CN117658981A - 靛红衍生物、药学上可接受的盐、药物组合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种靛红衍生物、药学上可接受的盐、药物组合物及应用，其具有如下通式(Ι)的结构：其中，R1和R2均为氢原子时，R3选自8‑喹啉甲基、1‑羧酸叔丁酯‑吲哚‑3‑甲基、烯丙基、2‑喹啉甲基中的一种；R1和R2均为溴原子时，R3选自4‑苯基‑苯甲基、4‑溴‑1‑萘甲基、4‑(2‑氰基‑1‑苯基)‑苯甲基中的一种。本申请对新型冠状病毒3CL蛋白酶具有良好的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种靛红衍生物、药学上可接受的盐、药物组合物及应用。
背景技术
疫苗是预防COVID-19最有效的手段，但抗病毒药物是治疗新型冠状病毒感染的首选。3CL蛋白酶在新型冠状病毒中高度保守，与刺突蛋白相比，不容易发生突变；其活性中心的氨基酸为SARS-CoV-2特有，与人类蛋白酶的同源性低，对人体没有细胞毒性和生殖毒性，可以大大提高此类药的安全性，临床安全性要高于RNA聚合酶抑制剂。3CL蛋白酶在病毒复制中的关键作用及其高度保守性，使得3CL蛋白酶被认为是冠状病毒药物研发最具吸引力的靶标。
目前报道的冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂按照化合物结构类型可将其分为拟肽类与非肽类抑制剂。目前3CL蛋白酶抑制剂为开发口服抗新型冠状病毒的重要靶点，已经有10余个品种，许多已进入II/III期临床试验。
目前新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂的研究仍然处于早期阶段，但上市品种少，其临床疗效和安全性还有待观察，而临床需求巨大，是世界范围内药物研究工作者关注的重要课题之一。
发明内容
本申请提供一种靛红衍生物、药学上可接受的盐、药物组合物及应用，对新型冠状病毒3CL蛋白酶具有良好的抑制作用。
第一方面，本申请实施例提供一种靛红衍生物，其具有如下通式(Ι)的结构：
其中，R1和R2均为氢原子时，R3选自8-喹啉甲基、1-羧酸叔丁酯-吲哚-3-甲基、烯丙基、2-喹啉甲基中的一种；
R1和R2均为溴原子时，R3选自4-苯基-苯甲基、4-溴-1-萘甲基、4-(2-氰基-1-苯基)-苯甲基中的一种。
第二方面，本申请实施例提供了一种如上所述的靛红衍生物的药学上可接受的盐。
第三方面，本申请实施例提供了一种靛红衍生物的药学上可接受的盐，该靛红衍生物具有如下通式(Ι)的结构：
其中，R1和R2均为氢原子，R3选自1-联苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、1-溴-2-萘甲基、4-溴-1-萘甲基、3-苯基-1-苯甲基、4-(2-氰基-1-苯基)-苯甲基、4-(2-羧酸甲酯-1-苯基)-苯甲基中的一种。
在一种实施方式中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。
在一种实施方式中，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐中的至少一种。
在一种实施方式中，所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、草酸盐和酒石酸盐中的至少一种。
第四方面，本申请实施例提供了一种药物组合物，其包括活性物质和药用载体，所述活性物质包含如上所述的靛红衍生物，以及如上任一所述的药学上可接受的盐中的一种或几种。
在一种实施方式中，所述活性物质占药物组合物的重量百分比为0.1％～95％。
第五方面，本申请实施例提供了一种如上所述的靛红衍生物、如上任一所述的药学上可接受的盐或者如上任一所述的药物组合物在制备抑制新型冠状病毒及其突变株主蛋白酶活性的药物中的应用。
在一种实施方式中，新型冠状病毒突变株包括阿尔法Alpha、贝塔Beta、伽玛Gamma、德尔塔Delta、奥密克戎Omicron和EG.5新变体中的一种或多种。
本申请实施例提供的技术方案带来的有益效果至少包括：
本申请提供的靛红衍生物，对新型冠状病毒3CL蛋白酶具有良好的抑制作用，为制备治疗新型冠状病毒和/或新型冠状病毒突变株所引起的疾病的药物提供了新策略。
本申请提供的靛红衍生物急性毒性小，药物安全性高，可作为抗新型冠状病毒药物在临床应用。
本申请提供的靛红衍生物，可制备药物组合物，用于抗新型冠状病毒药物在临床应用。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例提供的靛红衍生物的制备方法流程图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请实施例提供的一种靛红衍生物，其具有如下通式(Ι)的结构：
其中，R1和R2均为氢原子时，R3选自8-喹啉甲基、1-羧酸叔丁酯-吲哚-3-甲基、烯丙基、2-喹啉甲基中的一种；
R1和R2均为溴原子时，R3选自4-苯基-苯甲基、4-溴-1-萘甲基、4-(2-氰基-1-苯基)-苯甲基中的一种。
(1)当R1和R2均为氢原子时：
若R3选自8-喹啉甲基，则所述靛红衍生物记为化合物1。
若R3选自1-羧酸叔丁酯-吲哚-3-甲基，则所述靛红衍生物记为化合物2。
若R3选自烯丙基，则所述靛红衍生物记为化合物3。
若R3选自2-喹啉甲基，则所述靛红衍生物记为化合物4。
(2)当R1和R2均为溴原子时：
若R3选自4-苯基-苯甲基，则所述靛红衍生物记为化合物5。
若R3选自4-溴-1-萘甲基，则所述靛红衍生物记为化合物6。
若R3选自4-(2-氰基-1-苯基)-苯甲基，则所述靛红衍生物记为化合物7。
上述化合物1～7的结构式如下所示：
本申请还提供了一种上述靛红衍生物的药学上可接受的盐。也即，本申请提供了上述化合物1～化合物7的药学上可接受的盐。
本申请还提供了另一类靛红衍生物的药学上可接受的盐。其中，该靛红衍生物具有如下通式(Ι)的结构：
其中，R1和R2均为氢原子，R3选自1-联苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、1-溴-2-萘甲基、4-溴-1-萘甲基、3-苯基-1-苯甲基、4-(2-氰基-1-苯基)-苯甲基、4-(2-羧酸甲酯-1-苯基)-苯甲基中的一种。
具体地，若R3选自1-联苯甲基，则所述靛红衍生物记为化合物8。
若R3选自1-萘甲基，则所述靛红衍生物记为化合物9。
若R3选自2-萘甲基，则所述靛红衍生物记为化合物10。
若R3选自1-溴-2-萘甲基，则所述靛红衍生物记为化合物11。
若R3选自4-溴-1-萘甲基，则所述靛红衍生物记为化合物12。
若R3选自3-苯基-1-苯甲基，则所述靛红衍生物记为化合物13。
若R3选自4-(2-氰基-1-苯基)-苯甲基，则所述靛红衍生物记为化合物14。
若R3选自4-(2-羧酸甲酯-1-苯基)-苯甲基，则所述靛红衍生物记为化合物15。上述化合物8～15的结构式如下所示：
其中，药学上可接受的盐包括但不限于通式(Ⅰ)的化合物与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸等所成的无机酸盐以及与各种有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、草酸和酒石酸等所成的有机酸盐。
在具体的实施方式中，药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐中的至少一种无机酸盐，和/或，药学上可接受的盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、草酸盐和酒石酸盐中的至少一种有机酸盐。
参见图1所示，本申请还提供了上述靛红衍生物(也即化合物1～化合物15)的制备方法，其包括如下步骤：
101：在0～5℃下，将物质A溶于溶剂中，再加入碱，0℃搅拌均匀，比如搅拌30min，再加入相应的溴取代物R3Br进行反应，比如反应30min，反应完成后，利用薄层色谱技术TLC进行监控；
102：利用萃取试剂萃取，然后用饱和盐水洗涤，依次经干燥剂干燥浓缩、硅胶柱分离，得到靛红衍生物；其中，所述物质A具有如下通式(Ⅱ)的结构：
上述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，碳酸钾、氢化钠和氢化钾等中的一种或几种。
上述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇、四氢呋喃等中的一种或几种。
上述干燥剂包括无水硫酸钠、无水硫酸镁等中的一种或几种。
上述萃取试剂包括乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等中的一种或几种。
本申请还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括活性物质和药用载体，所述活性物质包含上述实施例提供的靛红衍生物，以及上述实施例提供的药学上可接受的盐中的一种或几种。
所述药用载体指药学领域常用的药用载体，比如药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂等。
也就是说，可以将上述实施例提供的靛红衍生物和/或上述实施例提供的药学上可接受的盐，与药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂进行组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
优选地，所述活性物质占药物组合物的重量百分比为0.1％～95％。也即，上述实施例提供的靛红衍生物和/或上述实施例提供的药学上可接受的盐在药物组合物中的重量百分比为0.1％～95％。
本申请提供的靛红衍生物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括O/W型、W/O型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本申请提供的靛红衍生物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也可以制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本申请提供的靛红衍生物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；黏合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本申请提供的靛红衍生物及其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本申请提供的靛红衍生物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本申请提供的靛红衍生物及其药学上可接受的盐的片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本申请提供的靛红衍生物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。
为将本申请提供的靛红衍生物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本申请的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本申请还提供了一种上述靛红衍生物、上述靛红衍生物的药学上可接受的盐或者上述药物组合物在制备抑制新型冠状病毒及其突变株主蛋白酶活性的药物中的应用。
具体是制备抗新型冠状病毒3CL蛋白酶的药物，以抑制新型冠状病毒3CL蛋白酶的活性。
其中，新型冠状病毒突变株包括阿尔法Alpha、贝塔Beta、伽玛Gamma、德尔塔Delta、奥密克戎Omicron和EG.5新变体中的一种或多种，同时并不局限于上述新型冠状病毒及其突变株。
下面结合实施例和对比例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。此外应理解，在阅读了本申请讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本申请作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1：合成化合物1
合成方法：在0℃下，将靛红(70.62mg,0.48mmol)溶于10ml DMF中，向体系中加入NaOH(19.2mg,0.48mmol)，在0℃下搅拌30min，再加DMF溶解的8-喹啉甲基溴(159.9mg,0.72mmol)，反应30min后,用乙酸乙酯50ml萃取三次，乙酸乙酯层用饱和盐水50ml洗三次，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后浓缩，再经过硅胶柱(100目，柱层析硅胶；洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯＝100:1-10:1)分离得到化合物1，橙黄色粉末104.3mg，收率75.4％，熔点mp：235～237℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δH 9.00(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.20(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.1,1.3Hz,1H),7.59(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.41(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.04(t,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),5.69(s,2H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δC 183.7,159.0,151.3,150.0,146.1,138.5,136.6,133.0,128.5,128.4,128.2,126.6,125.3,123.8,121.6,117.8,111.8,39.6。
HRMS(ESI+):m/z calcd C18H12N2O2 for[M+Na]+311.0796，found 311.0780。
实施例2：合成化合物2
合成方法同实施例1，不同之处在于：
用1-羧酸叔丁酯-吲哚-3-甲基溴替代8-喹啉甲基溴，得到化合物2，橙色粉末，收率70.4％，熔点mp:159-161℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δH 8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.51(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.33(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.25(m,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),5.04(s,2H),1.67(s,9H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δC183.3,158.2,150.8,149.7,138.4,135.6,128.8,125.5,125.2,125.2,124.0,123.2,119.5,117.8,115.5,114.2,111.1,84.5,35.8,28.3,28.3,28.3。
HRMS(ESI+):m/z calcd C22H20N2O4 for[M+Na]+399.1321，found 399.1316。
实施例3：合成化合物3
合成方法同实施例1，不同之处在于：
用烯丙基溴替代8-喹啉甲基溴，得到化合物3，橙色粉末，收率74.9％，熔点mp:158-160℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δH 7.60(d,J＝7.1Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),5.84(ddd,J＝22.5,10.5,5.3Hz,1H),5.34–5.26(m,2H),4.36(d,J＝5.5Hz,2H)。
13CNMR(151MHz,CD3OD):δC 183.4,158.0,150.9,138.4,130.5,125.5,123.9,118.8,117.7,111.0,42.6。
HRMS(ESI+):m/z calcd C11H9NO2 for[M+Na]+210.0531，found210.0519。
实施例4：合成化合物4
合成方法同实施例1，不同之处在于：
用2-喹啉甲基溴替代8-喹啉甲基溴，得到化合物4，橙黄色粉末，收率71.0％，熔点mp:213-214℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δH 8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(s,2H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δC 183.3,158.5,154.9,150.9,147.7,138.6,137.8,130.2,129.2,127.8,127.7,127.1,125.4,124.1,119.6,117.8,111.7,46.8。
HRMS(ESI+):m/z calcd C18H12N2O2 for[M+H]+289.0977,found289.0963。
实施例5：合成化合物5
合成方法同实施例1，不同之处在于：
用5,7-二溴靛红替代靛红，4-苯基苯甲基溴替代8-喹啉甲基溴，得到化合物5，黄色粉末，收率77.7％，熔点mp:145-147℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δH7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,4H),7.42(m,2H),7.35(m,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),5.43(s,2H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δC 181.3,158.4,146.8,145.4,140.7,140.4,134.8,128.9,128.9,127.6,127.6,127.6,127.6,127.3,127.1,127.1,127.1,121.5,117.3,105.3,44.5。
HRMS(ESI+):m/z calcd C21H13Br2NO2 for[M+Na]+493.9190,found 493.9137。
实施例6：合成化合物6
合成方法同实施例1，不同之处在于：
用5,7-二溴靛红替代靛红，4-溴-1-萘甲基溴替代8-喹啉甲基溴，得到化合物6，黄色粉末，收率71.1％，熔点mp:209-211℃。
1H NMR(600MHz，DMSO):δH 8.23(ddd,J＝6.6,3.8,1.9Hz,2H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(m,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),5.63(s,2H)。
13C NMR(151MHz,DMSO)δC 180.4,159.2,146.1,143.2,132.9,131.1,130.9,129.6,127.9,127.7,127.2,126.3,123.7,123.6,123.0,121.2,115.7,104.3,42.7。
HRMS(ESI+):m/z calcd C19H10Br3NO2 for[M+Na]+545.8139,found545.8105。
实施例7：合成化合物7
合成方法同实施例1，不同之处在于：
用5,7-二溴靛红替代靛红，4-(2-氰基-1-苯基)苯甲基溴替代8-喹啉甲基溴，得到化合物7，黄色粉末，收率74.8％，熔点mp:207-209℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δH 7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.53(m,2H),7.48(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.44(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),5.47(s,2H)。
13CNMR(151MHz,CDCl3):δC 181.2,158.4,146.6,145.5,144.7,137.7,136.5,133.9,133.0,130.1,130.1,129.3,127.8,127.7,127.0,127.0,121.5,118.7,117.4,111.2,105.3,44.5。
HRMS(ESI+):m/z calcd C22H12Br2N2O2 for[M+Na]+518.90,found 518.9095。
实施例8：合成化合物8
合成方法同实施例1，不同之处在于：
用1-联苯甲基溴替代8-喹啉甲基溴，得到化合物8，橙黄色粉末，收率74.3％，mp:239-241℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δH 7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.58–7.55(m,4H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.44–7.40(m,4H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(s,2H)。
13CNMR(151MHz,CDCl3):δC 183.4,158.4,150.8,141.3,140.4,138.5,133.6,129.0,129.0,128.0,128.0,127.9,127.9,127.7,127.2,127.2,125.6,124.0,117.8,111.1,43.9。
HRMS(ESI+):m/z calcd C21H15NO2 for[M+Na]+336.1000，found 336.0985。
实施例9：合成化合物9
合成方法同实施例1，不同之处在于：
用1-萘甲基溴替代8-喹啉甲基溴，得到化合物9，橙色粉末，收率72.7％，mp:229.6-233.1℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δH 8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.3Hz,1H),7.63–7.58(m,2H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.43–7.38(m,3H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.41(s,2H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δC 183.2,158.5,151.2,138.5,134.0,131.0,129.4,129.2,129.0,127.1,126.4,125.5,125.3,125.1,124.0,122.8,117.9,111.6,42.5。
HRMS(ESI+):m/z calcd C19H13NO2 for[M+Na]+310.0844，found 310.0828。
实施例10：合成化合物10
合成方法同实施例1，不同之处在于：
用2-萘甲基溴替代8-喹啉甲基溴，得到化合物10，橙黄色粉末，收率76.3％，mp:233-235℃。
HRMS(ESI+):m/z calcdC19H13NO2 for[M+Na]+310.0844，found 310.0832。
实施例11：合成化合物11
合成方法同实施例1，不同之处在于：
用1-溴-2-萘甲基溴替代8-喹啉甲基溴，得到化合物11，黄色粉末，收率68.3％，mp:294.5-297.3℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δH 8.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.67–7.62(m,2H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.31(s,2H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δC 183.1,158.7,150.6,138.7,134.2,132.5,131.7,128.8,128.4,128.2,127.4,127.2,125.6,124.8,124.2,123.4,117.9,111.4,45.1。
HRMS(ESI+):m/zcalcd C19H12BrNO2 for[M+Na]+387.9949，found387.9934。
实施例12：合成化合物12
合成方法同实施例1，不同之处在于：
用4-溴-1-萘甲基溴替代8-喹啉甲基溴，得到化合物12，橙黄色粉末，收率77.3％，mp:247.8-248.6℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δH 8.32(d,J＝9.7Hz,1H),8.06(d,J＝9.5Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.67–7.64(m,2H),7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),5.35(s,2H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δC 182.9,158.4,150.9,138.5,132.4,132.1,129.5,129.4,128.5,127.9,127.8,125.6,125.4,124.2,123.8,123.3,117.9,111.4,42.3。
HRMS(ESI+):m/zcalcd C19H12BrNO2 for[M+Na]+387.9949，found 387.9938。
实施例13：合成化合物13
合成方法同实施例1，不同之处在于：
用3-苯基-1-苯甲基溴替代8-喹啉甲基溴，得到化合物13，橙黄色粉末，收率76.5％，mp:203.8-205.4℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δH 7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.57–7.51(m,4H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.46–7.40(m,3H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),4.99(s,2H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δC 183.3,158.4,150.8,142.3,140.5,138.5,135.2,129.6,129.0,129.0,127.8,127.3,127.3,127.2,126.4,126.3,125.6,124.0,117.8,111.1,44.3。
HRMS(ESI+):m/zcalcd C21H15NO2 for[M+H]+314.1181,found 314.1169。
实施例14：合成化合物14
合成方法同实施例1，不同之处在于：
用4-(2-氰基-1-苯基)-苯甲基溴替代8-喹啉甲基溴，得到化合物14，橙黄色粉末，收率78.1％，mp:254.2-256.4℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δH7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.54(m,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.43(m,4H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.99(s,2H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δC183.2,158.4,150.7,144.7,138.6,138.2,135.3,133.9,133.1,130.1,129.6,129.6,127.9,127.9,127.9,125.7,124.1,118.7,117.8,111.3,111.1,43.8。
HRMS(ESI+):m/z calcd C22H14N2O2 for[M+H]+339.1134,found 339.1120。
实施例15：合成化合物15
合成方法同实施例1，不同之处在于：
用4-(2-羧酸甲酯-1-苯基)-苯甲基溴替代8-喹啉甲基溴，得到化合物15，橙黄色粉末，收率78.4％，mp:227.3-228.2℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δH7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.51(q,J＝7.3Hz，2H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.98(s,2H),3.61(s,3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δC 183.3,168.9,158.4,150.9,141.9,141.5,138.4,133.5,131.5,130.8,130.7,130.1,129.2,129.2,127.6,127.3,127.3,125.6,124.0,117.9,111.1,52.1,44.0。
HRMS(ESI+):m/z calcd C23H17N2O4 for[M+Na]+394.1055，found 394.1041。
实施例16：靛红衍生物对新型冠状病毒2019-nCoVMpro/3CLpro抑制实验
采用碧云天生物技术有限公司生产的新型冠状病毒2019-nCoVMpro/3CLpro抑制剂筛选试剂盒，其采用荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)的方法。
1.检测原理：Edans是荧光供体(Donor)，Dabcyl是荧光受体(Acceptor)或称为淬灭基团(Quencher)，这两个荧光基团的吸收光谱有一定的重叠，当这两个荧光基团间的距离合适时(一般7-10nm)，荧光能量由供体向受体转移，导致供体荧光分子自身的荧光强度衰减。Edans和Dabcyl被连接到2019-nCoVMpro/3CLpro蛋白酶的天然底物上的两端，即Dabcyl-KTSAVLQSGFRKME-Edans。当2019-nCoVMpro/3CLpro蛋白酶没有切割该底物时，两个基团足够接近，发生荧光共振能量转移，即Dabcyl可淬灭Edans的荧光而导致检测不到荧光；当该底物被2019-nCoVMpro/3CLpro蛋白酶切割后，多肽的首尾两端分离，两个基团分开，Edans的荧光不再被Dabcyl淬灭，即可检测到Edans的荧光，这样通过荧光检测就可以非常灵敏地检测2019-nCoVMpro/3CLpro蛋白酶的酶活性。如果在反应体系中加入2019-nCoVMpro/3CLpro的抑制剂(Inhibitor)，荧光的生成会被抑制，荧光强度与抑制剂的抑制效果成反比，这样就可以检测出2019-nCoVMpro/3CLpro蛋白酶抑制剂的抑制效果。Edans的最大激发波长为340nm，最大发射波长为490nm。
2.实验方法
1)样品的准备。取适量待测定的样品，用缓冲液(AssayBuffer)或二甲基亚砜DMSO等适当的溶剂配制成适宜浓度的溶液，如果有必要可配制成适当的浓度梯度待用。其中，样品为本申请提供的靛红衍生物，包括化合物1～化合物15
2)阳性对照的准备。本试剂盒提供的阳性对照抑制剂Ebselen浓度为10mM，配制在DMSO中，可以根据需要使用与样品一样的溶剂稀释成所需浓度或浓度梯度。
3)样品测定。
a.根据样品数量(含相关对照)，参考下表1配制适量的分析试剂Assay Reagent。
表1
| 1个样品 | 5个样品 | 10个样品 | 20个样品 | |
| AssayBuffer | 92μl | 460μl | 920μl | 1.84ml |
| 2019-nCoV Mpro/3CLpro | 1μl | 5μl | 10μl | 20μl |
由于2019-nCoVMpro/3CLpro的甘油含量较高，微量吸取时要注意避免吸头吸附损失并吹打完全，加入2019-nCoVMpro/3CLpro后需要注意充分混匀。
b.使用96孔黑板设置各组别，并按照下表2依次加入检测试剂和样品。加入待测的样品后，混匀。
为获得更加可靠的检测结果，建议每个样品至少应该进行2个重复孔的检测。
表2
| 空白对照 | 100％酶活性对照 | 阳性抑制剂对照 | 样品 | |
| AssayBuffer | 93μl | - | - | - |
| AssayReagent | - | 93μl | 93μl | 93μl |
| Ebselen溶液 | - | - | 5μl | - |
| 样品溶剂 | 5μl | 5μl | - | - |
| 待测的样品 | - | - | - | 5μl |
注意：样品溶剂是指配制和稀释待测化合物所用的溶剂。
c.各孔快速加入底物Substrate 2μl，混匀。
加入底物Substrate后反应会立即开始，如果孔数较多的情况下，建议在低温或使用排枪操作以减小各孔间加入Substrate的时间差而导致的误差，混匀操作可在培养板振荡器上进行。
d.37℃避光孵育5分钟后信号即趋于稳定，可在5-20分钟内使用多功能酶标进行荧光测定。
激发波长为340nm，发射波长为490nm。当荧光读数偏低时，也可适当延长孵育时间至20-30分钟。
也可在步骤a中将待测样品加入后37℃孵育10分钟，再将Substrate加入反应体系中。37℃孵育10分钟再加入Substrate可能会降低样品的IC50。建议通过预实验确定样品比较适合的孵育时间。
4)计算
a.计算每个样品孔和未加样品的空白对照孔的平均荧光值，可分别记录为RFU空白对照、RFU100％酶活性对照、RFU阳性对照和RFU样品。RFU为Relative Fluorescence Unit。
b.计算每个样品的抑制百分率。计算公式如下：抑制率(％)＝(RFU100％酶活性对照-RFU样品)/(RFU100％酶活性对照-RFU空白对照)×100％。
c.对于检测发现有效的抑制剂，通过检测该抑制剂的剂量效应就可以计算出该抑制剂的半数抑制浓度IC50。
3.实验结果
表3靛红衍生物对新型冠状病毒2019-nCoVMpro/3CLpro抑制活性
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从表3可知，靛红衍生物的15个化合物中，化合物1-4和化合物8-15在50μM浓度条件下，对2019-nCoVMpro/3CLpro蛋白酶抑制率在0.72-73.3％，体现了不同程度的抑制活性。5位和7位有溴原子双取代的化合物5,在50μM浓度条件下，对2019-nCoVMpro/3CLpro蛋白酶抑制率为45.8％。与阳性对照药Ebselen比，这些化合物活性不强。但值得注意的是5位和7位有溴原子双取代的化合物6和化合物7均显示更强抑制2019-nCoVMpro/3CLpro蛋白酶(新型冠状病毒3CL蛋白酶)活性，其半数抑制活性(IC50)与阳性对照药Ebselen相当，且毒性小，为寻找新的抗SARS-CoV-2药物提供了新思路。
实施例17：靛红衍生物的急性毒性实验
选择活性较好的化合物7进行急性毒性实验，KM小鼠，雄性，体质量36±4g，SPF级，随机分为生理盐水组，低剂量组200mg/kg，高剂量组800mg/kg，每组6只小鼠，小鼠连续7天给药后，体重毛发没有明显变化，没有死亡现象出现，表明靛红衍生物毒性小，可用于抗新型冠状病毒药物研究。
在本申请的描述中，需要说明的是，术语“上”、“下”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本申请和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本申请的限制。除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本申请中的具体含义。
需要说明的是，在本申请中，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上所述仅是本申请的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本申请。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本申请的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本申请将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种靛红衍生物，其特征在于，其具有如下通式(Ι)的结构：
其中，R1和R2均为氢原子时，R3选自8-喹啉甲基、1-羧酸叔丁酯-吲哚-3-甲基、烯丙基、2-喹啉甲基中的一种；
R1和R2均为溴原子时，R3选自4-苯基-苯甲基、4-溴-1-萘甲基、4-(2-氰基-1-苯基)-苯甲基中的一种。
2.一种如权利要求1所述的靛红衍生物的药学上可接受的盐。
3.一种靛红衍生物的药学上可接受的盐，其特征在于，该靛红衍生物具有如下通式(Ι)的结构：
其中，R1和R2均为氢原子，R3选自1-联苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、1-溴-2-萘甲基、4-溴-1-萘甲基、3-苯基-1-苯甲基、4-(2-氰基-1-苯基)-苯甲基、4-(2-羧酸甲酯-1-苯基)-苯甲基中的一种。
4.如权利要求2或3所述的药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。
5.如权利要求4所述的药学上可接受的盐，其特征在于：
所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐中的至少一种。
6.如权利要求4所述的药学上可接受的盐，其特征在于：
所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、草酸盐和酒石酸盐中的至少一种。
7.一种药物组合物，其特征在于：其包括活性物质和药用载体，所述活性物质包含如权利要求1所述的靛红衍生物，以及如权利要求2～6任一所述的药学上可接受的盐中的一种或几种。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述活性物质占药物组合物的重量百分比为0.1％～95％。
9.一种如权利要求1所述的靛红衍生物、如权利要求2～6任一所述的药学上可接受的盐或者如权利要求7～8任一所述的药物组合物在制备抑制新型冠状病毒及其突变株主蛋白酶活性的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：新型冠状病毒突变株包括阿尔法Alpha、贝塔Beta、伽玛Gamma、德尔塔Delta、奥密克戎Omicron和EG.5新变体中的一种或多种。
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| CN202311327740.1A CN117658981A (zh) | 2023-10-13 | 2023-10-13 | 靛红衍生物、药学上可接受的盐、药物组合物及应用 |
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