KR20140057634A - 중독 치료에서의 ａｌｄｈ-2 저해제 - Google Patents

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KR20140057634A
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미하엘 그라우페
찬드라세카르 벤카타라마니
제프 자블로키
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

중독성 약물에 대한 의존성, 예를 들어 코카인, 모르폴린, 암페타민, 니코틴 및 알코올 등의 도파민-생성제에 대한 중독에 있어서, ALDH-2 저해제인 이를 필요로 하는 환자 치료에 유용한 하기 화학식 I 의 구조를 갖는 신규한 이소플라본 유도체가 개시된다:

Description

중독 치료에서의 ＡＬＤＨ-2 저해제 {ALDH-2 INHIBITORS IN THE TREATMENT OF ADDICTION}
관련 출원에 대한 교차 인용
본 출원은 그 전문이 본원에서 참조로 혼입된 2011 년 8 월 30 일에 35 U.S.C.§119(e) 하 제출된 가출원 시리얼 번호 61/529164 에 대한 우선권을 주장한다.
본 출원은 신규한 ALDH-2 저해제, 및 중독성 물질 또는 약물에 대한 의존성, 예를 들어 코카인, 아편제, 암페타민, 니코틴 및 알코올과 같은 도파민-생성제에 대한 중독에 대한 치료를 필요로 하는 환자 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. ALDH-2 저해제는 또한 비만 치료에 유효한 것으로 밝혀진 바 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
오늘날, 중독성 약물에 대한 의존성은 전세계적으로 주요한 건강 문제를 일으킨다. 예를 들어, 알코올 남용 및 알코올 의존성은 간, 췌장 및 신장 질환, 확장성 심근병증을 포함하는 심장 질환, 다발성 신경병증, 내출혈, 뇌 황폐화, 알코올 중독, 많은 유형의 암, 불면증, 우울증, 불안증, 및 심지어 자살 발생률의 증가를 일으킬 수 있다. 임산부의 알코올 과다 소비는 또한 불치병인 태아 알코올 증후군을 초래할 수 있다. 부가적으로, 알코올 남용 및 알코올 의존성은 두부 외상, 자동차 사고, 폭력 및 폭행, 및 기타 신경학적 및 기타 의학적 문제에 대한 주요한 기여 인자이다.
미국 국립 약물 남용 연구소 (National Institute on Drug Abuse) 에서 추정하기로 니코틴 중독에 의해 매년 거의 500,000 명의 미국인이 사망한다. 이 총계는 임의의 수단에 의해 초래되는 미국 내 모든 사망의 약 1/6 에 해당하며, 알코올, 코카인, 헤로인 이용, 자살, 자동차 사고, 화재 및 AIDS 를 모두 합하여 초래되는 사망의 총계보다 더 크다. 흡연은 니코틴을 사용하는 가장 대중적인 방법이나, 무연 담배 제품 예컨대 코담배 및 씹는 담배가 또한 존재한다.
니코틴 중독은 백혈병, 백내장 및 폐렴과 같은 질환 상태와 연결되어 있으며; 모든 암 사망의 약 1/3 의 원인인데, 그 중 선두는 폐암이다. 암 외에도, 흡연은 또한 기관지염 및 폐기종과 같은 폐 질환을 일으키며; 천식 증상을 악화시키고, 일반적으로 만성 폐쇄성 폐 질환의 원인이다. 또한 흡연이 뇌졸중, 심장 마비, 혈관 질환, 동맥류 등을 포함하는 심혈관 질환의 위험을 증가시킨다는 것도 널리 알려져 있다.
또 다른 주요한 건강 상의 문제가 코카인 남용으로 초래된다. 코카인 사용의 신체적 영향은 혈관 수축, 동공 확대, 및 체온, 심장 박동수 및 혈압 증가를 포함한다. 코카인 사용자는 심장 마비 또는 뇌졸중과 같은, 돌연사로 이어질 수 있는 급성 심혈관 또는 뇌혈관 응급 상황을 경험할 수 있다. 코카인 사용과 관련된 기타 합병증은 심장 리듬 장애, 흉통 및 호흡 부전, 발작, 두통, 및 복통 및 구역질과 같은 위장관 합병증을 포함한다. 코카인이 식욕을 감소시키는 경향이 있기 때문에, 많은 만성적인 사용자들은 영양 실조 상태가 될 수 있다. 반복적인 코카인 사용은 과민성, 초조함 및 편집증 증가의 상태를 초래할 수 있다. 이는 본격적인 편집성 정신병의 단계로 귀착될 수 있는데, 이때 상기 사용자는 현실 감각을 상실하고 환청을 경험한다.
나아가, 니코틴, 코카인 및 알코올을 동시적으로 남용하는 것이 흔하다는 것이 익히 알려져 있다. 코카인 및 알코올의 병용은 인간에서 어느 하나의 약물 단독으로보다 더 많은 심혈관 독성을 발휘하는 것으로 나타났다.
역사적으로, 약물 의존성 (chemical dependency) 치료는 주로 해당 물질의 사용을 자발적으로 중단하도록 환자를 설득하는 시도 (행동요법) 를 수반하였다. 그러나, 코카인, 모르핀, 암페타민, 니코틴, 알코올, 및 기타 유형의 도파민-생성제는 중독성이 강한 물질이며, 이러한 약물에 대한 의존은 끊기가 더 어려울 수 있고, 대부분의 다른 중독성 물질들에 대한 의존보다 피해가 상당히 더 크다. 특히, 알코올, 코카인 및 헤로인 의존은 통상 만성 재발성 장애이다. 니코틴 껌 또는 니코틴 경피 패치와 같은 니코틴 대체 요법을 사용하여 담배 중독을 효과적으로 치료함에 있어서 일부 얼마간의 성공이 있었다. 부가적으로, 항우울제 및 항고혈압약이 시도되었는데, 약간 성공적이었다. 담배 사용을 자발적으로 중단하도록 환자를 설득함으로써 (행동요법) 담배 중독을 치료하려는 시도도 또한 이루어졌으나, 이 방법은 아주 성공적인 것으로 입증되지는 않았다. 따라서, 니코틴 대체 요법 또는 항우울제 및 항고혈압약의 사용을 수반하지 않는, 니코틴에 대한 갈망을 감소 또는 방지하는 담배 중독 치료법을 발견하는 것이 명백히 바람직하다.
따라서, 중독성 작용제에 대한 의존성을 개선하기 위해 이용될 수 있는 물질을 찾으려는 시도에서 과학계에 많은 흥미있는 것들이 존재하였다. 알코올 남용 치료에 이전에 이용되었던 두 가지 화합물은 디술피람 (Antabuse™) 및 시안아미드로서 알려져 있다. 부가적으로, 디술피람이 코카인 의존성의 치료에 사용될 수 있다는 것이 최근 제시되었다 (예를 들어, Bonet et al., Journal of Substance Abuse Treatment, 26 (2004), 225-232 참조).
보다 최근, 다이드제인 (daidzein) 으로 공지된 화합물이 에탄올 섭취를 억제하는데 효과적인 것으로 나타났다. 다이드제인은 시리안 골든 햄스터에서 에탄올 섭취를 억제하는, 전통적인 중국 약제인 갈근 (Radix puerariae) 의 추출물로부터 수득한 주요 활성 성분이다. Keung, W. M. 및 Vallee, B. L. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10008-10012 및 Keung, W. M., Klyosov, A. A., 및 Vallee, B. L. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1675-1679, 및 U.S. 특허 제 5,624,910 호 및 제 6,121,010 호를 참조한다.
다이드진 (daidzin) 이 하기 식의 이소플라본인 것으로 밝혀졌다:
Figure pct00001
당 제거로, 에탄올 섭취를 억제하는데 효과적인 것으로 밝혀진 다이드제인으로서 공지된 화합물이 제공된다.
Figure pct00002
미국 특허 제 5,624,910 호 및 제 6,121,010 호는 에탄올 의존성을 치료하는데 있어서 효과적인 것으로 나타난 다이드진의 에테르 유도체를 개시하였다. 다이드진 및 이의 유사체는 인간 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소 (ALDH-2) 의 강력하고 선택적인 저해제인 것으로 나타났는데, 상기 효소는 인간에서 에탄올 대사를 담당하는 주요 효소 경로에 연루된 효소이다. ALDH-2 및 모노아민 산화효소 (MAO) 경로를 저해하는 다이드진 유사체는 항알코올중독 (antidipsotropic) 활성을 덜 나타낸다는 점이 또한 확인되었다.
U.S. 특허 출원 시리얼 번호 60/834,083 에, MOA 경로에 대해 작용이 거의 없는 ALDH-2 저해제이고 알코올 의존성 치료에 유용한 신규한 이소플라본 유도체가 개시되어 있다. 이제 놀랍게도 ALDH-2 저해제가 또한 코카인, 헤로인 및 니코틴 등의 기타 중독성 작용제의 치료에 유용하고, 특히, 남용자들의 재발 경향을 개선시킨다는 점이 밝혀졌다.
본 발명의 개요
따라서, 제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
[식 중,
R1 은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 페닐이고;
R2 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 또는 임의 치환된 페닐이고;
R3 은 수소, 시아노, 임의 치환된 아미노, 알킬, 알콕시, 또는 할로이고; 및
X, Y 및 Z 는 -CR4- 및 -N- 로부터 선택되고, 이때, R4 는 수소, 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로임].
본 발명의 제 2 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 I 의 ALDH-2 저해제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형이 제공된다.
본 발명의 제 3 양태에서, 도파민-생성제에 대한 중독 치료에 있어서, 화학식 I 의 화합물의 이용 방법이 제공된다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 질환에는 이에 제한되는 것은 아니나, 코카인, 아편제, 암페타민, 니코틴, 알코올 및 과도한 음식 섭취에 대한 의존성 치료가 포함된다.
따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00004
[식 중,
R1 는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 페닐이고;
R2 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 또는 임의 치환된 페닐이고;
R3 은 수소, 시아노, 임의 치환된 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로이고; 및
X, Y 및 Z 는 -CR4- 및 -N- 로부터 선택되고, 이때 R4 은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로임].
한 구현예에서, 본 발명은 R1 이 임의 치환된 알킬이고, R2 는 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이고, 특히 이때 R1 은 할로, 히드록실, 시아노, 임의 치환된 탄소수 1-6 의 알콕시, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 카르복실알킬, 임의 치환된 카르복실시클로알킬, 또는 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노에 의해 임의 치환된 탄소수 1-6 의 알킬이고, X, Y 및 Z 는 -CR4- 이고, R3 은 수소인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R1 이 임의 치환된 시클로알킬이고 R2 는 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이고, 특히 이때 R1 은 할로, 히드록실, 시아노, 탄소수 1-6 의 알콕시, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 카르복실알킬, 임의 치환된 카르복실시클로알킬, 또는 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노에 의해 임의 치환된 탄소수 3-6 의 시클로알킬이고, X, Y 및 Z 는 -CR4- 이고, R3 은 수소인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R1 이 임의 치환된 헤테로아릴이고 R2 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이고, 특히 이때 R1 은 할로, 히드록실, 시아노, 탄소수 1-6 의 알콕시, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 카르복실알킬, 임의 치환된 카르복실시클로알킬, 또는 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노에 의해 임의 치환된 헤테로아릴이고, X, Y 및 Z 는 -CR4- 이고, R3 은 수소인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R1 이 임의 치환된 페닐이고, R2 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이고, R3 은 수소인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또한, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 약물 의존성 치료용 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 또 다른 구현예에서 본 발명은 R1 이 임의 치환된 헤테로시클릴이고 R2 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이고, 특히 X, Y 및 Z 는 -CR4- 이고, R3 은 수소인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 한 부류에서, R1 은 임의 치환된 피페리딘 또는 임의 치환된 테트라히드로피란이다. 제 2 의 뷰류에서, R1 은 임의 치환된 아제티딘, 특히 N-치환된 아제티딘이고, 이때 N-치환은 임의 치환된 탄소수 1-6 의 알킬, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 카르복실알킬, 임의 치환된 카르복실시클로알킬, 및 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노로부터 선택된다.
또한, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 도파민-생성제에 대한 약물 의존성의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 도파민-생성제에 대한 약물 의존성의 치료 방법에 관한 것으로서, 이때 도파민-생성제는 코카인, 아편제, 암페타민, 니코틴, 및 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
또한, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료에서의 사용을 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 약물 의존성 치료용 약제 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
[식 중,
R1 은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 페닐이고;
R2 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 또는 임의 치환된 페닐이고;
R3 는 수소, 시아노, 임의 치환된 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로이고; 및
X, Y 및 Z 는 -CR4- 및 -N- 로부터 선택되고, 이때, R4 는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로임].
본 발명에서 사용되기 위한 화합물에는 이에 제한되는 것은 아니나 하기가 포함된다:
N-(4-(7-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(4-옥소-7-(페닐에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-(시클로프로필에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-(((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-(3-메톡시프로프-1-이닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)시클로프로판술폰아미드;
tert-부틸 4-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트;
N-(4-(4-옥소-7-((2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(4-옥소-7-(피페리딘-4-일에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-(아제티딘-3-일에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
시클로펜틸 3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트;
N-(4-(4-옥소-7-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-이소부틸아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(3-메톡시프로파노일)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(3-(디메틸아미노)프로파노일)-아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(3-히드록시-3-메틸시클로부탄-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(2-히드록시프로파노일)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(2,2-디플루오로시클로프로판-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(시클로부탄카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(1-메틸시클로프로판카르보닐)-아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
tert-부틸 1-(3-((3-(4-(메틸술폰아미도)-페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르보닐)-시클로부틸카르바메이트;
tert-부틸 1-(3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르보닐)시클로프로필카르바메이트;
tert-부틸 (1-(3-((3-(4-(메틸술폰아미도)-페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르보닐)시클로프로필)-메틸카르바메이트;
N-(4-(4-옥소-7-(피리딘-3-일에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(4-옥소-7-(피리미딘-5-일에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-히드록시시클로펜틸)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(4-옥소-7-(피리딘-2-일에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-아미노시클로헥실)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-히드록시시클로헥실)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-(3-메톡시프로프-1-이닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드; 및
N-(4-(7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
상세한 설명
본 조성물 및 방법을 기재하기 전에, 개시물이 기재된 특정 화합물, 조성물, 방법론, 프로토콜, 세포주, 검정 및 시약에 제한되지 않는다는 것이 이해되는데, 이는 이들이 다양할 수 있기 때문이다. 본원에서 사용된 전문 용어가 특정 구현예를 기재하는 것으로 의도되며, 첨부된 특허청구범위에서 나타낸 바와 같은 범주를 어떠한 식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 또한 이해된다.
도 1 은 코카인 신호 대체 연구 설계의 그래프 표시이다.
도 2A, 2B, 및 2C 는 총괄적으로, 비히클과 비교하여 본 발명의 화합물을 경구 투여한 랫트에서의 코카인 신호 복귀 (coaine cue reinstatement) 의 상당한 저
해를 나타낸다.
정의 및 일반적 매개변수
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 단어 및 어구는 사용되는 문맥에서 다르게 명시되지 않는 한, 일반적으로 하기 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 의 모노라디칼 분지형 또는 비(非)분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 알킬"은 하기를 지칭한다:
(1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 임의 치환될 수 있음; 또는
(2) 산소, 황 및 NRa- (이때, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 원자가 개입된 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 모든 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (이때, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 임의 치환될 수 있음; 또는
(3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지며, 또한 상기 정의된 바와 같은 1-4 개 원자가 개입된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1, 2, 3, 또는 4 의 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 저급 알킬" 은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같이, 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같이 1 또는 2 개의 원자가 개입된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 바와 같은 1 또는 2 개의 치환기를 가지며 또한 상기 정의된 바와 같은 1 또는 2 개의 원자가 개입된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭한다.
용어 "알킬렌" 은, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8, 바람직하게 1 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "저급 알킬렌"은, 바람직하게 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "치환된 알킬렌"은 하기를 지칭한다:
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (이때, R 는 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 추가 임의 치환될 수 있음; 또는
(2) 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐로부터 선택된 기, 또는 산소, 황 및 NRa- (이때, Ra 은 수소, 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 로부터 독립적으로 선택된 1-20 개의 원자가 개입된 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기; 또는
(3) 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 상기 정의된 바와 같은 치환기를 갖고 또한 상기 정의된 바와 같은 1-8 개의 원자가 개입된 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기. 치환된 알킬렌의 예는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체(-CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸 (-CH2CH2O-CH2CH2-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-), 등이다.
용어 "아르알킬" 은 알킬렌기에 공유적으로 연결된 아릴기를 지칭하고, 이때 아릴 및 알킬렌은 본원에 정의되어 있다. "임의 치환된 아르알킬" 은 임의 치환된 알킬렌기에 공유적으로 연결된 임의 치환된 아릴기를 지칭한다. 이러한 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예시된다.
용어 "알콕시" 는 R-O-기 {이때, R 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이거나, R 은 -Y-Z 기 (이때, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐; 또는 임의 치환된 시클로알케닐임) 이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에 정의된 바와 같음} 를 지칭한다. 바람직한 알콕시기는 임의 치환된 알킬-O- 이고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥스옥시, 1,2-디메틸부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
용어 "저급 알콕시" 는 R-O- 기를 지칭하고, 이때 R 은 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 알킬이다.
용어 "알킬티오" 는 기 R-S- 를 지칭하고, 이때 R 은 알콕시에 대해 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 은 탄소수 2 내지 8, 바람직하게 2 내지 6, 보다 더욱 바람직하게 2 내지 4 이고, 1 내지 2, 바람직하게 1 개의 이중 결합을 갖는 (비닐) 의 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 지칭한다. 바람직한 알케닐기에는, 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2), 바이시클로[2.2.1]헵텐, 등이 포함된다. 알케닐이 질소에 부착되는 경우, 상기 이중 결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.
용어 "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 4 의 상기 정의된 바와 같은 알케닐을 지칭한다.
용어 "치환된 알케닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (이때, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "알키닐" 은, 탄소수가 2 내지 8, 더욱 바람직하게 2 내지 6, 보다 더욱 2 내지 4 이고, 1 개 이상, 바람직하게 1 내지 2 개의 아세틸렌 (3중 결합) 불포화 부위를 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 지칭한다. 바람직한 알키닐기는 에티닐, (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로프-1-인-3-일, -CH2C≡CH), 등을 포함한다. 알키닐이 질소에 부착되는 경우, 상기 삼중 결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.
용어 "치환된 알키닐" 은, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐" 은 -C(O)NRR 기 (이때, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나, R 기 둘 모두 연결되어 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모르폴리노) 를 형성함) 를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (이때, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노" 는 -NRC(O)R 기 (이때, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (이때, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시" 는 기 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴, 및 -O(O)C-헤테로시클릴을 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (이때, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아릴" 은, 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 고리 (예를 들어, 바이페닐), 또는 다중 축합 (융합) 고리 (예를 들어, 나프틸, 및 안트릴) 을 갖는 탄소수 6 내지 10 의 방향족 카르보시클릭기를 지칭한다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸, 등을 포함한다.
용어 "아릴렌" 은 상기 정의된 바와 같은 아릴기의 디라디칼 (diradical) 을 지칭한다. 상기 용어는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,2-페닐렌, 1,4'-바이페닐렌, 등과 같은 기로 예시된다.
아릴 또는 아릴렌 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 상기 아릴 또는 아릴렌기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (이때, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시" 는 기 아릴-O- (이때 아릴기는 상기 정의된 바와 같음) 을 지칭하고, 이는, 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 아릴기를 포함한다. 용어 "아릴티오" 는 기 Ar-S- (이때, Ar 은 아릴에 대해 정의된 바와 같음) 를 지칭한다.
용어 "아미노" 는 기 -NH2 를 지칭한다.
용어 "치환된 아미노" 는 기 -NRR (이때, 각각의 R 은 독립적으로, 수소, 알킬, 시클로알킬, 카르복시알킬 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R 기 둘 모두가 수소는 아님), 또는 -Y-Z 기 (이때, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐임) 를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (이때, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬" 은 기 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-시클로알킬을 지칭하고, 이때, 알킬 및 시클로알킬은 여기서 정의된 바와 같으며, 이는 추가로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (이때, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 임의 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬" 은, 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 10 의 카르보시클릭기를 지칭한다. 이러한 시클로알킬기에는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 등과 같은 단일 고리 구조가 포함된다.
용어 "치환된 시클로알킬" 은, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 시클로알킬을 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (이때, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는, 플루오로, 브로모, 클로로, 및 요오도를 지칭한다.
용어 "아실" 은, 기 -C(O)R (이때, R 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴임) 을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 은, 하나 이상의 고리 내 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 12 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 시클릭 기 (즉, 완전 불포화) 로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 상기 헤테로아릴기는 단일 고리 (예, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예, 인돌리지닐, 벤조티아졸릴, 또는 벤조티에닐) 를 가질 수 있다. 헤테로아릴의 예에는 이에 제한되는 것은 아니나, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 티아졸, 이소티아졸, 페나진, 옥사졸, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 등뿐만 아니라 질소 함유 헤테로아릴 화합물의 N-옥시드 및 N-알콕시 유도체, 예를 들어 피리딘-N-옥시드 유도체가 포함된다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 치환기에 대한 상기 정의에 의해 제한되지 않는 한, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (이때, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아르알킬" 은 알킬렌기에 공유 연결된 헤테로아릴기로, 이때 헤테로아릴 및 알킬렌이 본원에서 정의되어 있다. "임의 치환된 헤테로아르알킬"은 임의 치환된 알킬렌기에 공유 연결된 임의 치환된 헤테로아릴기를 지칭한다. 이러한 헤테로아르알킬기는 3-피리딜메틸, 퀴놀린-8-일에틸, 4-메톡시티아졸-2-일프로필, 등으로 예시된다.
용어 "헤테로아릴옥시" 는 기 헤테로아릴-O- 을 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴" 은 고리 내 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 탄소 원자 및 1 내지 5 개의 헤테로원자, 바람직하게 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 단일의 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 모노라디칼 포화 또는 부분 불포화 기를 지칭한다. 헤테로시클릭기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있고, 이에는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 옥사티안, 티오모르폴리노, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 트리아졸리디노, 피페라지닐, 디히드로피리디노, 피롤리디닐, 이미다졸리디노, 헥사히드로피리미딘, 헥사히드로피리다진, 이미다졸린, 등이 포함된다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않으면, 상기 헤테로시클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복시시클로알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1, 2, 3, 4 또는 5 개, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (이때, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "티올" 은 기 -SH 를 지칭한다.
용어 "치환된 알킬티오" 는 기 -S-치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴티올" 은 기 -S-헤테로아릴로, 이때 상기 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 헤테로아릴기를 비롯해 상기 정의된 바와 같다.
용어 "술폭시드" 는 -S(O)R 기를 지칭하며, 이때 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. "치환된 술폭시드" 는 -S(O)R 기를 지칭하며, 이때 R 은 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
용어 "술폰" 은 -S(O)2R 기를 지칭하며, 이때 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. "치환된 술폰" 은 -S(O)2R 기를 지칭하며, 이때 R 은 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
용어 "케토" 는 기 -C(O)- 를 지칭한다.
용어 "티오카르보닐" 은 기 -C(S)- 를 지칭한다.
용어 "카르복실" 은 기 -C(O)-OH 를 지칭한다.
"임의" 또는 "임의로는" 이란, 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 표현은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다.
용어 "화학식 I 의 화합물"은 본 개시물의 화합물, 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 프로드러그, 수화물 및 다형체를 포함하는 것으로 의도된다. 부가적으로, 본 개시물의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세미 혼합물로서 또는 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 제조될 수 있다. 임의의 주어진 식의 주어진 화학식 I 의 화합물에 존재하는 입체이성질체의 개수는 존재하는 비대칭 중심의 개수에 의존적이다 (n 이 비대칭 중심의 개수인 경우, 2n 개의 입체이성질체가 존재할 수 있음). 개별적인 입체이성질체는 합성의 몇몇 적절한 단계에서 중간체의 라세미 또는 비(非)-라세미 혼합물을 분할 (resolve) 하거나, 또는 종래의 수단에 의해 상기 화합물을 분할함으로써 수득될 수 있다.
개별적인 입체이성질체 (개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 를 비롯하여, 입체이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되며, 이들 모두는 달리 특별히 명시하지 않는 한, 본 명세서의 구조에 의해 나타내는 것으로 의도된다.
"이성질체"는 동이랗ㄴ 분자식을 갖는 상이한 화합물이다.
"입체이성질체" 는 원자가 공간에서 배열되는 방식만 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체" 는 서로 포개질 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 라세미 혼합물을 적절히 표시하는데 사용된다.
"부분입체이성질체" 는, 둘 이상의 비대칭 원자를 가지나 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 칸 인골드 프리로그 (Cahn Ingold Prelog) R-S 시스템에 따라 구체화된다. 상기 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 로 구체화될 수 있다. 절대구조가 알려지지 않은 분할된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (우 또는 좌) 에 따라 (+) 또는 (-) 로 표시된다.
"비경구 투여"는 환자에게로의 주사를 통해 치료제의 전신 전달이다.
용어 "환자"는 인간을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우 하기 정의된 바와 같이 치료 효과를 나타내기에 충분한 화학식 I 의 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 사용되는 치료제의 특정 활성 및 환자의 연령, 신체 상태, 다른 질병 상태의 존재 및 영양 상태에 따라 가변적일 수 있다. 부가적으로, 환자가 수여받고 있는 다른 의약이 실시될 치료적 유효량의 치료제의 결정에 영향을 미칠 것이다.
용어 "치료" 또는 "치료하기"는 하기를 포함하는 목적을 위한, 질환을 갖거나 질환에 걸리기 쉬운 환자에 대한 본 발명의 화합물의 투여를 의미한다:
(i) 질환을 예방하는 것, 즉, 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것;
(ii) 질환을 저해하는 것, 즉, 임상 증상의 전개를 정지시키는 것; 및/또는
(iii) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환의 증상을 경감시키거나 임상 증상을 퇴화시키는 것.
많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 생물학적으로 또는 그외에도 바람직한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 단지 예로써, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 2 치환 시클로알킬 아민, 3 치환 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 2 치환 시클로알케닐 아민, 3 치환 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합 디-및 트리-아민의 염 (이때, 아민에 대한 치환기 중 2 개 이상이 상이하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택됨) 을 포함한다. 또한, 2 또는 3 개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민을 포함한다.
적합한 아민의 구체적인 예는, 단지 예로써, 이소프로필아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체" 는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수지연제 등을 포함한다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 비친화성이지 않는 한, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 상기 조성물에 혼입될 수 있다.
명명법
본 발명의 화합물의 명명 및 넘버링은, 화학식 I (식 중, R1 은 프로판-2-올이고, R2 는 메틸이고, 및 R3 은 수소임) 의 대표적인 화합물로 예시된다.
Figure pct00006
즉: N-(4-(7-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드
합성 반응 매개변수
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매" 는 이와 함께 기재되는 반응 조건 하에 불활성인 용매를 의미한다. 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등이 포함된다. 반대로 명기하지 않는 한, 반응에서 사용한 용매는 불활성 유기 용매이다.
용어 "q.s." 는 언급한 기능을 얻기에, 예를 들어 용액을 원하는 부피 (즉, 100%) 로 만들기에 충분한 양을 추가하는 것을 의미한다.
화학식 I 의 화합물의 합성
화학식 I (식 중, X, Y 및 Z 는 모두 -CR4- 이고, 이때 R4 는 수소임) 을 하기 반응 모식도 I 에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응 모식도 I
Figure pct00007

단계 1 - 화학식 (2) 의 화합물의 제조
화학식 (1) 의 화합물은 시중에서 입수되거나 또는 당업계에서 익히 공지되어 있는 수단에 의해 제조된다. 일반적으로, 화학식 (1) 의 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에 약 0℃ 의 온도에서 용해하고, 3차 염기, 예를 들어 피리딘을 첨가한 후, 트리플산 무수물 (triflic anhydride) 을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 반응이 완료될 때가지 일반적으로 약 1 시간 교반한다. 반응이 실질적으로 완료되는 경우, 화학식 (2) 의 생성물을 통상의 수단에 의해 단리한다.
단계 2 - 화학식 (3) 의 화합물의 제조
예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중 화학식 (2) 의 화합물의 현탁액에, 수중 나트륨 디티오나이트의 새로히 제조된 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 약 2 시간 동안 교반한 다음, 부가적인 나트륨 디티오나이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지, 전형적으로 약 24 시간 실온에서 교반한다. 반응이 실질적으로 완료될 때, 화학식 (3) 의 생성물을 통상의 수단에 의해 단리하고, 임의로는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
단계 3 - 화학식 (4) 의 화합물의 제조
3차 염기, 예를 들어 피리딘 중, 약 0 ℃ 에서 화학식 (3) 의 화합물의 현탁액에, 메탄술포닐 클로라이드를 서서히 첨가하고, 혼합물을 대략 실온으로 가온되게 정치한다. 반응이 완료될 때, 전형적으로 약 2 시간, 물을 격렬한 교반 하 분할해 첨가한다. 반응이 실질적으로 완료되는 경우, 화학식 (4) 의 미정제 생성물을 통상의 수단에 의해 단리하고, 통상적으로 예를 들면 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 가열, 냉각 및 화학식 (4) 의 생성물의 여과 제거로써 정제한다.
단계 4 - 화학식 I 의 화합물의 제조
일반적으로, 화학식 (4) 의 화합물을 실온에서 불활성 용매 중, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 용해하고, 화학식 (5) 의 치환된 알킨을 PdCl2(PPh3)2, 구리 요오다이드, 트리페닐포스핀, 및 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 함께 첨가한다. 혼합물을 약 10 내지 60 분 동안 약 60 - 100 ℃ 에서 마이크로웨이브에서 가열한다. 반응이 실질적으로 완료되는 경우, 화학식 I 의 생성물을 단리하고 통상의 수단으로써 정제한다.
화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조 방법은 하기 반응 모식도 II 에 기재되어 있다.
반응 모식도 II
Figure pct00008

단계 1 - 화학식 (7) 의 화합물의 제조
불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 화학식 (4) 의 화합물 (예를 들어, 반응 모식도 I 에서 나타낸 바와 같이 제조) 을, 트리메틸실릴아세틸렌, PdCl2(PPh3)2, 구리 요오다이드, 트리페닐포스핀, 및 3차 아민, 예를 들어 트리에틸아민 (3.12ml, 4.0 eq) 과 접촉시킨다. 혼합물을 약 30 분 동안 약 85℃ 에서 마이크로웨이브에서 가열한다. 반응이 실질적으로 완료되는 경우, 생성물을 통상적인 수단으로써 단리 및 정제한다.
이어서, 생성물을 불활성 용매, 및 불활성 용매들의 혼합물, 예를 들어 메탄올/테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 용해하고, 예를 들어 약 염기를 첨가하고, 혼합물을 대략 실온에서 약 1 시간 동안 교반한다. 반응이 실질적으로 완료한 경우, 화학식 (7) 의 생성물을 통상의 수단으로써 단리 및 정제한다.
단계 3 - 화학식 (I) 의 화합물의 제조
화학식 (7) 의 화합물을 화학식 R1-할로의 적절한 화합물, 예를 들어 4-브로모-2-tert-부톡시피리딘과 조합한다. 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중, PdCl2(PPh3)2, 구리 요오다이드, 트리페닐포스핀, 및 3차 염기, 예를 들어 트리에틸아민을 약 30 분 동안 약 85℃ 에서 마이크로웨이브에서 가열한다. 반응이 실질적으로 완료될 때, 생성물을 통상의 수단에 의해 단리 및 정제하고, 이후 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중 약 1 시간 동안 실온에서 처리하여 탈보호화하고, 화학식 (I) 의 생성물을 통상적으로 단리한다.
유용성, 시험 및 투여
일반적 유용성
화학식 I 의 화합물은 ALDH-2 저해제의 투여에 반응하는 병태의 치료에서 일반적으로 유효하다. 구체적으로, 화학식 I 의 화합물은 예를 들어 코카인, 아편제, 암페타민, 니코틴, 과도한 음식 섭취 (과식) 및 알코올 등과 같은 중독의 도파민-생성제에 대한 중독 치료에서 유용하다.
이론에 얽매이지 않고, ALDH-2 저해제는 각종 중독성 거동과 연관되어 있는 증가된 도파민 수준을 정상화시키는 그의 능력으로서, 중독 치료에서 유효하다고 여겨진다. N.D. Volkow et al., Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications, Mol. Psychiatry 9 (2004), pp. 557?569; and B.J. Everitt and M.E. Wolf, Psychomotor stimulant addiction: a neural systems perspective, J. Neurosci. 22 (2002), pp. 3312-3320 참조.
상기 제시된 작용 메카니즘을 고려하면, 화학식 I 의 화합물과 같은 ALDH-2 저해제가 중독성 및 강박 거동 및 증가된 도파민 수준과 연관된 신경학적 병태 치료에 유용하다. 이러한 거동 및 병태에는, 이에 제한되는 것은 아니나 강박적 도박, 과식, 쇼핑, 강박장애 (OCD), 정신분열병, 주의력 결핍 과다 활동장애, 등이 포함된다.
시험
활성 시험은 상기 참조된 특허 및 특허 출원, 및 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 그리고 당업자에게 명백한 방법에 의해 수행된다. 예를 들어, "The Mitochondiral Monoamine Oxidase-Aldehyde Dehydrogenase Pathway: A Potential Site of Action of Daidzein", J. Med. Chem. 2000, 43, 4169-4179 에서 기재된 바와 같다. 일반적으로, 화학식 (I) 의 화합물은 MAO 및 ALDH-2 에 대한 그의 효과를 측정하기 위해 각각의 효소 공급원으로서 밀도-구배-정제된 미토콘드리아 제제의 멤브레인 및 용해물을 사용하여 독립적으로 검정된다. 그 결과를 IC50 값으로 표시한다.
약학적 조성물
화학식 (I) 의 화합물은 보통 약학 조성물의 형태로 투여된다. 그러므로 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 불활성 희석제 및 충전제를 포함하는 담체, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매를 포함하는 희석제, 침투 증강제, 가용화제 및 보조제를 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 (I) 의 화합물은 단독으로 또는 기타 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 업계에서 널리 공지되어 있는 방식으로 제조된다 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 제 17 판 (1985) 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 제 3 판 (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.) 참조).
투여
화학식 (I) 의 화합물은, 예를 들면 참조로서 포함된 특허 및 특허출원에 기재된 바와 같은, 직장, 협측 (buccal), 비강내 및 경피 경로를 포함하는, 유사한 용도를 갖는 제제의 허용된 임의의 투여 방식에 의해, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구적으로, 근육내, 피하, 경구적으로, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 예를 들어 스텐트 (stent) 또는 동맥-삽입 원통형 중합체와 같은 함침되거나 코팅된 장치를 통해, 단일 투여량으로 또는 복수 투여량으로 투여될 수 있다.
한 가지 투여 방식은 비경구적인 것으로서, 특히 주사에 의한 것이다. 신규한 본 발명의 조성물이 주사 투여되기 위해 혼입될 수 있는 형태는, 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유 뿐 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약학적 비히클과의 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼을 포함한다. 식염수 중의 수용액이 또한 종래 주사제에 사용되나, 본 발명의 맥락 하에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물유가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사 용액은 화학식 (I) 의 화합물을 필요량으로, 필요에 따라, 상기 언급한 각종 기타 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입한 후, 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 각종 멸균 활성 성분을, 기본 분산 매질 및 상술한 것들 중 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액 제조용 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은, 미리 멸균-여과시킨 그의 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 바람직한 부가적 성분의 분말을 생성시키는 진공 건조 및 냉동 건조 기술을 포함한다.
경구 투여는 화학식 I 의 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅정 (enteric coating tablet) 등을 통해 이루어질 수 있다. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 통상 부형제로 희석되고/되거나, 캡슐, 사쉐 (sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같은) 일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지 (lozenge), 사쉐, 카시에 (cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중의 것), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적당한 부형제의 일부 예는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제형은 추가로 하기를 포함할 수 있다: 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 풍미제.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분의 속방, 서방 또는 지연방출 (delayed release) 을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여용 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체 코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템 및 삼투압 펌프 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770 호; 4,326,525 호; 4,902,514 호; 및 5,616,345 호에 제공되어 있다. 본 방법에서 사용되는 또 다른 제형은 경피 전달 장치 ("패치 (patch)") 를 사용한다. 이러한 경피용 패치는 본 발명의 화합물을 제어된 양으로 연속적으로 또는 비연속적으로 주입하기 위해 사용할 수 있다. 약학적 제제의 전달을 위한 경피용 패치의 설계 및 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,023,252 호, 4,992,445 호 및 5,001,139 호를 참조한다. 상기와 같은 패치는 약학적 제제를 연속적으로, 주기적으로 또는 필요시 전달하도록 설계될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여량 형태" 는 환자에 대한 단위적 투여량으로서 적합한, 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는, 적합한 약학적 부형제와 함께, 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다 (예를 들어 정제, 캡슐 또는 앰플). 화학식 I 의 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이며, 일반적으로는 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여용으로는, 각 투여량 단위는 화학식 I 의 화합물을 약 10 ㎎ 내지 2 g 으로, 보다 바람직하게는 10 내지 700 mg 으로 함유하며, 비경구 투여용으로는 바람직하게는 화학식 I 의 화합물을 10 내지 700 ㎎ 으로, 보다 바람직하게는 약 50 내지 200 mg 으로 함유한다. 그러나, 화학식 I 의 화합물의 실제로 투여되는 양이, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 및 이의 상대적 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황을 고려하여 의사에 의해 결정되는 것이 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해서, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균일하다고 나타내는 경우는, 활성 성분이 조성물 중에 고르게 분산되어, 조성물이 동일하게 효과적인, 정제, 환제 및 캡슐과 같은 단위 투여량 형태로 용이하게 더 나뉠 수 있음을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 연장된 작용의 이점을 부여하는 투여 형태를 제공하거나, 위장의 산성 조건으로부터 보호되도록 코팅되거나 다르게 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있는데, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분을 감싸는 봉입물 형태이다. 상기 두 성분은, 위장에서의 붕해에 견딜 수 있고 내부 요소가 온전한 상태로 십이지장으로 통과하도록 하거나, 방출이 지연되도록 하는 작용을 하는 장 층 (enteric layer) 에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 상기 물질은 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 쉘락 (shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입용 조성물은, 약학적으로 허용가능한 수성 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같이 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로로 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용함으로써 분무될 수 있다. 분무된 용액을 분무 장치로부터 직접 흡입할 수 있거나, 분무 장치를 안면용 마스크 텐트 또는 간헐적 정압 호흡 기기에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은, 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
하기의 실시예는 바람직한 구현예를 나타내기 위해 포함된다. 당업자는, 하기의 실시예에 개시된 기술이 실행에 있어서 잘 기능하는 것으로 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내므로, 발명의 바람직한 실행 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 인식할 것이다. 그러나 당업자는, 본 개시물의 관점에서, 개시되는 구체적 구현예에서 많은 변화가 이루어질 수 있으며 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 동일하거나 유사한 결과를 여전히 수득할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
실시예 1
화학식 (2) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (2) (식 중, R 3 은 수소임) 의 화합물의 제조
Figure pct00009
7-히드록시-3-(4-니트로페닐)-4H-크로멘-4-온 (시판중, (10 g, 48.3 mmol)) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중 현탁액에, 피리딘 (15.6 mL, 193.2 mmol) 을 첨가하고, 이어서 그 혼합물을 얼음-배쓰에서 냉각하였다. 0 ℃ 에서 상기 용액에, 트리플산 무수물 (16.3 mL, 96.6 mmol) 을 서서히 첨가한 다음 용액을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 반응이 완료될 때까지 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배했다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 제거했다. 잔류물을 아세토니트릴 중에서 가열하고, 고체를 여과해내, 3-(4-니트로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 트리플루오로메탄술포네이트를 수득했다.
실시예 2
화학식 (3) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (3) (식 중, R 3 은 수소임) 의 화합물의 제조
Figure pct00010
3-(4-니트로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (5.0 g, 14.75mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 현탁액에, 나트륨 디티오나이트 (20 mL 중 5.13 g) 의 새로히 제조된 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 다음 추가의 나트륨 디티오나이트 (2.57 g) 를 2 회 분할로 첨가했다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후 반응이 완료되었다. 유기 용매를 감압 하에서 증발시킨 다음 물 (10 mL) 을 현탁액에 첨가했다. 현탁액 중 고체를 여과해내고 고진공 하 건조시켰다. 생성물을 아세토니트릴로 가열하고 실온이 달성될 때까지 교반했다. 고체를 여과해 내어 3-(4-아미노페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4.1 g) 를 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
실시예 3
화학식 (4) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (4) (식 중, R 2 은 메틸이고, R 3 은 수소임) 의 화합물의 제조
Figure pct00011
3-(4-아미노페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.2 g, 7.12mmol) 의 피리딘 (10 mL) 중 0 ℃ 에서의 현탁액에, 메탄술포닐 클로라이드 (1.1 mL, 14.24 mmol) 를 5 분에 걸쳐 첨가한 다음 실온으로 교반 조건 하 가온했다. 2 시간 후, 반응을 완료하고, 물을 분할 해 격렬한 교반하에서 첨가했다. 이후, 유기상을 분리하고 농축하고, 생성 고체를 여과하고 고진공 하 건조했다.
고체를 아세토니트릴 중에서 가열하고, 실온이 달성될 때까지 교반한 다음 여과해내어 3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.49 g) 를 수득했다. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.87 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.27 (d, J = 8.4Hz, 2H); 3.01 (s, 3 H).
실시예 4
화학식 I 의 화합물의 제조
A. 화학식 I (식 중, R 1 은 2-메틸프로판-2-올이고, R 2 은 메틸이고, R 3 은 수소임) 의 화합물의 제조
Figure pct00012
3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일트리플루오로메탄술포네이트 (2.0g, 4.32mmol), 2-메틸부트-3-인-2-올 (0.48ml, 1.2eq), PdCl2(PPh3)2 (140 mg, 0.05eq), 구리 요오다이드 (23 mg 0.002eq), 트리페닐포스핀 (32 mg 0.03eq) 및 트리에틸아민 (2.5ml, 4.0 eq) 을, 건조 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 조합하고, 혼합물을 30 분 동안 85 ℃ 에서 마이크로웨이브 내 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고, 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 미정제 생성물을 아세토니트릴 중에서 가열하고, 냉각하고, 고체를 여과해 내었다. 상기 절차를 2 회 반복해 N-(4-(7-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드를 수득했다.
(M+H)+ 로서 C21H19NO5S 에 대한 MS 측정치 398.06
Figure pct00013
B. 화학식 I 의 기타 화합물의 제조
마찬가지로, 실시예 4A 의 절차에 따르나, 임의로는 3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일트리플루오로메탄술포네이트를 화학식 (4) 의 다른 화합물로 대체하고, 임의로는 2-메틸부트-3-인-2-올을 화학식 (5) 의 다른 알킨으로 대체해, 하기의 화학식 I 의 화합물을 제조했다:
N-(4-(7-(3-메톡시프로프-1-이닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
Figure pct00014
(M+H)+ 로서 C20H17NO5S 에 대한 MS 측정치 384.08
Figure pct00015
N-(4-(7-((1-히드록시시클로펜틸)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
Figure pct00016
(M+H)+ 로서 C23H21NO5S 에 대한 MS 측정치 424.16
Figure pct00017
N-(4-(4-옥소-7-(피리딘-2-일에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
Figure pct00018
(M+H)+ 로서 C23H16N2O4S 에 대한 MS 측정치 417.12
Figure pct00019
N-(4-(7-((1-아미노시클로헥실)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
Figure pct00020
(M+H)+ 로서 C24H24N2O4S 에 대한 MS 측정치 　437.20
Figure pct00021
N-(4-(7-((1-히드록시시클로헥실)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
Figure pct00022
(M+H)+ 로서 C24H23NO5S 에 대한 MS 측정치 　438.22
Figure pct00023
N-(4-(4-옥소-7-(피리미딘-5-일에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
Figure pct00024
(M+H)+ 로서 C22H15N3O4S 에 대한 MS 측정치 418.12
Figure pct00025
N-(4-(4-옥소-7-(피리딘-3-일에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
Figure pct00026
(M+H)+ 로서 C23H16N2O4S 에 대한 MS 측정치 417.15
Figure pct00027
N-(4-(7-(((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
Figure pct00028
(M+H)+ 로서 C23H21NO5S 에 대한 MS 측정치 　424.16
Figure pct00029
N-(4-(7-(시클로프로필에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
Figure pct00030
(M+H)+ 로서 C21H17NO4S 에 대한 MS 측정치 380.06
Figure pct00031
N-(4-(4-옥소-7-(페닐에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
Figure pct00032
(M+H)+ 로서 C24H17NO4S 에 대한 MS 측정치 416.07
Figure pct00033
N-(4-(7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
Figure pct00034
(M+H)+ 로서 C22H17N3O4S 에 대한 MS 측정치 420.12
Figure pct00035
N-(4-(7-(3-메톡시프로프-1-이닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)시클로프로판술폰아미드;
Figure pct00036
(M+H)+ 로서 C22H19NO5S 에 대한 MS 측정치 410.15
Figure pct00037
tert-부틸 4-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트;
Figure pct00038
(M+H)+ 로서 C28H30N2O6S 에 대한 MS 측정치 523.01
Figure pct00039
tert-부틸 3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트;
Figure pct00040
(M+H)+ 로서 C26H26N2O6S 에 대한 MS 측정치 495.03
Figure pct00041
N-(4-(4-옥소-7-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
Figure pct00042
(M+H)+ 로서 C23H21NO5S 에 대한 MS 측정치 424.10
Figure pct00043
C. 화학식 I 의 기타 화합물의 제조
마찬가지로, 실시예 4A 에 따르나, 임의로는 3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일트리플루오로메탄술포네이트를, 화학식 (4) 의 다른 화합물로 대체하고, 임의로는 2-메틸부트-3-인-2-올을 화학식 (5) 의 다른 알킨으로 대체하여, 화학식 I 의 다른 화합물을 제조한다:
실시예 5
화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조
A. 화학식 I (식 중, R 1 은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일이고, R 2 는 메틸이고, R 3 은 수소임) 의 화합물의 제조
Figure pct00044
단계 1 - N-(4-(4-옥소-7-((트리메틸실릴)에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00045
3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.5g, 5.39mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (0.92ml, 1.2eq), PdCl2(PPh3)2 (175 mg, 0.05eq), 구리 요오다이드 (28.8 mg 0.03eq), 트리페닐포스핀 (40 mg 0.03eq) 및 트리에틸아민 (3.12ml, 4.0 eq) 을, 건조 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 조합하고, 30 분 동안 85℃ 에서 마이크로웨이브 내 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 아세토니트릴 중 가열하고, 냉각시키고 고체를 여과 제거했다. 상기 절차를 2 회 반복해 N-(4-(4-옥소-7-((트리메틸실릴)에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드를 수득했다.
단계 2 - N-(4-(7-에티닐-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)-메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00046
N-(4-(4-옥소-7-((트리메틸실릴)에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드 (1.8g, 4.37 mmol) 를, 메탄올/테트라히드로푸란 (6 ml) 의 1:1 혼합물 중에서 용해하고, 탄산칼륨 (121 mg, 0.2eq) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 완료 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물의 존재 하 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 N-(4-(7-에티닐-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드를 수득했다.
단계 3 - N-(4-(4-옥소-7-((2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00047
N-(4-(7-에티닐-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드 (100mg, 0.29mmol) 를 4-브로모-2-tert-부톡시피리딘 (0.074mg, 1.1eq), PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0.05eq), 구리 요오다이드 (4 mg 0.002eq), 트리페닐포스핀 (6 mg 0.03eq) 및 트리에틸아민 (0.12ml, 4.0 eq) 와 건조 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 조합하고, 30 분 동안 85 ℃, 마이크로웨이브에서 가열하였다. 용매를 감압 하 생성물로부터 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 물의 존재 하 추출했다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압 하 농축해 N-(4-(7-((2-tert-부톡시피리딘-4-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드를 수득했다. 상기 미정제 생성물을 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 1:1 (4ml) 중에서 용해하고, 실온에서 1 시간 교반했다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 물의 존재 하 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 아세토니트릴 중에서 가열하고, 냉각하고, 고체를 여과해 내었다. 상기 절차를 2 회 반복해 N-(4-(4-옥소-7-((2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드를 수득했다.
(M+H)+ 로서 C23H16N2O5S 에 대한 MS 측정치 433.04
Figure pct00048
B. 화학식 I 의 다른 화합물의 제조
유사하게, 실시예 5A, 단계 1, 2 및 3 의 절차에 따르나, 임의로는 4-브로모-2-tert-부톡시피리딘을, 화학식 R1-X (식 중, X 는 할로임) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 다른 화합물을 제조한다:
실시예 6
화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조
A. 화학식 I (식 중, R 1 은 1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일이고, R 2 은 메틸이고, 및 R 3 은 수소임) 의 화합물의 제조
Figure pct00049
tert-부틸 3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (103 mgs, 0.209 mmol) 의 디클로로메탄 (2 mL) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 2.08 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 교반했다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 감압 하 건조시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 (0.2 mL) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.1 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 용해 및 메탄올 (4 mL) 중 7N 암모니아를 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고 크로마토그래피 처리해 (SiO2, 5% 메탄올/에틸 아세테이트), N-(4-(7-((1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드를 수득했다:
(M+H)+ 로서 C25H22N2O5S 에 대한 MS 측정치 463.03
Figure pct00050
B. 화학식 I 의 다른 화합물의 제조
마찬가지로, 실시예 6A 의 절차에 따르나, tert-부틸 3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트를, N-(4-(4-옥소-7-(피페리딘-4-일에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드로 대체해, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조했다:
Figure pct00051
N-(4-(7-((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
(M+H)+ 로서 C27H26N2O5S 에 대한 MS 측정치 491.1
Figure pct00052
C. 화학식 I 의 다른 화합물의 제조
마찬가지로, 실시예 6A 의 절차에 따르나, 임의로는 tert-부틸 3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 다른 유사 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 다른 화합물을 제조한다:
실시예 7
화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조
A. 화학식 I (식 중, R 1 은 피페리딘-4-일이고, R 2 은 메틸이고, R 3 은 수소임) 의 화합물의 제조
Figure pct00053
tert-부틸 4-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (32 mgs, 0.06 mmol) 의 디클로로메탄 (1 mL) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.05 mL) 을 첨가하고, 실온에서 교반했다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 건조시켰다. 상기 트리플루오로아세트산 염을 디클로로메탄 중 MP-카르보네이트 (4 당량) 를 이용해 자유 아민으로 전환하고, 상기 생성 자유 아민을 상응하는 N-(4-(4-옥소-7-(피페리딘-4-일에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드의 히드로클로라이드 염으로 전환했다.
(M+H)+ 로서 C23H22N2O4S.HCl 에 대한 MS 측정치 423.10
Figure pct00054

B. 화학식 I 의 다른 화합물의 제조
마찬가지로, 실시예 7A 의 절차에 따르나, tert-부틸 4-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 유사 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 다른 화합물을 제조한다:
실시예 8
화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조
A. 화학식 I (식 중, R 1 은 1,2-디메틸-1H-이미다졸이고, R 2 은 메틸이고, R 3 은 수소임) 의 화합물의 제조
Figure pct00055
1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (645 mgs , 5.2 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g, 10.4 mmol) 의 메탄올 (10 mL) 중 0℃ 에서의 교반 혼합물에, (1-디아조-2-옥소-프로필)-포스폰산디메틸 에스테르 (1g, 5.2 mmol) 의 메탄올 (5 ml) 중 용액을 적가했다. 생성 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 하룻밤 교반했다. 이어서, 생성 혼합물을 농축하고 크로마토그래피 적용하여 (SiO2, 5% 메탄올/에틸 아세테이트) N-(4-(7-((1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드를 수득했다. (M+H)+ 로서 C23H19N3O4S 에 대한 MS 측정치 434.1
Figure pct00056
B. 화학식 I 의 기타 화합물의 제조
마찬가지로, 실시예 8A 의 절차에 따르나, 1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카르브알데히드.히드로클로라이드로 대신해 하기의 화학식 I 의 화합물을 제조했다:
N-(4-(7-((1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
Figure pct00057
(M+H)+ 로서 C24H21N3O4S 에 대한 MS 측정치 　448.08
Figure pct00058
마찬가지로, 1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드로 대체해, 하기의 화학식 I 의 화합물을 제조했다:
N-(4-(7-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
Figure pct00059
N-(4-(7-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
(M+H)+ 로서 C22H17N3O4S 에 대한 MS 측정치 　420.08.
Figure pct00060
C. 화학식 I 의 다른 화합물의 제조
마찬가지로, 실시예 8A 의 절차에 따르나, 1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 유사 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 다른 화합물을 제조한다:
실시예 9
화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조
A. 화학식 I (식 중, R 1 은 1-아제티딘-3-일이고, R 2 은 메틸이고, R 3 은 수소임) 의 화합물의 제조
Figure pct00061
tert-부틸 3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (237 mgs, 0.48 mmol) 의 디클로로메탄 (8 mL) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과해 건조시켜 N-(4-(7-(아제티딘-3-일에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드를 트리플루오로아세트산 염으로서 수득했다. (M+H)+ 로서 C21H18N2O4S 에 대한 MS 측정치 395.06
Figure pct00062

실시예 10
화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조
A. R 1 은 시클로펜틸아제티딘-1-카르복실레이트이고, R 2 는 메틸이고, R 3 은 수소인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure pct00063
N-(4-(7-(아제티딘-3-일에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드.트리플루오로아세트산 염 (55 mgs, 0.140 mmol) 의 디클로로메탄 (3 mL) 중 혼합물에, 시클로펜틸 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 카르보네이트 (95 mgs, 0.42 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.4 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 생성 혼합물을 감압 하 농축하고, 크로마토그래피 처리 (SiO2, 25% 에틸 아세테이트/디클로로메탄) 하여 시클로펜틸-3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득했다:
(M+H)+ 로서 C27H26N2O6S 에 대한 MS 측정치 507.07
Figure pct00064
B. 화학식 I 의 기타 화합물의 대안적인 제조
마찬가지로, 실시예 10A 의 절차에 따르나, 시클로펜틸 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 카르보네이트를 이소부티르알데히드로 대체하여, 화학식 (I) 의 다른 화합물을 제조한다.
C. 화학식 I 의 다른 화합물의 제조
마찬가지로, 실시예 10A 의 절차에 따르나, 시클로펜틸 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 카르보네이트를 유사 화합물로 대체하여, 화학식 (I) 의 다른 화합물을 제조한다:
실시예 11
화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조
A. 화학식 I 의 화합물 (식 중, R 1 은 1-이소부틸아제티딘-3-일이고, R 2 은 메틸이고, R 3 은 수소임) 의 화합물의 제조
Figure pct00065
N-(4-(7-(아제티딘-3-일에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드.트리플루오로아세트산 염 (75 mgs, 0.190 mmol) 의 1,2-디클로로에탄/테트라히드로푸란 (3 mL/0.5 mL) 중 혼합물에, 이소부티르알데히드 (0.03 mL, 0.285 mmol), 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.38 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (60 mgs, 0.285 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을, 수성 1N 수산화나트륨을 첨가함으로써 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증발시켰다. 잔류물을 분말화하고, 디에틸에테르로 세정해 N-(4-(7-((1-이소부틸아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드를 수득했다:
(M+H)+ 로서 C25H26N2O4S 에 대한 MS 측정치 451.12
Figure pct00066

실시예 12
화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조
A. 화학식 I (식 중, R 1 은 3-메톡시프로파노일)아제티딘-3-일이고, R 2 은 메틸이고, R 3 은 수소임) 의 화합물의 제조
Figure pct00067
N-(4-(7-(아제티딘-3-일에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드.트리플루오로아세트산 염 (80 mgs, 0.16 mmol), 3-메톡시프로판산 (0.03 mL, 0.24 mmol), HATU (91 mgs, 0.24 mmol) 의, N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.41 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴 및 에테르로 세정하고, 건조시켜 N-(4-(7-((1-(3-메톡시프로파노일)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드를 수득했다:
(M+H)+ 로서 C25H24N2O6S 에 대한 MS 측정치 481.00
Figure pct00068
B. 화학식 I 의 기타 화합물의 제조
마찬가지로, 실시예 12A 의 절차에 따르나, 3-메톡시프로판산을 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실산으로 대체하여, 하기 화학식 (I) 의 화합물을 제조했다:
Figure pct00069
N-(4-(7-((1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드:
(M+H)+ 로서 C26H22N2O5F2S 에 대한 MS 측정치 　513.03
Figure pct00070
마찬가지로, 실시예 12A 의 절차에 따르나, 3-메톡시프로판산을 3-(디메틸아미노)프로판산으로 대체하여, 하기 화학식 (I) 의 화합물을 제조했다:
Figure pct00071
N-(4-(7-((1-(3-(디메틸아미노)프로파노일)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드:
(M+H)+ 로서 C26H27N3O5S.TFA 에 대한 MS 측정치 494.01
Figure pct00072
마찬가지로, 실시예 12A 의 절차에 따라, 하기의 화학식 (I) 의 화합물을 제조했다:
N-(4-(7-((1-(2-히드록시프로파노일)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(2,2-디플루오로시클로프로판-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(시클로부탄카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(1-메틸시클로프로판카르보닐)-아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
tert-부틸 1-(3-((3-(4-(메틸술폰아미도)-페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르보닐)-시클로부틸카르바메이트;
tert-부틸 1-(3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르보닐)시클로프로필카르바메이트;
tert-부틸 (1-(3-((3-(4-(메틸술폰아미도)-페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르보닐)시클로프로필)-메틸카르바메이트.
N-(4-(7-((1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(3-히드록시-3-메틸시클로부탄-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(7-((1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드; 및
N-(4-(7-((1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드.
C. 화학식 I 의 기타 화합물의 제조
마찬가지로, 실시예 12A 의 절차에 따르나, 3-메톡시프로판산을 다른 카르복실산으로 대체하여, 화학식 (I) 의 다른 화합물을 제조한다.
제형예
하기의 샘플 제형은 예시로서, 조합되어 특정 정제, 캡슐, 흡입제 또는 기타 약물을 제공할 수 있는 전체 범위의 활성 성분 양 또는 부형제 양은 반영하지 않는다.
실시예 13
하기의 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
양
성분 (mg/캡슐)
활성 성분 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐로 충전시켰다.
실시예 14
하기 성분을 이용하여 정제를 제조하였다:
양
성분 (mg/정제)
활성 성분 25.0
셀룰로오스, 미세결정질 200.0
콜로이드성 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
상기 성분들을 배합하고 압축하여 정제를 형성시켰다.
실시예 15
하기의 성분을 함유하는 건조 분말 흡입기 제형을 제조한다:
성분 중량 %
활성 성분 5
락토오스 95
상기 활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 기구에 추가한다.
실시예 16
각각 30 mg 의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
양
성분 (mg/정제)
활성 성분 30.0 mg
전분 45.0 mg
미세결정질 셀룰로오스 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈
(멸균수 중 10% 용액으로서) 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
탈크 1.0 mg
총합 120 mg
상기 활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 20 번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 완전히 혼합하였다. 상기 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이후 이를 16 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이렇게 제조된 과립을 50℃ 내지 60℃ 에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 미리 30 번 메쉬 U.S. 체에 통과시킨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 이후 상기 과립에 추가하고, 혼합한 후에, 타정기 상에서 압축하여 각각 120 mg 중량의 정제를 수득하였다.
실시예 17
각각 25 mg 의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
활성 성분 25 mg
포화 지방산 글리세리드 2,000 mg 까지
상기 활성 성분을 60 번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소의 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁하였다. 상기 혼합물을 이후 명목상의 2.0 g 용량의 좌제 틀에 붓고, 냉각되도록 두었다.
실시예 18
5.0 mL 투여량 당 각각 50 mg 의 활성 성분을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
활성 성분 50.0 mg
잔탄 검 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (11%)
미세결정질 셀룰로오스 (89%) 50.0 mg
수크로오스 1.75 g
나트륨 벤조에이트 10.0 mg
향미제 및 착색제 임의량
정제수 5.0 mL 까지
활성 성분, 수크로오스 및 잔탄 검을 배합하고 10 번 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 후, 미리 제조한 물 중 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 용액과 혼합하였다. 나트륨 벤조에이트, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 추가하였다. 이후, 필요한 부피를 생성시키기 위해 충분한 물을 추가하였다.
실시예 19
피하 제형을 하기와 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 5.0 mg
옥수수유 1.0 mL
실시예 20
하기 조성을 갖는 주사 제제를 제조하였다:
성분 양
활성 성분 2.0 mg/ml
만니톨, USP 50 mg/ml
글루콘산, USP q.s. (pH 5-6)
물 (증류, 멸균) 1.0 ml 까지의 q.s.
질소 기체, NF q.s.
실시예 21
하기의 조성을 갖는 국소 제제를 제조하였다:
성분 그램
활성 성분 0.01-1.0
Span 60 2.0
Tween 60 2.0
미네랄 오일 5.0
페트로라텀 0.10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA (부틸화 히드록시 아니솔) 0.01
물 100 까지의 q.s.
물을 제외한 상기 성분 모두를 조합하고, 교반하면서 60℃ 로 가열하였다. 이후 상기 성분이 유화되도록 60℃ 에서 충분량의 물을 격렬하게 교반하면서 추가한 후, 물을 100 g 이 되기에 충분한 양으로 추가하였다.
실시예 22
서방성 조성물
Figure pct00073
본 발명의 서방성 제형을 하기와 같이 제조하였다: 화합물 및 pH-의존성 결합제 및 임의의 선택적 부형제를 충실히 혼합하였다 (건조-배합). 상기 건조-배합된 혼합물을, 배합된 분말에 분무되는 강 염기 수용액의 존재 하에 과립화하였다. 상기 입자를 건조시키고, 스크리닝하고, 임의의 윤활제 (예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 와 혼합하고, 정제로 압축하였다. 바람직한 강 염기 수용액은 물 (임의로는 25% 이하의, 저급 알코올과 같은 수-혼화성 용매 함유) 중의, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨의 용액이다.
생성된 정제를, 식별, 미각 차폐 목적을 위해, 그리고 삼키기 쉽게 하기 위해, 임의의 필름-형성제로 코팅할 수 있다. 상기 필름 형성제는 통상 정제 중량의 2% 내지 4% 범위의 양으로 존재할 것이다. 적합한 필름-형성제는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 양이온 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit® E - Roehm. Pharma) 등을 포함한다. 이러한 필름 형성제는 임의로는 착색제, 가소제 및 기타 보충 성분을 함유할 수 있다.
상기 압축된 정제는, 바람직하게는 8 KP 의 압축을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제의 크기는 주로 정제 내의 화합물의 양에 따라 좌우된다. 상기 정제는 300 내지 1100 mg 의 화합물 유리 염기를 포함할 것이다. 바람직하게는, 상기 정제는 400-600 mg, 650-850 mg, 및 900-1100 mg 범위 양의 화합물 유리 염기를 포함할 것이다.
용해 속도에 영향을 주기 위해서, 상기 화합물을 함유하는 분말이 습식으로 혼합되는 동안의 시간을 조절한다. 바람직하게는, 총 분말 혼합 시간, 즉, 상기 분말이 수산화나트륨 용액에 노출되는 동안의 시간은 1 내지 10 분, 바람직하게는 2 내지 5 분의 범위일 것이다. 과립화 후, 상기 입자를 제립기에서 꺼내어, 약 60℃ 에서 건조를 위해 유동층 건조기 내에 둔다.
실시예 23
ALDH2 검정
표준 ALDH2 반응 혼합물은 150 uM 포름알데히드, 2.5 mM NAD+, 10 mM MgCl2 및 10 nM 재조합 인간 ALDH2 를 50 mM Hepes 완충액, pH 7.4, 0.01% Tween 20 중에서 함유하였다 (최종 부피 50 ul, 384-웰 플레이트 사용). 화합물을 ALDH2 및 포름알데히드와 함께 예비인큐베이션하고 60 분 후, NAD+ 를 추가하여 반응을 시작시키고 반응 혼합물을 90 분 동안 진행시켰다. 각각 340 nm 및 460 nm 에서 설정한 여기 파장 및 방출 파장으로, Perkin-Elmer Envision Reader 를 사용하여 NADH 형성을 모니터링함으로써 효소의 활성을 측정하였다.
MAO-A 및 MAO-B 검정
MAO 검정에는 루미노제닉 (luminogenic) MAO 기질, 반응 완충액, 루시페린 (Luciferin) 검출 및 에스테라아제를 갖는 재구성 완충액이 포함되었다. 표준 MAO 반응 혼합물은 MAO-A (2 ug) 또는 MAO-B (10 ug) 포함 마이크로솜, MAO-A 에 대한 160 uM 기질 또는 MAO-B 에 대한 16 uM 기질, MAO-A 완충액 (100 mM Hepes 완충액, pH 7.5, 5% 글리세롤) 또는 MAO-B 완충액 (100 mM Hepes, pH 7.5, 5% 글리세롤, 10% 디메틸 술폭시드) 을 최종 부피 30 ul 로 포함하였다. 효소와 화합물을 함께 예비인큐베이션하고 20 분 후, 효소 기질을 추가하여 반응을 개시하고, 반응을 60 분 동안 진행시켰다. 재구성된 루시페린 검출 시약 (30 ul) 을 이후 동시에 추가하여 MAO 반응을 중지시키고 메틸 에스테르 유도체를 루시페린으로 전환시키고 광을 생성시켰다. 생성된 광의 양은 MAO 의 활성과 직접적으로 비례한다. 혼합물을 20 분 동안 추가 인큐베이션하고, Perkin-Elmer Envision Reader 를 사용하여 효소의 활성을 측정하였다.
주의: IC50 은 반응을 50% 로 저해하는 화합물의 농도를 나타낸다. 경쟁적 저해의 경우, 하기 관계식에 따라, 기질이 Km 농도에서 존재할 때 IC50 = 2Ki 이다:
Ki = IC50/[1 + (기질 농도/Km)].
여러 본 발명의 화합물에 대한 대표적 데이터를 하기 표 1 에서 나타낸다.
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
상기 데이터는, 본 발명의 화합물이 일반적으로 1 uM 미만의 IC50 으로 ALDH2 효소를 저해한다는 것을 제시한다.
실시예 24
코카인 의존성 및 재발의 감소
랫트에서의 자발적 자가 투여 및 복귀 모델에서 정맥내 코카인 (0.35 mg/kg/주사) 을 사용하였다. 이 모델에서, 코카인에 중독된 랫트는 정맥내 투여량 (iv) 의 코카인을 수득하기 위해 반복적으로 레버를 눌렀다. 코카인 제거 시, 랫트는 상기 레버를 누르는 것을 중단하였다. 그러나, 랫트는 경험이 없는 동물에서는 보통 효과가 없는 소량의 복강내 (ip) 투여량 (10 mg/kg) 의 코카인에 노출되는 경우 코카인에 대해 레버 누르는 것을 재개하였다 (복귀). 이는 코카인 중독 인간에서의 재발에 대한 타당한 동물 모델이며, 화화학식 (I) 의 화합물의 코카인 갈망 및 재발 차단 능력을 시험한다.
경정맥에 카테터가 삽입된 수컷 Sprague-Dawley 랫트를 사용하였다. 시험/훈련 챔버에서 랫트에 2 개의 레버에 대한 선택권을 주었다. 활성 레버를 누르면 코카인 강화물이 전달되는 한편, 비활성 레버를 누르면 강화물이 전달되지 않았다. 초기 15 시간 고정비 (FR) 1 훈련 세션 동안 (FR1 은 레버를 1 회 누르면 1 개의 강화물이 전달된다는 것을 나타냄), 음식물 펠릿이 활성 레버에 붙여져 레버 누르는 것을 용이하게 하였고, 각각의 활성 레버를 누르면 단일한 45 mg 음식물 펠릿이 전달되었다 (Noyes, Lancaster, NH). 다음날, FR1 레버 누름에 대한 강화물을 코카인으로 전환하였다 (0.35 mg/kg/주사, 0.27 초 내에 전달). 코카인 강화물은, 활성 레버 누름이 계수되나 강화물이 전달되지는 않는 20 초 타임아웃 및 활성 레버에 대한 자극이 되는 조명이 각각의 약물 주입과 동반되도록 수정된 FR1 스케줄대로 전달되었다. 20 초 후 상기 자극 조명을 끄고, 다시 처음 레버를 누르면 약물이 전달되게 하였다. 비활성 레버를 누르는 것은 어떠한 결과도 갖지 않았다. 각각의 군에 대한 매일의 훈련 세션을 2 시간, 또는 대상이 200 회 약물 주입을 획득할 때까지 중 먼저 도래하는 시간 동안 지속하였다. 상기 대상에 대해, 획득 기준 (평균 활성 레버 누름이 연속 3 훈련일에 걸쳐 < 10% 로 가변적임) 을 충족할 때까지 약물 자가 투여 훈련 양식을 유지시켰다. 이는 전형적으로 10-14 일이 걸린다.
소거 (extinction) 및 복귀
소거 및 복귀 실험에 대해서는, 랫트가 FR1 강화 스케줄에 대해 안정적인 반응을 나타낼 것이 요구되었다 (연속 2 회 세션에서 변동성이 15% 이하). 이러한 기준을 달성한 후, 레버 누름이 더 이상 강화물 전달로 이어지지 않는 소거 절차를 시작하였다. 연속 3 회의 소거 세션에 걸친 평균 반응이 유지 동안의 반응의 15% 로 감소되었을 때, 대상을 복귀에 대해 시험하였다. 코카인을 경험한 동물에서, 복귀는 복귀 세션 직전에 코카인의 비수반적 (non-contingent) 주사 (10 mg/kg ip) 로 시동 (priming) 된다. 통계력을 증가시키고 그에 따라 동물 사용을 감소시키기 위해서, 두 번째 소거 기간을 첫 번째 기간 3-4 일 후에 개시하였는데, 이는 추가적인 대상내 비교를 가능하게 하였다. 실험에서, 약물을 자가 투여하도록 동물을 훈련시키는 세션-사이-훈련 및 시험 방법을 사용하였다. 그런 다음 이들의 행동이 사라진 후, 상이한 날에 복귀를 시동시켰다.
화합물 제조
실시예 6A 에서의 화합물을 비히클에 현탁하고 (제형 2B: 25% PEG400/5% Vit E TPGS/1% SLS, 0.5% 메토셀, 69% 물), 4 ml/kg 의 부피로 경구 (p.o.) 경로를 통해 랫트에 투여한다. 코카인 히드로클로라이드는 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) 에서 구입하였다. 코카인을 0.05 ml/주입 부피로 정맥내 (i.v.) 경로를 통해 자가-투여하였다.
결과
화학식 (I) 의 화합물의 효과
화학식 (I) 의 화합물은 코카인 의존성 및 재발을 감소시키는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 실시예 6A 의 화합물은 활성 레버의 평균 누름에 있어서 감소로써 측정된 바 각각 2.5mg/Kg (2 시간 사전 처리), 5.0mg/Kg (2 시간 사전 처리) 및 10.0 mg/kg (1 시간 사전 처리) 투여량에서 각각 70%, 60% 및 87% 로 코카인 의존성을 감소시켰다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00078

    [식 중,
    R1 은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 페닐이고;
    R2 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 또는 임의 치환된 페닐이고;
    R3 은 수소, 시아노, 임의 치환된 아미노, 알킬, 알콕시, 또는 할로이고; 및
    X, Y 및 Z 는 -CR4- 및 -N- (식 중, R4 은 수소, 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로임) 로부터 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 은 임의 치환된 알킬이고, R2 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1 은 할로, 히드록실, 시아노, 탄소수 1-6 의 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 카르복실알킬, 임의 치환된 카르복실시클로알킬, 또는 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노에 의해 임의 치환된 탄소수 1-6 의 알킬인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, X, Y 및 Z 는 -CR4- 이고, R3 은 수소이고, 즉 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    N-(4-(7-(3-메톡시프로프-1-이닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)-메탄술폰아미드; 및
    N-(4-(7-(3-메톡시프로프-1-이닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)시클로프로판-술폰아미드.
  5. 제 1 항에 있어서, R1 은 임의 치환된 시클로알킬이고, R2 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R1 은 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 카르복실알킬, 임의 치환된 카르복실시클로알킬, 또는 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노에 의해 임의 치환된 시클로알킬인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, X, Y 및 Z 는 -CR4- 이고, R3 은 수소인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    N-(4-(7-(시클로프로필에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-(((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-히드록시시클로펜틸)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-아미노시클로헥실)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드; 및
    N-(4-(7-((1-히드록시시클로헥실)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드.
  9. 제 1 항에 있어서, R1 은 임의 치환된 헤테로아릴이고, R2 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R1 은 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 카르복실알킬, 임의 치환된 카르복실시클로알킬 또는 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노로 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, X, Y 및 Z 는 -CR4- 이고, R3 은 수소인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    N-(4-(4-옥소-7-(피리미딘-5-일에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(4-옥소-7-(피리딘-2-일에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(4-옥소-7-(피리딘-3-일에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드; 및
    N-(4-(7-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드.
  13. 제 1 항에 있어서, R1 은 임의 치환된 페닐이고, R2 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이고, R3 은 수소인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, R1 은 페닐이고 R2 은 메틸이고, 즉 N-(4-(4-옥소-7-(페닐에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드인 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서, R1 은 임의 치환된 헤테로시클릴이고, R2 는 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, X, Y 및 Z 는 -CR4- 이고, R3 은 수소인 화합물.
  17. 제 13 항에 있어서, R1 은 임의 치환된 피페리딘 또는 임의 치환된 테트라히드로피란인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    tert-부틸 4-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(4-(4-옥소-7-(피페리딘-4-일에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드; 및
    N-(4-(4-옥소-7-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드.
  19. 제 17 항에 있어서, R1 은 아제티딘인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, R2 는 메틸이고, 즉 N-(4-(7-(아제티딘-3-일에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드인 화합물.
  21. 제 17 항에 있어서, R1 은 N-치환된 아제티딘이고, 이때 N-치환은 탄소수 1-6 의 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 카르복실알킬, 임의 치환된 카르복실시클로알킬, 및 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노로부터 선택되는 화합물.
  22. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    tert-부틸 3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트;
    N-(4-(7-((1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-(아제티딘-3-일에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    시클로펜틸 3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트;
    N-(4-(7-((1-이소부틸아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-(3-메톡시프로파노일)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-(3-(디메틸아미노)프로파노일)-아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-(3-히드록시-3-메틸시클로부탄-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-(2-히드록시프로파노일)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-(2,2-디플루오로시클로프로판-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-(시클로부탄카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(7-((1-(1-메틸시클로프로판카르보닐)-아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    tert-부틸 1-(3-((3-(4-(메틸술폰아미도)-페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르보닐)-시클로부틸카르바메이트;
    N-(4-(4-옥소-7-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    tert-부틸 1-(3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르보닐)시클로프로필카르바메이트; 및
    tert-부틸 (1-(3-((3-(4-(메틸술폰아미도)-페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르보닐)시클로프로필)-메틸카르바메이트.
  23. N-(4-(7-((1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드로서도 공지되어 있는 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00079
    .
  24. N-(4-(7-((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드로서도 공지되어 있는 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00080
    .
  25. tert-부틸 (1-(3-((3-(4-(메틸술폰아미도)-페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)에티닐)아제티딘-1-카르보닐)시클로프로필)-메틸카르바메이트로서도 공지되어 있는 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00081
    .
  26. N-(4-(7-((1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드로서도 공지되어 있는 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00082
    .
  27. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  28. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 도파민-생성제에 대한 약물 의존성의 치료 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 도파민-생성제는 코카인, 아편제, 암페타민, 니코틴, 음식 및 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  30. 제 28 항에 있어서, 도파민-생성제는 코카인인 방법.
  31. 제 28 항에 있어서, 도파민-생성제는 니코틴인 방법.
  32. 약물 의존성 치료용 약제 제조를 위한 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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