CN109641897B - Bcl-2选择性抑制剂及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
公开了式(I)所示的化合物：
Description
技术领域
本申请涉及选择性抑制Bcl-2抗凋亡蛋白活性的化合物，还涉及这些化合物的制备方法及其药物组合物和用途。
背景技术
细胞凋亡在保证生物体细胞增殖与消亡间的平衡中起着重要作用。这一途径的紊乱导致多种疾病。抗凋亡Bcl-2蛋白在调节细胞凋亡中发挥着重要作用，与许多疾病有关，在各种癌症和免疫系统的病症中，Bcl-2蛋白的过表达与化疗的耐受性、疾病发展和总体预后相关，因此在治疗领域需要抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性化合物。专利WO2005049593和WO2005024636中描述了Bcl-2蛋白与下列癌症的关系：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌等等。
该领域已公开报道了对靶蛋白有高度活性的抑制剂，但不具备选择性往往带来严重的副作用，例如抑制Bcl-XL导致的血小板减少症(Andrew J Souers，Joel D Leverson，Erwin R Boghaert et al.NatureMedicine，2013，19，202-210)。目前仅有Bcl-2选择性抑制剂ABT-199，被美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病。
发明概述
本申请涉及可用作一个或多个抗细胞程序死亡蛋白家族成员的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其可用于治疗与抗凋亡Bcl-2蛋白表达相关的疾病，它们对抗凋亡蛋白Bcl-2具有更高的活性，同时具备更高的选择性(相对于抗凋亡蛋白Bcl-XL)。
本申请提供了如下所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药：
其中，
Ar选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选的被选自卤素、氨基、羟基、(＝O)、C1-6烷基、以及C3-8环烷基的基团取代；
X和Z各自独立地选自-O-、-S-和-NR3-；
Y选自N或CR8；
R选自C1-6烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基可任选的被1-3个R9取代；
R9各自独立地选自卤素、氨基、羟基、Boc、SO2R10、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、Bn、(＝O)、-(CO)(CH2)mNR4R5、-(CO)(CH2)mOR6和C1-6烷基，或者两个R9可以连在一起形成 3-8元杂环，并且R9可任选地被C1-6烷基或C3-8环烷基取代；
每个R7各自独立地选自卤素、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R8选自-NO2和-SO2CF3；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R10各自独立地选自H和C1-6烷基；
m独立地为0、1、2、3、4、5、或6；
n为0、1、2、3、4、5或6
p为0、1、2、或3；
q为0或1。
在一些实施方式中，
为双键。
在一些实施方式中，Y为CR8，其中R8选自-NO2和-SO2CF3；
在一些实施方式中，每个R7各自独立地选自卤素；
在一些实施方式中，Ar选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选的被选自卤素、氨基、羟基、(＝O)、C1-6烷基、以及C3-8环烷基的基团取代；优选地，所述杂芳基含有1-3个选自N、O和S的杂原子。优选地，所述芳基和杂芳基可任选的被选自卤素、氨基、羟基和C1-6烷基的基团取代。
在一些实施方式中，Ar选自5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选的被选自卤素、氨基、羟基和C1-6烷基的基团取代；优选地，所述杂芳基含有1-3个选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方式中，Ar为
且Ar可任选的被选自卤素、氨基、羟基和C1-6烷基的基团取代。
在一些实施方式中，X和Z各自独立地选自-O-和-NR3-，其中R3选自H和C1-6烷基。
在一些实施方式中，X和Z各自独立地选自-O-和-NH-。
在一些实施方式中，R1和R2为H。
在一些实施方式中，R4、R5、R6和R10各自独立的选自C1-6烷基。
在一些实施方式中，R9各自独立地选自卤素、Boc、SO2R10、C3-8杂环烷基、Bn、 -(CO)(CH2)mNR4R5和C1-6烷基，其中R4、R5和R10各自独立的选自C1-6烷基，m为0、1、 2、3、4、5或6，优选地，m为0、1、2、3、或4，更优选地，m为0、1、或2。
在一些实施方式中，n为0、1、2、3或4，优选地，n为0、1、或2。
在一些实施方式中，p为0、1、或2。
在一些实施方式中，q为1。
在一些实施方式中，本申请提供了如下所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药：
其中，
Ar选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选的被选自卤素、氨基、羟基、(＝O)和 C1-6烷基的基团取代；
X选自-O-、-S-和-NR3-；
R选自C1-6烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基可任选的被选自卤素、氨基、羟基、(＝O)、-(CO)(CH2)mNR4R5、-(CO)(CH2)mOR6和C1-6烷基的基团取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立的选自H和C1-6烷基；
m独立地为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方式中，Ar选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选的被选自卤素、氨基、羟基、(＝O)和C1-6烷基的基团取代；优选地，所述杂芳基含有1-3 个选自N、O和S的杂原子；优选地，所述芳基和杂芳基可任选的被选自卤素、氨基、(＝O) 和C1-6烷基的基团取代。
在一些实施方式中，X选自-O-和-NR3-，其中R3选自H和C1-6烷基。
在一些实施方式中，X选自-O-和-NH-。
在一些实施方式中，R1、R2和R3为H。
在一些实施方式中，R4、R5和R6各自独立的选自C1-6烷基。
在一些实施方式中，R选自C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基可任选的被选自卤素、氨基、羟基、(＝O)、-(CO)(CH2)mNR4R5、-(CO)(CH2)mOR6和 C1-6烷基的基团取代，其中R4、R5和R6分别独立的选自H和C1-6烷基，m独立地为0、1、 2、3、4、5或6。
在一些实施方式中，R选自C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基可任选的被选自卤素、氨基、羟基、(＝O)、-(CO)(CH2)mNH2、-(CO)(CH2)mOH和C1-6烷基的基团取代，m独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方式中，R选自C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基可任选的被选自卤素、氨基、羟基、(＝O)、-(CO)(CH2)mNR4R5、-(CO)(CH2)mOR6和 C1-6烷基的基团取代，其中R4、R5和R6分别独立的选自H和C1-6烷基，m独立地为0、1、 2、3或4。
在一些实施方式中，R选自C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基可任选的被选自卤素、氨基、羟基、(＝O)、-(CO)(CH2)mNH2、-(CO)(CH2)mOH和C1-6烷基的基团取代，m独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，R选自C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基可任选的被卤素或C1-6烷基取代。
在一些实施方式中，n为0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，本申请化合物选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或前药。
在另一方面，本申请还涉及包含有效量的本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药的药物组合物。在一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。所述药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型。在一些实施方式中，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在其它实施方式中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。在其它实施方式中，所述化合物的量在约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天的范围内。在其它实施方式中，所述化合物的量的范围为约0.5 mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。在一些实施方式中，所述化合物的量为约0.001g/天- 约7g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.1g/天-约1g/天。在其它实施方式中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方式中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在一些实施方式中，以单剂量施用所述化合物，每天一次。在其它实施方式中，以多剂量施用所述化合物，每天不只一次。在一些实施方式中，所述药物组合物施用于的个体为哺乳动物。在其它实施方式中，所述哺乳动物是人。
在另一方面，本申请提供了本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或前药在制备治疗与抗凋亡Bcl-2蛋白表达相关的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本申请提供了本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其用作治疗与抗凋亡Bcl-2蛋白表达相关的疾病的药物。
在另一方面，本申请提供了治疗与抗凋亡Bcl-2蛋白表达相关的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本申请的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或前药或其组合物。
本申请化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或前药可治疗的上述疾病包括自身免疫性疾病和癌症。当所述疾病为癌症时，其可选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌。
在另一方面，本申请涉及制备本申请的上述化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或前药的方法。
发明详述
在下文的详述中陈述了利用本申请原理的示例性实施方式。通过参考以下申请内容可更好地理解本申请的特征和优点。
应理解本申请各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本申请主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH2CH3)、完全取代的(例如：-CF2CF3)、单取代的(例如：-CH2CH2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH2CHF2、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
可在参考文献(包括Carey和Sundberg，《高等有机化学》第四版，A卷(2000)和B卷(2001)，普莱南出版社(Plenum Press)，纽约)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C1-C6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”是指溴、氯、氟或碘。术语“氨基”是指-NH2。术语“羟基”是指-OH。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或作为其它组分的一部分(比如：单烷基氨基)使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
本文使用的术语“烷氧基”是指-ORa基团，其中Ra是以上定义的烷基，例如可以是-OC1-6 烷基。烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系统，包含3-15个，如3-10 个，3-8个或3-6个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己酮基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基、5，6，7，8-四氢萘基、8，9二氢-7H-苯并环庚烯 -6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1] 庚基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-甲叉-1H-茚基、八氢-2，5-甲叉-并环戊二烯基、冰片基、十氢萘基等。本申请的杂环基包括优选3-8个碳原子、更优选环戊基、环己基、环己酮基或环庚基。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。本申请杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1，1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、恶唑烷基、1-氧-硫代吗啉基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、苯二酰亚氨基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、噻吩[1，3]二噻烷基、硫代吗啉基、三噻烷基等。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或10个以上的原子形成。芳环可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“芳环”、“芳环基”、“芳香基”、“芳基”或前缀“芳”(比如在“芳烷基”中)是指碳氢环状系统，其含有氢，6-18个成环碳原子，优选6-10个成环碳原子，和至少一个芳香性的环。为本申请考虑，芳环基可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环或桥环系统。芳基碳原子可以通过单键跟分子的其它部分连接。芳基的非限定性实例包括苯基、奈基、蒽基、菲基、芴基、2-苯并恶唑烷酮基、2H-1，4-苯并恶唑-3(4H)-酮-7-基等。本申请中，芳基优选的为C6-C10的芳基，更优选的为苯基。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂芳基”是指5-16元环状系统，其包含例如1-15个碳原子，1-10个碳原子，并含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，至少一个芳香环。除非另作说明，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环或桥环系统，只要与分子其它部分的连接点为芳环原子。杂芳环上的氮原子、碳原子和硫原子可以选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化。为了本申请，杂芳基优选的为稳定的4-11 元单芳香环，其包含1-3个选自选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的为稳定的5-8元单芳香环，其包含1-3个选自选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的非限定性实例包括吖啶基、氮杂卓基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，4-苯并二氧六环基、苯并[6][1，4]二氧杂环庚基、苯并二氧芑基、苯并二噁茂基、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并萘并呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并恶唑基、咔唑基、卡啉基、邻二氮萘基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃酮基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、恶二唑基、恶三唑基、恶唑基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、环氧乙烷基、2-氧氮杂卓基、氧代吡啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、 1-苯基-1H-吡咯基、二氮杂萘基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、1H-吡啶 -2-基、1H-吡啶-4-基、1H-吡啶-2-酮-4-基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹恶啉基、奎宁基、四氢喹啉基、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基等。本申请中，杂芳基优选为5-8元杂芳基，其包含1-3 个选自选自氮、氧和硫的杂原子，更优选为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、氧代吡啶基、1H- 吡啶-2-酮-4-基或噻吩基。
本申请使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本申请的化合物具有多种晶格形态。本申请的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本申请涵盖所有的多晶型态或其混合物。
本申请化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本申请的范围内。
除非另有指定，本申请化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本申请化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本申请化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本申请化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸或有机酸形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。
结晶经常产生本申请化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本申请化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。本申请化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本申请化合物的溶剂化物也包括在本申请的范围内。
本申请也考虑本申请化合物的前药。“前药”是指一个化合物可以在生理学状态下或溶剂化作用下被转化成具有生物活性作用的本申请化合物。因此，术语“前药”指本申请化合物药学上可接受的代谢前体，前药在给所需主体施用时可能是没有活性的，但是会在体内转化成有活性的本申请化合物。前药通常在体内，例如，通过在血液中水解，迅速转化成本申请的母化合物。前药经常在溶解性、组织兼容性、或在哺乳动物有机体内的延释方面具有优势。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本申请化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质( 如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“主体”、“患者”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
通常，本申请的化合物，或者其药学上可接受的盐，可通过与药学上可接受的一个或多个载体形成适当的药物组合物来施用。本申请的药物组合物可以形成固体、半固体、液体或气体形态的制备物，比如片剂、胶囊、粉末、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶。
本申请的药物组合物可以通过使用在药物学上熟知的方法来制备。例如，施用方式为注射的药物组合物可以通过将本申请化合物跟无菌、蒸馏水结合来形成溶液的方式来制备。可以加入表面活性剂来帮助形成均相溶液或悬浮液。对于熟悉本领域技术的人员来说，制备这些剂型的实际方法是已知的或显而易见的。
典型的施用这些药物组合物的路径包括，但不限于，口服、外用、透皮吸收、吸入、肠外、舌下、直肠、阴道和鼻内。例如，用来口服的合适的剂量形式包括胶囊、片剂、颗粒剂和糖浆。这些剂量形式所包括的的本申请化合物可以是固体粉末或颗粒；在水溶剂或非水溶剂中的溶液或悬浊液；水中油滴型、油中滴水型乳剂等。以上提到的剂量形式可以从活性化合物和一个或多个载体通过常用药学方法制备。具体的施用路径和剂量形式要根据化合物自身的物理/化学特性以及要治疗的疾病的严重程度，并且可被本领域技术人员按常规来决定。
本申请化合物的制备
以下反应路线图显示了制备本申请化合物的方法。
应了解，以下描述中，只有在形成稳定化合物的情况下才允许取代基团和/或所述分子式的变量进行组合。
本领域的技术人员也应了解，在以下所述流程中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基团保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧基。合适的羟基保护基团包括三烷基硅基或二芳基烷基硅基(例如叔丁基甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基和胍保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的合适保护基团包括-C(O)-R″(R″表示烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。保护基团可以通过本领域技术人员知道的标准技术方法加上或去掉。
具体实施方式
以下结合实施例示例性阐述本申请的化合物及其制备方法和用途。
合成方法
流程1
流程2
可按照流程1或者流程2中所述路线制备本申请所示化合物。流程1或者流程2中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如，但不限于，Adrich或Sigma)购买获得。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本申请所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
在流程1中，使用甲磺酰氯，碱，原料1和原料2进行反应得到中间体3。中间体3 水解得到中间体4。中间体4与原料5进行缩合反应得到目标化合物6。
在流程2中，使用还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)，原料7和原料2进行反应得到中间体3。中间体3水解得到中间体4。中间体4与原料5进行缩合反应得到目标化合物6。
实施例
下述非限制性实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本申请。
除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司，阿法埃莎(Alfa Aesar)，或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用ThermoLCQ Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪；旋光测定使用SGW-3自动旋光仪，上海申光仪器仪表有限公司。
核磁数据(1H NMR)使用Varian设备于400MHz运行。核磁数据使用的溶剂有CDCl3、CD3OD、D2O、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl3：7.26ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
缩略语：
实施例1
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基) 磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：5-溴-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.94g，0.02mol)溶于无水四氢呋喃(60mL)，冷却至0℃，加入LiHMDS的四氢呋喃溶液(2.2mL，0.022mol)，10分钟后，加入三异丙基氯硅烷(4.24g， 0.022mol)，缓慢升至室温，搅拌40小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得产品(7.0g，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝ 3.6Hz，1H)，6.49(d，J＝3.6Hz，1H)，1.78～1.89(m，3H)，1.12(d，J＝7.6Hz，18H)。
步骤B：(1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸二甲酯
氮气保护下，5-溴-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.37g，0.015mol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，冷却至-78℃，加入正丁基锂的正己烷溶液(7.5mL，0.018mol)，5分钟后，加入硼酸三甲酯(2.33g，0.0225mol)，缓慢升至室温，搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂直接投入下一步。
步骤C：1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-酚
室温下，将上一步得到的(1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸二甲酯溶于四氢呋喃(50mL)，冷却至0℃，加入氢氧化钠水溶液(15mL，0.015mol)和30％的双氧水水溶液(3mL)，保持在0℃下继续搅拌1小时。加入过量亚硫酸钠搅拌至淀粉碘化钾试纸不显色，用1N盐酸调pH为4，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱进行色谱纯化残余物，以二氯甲烷洗脱，得到油状产物(3.1 g，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33(d，J＝2.8Hz，1H)，7.29(d，J＝ 3.2Hz，1H)，6.44(d，J＝3.6Hz，1H)，4.53(br，1H)，1.79～1.87(m，3H)，1.12(d，J＝7.6Hz， 18H)。
步骤D：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸甲酯
室温下，1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-酚(1.00g，0.0035mol)、4-溴-2- 氟苯甲酸甲酯(0.885g，0.0038mol)、碳酸钾(0.967g，0.007mol)加入N，N-二甲基甲酰胺(10 mL)中，加热至80℃搅拌1小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。经硅胶柱进行色谱纯化残余物，以乙酸乙酯/二氯甲烷(5/1)洗脱，得到产品(0.48g，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.34(br，1H)，8.11(d，J＝2.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32～7.34(t，J＝2.8Hz，1H)，7.17～7.20(m，1H)，6.89(d，J＝2.0 Hz，1H)，6.42～6.44(m，1H)，3.82(s，3H)。
步骤E：4-(3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)-3，6-二氢吡啶 -1(2H)-甲酸叔丁酯
室温下，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯 (493mg，1.6mmol)、2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸甲酯(460mg，1.3 mmol)、磷酸钾(552mg，2.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(106mg，0.13mmol)加入乙二醇二甲醚/水 (5/1)的混合液(6mL)中，氮气保护下加热到80℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用二氯甲烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱，得到白色固体产物(440mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42(br，1H)，8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(t，J＝3.2Hz，1H)，7.13～7.16(m，1H)，6.86(d，J＝1.6Hz，1H)，6.45～6.46(m，1H)，5.99～6.03(m，1H)，4.00(br，2H)，3.86(s，3H)，3.55(t，J＝1.6Hz，2H)， 2.38(br，2H)，1.45(s，9H)。
步骤F：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
将4-(3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(220mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1mL)。加毕，保持在0℃下继续搅拌3小时，加入饱和碳酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到目标产物(170mg，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.56(br，1H)，8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝3.6Hz，1H)，7.42(br，1H)，7.10(br，1H)，6.75(s，1H)，6.47(d，J＝2.8Hz，1H)， 5.96(br，1H)，3.92(br，3H)，3.78(br，2H)，3.35(t，J＝5.2Hz，2H)，2.63(br，2H)。
步骤G：4，4-二甲基-2-氧代环己烷-1-甲酸甲酯
将钠氢(16g，0.4mol)悬浮于新干燥四氢呋喃(500mL)中，加入碳酸二甲酯(85mL，1mol)。反应液加热至回流，滴入3，3-二甲基环己烷-1-酮(25g，0.2mol)的四氢呋喃(200mL)溶液。滴加完毕后继续回流反应2小时。冷却至0℃，倾入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用石油醚/乙酸乙酯(40/1)洗脱，得到产品(34g，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.12(s，1H)，3.76(s，3H)，2.23～2.27(m，2H)，2.06(s，2H)， 1.37～1.40(m，2H)，0.96(s，6H)。
步骤H：4，4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-1-烯-1-甲酸甲酯
将钠氢(11.8g，0.3mol)悬浮于二氯甲烷(1L)中，冷却至0℃，加入4，4-二甲基-2-氧代环己烷-1-甲酸甲酯(27g，0.15mol)。反应液在0℃继续反应30分钟，然后冷却至-78℃，加入三氟甲磺酸酐(27mL，0.16mol)。加毕，升至室温反应40小时。然后倾入水中，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到产品(46g，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，2.48～2.52(m，2H)，2.17(s，2H)，1.42～1.45(m， 2H)，1.00(s，6H)。
步骤I：4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-甲酸甲酯
氮气保护下，4，4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-1-烯-1-甲酸甲酯(43g，0.14 mol)、对氯苯硼酸(23.4g，0.15mol)、磷酸钾(57.7g，0.27mol)，Pd(dppf)Cl2(10g，0.014mol) 在乙二醇二甲醚/甲醇/水(5/1/1)的混合溶剂(700mL)中于70℃反应20小时。冷却至室温后，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析纯化，以石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱，得到产品(29g，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.43～2.48(m，2H)，2.12～2.13(m，2H)，1.47～1.50(m，2H)，0.99(s，6H)。
步骤J：(4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2-基)甲醇
将4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2-甲酸甲酯(650mg，2.3mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入硼氢化锂溶液(3.5mL，14mmol)，然后缓慢滴加甲醇(2.4mL)。滴加完毕，反应液在室温下搅拌过夜。用1N盐酸淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到产品 (330mg，57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17～7.20(m，2H)，6.95～6.98(m，2H)，3.84(s，2H)，2.18～2.22(m，2H)，1.94(s，2H)，1.37～1.40(m，2H)，0.88(s，6H)。
步骤K：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢 -[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
室温下，(4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲醇(120mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(98mg，0.96mmol)、甲磺酰氯(60mg，0.58mmol)，保持在0℃继续搅拌30分钟。将反应体系加入2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(168mg，0.48mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温搅拌过夜。加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(20/1)，得到目标产物(30mg， 11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.69(br，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(t，J＝2.4Hz 1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.45(br，1H)，5.86(br，1H)，3.85(s，3H)，3.22(br， 4H)，2.73(br，2H)，2.44(s，2H)，2.36(s，2H)，2.01(s，2H)，1.45(t，J＝5.6Hz，2H)，0.94(s，6H)。
步骤L：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′- 联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(30mg，0.05mmol)溶于1，4-二氧六环(6 mL)，加入氢氧化钠水溶液(1.5mL，1.5mmol)，加热至50℃搅拌2小时。加入磷酸二氢钠饱和水溶液至pH为6，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到目标产物(30mg，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.96(br，2H)，8.02(br，1H)，7.77(t，J＝8.8Hz，1H)，7.45(s， 1H)，7.16～7.22(m，3H)，6.88～6.94(m，3H)，6.75(d，J＝14Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.77(d，J＝19.2Hz，1H)，3.18(br，2H)，3.09(br，2H)，2.59～2.63(m，2H)，2.30(br，4H)，1.96(s，2H)， 1.35～1.43(m，2H)，0.90(s，6H)。
步骤M：3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺
将4-氯-3-硝基苯磺酰胺(2.36g，10mmol)与(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(1.61g，14mmol) 溶于乙腈(30mL)，然后加入二异丙基乙基胺(5.3mL，30mmol)。加热回流过夜，冷却后倾入水中，充分搅拌后过滤。用乙酸乙酯洗涤固体，干燥后得产品(3.0g，95％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.56(t，J＝6.0Hz，1H)，8.44(d，J＝1.6Hz，1H)， 7.78～7.81(m，1H)，7.27～7.31(m，3H)，3.81～3.85(m，2H)，3.31～3.35(m，2H)，3.21～3.27(m，2H)，1.87～1.92(m，1H)，1.57～1.61(m，2H)，1.23～1.29(m，2H)。
步骤N：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′- 联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基) 苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(30mg，0.05mmol)和三乙胺(10mg，0.1mmol) 混合后加入3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(17mg，0.05mmol)、 EDCI(13mg，0.07mmol)、DMAP(12mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液中，室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(20mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.50(br，1H)，8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，8.55(t，J＝7.2Hz，1H)，8.17～8.21(m，2H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝2.0Hz，2H)，7.49(t，J＝2.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93～6.96(m，2H)，6.67(s，1H)， 6.56～6.57(m，1H)，5.90(br，1H)，4.03～4.07(m，2H)，3.41～3.47(m，2H)，3.27～3.30(m，2H)，2.97(br，4H)，2.19～2.58(m，7H)，2.01(s，3H)，1.74～1.78(m，2H)，1.43～1.48(m，4H)，0.96(s， 6H)。
实施例2
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-N-((4-((2-甲氧乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：4-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
室温下，4-氯-3-硝基苯磺酰胺(570mg，2.4mmol，)、2-甲氧基乙胺(250mg，3.3mmol)和三乙胺(900mg，7.2mmol)溶于乙腈(5mL)，加热至80℃搅拌过夜。除去溶剂，加水析出固体，用水和乙醇洗涤，得到黄色固体产物(450mg，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(br，1H)，7.89～7.92(m，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，4.82(br，2H)，3.69～3.72(m，2H)，3.54～3.58(m，2H)，3.44(s，3H)。
步骤B：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′- 联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-N-((4-((2-甲氧乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[′，1′-联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(30mg，0.05mmol)和三乙胺(10mg，0.1mmol) 混合后加入4-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(15mg，0.05mmol)、EDCI(13mg，0.07 mmol)、DMAP(12mg，0.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(20mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.84～9.90(m，1H)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H)，8.60(t，J＝5.2 Hz，1H)，8.12～8.15(m，1H)，8.08(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46 (t，J＝2.8Hz，1H)，7.21～7.24(m，2H)，7.01～7.05(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91～6.97(m，3H)， 6.62～6.64(d，J＝5.2Hz，1H)，6.52(t，J＝1.6Hz，1H)，5.82～5.85(m，1H)，3.69(t，J＝5.6Hz， 2H)，3.52～3.56(m，2H)，3.44(s，3H)，3.01～3.29(m，4H)，2.56～2.88(m，3H)，2.25～2.42(m，4H)， 2.02～2.09(m，2H)，1.42～1.47(m，2H)，0.95(d，J＝3.2Hz，6H)。
实施例3
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)-哌啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：4-(3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
室温下，将4-(3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)-5，6-二氢吡啶 -1(2H)-甲酸叔丁酯(290mg，0.64mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入10％钯碳(100mg)，并于1 atm氢气下搅拌1小时，然后加入6滴醋酸，继续在1atm氢气下搅拌过夜。硅藻土过滤，滤液浓缩，得到白色固体产物(288mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(br，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.00～7.02(m，1H)，6.71(s，1H)，6.48(d，J＝3.2Hz， 1H)，4.20(br，2H)，3.88(s，3H)，2.69-2.75(m，2H)，2.54～2.60(m，1H)，1.73～1.77(m，2H)， 1.50～1.54(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤B：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯
4-(3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(288mg， 0.64mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，保持在0℃下继续搅拌3小时。加入饱和碳酸钠水溶液至pH为8，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到目标产物(223mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.89(br，1H)，8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.37(d，J＝3.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.46(d，J＝3.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.11～3.15(m，2H)，2.63～2.69(m，2H)，2.49～2.57(m，1H)， 2.06(br，1H)，1.72～1.75(m，2H)，1.51～1.58(m，2H)。
步骤C：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′- 联苯基]-2-基)甲基)-哌啶-4-基)苯甲酸甲酯
将(4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-基)甲醇(174mg，0.69mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冷却至0℃，分别加入三乙胺(140mg，1.38mmol)和甲磺酰胺(91mg，0.79 mmol)，升至室温搅拌30分钟，将该反应体系逐滴加入至2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基) 氧基)-4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(242mg，0.69mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。滴加完毕，室温下搅拌过夜。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(20/1)，得到目标产物(120mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(br，1H)，8.13(d，J＝1.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝0.2Hz，1H)，7.30～7.36(m，3H)，7.12(br，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，6.64(s， 1H)，6.46(d，J＝0.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.43(br，4H)，2.44～2.67(m，5H)，2.04(br，2H)， 1.63～1.79(m，4H)，1.42(br，2H)，0.96(s，6H)。
步骤D：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′- 联苯基]-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酸
室温下，甲基-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢 -[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)-哌啶-4-基)苯甲酸酯(120mg，0.20mmol)溶于1，4-二氧六环(12mL)，加入1N的氢氧化钠水溶液(3.0mL，3.0mmol)，加热至50℃搅拌2小时，冷却至室温后，加入磷酸二氢钠饱和水溶液调pH至6，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到目标产物(110mg，95％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.7(br，1H)，11.68(s，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49～7.51(m，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03～7.05(m，3H)，6.70(d， J＝0.8Hz，1H)，6.39～6.40(m，1H)，3.21～3.28(m，2H)，2.73(br，4H)，2.38～2.32(m，1H)， 2.12～2.15(m，2H)，1.95(br，2H)，1.58～1.62(m，2H)，1.43～1.49(br，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，2H)， 0.92(s，6H)。
步骤E：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′- 联苯基]-2-基)甲基)-哌啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)磺酰基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酸(40mg，0.070mmol)和3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基胺)苯甲磺酰胺(27mg，0.086mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(16mg，0.16mmol)、 EDCI(20mg，0.10mmol)和DMAP(20mg，0.16mmol)，室温下搅拌过夜。用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(26mg，43％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.19(br，1H)，11.73(br，1H)，8.74(br，1H)，8.55～8.61 (m，2H)，8.01(s，1H)，7.82(d，J＝6.4Hz，1H)，7.62(br，1H)，7.53(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.07(d，J＝8.2Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(s，1H)， 6.41(s，1H)，3.81～3.84(m，2H)，3.47(br，2H)，3.21～3.28(m，6H)，2.52～2.67(m，5H)，2.16(br， 2H)，1.99(br，2H)，1.84(m，1H)，1.74(br，2H)，1.57(d，J＝10.8Hz，2H)，1.42～1.44(m，2H)， 1.22～1.25(m，2H)，0.92(s，6H)。
实施例4
2-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：2-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-溴苯甲酸甲酯
将4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(3.1g，13.3mmol)与6-氨基吡啶-3-酚(1.76g，16mmol)溶于N，N- 二甲基甲酰胺(30mL)，加入碳酸钾(3.67g，26.6mmol)，氮气保护下于80℃反应4小时。冷却至室温后，将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到产品(0.9g，21％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22～7.25 (m，1H)，7.18～7.21(m，1H)，6.95(d，J＝1.6Hz，1H)，6.54(d，J＝9.2Hz，1H)，4.42(brs，2H)， 3.88(s，3H)。
步骤B：4-(3-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(甲氧羰基)苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
氮气保护下，2-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-溴苯甲酸甲酯(850mg，2.63mmol)、4-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(813mg，2.63mmol)、磷酸钾 (1.12g，5.26mmol)与Pd(dppf)Cl2(190mg，0.26mmol)在乙二醇二甲醚(30mL)和水(6mL)的混合溶剂中于80℃反应12小时。然后倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到产品(1.1g， 98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87～7.91(m，2H)，7.19～7.22(m，1H)，7.12～7.15(m，1H)， 6.85(d，J＝1.2Hz，1H)，6.53～6.55(m，1H)，6.04(brs，1H)，4.38(s，2H)，4.06(d，J＝2.8Hz，2H)， 3.89(s，3H)，3.60(t，J＝5.6Hz，2H)，2.42(brs，2H)，1.49(s，9H)。
步骤C：2-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
将4-(3-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(甲氧羰基)苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(12 g，2.82mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，加入3mL三氟乙酸，保持在0℃下继续搅拌3小时。加入饱和碳酸钠水溶液至pH值为8，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到目标产物(710mg，77％)。
步骤D：2-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
室温下，将(4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2-基)甲醇(231mg，0.92mmol) 溶于二氯甲烷(5mL)，加入二异丙基乙基胺(232mg，1.8mmol)，冷却至0℃，加入甲磺酰氯(125mg，11mmol)。恢复至室温，反应10分钟后，加入2-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(300mg，0.92mmol)，在室温下搅拌过夜，然后倾入水中，用二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后得粗产品，经薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化得产品(150mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝2.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25～7.29 (m，1H)，7.17～7.20(m，1H)，7.05～7.07(m，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96～6.98(m，2H)， 6.78(s，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，5.92(s，1H)，4.56(brs，2H)，3.86(s，3H)，3.20(brs，4H)， 2.74(brs，2H)，2.27～2.48(m，4H)，2.04(s，2H)，1.46～1.51(m，2H)，0.98(s，6H)。
步骤E：2-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2- 基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸
室温下，2-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2- 基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(80mg，0.14mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)，加入1N的氢氧化钠水溶液(3mL，1.5mmol)，升至50℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入磷酸二氢钠饱和水溶液至pH值为6，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到产物(78mg，100％)。
步骤F：2-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2- 基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基) 苯甲酰胺
将2-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(78mg，0.14mmol)和三乙胺(28mg，0.28mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加入3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(136mg，0.43mmol)、 EDCI(35mg，0.18mmol)、DMAP(34mg，0.28mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(20/1)，得到目标产物(62mg，51％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.60(brs，1H)，8.55(s，1H)，7.84～7.86(m，1H)，7.69(d，J ＝2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15～7.20(m，2H)，7.04～7.11 (m，3H)，6.67(s，1H)，6.47(d，J＝8.8Hz，1H)，5.93～5.97(m，3H)，3.82～3.86(m，2H)，3.22～3.34 (m，8H)，2.36～2.49(m，4H)，2.19(s，2H)，1.96～2.02(m，2H)，1.89～1.92(m，1H)，1.60～1.63(m， 2H)，1.42～1.46(m，2H)，1.26～1.30(m，2H)，0.95(s，6H)。
实施例5
4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基)-2-(2-氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：4-溴-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸甲酯
室温下，2-苯氟酚(3.00g，0.27mol)、4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(6.7g，0.29mol)、碳酸钾(7.4 g，0.54mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，加热至80℃搅拌1h。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷＝3/1)，得到产品(3.3g，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29～7.31(m，1H)，7.11～7.24(m， 3H)，7.00～7.06(m，2H)，3.86(s，3H)。
步骤B：4-(3-(2-氟苯氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
室温下，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.4 g，11mmol)、4-溴-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸甲酯(3g，9.2mmol)、磷酸钾(3.9g，18mmol)和 Pd(dppf)Cl2(0.68g，0.93mmol)溶于乙二醇二甲醚/水(5/1)的混合溶剂(60mL)中，氮气保护下加热到80℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到白色固体产物(3.9g，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17～7.21(m，2H)，7.06～7.11(m， 2H)，6.90～6.93(m，2H)，6.08(br，1H)，4.05(d，J＝2.4Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.60(t，J＝5.6Hz， 2H)，2.43～2.44(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤C：2-(2-氟苯基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
将4-(3-(2-氟苯氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1g，2.3mmol) 溶于二氯甲烷(4mL)，加入4mL三氟乙酸后搅拌1h。加入饱和碳酸钠水溶液至pH值为8，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到目标产物(0.7g，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15～7.22(m，2H)，7.04～7.08(m， 2H)，6.94(d，J＝1.2Hz，1H)，6.87～6.91(m，1H)，6.15(br，1H)，3.81(s，3H)，3.53～3.54(m，2H)，3.01(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40(br，2H)。
步骤D：4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸甲酯
室温下，2-(2-氟苯基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(57mg，0.17mmol)、2-(4- 氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯甲醛(87mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入0.5mL醋酸，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(144mg，0.68mmol)，室温搅拌1h，补加三乙酰氧基硼氢化钠(144mg，0.68mmol)，室温继续反应1h。然后倾入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到目标产物(20mg，21％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝6.8Hz，2H)，7.15～7.17 (m，2H)，7.03～7.08(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz 2H)，6.91(d，J＝1.6Hz，1H)，6.84～6.88(m，1H)， 6.05(br，1H)，3.80(s，3H)，2.92～2.95(m，4H)，2.45～2.48(m，2H)，2.40(br，2H)，2.22～2.25(m， 2H)，2.00(br，2H)，1.44(t，J＝6.4Hz，2H)，0.97(s，6H)。
步骤E：4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸
室温下，4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸甲酯(20mg，0.035mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)，加入氢氧化钠水溶液(1.5mL，1.5mmol)，加热至50℃搅拌2h。冷却至室温后，加入磷酸二氢钠饱和水溶液至pH为6，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到目标产物(20mg，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00～7.18 (m，4H)，6.94(d，J＝8.0Hz，3H)，6.70(br，1H)，5.81(br，1H)，3.41(br，2H)，3.34(br，2H)，2.89 (br，2H)，2.45(br，2H)，2.34(br，2H)，2.03(br，2H)，1.41(t，J＝6.4Hz，2H)，0.94(s，6H)。
步骤F：4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸(20mg，0.035mmol)和TEA(10mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液(1 mL)加入到3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(11mg，0.036mmol)、EDCI(9 mg，0.05mmol)、DMAP(9mg，0.07mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，得到目标产物(7mg，23％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.92(d，J＝2.4Hz，1H)，8.55(t，J＝5.2Hz，1H)，8.17～8.19 (m，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28～7.33(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，4H)，7.01～7.03(m，1H)， 6.93～6.96(m，3H)，6.62(br，1H)，5.84(br，1H)，4.01～4.05(m，2H)，3.39～3.46(m，2H)， 3.27～3.30(m，6H)，2.32～2.42(m，6H)，2.04(br，3H)，1.73～1.76(m，2H)，1.45～1.50(m，4H)， 0.97(s，6H)。
实施例6
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基-3-硝基苯基) 磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：3-(四氢-2H-[喃-4-基)环氧乙烷-2-腈
将四氢-4H-吡喃-4-酮(20g，200mmol)与氯乙腈(10.56g，140mmol)溶于叔丁醇(20mL)，在室温下反应30分钟。然后在30分钟的时间里，将叔丁醇钾(24.68g，220mmol)悬浮于叔丁醇(200mL)的悬浊液缓慢加入，加完后继续室温反应16小时。随后将反应液用水(200mL) 稀释，用3N盐酸淬灭。用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品(18g)，直接用于下一步。
步骤B：2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-羟基乙腈
将实施例6步骤A所得粗产品(18g)溶于二氯甲烷(60mL)，在塑料瓶中搅拌，并冷却至0℃。加入70％的吡啶氟化氢溶液(18mL)后，恢复至室温，反应过夜。然后反应液用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液中和至不再放出气体。用乙酸乙酯萃取，有机相用1％的稀盐酸，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到产品(8.2g，两步总收率37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.37(d，J＝15.6Hz，1H)，3.92～3.96(m，2H)，3.68～3.77(m， 2H)，3.37(s，1H)，1.81～2.02(m，4H)。
步骤C：(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
将2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-羟基乙腈(8.2g，51.5mmol)溶于异丙醇(160mL)和水 (40mL)的混合溶液中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(2.89g，76.4mmol)，随后升至室温反应过夜。然后加入丙酮淬灭并搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到产品(2.8g，41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.81～3.86(m，2H)，3.70～3.76(m，2H)，3.58～3.65(m，2H)， 3.37(s，1H)，1.65～1.88(m，4H)。
步骤D：4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
将(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(140mg，1.04mmol)，4-氯-3-硝基苯磺酰胺(225mg，0.95 mmol)，60％的钠氢(114g，2.85mmol)在四氢呋喃(5mL)中室温搅拌过夜。然后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后得粗产品，经薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得产品(120mg，38％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05～8.08(m，1H)，7.60(d，J＝ 9.2Hz，1H)，7.52(s，2H)，4.42(d，J＝20.0Hz，2H)，3.76～3.80(m，2H)，3.56～3.62(m，2H)， 1.80～1.90(m，4H)。
步骤E：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′- 联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(50mg，0.088mmol)和TEA(18mg，0.176mmol) 的二氯甲烷溶液(1mL)加入到4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺(29mg， 0.088mmol)、EDCI(22mg，0.114mmol)、DMAP(22mg，0.176mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝20/1，得到目标产物(30mg，39％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.59(s，1H)，9.19(brs，1H)，8.21(s，1H)，7.88～7.95(m， 2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44～7.46(m，1H)，7.40(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(br， 1H)，7.07～7.09(m，3H)，6.75(s，1H)，6.33～6.34(m，1H)，5.94(br，1H)，4.28(d，J＝20.4Hz，2H)， 3.73～3.77(m，2H)，3.53～3.60(m，2H)，2.85～3.07(m，4H)，2.32～2.43(m，4H)，2.16(s，2H)，2.00 (s，2H)，1.79～1.87(m，4H)，1.41(s，2H)，0.92(s，6H)。
实施例7
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧)氨基-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基甲磺酸酯
将(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(2.8g，20.9mmol)与三乙胺(3.17g，31.3mmol)溶于二氯甲烷，冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(3.59g，31.3mmol)，滴加完毕后恢复到室温，反应2 小时。将反应液倾入水中，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品(4.4g)，直接用于下一步。
步骤B：4-(叠氮甲基)-4-氟四氢-2H-吡喃
将实施例7步骤A所得粗产品(4.4g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)，加入叠氮化钠(6.79g，104.5mmol)、碳酸氢钠(3.51g，41.8mmol)。升至120℃，反应17小时。然后冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至约30mL，产品的乙酸乙酯溶液直接用于下一步。
步骤C：(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
向实施例7步骤B所得溶液中，加入10％的钯碳(280mg)，在氢气(1atm)下室温搅拌24小时。然后过滤，真空浓缩，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到产品(1.3g，三步总收率47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80～3.85(m，2H)，3.68～3.74(m，2H)，2.80(d，J＝20.8Hz，2H)，1.60～1.84(m，4H)。
步骤D：4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(1.25g，9.39mmol)，4-氯-3-硝基苯磺酰胺(2.02g，8.53 mmol)，二异丙基乙基胺(3.3g，25.6mmol)溶于乙腈(30mL)，加热回流过夜。然后冷却至室温，倾入水中，用1N盐酸调至pH为6，用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后得粗产品。向粗产品中加入乙酸乙酯(10mL)，搅拌1小时后过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥得产品(1.5g，48％)。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.58(t，J＝6.4Hz，1H)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.82～7.84(m，1H)，7.41(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33(s，1H)，3.74～3.81(m，4H)，3.50～3.56(m，2H)， 1.76～1.86(m，4H)。
步骤E：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′- 联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧)氨基-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(113mg，0.20mmol)和TEA(40mg，0.40mmol) 的二氯甲烷溶液(1mL)加入到4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(67 mg，0.20mmol)、EDCI(50mg，0.26mmol)、DMAP(49mg，0.40mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝20/1，得到目标产物(70mg，40％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.62(s，1H)，8.48～8.54(m，2H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46～7.50(m，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05～7.14(m，4H)， 6.74(s，1H)，6.34～6.35(m，1H)，5.96(br，1H)，3.63～3.75(m，4H)，3.47～3.53(m，2H)，3.20(br， 4H)，2.69(br，2H)，2.34(br，2H)，2.15(s，2H)，1.95～2.01(m，2H)，1.72～1.85(m，4H)，1.38～1.41 (m，2H)，0.92(s，6H)。
实施例8
4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：4-(3-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)-5，6-二氢吡啶 -1(2H)-羧酸叔丁酯
将4-(3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.08g，2.4mmol)与选择性氟试剂(1.02g，2.9mmol)溶于乙腈(30mL)/水(6mL)中，加热至40℃搅拌4小时。然后冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/1洗脱，得到目标产物(165mg， 15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19～7.22(m，1H)，7.12(t，J＝1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝1.6Hz，1H)，6.05(br，1H)，4.03～4.04(br，2H)，3.85(s，3H)，3.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.42(br，2H)，1.47(s， 9H)。
步骤B：2-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
将4-(3-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)- 羧酸叔丁酯(165mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，保持在0℃下继续搅拌3h。然后加入饱和碳酸钠溶液调至pH值为9，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到目标产物(130mg，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(br，1H)，8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20～7.22(m，1H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝1.6Hz，1H)，6.14～6.15(m，1H)，3.84(s，3H)，3.50(d，J＝2.8Hz，2H)，3.06(t，J＝5.6Hz，2H)，2.36(br， 2H)。
步骤C：4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基)-2-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯
将2-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(120 mg，0.33mmol)和2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯甲醛(162mg，0.65mmol)溶于二氯甲烷 (5mL)，室温下加入醋酸(0.5mL)，保持室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(276 mg，1.30mmol)，室温搅拌过夜。然后加碳酸钠溶液调至pH为9，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1，得产物(70mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(br，1H)，8.17(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09～7.12(m，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝1.6Hz，1H)，5.95(br，1H)，3.83(s，3H)，3.11(br，4H)，2.66(br，2H)，2.43(br， 2H)，2.30(br，2H)，2.01(br，2H)，1.44(t，J＝6.4Hz，2H)，0.95(s，6H)。
步骤D：4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基)-2-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸
将4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(3-氟 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯(70mg，0.12mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)，加入1N的氢氧化钠水溶液(1.5mL，1.5mmol)，在50℃下搅拌2小时。加磷酸二氢钠饱和水溶液至pH为6，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到目标产物(70mg，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.87(br，1H)，11.52(br，1H)，8.08(d，J＝2.8Hz，1H)，7.79 (d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(t，J＝2.4Hz，1H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.27～7.29(m，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝1.6Hz，1H)，6.16(br，1H)，2.83(br，4H)， 2.31～2.36(m，4H)，2.15～2.18(m，2H)，1.97(br，2H)，1.39(t，J＝6.4Hz，2H)，0.94(s，6H)。
步骤E：4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基)-2-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(3-氟 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸(70mg，0.12mmol)和三乙胺(30mg，0.24mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加入3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(38mg，0.12 mmol)、EDCI(30mg，0.15mmol)、DMAP(29mg，0.24mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝15/1，得到产物(20mg，19％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.48(br，1H)，9.53(br，1H)，8.47(br，2H)，8.02～8.03(m，1H)， 7.73～7.76(m，1H)，7.47～7.52(m，3H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07～7.15(m，4H)，6.80(s，1H)， 5.99(br，1H)，3.81～3.85(m，2H)，3.22～3.25(m，4H)，2.69～3.08(m，4H)，2.31～2.43(m，4H)，2.18(br， 2H)，1.97～2.00(m，2H)，1.85(br，1H)，1.57～1.60(m，2H)，1.38～1.43(m，2H)，1.24～1.28(m，2H)，0.93(s，6H)。
实施例9
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：5-溴-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.94g)溶于无水四氢呋喃(60mL)，冷却至0℃，加入1N 的LiHMDS的四氢呋喃溶液(2.2mL)，10分钟后，加入三异丙基氯硅烷(4.24g)，缓慢升至室温，搅拌40小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得产品(7.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝ 3.6Hz，1H)，6.49(d，J＝3.6Hz，1H)，1.78～1.89(m，3H)，1.12(d，J＝7.6Hz，18H)。
步骤B：(1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸二甲酯
氮气保护下，5-溴-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.37g)溶于无水四氢呋喃 (100mL)，冷却至-78℃，加入2.4M的正丁基锂的正己烷溶液(7.5mL)，5分钟后，加入硼酸三甲酯(2.33g)，缓慢升至室温，搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂直接投入下一步。
步骤C：1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-酚
室温下，将实施例9步骤B得到的(1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸二甲酯溶于四氢呋喃(50mL)，冷却至0℃，加入1M的氢氧化钠水溶液(15mL)和30％的双氧水水溶液(3mL)，保持在0℃下继续搅拌1小时。加入过量亚硫酸钠搅拌至淀粉碘化钾试纸不显色，用1M盐酸调pH为4，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱进行色谱纯化残余物，以二氯甲烷洗脱，得到油状产物(3.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33(d，J＝2.8Hz，1H)，7.29(d，J＝ 3.2Hz，1H)，6.44(d，J＝3.6Hz，1H)，4.53(br，1H)，1.79～1.87(m，3H)，1.12(d，J＝7.6Hz， 18H)。
步骤D：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸甲酯
室温下，1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-酚(1.00g)、4-溴-2-氟苯甲酸甲酯 (0.885g)、碳酸钾(0.967g)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加热至80℃搅拌1小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。经硅胶柱进行色谱纯化残余物，以乙酸乙酯/二氯甲烷(5/1)洗脱，得到产品(0.48g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.34(br，1H)，8.11(d，J＝2.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32～7.34(t，J＝2.8Hz，1H)，7.17～7.20(m，1H)，6.89(d，J＝2.0 Hz，1H)，6.42～6.44(m，1H)，3.82(s，3H)。
步骤E：4-(3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)-3，6-二氢吡啶 -1(2H)-甲酸叔丁酯
室温下，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(493 mg)、2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸甲酯(460mg)、磷酸钾(552mg)和 Pd(dppf)Cl2(106mg)加入乙二醇二甲醚/水(5/1)的混合液(6mL)中，氮气保护下加热到80℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用二氯甲烷/乙酸乙酯(4/1) 洗脱，得到产品(440mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42(br，1H)，8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(t，J＝3.2Hz，1H)，7.13～7.16(m，1H)，6.86(d，J＝1.6Hz，1H)，6.45～6.46(m，1H)，5.99～6.03(m，1H)，4.00(br，2H)，3.86(s，3H)，3.55(t，J＝1.6Hz，2H)， 2.38(br，2H)，1.45(s，9H)。
步骤F：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
将4-(3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(220mg)溶于二氯甲烷(2mL)，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1mL)。加毕，保持在0℃下继续搅拌3小时，加入饱和碳酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到产品(170mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.56(br，1H)，8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝3.6Hz，1H)，7.42(br，1H)，7.10(br，1H)，6.75(s，1H)，6.47(d，J＝2.8Hz，1H)， 5.96(br，1H)，3.92(br，3H)，3.78(br，2H)，3.35(t，J＝5.2Hz，2H)，2.63(br，2H)。
步骤G：4，4-二甲基-2-氧代环己烷-1-甲酸甲酯
将钠氢(16g)悬浮于新干燥四氢呋喃(500mL)中，加入碳酸二甲酯(85mL)。反应液加热至回流，滴入3，3-二甲基环己烷-1-酮(25g)的四氢呋喃(200mL)溶液。滴加完毕后继续回流反应2小时。冷却至0℃，倾入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用石油醚/乙酸乙酯(40/1)洗脱，得到产品(34g)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.12(s，1H)，3.76(s，3H)，2.23～2.27(m，2H)，2.06(s，2H)， 1.37～1.40(m，2H)，0.96(s，6H)。
步骤H：4，4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-1-烯-1-甲酸甲酯
将钠氢(11.8g)悬浮于二氯甲烷(1L)中，冷却至0℃，加入4，4-二甲基-2-氧代环己烷-1- 甲酸甲酯(27g)。反应液在0℃继续反应30分钟，然后冷却至-78℃，加入三氟甲磺酸酐(27 mL)。加毕，升至室温反应40小时。然后倾入水中，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到产品(46g)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，2.48～2.52(m，2H)，2.17(s，2H)，1.42～1.45(m， 2H)，1.00(s，6H)。
步骤I：4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-甲酸甲酯
氮气保护下，4，4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-1-烯-1-甲酸甲酯(43g)、对氯苯硼酸(23.4g)、磷酸钾(57.7g)，Pd(dppf)Cl2(10g)在乙二醇二甲醚/甲醇/水(5/1/1)的混合溶剂(700mL)中于70℃反应20小时。冷却至室温后，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析纯化，以石油醚/二氯甲烷(3/1) 洗脱，得到产品(29g)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.43～2.48(m，2H)，2.12～2.13(m，2H)，1.47～1.50(m，2H)，0.99(s，6H)。
步骤J：(4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2-基)甲醇
将4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2-甲酸甲酯(650mg)溶于四氢呋喃(20mL) 中，加入4M的硼氢化锂溶液(3.5mL)，然后缓慢滴加甲醇(2.4mL)。滴加完毕，反应液在室温下搅拌过夜。用1M盐酸淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到产品(330mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17～7.20(m，2H)，6.95～6.98(m，2H)，3.84(s，2H)，2.18～2.22(m，2H)，1.94(s，2H)，1.37～1.40(m，2H)，0.88(s，6H)。
步骤K：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′- 联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
室温下，(4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲醇(120mg)溶于二氯甲烷(3 mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(98mg)、甲磺酰氯(60mg)，保持在0℃继续搅拌30分钟。将反应体系加入2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯 (168mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温搅拌过夜。加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(20/1)，得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.69(br，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(t，J＝2.4Hz 1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.45(br，1H)，5.86(br，1H)，3.85(s，3H)，3.22(br， 4H)，2.73(br，2H)，2.44(s，2H)，2.36(s，2H)，2.01(s，2H)，1.45(t，J＝5.6Hz，2H)，0.94(s，6H)。
步骤L：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′- 联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(30mg)溶于1，4-二氧六环(6mL)，加入1 M的氢氧化钠水溶液(1.5mL)，加热至50℃搅拌2小时。加入磷酸二氢钠饱和水溶液至pH 为6，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.96(br，2H)，8.02(br，1H)，7.77(t，J＝8.8Hz，1H)，7.45(s， 1H)，7.16～7.22(m，3H)，6.88～6.94(m，3H)，6.75(d，J＝14Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.77(d，J＝ 19.2Hz，1H)，3.18(br，2H)，3.09(br，2H)，2.59～2.63(m，2H)，2.30(br，4H)，1.96(s，2H)， 1.35～1.43(m，2H)，0.90(s，6H)。
步骤M：二(2-氟苯基)碘鎓四氟硼酸盐
在室温下，将85％的间氯过氧苯甲酸(6.1g)加入到二氯甲烷(100mL)中，加入1-氟-2- 碘苯(6g)，然后缓慢滴加三氟化硼乙醚(8.5mL)。所得反应液继续在室温下搅拌1.5小时后，冷却至0℃，加入2-氟苯硼酸(4.2g)，恢复至室温搅拌1小时。所得反应液直接加入装有 200～300目硅胶(60g)的短柱中纯化，以二氯甲烷(600mL)洗去杂质，二氯甲烷/甲醇(20/1，1.2 L)洗得粗产品。浓缩除去溶剂后，用二氯甲烷(30mL)、乙醚(100mL)的混合液打浆，过滤干燥得产品(8.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19～8.22(m，2H)，7.66～7.72(m，2H)，7.29～7.38(m，4H)。
步骤N：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯
将二(2-氟苯基)碘鎓四氟硼酸盐(1.0g)、三氟亚甲磺酸钠(507mg)、氧化亚铜(36mg)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液在氮气保护下50℃搅拌过夜。然后将反应液冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。经柱层析纯化，以石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱，得产品(1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00～8.04(m，1H)，7.82～7.88(m，1H)，7.43～7.48(m，1H)， 7.33～7.38(m，1H)。
步骤O：4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
0℃下，1-氟-2-(三氟甲基磺酰基)苯(1g)，溶于氯磺酸(3mL)中，在氮气保护下于120℃搅拌22小时。冷至室温，加入二氯亚砜(1mL)，氮气保护下于室温反应24小时。然后将体系倾入-50℃的乙酸异丙酯与水的混合液中淬灭，升至室温，分出有机相，重新冷却至 -50℃，在氮气保护下加入氨水(6mL)反应1小时。加入6M的盐酸(10mL)淬灭反应，升至室温，分出有机相，用4M的盐酸溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。经柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯(2/1)洗脱，得产品(1g)。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.45～8.49(m，1H)，8.42～8.44(m，1H)，7.98(t，J＝9.2 Hz，1H)，7.81(s，2H)。
步骤P：4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(100mg)，(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(45mg)溶于乙腈(10mL)，80℃搅拌3小时，反应完全，加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，薄层层析，石油醚/乙酸乙酯＝1/1，得产品(140mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91～7.94(m，1H)，7.36(s，2H)，7.24(d，J＝7.24Hz，1H)，7.17(t，J＝5.6Hz，1H)，3.82～3.85(m，2H)，3.22～3.30(m，4H)，1.81～1.87(m，1H)，1.42(d，J＝12.4Hz，2H)，1.18～1.27(m，2H)。
步骤Q：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)2，3-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1′1′-联苯]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(50mg)和三乙胺(18mg)混合后加入4-((四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(36mg)、EDCI(22mg)、DMAP(22mg) 的二氯甲烷溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(28mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.48～9.58(m，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29～8.32(m， 1H)，8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(t，J＝2.8 Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(t，J＝5.2Hz，1H)，7.00～7.03(m，1H)，6.93～6.95(m，2H)， 6.85(d，J＝9.2Hz，1H)，6.62(br，1H)，6.57～6.58(m，1H)，5.80(br，1H)，4.02～4.05(m，2H)， 3.40～3.46(m，4H)，3.18(t，J＝5.6Hz，2H)，2.77～2.86(m，2H)，2.39～2.44(m，4H)，2.05(br，2H)， 1.89～1.95(m，1H)，1.60～1.75(m，8H)，0.97(S，6H)。
实施例10
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-(2-吗啉乙基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：1-吗啉基-2-(2-硝基苯基)乙基-1-酮
2-(2-硝基苯基)乙酸(9g)悬浮于二氯甲烷(100mL)中，冷却至0℃。加入N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，缓慢滴加草酰氯(6.35mL)。滴加完毕后，恢复至室温搅拌2小时。然后真空浓缩得到油状物，将该油状物溶于二氯甲烷(20mL)中，滴入含吗啉(5.2mL)、三乙胺(17mL) 的0℃的二氯甲烷溶液(100mL)中。滴加完毕后恢复至室温，反应过夜。反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品。用石油醚/二氯甲烷洗涤后得产品(10.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10～8.12(m，1H)，7.57～7.61(m，1H)，7.43～7.48(m，1H)， 7.33～7.35(m，1H)，4.05(s，2H)，3.69～3.78(m，4H)，3.59～3.65(m，4H)。
步骤B：4-(2-硝基苯乙基)吗啉
1-吗啉基-2-(2-硝基苯基)乙基-1-酮(2g)溶于四氢呋喃(50mL)中，氮气保护，冷却至0℃。加入1M的硼烷四氢呋喃溶液(24mL)，恢复至室温反应12小时。然后加入甲醇和盐酸猝灭，并在80℃下搅拌3小时，冷却后倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化，以二氯甲烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱得产品(1.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52～7.56(m，1H)，7.35～7.40(m， 2H)，3.73(t，J＝4.8Hz，4H)，3.11(t，J＝8.0Hz，2H)，2.65(t，J＝8.0Hz，2H)，2.54(t，J＝4.8Hz， 4H)。
步骤C：4-(2-吗啉乙基)-3-硝基苯磺酰胺
将4-(2-硝基苯乙基)吗啉(3.5g)加入氯磺酸(6mL)中，在氮气保护下于120℃搅拌2小时。缓慢滴入冷却至0℃的氨水中，滴加完毕后继续反应1小时。反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(25/1)洗脱得产品(500mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04～8.06(m，1H)，7.57(d，J＝8.0 Hz，1H)，5.18(br，2H)，3.68(t，J＝4.8Hz，4H)，3.15(t，J＝7.2Hz，2H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)， 2.49(t，J＝4.8Hz，4H)。
步骤D：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-(2-吗啉乙基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(33mg)和三乙胺(12mg)混合后加入4-(2-吗啉乙基)-3-硝基苯磺酰胺(18mg)、EDCI(14mg)、DMAP(14mg)的二氯甲烷溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(27mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.30～10.34(m，1H)，8.50(s，1H)，8.07(d，J＝6.8Hz，1H)， 7.90～7.95(m，2H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，2H)，7.23～7.26(m，2H)，6.94～6.96(m，3H)， 6.67～6.71(m，2H)，6.33(s，1H)，5.85(s，1H)，3.83(br，4H)，3.34～3.41(m，4H)，3.19(br，4H)， 2.80～2.88(m，6H)，2.53(br，2H)，2.35(br，2H)，2.03(s，2H)，1.42～1.44(m，2H)，0.95(s，6H)。
实施例11
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-2，3，6，6-四氢吡啶-4-基)-N-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-基磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：6-氯吡啶基-3-甲磺酰氯
将6-氯吡啶基-3-胺(1.77g)溶于浓盐酸(14mL)中，冷却至-5℃。缓慢滴加亚硝酸钠(1.04 g)的水溶液(12mL)，滴加过程中，保持温度在-5℃至0℃之间，滴加完毕后保持下0℃以下备用。
向冷却至-3℃的水中，缓慢滴加二氯亚砜(4.5mL)，保持温度低于7℃，滴加完毕后，恢复至室温，加入氯化亚铜(70mg)，冷却至-5℃，加入前面制备的重氮盐溶液，搅拌30分钟后过滤。滤饼溶于乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得产品(1.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(d，J＝2.4Hz，1H)，8.25～8.28(m，1H)，7.61(d，J＝8.4 Hz，1H)。
步骤B：6-氯吡啶基-3-甲磺酰胺
将6-氯吡啶基-3-甲磺酰氯(1g)加入氨水(9mL)中，在室温下搅拌3小时。然后倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得产品(370mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.78(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19～8.22(m，1H)，7.76(d，J＝ 8.8Hz，1H)，7.70(br，2H)。
步骤C：6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-3-磺酰胺
将6-氯吡啶基-3-甲磺酰胺(193mg)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基胺(138mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应液在105℃下搅拌24小时。然后将反应液冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化，以乙酸乙酯洗脱得产品(110mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64～7.67(m，1H)，7.38(t，J＝5.6Hz，1H)，7.08(s，2H)，6.55(d，J＝8.8Hz，1H)，3.82～3.86(m，2H)，3.18～3.40(m，4H)，1.74～1.82(m，1H)，1.58～1.62(m，2H)，1.14～1.23(m，2H)。
步骤D：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-2，3，6，6-四氢吡啶-4-基)-N-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-基磺酰基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(30mg)和三乙胺(10mg)混合后加入6-((四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺(14mg)、EDCI(13mg)、DMAP(13mg)的二氯甲烷溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(10 mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.50(br，1H)，8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(t，J＝2.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06～7.08(m，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.64(s，1H)，6.54～6.55(m，1H)，6.38(d，J ＝9.2Hz，1H)，5.87(br，1H)，5.34～5.38(m，1H)，3.97～4.01(m，2H)，3.35～3.41(m，2H)， 3.25～3.28(m，2H)，2.96～3.05(m，4H)，2.22～2.56(m，6H)，2.00(s，2H)，1.85～1.89(m，1H)， 1.66～1.70(m，2H)，1.34～1.45(m，4H)，0.94(s，6H)。
实施例12
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺
4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(60mg)、1-甲基哌啶-4-胺(26mg)溶于乙腈，80℃搅拌3小时后，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。经二氯甲烷打浆，将过滤所得滤液真空除去溶剂，得固体产品(60mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96～7.99(m，1H)，6.96(d，J＝6.4 Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.93(br，2H)，3.52(br，1H)，2.74(br，2H)，2.23～2.32(m，5H)， 2.03～2.07(m，2H)，1.63～1.72(m，2H)。
步骤B：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯基磺酰基) 苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(40mg)和三乙胺(14mg)混合后加入4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺(28mg)、EDCI(17mg)、DMAP(17mg)的二氯甲烷溶液中，室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗产品。经制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(400/40/1)，得到产品(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(br，1H)，8.47(s，1H)，8.25～8.28(m，1H)，8.17(s，1H)， 8.03～8.06(m，1H)，7.69(s，1H)，7.47(s，1H)，7.25(s，2H)，7.02～7.12(m，2H)，6.96(d，J＝8.0 Hz，2H)，6.81～6.83(m，1H)，6.68(s，1H)，6.56(s，1H)，5.91(br，1H)，3.64(br，1H)，2.82～3.02(m， 6H)，2.22～2.53(m，11H)，2.02(br，4H)，1.56～1.71(m，2H)，1.45(br，2H)，0.97(s，6H)。
实施例13
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：4-(3-氨基-4-(甲氧羰基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(186mg)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸乙酯 (364mg)、Pd(dppf)Cl2(73mg)、磷酸钾(424mg)在1，4-二氧六环(9mL)和水(3mL)的混合溶剂中，在氮气保护下于100℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱得产品(280mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67～6.70(m，1H)，6.62(d，J＝1.6 Hz，1H)，6.10(br，1H)，5.72(br，1H)，4.07(d，J＝2.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.62(t，J＝5.6Hz， 2H)，2.48(br，2H)，1.49(s，9H)。
步骤B：4-(4-(甲氧羰基)-3-((1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-5-基)氨基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
4-(3-氨基-4-(甲氧羰基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.1g)、5-溴-1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(1.57g)、Pd2(dba)3(302mg)、xant-Phos(315mg)、碳酸铯(2.15g) 在甲苯(40mL)中于氮气保护下90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品。经薄层层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯(10/1)为展开剂得产品(390mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(s，1H)，8.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.71～6.73(m，1H)，6.55(d，J ＝3.6Hz，1H)，6.00(br，1H)，4.02(br，2H)，3.93(s，3H)，3.55(t，J＝5.2Hz，2H)，2.36(br，2H)， 1.85～1.92(m，3H)，1.47(s，9H)，1.16(d，J＝7.6Hz，18H)。
步骤C：甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸酯
将4-(4-(甲氧羰基)-3-((1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-5-基)氨基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(200mg)溶于(5mL)二氯甲烷中，0℃下加入三氟乙酸(5mL)，并搅拌2小时，饱和碳酸钠溶液调节pH至9，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到产品(110mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(s，1H)，8.95(br，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(d， J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34～7.36(m，1H)，6.87(s，1H)，6.72～6.75(m，1H)， 6.49～6.51(m，1H)，6.07(s，1H)，3.92(s，3H)，3.44～3.46(m，2H)，2.99～3.02(m，2H)，2.26～2.29 (m，2H)。
步骤D：甲基-2-(1H-并吡咯[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基 -1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸酯
将甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸酯(110 mg)，2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基苯甲醛(460mg)溶于(30mL)二氯甲烷中，加入醋酸(0.5mL)，搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(235mg)，室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至9，二氯甲烷萃取，除去溶剂。混合物经薄层层析纯化，展开剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(40/1/3)，得到目标产物(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(s，1H)，9.29(s，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.37～7.39(m，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.73(s， 1H)，6.52～6.57(m，2H)，5.78(s，1H)，3.92(s，3H)，2.88～3.48(m，4H)，2.29～2.51(m，4H)， 1.98～2.06(m，4H)，1.45～1.53(m，2H)，0.96(s，6H)。
步骤E：2-(1H-并吡咯[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸
将甲基-2-(1H-并吡咯[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸酯
分散于1N氢氧化钠溶液(5mL)与二氧六环(5mL)的混合溶液中，50℃下搅拌6小时，反应冷却至室温后，加入过量饱和磷酸二氢钠溶液调节pH至6，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到产品(45mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.83(br，1H)，11.65(s，1H)，9.48(s，1H)，8.10(s，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47～7.49(m，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，6.72～6.74(m，2H)，6.43(s，1H)，5.98(s，1H)，2.81(s，4H)，2.30～2.35(m，2H)，2.10～2.20(m，4H)，1.94～1.96(m，2H)，1.35～1.39(m，2H)，0.91(s，6H)。
步骤F：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1- 烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
将2-(1H-并吡咯[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(45mg)和3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺(32mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(18mg)、EDCI(22mg)、DMAP(17mg)，室温下搅拌过夜，加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，1M盐酸洗有机相，随后用饱和氯化钠溶液洗有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得混合物，混合物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(400/40/3)，得到目标产物(26mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.41(br，1H)，9.81(br，1H)，8.86(s，1H)，8.40(s，1H)，8.01～8.06(m，2H)，7.63～7.73(m，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97～6.99(m，2H)，6.85(d，J 8.0Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.44(s，1H)，6.33(s，1H)，5.82(s，1H)，3.98～4.02(m，2H)，3.62～3.71 (m，2H)，3.36～3.43(m，2H)，3.22～3.24(m，2H)，2.87～3.07(m，4H)，2.43～2.66(m，4H)， 2.04～2.09(m，2H)，1.92～1.98(m，1H)，1.70～1.76(m，2H)，1.39～1.52(m，4H)，0.97(s，6H)。
实施例14
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-(2-吗啉乙基胺)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：4-(2-吗啉乙基胺)-3-硝基苯磺酰胺
将4-氯-3-硝基苯磺酰胺(1.0g)，2-吗啉乙基胺(605mg)，DIEA(1.6g)溶于乙腈(30mL) 中，回流过夜，反应冷却至室温后，加水淬灭反应，二氯甲烷/甲醇混合液萃取，除去溶剂得到粗品，石油醚打浆，抽滤得到黄色产品(1.2g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.72～8.75(m，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(d，J＝ 9.6Hz，1H)，7.31(s，2H)，7.20(d，J＝9.2Hz，1H)，3.58(s，4H)，3.46～3.49(m，2H)，2.60～2.65 (m，2H)，2.41～2.44(m，4H)。
步骤B：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-(2-吗啉乙基胺)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(60mg)、4-(2-吗啉乙基胺)-3-硝基苯磺酰胺(35mg)、 EDCI(26mg)、DMAP(20mg)、TEA(22mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下搅拌过夜，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗品用薄层析制备板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(20/1)，得到产品(30mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.68(s，1H)，8.69(s，1H)，8.50(s，1H)，7.98(s，1H)，7.79(d，J＝9.6Hz，1H)，7.49～7.51(m，3H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07～7.13(m，3H)，6.95～6.98(m，1H)，6.72(s，1H)，6.36(s，1H)，5.97(s，1H)，3.61(s，4H)，3.39～3.50(m，2H)， 2.62～2.66(m，6H)，2.52～2.59(m，4H)，2.31～2.43(m，4H)，2.14～2.17(m，2H)，1.95～2.02(m， 2H)，1.39～1.44(m，2H)，0.93(s，6H)。
实施例15
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-(3-吗啉丙基胺)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：4-(2-吗啉丙基胺)-3-硝基苯磺酰胺
将4-氯-3-硝基苯磺酰胺(1.0g)、2-吗啉丙基胺(670mg)、DIEA(1.6g)溶于乙腈(30mL) 中，回流过夜，反应冷却至室温后，倒入水中，二氯甲烷/甲醇萃取，除去溶剂的粗品，石油醚打浆，抽滤得到黄色产品(1.1g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.73～8.76(m，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82～7.85 (m，1H)，7.32(s，2H)，7.26(d，J＝9.6Hz，1H)，3.60(s，4H)，3.45～3.48(m，2H)，2.37～2.39(m， 6H)，1.79～1.81(m，2H)。
步骤B：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-(2-吗啉丙基胺)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(60mg)，4-(2-吗啉丙基胺)-3-硝基苯磺酰胺(36mg)， EDCI(26mg)，DMAP(20mg)，TEA(22mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温下搅拌过夜，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗品用薄层析制备板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到产品(30mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.65(s，1H)，8.62(s，1H)，8.49(s，1H)，7.98(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46～7.51(m，3H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07～7.13(m，3H)，6.97～7.00(m，1H)，6.77(s，1H)，6.37(s，1H)，5.98(s，1H)，3.68(s，4H)，3.38～3.44(m，2H)， 2.55～2.86(m，6H)，2.44～2.47(m，4H)，2.34～2.39(m，4H)，2.14～2.21(m，2H)，1.97～2.02(m， 2H)，1.79～1.89(m，2H)，1.38～1.45(m，2H)，0.94(s，6H)。
实施例16
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：(4-氯-2-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
室温下，将1-溴-4-氯-2-氟苯(2g)、联硼酸频那醇酯(4.8g)、四(三苯基膦)钯(1g)和醋酸钾(2.8g)加入甲苯(30mL)中，在N2保护下80℃搅拌过夜。反应完全，冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗产品。经柱层析纯化，以石油醚/二氯甲烷(4/1)洗脱，得到产品(700mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65～7.69(m，1H)，7.12～7.15(m，1H)，7.05～7.08(m，1H)， 1.36(s，12H)。
步骤B：2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
室温下，将5，5-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯(5.5g)、(4-氯-2-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(4.8g)、磷酸钾(7g)和Pd(dppf)Cl2(1.2g)加入乙二醇二甲醚(100mL)和水(20mL)的混合溶剂中，在N2保护下70℃搅拌过夜。然后冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗产品。经柱层析纯化，用石油醚/二氯甲烷(4/1)洗脱，得到产品(2.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04～7.10(m，2H)，6.97(t，J＝8.0Hz，1H)，3.50(s，3H)，2.47～2.51(m，2H)，2.10(t，J＝2.4Hz，2H)，1.50(t，J＝6.4Hz，2H)，1.00(s，6H)。
步骤C：(2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
将2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯(2.4g)溶于新干燥的四氢呋喃(100 mL)中，冷却至0℃，加入4M的硼氢化锂的四氢呋喃溶液(16mL)，滴加甲醇(3.8mL)后恢复至室温搅拌过夜。然后加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到产品(1.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00～7.11(m，3H)，3.87(s，2H)，2.32(br，2H)，1.99(s，2H)， 1.50(t，J＝6.4Hz，2H)，0.99(s，6H)。
步骤D：2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯甲醛
在室温下，将氯铬酸吡啶(1.9g)溶于二氯甲烷(20mL)，加入(2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲醇(1.2g)，室温搅拌30分钟，然后浓缩，柱层析分离，展开剂为二氯甲烷，得到产品(1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(d，J＝1.6Hz，1H)，7.14～7.18(m，2H)，7.09(t，J＝8Hz， 1H)，2.39(t，J＝6.4Hz，2H)，2.20～2.29(m，2H)，7.10(br，1H)，1.51(t，J＝5.6Hz，2H)，1.01(s， 6H)。
步骤E：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1- 烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
在室温下，将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯 (660mg)、2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯甲醛(1g)溶于二氯甲烷(10mL)，加入醋酸 (2mL)，搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g)，室温搅拌过夜。加碳酸钠水溶液调pH为8，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗产品。经薄层层析纯化，展开剂为石油醚/乙酸乙酯(1/1)，得到产品(486mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(br，1H)，8.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.2Hz 1H)，7.13～7.15(m，1H)，7.02～7.07(m，2H)， 6.94(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.45～6.47(m，1H)，6.01(br，1H)，3.86(s，3H)，2.88(br， 2H)，2.80(br，2H)，2.37～2.40(m，4H)，2.23(br，2H)，1.93～1.98(m，2H)，1.43～1.46(m，2H)，0.96 (s，6H)。
步骤F：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1- 烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(486mg)溶于1，4-二氧六环(20mL)，加入1M的氢氧化钠水溶液(10mL)，在50℃下搅拌2小时，加磷酸二氢钠饱和水溶液至pH为6，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到产品(400mg)。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ11.63(s，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(s，2H)，7.33～7.35(m，1H)，7.17～7.22(m，2H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(br，1H)，6.36(br，1H)，6.06(br，1H)，2.78(br，2H)，2.71(br，2H)，2.25～2.31(m，4H)，2.15(br，2H)， 1.90(br，2H)，1.37～1.40(m，2H)，0.92(s，6H)。
步骤G：3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺
将4-氯-3-硝基苯磺酰胺(2.36g)与(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(1.61g)溶于乙腈(30mL)，然后加入DIEA(5.3mL)，加热回流过夜。冷却后倾入水中，充分搅拌后过滤。用乙酸乙酯洗涤固体，干燥后得产品(3.0g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.56(t，J＝6.0Hz，1H)，8.44(d，J＝1.6Hz，1H)， 7.78～7.81(m，1H)，7.27～7.31(m，3H)，3.81～3.85(m，2H)，3.31～3.35(m，2H)，3.21～3.27(m，2H)，1.87～1.92(m，1H)，1.57～1.61(m，2H)，1.23～1.29(m，2H)。
步骤H：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1- 烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基) 苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(30mg)和三乙胺(10mg)混合后加入3-(硝基-4-((四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺(17mg)、EDCI(13mg)、DMAP(13mg)的二氯甲烷(3mL) 溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到产品(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.31(br，1H)，8.92(d，J＝2.0Hz，2H)，8.52～8.55(m，1H)， 8.17～8.20(m，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(t，J＝3.2Hz，1H)， 7.11～7.13(m，1H)，7.00～7.06(m，2H)，6.91～6.94(m，2H)，6.68(br，1H)，6.55～6.57(m，1H)， 5.94(br，1H)，4.01～4.05(m，2H)，3.39～3.46(m，2H)，3.27(t，J＝6.4Hz，2H)，2.76～2.85(m，4H)， 2.17～2.37(m，6H)，1.93～2.02(m，4H)，1.72～1.76(m，2H)，1.54～1.59(m，1H)，1.25(br，2H)， 0.95(s，6H)。
实施例17
N-(4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基胺)-3-硝基苯磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5- 基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤A：1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲胺
将四氢铝锂(34mg)分散于四氢呋喃(20mL)中，0℃下加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(100mg)，回流2小时，加水淬灭反应。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到产品(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94～3.90(m，4H)，2.55(d，J＝6.0Hz，2H)，1.75(d，J＝10.0Hz，4H)，1.49～1.55(m，2H)，1.16～1.32(m，5H)。
步骤B：4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲基胺)-3-硝基苯磺酰胺
将4-氯-3-硝基苯磺酰胺(50mg)，1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲胺(50mg)，DIEA(81mg) 溶于乙腈(20mL)中，回流过夜。加入水淬灭反应，二氯甲烷/甲醇萃取，除去溶剂得到粗品，粗品用薄层析制备板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(30/1)，得到纯品(45mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.55(t，J＝7.6Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.79～7.82(m，1H)，7.31(s，2H)，7.26(d，J＝9.6Hz，1H)，3.83(s，4H)，3.30(br，2H)，1.65～1.75(m，5H)，1.39～1.45(m，2H)，1.22～1.29(m，2H)。
步骤C：N-(4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基胺)-3-硝基苯磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基) 苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(50mg)，4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲基胺)-3-硝基苯磺酰胺(29mg)，EDCI(32mg)，DMAP(17mg)，TEA(18mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温下搅拌过夜。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗品用薄层析制备板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(20/1)，得到纯品(35mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(br，1H)，8.92(s，1H)，8.54(s，1H)，8.15～8.17(m，2H)， 8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.46(s，1H)，7.22～7.24(m，2H)，7.07(s，1H)，6.90～6.95 (m，3H)，6.66(s，1H)，6.56(s，1H)，5.88(s，1H)，3.96(s，4H)，3.24～3.27(m，2H)，2.82～3.08(m， 4H)，2.18～2.48(m，6H)，2.01(s，2H)，1.76～1.89(m，5H)，1.55～1.63(m，2H)，1.38～1.47(m，4H)， 0.95(s，6H)。
实施例18
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：3-(四氢-2H-吡喃-4-基)环氧乙烷-2-腈
将四氢-4H-吡喃-4-酮(20g)与氯乙腈(10.56g)溶于叔丁醇(20mL)，在室温下反应30分钟。然后在30分钟的时间里，将叔丁醇钾(24.68g)悬浮于叔丁醇(200mL)的悬浊液缓慢加入，加完后继续室温反应16小时。随后将反应液用水(200mL)稀释，用3M盐酸淬灭。用乙醚萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品(18g)，直接用于下一步。
步骤B：2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-羟基乙腈
将实施例18步骤A所得粗产品(18g)溶于二氯甲烷(60mL)，在塑料瓶中搅拌，并冷却至0℃。加入70％的氟化氢吡啶溶液(18mL)后，恢复至室温，反应过夜。然后反应液用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液中和至不再放出气体。用乙酸乙酯萃取，有机相用1％的稀盐酸，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到产品(8.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.37(d，J＝15.6Hz，1H)，3.92～3.96(m，2H)，3.68～3.77(m， 2H)，3.37(s，1H)，1.81～2.02(m，4H)。
步骤C：(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
将2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-羟基乙腈(8.2g)溶于异丙醇(160mL)和水(40mL)的混合溶液中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(2.89g)，随后升至室温反应过夜。然后加入丙酮淬灭并搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到产品(2.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.81～3.86(m，2H)，3.70～3.76(m，2H)，3.58～3.65(m，2H)， 3.37(s，1H)，1.65～1.88(m，4H)。
步骤D：(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基甲磺酸酯
将(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(2.8g)与三乙胺(3.17g)溶于二氯甲烷(30mL)，冷却至 0℃。滴加甲磺酰氯(3.59g)，滴加完毕后恢复到室温，反应2小时。将反应液倾入水中，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品(4.4 g)，直接用于下一步
步骤E：4-(叠氮甲基)-4-氟四氢-2H-吡喃
将实施例18步骤D所得粗产品(4.4g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)，加入叠氮化钠 (6.79g)、碳酸氢钠(3.51g)。升至120℃，反应17小时。然后冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至约30mL，产品的乙酸乙酯溶液直接用于下一步。
步骤F：(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
向实施例18步骤E所得溶液中，加入10％的钯碳(280mg)，在氢气(1atm)下室温搅拌 24小时。然后过滤，真空浓缩，经柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱，得到产品(1.3 g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80～3.85(m，2H)，3.68～3.74(m，2H)，2.80(d，J＝20.8Hz， 2H)，1.60～1.84(m，4H)。
步骤G：4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(1.25g)，4-氯-3-硝基苯磺酰胺(2.02g)，DIEA(3.3g)溶于乙腈(30mL)，加热回流过夜。然后冷却至室温，倾入水中，用1M盐酸调至pH为6，用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后得粗产品。向粗产品中加入乙酸乙酯(10mL)，搅拌1小时后过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥得产品(1.5g)。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.58(t，J＝6.4Hz，1H)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.82～7.84(m，1H)，7.41(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33(s，1H)，3.74～3.81(m，4H)，3.50～3.56(m，2H)， 1.76～1.86(m，4H)。
步骤H：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1- 烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(30mg)和三乙胺(10mg)混合后加入4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺(17mg)、EDCI(13mg)、DMAP(13mg)的二氯甲烷(3mL) 溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到产品(16mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(br，1H)，8.91(d，J＝2.4Hz，1H)，8.67(t，J＝6.0Hz，1H)，8.14～8.17(m，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(t，J＝2.8Hz，1H)，6.97～7.09(m，4H)，6.90(m，1H)，6.66(br，1H)，6.53～6.54(m，1H)，5.89(br，1H)，3.86～3.90 (m，2H)，3.71～3.77(m，2H)，3.51～3.57(m，2H)，2.88～2.97(m，4H)，2.21～2.55(m，6H)， 1.71～2.01(m，6H)，1.44(br，2H)，0.94(s，6H)。
实施例19
N-(4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基) 苯甲酰胺
步骤A：N-(4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(30mg)和三乙胺(10mg)混合后加入4-(1，4-二氧杂螺[4.5] 癸烷-8-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺(17mg)、EDCI(13mg)、DMAP(13mg)的二氯甲烷(3mL) 溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到产品(14mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(br，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.55(t，J＝5.2Hz，1H)，8.13～8.16(m，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝2.8Hz，1H)，7.48(t，J＝2.8Hz，1H)，6.99～7.10(m，3H)，6.89～6.93(m，2H)，6.66(br，1H)，6.54～6.55(m，1H)，5.90(br，1H)，3.96 (t，J＝2.8Hz，4H)，3.25(t，J＝6.4Hz，2H)，2.85～3.07(m，4H)，2.18～2.62(m，6H)，1.73～2.02(m， 7H)，1.55～1.62(m，2H)，1.38～1.45(m，4H)，0.95(s，6H)。
实施例20
(R)-N-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5- 基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤A：(R)-4-((苄氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环
将(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲醇(5g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，冷却至 0℃。分批加入钠氢(1.6g)，加完后继续保持在0℃搅拌30分钟后，加入苄溴(4.5mL)。恢复至室温，搅拌5小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯(15/1)洗脱得产品(4.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24～7.30(m，5H)，4.49～4.57(m，2H)，4.23～4.29(m，1H)， 3.99～4.03(m，1H)，3.68～3.72(m，1H)，3.49～3.53(m，1H)，3.41～3.45(m，1H)，1.38(s，3H)，1.32 (s，3H)。
步骤B：(S)-3-(苄氧基)丙烷-1，2-二醇
将(R)-4-((苄氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(4.7g)溶于乙酸(30mL)中，加入水(30 mL)，反应液在60℃下搅拌1小时。冷却至室温，然后倾入水中，用乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得产品(2.6 g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31～7.40(m，5H)，4.58(s，2H)，3.90～3.94(m，1H)，3.55～3.76(m，4H)，2.61(br，1H)，2.18(br，1H)。
步骤C：(R)-2-((苄氧基)甲基)-1，4-二氧六环
将(S)-3-(苄氧基)丙烷-1，2-二醇(2.6g)溶于1，2-二氯乙烷(52mL)中，加入四丁基溴化铵 (2.4g)。缓慢加入50％的氢氧化钠溶液(50mL)，在50℃下搅拌过夜。然后加入1，2-二氯乙烷(52mL)，缓慢加入50％的氢氧化钠溶液(50mL)，继续在50℃下搅拌48小时。然后将反应液冷却至室温，倾入水中，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱得产品(1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27～7.37(m，5H)，4.55(s，2H)，3.59～3.85(m，6H)，3.40～3.50(m，3H)。
步骤D：(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲醇
将(R)-2-((苄氧基)甲基)-1，4-二氧六环溶于乙醇(20mL)，加入10％的钯碳(150mg)，反应液在氢气(1atm)下室温反应过夜。然后将反应液过滤，滤液真空除去溶剂得产品(510 mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.68～3.84(m，5H)，3.53～3.64(m，3H)，3.44～3.49(m，1H)， 2.21(br，1H)。
步骤E：(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基甲磺酸酯
将(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲醇(510mg)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(1.2mL)，冷却至0℃。向混合液中缓慢滴加甲磺酰氯(593mg)的二氯甲烷(2mL)溶液，滴加完毕后，恢复到室温搅拌2小时。然后将反应液倾入水中，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得产品(800mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19～4.21(m，2H)，3.71～3.91(m，5H)，3.58～3.65(m，1H)， 3.43～3.48(m，1H)，3.06(s，3H)。
步骤F：(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基胺
将(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基甲磺酸酯(800mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入叠氮化钠(1.4g)、碳酸氢钠(726mg)，反应液在120℃下搅拌过夜。将反应液冷却至室温后，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后加入10％的钯碳(100mg)，在氢气(1atm)下室温搅拌48小时。然后过滤，真空除去溶剂得产品(330mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.68～3.81(m，4H)，3.52～3.62(m，2H)，3.31～3.36(m，1H)， 2.68～2.69(m，2H)。
步骤G：(R)-4-(((1，4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基磺酰胺
将(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基胺(330mg)、4-氯-3-硝基苯磺酰胺(679mg)、三乙胺(1mL) 加入乙腈(10mL)中，反应液回流过夜。然后将反应液冷却至室温后，倾入水中，用二氯甲烷、甲醇混合液萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(40/1到5/1)洗脱得产品(300mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.50(t，J＝5.6Hz，1H)，8.45(d，J＝1.6Hz，1H)， 7.81～7.84(m，1H)，7.32(s，2H)，7.26(d，J＝9.2Hz，1H)，3.75～3.80(m，3H)，3.37～3.65(m，5H)， 3.28～3.33(m，1H)。
步骤H：(R)-N-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(30mg)和三乙胺(10mg)混合后加入 (R)-4-((1，4-二恶烷-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺(18mg)、EDCI(13mg)、DMAP(13mg) 的二氯甲烷(3mL)溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到产品(16mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(br，1H)，8.88(d，J＝2.0Hz，1H)，8.61(t，J＝4.8Hz，1H)，8.12～8.15(m，1H)，8.07(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(t，J ＝2.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88～7.01(m，4H)，6.61(s，1H)，6.52(br，1H)，5.80(br， 1H)，3.61～3.96(m，6H)，3.07～3.53(m，7H)，2.65～2.91(m，2H)，2.39(br，4H)，2.02(s，2H)，1.42 (s，2H)，0.95(s，6H)。
实施例21
(R)-N-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5- 基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤A：(R)-N-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(30mg)和三乙胺(10mg)混合后加入(R)-4-((1，4-二恶烷 -2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺(17mg)、EDCI(13mg)、DMAP(13mg)的二氯甲烷(3mL) 溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到产品(16mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.62(br，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(t，J＝5.2Hz，1H)，8.13～8.16(m，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(t，J＝2.8Hz，1H)，6.99～7.06(m，3H)，3.90～6.94(m，2H)，6.64(br，1H)，6.54(br，1H)，5.87(br，1H)，3.72～3.97 (m，5H)，3.58～3.70(m，1H)，3.30～3.54(m，3H)，2.82～3.28(m，4H)，2.20～2.80(m，6H)， 1.94～2.02(m，2H)，1.43(s，2H)，0.95(s，6H)。
实施例22
(S)-N-(4-((1，4-二氧乙烷-2-基)甲基胺)-3-硝基苯磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤A：(S)-4-(苄基氧甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环
将(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基醇(10.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中， 0℃下加入氢化钠(1.8g)，搅拌1小时后，加入苄溴(12.9g)，室温下搅拌过夜，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，除去溶剂得粗品，粗品用柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯(15/1)洗脱，得到产品(3.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25～7.35(m，5H)，4.54～4.61(m，2H)，4.27～4.33(m，1H)， 4.04～4.07(m，1H)，3.73～3.76(m，1H)，3.54～3.58(m，1H)，3.45～3.49(m，1H)，1.43(s，3H)，1.37 (s，3H)。
步骤B：(R)-3-(苄氧基)丙烷-1，2-二醇
将(S)-4-(苄基氧甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(3.8g)溶于醋酸(30mL)和水(30mL)的混合溶液中，在60℃下搅拌2小时。用二氯甲烷/甲醇萃取水相3次，所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠各洗一次，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到产品(1.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25～7.35(m，5H)，4.55(s，2H)，3.88～3.92(m，1H)，3.52～3.72(m，4H)，2.70(br，1H)，2.22(br，1H)。
步骤C：(S)-2-(苄氧基甲基)-1，4-二氧六环
将(R)-3-(苄氧基)丙烷-1，2-二醇(1.8g)溶于1，2-二氯乙烷(50mL)中，加入四丁基溴化铵 (1.8g)，随后加入50％的NaOH溶液(25mL)，在50℃下搅拌过夜。再次补加1，2-二氯乙烷 (50mL)和50％的NaOH溶液(25mL)，在50℃下继续搅拌48小时。然后用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗品，粗品用柱层析分离，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯(5/1)，得到产品(750mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28～7.38(m，5H)，4.55(s，2H)，3.62～3.82(m，6H)，3.41～3.47(m，3H)。
步骤D：(S)-(1，4-二氧乙烷-2-基)甲醇
将(S)-2-(苄氧基甲基)-1，4-二氧六环(750mg)溶于甲醇(20mL)中，加入10％的钯炭(200 mg)，在氢气(1atm)下室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得到产品(365mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.68～3.84(m，5H)，3.60～3.66(m，2H)，3.52～3.58(m，1H)， 3.44～3.49(m，1H)，1.95(t，J＝6.0Hz，1H)。
步骤E：(R)-(1，4-二氧乙烷-2-基)甲基甲磺酸酯
(S)-(1，4-二氧乙烷-2-基)甲醇(365mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(616mg)，冷却至0℃，加入甲磺酰氯(419mg)，随后于室温下搅拌4小时。然后倾入水中，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到产品(590mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19～4.21(m，2H)，3.71～3.91(m，5H)，3.58～3.64(m，1H)， 3.43～3.48(m，1H)，3.07(s，3H)。
步骤F：(S)-2-(叠氮甲基)-1，4-二氧六环
将(R)-(1，4-二氧乙烷-2-基)甲基甲磺酸酯(590mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入叠氮化钠(990mg)，碳酸氢钠(512mg)，于120℃下搅拌过夜。然后将混合体系倒入水中，二氯甲烷/甲醇萃取水相2次，减压除去大部分溶剂直至剩余混合液约为30mL，所得混合物直接用于下一步反应。
步骤F：(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基胺
向(S)-2-(叠氮甲基)-1，4-二氧六环的混合液中加入甲醇(30mL)，加入10％的钯炭(100 mg)，在氢气(1atm)气氛中室温下搅拌24小时。然后过滤，浓缩，得产品(280mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.68～3.81(m，4H)，3.52～3.62(m，2H)，3.31～3.36(m，1H)， 2.68～2.69(m，2H)。
步骤G：(S)-4-((1，4-二氧乙烷-2-基)甲基胺)-3-硝基苯磺酰胺
将4-氯-3-硝基苯磺酰胺(399mg)，(S)-(1，4-二氧乙烷-2-基)甲基胺(280mg)，DIEA(1.0g) 溶于乙腈(10mL)中，回流过夜，冷却至室温后有黄色固体析出，抽滤并用少量乙腈淋洗得到产品(300mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.51(t，J＝6.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)， 7.81～7.84(m，1H)，7.32(s，2H)，7.26(d，J＝9.2Hz，1H)，3.75～3.82(m，3H)，3.37～3.66(m，5H)， 3.28～3.34(m，1H)。
步骤H：(S)-N-(4-((1，4-二氧乙烷-2-基)甲基胺)-3-硝基苯磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(50mg)，(S)-4-((1，4-二氧乙烷-2-基)甲基胺)-3-硝基苯磺酰胺(28mg)，EDCI(32mg)，DMAP(17mg)，TEA(27mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温下搅拌过夜，反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗品用薄层析制备板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到产品(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(br，1H)，8.90(d，J＝2.4Hz，1H)，8.61～8.64(m，1H)，8.14～8.17(m，1H)，8.10(s，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.45～7.47(m，1H)，7.21 (d，J＝8.0Hz，2H)，6.91～6.93(m，4H)，6.55～6.57(m，2H)，5.76(s，1H)，3.74～3.93(m，5H)， 3.63～3.69(m，1H)，3.31～3.50(m，5H)，3.06～3.23(m，2H)，2.71～2.91(m，2H)，2.39～2.53(m， 4H)，2.09(s，2H)，1.46～1.51(m，2H)，0.95(s，6H)。
实施例23
(S)-N-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤A：(S)-N-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(30mg)和三乙胺(10mg)混合后加入(S)-4-((1，4-二恶烷 -2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺(17mg)、EDCI(13mg)、DMAP(13mg)的二氯甲烷(5mL) 溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(6 mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(br，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(t，J＝5.2Hz，1H)，8.13～8.16(m，2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(s，1H)， 6.99～7.06(m，3H)，6.92(t，J＝8.0Hz，2H)，6.64(s，1H)，6.53(d，J＝1.6Hz，1H)，5.86(br，1H)，3.74～3.97(m，5H)，3.60～3.73(m，1H)，3.28～3.54(m，3H)，2.86～3.28(m，4H)，2.54～5.85(m， 2H)，2.18～2.54(m，4H)，1.95～2.02(m，2H)，1.43(d，J＝2.4Hz，2H)，0.95(s，6H)。
实施例24
2-((1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基)苯基) 磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：3-硝基-4-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基)苯磺酰胺
将4-氯-3-硝基苯磺酰胺(714mg)，2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-1-胺盐酸盐(500mg)， DIEA(1.5mL)在乙腈(20mL)中回流48小时。冷却至室温后倾入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。真空浓缩除去溶剂得产品(900mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.45～8.48(m，2H)，7.80～7.83(m，1H)，7.30(s，2H)，7.23 (d，J＝9.2Hz，1H)，3.79～3.83(m，2H)，3.42～3.46(m，2H)，3.22～3.29(m，2H)，1.53～1.63(m， 5H)，1.14～1.23(m，2H)。
步骤B：2-((1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′- 联苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基) 苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(57mg)，3-硝基-4-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基)苯磺酰胺(33mg)，EDCI(29mg)，DMAP(18mg)，TEA(20mg)加入二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌过夜。然后倾入水中，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品。经薄层层析纯化，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到产品(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(br，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(t，J＝4.8Hz，1H)，8.13～8.16(m，1H)，8.09(br，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.45～7.47(m，1H)， 7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，6.91～6.94(m，4H)，6.55～6.58(m，2H)，5.78(s，1H)，3，96～3.99(m，2H)， 3.54(br，2H)，3.37～3.43(m，4H)，3.00(br，2H)，2.42(br，4H)，1.98～2.04(m，3H)，1.64～1.73(m， 6H)，1.26～1.40(m，4H)，0.95(s，6H)。
实施例25
叔丁基-4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰基)磺酰胺)-2-硝基苯氧基)甲基)-4-氟哌啶 -1-羧酸酯
步骤A：1-氧杂-6-氮杂螺[2，5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
将60％的钠氢(5.28g)加入二甲亚枫(250mL)中，并在0℃下冷却。加入三甲基碘化硫 (29g)，恢复至室温搅拌40分钟后，加入4-哌啶酮-1-甲酸叔丁酯(25g)。继续在室温下搅拌 1小时后，升温至55℃搅拌1.5小时。然后将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得产品(26g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.69～3.72(m，2H)，3.38～3.45(m，2H)，2.68(s，2H)，1.75～1.82(m，2H)，1.42～1.48(m，11H)。
步骤B：4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将70％的氟化氢吡啶(7.8mL)加入二氯甲烷(150mL)中，在0℃下冷却。将1-氧杂-6- 氮杂螺[2，5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(26g)的二氯甲烷(150mL)溶液缓慢滴入。滴加完毕后，反应液在室温下反应过夜，然后用碳酸钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，依次用1M的盐酸及饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得产品(14g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(br，2H)，3.56～3.62(m，2H)，3.09(t，J＝12.0Hz，2H)， 2.04(t，J＝6.8Hz，1H)，1.84～1.91(m，2H)，1.45～1.64(m，11H)。
步骤C：4-氟-4-((2-硝基-4-磺酰氨基苯酚)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g)、4-氯-3-硝基苯磺酰氨(1.0g)溶于四氢呋喃 (30mL)。将溶液冷却至0℃，加入60％的钠氢(344mg)，恢复至室温搅拌过夜。然后将反应液倾入水中，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产品，经柱层析纯化，以二氯甲烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱得产品(800g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08～8.11(m，1H)，7.21(d，J＝8.8 Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.19(d，J＝17.6Hz，1H)，3.94～4.09(m，2H)，3.58～3.64(m，1H)，3.08～3.16(m，2H)，1.64～2.04(m，4H)，1.48(s，9H)。
步骤D：叔丁基-4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰基)磺酰胺)-2-硝基苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(100mg)，4-氟-4-((2-硝基-4-磺酰氨基苯酚)甲基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯(76mg)溶于(20mL)二氯甲烷中，分别加入EDCI(65mg)，DMAP(33mg)，TEA (53mg)，室温下搅拌过夜，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，除去溶剂得粗品，粗品用薄层析制备板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(12/1)，得到纯品(100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.44(br，1H)，8.57(s，1H)，8.33(d，J＝10.8Hz，1H)，8.03(br，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(t，J＝3.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.63(s， 1H)，6.52～6.51(m，1H)，5.85(s，1H)，4.16(d，J＝16Hz，2H)，4.03(br，2H)，3.15～3.09(m，6H)， 2.67～2.53(m，2H)，2.39～2.29(m，4H)，2.03～1.97(m，4H)，1.83～1.63(m，2H)，1.48(s，9H)，0.95 (s，6H)。
实施例26
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐
将叔丁基-4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰基)磺酰胺)-2-硝基苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯(90mg)溶于氯化氢的甲醇溶液(30mL)中，室温下搅拌过夜，减压下除去溶剂得到产品(70mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.81(s，1H)，10.24(s，1H)，9.08(s，2H)，8.41(d，J＝2.4 Hz，1H)，8.15～8.13(m，1H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝3.2Hz，1H)，7.55～7.47(m， 3H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，3H)，6.71(s，1H)，6.43～6.42(m，1H)，5.91(s， 1H)，4.40(d，J＝21Hz，2H)，3.72～3.68(m，2H)，3.56～3.54(m，2H)，3.34～3.28(m，4H)， 3.07～2.99(m，2H)，2.91～2.86(m，1H)，2.66～2.58(m，1H)，2.30～2.26(m，2H)，2.10～1.93(m， 6H)，1.43～1.40(m，2H)，0.92(s，6H)。
实施例27
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐 (60mg)分散于二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(0.5mL)，室温下加入甲磺酰氯(7.5mg)并搅拌过夜，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，1N盐酸洗有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗品，粗品用薄层析制备板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(8/1)，得到纯品(20mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.59(s，1H)，9.20(s，1H)，8.20(s，1H)，7.95～7.88(m， 2H)，7.52～7.46(m，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.10～7.08(m，3H)，6.76(s，1H)， 6.64(s，1H)，6.33(s，1H)，5.95(s，1H)，4.30(d，J＝16Hz，2H)，3.51～3.46(m，2H)，3.27～3.20(m， 4H)，2.99～2.90(m，5H)，2.42～2.35(m，2H)，2.21～2.13(m，2H)，1.93～1.79(m，8H)，1.46～1.39 (m，2H)，0.93(s，6H)。
实施例28
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟-1-(3-杂氧环丁烷)哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：4-氟-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三乙胺(9 mL)。将反应液冷却至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(3.7mL)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴加完毕后恢复至室温，反应过夜。然后倾入水中，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到产品(12g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(d，J＝20.0Hz，2H)，3.99(br，2H)，3.07～3.11(m，5H)， 1.86～1.92(m，2H)，1.52～1.69(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤B：4-(氨甲基)-4-氟吡啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氟-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12g)、叠氮化钠(12g)、碳酸氢钠(7.5g)加入N，N-二甲基甲酰胺中，在120℃下反应16小时。然后倾入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至约200mL。加入10％的钯碳(1.2 g)，在氢气(1atm)下室温搅拌过夜。然后过滤除去钯碳，浓缩得到粗产品。经柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱得产品(5.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.96(br，1H)，3.04～3.11(m，2H)，2.72(d，J＝20.4Hz，2H)， 1.82～1.92(m，2H)，1.41～1.69(m，11H)。
步骤C：4-氟-4-(((2-硝基-4-磺酰氨苯基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(氨甲基)-4-氟吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.5g)、4-氯-3-硝基苯磺酰氨(4.0g)、三乙胺(6.5 mL)加入乙腈(150mL)中，加热回流过夜。然后倾入水中，用二氯甲烷/甲醇混合液萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，经柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(30/1) 洗脱得粗产品。将粗产品加入乙酸乙酯(10mL)中，室温搅拌1小时后过滤，以乙酸乙酯洗涤固体并干燥得产品(3.4g)。
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ8.56(t，J＝6.4Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.79～7.82(m，1H)，7.39(d，J＝9.6Hz，1H)，7.32(s，2H)，3.72～3.83(m，4H)，2.95(br，2H)， 1.78～1.84(m，2H)，1.54～1.73(m，2H)，1.38(s，9H)。
步骤D：4-((4-氟哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐
将4-氟-4-(((2-硝基-4-磺酰氨苯基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g)溶于氯化氢的甲醇溶液(30mL)中，室温下搅拌过夜，除去溶剂得到产品(700mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.93(br，1H)，8.83(br，1H)，8.62(t，J＝10.0Hz，1H)，8.45 (d，J＝2.0Hz，1H)，7.83～7.79(m，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，2H)，3.84～3.78(m，2H)， 3.26～3.23(m，2H)，2.99～2.90(m，2H)，2.07～1.85(m，4H)。
步骤E：4-((4-氟-1-(3-环氧杂丁烷)哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将4-((4-氟哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐(50mg)分散于二氯甲烷(20mL) 中，加入三乙胺(34mg)并于室温下搅拌20分钟后，加入3-氧杂环丁酮(20mg)，醋酸硼氢化钠(57mg)，于室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到粗品，粗品用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(32mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(d，J＝2.4Hz，1H)，8.65～8.62(m，1H)，7.93～7.89(m， 1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.71～4.68(m，2H)，4.61～4.58(m，2H)，3.59～3.53(m， 3H)，2.65～2.62(m，2H)，2.24～2.18(m，2H)，2.07～2.01(m，2H)，1.89～1.72(m，2H)。
步骤F：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟-1-(3-杂氧环丁烷)哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(47mg)，4-((4-氟-1-(3-环氧杂丁烷)-哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺(32mg)，EDCI(29mg)，DMAP(15mg)，TEA(24mg)溶于二氯甲烷(30 mL)中，室温下搅拌过夜，加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，除去溶剂得粗品，粗品用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(60/6/1)，得到产物(28mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H)，8.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.72～8.69(m，1H)，8.19～8.16(m，2H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49～7.47(m，1H)，7.26(d， J＝8.0Hz，2H)，7.15～7.13(m，1H)，7.00～6.95(m，3H)，6.71(s，1H)，6.59～6.57(m，1H)，5.95(s， 1H)，4.73～4.70(m，2H)，4.65～4.62(m，2H)，3.59～3.53(m，3H)，2.94～2.87(m，4H)，2.67～2.64 (m，2H)，2.43～2.20(m，8H)，2.02～2.01(m，4H)，1.90～1.73(m，2H)，1.47～1.42(m，2H)，0.97(s， 6H)。
实施例29
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将4-((4-氟哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐(50mg)溶于乙腈(6mL)和甲醇 (3mL)的混合溶液中，加入三乙胺(0.3mL)，室温下搅拌20分钟后，加入醋酸(1mL)和30％甲醛水溶液(1mL)，室温下继续搅拌20分钟后，加入醋酸硼氢化钠(90mg)，室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，除去溶剂得粗品，粗品用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(60/6/1)，得到目标产物(46mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.58～8.55(m，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82～7.79 (m，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(br，2H)，3.76～3.69(m，2H)，2.76～2.68(m，2H)， 2.30～2.21(m，5H)，1.89～1.68(m，4H)。
步骤B：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(75mg)，4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺(46mg)，EDCI(48mg)，DMAP(25mg)，TEA(39mg)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温下搅拌过夜，加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，除去溶剂得粗品，粗品用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(60/6/1)，得到产物(8mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(br，1H)，8.79(s，1H)，8.48(s，1H)，7.99～7.82(m，3H)， 7.49～7.40(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08～7.07(m，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，2H)， 6.75～6.69(m，2H)，6.39(s，1H)，5.91(s，1H)，5.48(s，1H)，3.54～3.48(m，2H)，3.22～3.16(m，2H)， 3.04～2.95(m，4H)，2.83～2.66(m，5H)，2.59～2.50(m，2H)，2.35～2.24(m，6H)，2.01～1.94(m， 4H)，1.45～1.39(m，2H)，0.94(s，6H)。
实施例30
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：4-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将4-((4-氟哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐(50mg)分散于二氯甲烷(20mL) 中，加入三乙胺(34mg)并于室温下搅拌20分钟后，加入3-氧杂环丁酮(20mg)，醋酸硼氢化钠(57mg)，与室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到粗品，粗品用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(32mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.57(br，1H)，8.45(s，1H)，7.82～7.79(m，1H)，7.38(d，J ＝8.0Hz，1H)，7.33(s，2H)，3.89～3.73(m，4H)，3.07～2.93(m，2H)，2.76～2.67(m，2H)， 2.24～2.10(m，2H)，2.00～1.92(m，2H)，1.85～1.59(m，5H)，1.47～1.35(m，2H)。
步骤B：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基)-3- 硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(68mg)，4-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺(50mg)，EDCI(44mg)，DMAP(15mg)，TEA(36mg)溶于二氯甲烷(30 mL)中，室温下搅拌过夜，加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，除去溶剂得粗品，粗品用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(60/6/1)，得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(br，1H)，8.89(s，1H)，8.63～8.61(m，1H)，8.09(s，1H)， 8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46～7.45(m，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)， 7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(s，1H)， 6.52～6.51(m，1H)，5.96(s，1H)，4.08～4.05(m，2H)，3.55～3.49(m，2H)，3.43～3.37(m，2H)， 3.02～2.91(m，6H)，2.77～2.67(m，3H)，2.44～2.42(m，2H)，2.35～2.30(m，2H)，2.23～2.20(m， 2H)，2.04～1.99(m，6H)，1.87～1.85(m，2H)，1.75～1.66(m，2H)，1.44～1.42(m，2H)，0.96(s，6H)。
实施例31
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：叔丁基-4-((2-硝基-4-磺酰胺苯胺)甲基)哌啶-1-羧酸酯
将4-氯-3-硝基苯磺酰胺(200mg)，叔丁基-4-(胺甲基)哌啶-1-羧酸酯(200mg)，DIEA(1.0 g)溶于乙腈(20mL)中，70℃下回流过夜，冷却至室温后加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，1N 盐酸洗，饱和氯化钠洗，减压除去溶剂，二氯甲烷打浆，抽滤得到黄色产品(140mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.57～8.54(m，1H)，8.45(s，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，1H)， 7.30～7.26(m，3H)，3.93(d，J＝10.0Hz，2H)，3.35～3.30(m，2H)，2.71～2.60(m，2H)，1.85～1.78 (m，1H)，1.66(d，J＝10.0Hz，2H)，1.11～1.01(m，2H)。
步骤B：3-硝基-4-(哌啶-4-基甲基胺)苯磺酰胺盐酸盐
将叔丁基-4-((2-硝基-4-磺酰胺苯胺)甲基)哌啶-1-羧酸酯(140mg)溶于氯化氢的甲醇溶液(30mL)中，室温下搅拌过夜，除去溶剂，得到目标产物(110mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.75(br，1H)，8.69～8.68(m，1H)，8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，8.45(br，1H)，7.89～7.87(m，1H)，7.41(s，2H)，7.35(d，J＝9.2Hz，1H)，3.46～3.42(m，2H)， 3.35～3.27(m，2H)，2.92～2.83(m，2H)，2.07～1.98(m，1H)，1.93～1.89(m，2H)，1.48～1.39(m， 2H)。
步骤C：4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基胺)-3-硝基苯磺酰胺
将3-硝基-4-(哌啶-4-基甲基胺)苯磺酰胺盐酸盐(50mg)溶于乙腈(6mL)和甲醇(3mL)的混合溶液中，加入三乙胺(0.3mL)，室温下搅拌20分钟后，加入醋酸(1mL)和30％甲醛水溶液(1mL)，室温下继续搅拌20分钟后，加入醋酸硼氢化钠(100mg)，室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，除去溶剂得粗品，粗品用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(60/6/1)，得到目标产物(50mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.59～8.56(m，1H)，8.46(d，J＝5.6Hz，1H)，7.83～7.80 (m，1H)，7.33(s，2H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，3.39～3.34(m，2H)，2.97～2.93(m，2H)，2.32(s， 3H)，2.19～2.10(m，2H)，1.75～1.72(m，3H)，1.36～1.27(m，2H)。
步骤D：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(86mg)，4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基胺)-3-硝基苯磺酰胺(50 mg)，EDCI(55mg)，DMAP(29mg)，TEA(45mg)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温下搅拌过夜，加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，除去溶剂得粗品，粗品用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(4/1)，得到产物(17mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.55(s，1H)，8.41(s，2H)，7.95(s，1H)，7.69(d，J＝7.2 Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，3H)，7.07(d，J＝8.0Hz，3H)， 6.91～6.89(m，1H)，6.78(s，1H)，6.33(s，1H)，5.99(s，1H)，3.40～3.35(m，4H)，2.86～2.78(m，4H)， 2.71～2.67(m，5H)，2.35～2.28(m，4H)，2.14(s，2H)，2.02～1.99(m，2H)，1.90～1.85(m，3H)， 1.41～1.37(m，4H)，0.94(s，6H)。
实施例32
叔丁基-2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰)磺酰胺)-2-硝基苯胺)甲基)吗啉-4-羧酸酯
步骤A：2-((苄氧基)甲基)吗啉
将2-氨基乙基硫酸酯(25.6g)加入40％的氢氧化钠水溶液(60mL)中，再加入2-((苄氧基) 甲基)环氧乙烷(9mL)、甲醇(20mL)。反应液在50℃下搅拌1小时。然后补加40％的氢氧化钠水溶液(60mL)，反应液在50℃下搅拌过夜。用盐酸中和，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(30/1～3/1) 洗脱，得到产品(5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25～7.36(m，5H)，3.89～3.94(m，1H)，3.69～3.81(m，2H)， 3.46～3.56(m，4H)，2.83～2.87(m，1H)，2.65～2.68(m，1H)，2.19～2.25(m，1H)，2.00～2.05(m， 1H)。
步骤B：2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将2-((苄氧基)甲基)吗啉(1.0g)、碳酸钾(667mg)、二碳酸二叔丁酯(1.58g)加入二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌过夜。将反应液倾入水中，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物溶于甲醇(10mL)，加入10％的钯碳(300mg)，氢气(1atm)气氛下于40℃反应过夜。过滤后，真空除去溶剂，经柱层析纯化，以二氯甲烷/ 甲醇(60/1)洗脱，得产品(0.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86～3.92(m，3H)，3.66～3.69(m，1H)，3.48～3.60(m，2H)， 2.73～2.97(m，2H)，1.97(br，1H)，1.46(s，9H)。
步骤C：2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.7g)、三乙胺(648mg)加入二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(515mg)的二氯甲烷(2mL)溶液。滴加完毕后，恢复到室温，反应2 小时，然后倾入水中，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，加入叠氮化钠(624mg)、碳酸氢钠(538mg)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，在120℃下反应过夜。倾入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤多次，无水硫酸钠干燥，浓缩至约20mL后，加入10％的钯碳(130mg)，在氢气(1atm)气氛下室温反应过夜。过滤后，真空除去溶剂，经柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(30/1)洗脱，得产品(0.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.83～3.90(m，3H)，3.49～3.55(m，1H)，3.32～3.38(m，1H)， 2.92(br，1H)，2.73～2.75(m，2H)，2.63(br，1H)，1.49(br，2H)，1.46(s，9H)。
步骤D：2-(((2-硝基-4-磺酰氨基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.7g)、4-氯-3-硝基苯磺酰氨(0.76g)、三乙胺(0.83g) 加入乙腈(20mL)中，反应液加热回流过夜。然后倾入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，所得残余物。加入乙酸乙酯(5mL)，室温搅拌1 小时后过滤，以乙酸乙酯洗涤，干燥得产品(0.5g)。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.56(t，J＝5.6Hz，1H)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.83～7.86(m，1H)，7.30～7.34(m，3H)，3.86～3.91(m，2H)，3.60～3.72(m，3H)，3.40～3.51(m，2H)，2.67～2.91(m，1H)，1.40(s，9H)。
步骤E：叔丁基-2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰)磺酰胺)-2-硝基苯胺)甲基)吗啉 -4-羧酸酯
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(80mg)，2-(((2-硝基-4-磺酰氨基苯基)氨基)甲基)吗啉-4- 甲酸叔丁酯(58mg)，EDCI(80mg)，DMAP(17mg)，TEA(43mg)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温下搅拌过夜，加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，除去溶剂得粗品，粗品用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(20/1)，得到产物(90mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(br，1H)，8.91(d，J＝2.4Hz，1H).8.67～8.64(m，1H)，8.17～8.14(m，2H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝5.6Hz，1H)，7.47～7.45(m，1H)，7.24(d， J＝8.0Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.95～6.91(m，3H)，6.67(s，1H)，6.57～6.55(m，1H)，5.91(s，1H)，4.04～3.87(m，3H)，3.76～3.69(m，1H)，3.62～3.56(m，1H)，3.52～3.47(m，1H)，3.42～3.36 (m，1H)，3.03～2.82(m，6H)，2.38～2.23(m，6H)，2.00(s，2H)，1.51～1.46(m，11H)，0，96(s，6H)。
实施例33
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基甲基胺)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基甲基胺)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
将叔丁基-2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰)磺酰胺)-2-硝基苯胺)甲基)吗啉-4-羧酸酯(80mg)溶于二氯甲烷(4mL)中，0℃下加入三氟乙酸(4mL)，0℃下继续搅拌2小时，加入过量饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得产物(70mg)。
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ11.55(s，1H)，9.00(br，2H)，8.37～8.31(m，2H)，7.90(d，J ＝2.4Hz，1H)，7.66～7.33(m，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42～7.40(m，1H)，7.34～7.29(m， 3H)，7.09～7.04(m，3H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.29～6.28(m，1H)，5.98(s，1H)， 3.95～3.89(m，2H)，3.73～3.68(m，1H)，3.54～3.50(m，1H)，3.44～3.39(m，1H)，3.22～3.15(m， 1H)，3.06～3.03(m，1H)，2.91～2.72(m，6H)，2.34～2.31(m，2H)，2.28～2.23(m，2H)，2.16～2.11 (m，2H)，1.38～1.35(m，2H)，1.96～1.93(m，2H)，0.91(s，6H)。
实施例34
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-(2-(二甲基胺)乙酰基)吗啉-2-基)甲基胺)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-(2-(二甲基胺)乙酰基)吗啉-2-基)甲基胺)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基甲基胺)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺(50mg)，N，N- 二甲基甘氨酸(12mg)，EDCI(33mg)，DMAP(7mg)，TEA(17mg)溶于二氯甲烷(20mL) 中，室温下搅拌过夜，加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，除去溶剂得粗品，粗品用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(60/5/1)，得到产物(13mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.68(s，1H)，10.55(br，1H)，8.53～8.47(m，2H)，7.97(s， 1H)，7.78～7.74(m，1H)，7.50～7.46(m，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08～7.03(m，4H)，6.71(s， 1H)，6.34(s，1H)，5.89(s，1H)，4.47～4.26(m，2H)，4.20～4.10(m，2H)，3.93～3.88(m，1H)， 3.75～3.70(m，1H)，3.64～3.56(m，4H)，3.20～3.14(m，2H)，3.03～2.96(m，1H)，2.81～2.74(m， 7H)，2.70～2.64(m，1H)，2.32～2.26(m，4H)，1.98～1.94(m，2H)，1.41～1.37(m，2H)，0.91(s，6H)。
实施例35
4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤A：4-氟-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三乙胺(9 mL)。将反应液冷却至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(3.7mL)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴加完毕后恢复至室温，反应过夜。然后倾入水中，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到产品(12g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(d，J＝20.0Hz，2H)，3.99(br，2H)，3.07～3.11(m，5H)， 1.86～1.92(m，2H)，1.52～1.69(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤B：4-(氨甲基)-4-氟吡啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氟-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12g)、叠氮化钠(12g)、碳酸氢钠(7.5g)加入N，N-二甲基甲酰胺中，在120℃下反应16小时。然后倾入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至约200mL。加入10％的钯碳(1.2 g)，在氢气(1atm)下室温搅拌过夜。然后过滤除去钯碳，浓缩得到粗产品。经柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱得产品(5.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.96(br，1H)，3.04～3.11(m，2H)，2.72(d，J＝20.4Hz，2H)， 1.82～1.92(m，2H)，1.41～1.69(m，11H)。
步骤C：4-氟-4-(((2-硝基-4-磺酰氨苯基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(氨甲基)-4-氟吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.5g)、4-氯-3-硝基苯磺酰氨(4.0g)、三乙胺(6.5 mL)加入乙腈(150mL)中，加热回流过夜。然后倾入水中，用二氯甲烷/甲醇混合液萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，经柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(30/1) 洗脱得粗产品。将粗产品加入乙酸乙酯(10mL)中，室温搅拌1小时后过滤，以乙酸乙酯洗涤固体并干燥得产品(3.4g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.56(t，J＝6.4Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.79～7.82(m，1H)，7.39(d，J＝9.6Hz，1H)，7.32(s，2H)，3.72～3.83(m，4H)，2.95(br，2H)，1.78～1.84(m，2H)，1.54～1.73(m，2H)，1.38(s，9H)。
步骤D：4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4-二甲基环己 -1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)-4-氟哌啶 -1-羧酸叔丁酯
将2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(100mg)和三乙胺(36mg)混合后加入4-氟 -4-(((2-硝基-4-磺酰氨苯基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(73mg)、EDCI(69mg)、DMAP(44 mg)的二氯甲烷溶液(3mL)中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇 (15/1)，得到目标产物(100mg)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ9.14(br，1H)，8.94(d，J＝2.4Hz，1H)，8.69(t，J＝6.0Hz，1H)，8.16～8.19(m，2H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(t，J＝2.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10～7.12(m，1H)，6.93～6.99(m，3H)，6.67(br，1H)，6.55～6.57(m， 1H)，5.92(br，1H)，4.05(br，2H)，3.51～3.58(m，2H)，3.06～3.13(m，2H)，2.87(br，4H)，2.14～2.45 (m，6H)，1.99(br，4H)，1.53～1.74(m，2H)，1.48(s，9H)，1.43(br，2H)，0.95(s，6H)。
实施例36
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-1，2，3-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐
将4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)4二甲基环己-1-烯基) 甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg)溶于氯化氢的甲醇溶液(3mL)，室温搅拌过夜，除去溶剂，薄层层析，展开剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(40/10/1)，得到目标产物(50mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.52(br，1H)，8.49～8.71(m，2H)，8.35～8.44(m，2H)， 7.1(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65～7.68(m，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41～7.42(m，1H)， 7.31～7.33(m，3H)，6.98～7.09(m，4H)，6.76(br，1H)，6.28～6.30(br，1H)，5.98(br，1H)， 3.67～3.73(m，2H)，3.21～3.24(m，2H)，2.91～2.98(m，2H)，2.79(br，4H)，2.24～2.32(m，4H)， 2.13(br，2H)，1.77～2.07(m，6H)，1.35～1.38(m，2H)，0.91(s，6H)。
实施例37
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-((4-苄基-嘧啶-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤A：(4-苄基吗啉-2-基)甲基胺
将4-苄基-2-(氯甲基)吗啉(1.4g)、叠氮化钠(1.21g)、碘化钾(315mg)、碳酸氢钠(1.04g) 加入到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在100℃下反应48小时。然后倾入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至约20mL后，加入10％的钯碳(150mg)，在氢气(1atm)气氛下室温搅拌过夜。过滤后，除去溶剂得产品(1.2g)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23～7.31(m，5H)，3.83～3.88(m，1H)，3.64～3.70(m，1H)， 3.44～3.52(m，3H)，2.64～2.70(m，4H)，2.12～2.18(m，1H)，1.87(t，J＝10.4Hz，2H)，1.52(br，2H)。
步骤B：4-(((4-苄基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰氨
将(4-苄基吗啉-2-基)甲基胺(1.2g)、4-氯-3-硝基苯磺酰氨(1.55g)、三乙胺(2mL)加入乙腈(30mL)中，反应液加热回流过夜。然后倾入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，所得残余物，经柱层析纯化，以洗脱液二氯甲烷/甲醇 (30/1)洗脱得粗产品。加入乙酸乙酯(10mL)，室温搅拌1小时后过滤，以乙酸乙酯洗涤，干燥得产品(1.1g)。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.52(t，J＝5.6Hz，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.79～7.82(m，1H)，7.21～7.33(m，7H)，3.81～3.83(m，1H)，3.70～3.75(m，1H)，3.38～3.57(m，5H)，2.75～2.78(m，1H)，2.59～2.62(m，1H)，2.05～2.11(m，1H)，1.89～1.97(m，1H)。
步骤C：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-((4-苄基-嘧啶-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(30mg)和三乙胺(36mg)混合后加入4-(((4-苄基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰氨(20mg)、EDCI(19mg)、DMAP(12mg)的二氯甲烷溶液(3mL)中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ9.20(br，1H)，8.88(d，J＝2.0Hz，1H)，8.64(t，J＝4.8Hz，1H)，8.09～8.12(m，2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21～7.34(m，9H)， 7.06(br，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝9.2Hz，1H)，6.65(br，1H)，6.53～6.54(m，1H)， 5.87(br，1H)，3.83～3.96(m，2H)，3.68～3.79(m，1H)，3.51～3.61(m，2H)，3.30～3.45(m，3H)， 2.67～3.19(m，6H)，2.14～2.60(m，5H)，1.89～2.14(m，4H)，1.42～1.46(m，2H)，0.94(s，6H)。
实施例38
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-硝基-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基氨基)苯磺酰基) 苯甲酰胺
步骤A：3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰氨
将4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基甲磺酰氨盐酸盐(70mg)、3-氧杂环丁酮(3滴)、三乙胺(3滴)加入二氯甲烷(5mL)/N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合溶液中，室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，室温反应过夜。然后将反应液倾入水中，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。经薄层层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(20/1)为展开剂，得产品(24mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝2.0Hz，1H)，8.61(t，J＝5.2Hz，1H)，7.88～7.91 (m，1H)，6.95(d，J＝9.2Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.66～4.70(m，2H)，4.62(t，J＝6.0Hz，2H)， 3.96～4.00(m，1H)，3.88～3.93(m，1H)，3.72～3.79(m，1H)，3.38～3.56(m，3H)，2.69～2.72(m， 1H)，2.59～2.63(m，1H)，2.10～2.17(m，1H)。
步骤B：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-硝基-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(40mg)和三乙胺(12mg)混合后加入3-硝基 -4-(((4-(氧杂环丁-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰氨(24mg)、EDCI(23mg)、DMAP(15mg) 的二氯甲烷溶液(3mL)中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ9.03(br，1H)，8.91(d，J＝2.4Hz，1H)，8.67(t，J＝4.8Hz，1H)，8.14～8.17(m，2H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(t，J＝2.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12～7.14(m，1H)，6.89～6.95(m，3H)，6.69(s，1H)，6.55～6.56(m， 1H)，5.95(br，1H)，4.61～4.71(m，4H)，3.88～4.01(m，2H)，3.72～3.81(m，1H)，3.35～3.57(m，3H)， 2.84(br，3H)，2.70(d，J＝10.8Hz，1H)，2.61(d，J＝10.8Hz，1H)，2.35～2.38(m，2H)，2.09～2.30 (m，5H)，1.93～2.04(m，4H)，1.40～1.43(m，2H)，0.95(s，6H)。
实施例39
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐(40mg)，甲基磺酰氯(5mg)和三乙胺(20mg)溶于二氯甲烷溶液(3mL)中，0℃搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(22mg)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ9.17(br，1H)，8.94(d，J＝2.4Hz，1H)，8.67(t，J＝6.4Hz，1H)，8.13～8.17(m，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(t，J＝2.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(br，1H)，6.93～6.98(m，3H)，6.66(s，1H)，6.55～6.56(m，1H)， 5.90(br，1H)，3.78～3.82(m，2H)，3.55～3.61(m，2H)，2.87～3.06(m，6H)，2.83(s，3H)，2.18～2.50 (m，6H)，2.07～2.17(m，2H)，1.99～2.06(m，2H)，1.73～1.95(m，2H)，1.40～1.46(m，2H)，0.95(s， 6H)。
实施例40
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-硝基-4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吗啉-2-基)甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：3-硝基-4-(((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰氨
将4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基甲磺酰氨盐酸盐(70mg)、四氢-4H-吡喃-4-酮(3 滴)、三乙胺(3滴)加入二氯甲烷(5mL)/N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合溶液中，室温搅拌 30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，室温反应过夜。然后将反应液倾入水中，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。经薄层层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(20/1)为展开剂，得产品(30mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.54(t，J＝5.6Hz，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81～7.84(m，1H)，7.32(s，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，3.82～3.88(m，3H)，3.66～3.71(m，1H)，3.40～3.59(m，3H)，3.22～3.28(m，2H)，2.88(d，J＝10.4Hz，1H)，2.71(d，J＝10.4Hz，1H)，2.31～2.36(m，1H)，2.14～2.20(m，1H)，1.99～2.04(m，1H)，1.68～1.71(m，2H)，1.31～1.41(m， 2H)。
步骤B：2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(3-硝基-4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吗啉-2-基)甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(42mg)和三乙胺(15mg)混合后加入3-硝基 -4-(((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰氨(30mg)、EDCI(29mg)、DMAP(18 mg)的二氯甲烷溶液(3mL)中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇 (15/1)，得到目标产物(43mg)。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ11.58(br，1H)，8.42(s，2H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68～7.71(m，1H)，7.43～7.49(m，2H)，7.32～7.37(m，3H)，7.05～7.11(m，3H)，6.85～6.93(m， 1H)，6.76(s，1H)，6.31～6.92(m，1H)，5.98(br，1H)，3.85～3.89(m，3H)，3.70(br，1H)，3.43～3.57. (m，2H)，3.34～3.39(m，2H)，3.19～3.28(m，3H)，2.74～3.05(m，6H)，2.30(br，3H)，2.15(br，3H)， 1.97(br，3H)，1.69～1.74(m，2H)，1.37～1.39(m，4H)，0.92(s，6H)。
实施例41
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-2′-氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吗啉-2-基)甲基) 氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-2′-氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢 -[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吗啉 -2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(50mg)和三乙胺(20mg)加入3-硝基-4-(((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰氨(34mg)、EDCI(32mg)、4-ppy(25mg)的二氯甲烷(3 mL)溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90～8.94(m，2H)，8.67(t，J＝5.2Hz，1H)，8.13～8.17(m， 2H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.40(t，J＝3.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.00～7.06(m，2H)，6.89～6.93(m，2H)，6.69(s，1H)，6.54～6.55(m，1H)，5.94(br，1H)， 3.94～4.06(m，3H)，3.79～3.90(m，1H)，3.67～3.76(m，1H)，3.33～3.49(m，4H)，2.74～2.92(m， 5H)，2.14～2.49(m，9H)，1.90～2.06(m，3H)，1.73～1.83(m，2H)，1.56～1.59(m，2H)，1.43(br，2H)， 0.95(s，6H)。
实施例42
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-2′-氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基) 氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-2′-氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢 -[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2- 基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(47mg)和三乙胺(16mg)加入3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁-3- 基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰氨(30mg)、EDCI(15mg)、4-ppy(24mg)的二氯甲烷(3mL) 溶液中，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，水洗多次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(20 mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(br，1H)，8.92(d，J＝2.4Hz，1H)，8.68(t，J＝5.2Hz，1H)，8.15～8.19(m，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(t，J＝3.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02～7.08(m，2H)，6.91～6.95(m，2H)，6.71(s，1H)，6.56～6.58(m， 1H)，5.97(br，1H)，4.62～4.72(m，4H)，3.89～4.03(m，2H)，3.75～3.81(m，1H)，3.37～3.58(m，3H)， 2.71～2.86(m，5H)，2.61～2.64(m，1H)，2.10～2.43(m，7H)，1.93～2.20(m，3H)，1.45(br，2H)， 0.96(s，6H)。
实施例43
2-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟-1-(3-杂氧环丁烷)哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：2-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己基-1- 烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟-1-(3-杂氧环丁烷)哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
将4-((4-氟-1-(3-环氧杂丁烷)-哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺(50mg)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入DIEA(50mg)，4-ppy(58mg)，2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(98 mg)，5分钟后加入EDCI(48mg)，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，1N盐酸洗有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(15/1)，得到目标产物(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(br，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.65(t，J＝5.6Hz，1H)，8.12～8.08(m，2H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47～7.45(m，1H)， 7.08～6.88(m，5H)，6.65(s，1H)，6.53～6.51(m，1H)，5.88(s，1H)，4.69(t，J＝6.4Hz，2H)，4.61(t，J＝6.4Hz，2H)，3.56～3.50(m，3H)，3.07～2.99(m，4H)，2.66～2.59(m，4H)，2.37～2.18(m，6H)， 2.05～1.72(m，6H)，1.46～1.43(m，2H)，0.94(s，6H)。
实施例44
2-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
步骤A：2-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己基-1- 烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
将-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺(50mg)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入DIEA(47mg)，4-ppy(53mg)，2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸(91 mg)，5分钟后加入EDCI(44mg)，室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，1N盐酸洗有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇(10/1)，得到目标产物(38mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(br，1H)，8.79(s，1H)，8.52～8.49(m，1H)，8.07～8.02 (m，2H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.41(s，1H)，7.12～7.00(m，3H)，6.94～6.90(m，1H)，6.76～6.74(m，2H)，6.38(s，1H)，5.95(s，1H)，4.05～4.03(m，2H)，3.57～3.35(m，6H)， 3.22～3.19(m，2H)，3.07～2.82(m，7H)，2.53～2.49(m，2H)，2.36～2.24(m，6H)，2.11～2.05(m， 2H)，1.97～1.95(m，4H)，1.80～1.72(m，2H)，0.94(s，6H)。
生物活性实验
1.化合物的体外蛋白活性测定：
采用荧光偏振方法建立了Bcl-2以及Bcl-xl的蛋白活性筛选方法。其基本原理是：小分子化合物与荧光基团FITC标记的短肽(FITC-Bim)竞争其与Bcl2或者Bcl-xl的结合位点。当FITC-Bim与大分子物质Bcl2或者Bcl-xl结合之后，荧光物质FITC经单一平面的蓝偏振光(485nm)照射后，吸收光能跃入激发态，随后回复至基态，并发出单一平面的偏振荧光(525nm)。相反，如果FITC-Bim未能与大分子物质Bcl-2或者Bcl-xl结合，小分子旋转或翻转速度快，发射光相对于激发光平面将去偏振化。也就是说当化合物竞争性的与Bcl-2 或者Bcl-xl结合之后，FITC-Bim便会以游离状态存在，其偏振值降低。因此，通过偏振值的变化可以反映化合物与Bcl-2或者Bcl-xl的结合能力。
具体操作如下：首先将10mM的化合物储存液用DMSO稀释至1mM或0.1mM，之后用DMSO进行3倍梯度稀释。取4μL梯度稀释的化合物转移到96μL反应缓冲液中(PBS， pH7.4；50mM NaCl；0.01％NP40和2mM二硫代苏糖醇(DTT))，而后将这种进一步稀释的化合物加入到384-孔黑色圆底板
中，接着添加8μL反应缓冲液配制的含有2 nM Bcl-2或者Bcl-xl的蛋白溶液。然后将上述测试混合物在23℃摇晃孵育30分钟，之后添加4μL含有8nMFITC-Bim的反应缓冲液并继续室温孵育60分钟。通过EnVision在 Ex485/Em530下进行偏振光值测定。通过数据分析软件Prism处理数据并得到该化合物的 IC50值。
2.化合物的细胞增殖活性测定：
采用Promega公司的
检测试剂建立了悬浮细胞增殖抑制筛选方法。
人滤泡B淋巴瘤细胞DOHH2以及人急性成淋巴细胞性白血病细胞Molt-4用补充有10％胎牛血清
的RPMI-1640
培养基进行培养，培养条件是37℃，95％空气和5％的CO2，培养于25cm2或75cm2塑料组织培养瓶
中，一周传代培养2～3 次。
将细胞分别以8×103细胞/孔(DOHH2)和6×103细胞/孔(Molt-4)的密度接种在96-孔细胞培养板
中，195μL/孔，并在37℃，95％空气和5％的CO2中进行培养。24小时后加入待测化合物：将化合物从10mM(溶于DMSO中)开始用DMSO进行3倍梯度稀释，每个浓度取4μL加入到96μL的无血清培养基中，最后取5μL培养基稀释后的化合物加入到接种有细胞的培养版中。细胞培养液中DMSO的终浓度为0.1％，所试化合物的终浓度是0.3nM～10μM。将上述细胞37℃温育3天。
3天后，通过CellTiter-Blue(Promega)试剂盒进行细胞活力测定，最后通过Prism程序计算化合物对细胞增殖的半抑制浓度，即IC50值。
根据本文所述的生物学方法对上述实施例制备的化合物进行分析。其结果显示于下表：
体外蛋白活性：
细胞增殖活性：
Claims (5)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下化合物：
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制Bcl-2蛋白表达的药物中的应用。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗自身免疫性疾病或癌症的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌。
5.根据权利要求3所述的应用，其中所述癌症选自慢性淋巴细胞性白血病。
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