.5；H，5.54。实测值：C，65.63；H，5.54。
黄豆苷原7-(2″-乙氧羰基糠基)醚(类似物89)
在5.1克黄豆苷原(20.08毫摩尔)的60毫升DMF溶液中依次加入2.95克K2CO3(21.38毫摩尔)和5.0克5-(氯甲基)-2-呋喃甲酸乙酯(26.51毫摩尔)。将该混合物在80℃搅拌并且加热1.5小时，通过将反应混合物倒入200毫升冰水使其沉淀。过滤收集形成的沉淀，使用Sephadex LH 20柱(氯仿∶甲醇/7∶3)分离。收集含的纯产物的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到5.89克的类似物89。分析：白色无定形粉末；产率72.3％；mp 208-210℃.
                                                                          1HNMR(DMSO-d6)δ1.27(-CH3)，4.28(-CH2-O-)，5.34(-O-CH2-)，6.81(d，2H，J＝8.7，1.68Hz，H-3′，5′)，6.87(d，1H，J＝3.2Hz，H-8)，7.15(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz，H-6)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz，H-4″)，7.32(d，1H，J＝6.8Hz，H-3″)，7.40(dd，2H，J＝8.2，1.8Hz，H-2′，6′)，8.03(d，1H，J＝8.9Hz，H-5)，8.38(s，1H，H-2)，9.55(s，1H，OH-4′).13C NMR(DMSO-d6)δ14.1(-CH3)，60.8(-CH2-O-)，62.1(-CH2-O-)，101.6(C8)，113.1(C-4″)，115.0(C-6)，115.0(C-3′，5′)，118.1(C-10)，118.9(C-3″)，122.3(C-1′)，123.8(C-3)，127.1(C-5)，130.1(C-2′，6′)，144.4(C-2″)，153.2(C-5″)，153.4(C-2)，157.2(C-9)，157.3(C-4′)，157.8(-C＝O)，161.9(C-7)，174.8(C-4).MS(m/z)407.5(M+H)+，429.4(M+Na)+，445.4(M+K)+.
对于C，H元素分析(C23H18O7)：计算值67.98，4.46；实测值67.30，4.62。
黄豆苷原7-(1，8-萘二甲酰亚胺-N-基)-乙氧基醚(类似物90)
将黄豆苷原(5.1克，20.06毫摩尔)溶于60毫升DMF，依次加入3.0克K2CO3(21.74毫摩尔)和5.0克1-(氯甲基)-1H-苯并三唑(19.25毫摩尔)。将该混合物在80℃下搅拌4h，然后倒入冰水。过滤收集形成的沉淀，干燥，使用Sephadex LH 20柱(氯仿∶甲醇/7∶3)纯化。收集含产品的流分，浓缩，用丙酮重结晶，得到562毫克产品结晶。分析：产率11.0％w/w；mp 278-280℃.
                    1HNMR(DMSO-d6)δ，4.42(t，2H，-N-CH2-)，4.49(t，2H，-CH2-O-)，6.82(dd，2H，J＝8.73，2.57Hz，3′，5′-H)，7.01(dd，1H，J＝8.86，2.57Hz，6-H)，7.18(d，1H，J＝1.98Hz，8-H)，7.37(dd，2H，J＝6.4，1.71Hz，2′，6′-H)，7.85(t，2H，J＝8.01，7.60Hz，3″，6″-H)，7.95(d，1H，J＝8.91Hz，5-H)，8.32(s，1H，2-H)，8.42(d，2H，J＝7.91Hz，4″，5″-H)，8.49(d，2H，J＝6.86Hz，2″，7″-H)，9.55(s，1H，4′-OH).13CNMR(DMSO-d6)δ，38.1(-N-CH2-)，65.1(-CH2-O-)，101.0(C-8)，114.95(C-6)，115.0(C-3′，5′)，117.7(C-10)，121.9(C-1″，8″)，122.3(C-1′)，123.7(C-3)，126.96(C-9″)，127.2(C-5)，127.4(C-3″，6″)，130.1(C-2′，6′)，130.9(C-4″，5″)，131.3(C-10″)，134.5(C-2″，7″)，153.1(C-2)，157.2(C-9)，157.3(C-4′)，162.4(C-7)，163.5(N-C＝O)，174.6(C-4).MS(m/z)，478.1(M+H)+，516(M+K)+.
对于C，H，N进行元素分析(C29H19O6N)，计算值：72.95，4.01，2.93；实测值：71.35，4.18，2.85。
黄豆苷原7-(2 ″-羧基糠基)醚(类似物99)
水解类似物89制备该化合物。在1.0克类似物89的20毫升甲醇溶液中加入2毫升2N KOH水溶液和10毫升水。将该混合物在搅拌下温和回流2小时，直到所有的试剂被水解(通过TLC监控)。快速蒸发浓缩反应混合物，通过调节pH至3-4沉淀产品。过滤收集沉淀，用丙酮重结晶纯化，得到730毫克类似物99结晶。分析：产率73％.MS(m/z)379.2(M+H)+，401.2(M+Na)+417.3(M+K)+，377.3(M-H)-。对于C，H元素分析(C2 1H14O7)：计算值66.67，3.73；实测值65.78，3.84。
                        实施例V
                   MAO和ALDH-2测定
使用部分合成的化合物测试MAO和ALDH-2抑制活性。梯度纯化仓鼠肝脏线粒体制备物的溶胞产物的膜和上层清液分别用作MAO和ALDH-2源。ALDH-2和MAO活性测定根据规定程序进行(Rooke等人(2000)J.Med.Chem.43：4169)。
                      实施例VI
                   乙醇酗酒实验
按照如下所述的方法测定新合成的类似物对仓鼠酒精摄取的影响。动物为雄性成年金黄田鼠(远系杂交种，Lakeview Lak：LVG[SYR])，购买于Charles River Laboratories，Wilmington，MA 01887或Harlan Sprague Dawley，Inc.，Indianapolis，IN 46229。将新来仓鼠饲养于温度23℃，湿度35-45％，12/12小时照明/黑暗周期(0600-1800hr照明)的房间，Purina Chow(5001)和15％v/v酒精溶液可随意接近。一周后，将各个仓鼠转入单独的不锈钢笼子(26×18×17.5厘米)。连续地提供两个50毫升饮料瓶，一个装水，另一个装15％酒精溶液。瓶子处于装有倾斜平台的支架中，它可直接溢出到放置在笼子外的管子里。各笼子的两个饮料瓶的位置每日改变，以便预防形成位置优先。每天9:00测量液体摄取。选择酗酒显著的(＞8毫升/天)并且酒精溶液量一致(每天的差异<±20％>的仓鼠用于试验。为了确定酒精和水摄入基准，6天内每天在15:00-16:00使各仓鼠饮用1毫升无菌盐水(盐水控制期，第1到6天)。然后连续5天使其饮用日剂量0.07毫摩尔的试验化合物(处理期，第7到11天)。最后一次服药后，监控酒精和水摄入另外6天(后处理期，第12到17天)。结果证明剂量为0.07毫摩尔/天/仓鼠的类似物抑制仓鼠酒精摄取。17项活性类似物试验当中，5项(类似物81，87，88，89和99)比黄豆苷更有效。在等效剂量下，黄豆苷抑制约55％的酒精摄取(表1)。
表1：黄豆苷类似物酒精摄取抑制活性
黄豆苷&类似物  乙醇摄取抑制％
42(黄豆苷)  55±12
40(黄豆苷原)  22±5
Hexzein  69±12
Hepzein  69±8
Deczein  84±5
Undeczein  86±7
50  46±7
53  49±8
57  57±8
63  55±10
6  54±4
13  58±5
73  44±6
75(半剂量)  36±12
75  53±4
14  37±3
81  91±2
83  44±8
86  50±4
87  73±5
88  78±9
89  83±11
99  81±9
26  32±16
33  49±7
                      实施例VII
                 结构-活性关系(SAR)
下文陈述异黄酮2，3′，4′，5，6和8位取代对ALDH-2和MAO抑制效力的影响的评价和结果。
4′-OH取代
合成九个4′，7-O-二取代的黄豆苷类似物，试验它们的ALDH-2和MAO抑制活性并且分别与7-O-单取代的类似物相比较。虽然所有的单取代类似物都抑制ALDH-2(IC50＝0.08到9μM)，但二取代的类似物却无抑制活性(Gao等人(2001)J.Med.Chem.44：3328)。单取代类似物研究当中，三个抑制MAO并且二取代后也消除了这种活性。这显示游离的4′-羟基和/或较小的4′-取代基具有抗嗜酒活性。
为了进一步评价4′-取代的SAR，合成了两个系列的7-O-取代的类似物：7-O-取代的4′-羟基异黄酮(类似物2，4，6，8，11和13)以及7-O-取代的异黄酮(类似物3，5，7，9，12和14)。所有的7-O-取代的4′-羟基异黄酮都是有效的ALDH-2抑制剂，IC50值的范围为0.04μM到0.28μM。虽然7-O-取代的异黄酮衍生物也抑制ALDH-2，但它们比其4′-羟基对应物效果更低，IC50值的范围为0.1μM到1.5μM。在任何情况下，4′-OH/4′-H取代都降低ALDH-2抑制效果，IC50值增加2倍(类似物6-对-类似物7)到19倍(类似物4-对-类似物5)。但是，4′-OH/4′-H取代对MAO抑制的影响更显著。虽然所有的4′羟基衍生物(类似物2，4，6，8，11和13)都抑制MAO，但是4′-H衍生物(类似物3，5，7，9，12和14)对MAO没有任何影响。4′-OH/4′-H取代的效果与7-O-取代基无关显示4′-羟基可以影响MAO的抑制。
虽然不打算通过理论证明，但显然用H取代4′-OH可以降低异黄酮分子的极性和氢键作用。而且，它可以诱导B-环上的电子密度的重新分配。这些单独的或组合的因素可以有助于降低ALDH-2和/或MAO的抑制。为了研究4′-取代基极性，氢键作用，和吸电子和放吸电子性质对MAO和ALDH-2抑制的影响，合成并且研究了两个系列的4′-取代类似物：7-O-ω-乙氧羰基苯基和7-羟基异黄酮。7-O-ω-乙氧羰基苯基异黄酮当中，4′-NH2(类似物33)，4′-OH(类似物6)，和4′-H(类似物7)衍生物比4′-F(类似物24)，4′-Br(类似物26)，4′-CH3(类似物30)衍生物具有更有效的ALDH-2抑制作用。4′-NO2衍生物(类似物28)没有抑制作用。这显示4′-取代基的极性，氢键作用能力，和吸电子和放吸电子性质影响ALDH-2抑制效力。最有效的抑制剂是那些4′-取代基具有极性(低疏水性)的，释电子的，和形成氢键的衍生物，如类似物33(4′-NH2)和类似物6(4′-OH)。因此，π值分别为0.56和0.86(表2)的高亲脂性的4′-CH3(类似物30)和4′-Br衍生物(类似物26)ALDH-2抑制效力很低。
表2.各种4′-取代的-7-O-ω-乙氧羰基戊基异黄酮的疏水性参数和诱导的化学位移的变化
    类似物     4′-取代基     πb    13C-NMRa1′    13C-NMRa2′，6′    13C-NMRa3′，5′    13C-NMRa4′
    4b     H     0.00     0(126.9)     0(128.9)     0(128.1)     0(131.9)
    2bc     H     0.00     0.1     -0.1     0     -0.2
    11b     F     0.14     0     2.0     -13.1     28.9
    12b     Br     0.86     0     2.0     2.9     -0.7
    13b     NO2     -0.28     12.2     -5.7     1.8     14.9
    14b     CH3     0.56     -3.3     -0.2     0.6     5.2
    4a     OH     -0.67     -4.5     1.1     -13.2     25.5
    2ac     OH     -0.67     -4.5     0.8     -13.0     25.6
    16b     NH2     -1.23     -8.1     0.6     -14.7     16.6
a相对于类似物7，4′-取代基诱导的化学位移。括号中显示实际的类似物7B-环13C信号的δ值(ppm)。b疏水性常数，择自Fujita等人((1964)J.Am.Chem.Soc.86：5175)。c类似物2和类似物3为4′-取代的-7-O-甲基异黄酮。
尽管存在1′-苯并吡喃官能团，13C-NMR数据(表2)显示类似物7和3B-环六个碳上的电子密度分布相当均匀。4′-H取代基改变了电子密度分布。有趣地，在C-1′，C-3′和C-5′增加电子密度(13C-1′，13C-3′和13C-5′信号向高磁场移动)和在C-4′降低电子密度(13C-4′信号向低场移动)的4′-取代增加了ALDH-2抑制效力(类似物2，类似物6，类似物24，类似物33，)，而仅仅在C-4′降低电子密度的衍生物ALDH-2抑制效力降低(类似物28，类似物30)。
所有的4′-取代的-7-羟基衍生物都抑制MAO，4′-NO2(类似物27)衍生物最有效力(IC50＝0.1μm)，后面是4′-F(类似物23)(1.5μm)，4′-Br(类似物25)(1.0μm)，4′-H(1)(8.6μm)，4′-CH3(类似物29)(9μm)，4′-OH(类似物40)(12μm)，和4′-NH2-7-羟基异黄酮(类似物32)(12μm)。这显示MAO抑制效力必定与4′-取代基吸电子性质有关：吸电子最强(NO2)的4′-取代类似物，其MAO抑制效力最强，而供电子最强(NH2)的4′-取代类似物，其MAO抑制效力最弱(IC50＞9μm)。
8-H取代
为了评价C-8取代基对ALDH-2和MAO抑制的影响，合成了两个8-C葡糖基化的7-O-取代的类似物：7-乙氧羰基戊氧基-葛根素(类似物36)，7-O-苯邻二甲酰亚胺-N-丁基葛根素(类似物17)。合成了一个8-甲氧基化的7-O-取代类似物：7，8-二甲氧异黄酮(类似物34)。测定它们的ALDH-2和MAO抑制效力并且分别与8-H取代的对应物，7-乙氧羰基-戊氧基黄豆苷原(类似物6)，2-羧基-7-O-苯邻二甲酰亚胺-N-丁基黄豆苷原(类似物13)，和7-甲氧基-异黄酮(类似物3)相比较。结果显示用葡糖基(类似物36和类似物17)或甲氧基官能团(类似物34)取代的8-H衍生物(i)完全消除ALDH-2抑制活性，以及(ii)显著地降低了MAO抑制效力。
5，2，6，和3′位取代
5-羟基取代的7-甲氧基黄豆苷原(类似物2vs.类似物45)的ALDH-2抑制效力降低。考虑到5位羟基取代增加MAO抑制效力(类似物40相对于类似物43，类似物2相对于类似物45，类似物41相对于类似物46)，这显示5-OH官能团可以对抗嗜酒活性有负面影响。
制备一个2-甲基衍生物(类似物39)，一个2-羧基衍生物(类似物16)，和两个2-乙氧羰基衍生物(类似物15，类似物19)，测定它们的ALDH-2抑制效力并且分别与非取代对应物，类似物10，类似物14，和类似物18相比较。虽然类似物10，类似物14，和类似物18具有相当ALDH-2抑制效力，IC50值的范围为8μM到0.14μM，但是它们的2-取代衍生物中一个也没有显示ALDH-2抑制活性。三个另外的2-取代类似物，类似物20，类似物21和类似物22也进行试验，显示没有影响ALDH-2活性。不希望一定得到原理，但这些结果显示黄豆苷或其活性类似物的2-位对酶结合部位占据一个重要区域。
制备一系列H代替4′-OR基团的黄豆苷类似物(类似物3，5，7，9，10，12，14和19)，F代替4′-OR基团的黄豆苷类似物(类似物23，24)，Br代替4′-OR基团的黄豆苷类似物(类似物25，26)，CH3代替4′-OR基团的黄豆苷类似物(类似物29，30)，NH2代替4′-OR基团的黄豆苷类似物(类似物32，33)，NO2代替4′-OR基团的黄豆苷类似物(类似物27，28)，或OCH3代替4′-OR基团的黄豆苷类似物(类似物41)。测定它们的ALDH-2和MAO抑制效力并且互相比较以及分别与它们的7-O-取代的黄豆苷原衍生物比较。结果显示黄豆苷类似物的ALDH-2抑制效力与供电子的极性4′-取代基和如-NH2和OH的氢键作用有关，而MAO抑制效力必定与4′-取代基吸电子性质有关。在ALDH-2中，结合抑制剂的2，3′，5，6和8位位于相对限制的区域，任何位置上取代-H都导致ALDH-2抑制活性的完全损失。因此，有效力的抗嗜酒黄豆苷类似物为4′，7-二取代的异黄酮。在一个具体方案中，4′-取代基为小的，极性的，可以释放一个或多个电子，和/或可以结合氢，在另外的具体方案中，4′-取代基是-OH或NH2。在另一具体方案中，7-取代基为非强制性地具有端基极性官能团的直链烷基。在另一具体方案中，7-取代基是(CH2)n-OH，(CH2)n-COOH或-(CH2)n-NH2，其中分别地2≤n≤6，5≤n≤10，n≥4。
在一个具体方案中，抗嗜酒化合物不抑制MAO活性。在另外的具体方案中，抗嗜酒化合物部分抑制MAO活性。本申请使用的术语“部分抑制”指抑制为75％，50％，45％，40％，35％，30％，25％，20％，19％，18％，17％，16％，15％，14％，13％，12％，11％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％或比天然型活性较低的抑制。
                     其他具体方案
其他具体方案是本领域技术人员显而易见的。显然上述的描述仅仅是为了说明清楚以及举例。本发明的精神和范围不限于上述实施例，但包括于所附权利要求中。所有上述引用的刊物和专利申请作为参考以它们的整体形式编入本申请，作为参考编入的各个刊物或专利申请的目的到相同程度是具体的和单独的。

Claims (32)

1.一种抑制ALDH-2的方法，其中包括用式I化合物接触ALDH-2
Figure A038179050002C1
                             式I
其中：
R1选自氢，羧基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)卤代烷基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基羰基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R2选自氢和烷氧基；
R3选自氢，(C1-C6)烷氧羰基，羧基和糖；
R4选自氢和羟基；
R5选自氢，羧基，羟基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)链二烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C2-C6)炔氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，(C4-C6)烷氧羰基烷基，(C1-C6)羟基烷基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R6选自氢和羟基；以及
R7选自氢，卤素，和C1-C6烷氧基。
2.一种抑制ALDH-2的方法，其中包括用式I化合物接触ALDH-2
Figure A038179050003C1
                           式I
其中：
R1选自氢，羧基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)链二烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C2-C6)炔氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，(C4-C6)烷氧羰基烷基，(C1-C6)羟基烷基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R2选自氢和烷氧基；
R3选自氢，(C1-C6)烷氧羰基，羧基和糖；
R4选自氢和羟基；
R5选自氢，羧基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)链二烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C2-C6)炔氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，(C4-C6)烷氧羰基烷基，(C1-C6)羟基烷基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R6选自氢和羟基；以及
R7选自氢，卤素，和C1-C6烷氧基。
3.权利要求1的方法，其中R5是OH或NH2。
4.权利要求2的方法，其中R1是直链烷基。
5.权利要求4的方法，其中直链烷基选自其中2≤n≤6的-(CH2)n-OH，其中5≤n≤10的(CH2)n-COOH和其中n≥4的-(CH2)n-NH2。
6.权利要求1的方法，其中ALDH-2是人类ALDH-2。
7.一种调节哺乳动物酒精消耗的方法，其中包括给予有效增加神经递质分解代谢期间形成的醛的浓度的量的式I化合物
Figure A038179050005C1
                           式I
其中：
R1选自氢，羧基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)卤代烷基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基羰基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R2选自氢和烷氧基；
R3选自氢，(C1-C6)烷氧羰基，羧基和糖；
R4选自氢和羟基；
R5选自氢，羧基，羟基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)链二烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C2-C6)炔氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，(C4-C6)烷氧羰基烷基，(C1-C6)羟基烷基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R6选自氢和羟基；以及
R7选自氢，卤素，和C1-C6烷氧基。
8.一种调节哺乳动物酒精消耗的方法，其中包括给予有效增加神经递质分解代谢期间形成的醛的浓度的量的式I化合物
                           式I
其中：
R1选自氢，羧基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)链二烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C2-C6)炔氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，(C4-C6)烷氧羰基烷基，(C1-C6)羟基烷基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R2选自氢和烷氧基；
R3选自氢，(C1-C6)烷氧羰基，羧基和糖；
R4选自氢和羟基；
R5选自氢，羧基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)链二烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C2-C6)炔氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，(C4-C6)烷氧羰基烷基，(C1-C6)羟基烷基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R6选自氢和羟基；以及
R7选自氢，卤素，和C1-C6烷氧基。
9.权利要求7的方法，其中哺乳动物为人类。
10.权利要求7的方法，其中该神经递质为5-羟色胺或多巴胺。
11.权利要求7的方法，其中醛是5-羟基吲哚乙醛或3，4-二羟基苯基乙醛。
12.权利要求7的方法，其中化合物不抑制单胺氧化酶。
13.权利要求7的方法，其中R5是OH或NH2。
14.权利要求8的方法，其中R1是直链烷基。
15.权利要求14的方法，其中直链烷基选自其中2≤n≤6的-(CH2)n-OH，其中5≤n≤10的(CH2)n-COOH和其中n≥4的-(CH2)n-NH2。
16.权利要求7的方法，其中化合物腹膜下注射，肌内注射或口服给药。
17.一种鉴定调节ALDH-2化合物的方法，其中包括步骤：
i)提供式I化合物
                            式I
其中：
R1选自氢，羧基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)卤代烷基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基羰基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R2选自氢和烷氧基；
R3选自氢，(C1-C6)烷氧羰基，羧基和糖；
R4选自氢和羟基；
R5选自氢，羧基，羟基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)链二烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C2-C6)炔氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，(C4-C6)烷氧羰基烷基，(C1-C6)羟基烷基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R6选自氢和羟基；以及
R7选自氢，卤素，和C1-C6烷氧基；
ii)用该化合物接触ALDH-2；
iii)测定该化合物调节ALDH-2活性的能力；以及
iv)选择调节ALDH-2活性的化合物作为ALDH-2活性调节剂。
18.一种鉴定调节ALDH-2化合物的方法，其中包括步骤：
i)提供式I化合物
Figure A038179050010C1
                         式I
其中：
R1选自氢，羧基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)链二烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C2-C6)炔氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，(C4-C6)烷氧羰基烷基，(C1-C6)羟基烷基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R2选自氢和烷氧基；
R3选自氢，(C1-C6)烷氧羰基，羧基和糖；
R4选自氢和羟基；
R5选自氢，羧基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)链二烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C2-C6)炔氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，(C4-C6)烷氧羰基烷基，(C1-C6)羟基烷基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R6选自氢和羟基；以及
R7选自氢，卤素，和C1-C6烷氧基；
ii)用该化合物接触ALDH-2；
iii)测定该化合物调节ALDH-2活性的能力；以及
iv)选择调节ALDH-2活性的化合物作为ALDH-2活性调节剂。
19.权利要求17的方法，其中调节是抑制。
20.权利要求17的方法，其中该化合物进一步能够增加醛的浓度。
21.权利要求20的方法，其中醛是5-羟基吲哚乙醛或3，4-二羟基苯基乙醛。
22.权利要求17方法，其中化合物不抑制单胺氧化酶。
23.权利要求17的方法，其中R5是OH或NH2。
24.权利要求18的方法，其中R1是直链烷基。
25.权利要求24的方法，其中直链烷基选自其中2≤n≤6的-(CH2)n-OH，其中5≤n≤10的(CH2)n-COOH和其中n≥4的-(CH2)n-NH2。
26.一种抑制ALDH-2的式I化合物
                          式I
其中：
R1选自氢，羧基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)卤代烷基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基羰基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R2选自氢和烷氧基；
R3选自氢，(C1-C6)烷氧羰基，羧基和糖；
R4选自氢和羟基；
R5选自氢，羧基，羟基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)链二烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C2-C6)炔氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，(C4-C6)烷氧羰基烷基，(C1-C6)羟基烷基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R6选自氢和羟基；以及
R7选自氢，卤素，和C1-C6烷氧基。
27.一种抑制ALDH-2的式I化合物
Figure A038179050013C1
                          式I
其中：
R1选自氢，羧基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)链二烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C2-C6)炔氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，(C4-C6)烷氧羰基烷基，(C1-C6)羟基烷基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R2选自氢和烷氧基；
R3选自氢，(C1-C6)烷氧羰基，羧基和糖；
R4选自氢和羟基；
R5选自氢，羧基，卤素，支链或无支链的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)链二烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C6)环卤代烷氧基，(C2-C6)炔氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷氧基烷基，(C1-C6)烷氧基(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C1-C6)烷氧羰基，(C4-C6)烷氧羰基烷基，(C1-C6)羟基烷基，取代或未被取代的苯基，苯基(C1-C6)烷基，杂环基，杂环氧基，和杂环羰基，其中取代基为一到四个并且选自卤素，氨基羰基，氨基硫代羰基，羧基，甲酰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，(C1-C3)烷基氨基，二(C1-C3)烷基氨基，(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基羰基，(C1-C3)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基羰基，和二(C1-C3)烷基氨基羰基；
R6选自氢和羟基；以及
R7选自氢，卤素，和C1-C6烷氧基。
28.权利要求26的化合物，其中R5是OH或NH2。
29.权利要求27的化合物，其中R1是直链烷基。
30.权利要求29的化合物，其中直链烷基选自其中2≤n≤6的-(CH2)n-OH，其中5≤n≤10的(CH2)n-COOH和其中n≥4的-(CH2)n-NH2。
31.权利要求26的化合物，其中该化合物进一步抑制哺乳动物酒精消耗。
32.权利要求31的化合物，其中哺乳动物为人类。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101495183A (zh) * 2006-05-24 2009-07-29 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 治疗肌肉障碍和改善肌肉功能
CN102209536A (zh) * 2008-11-18 2011-10-05 株式会社太平洋 用于抑制表皮增生和减轻炎性皮肤疾病的含邻二羟基异黄酮衍生物的皮肤外用组合物
CN103059006A (zh) * 2013-01-08 2013-04-24 河南师范大学 具有抗菌活性的白杨素-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法
CN103764640A (zh) * 2011-08-30 2014-04-30 吉利德科学股份有限公司 成瘾治疗中的aldh-2抑制剂
CN105377253A (zh) * 2013-07-16 2016-03-02 奇尼塔公司 抗病毒化合物、医药组合物和其使用方法
CN113521059A (zh) * 2021-09-06 2021-10-22 甘肃中医药大学 葛花小分子用于调节酒精依赖行为的新应用

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3899199A (en) * 1998-05-12 1999-11-29 Endowment for Research in Human Biology, Inc., The Methods and assays useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse
CN1566128A (zh) 2003-07-03 2005-01-19 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 含烷胺基烷氧基取代的糖碳甙异黄酮化合物及其制法和用途
WO2007065167A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 The Johns Hopkins University Use of high-dose oxazaphosphorine drugs for treating immune disorders
EP2046769A2 (en) * 2006-07-27 2009-04-15 Cv Therapeutics, Inc. Aldh-2 inhibitors in the treatment of addiction
US20080207610A1 (en) * 2006-07-27 2008-08-28 Jeff Zablocki Aldh-2 inhibitors in the treatment of addiction
US8158810B2 (en) 2006-07-27 2012-04-17 Gilead Sciences, Inc. ALDH-2 inhibitors in the treatment of addiction
WO2008034074A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 The Johns Hopkins University Cyclosphosphamide in combination with anti-idiotypic vaccines
WO2008034071A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 The Johns Hopkins University Method of identifying patients suitable for high-dose cyclophosphamide treatment
WO2008034076A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 The Johns Hopkins University Cyclophosphamide in combination with immune therapeutics
CA2682207A1 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Quinazolinone derivatives as aldh-2 inhibitors
RU2010122970A (ru) * 2007-11-06 2011-12-20 Си Ви Терапьютикс, Инк. (Us) Ингибиторы aldh-2 при лечении психиатрических расстройств
WO2009067699A2 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Accentia Biopharmaceuticals, Inc. Methods for providing a system of care for an oxazaphosphorine drug regimen
US9026372B2 (en) * 2007-11-21 2015-05-05 Accentia Biopharmaceuticals, Inc. Methods for providing a system of care for a high-dose oxazaphosphorine drug regimen
JP2011510072A (ja) * 2008-01-24 2011-03-31 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド 嗜癖の処置におけるａｌｄｈ−２インヒビター
US8592007B2 (en) * 2008-10-29 2013-11-26 Merck Patent Gmbh Liquid-crystal display
US8481590B2 (en) 2010-02-12 2013-07-09 N30 Pharmaceuticals, Inc. Chromone inhibitors of S-nitrosoglutathione reductase
ES2565345T3 (es) 2010-02-12 2016-04-04 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos inhibidores de la reductasa de s-nitrosoglutatión
TWI567061B (zh) 2011-07-01 2017-01-21 吉李德科學股份有限公司 用於治療成癮之化合物
WO2013016580A2 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 University Of Southern California Monoamine oxidase inhibitors and methods for treatment and diagnosis of prostate cancer
CN108017624A (zh) * 2016-11-01 2018-05-11 潘嘉慧 葛根素衍生物的结构及其合成方法
EP3681874B1 (en) * 2017-09-13 2022-04-06 Cerepeut, Inc. A small molecule compound

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907830A (en) * 1970-05-27 1975-09-23 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Isoflavone derivatives
US4166862A (en) * 1971-05-25 1979-09-04 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Animal feed containing anabolic isoflavones
FR2190411A1 (en) * 1972-06-27 1974-02-01 Blaise Rolland Derivs of 7-hydroxy isoflavones - vascular protectors, antiphlogistics and anti-allergics, prepd from a halocarboxylic acid and a 7-hydroxy isoflavone
JPS62201882A (ja) * 1985-11-18 1987-09-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd イソフラボン誘導体
AU631860B2 (en) 1990-04-06 1992-12-10 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives
US5204369A (en) 1991-07-01 1993-04-20 The Endowment For Research In Human Biology Method for the inhibition of aldh-i useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse
US5679806A (en) * 1995-02-24 1997-10-21 Hauser, Inc. Process for the isolation and purification of isoflavones
US5783189A (en) * 1996-04-23 1998-07-21 Natural Pharmacia International, Inc. Method for treating alcohol dependence
US5885028A (en) 1996-12-10 1999-03-23 American Oilfield Divers, Inc. Floating systems and method for storing produced fluids recovered from oil and gas wells
US6255497B1 (en) * 1997-04-29 2001-07-03 The Endowment For Research In Human Biology, Inc. Method for the inhibition of ALDH-I useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse
AU3899199A (en) * 1998-05-12 1999-11-29 Endowment for Research in Human Biology, Inc., The Methods and assays useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse
WO2001091746A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-06 The Mclean Hospital Corporation Method for treating alcohol intoxication and alcohol abuse

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101495183A (zh) * 2006-05-24 2009-07-29 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 治疗肌肉障碍和改善肌肉功能
CN102209536A (zh) * 2008-11-18 2011-10-05 株式会社太平洋 用于抑制表皮增生和减轻炎性皮肤疾病的含邻二羟基异黄酮衍生物的皮肤外用组合物
CN103764640A (zh) * 2011-08-30 2014-04-30 吉利德科学股份有限公司 成瘾治疗中的aldh-2抑制剂
CN103059006A (zh) * 2013-01-08 2013-04-24 河南师范大学 具有抗菌活性的白杨素-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法
CN103059006B (zh) * 2013-01-08 2015-09-02 河南师范大学 具有抗菌活性的白杨素-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法
CN105377253A (zh) * 2013-07-16 2016-03-02 奇尼塔公司 抗病毒化合物、医药组合物和其使用方法
CN113521059A (zh) * 2021-09-06 2021-10-22 甘肃中医药大学 葛花小分子用于调节酒精依赖行为的新应用

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