CN103764640A - 成瘾治疗中的aldh-2抑制剂 - Google Patents

成瘾治疗中的aldh-2抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有式（I）的结构的新的异黄酮衍生物，其是ALDH-2抑制剂，可用于治疗需要其的患者对成瘾药物的依赖，例如，对多巴胺产生剂如可卡因、吗啡、安非他明、尼古丁和酒精的成瘾。

Description

成瘾治疗中的ALDH-2抑制剂
相关申请的参考
根据美国法典第35章第119条e款（35U.S.C.§119(e)）本申请要求于2011年8月30日提交的美国临时专利申请序列号US61/529164的权益，将其全部内容通过引用并入本文中。 
技术领域
本发明涉及新的ALDH-2抑制剂，以及它们在治疗需要其的患者对成瘾的药物和物质依赖中的应用，例如，对多巴胺产生剂如可卡因、鸦片、安非他明、尼古丁和酒精的成瘾。也已经表明ALDH-2抑制剂在治疗肥胖症方面是有效的。本发明还涉及包含本发明的化合物的药物组合物。 
背景技术
今天，对成瘾药物的依赖在世界范围内造成主要健康问题。例如，酒精滥用和酒精依赖可以造成肝脏、胰腺和肾脏疾病、心脏病，包括扩张型心肌病、多发性神经病、内出血、脑退化（brain deterioration）、酒精中毒、许多类型的癌症的增加的发病率、失眠、抑郁、焦虑、甚至自杀。怀孕母亲的酗酒（heavy alcohol consumption）也可以导致胎儿酒精综合症，其是不可治愈的疾病。此外，酒精滥用和酒精依赖是头部损伤、机动车辆事故、暴力和袭击、以及其他神经学和其他医学问题的主要起作用因素。 
据国家药物滥用研究所（National Institute on Drug Abuse）估计，对尼古丁的成瘾每年杀死近500,000美国人。这个总数代表在美国由任何方式造成的所有死亡的约六分之一，并且超过利用酒精、尼古丁、海洛因、自杀、汽车事故、火灾和AIDS组合造成的死亡总数。吸烟是利用尼古丁的最常见的方法，但是存在无烟烟草产品：例如，鼻烟、嚼烟。 
尼古丁成瘾与疾病状态如白血病、白内障、肺炎相关；并且是所有癌症死亡的约三分之一的原因，其中最主要的是肺癌。除了癌症外，吸烟还造成肺疾病如支气管炎和肺气肿、加重气喘症状、并且通常是慢性阻塞性 肺病的原因。还熟知吸烟增加心血管疾病的风险，包括中风、心脏病发作、血管病、动脉瘤等。 
另一主要健康问题是由可卡因滥用造成的。使用可卡因的身体影响包括血管狭窄、瞳孔放大、以及体温、心率和血压增高。可卡因的使用者可能经历急性心血管或脑血管紧急情况，如心脏病发作或中风，潜在地导致猝死。与可卡因使用相关的其他并发症包括心脏节律紊乱、胸痛和呼吸衰竭、癫痫发作和头痛、以及胃肠并发症如腹痛和恶心。因为可卡因具有降低食欲的倾向，因此许多长期使用者可以变得营养不良。可卡因的重复使用可以导致增加易怒、坐立不安和偏执狂的状态。这可以导致一段时间的全面爆发的（full-blown）偏执性精神病，其中使用者丧失与现实的接触并经历幻听。 
此外，熟知尼古丁、可卡因和酒精的共同滥用是常见的。已经发现在人类中可卡因和酒精的组合比任何一种单独的药物施加更大的心血管毒性。 
历史上，处理化学制品依赖主要涉及试图说服患者自愿停止使用所述一种或多种物质（行为疗法）。然而，可卡因、吗啡、安非他明、尼古丁、酒精、以及其他类型的多巴胺产生剂是高度成瘾的物质，并且对这样的药物的依赖比对最常见的其他成瘾物质的依赖更难打破并明显更具破坏性。尤其是，酒精、可卡因和海洛因依赖通常看起来是慢性复发性疾病。 
在通过利用尼古丁替代治疗，如尼古丁树胶或尼古丁透皮贴来提供对烟草成瘾的有效的治疗方面已经存在一定的成功。另外，已经尝试了抗抑郁药和抗高血压药，具有适度的成功。已经进行了通过说服患者自愿停止使用烟草来治疗烟草成瘾的尝试（行为疗法），但是该方法还没有证明是非常成功的。因此，明显期望找到一种减少或防止对尼古丁的渴望的对烟草成瘾的治疗，其并不涉及尼古丁替代治疗或使用抗抑郁药和抗高血压药。 
因此，在科学界已经存在在试图找到可以用于改善对成瘾剂的依赖的物质方面的极大兴趣。先前已经用于治疗酒精成瘾的两种化合物已知为双硫仑（戒酒硫）(AntabuseTM（安塔布司TM）)和氰胺。另外，最近已经提议双硫仑可以用于治疗可卡因依赖（例如，参见，Bonet等人，Journal of Substance Abuse Treatment,26(2004),225-232)。 
近来已经显示称作黄豆苷原的化合物在抑制乙醇摄取方面是有效的。黄豆苷原是从葛根提取物中获得的主要活性成分，葛根是一种传统中药，其抑制叙利亚金黄仓鼠中的乙醇摄入。参见Keung,W.M.和Vallee,B.L.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90,10008-10012和Keung,W.M.,Klyosov,A.A.,和Vallee,B.L.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94,1675-1679，以及美国专利US5,624,910和US6,121,010。 
已经显示黄豆苷是下式的异黄酮： 
糖的去除提供了称为黄豆苷原的化合物，已经显示其在抑制乙醇摄取方面是有效的。 
美国专利US5,624,910和US6,121,010公开了黄豆苷的醚衍生物，示出其在治疗乙醇依赖方面是有效的。示出黄豆苷以及其类似物是人类线粒体醛脱氢酶（ALDH-2）的有效和选择性抑制剂，所述人类线粒体醛脱氢酶是参与在人类中负责乙醇代谢的主要酶途径的酶。还发现，抑制ALDH-2并还抑制单胺氧化酶（MAO）途径的黄豆苷类似物具有效果最小的解酒（antidipsotropic）活性。 
在美国专利申请序列号US60/834,083中，公开了新的异黄酮衍生物，其是对MAO途径几乎没有作用的ALDH-2抑制剂，并且对于治疗酒精依赖是有用的。现在已令人吃惊地发现ALDH-2抑制剂还对于处理其他成瘾剂如可卡因、海洛因、和尼古丁有用，尤其是改善滥用者复发的倾向。 
发明内容
因此，在第一方面，本发明涉及式I的化合物或其药用盐： 
Figure BDA0000469996790000041
其中： 
R1是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的杂芳基或可选取代的苯基； 
R2是氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基或可选取代的苯基； 
R3是氢、氰基、可选取代的氨基、烷基、烷氧基或卤基；以及 
X、Y以及Z选自-CR4-和-N-，其中R4是氢、烷基、低级烷氧基或卤基。 
在本发明的第二方面，提供包含治疗有效量的式I的ALDH-2抑制剂以及至少一种药用载体的药物制剂。 
在本发明的第三方面，提供使用式I的化合物治疗对多巴胺产生剂成瘾的方法。该方法包括向需要其的患者给予治疗有效剂量的式I的化合物。这样的疾病包括，但不限于，对可卡因、鸦片、安非他明、尼古丁、酒精以及过多食物摄取的依赖性的治疗。 
因此，在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物和其药用盐： 
Figure BDA0000469996790000042
其中： 
R1是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的杂芳基或可选取代的苯基； 
R2是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基或可选取代的苯基； 
R3是氢、氰基、可选取代的氨基、低级烷基、低级烷氧基或卤基；以及 
X、Y以及Z选自-CR4-和-N-，其中R4是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤基。 
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是可选取代的烷基且R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，特别是其中R1是由卤基、羟基、氰基、可选取代的1-6个碳原子的烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的羧基烷基、可选取代的羧基环烷基或可选取代的烷氧基羰基氨基可选取代的1-6个碳原子的烷基，且X、Y以及Z是-CR4-并且R3是氢。 
在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是可选取代的环烷基且R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，特别是其中R1是由卤基、羟基、氰基、1-6个碳原子的烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的羧基烷基、可选取代的羧基环烷基或可选取代的烷氧基羰基氨基可选取代的3-6个碳原子的环烷基，且X、Y以及Z是-CR4-并且R3是氢。 
在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是可选取代的杂芳基且R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，特别是其中R1是由卤基、羟基、氰基、1-6个碳原子的烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的羧基烷基、可选取代的羧基环烷基或可选取代的烷氧基羰基氨基可选取代杂芳基，且X、Y以及Z是-CR4-并且R3是氢。 
在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是可选取代的苯基，R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，且R3是氢。 
在又一个实施方式中，本发明涉及生产用于治疗化学依赖的药物的方法，该方法包括给予需要其的患者治疗有效剂量的本发明的化合物。 
在又一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是可选取代的杂环基且R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，特别是X、Y以及Z是-CR4-并且R3是氢。在一个类别中，R1是可选取代的哌啶或可选取代的四氢吡喃。在第二类别中，R1是可选取代的氮杂环丁烷，特别是N-取代的氮杂环丁烷，其中N-取代基（N-substitution）选自可选取代的1-6个碳原子的烷基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的羧基烷基、可选取代的羧基环烷基和可选取代的烷氧基羰基氨基。 
在又一个实施方式中，本发明涉及治疗对多巴胺产生剂的化学依赖的方法，该方法包括给予需要其的患者治疗有效剂量的本发明的化合物。 
在又一个实施方式中，本发明涉及治疗对多巴胺产生剂的化学依赖的方法，其中多巴胺产生剂选自由可卡因、鸦片、安非他明、尼古丁和酒精组成的组。 
在又一个实施方式中，本发明提供包含治疗有效量的本发明的化合物以及一种或多种药用载体或稀释剂的药物组合物。 
在又一个实施方式中，本发明提供用于治疗的根据本发明的化合物或其药用盐。 
在又一个实施方式中，本发明提供根据本发明的化合物或其药用盐在生产用于治疗化学依赖的药物中的应用。 
在又一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物及其药用盐： 
Figure BDA0000469996790000061
其中： 
R1是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的杂芳基或可选取代的苯基； 
R2是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基或可选取代的苯基； 
R3是氢、氰基、可选取代的氨基、低级烷基、低级烷氧基或卤基；以及 
X、Y以及Z选自-CR4-和-N-，其中R4是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤基。 
用于本发明的化合物包括，但不限于： 
N-(4-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(4-氧代-7-(苯乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-(环丙基乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-(((1S,2R)-2-羟基环戊基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)环丙磺酰胺； 
4-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯； 
3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯； 
N-(4-(4-氧代-7-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(4-氧代-7-(哌啶-4-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-异丙基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-(氮杂环丁-3-基乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸环戊酯； 
N-(4-(4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-异丁基氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(3-甲氧丙酰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(3-(二甲氨基)丙酰基)-氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(3-羟基-3-甲基环丁烷-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(2-羟基丙酰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(1-甲基哌啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(2,2-二氟环丙烷-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(环丁烷羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(1-甲基环丙烷羰基)-氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
1-(3-((3-(4-(甲磺酰氨基)-苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)-环丁基氨基甲酸叔丁酯； 
1-(3-((3-(4-(甲磺酰氨基)-苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)-环丙基氨基甲酸叔丁酯； 
(1-(3-((3-(4-(甲磺酰氨基)-苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)环丙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯； 
N-(4-(4-氧代-7-(吡啶-3-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(4-氧代-7-(嘧啶-5-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-羟基环戊基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(4-氧代-7-(吡啶-2-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-氨基环己基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-羟基环己基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；以及 
N-(4-(7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；或它们的药用盐。 
附图说明
图1是可卡因线索复原研究设计的图示。 
图2A、2B和2C共同示出与载体相比口服给予本发明的化合物的大鼠中可卡因线索复原（cocaine cue reinstatement）的显著抑制。 
具体实施方式
在描述本发明组合物和方法之前，应该理解，本发明不限于描述的具体化合物、组合物、方法、方案、细胞系、分析和试剂，因为它们可以变化。还应该理解，本文所用的术语不旨在描述具体的实施方式，且也决不旨在限制在随附权利要求中所阐明的范围。 
定义和一般参数
如在本说明书中所使用的，以下词和短语通常旨在具有如下阐明的含义，除非使用它们的上下文另外指明。 
术语“烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的单价基（monoradical）支链或无支链的饱和烃链。该术语通过基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等举例说明。 
术语“取代的烷基”是指： 
1）如上文所限定的烷基基团，具有1、2、3、4或5个取代基，优选1至3个取代基，取代基选自由以下组成的组：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基以及-SO2-杂芳基。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、 氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR的取代基所取代，其中R是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2；或 
2）如上文所限定的烷基基团，该基团被独立地选自氧、硫以及NRa-的1-4个原子中断，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基以及杂环基。所有取代基可以可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2；或 
3）如上文所限定的烷基基团，该基团具有如上文所定义的1、2、3、4或5个取代基并且还被如上述所限定的1-4个原子中断。 
术语“低级烷基”是指具有1、2、3或4个碳原子的单价基支链或无支链的饱和烃链。该术语通过基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等举例说明。 
术语“取代的低级烷基”是指如上文所限定的具有1至5个取代基、优选1、2或3个取代基的低级烷基，如针对取代的烷基所限定的，或如上文所限定的被如针对取代的烷基所限定的1或2个原子所中断的低级烷基基团，或如上文所限定的低级烷基基团，其具有如上文所限定的1或2个取代基并且被如上文所限定的1或2个原子所中断。 
术语“亚烷基”是指支链的或无支链的饱和烃链的二价基，其具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，优选1-6个碳原子。该术语通过基团如亚甲基（-CH2-）、亚乙基（-CH2CH2-）、亚丙基异构体（例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等举例说明。 
术语“低级亚烷基”是指支链的或无支链的饱和烃链的二价基，其优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子。 
术语“取代的亚烷基”是指： 
（1）如上文所定义的亚烷基基团，具有1、2、3、4或5个选自由以下组成的组的取代基：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷 基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2；或 
（2）如上所限定的亚烷基基团，该基团被1-20个独立地选自氧、硫以及NRa-的原子所中断，其中Ra选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基或选自羰基、羧酸酯、甲酰胺以及磺酰基的基团；或 
（3）如上文所限定的亚烷基基团，该基团具有如上文所限定的1、2、3、4或5个取代基并且还被如上述所限定的1-8个原子中断。取代的亚烷基的实例是氯代亚甲基（-CH(Cl)-）、氨基亚乙基（-CH(NH2)CH2-）、甲氨基亚乙基（-CH(NHMe)CH2-）、2-羧基亚丙基异构体（-CH2CH(CO2H)CH2-）、乙氧基乙基（-CH2CH2O-CH2CH2-）、乙基甲氨基乙基（-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-）、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷（-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-）等。 
术语“芳烷基”是指共价连接于亚烷基基团的芳基基团，其中芳基和亚烷基在本文中限定。“可选取代的芳烷基”是指共价连接于可选取代的亚烷基基团的可选取代的芳基基团。这样的芳烷基基团通过苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基）丙基等举例说明。 
术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或R是基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是可选取代的烯基、可选取代的炔基；或可选取代的环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基以及环烯基如本文中所限定。优选的烷氧基基团是可选取代的烷基-O-并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等。 
术语“低级烷氧基”是指基团R-O-，其中R是如上文所限定的可选取代的烷基。 
术语“烷硫基”是指基团R-S-，其中R是如针对烷氧基所限定的。 
术语“烯基”是指具有2至8个碳原子、优选2至6个碳原子以及甚至更优选2至4个碳原子并且具有1-2个、优选1个双键（乙烯基）的支链的或无支链的不饱和烃基团的单价基。优选的烯基基团包括次乙基或乙烯基（-CH=CH2）、1-亚丙基或烯丙基（-CH2CH=CH2）、异亚丙基（-C(CH3)=CH2）、双环[2.2.1]庚烯等。在烯基连接于氮的情况下，双键不能是氮的α位。 
术语“低级烯基”是指如上文所限定的具有2至4个碳原子的烯基。 
术语“取代的烯基”是指如上文所限定的具有1、2、3、4或5个取代基、并且优选1、2或3个取代基的烯基基团，该取代基选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2。 
术语“炔基”是指不饱和烃的单价基，其优选具有2至8个碳原子、更优选2至6个碳原子以及甚至更优选2至4个碳原子并且具有至少1个以及优选1-2个乙炔（三键）不饱和位点。优选的炔基基团包括乙炔基（-C≡CH)、炔丙基（或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH）等。在炔基连接于氮的情况下，三键不能是氮的α位。 
术语“取代的炔基”是指如上文所限定的具有1、2、3、4或5个取代基、并且优选1、2或3个取代基的炔基基团，该取代基选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO- 杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2。 
术语“氨羰基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R基团相连以形成杂环基团（例如，吗啉基）。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地被选自以下的1-3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2。 
术语“酰氨基”是指基团-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地被选自以下的1-3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2。 
术语“酰氧基”是指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、以及-O(O)C-杂环基。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地被烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)nR进一步取代，其中R是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2。 
术语“芳基”是指具有单环（例如，苯基）或多环（例如，联苯基）或多个稠环（例如，萘基或蒽基）的6至10个碳原子的芳香碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基等。 
术语“亚芳基”是指如上文所限定的芳基基团的二价基。该术语通过基团如1,4-亚苯基、1,3-亚苯基、1,2-亚苯基、1,4′-亚联苯基等举例说明。 
除非另外通过针对芳基或亚芳基取代基的定义进行限定，否则这样的芳基或亚芳基基团可以可选地被1至5个取代基，优选1至3个取代基取代，该取代基选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、 氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地被选自以下的1-3个取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2。 
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基基团如上文所限定，并且包括同样如上文所限定的可选取代的芳基基团。术语“芳硫基”是指基团Ar-S-，其中Ar是如针对芳基所限定的。 
术语“氨基”是指基团-NH2。 
术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、羧基烷基（例如，苄氧羰基）、芳基、杂芳基以及杂环基，条件是两个R基团不是氢，或基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是烯基、环烯基或炔基。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地被选自以下的1-3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2。 
术语“羧基烷基”是指基团-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如本文中所限定，并且可以可选地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)nR进一步取代，其中R是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2。 
术语“环烷基”是指具有单环或多个稠环的3至10个碳原子的碳环基团。这样的环烷基基团包括，例如，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。 
术语“取代的环烷基”是指具有1、2、3、4或5个取代基、并且优选1、2或3个取代基的环烷基基团，该取代基选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、 羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基以及-SO2-杂芳基。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2。 
术语“卤素”或“卤基”是指氟基、溴基、氯基、以及碘基。 
术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、可选取代的烷基、可选取代的烷氧基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基。 
术语“杂芳基”是指衍生自芳族环状基团（即，完全不饱和的）的基团，该基团在至少一个环内具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或12个碳原子以及1、2、3或4个独立选自氧、氮以及硫的杂原子。这样的杂芳基基团可以具有单环（例如，吡啶基或呋喃基）或多个稠环（例如，吲嗪基（indolizinyl）、苯并噻唑基或苯并噻吩基）。杂芳基的实例包括但不限于[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪（phthalazine）、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、噻唑、异噻唑、吩嗪、噁唑、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等以及含氮杂芳基化合物的N-氧化物和N-烷氧基衍生物，例如吡啶-N-氧化物衍生物。 
除非另外通过针对杂芳基或杂亚芳基取代基的定义进行限定，否则这样的杂芳基或杂亚芳基基团可以可选地被1至5个取代基、优选1至3个取代基取代，该取代基选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地被独立地选 自以下的1-3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2。 
术语“杂芳烷基”是指共价连接于亚烷基基团的杂芳基基团，其中杂芳基和亚烷基在本文中限定。“可选取代的杂芳烷基”是指共价连接于可选取代的亚烷基基团的可选取代的杂芳基基团。这样的杂芳烷基基团通过3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等举例说明。 
术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-。 
术语“杂环基”是指单价饱和或部分不饱和基团，该基团具有单环或多个稠环，在环内具有1至10个碳原子以及独立地选自氮、硫、磷和/或氧的1至5个杂原子、优选1、2或3个杂原子。杂环基团可以具有单环或多个稠环，并且包括四氢呋喃基、吗啉基、氧硫杂环己烷、硫代吗啉基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、三唑烷并（triazolidino）、哌嗪基、二氢吡啶并（dihydropyridino）、吡咯烷基、咪唑烷并（imidazolidino）、六氢嘧啶、六氢哒嗪、咪唑啉等。 
除非另外通过针对杂环取代基的定义进行限定，否则这样的杂环基团可以可选地被1、2、3、4或5个，并且优选1、2或3个取代基取代，该取代基选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基以及-SO2-杂芳基。除非另外通过定义限定，否则所有取代基可以可选地被选自以下的1-3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基且n是0、1或2。 
术语“硫醇”是指基团-SH。 
术语“取代的烷硫基”是指基团-S-取代的烷基。 
术语“杂芳基硫基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基基团是如上文所限定的，包括同样如上文所定义的可选取代的杂芳基基团。 
术语“亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是烷基、芳基或杂芳基。“取代的亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是取代的烷基、取代的芳基或取代的杂芳基，如本文中所限定。 
术语“砜”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基、芳基或杂芳基。“取代的砜”是指基团-S(O)2R，其中R是取代的烷基、取代的芳基或取代的杂芳基，如本文中所限定。 
术语“酮基”是指基团-C(O)-。 
术语“硫代羰基”是指基团-C(S)-。 
术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。 
“可选的”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且所述描述包括其中所述事件或情况发生的实例以及其中它不发生的实例。 
术语“式I的化合物”用于涵盖如所公开的本发明的化合物，以及这样的化合物的药用盐、药用酯、前药、水合物以及多晶型物。另外，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且可以作为外消旋混合物或作为单独的对映异构体或非对映异构体产生。在任何给定的式I的化合物中存在的立体异构体的数目取决于存在的不对称中心的数目（存在2n种可能的立体异构体，其中n是不对称中心的数目）。单独的立体异构体可以通过分离（resolution）处于合成的某一合适阶段的中间体的外消旋混合物或非外消旋混合物，或者通过常规方式分离式I的化合物来获得。 
单独的立体异构体（包括单独的对映异构体和非对映异构体）以及立体异构体的外消旋混合物和非外消旋混合物包括在本发明的范围内，除非另有明确指明，否则所有这些旨在通过本说明书的结构来描述。 
“异构体”是具有相同分子式的不同的化合物。 
“立体异构体”是仅原子的空间排列方式不同的异构体。 
“对映异构体”是一对彼此不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，术语“（±）”用来表示外消旋混合物。 
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但其彼此不是镜像的立体异构体。 
绝对立体化学是按照Cahn-Ingold-Prelog R-S系统规定的。当化合物是纯的对映异构体时，可以用R或S来规定在每个手性碳处的立体化学。其绝对构型未知的分离的化合物依赖于它们在钠D线的波长处旋转偏振光的平面的方向（右旋或左旋）指定为（+）或（-）。 
“胃肠道外给予”是经由注射将治疗剂全身递送至患者。 
术语“患者”是指人类。 
术语“治疗有效量”是指如下面所限定的，当给予需要这样的治疗的患者时，其足以有效治疗的式I的化合物的量。治疗有效量将随着所使用治疗剂的具体活性，以及患者的年龄、身体状况、其他疾病状态的存在和营养状况而变化。另外，患者可能正接受的其他药物将影响给予服用者的治疗剂的治疗有效量的确定。 
术语“治疗（treatment）”或“处理（treating）”是指对患疾病或易患疾病的患者出于以下目的给予，包括： 
（i）预防疾病，即，使疾病的临床症状不发展； 
（ii）抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或 
（iii）缓解疾病，即，减轻疾病症状或引起临床症状的消退。 
在许多情况下，本发明的化合物借助于氨基和/或羧基基团或与其类似基团的存在能够形成酸式盐（acid salts）和/或碱式盐（base salts）。 
术语“药用盐”是指这样的盐，其保留式I的化合物的生物有效性和性能，并且在生物学上或在其他方面是期望的。药用碱加成盐可以由无机碱和有机碱来制备。衍生自无机碱的盐，仅举例说明，包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐以及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代 的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的取代基中的至少两个是不同的并且选自由以下组成的组：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基基团的胺。 
仅通过举例说明合适的胺的具体实例包括：异丙胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。 
药用酸加成盐可以由无机酸和有机酸来制备。从其可以衍生盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从其可以衍生盐的有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。 
如本文中所使用的，“药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂以及抗真菌剂、等渗剂以及吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药物活性物质的应用在本领域中是众所周知的。除非任何常规的介质或药剂与活性组分不相容，否则可以预期其用于治疗组合物。辅助的活性组分也可以加入到组合物中。 
命名
本发明的化合物的命名和编号是通过典型的式I的化合物说明的，其中R1是丙-2-醇，R2是甲基，且R3是氢： 
Figure BDA0000469996790000211
即：N-(4-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺 
合成反应参数
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其一起描述的反应的条件下为惰性的溶剂。实例包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”）、二甲基甲酰胺(“DMF”）、氯仿、甲叉二氯（或二氯甲烷）、二乙醚、甲醇、吡啶等。除非有相反的规定，否则在本发明的反应中所使用的溶剂均是惰性有机溶剂。 
术语“足量（q.s.)”是指加入足以达到所陈述的功能的量，例如使溶液达到期望的容积（即，100%)。 
合成式I的化合物
如反应方案I所示，可以制备式I的化合物，其中X、Y和Z均是–CR4-，其中R4是氢。 
反应方案I
Figure BDA0000469996790000221
步骤1-制备式（2）的化合物
式（1）的化合物是市售的，或由本领域所熟知的方式制备。通常，在约0℃的温度下将式（1）的化合物溶解在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，并且加入叔碱（tertiary base），例如吡啶，随后加入三氟甲磺酸酐。将混合物温热至室温，并搅拌直到反应完成，通常约1小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离式（2）的产物。 
步骤2-制备式（3）的化合物
向式（2）的化合物在惰性溶剂例如四氢呋喃中的悬浮液中加入新配制的连二硫酸钠水溶液。在室温下搅拌混合物约2小时，并且然后加入另外的连二硫酸钠。搅拌反应混合物直到反应完成，通常在室温下约24小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离式（3）的产物，并且可选地在下一个反应中使用而不进行进一步纯化。 
步骤3-制备式（4）的化合物
在约0℃下向式（3）的化合物在叔碱例如吡啶中的悬浮液中缓慢加入甲磺酰氯并且将混合物温热至约室温。当反应完成时，通常约2小时，在剧烈搅拌下分批加入水。当反应基本上完成时，通过常规方式分离式（4） 的粗产物，并以常规方式纯化，例如通过在惰性溶剂例如乙腈中加热、冷却、并过滤出式（4）产物。 
步骤4-制备式I的化合物
通常，在室温下将式（4）的化合物溶解在惰性溶剂，例如四氢呋喃中，并且将式（5）的取代的炔烃连同PdCl2(PPh3)2、碘化铜、三苯基膦、以及有机碱例如三乙胺一起加入。以微波在约60℃-100℃下加热混合物约10分钟-60分钟。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离并纯化式I的产物。 
在反应方案II中示出用于制备式I的化合物的替代方法。 
反应方案II
Figure BDA0000469996790000231
步骤1-制备式（7）的化合物
将惰性溶剂例如四氢呋喃中的式（4）的化合物（例如，按反应方案I所示而制备的）与三甲基硅乙炔、PdCl2(PPh3)2、碘化铜、三苯基膦和叔胺例如三乙胺（3.12ml，4.0eq）接触。以微波在约85℃下加热混合物约30分钟。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离并纯化产物。 
然后，将产物溶解于惰性溶剂或惰性溶剂的混合物例如甲醇/四氢呋喃的混合物中，并且，加入例如温和的碱，并且在约室温下搅拌混合物约1小时。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离并纯化式（7）的产物。 
步骤3-制备式（I）的化合物
将式（7）的化合物与适当的化学式的R1-卤素的化合物例如4-溴-2-叔丁氧基吡啶合并。以微波在约85℃下加热在惰性溶剂例如四氢呋喃中的PdCl2(PPh3)2、碘化铜、三苯基膦和叔碱例如三乙胺30分钟。当反应基本上完成时，通过常规方式来分离并纯化产物，然而在室温下通过用酸例如三氟乙酸的处理在惰性溶剂例如二氯甲烷中去保护（deprotected）约1小时，并且以常规方式分离式（I）的产物。 
效用、测试和给予
一般效用
式I的化合物在治疗响应给予ALDH-2抑制剂的病症中通常是有效的。具体地，式I的化合物可用于治疗对成瘾的多巴胺产生剂的成瘾，如，例如，可卡因、鸦片、安非他明、尼古丁、过多的食物摄取（暴食）和酒精。 
虽然不希望受理论的约束，但认为ALDH-2抑制剂在治疗成瘾方面是有效的，这是由于它们正常化与各种成瘾行为相关的增加的多巴胺水平的能力。参见，N.D.Volkow等人，Dopamine in drug abuse and addiction:results from imaging studies and treatment implications,Mol.Psychiatry9(2004),pp.557–569；以及B.J.Everitt和M.E.Wolf,Psychomotor stimulant addiction:a neural systems perspective,J.Neurosci.22(2002),pp.3312–3320。 
考虑到这个提议的作用机制，ALDH-2抑制剂如式I的化合物可用于治疗与增加的多巴胺水平相关的成瘾和强迫行为和神经学病症。这样的行为和病症包括，但不限于，强迫性赌博、暴食、购物、强迫症（OCD）、精神分裂症、注意力缺陷多动症等。 
测试
如在上文引用的专利和专利申请中、以及在以下实施例中所描述的，并通过对本领域技术人员显而易见的方法进行活性测试。例如，如在“The Mitrochondrial Monoamine Oxidase-Aldehyde Dehydrogenase Pathway:A Potential Site of Action of Daidzin”,J.Med.Chem.2000,43,4169-4179中所描述的。通常，使用密度梯度纯化的线粒体制剂的膜和溶解产物作为各自 的酶源来分析式I的化合物以独立地确定它们对MAO和ALDH-2的影响。以IC50值表示结果。 
药物组合物
通常以药物组合物的形式给予式I的化合物。因此，本发明提供了药物组合物，其作为活性组分包含一种或多种式I的化合物或其药用盐或酯，以及一种或多种药用赋形剂、包括惰性固体稀释剂和填料的载体、包括无菌水溶液和各种有机溶剂的稀释剂、渗透增强剂、增溶剂以及佐剂。可以单独或与其他治疗剂组合来给予式I的化合物。以制药领域中众所周知的方式来制备这样的组合物（参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA17th Ed.(1985)和“Modern Pharmaceutics”,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.)。 
给予
可以通过任何具有相似效用的可接受的给予模式以单剂量亦或多剂量给予式I的化合物，例如，如在那些以引用方式并入的专利和专利申请中所描述的，包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠道外、肌内、皮下、口服、局部给予，作为吸入剂，或者通过浸渍或涂布装置诸如支架（stent），例如，或插入动脉的圆柱形聚合物给予。 
用于给予的一种模式是肠外，尤其是通过注射。本发明的新型化合物可以结合于其中用于通过注射的给予包括含水或油悬浮液剂或乳剂，采用芝麻油、玉米油、棉子油或花生油、以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液、以及类似的药物载体。在盐水中的水溶液也常规用于注射，但在本发明的范围内是较少优选的。也可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等（以及它们的合适的混合物）、环糊精衍生物、以及植物油。可以例如通过使用涂层如卵磷酯、在分散体系的情况下通过维持所需要的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌药，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来达到防止微生物的作用。 
通过在适当的溶剂（当需要时，具有如以上列举的各种其他组分）中加入所需量的式I的化合物、接着过滤灭菌来制备无菌注射溶液。通常， 通过将各种经灭菌的活性组分加入到无菌载体中来制备分散体系，该无菌载体包含基本分散体介质和所需要的来自以上列举的其他组分。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性组分以及来自先前无菌过滤的溶液的任何另外的期望组分的粉末。 
口服给予是用于给予式I的化合物的另一种途径。给予可以通过胶囊剂或肠溶衣片剂等。在制备包含至少一种式I的化合物的药物组合物时，活性组分通常用赋形剂稀释和/或封装在这样的载体中，其可以为胶囊剂、小药囊、纸或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料（如上述），其可以作为用于活性组分的赋形剂、载体或介质。因此，组合物可以具有以下形式：片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂（作为固体或在液体介质中）、包含例如上达至按重量计10%的活性化合物的软膏剂、软和硬胶囊剂、无菌注射溶液、以及无菌包装粉末剂。 
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、以及甲基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。 
通过采用本领域已知的步骤可以配制本发明的组合物以便在给予患者以后提供活性组分的快速、持续或延迟释放。用于口服给予的控释药物递送系统包括含有聚合物涂覆的贮囊或药物-聚合物基质剂型的渗透泵系统和溶解系统。在美国专利号US3,845,770；US4,326,525；US4,902514；以及US5,616,345中给出了控释系统的实例。用于本发明的方法的另一种剂型采用了透皮递送装置（“贴剂”）。这样的透皮贴剂可以用来以受控量提供本发明的化合物的连续或不连续输注。用于递送药物试剂的透皮贴剂的结构和应用在本领域中是众所周知的。参见，例如，美国专利号US5,023,252、US4,992,445以及US5,001,139。可以构造这样的贴剂以用于连续地、脉冲式或根据需要递送药物试剂。 
这些组合物优选被配制成单位剂型（unit dosage form）。术语“单位剂型”是指适合作为用于患者的单位剂量的物理上分散的单位，每个单位包 含预定量的计算出产生期望的治疗效果的活性物质，以及合适的药物赋形剂（例如，片剂、胶囊剂、安瓿剂）。式I的化合物在宽剂量范围内是有效的并且通常以药物有效量给予。优选地，对于口服给予，每个剂量单位包含10mg至2g的、更优选10mg至700mg的式I的化合物，而对于肠外给予，优选10mg至700mg的、更优选约50mg-200mg的式I的化合物。然而，应当理解，实际给予的式I的化合物的量将由医师根据有关的情况来确定，包括要治疗的病症，选择的给予途径，给予的实际化合物以及其相对活性，个体患者的年龄、体重、以及反应，患者症状的严重性等。 
为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂混合以形成包含本发明化合物的均质（homogeneous）混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均质时，它是指活性成分被均匀分散在整个组合物中使得组合物可以容易地被细分成同等有效的单位剂型如片剂、丸剂以及胶囊剂。 
本发明的片剂或丸剂可以被涂覆或以其他方式被复合以提供具有延长作用的优点的剂型，或保护免受胃的酸性条件。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量成分，后者为在前者之上的被膜的形式。可以通过肠溶层来隔开这两种成分，其中肠溶层用来阻止在胃中的崩解并且允许内部成分完整无损地进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶层或涂层，这样的材料包括许多高分子酸以及高分子酸与这样的材料如虫胶、十六醇、以及醋酸纤维素的混合物。 
用于吸入剂或吹入剂的组合物包括在药用水溶剂或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末剂。液体或固体组合物可以包含如上文所述的合适的药用赋形剂。优选地，通过口服或鼻呼吸途径给予这些组合物以获得局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化在优选的药用溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置吸入雾化的溶液，或雾化装置可以连接于面罩幕帐或间歇正压呼吸机。可以从以适当的方式递送制剂的装置、优选经口或经鼻给予溶液、混悬剂或粉末剂组合物。 
包括以下实施例以说明本发明的优选实施方式。本领域技术人员应当明了，在随后的实施例中公开的技术表示由发明人发现的用于在本发明的实施中很好地起作用的技术，因此可以被认为构成用于其实施的优选方式。然而，根据本发明的公开内容，本领域技术人员应当明了，在不偏离 本发明的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方式进行许多变化并且仍然获得相同或类似的结果。 
实施例1
制备式（2）的化合物
A.制备其中R 3 是氢的式（2）的化合物
Figure BDA0000469996790000281
向7-羟基-3-(4-硝基苯基)-4H-色烯-4-酮（7-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)-4H-chromen-4-one）（市售的，（10g，48.3mmol））在二氯甲烷（100mL）的悬浮液中，加入吡啶（15.6mL，193.2mmol），并在冰浴中冷却混合物。在0℃下向该溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐（16.3mL，96.6mmol），且然后将溶液温热至室温并搅拌1小时直到反应完成。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用硫酸镁干燥有机相并在减压下去除溶剂。在乙腈中加热残留物并滤出固体以给出3-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基三氟甲烷磺酸酯（3-(4-nitrophenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yltrifluoromethanesulfonate）。 
实施例2
制备式（3）的化合物
A.制备其中R 3 是氢的式（3）的化合物
Figure BDA0000469996790000282
向3-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基三氟甲烷磺酸酯（5.0g，14.75mmol）在四氢呋喃（20mL）中的悬浮液中加入新制备的连二亚硫酸 钠（5.13g于20mL中）溶液。在室温下搅拌混合物2小时，且然后分两批加入另外的连二硫酸钠（2.57g）。在室温下搅拌反应混合物24小时，反应在此时间之后完成。在减压下蒸发有机溶剂，并且然后向悬浮液中加入水（10mL）。将悬浮液中的固体滤出并在高度真空下干燥。将产物与乙腈一起加热并搅拌直到达到室温。滤出固体以提供3-(4-氨基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基三氟甲烷磺酸酯（4.1g），其用于下一个步骤中而未进一步纯化。 
实施例3
制备式（4）的化合物的
A.制备其中R 2 是甲基且R 3 是氢的式（4）的化合物
Figure BDA0000469996790000291
在0℃下5分钟内向3-(4-氨基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基三氟甲烷磺酸酯（2.2g，7.12mmol）在吡啶（10mL）中的悬浮液中加入甲烷磺酰氯（1.1mL，14.24mmol），并且然后在搅拌条件下温热至室温。2小时之后，反应完成，且在剧烈搅拌下分批加入水。然后分离有机相并浓缩，且过滤所得的固体并在高度真空下干燥。在乙腈中加热固体并搅拌直到达到室温，然后滤出以给出3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基三氟甲烷磺酸酯（2.49g）。1H NMR(DMSO，400MHz)　9.87(s，1H)；8.60(s，1H)；8.31(d，J=8.0Hz，1H)；8.09(s，1H)；7.65(d，J=8.0Hz，1H)；7.57(d，J=8.4Hz，2H)；7.27(d，J=8.4Hz，2H)；3.01(s，3H)。 
实施例4
制备式I的化合物
A.制备其中R 1 是2-甲基丙-2-醇、R 2 是甲基且R 3 是氢的式I的化合物
Figure BDA0000469996790000301
将3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基三氟甲烷磺酸酯（2.0g，4.32mmol）、2-甲基丁-3-炔-2-醇（0.48ml，1.2eq）、PdCl2(PPh3)2（140mg，0.05eq）、碘化铜（23mg，0.002eq）、三苯基膦（32mg，0.03eq）和三乙胺（2.5ml，4.0eq）合并于无水四氢呋喃（10ml）中，并以微波在85℃下加热混合物30分钟。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间，有机相经硫酸镁干燥，并在减压下去除溶剂。在乙腈中加热粗产物，冷却，并滤出固体。重复此流程两次以提供N-(4-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。 
C21H19NO5S的质谱发现为(M+H)+398.061H NMR(400MHz，dmso-d6):δ:9.85(s，1H)，8.53(s，1H)，8.08(d，J=8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.55(d，J=8.0Hz，2H)，7.46(d，J=8.0Hz，1H)，7.25(d，J=8.0Hz，2H)，5.59(s，1H)，3.01(s，3H)，1.48(s，6H)。 
B.制备其他式I的化合物
相似地，根据实施例4A的流程制备以下式I的化合物，但可选地用其他式（4）的化合物替换3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基三氟甲烷磺酸酯，并可选地用其他式（5）的炔烃替换2-甲基丁-3-炔-2-醇： 
N-(4-(7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
Figure BDA0000469996790000302
C20H17NO5S的质谱发现为(M+H)+384.081H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：9.92(s，1H)，8.55(s，1H)，8.11(d，J=8.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.61-7.55(m，3H)，7.25(d，J=6.4Hz，2H)，4.39(s，2H)，3.35(s，3H)，3.00(s，3H)。 
N-(4-(7-((1-羟基环戊基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
C23H21NO5S的质谱发现为(M+H)+424.161H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：9.85(s，1H)，8.53(s，1H)，8.09(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(s，2H)，7.47(s，1H)，7.26(s，2H)，5.45(s，1H)，3.01(s，3H)，1.93-1.70(m，8H)。 
N-(4-(4-氧代-7-(吡啶-2-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
Figure BDA0000469996790000312
C23H16N2O4S的质谱发现为(M+H)+417.121H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：9.86(s，1H)，8.65(s，1H)，8.57(s，1H)，8.17(d，J=6.8Hz，1H)，7.98-7.89(m，2H)，7.73-7.46(m，5H)，7.27-7.26(m，2H)，3.01(s，3H)。 
N-(4-(7-((1-氨基环己基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
C24H24N2O4S的质谱发现为(M+H)+437.201H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：8.52(s，1H)，8.07(d，J=8.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.54-7.24(m，5H)，2.99(s，3H)，1.80-1.18(m，10H)。 
N-(4-(7-((1-羟基环己基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
Figure BDA0000469996790000321
C24H23NO5S的质谱发现为(M+H)+438.221H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：9.87(s，1H)，8.53(s，1H)，8.09(d，J=8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.24(d，J=8.4Hz，2H)，5.56(s，1H)，3.00(s，3H)，1.87-1.25(m，10H)。 
N-(4-(4-氧代-7-(嘧啶-5-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
C22H15N3O4S的质谱发现为(M+H)+418-121H NMR(400MHz,dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：9.85(s，1H)，9.23(s，1H)，9.07(s，2H)，8.56(s，1H)，8.17(d，J=8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.55(d，J=8.4Hz，2H)，7.25(d，J=8.4Hz，2H)，3.00(s，3H)。 
N-(4-(4-氧代-7-(吡啶-3-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
Figure BDA0000469996790000323
C23H16N2O4S的质谱发现为(M+H)+417.151H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：9.86(s，1H)，8.84(s，1H)，8.64(d，J=4.4Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.95(s，1H)，7.66(d，J=9.6Hz，1H)，7.56-7.54(m，3H)，7.25(d，J=8.8Hz，2H)，3.00(s，3H)。 
N-(4-(7-(((1S,2R)-2-羟基环戊基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
Figure BDA0000469996790000331
C23H21NO5S的质谱发现为(M+H)+424.161H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：9.83(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(d，J=8.4Hz，1H)，7.66(d，J=1.2Hz，1H)，7.54(d，J=8.4Hz，2H)，7.44-7.42(m，1H)，7.23(d，J=8.8Hz，2H)，5.05(d，J=4.8Hz，1H)，4.11-4.08(m，1H)，2.99(s，3H)，2.99-2.72(m，1H)，2.08-2.07(m，1H)，1.91-1.86(m，1H)，1.69-1.64(m，2H)，1.51-1.46(m，1H)。 
N-(4-(7-(环丙基乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
Figure BDA0000469996790000332
C21H17NO4S的质谱发现为(M+H)+380.061H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：9.84(s，1H)，8.51(s，1H)，8.04(d，J=8.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.55(d，J=8.4Hz，1H)，7.43(d，J=8.0Hz，2H)，7.25(d，J=8.4Hz，2H)，3.00(s，3H)，1.63-1.59(m，1H)，0.96-0.92(m，2H)，0.83-0.78(m，2H)。 
N-(4-(4-氧代-7-(苯乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
C24H17NO4S的质谱发现为(M+H)+416.071H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：9.86(s，1H)，8.56(s，1H)，8.14(d，J=8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.65-7.46(m，8H)，7.26(d，J=8.4Hz，1H)，3.01(s，3H)。 
N-(4-(7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
Figure BDA0000469996790000342
C22H17N3O4S的质谱发现为(M+H)+420.121H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：9.88(s，1H)，9.28-9.01(m，2H)，9.59(s，1H)，8.19(d，J=8.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.70(d，J=8.0Hz，1H)，7.57(d，J=7.6Hz，2H)，7.26(d，J=6.8Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.01(s，3H)。 
N-(4-(7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)环丙磺酰胺； 
Figure BDA0000469996790000343
C22H19NO5S的质谱发现为(M+H)+410.151H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：9.82(s，1H)，8.53(s，1H)，8.08(d，J=8.0Hz，1H)，7.8(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.41(d，J=5.2Hz，1H)，7.27(d，J=8.8Hz，2H)，4.37(s，2H)，3.34(s，3H)，2.7-2.62(m，1H)，0.94-0.91(m，4H)。 
4-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯； 
Figure BDA0000469996790000351
C28H30N2O6S的质谱发现为(M+H)+523.011H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.86(s，1H)；8.58(s，1H)；8.09(d，J=8.4Hz，1H)；7.74(s，1H)；7.57-7.48(m，3H)；7.27(d，J=8.4Hz，2H)，3.68-3.36(m，2H)；3.17-3.01(m，2H)；2.95(s，3H)，2.94-2.91(m，1H)；1.86-1.83(m，2H)；1.58-1.54(m，2H)；1.50(s，9H)。 
3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯； 
Figure BDA0000469996790000352
C26H26N2O6S的质谱发现为(M+H)+495.031H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.86(s，1H)；8.54(s，1H)；8.11(d，J=8.4Hz，1H)；7.80(s，1H)；7.57-7.52(m，3H)；7.27(d，J=8.4Hz，2H)，4.21(m，2H)；3.90(m，2H)；3.76-3.72(m，1H)；3.01(s，3H)，1.44(s，9H)。 
N-(4-(4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
Figure BDA0000469996790000353
C23H21NO5S的质谱发现为(M+H)+424.101H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.85(s，1H)；8.52(s，1H)；8.08(d，J=8.4Hz，1H)；7.72(s，1H)；7.56-7.47(m，3H)；7.26(d，J=8.4Hz，2H)，3.83-3.81(m，2H)；3.47-3.42(m，2H)；2.97(s，3H)，2.96-2.93(m，1H)；1.87-1.84(m，2H)；1.67-1.61(m，2H)。 
C.制备其他式I的化合物
相似地，根据实施例4A的流程制备其他式I的化合物，但可选地用其他式（4）的化合物替换3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基三氟甲烷磺酸酯，并可选地用其他公学式（5）的炔烃替换2-甲基丁-3-炔-2-醇： 
实施例5
替代制备式I的化合物
A.制备其中R 1 是2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、R 2 是甲基且R 3 是氢的式I的化合物
Figure BDA0000469996790000361
步骤1-制备N-(4-(4-氧代-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0000469996790000362
将3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基三氟甲烷磺酸酯（2.5g，5.39mmol）、三甲基甲硅烷基乙炔（0.92ml，1.2eq）、PdCl2(PPh3)2（175mg，0.05eq）、碘化铜（28.8mg，0.002eq）、三苯基膦（40mg，0.03eq）和三乙胺（3.12ml，4.0eq）合并于无水四氢呋喃（10ml）中，并以 微波在85℃下加热30分钟。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间，用硫酸镁干燥有机相，并在减压下去除溶剂。在乙腈中加热粗产物，冷却下来并滤出固体。重复此流程两次以提供N-(4-(4-氧代-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。 
步骤2-制备N-(4-(7-乙炔基-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0000469996790000371
将N-(4-(4-氧代-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺（1.8g，4.37mmol）溶解于甲醇/四氢呋喃的1:1混合物（6ml）中，加入碳酸钾（121mg，0.2eq），并在室温下搅拌混合物1小时。反应完成之后，在减压下去除溶剂，并在水的存在下用乙酸乙酯萃取残留物。经硫酸镁干燥有机相，过滤，并在减压去除溶剂以提供N-(4-(7-乙炔基-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。 
步骤3-制备N-(4-(4-氧代-7-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0000469996790000372
将N-(4-(7-乙炔基-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺（100mg，0.29mmol）、与4-溴-2-叔丁氧基吡啶（0.074mg，1.1eq）、PdCl2(PPh3)2（10mg，0.05eq）、碘化铜（4mg，0.002eq）、三苯基膦（6mg，0.03eq）和三乙胺（0.12ml，4.0eq）合并于无水四氢呋喃（10ml）中，并以微波在85℃下加热混合物30分钟。在减压下将溶剂从产物中去除，并在水的存在下用乙酸乙酯萃取残留物。经硫酸镁干燥有机相，过滤，并在减压下浓缩以提供N-(4-(7-((2-叔丁氧基吡啶-4-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。将该粗产物溶解于1:1的二氯甲烷/三氟乙酸（4ml）中并在室温下搅拌1小时。在减压下去除溶剂，并在水的存在下用乙酸乙酯萃取残留物。经硫酸镁干燥有机相，过滤，并在减压下浓缩。在乙腈中加热产物， 
冷却，并滤出固体。重复此流程两次以提供N-(4-(4-氧代-7-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。 
C23H16N2O5S的质谱发现为(M+H)+433.041H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：11.80(s，1H)，9.87(s，1H)，8.58(s，1H)，8.17(d，J=8.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.67(d，J=8.0Hz，1H)，7.58(d，J=8.8Hz，2H)，7.45(d，J=6.0Hz，1H)，7.27(d，J=8.8Hz，2H)，6.58(s，1H)，6.30(d，J=6.8Hz，1H)，3.03(s，3H)。 
B.制备其他式I的化合物
相似地，根据实施例5A的流程步骤1、2和3，但用其他R1-X化学式的化合物（其中X是卤基）替换4-溴-2-叔丁氧基吡啶制备其他式I的化合物： 
实施例6
替代制备式I的化合物
A.制备其中R 1 是1-(环丙烷羰基)氮杂环丁-3-基、R 2 是甲基且R 3 是氢的式I的化合物
Figure BDA0000469996790000381
向3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（103mg，0.209mmol）于二氯甲烷（2mL）的溶液中加入三氟乙酸（0.2mL，2.08mmol）并在室温下搅拌。2小时之后，浓缩反应混合物并在减压下干燥残留物。将粗材料溶解于二氯甲烷（3mL）中，并加入二异丙基乙胺（0.2mL）和环丙烷甲酰氯（0.1mL），且在室温下搅拌混合物。16小时之后，在减压下浓缩反应混合物，且将残留物溶解于四氢呋喃（2mL）中并加入在甲醇中的7N的氨（4mL），并且搅拌混合物14小时。然后浓缩反应混合物并进行层析（SiO2，5%甲醇/乙酸乙酯）以提供N-(4-(7-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺： 
C25H22N2O5S的质谱发现为(M+H)+463.031H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.84(s，1H)；8.54(s，1H)；8.11(d，J=8.4Hz，1H)；7.80(s，1H)；7.57-7.52(m，3H)；7.27(d，J=8.4Hz，2H)，4.62(m，1H)；4.32-4.20(m，2H)；3.90-3.80(m，2H)；2.95(s，3H)，1.52-1.48(m，1H)；0.72-0.68(m，4H)。 
B.制备其他式I的化合物
相似地，根据实施例6A的流程制备以下式I的化合物，但用N-(4-(4-氧代-7-(哌啶-4-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺替换3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯： 
Figure BDA0000469996790000391
N-(4-(7-((1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
C27H26N2O5S的质谱发现为(M+H)+491.11H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.84(s，1H)；8.52(s，1H)；8.08(d，J=8.4Hz，1H)；7.74(s，1H)；7.56-7.48(m，3H)；7.26(d，J=8.4Hz，2H)，3.93-3.89(m，2H)；3.49-3.40(m，2H)；3.24-3.15(m，1H)；3.03(s，3H)，2.00-1.95(m，2H)；1.64-1.44(m，3H)；0.71-0.68(m，4H)。 
C.制备其他式I的化合物
相似地，根据实施例6A的流程制备其他式I的化合物，但可选地用其他相似的化合物替换3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯： 
实施例7
替代制备式I的化合物
A.制备其中R 1 是吡啶-4-基、R 2 是甲基且R 3 是氢的式I的化合物
向4-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（32mg，0.06mmol）于二氯甲烷（1mL）的溶液中加入三氟乙酸（0.05mL）并在室温下搅拌。2小时之后，在减压下浓缩反应混合物并干燥残留物。在二氯甲烷中使用MP-碳酸酯（4当量）将该三氟乙酸盐转化为游离胺，并且所得的游离胺转化为N-(4-(4-氧代-7-(哌啶-4-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺的相应盐酸盐。 
C23H22N2O4S.HCl的质谱发现为(M+H)+423.101H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：11.90(s，1H)；9.88(s，1H)；8.94(brs，1H)；8.54(s，1H)；8.09(d，J=8.4Hz，1H)；7.76(s，1H)；7.56-7.49(m，3H)；7.27(d，J=8.4Hz，2H)，3.56-3.36(m，4H)；2.96(s，3H)，2.94-2.91(m，1H)；2.08-2.06(m，2H)；1.86-1.83(m，2H)。 
B.制备其他式I的化合物
相似地，根据实施例7A的流程制备其他式I的化合物，但用其他相似的化合物替换4-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯： 
实施例8
替代制备式I的化合物
A.制备其中R 1 是1,2-二甲基-1H-咪唑、R 2 是甲基且R 3 是氢的式I的化合物
Figure BDA0000469996790000402
在0℃下向搅拌的1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛（645mg，5.2mmol）和碳酸钾（1.4g，10.4mmol）在甲醇（10mL）中的溶液中逐滴加入(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲基酯（1g，5.2mmol）在甲醇中的溶液。将所得混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。然后浓缩所得混合物并进行层析（SiO2，5%甲醇/乙酸乙酯）以提供N-(4-(7-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。C23H19N3O4S的质谱发现为(M+H)+434.11H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.86(s，1H)；8.55(s，1H)；8.14(d，J=8.4Hz，1H)；7.90(s，1H)；7.63-7.56(m，3H)；7.29-7.25(m，3H)，3.65(s，3H)；3.02(s，3H)；2.35(s，3H)。 
B.制备其他式I的化合物
相似地，按照实施例8A的流程制备以下式I的化合物，但用1-异丙基-1H-咪唑-5-甲醛盐酸盐替换1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛（carbaldehyde）。 
N-(4-(7-((1-异丙基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
Figure BDA0000469996790000411
C24H21N3O4S的质谱发现为(M+H)+448.081H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.86(s，1H)；8.56(s，1H)；8.14(d，J=8.4Hz，1H)；7.97(s，1H)；7.91(s，1H)；7.63-7.53(m，3H)；7.42(s，1H)；7.26(d，J=8.4Hz，2H)；4.65(m，1H)；3.02(s，3H)；1.51(d，J=6.4Hz，6H)。 
相似地，用1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛替换1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛制备以下式I的化合物： 
N-(4-(7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
Figure BDA0000469996790000421
N-(4-(7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
C22H17N3O4S的质谱发现为(M+H)+420.081H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.86(s，1H)；8.56(s，1H)；8.14(d，J=8.4Hz，1H)；7.91(s，1H)；7.63-7.53(m，5H)；7.26(d，J=8.4Hz，2H)；3.70(s，3H)；3.02(s，3H)。 
C.制备其他式I的化合物
相似地，按照实施例8A的流程制备其他式I的化合物，但用相似的化合物替换1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛： 
实施例9
替代制备式I的化合物
A.制备其中R 1 是1-氮杂环丁-3-基、R 2 是甲基且R 3 是氢的式I的化合物
Figure BDA0000469996790000422
向3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（237mg，0.48mmol）在二氯甲烷（8mL）中的溶液中加入三氟乙酸（0.8mL），并在室温下搅拌混合物。2小时之后，在减压下浓缩反应混合物，并且用二乙醚粉碎残留物，过滤并干燥以给出为三氟乙酸盐的N-(4-(7-(氮杂环丁-3-基乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。C21H18N2O4S的质谱发现为(M+H)+395.061H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.86(s，1H)；8.82(s，1H)；8.55(s，1H)；8.14(d，J=8.4Hz， 1H)；7.78(s，1H)；7.56-7.52(m，3H)；7.27(d，J=8.4Hz，2H)，4.27-4.24(m，2H)；4.09-3.98(m，3H)；3.01(s，3H)。 
实施例10
替代制备式I的化合物
A.制备其中R 1 是环戊基氮杂环丁烷-1-羧酸酯、R 2 是甲基且R 3 是氢的式I的化合物
Figure BDA0000469996790000431
向N-(4-(7-(氮杂环丁-3-基乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺三氟乙酸盐（N-(4-(7-(azetidin-3-ylethynyl)-4-oxo-4H-chromen-3-yl)phenyl)methanesulfonamide.trifluoroacetic acid salt）（55mg，0.140mmol）在二氯甲烷（3mL）中的混合物中加入碳酸环戊基2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯（cyclopentyl2,5-dioxopyrrolidin-1-yl carbonate）（95mg，0.42mmol）和二异丙基乙胺（0.2mL，1.4mmol），并在室温下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩所得混合物并进行层析（SiO2，25%乙酸乙酯/二氯甲烷）以提供环戊基-3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯： 
C27H26N2O6S的质谱发现为(M+H)+507.071H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.85(s，1H)；8.53(s，1H)；8.11(d，J=8.4Hz，1H)；7.56(s，1H)；7.54-7.51(m，3H)；7.26(d，J=8.4Hz，2H)，4.96(m，1H)；4.23-4.19(m，2H)；3.94-3.90(m，2H)；3.79-3.74(m，1H)；3.01(s，3H)，1.78-1.50(m，8H)。 
B.制备其他式I的化合物
相似地，按照实施例10A的流程制备其他式（I）的化合物，但用异丁醛替换碳酸环戊基2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯。 
C.制备其他式I的化合物
相似地，按照实施例10A的流程制备其他式（I）的化合物，但用相似的化合物替换碳酸环戊基2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯。 
实施例11
替代制备式I的化合物
A.制备其中R 1 是1-异丁基氮杂环丁-3-基、R 2 是甲基且R 3 是氢的式I的化合物
Figure BDA0000469996790000441
向N-(4-(7-(氮杂环丁-3-基乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺三氟乙酸盐（75mg，0.190mmol）在1,2-二氯乙烷/四氢呋喃（3mL/0.5mL）中的混合物中加入异丁醛（0.03mL，0.285mmol）、三乙胺（0.05mL，0.38mmol）和三乙酰氧基硼氢化钠（60mg，0.285mmol）。在室温下搅拌混合物16小时，然后通过加入1N氢氧化钠水溶液来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸镁干燥萃取物，并在减压下蒸发溶剂。粉碎残留物并用二乙醚洗涤以给出N-(4-(7-((1-异丁基氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺： 
C25H26N2O4S的质谱发现为(M+H)+451.121H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：8.50(s，1H)；8.08(d，J=8.4Hz，1H)；7.72(s，1H)；7.52-7.46(m，3H)；7.21(d，J=8.4Hz，2H)，3.58-3.55(m，2H)；3.49-3.46(m，1H)；3.04-3.01(m，2H)；2.96(s，3H)；2.18(d，J=6.8Hz，2H)；1.52(m，1H)；0.83(d，J=6.8Hz，6H)。 
实施例12
替代制备式I的化合物
A.制备其中R 1 是3-(甲氧基丙酰基)氮杂环丁-3-基、R 2 是甲基且R 3 是氢的式I的化合物
向N-(4-(7-(氮杂环丁-3-基乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺三氟乙酸盐（80mg，0.16mmol）、3-甲氧基丙酸（0.03mL,0.24mmol）、HATU（91mgs,0.24mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的混合物中加入二异丙基乙胺（0.1mL,0.41mmol），并在室温下搅拌混合物16小时。用水和乙腈稀释反应混合物，并且过滤所得固体并用乙腈和醚洗涤并干燥以给出N-(4-(7-((1-(3-甲氧基丙酰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺： 
C25H24N2O6S的质谱发现为(M+H)+481.001H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.85(s，1H)；8.53(s，1H)；8.10(d，J=8.4Hz，1H)；7.79(s，1H)；7.56-7.51(m，3H)；7.27(d，J=8.4Hz，2H)，4.46(m，1H)；4.21-4.16(m，2H)；3.88-3.78(m，2H)；3.52-3.49(m，2H)；3.20(s，3H)；3.01(s，3H)；2.30-3.27(m，2H)。 
B.制备其他式I的化合物
相似地，按照实施例12A的流程制备以下式I的化合物，但用3,3-二氟环丁烷羧酸（3,3-difluorocyclobutancarboxylic acid）替换3-甲氧基丙酸： 
Figure BDA0000469996790000452
N-(4-(7-((1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺： 
C26H22N2O5F2S的质谱发现为(M+H)+513.031H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.85(s，1H)；8.53(s，1H)；8.10(d，J=8.4Hz，1H)；7.79(s，1H)；7.56-7.51(m，3H)；7.27(d，J=8.4Hz，2H)，4.48-4.43(m，1H)；4.25-4.18(m，2H)；3.94-3.79(m，2H)；3.01(s，3H)；2.98-2.95(m.1H)；2.75-2.65(m，4H)。 
相似地，按照实施例12A的流程制备以下式（I）的化合物，但用3-二甲氨基丙酸替换3-甲氧基丙酸： 
Figure BDA0000469996790000461
N-(4-(7-((1-(3-(二甲氨基)丙酰基)-氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺： 
C26H27N3O5S.TFA的质谱发现为(M+H)+494.011H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.86(s，1H)；9.34(brs，8.54(s，1H)；8.12(d，J=8.4Hz，1H)；7.77(s，1H)；7.56-7.51(m，3H)；7.25(d，J=8.4Hz，2H)，4.51-4.47(m，1H)；4.27-4.22(m，2H)；3.94-3.79(m，2H)；3.28-3.23(m，2H)；3.01(s，3H)；2.76(s.6H)；2.62-2.2.56(m，2H)。 
相似地，按照实施例12A的流程制备以下式（I）以化合物： 
N-(4-(7-((1-(2-羟基丙酰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(1-甲基哌啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(2,2-二氟环丙烷-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(环丁烷羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(1-甲基环丙烷羰基)-氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
1-(3-((3-(4-(甲磺酰氨基)-苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)-环丁基氨基甲酸叔丁酯； 
1-(3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)-环丙基氨基甲酸叔丁酯； 
(1-(3-((3-(4-(甲磺酰氨基)-苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)环丙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯； 
N-(4-(7-((1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(3-羟基-3-甲基环丁烷-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 
N-(4-(7-((1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；以及 
N-(4-(7-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。 
C.制备其他式I的化合物
相似地，按照实施例12A的流程制备其他式（I）的化合物，但用其他羧酸替换3-甲氧基丙酸。 
剂型实施例
以下示例剂型是说明性的且不表示可结合来提供具体片剂、胶囊、吸入器或其他药物制剂的活性组分量和赋形剂量的全部范围。 
实施例13
制备包含以下组分的硬明胶胶囊： 
Figure BDA0000469996790000471
混合以上组分并填充到硬明胶胶囊中。 
实施例14
制备包含以下组分的片剂配方： 
Figure BDA0000469996790000481
将这些成分混合并压缩以形成片剂。 
实施例15
制备包含以下成分的干粉吸入器剂型： 
Figure BDA0000469996790000482
将活性组分与乳糖混合并将混合物加入到干粉吸入器中。 
实施例16
如下制备每片包含30mg活性组分的片剂： 
Figure BDA0000469996790000483
使活性组分、淀粉以及纤维素通过美国20号目筛并充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮的溶液与所得的粉末混合，然后使其穿过美国16号目筛。在50℃至60℃下干燥如此生产的颗粒并通过美国16号目筛。然后将预先通过美国30号目筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁以及滑石粉加入到颗粒中，在混合以后，在压片机上压缩上述颗粒以产生每片重量为120mg的片剂。 
实施例17
如下制备每个包含25mg活性组分的栓剂： 
Figure BDA0000469996790000484
使活性组分通过美国60号目筛并悬浮在预先使用所需的最低热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称容量为2.0g的栓剂模具中并使其冷却。 
实施例18
如下制备每个包含50mg的活性组分每5.0mL剂量的混悬剂： 
混合活性组分、蔗糖和黄原胶，通过美国10号目筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂、以及着色剂，并在搅拌下添加。然后加入足够的水以产生所需要的体积。 
实施例19
可以如下制备皮下剂型： 
Figure BDA0000469996790000492
实施例20
制备具有以下组成的注射制剂： 
实施例21
制备具有以下组成的局部制剂： 
Figure BDA0000469996790000494
Figure BDA0000469996790000501
合并除水以外的所有上述组分，并在搅拌下加热至60℃。然后在剧烈搅拌下加入足量的60℃的水以乳化组分，接着添加水q.s.至100g。 
实施例22
Figure BDA0000469996790000502
如下制备本发明的持续释放剂型：深度混合（干混）化合物和pH依赖型粘合剂以及任何可选的赋形剂。然后在强碱水溶液的存在下将干混的混合物制成颗粒，所述强碱水溶液被喷入混合粉末。将颗粒干燥、筛选、与可选的润滑剂（如滑石粉或硬脂酸镁）混合、然后压制成片剂。优选的强碱水溶液是在水（可选地包含高达25%的水混溶性溶剂如低级醇）中的碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾、优选氢氧化钠的溶液。 
可以用可选的成膜剂涂覆所得的片剂，用于识别、味觉掩蔽目的以及便于吞咽。成膜剂将通常以在片剂重量的2%至4%之间的范围的量存在。适宜的成膜剂是本领域熟知的并且包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物（甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯/甲基丙烯酸甲基丁基酯共聚物-Eudragit
Figure BDA0000469996790000503
E-
Figure BDA0000469996790000504
.Pharma)等。这些成膜剂可以可选地包含着色剂、增塑剂以及其他补充组分。 
压制的片剂优选具有足以承受8Kp压力的硬度。片剂大小将主要取决于片剂中化合物的量。片剂将包含300至1l00mg的化合物游离碱。优选地，片剂将包含范围为400-600mg、650-850mg、以及900-1100mg的化合物游离碱的量。 
为了影响溶解速率，对湿法混合含化合物粉末的时间进行控制。优选地，总粉末混合时间，即，粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间将在1至10分钟并且优选2至5分钟的范围内。在造粒以后，从造粒机中除去颗粒并置于流化床干燥机中用于在约60℃下进行干燥。 
实施例23
ALDH2分析 
使用384孔板，在50ul的最终体积中，标准ALDH2反应混合物包含150uM甲醛、2.5mM NAD+、10mM MgCl2以及50mM pH7.4的Hepes缓冲液中的10nM重组人类ALDH2、0.01%吐温20。用ALDH2和甲醛预孵育化合物60min之后，通过加入NAD+和反应混合物使反应开始并使反应进行90分钟。使用Perkin-Elmer Envision酶标仪用设定为340nm和460nm的激发和发射波长监测NADH形成来确定酶的活性。 
MAO-A和MAO-B分析 
MAO分析包括发光MAO底物、反应缓冲液、荧光素检测和具有酯酶的重构缓冲液（reconstitution buffer）。在30ul的最终体积中，标准MAO反应混合物包含含有MAO-A（2ug）或MAO-B（10ug）的微粒体、用于MAO-A的160uM底物或用于MAO-B的16uM底物、MAO-A缓冲液（100mM Hepes缓冲液，pH7.5，5%甘油）或MAO-B缓冲液（100mM Hepes，pH7.5，5%甘油，10%二甲亚砜）。用化合物预孵育酶20分钟之后，通过加入酶底物使反应开始并且使反应进行60分钟。然后加入重构的荧光素检测试剂（30ul）以同时终止MAO反应并将甲酯衍生物转化为荧光素并且产生光。产生的光的量直接与MAO的活性成比例。进一步孵育混合物20分钟并使用Perkin-Elmer Envision酶标仪确定酶的活性。 
注意：IC50是指抑制50%反应的化合物浓度。在竞争抑制的情况下，当底物以Km浓度存在时，IC50=2Ki，按照如下关系： 
Ki=IC50/[1+（底物浓度/Km）]。 
在下文表1中示出本发明的多种化合物的典型数据。 
Figure BDA0000469996790000521
Figure BDA0000469996790000531
以上数据表明本发明化合物主要以小于1uM的IC50抑制ALDH2酶。 
实施例24
降低可卡因依赖性和复发
将静脉内可卡因（0.35mg/kg/inj）用在大鼠的操作性自我给予和复原模型中。在该模型中，对可卡因成瘾的大鼠反复按压杠杆以获得静脉内剂量（iv）的可卡因。当去除可卡因时，大鼠停止按压杠杆。然而，大鼠如果受到通常在自然动物中没有作用的腹膜内（ip）小剂量（10mg/kg）的可卡因，就会恢复按压杠杆以获得可卡因（复原）。这是可卡因成瘾的人类中复发的有效动物模型，并且测试式（I）的化合物阻断可卡因渴望和复发的能力。 
使用具有颈静脉插入导管的雄性Sprague-Dawley大鼠。大鼠在测试/训练室中被给予两个杠杆的选择。按下活动的杠杆导致递送可卡因强化剂，而按下非活动杠杆的不导致强化。在最初的15小时固定比率（FR）1训练阶段期间（FR1代表一个杠杆按压等于一个强化递送），食物小球被带式传送（taped）到活动杠杆以促进杠杆按压，并且每个活动杠杆的按压导致递送一个45mg食物小球（Noyes，Lancaster，NH）。接下来的日子，强化剂被转换为FR1杠杆按压以获得可卡因（0.35mg/kg/inj，在0.27秒内递送）。以修改的FR1进度递送可卡因强化使得每次药物注入伴随在活动杠杆上的刺激物的照明和20秒暂停时间，在暂停时间期间活动杠杆按压被计数但是不导致强化剂递送。在20秒后，关闭刺激光并且第一次杠杆按压再次导致药物递送。按下非活动杠杆不具有任何结果。对于每个组的每日训练阶段持续2小时，或直到受试者获得200次药物注入，无论哪个先达到。受试者维持药物自我给予训练模式直到符合获得标准（在3个连续训练日中，活动杠杆上的平均按压变化<10%）。这通常花费10-14天。 
消失和复原
对于消失和复原实验，需要大鼠对强化的FR1进度表现出稳定的反应（在2个连续时间段内变化不高于15%）。在达到这个标准后，消失过程开始，使得杠杆按压不再导致递送强化剂。当三个连续消失时间段期间的平均反应落入维持期间内15%的反应时，受试者被测试为复原。在可卡因经历的动物中，复原被紧邻复原时间前非偶然的可卡因注射（10mg/kgip）引发。为了增加统计力度并由此减少动物使用，在第一消失时期后3-4天开始第二消失时期，其允许另外的受试者内比较。实验使用时间段之间训练（between-session-training）和测试方法，其中训练动物自我给药。它们的行为随后消失，并随后在不同的日子引发复原。 
化合物制备
在载体中（剂型2B：25%PEG400/5%维生素E TPGS/1%SLS，0.5%甲基纤维素，69%水）悬浮实施例6A中的化合物并以4ml/kg的体积经口服（p.o.）途径给予大鼠。盐酸可卡因购自Sigma-Aldrich（密苏里州，圣路易斯）。以0.05ml/注入的体积经静脉注射（i.v.）途径自我给予可卡因。 
结果
式（I）的化合物的效果
认为式（I）的化合物降低可卡因的依赖性和复发。例如，通过活动杠杆的平均按压的减少而测量的，分别为2.5mg/Kg（2小时预处理）、5.0mg/Kg（2小时预处理)和10.0mg/kg（1小时预处理）剂量的实施例6A的化合物分别降低70%、60%和87%的可卡因依赖性（赖药性）。 

Claims (32)

1.一种式I的化合物，或其药用盐：
其中：
R1是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的杂芳基或可选取代的苯基；
R2是氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基或可选取代的苯基；
R3是氢、氰基、可选取代的氨基、烷基、烷氧基或卤基；以及
X、Y以及Z选自-CR4-和-N-，其中R4是氢、烷基、低级烷氧基或卤基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是可选取代的烷基且R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1是由卤基、羟基、氰基、1-6个碳原子的可选取代的烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的羧基烷基、可选取代的羧基环烷基或可选取代的烷氧基羰基氨基可选取代的1-6个碳原子的烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，X、Y以及Z是-CR4-且R3是氢，
根据权利要求4所述的化合物，选自由以下组成的组：
N-(4-(7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)-甲磺酰胺；以及
N-(4-(7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)环丙烷-磺酰胺。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是可选取代的环烷基并且R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R1是由卤基、羟基、氰基、烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的羧基烷基、可选取代的羧基环烷基或可选取代的烷氧基羰基氨基可选取代的环烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，X、Y以及Z是-CR4-并且R3是氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下组成的组：
N-(4-(7-(环丙基乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-(((1S,2R)-2-羟基环戊基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-羟基环戊基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-氨基环己基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；以及
N-(4-(7-((1-羟基环己基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是可选取代的杂芳基并且R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，R1是由卤基、羟基、氰基、烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的羧基烷基、可选取代的羧基环烷基或可选取代的烷氧基羰基氨基可选取代的杂芳基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，X、Y以及Z是-CR4-并且R3是氢。
12.根据权利要求11所述的化合物，选自由以下组成的组：
N-(4-(4-氧代-7-(嘧啶-5-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(4-氧代-7-(吡啶-2-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(4-氧代-7-(吡啶-3-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；以及
N-(4-(7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是可选取代的苯基、R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基并且R3是氢。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1是苯基并且R2是甲基，即N-(4-(4-氧代-7-(苯基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1是可选取代的杂环基并且R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，X、Y以及Z是-CR4-并且R3是氢。
17.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1是可选取代的哌啶或可选取代的四氢吡喃。
18.根据权利要求17所述的化合物，选自由以下组成的组：
4-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
N-(4-(4-氧代-7-(哌啶-4-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；以及
N-(4-(4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中，R1为氮杂环丁烷。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中，R2是甲基，即N-(4-(7-(氮杂环丁-3-基乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中，R1是N-取代的氮杂环丁烷，其中N-取代基选自1-6个碳原子的可选取代的烷基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的羧基烷基、可选取代的羧基环烷基和可选取代的烷氧基羰基氨基。
22.一种化合物，选自由以下组成的组：
3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
N-(4-(7-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-(氮杂环丁-3-基乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸环戊酯；
N-(4-(7-((1-异丁基氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-(3-甲氧丙酰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-(3-(二甲氨基)丙酰基)-氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-(3-羟基-3-甲基环丁烷-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-(2-羟基丙酰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-(1-甲基哌啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-(2,2-二氟环丙烷-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-(环丁烷羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(7-((1-(1-甲基环丙烷羰基)-氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
1-(3-((3-(4-(甲磺酰氨基)-苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)-环丁基氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-(4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；
1-(3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)环丙基氨基甲酸叔丁酯；以及
(1-(3-((3-(4-(甲磺酰氨基)-苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)环丙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯。
23.下式的化合物：
Figure FDA0000469996780000071
也称为N-(4-(7-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺，或其药用盐。
24.下式的化合物：
Figure FDA0000469996780000072
也称为N-(4-(7-((1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺，或其药用盐。
25.下式的化合物：
Figure FDA0000469996780000073
也称为1-(3-((3-(4-(甲磺酰氨基)-苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)环丙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯，或其药用盐。
26.下式的化合物：
Figure FDA0000469996780000081
也称为N-(4-(7-((1-异丙基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺，或其药用盐。
27.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物以及一种或多种药用载体。
28.一种治疗对多巴胺产生剂的化学依赖的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述多巴胺产生剂选自由可卡因、鸦片、安非他明、尼古丁、食物和酒精组成的组。
30.根据权利要求28所述的方法，其中，所述多巴胺产生剂是可卡因。
31.根据权利要求28所述的方法，其中，所述多巴胺产生剂是尼古丁。
32.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物在生产用于治疗化学依赖的药物中的应用。
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