MX2014002270A - Inhibidores de aldh-2 en el tratamiento de adiccion. - Google Patents

Inhibidores de aldh-2 en el tratamiento de adiccion.

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MX2014002270A
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Jeff Zablocki
Chandrasekar Venkataramani
Michael Graupe
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Gilead Sciences Inc
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Abstract

Se describen derivados de isoflavona novedosos que tienen la estructura de la Fórmula I: (ver Fórmula) que son los inhibidores ALDH-2, útiles para tratar un paciente que necesita de los mismos, para dependencia de fármacos de adicción, por ejemplo adicción a agente que produce dopamina, tal como cocaína, morfina, anfetaminas, nicotina, y alcohol.

Description

INHIBIDORES DE ALDH-2 EN EL TRATAMIENTO DE ADICCIÓN CAMPO DE LA INVENCION La invención actual se refiere a inhibidores de ALDH novedosos, y su uso en el tratamiento de pacientes que necesitan del mismo, por dependencia de fármacos o sustancias de adicción, por ejemplo adicción a agente que produce dopamina tal como cocaína, opiáceos, anfetaminas, nicotina, y alcohol. Los inhibidores ALDH-2 también se han mostrado que son efectivos para tratar' obesidad. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Hoy día, la dependencia de fármacos de adicción causa problemas de saludo principales a nivel mundial. Por ejemplo, el abuso de alcohol- y dependencia del alcohol pueden causar enfermedad hepática, pancreática y renal, insuficiencia cardiaca, incluyendo cardiomiopatía dilatada, polineuropatía, sangrado interno, deterioro cerebral, envenenamiento por alcohol, incidencia incrementada de muchos tipos de cáncer, insomnio, depresión, ansiedad, y aún suicidio. El consumo excesivo de alcohol por una madre embarazada puede llevar a síndrome de alcoholismó fetal, que es una afección incurable.
Adicionalmente, el abuso de alcohol y dependencia del alcohol son factores principales que contribuyen a lesiones en la cabeza, accidentes de vehículos a motor, violencia y agresiones, y otros problemas neurológicos y otros problemas médicos .
La adicción a la nicotina se estima por el Instituto Nacional en Abuso de Fármacos que mata cerca de 500,000 Norteamericanos cada año. Este total representa alrededor de 1 en 6 de todas las muertes en E.U.A., causadas por cualquier medio, y es más del total de muertes causadas por uso de alcohol, cocaína, heroína, suicidios, accidentes automovilísticos, incendios y SIDA combinados. Fumar cigarrillos es el método más popular de usar nicotina, pero hay productos de tabaco son humano; por ejemplo, rapé (tabaco de aspirar), tabaco masticable.
La adicción a la nicotina está ligada a estados de enfermedad tales como leucemia, cataratas, y neumonía; y es la causa de alrededor de un tercio de todas las muertes por cáncer, el principal de los cuales es cáncer de pulmón. Además del cáncer, fumar cigarrillos también causa enfermedades pulmonares, tales como bronquitis y enfisema, exacerba los síntomas del asma, y es la causa de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas en general. También es bien conocido que fumar cigarrillos incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares, incluyendo apoplejía, ataque cardiaco, enfermedad vascular, aneurismia, y similares.
Otro problema importante de salud está causado por el abuso de la cocaína. Los efectos físicos del uso de cocaína incluyen vasos sanguíneos oprimidos, pupilas dilatadas, y temperatura, ritmo cardiaco, y presión sanguínea incrementados. El usuario de cocaína puede experimentar emergencia cardiovasculares y cerebrovasculares agudas, tales como ataque cardiaco o apoplejía, resultando potencialmente en muerte repentina. Otras complicaciones asociadas con el uso de cocaína incluyen trastornos en el ritmo cardiaco, dolor de pecho e insuficiencia respiratoria, ataques y dolores de cabeza, y complicaciones gastrointestinales tales como dolor abdominal y nauseas. Debido a que la cocaína tiene una tendencia a reducir el apetito, muchos usuarios crónicos pueden volverse desnutridos. El uso repetido de la cocaína puede llevar a un estado de irritabilidad, agitación, y paranoia incrementada.. Esto puede resultar en un periodo de psicosis paranoide a gran escala, en la cual el usuario pierde contacto con la realidad y experimenta alucinaciones auditivas.
Por otro lado, es bien conocido que el abuso concurrente de la nicotina, cocaína y alcohol es común. Se ha encontrado que la combinación de cocaína y alcohol ejerce más toxicidad cardiovascular que cualquier fármaco sólo en humanos.
Históricamente, el tratamiento de dependencia química involucra principalmente intentos por persuadir a los pacientes a descontinuar voluntariamente el uso de las sustancias (terapia conductual) . Sin embargo, la cocaína, morfina, , anfetaminas, nicotina, alcohol, y otros tipos de agentes que producen dopamina son sustancias altamente adictivas, y la dependencia de tales fármacos puede ser muy difícil de romper y significativamente más dañina que la dependencia de la mayoría de otras sustancias adictivas. En particular, la dependencia de alcohol, cocaína, y heroína se aprecia típicamente por ser trastornos de recaídas crónicas. Hay algún éxito moderado en proporciona tratamientos efectivos para adicción al tabaco usando terapia de reemplazo de nicotina, tal como goma de nicotina o el parche transdérmico de nicotina. Adicionalmente, los fármacos antidepresivos y antihipertensión se han probado, con un éxito modesto. También se han hecho intentos para tratar la adicción al tabaco al . persuadir a los pacientes de descontinuar el uso del tabaco voluntariamente (terapia conductual), pero este método no ha probado ser muy exitoso. En consecuencia, es claramente deseable encontrar un tratamiento para la adicción al tabaco que reduzca o prevenga las ansias por nicotina y que no involucre una terapia de reemplazo de nicotina o el uso de fármacos antidepresivos y antihipertensión.
En consecuencia, ha habido mucho interés en la comunidad científica en intentar hallar sustancias que pudieran emplearse para aminorar la dependencia de agentes adictivos. Dos compuestos que se han empleado previamente para el tratamiento de abuso de alcohol se conocen como disulfiram (Antabuse™) y cianamida. Adicionalmente, se ha propuesto recientemente que el disulfiram puede usarse para el tratamiento de dependencia a la cocaína (por ejemplo, ver Bonet et al., Journal of Substance Abuse Treatment, 26 (2004) , 225-232) .
Más recientemente se ha mostrado que el compuesto conocido como daidzeína es efectivo para suprimir la ingesta de etanol. La daidzeína es el componente activo principal obtenido de extractos de Radix puerariae, un medicamento chino tradicional que suprime la ingesta de etanol en hámster dorados sirios. Ver Keung, W. M. and Vallee, B. L. (1993) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90, 10008-10012 y Keung, W. M. , Klyosov, A. A., y Vallee, B. L. (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94, 1675-1679, y Patentes E.U.A. 5,624,910 y 6,121,010.
Se ha mostrado que la daidzina es una isoflavona de la fórmula : La remoción del azúcar proporciona un compuesto conocido como daidzeina, que también se ha mostrado que es 'efectivo para suprimir la ingesta de etanol.
Las Patentes E.U.A. 5,624,910 y 6, 121 , 010· . describen derivados de éter de daidzina, que se muestran que son efectivo para tratar la dependencia de etanol. La daidzina y sus análogos se mostraron que son inhibidores potentes y selectivos de aldehido deshidrogenasa mitocondrial humana (ALDH-2), que es una -enzima involucrada en la trayectoria enzimática principal responsable del metabolismo del etanol en humanos. También se encontró que los análogos de daidzina que inhiben la ALDH-2 pero también inhiben la trayectoria de monoamina oxidasa (MOA) fueron la actividad antidipsotrópica menos efectiva.
En la Solicitud de' Patente de E.U.A. No. de Serie 60/834,083, los derivados de isoflavona novedosos se describieron que son inhibidores ALDH-2 con poco efecto en la trayectoria MOA, y son útiles para el tratamiento de dependencia del alcohol. Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los inhibidores ALDH-2 también son útiles para el tratamiento de otros agentes aditivos tales como cocaína, heroína, y nicotina, y en particular, aminorar la tendencia de quien abusa en recaer.
SUMARIO DE LA INVENCION En consecuencia, en un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I: Fórmula I en donde : R1 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, ciano, amino opcionalmente sustituido, alquilo, alcoxi, o halo; y X, Y e Z se eligen de -CR4- y -N-, en el cual R4 es hidrógeno, alquilo, alcoxi inferior, o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un segundo aspecto de la invención, se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor ALDH-2 de la Fórmula I y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto de la invención, se proporcionan métodos para usar los compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de adicción a agentes que producen dopamina. El método comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de dependencia a la cocaína, opiáceos, anfetaminas , nicotina, alcohol e ingesta excesiva de comida.
En consecuencia, en una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I: Fórmula I en donde : R1 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, ciano, amino opcionalmente sustituido, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halo; y X, Y e Z se eligen de -CR4- y -N-, en el cual R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en la cual R1 es alquilo opcionalmente sustituido y R2 es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, particularmente donde R1 es alquilo de . 1-6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, ciano, alcoxi opcionalmente sustituido de 1-6 átomos de carbono, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carboxilalquilo opcionalmente sustituido, carboxilcicloalquilo opcionalmente sustituido, o alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, y X, Y e Z son -CR4- y R3 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en la cual R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido y R2 es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, particularmente donde R1 es cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, ciano, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carboxilalquilo opcionalmente sustituido, carboxilcicloalquilo opcionalmente sustituido, o alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, y X, Y e Z son -CR4- y R3 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en la cual¦ R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido y R2 es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, particularmente donde R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, ciano, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carboxilalquilo opcionalmente sustituido, carboxilcicloalquilo opcionalmente sustituido, o alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, y X, Y e Z son -CR4- y R3 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en la cual R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, y R3 es hidrógeno.
Aún en otra modalidad, la invención se refiere a un método para la fabricación de un medicamento para tratar la dependencia química que comprende administrar una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un paciente que necesite del mismo.
Aún en otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en la cual R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido y R2 es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, particularmente X, Y e Z son -CR4- y R3 es hidrógeno. En una clase R1 es piperidina opcionalmente sustituido o tetrahidropirano opcionalmente sustituido. En una segunda clase R1 es azetidina opcionalmente sustituido, en particular azetidina sustituido con N, en donde la sustitución en N se elige de alquilo opcionalmente sustituido de 1-6 átomos de carbono, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carboxilalquilo opcionalmente sustituido, carboxilcicloalquilo opcionalmente sustituido, y alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido.
Aún en otra modalidad, la · invención se refiere a un método para tratar dependencia química en un agente que produce dopamina, que comprende administrar una dosis terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención a un paciente que necesite del mismo.
Aún en otra modalidad, la invención se refiere a un método para tratar dependencia química en un agente que produce dopamina en donde el agente que produce dopamina se selecciona del grupo que consiste de cocaína, opiáceos, anfetaminas, nicotina, y alcohol.
Aún en otra modalidad, la invención actual proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Aún en otra modalidad, la invención actual proporciona un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
Aún en otra modalidad, la invención actual proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar- la dependencia química.
Aún en otra modalidad, la invención se refiere compuestos de la Fórmula I: Fórmula I en donde : R1 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, ciano, amino opcionalmente sustituido, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halo; y X, Y e Z se eligen' de -CR4- y -N-, en el cual R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos para usarse en la invención incluyen, pero no se limitan a: N- (4- (7- (3-hidroxi-3-metilbut-l-inil) -4-oxo-4H-cromen-3- il) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (4-0X0-7- (feniletinil) -4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- (ciclopropiletinil ) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (7- ( ( (1S, 2R) -2-hidrpxiciclopentil,) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( 3-metoxiprop-l-inil ) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) ciclopropansulfonamida; 4- ( (3- ( 4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il ) etinil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo; 3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il ) etinil) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo; N- (4- (4-OXO-7- ( (2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) etinil) -4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- (ciclopropancarbonil) azetidin-3-il ) etinil) - 4-oxo-4H-cromen-3-il.) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (4-???-7- (piperidin-4-iletinil) -4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- (ciclopropancarbonil) piperidin-4-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1, 2-dimetil-lH-imidazol-5-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (7- ( (l-isopropil-lH-imidazol-5-il) etinil) -4-???-4?-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (l-metil-lH-iraidazo.l-4-il) etinil) -4-OXO-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- (azetidin-3-iletinil ) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida; 3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il) etinil) azetidin-l-carboxilato de ciclopentilo; N- (4- (4-???-7- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) etinil) -4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (l-isobutilazetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida ; N-(4-(7-((l-( 3-metoxipropano.il ) azetidin-3-il) etinil) -4 oxo-4H-cromen-3-il ) fenil) metansulfonamida; N-(4-(7-((l-(3, 3-difluorociclobutanecarbonil ) -azetidin 3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil)metansulfonamida; N-(4-(7-((l-(3- (dimetilamino) propanoil ) -azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- (2-hidroxiacetil) azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- ( 3-hidroxi-3-metilciclobutan-carbonil) azetidin-3-il ) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- (2-hidrox.i-2-metilpropanoil) -azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- (3-metiloxetan-3-carbonil) azetidin-3- il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida; N-(4-(7-((l- ( 2-hidroxipropanoil ) azetidin-3-il ) etinil ) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (7- ( (1- (l-metilpiperidin-4-carbonil) azetidin-3-il)etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil) metansulfonamida ; N-(4-(7-((l-(2, 2-difluorociclopropan-carbonil ) azetidin- 3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (7- ( (1- (ciclobutanecarbonil) azetidin-3-il ) etinil) - 4 -oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (7- ( (1- (1-metilciclopropancarbonil) -azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil)metansulfonamida; 1- (3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) -fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il ) etinil ) azetidin-l-carbonil ) -ci'clobutilcarbamato de tert-butilo; 1- (3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4 -oxo-4H-cromen-7 -il ) etinil ) azetidin-l-carbonil ) ciclopropilcarbamato de tert-butilo; (1- (3- ( (3- ( 4- (metilsulfonamido) -fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il) etinil) azetidin-l-carbonil) ciclopropil) -metilcarbamato de tert-butilo; N- (4- (4-OXO-7- (piridin-3-iletinil) -4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida; N- (4- (4-???-7- (pirimidin-5-i'letinil) -4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida;- N- (4- (7- ( ( 1-hidroxiciclopentil ) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (4-OXO-7— (piridin-2-iletinil) -4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (7- ( ( 1-aminociclohexil) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida;' N- (4- (7- ( ( 1-hidroxiciclohexil ) etinil ) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (7- ( 3-metoxiprop-l-inil ) -4 -oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida; y N- (4- (7- ( (l-metil-lH-imidazol-5-il) etinil ) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una representación gráfica de un diseño de estudio de reemplazo de estimulo por cocaína.
Las Figuras 2?, 2B, y 2C muestran colectivamente una inhibición importante de reintegración de estímulo por cocaína en ratas que se les administra oralmente el compuesto de la invención en comparación con el vehículo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir los métodos y composiciones actuales, debe entenderse que la descripción no se limita a compuestos, composiciones, metodologías, protocolos, líneas de células, ensayos, y reactivos particulares descritos, ya que estos pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada en la presente se pretende para describir modalidades particulares, y no se pretende que limite el alcance como se establece en las reivindicaciones adjuntas.
Definiciones y Parámetros Generales Como se usa en la presente especificación, las siguientes palabras y frases se pretenden generalmente para tener los siqnificados como se establece enseguida, excepto en la medida en que el contexto en el cual se usan indique otra cosa.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada monoradical que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, y similares.
El término "alquilo sustituido" se refiere a: 1) un grupo alquilo como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 süstituyentes, preferiblemente 1 hasta 3 sustituyentes , seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi , hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo . A menos que se construya de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse además por 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o 2) un grupo alquilo como se define anteriormente que está interrumpido por 1-4 átomos' elegidos independientemente de oxigeno, azufre y NRa-, donde Ra se elige de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclil . Todos los sustituyentes pueden sustituirse opcionalmente además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(0)nR, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o 3) un grupo alquilo como se define anteriormente que tiene tanto 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se define anteriormente y también está interrumpido por 1-4 átomos como se define anteriormente.
El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada monoradical que tiene 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo y similares.
El término "alquilo inferior sustituido" se refiere un alquilo inferior como se' define anteriormente que tiene 1 hasta 5 sustituyentes, preferiblemente 1, 2, o 3 sustituyentes, como se define por alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se define anteriormente que está interrumpido por "1, o - 2 átomos como se define por alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se define anteriormente que tiene tanto 1, o 2 sustituyentes como se define anteriormente y también está interrumpido por 1, o 2 átomos como se define anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un biradical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 átomos de carbono, preferiblemente 1-6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno ( -CH2 - ) , etileno ( -CH2CH2 - ) , los isómeros de propileno (por ejemplo, CH2CH2CH2 - y-CH (CH3) CH2-) y similares. El término "alquileno inferior" se refiere a un biradical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, preferiblemente que tiene- desde 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono.
El término "alquileno sustituido" se refiere a: (1) un grupo alquileno como se define anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio , heterocicliltio , tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo . A menos que se construya de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse además por 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o (2) un grupo alquileno como se define anteriormente que está interrumpido por 1-20 átomos elegidos independientemente de oxigeno, azufre y NRa-, donde Ra se elige de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo , o grupos seleccionados de carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o (3) un grupo alquileno como se define anteriormente que tiene tanto 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se define anteriormente y también está interrumpido por 1-8 átomos como se define anteriormente. Los ejemplos de alquílenos sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH (NH2 ) CH2- ) , metilaminoetileno ( -CH (NHMe ) CH2- ) , isómeros de 2-carboxipropileno (-CH2CH (C02H) CH2-) , etoxietilo (-CH2CH20-CH2CH2-) , etilmetilaminoetilo ( -CH2CH2N (CH3 ) CH2CH2- ) , 1-etoxi-2- (2-etoxi-etoxi) etano ( -CH2CH20-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2- ) , y similares.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo ligado covalentemente a un grupo alquileno, donde arilo y alquileno se definen en la presente. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido ligado, covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Tales grupos aralquilo se ejemplifican por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil ) propilo, y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R-0-, donde R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z., en el cual Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son como se define en la presente. Los grupos alcoxi preferidos son alquilo-O- opcionalmente sustituido e incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi , trifluorometox'i y similares.
El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R-O-, donde R es alquilo opcionalmente sustituido como se define anteriormente.
El término "alquiltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es como se define por alcoxi.
El término "alquenilo" se refiere a un monoradical de un grupo hidrocarburo no saturado, ramificado o no ramificado que tiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, preferiblemente 2 hasta 6 átomos de carbono y aún más preferiblemente 2 hasta 4 átorr.os de carbono y que tiene 1-2, preferiblemente 1, enlace doble (vinil). Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH=CH2), 1-propileno o alilo (-CH2CH=CH2), isopropileno (-C (CH3) =CH2) , biciclo [2.2.1] hepteno, y similares. En el caso de que alquenilo se enlace a nitrógeno, el enlace doble no es alfa para el nitrógeno.
El término "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo como se define anteriormente que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono.
El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se define anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes , y preferiblemente 1, 2, o 3 sustituyentes , seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilammo, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi , hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo . A menos que se construya de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse además por 1, 2, o 3 sustituyentes .elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminoc'arbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "alquinilo" se refiere a un monoradical de un hidrocarburo no saturado, preferiblemente que tiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, más preferiblemente 2 hasta 6 átomos de carbono y aún más preferiblemente 2 hasta 4 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y preferiblemente desde 1-2 sitios de insaturación acetileno (enlace triple). Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, (-C=CH) , propargilo (o prop-l-in-3-ilo, -CH2C=CH) , y similares. En el caso de que alquinilo se enlace a nitrógeno, el enlace triple no es alfa para el nitrógeno.
El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se define anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, y preferiblemente 1, 2, o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, . -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo . A menos que se construya de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse además por 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminoc'arbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o donde ambos grupos R se unen para formar un grupo heterociclico (por ejemplo, morfolino) . A menos que se construya de otra manera por la definición, todos los sustituyentes. pueden opcionalmente sustituirse además por 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminoc'arbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, aniño, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR/ donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(0)R donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo. A menos que se construya de otra manera por la definición, todos los. sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse además por 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos -0(0)C-alquilo, -0 (O) C-cicloalquilo, -0(0) C-arilo, -0(0) C-heteroarilo, y -0 (O) C-heterociclilo . A menos que se construya de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden sustituirse opcionalmente además por alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbociclico aromático de 6 hasta 10 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo) o anillo múltiples (por ejemplo, bifenilo) , o' anillos múltiples condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo) . Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.
El término "arileno" se refiere a un biradical de un grupo arilo como se define anteriormente. Este término se ejemplifica por grupos tales .como 1, 4-fenileno, 1, 3-fenileno, 1, 2-fenileno, 1 , ' -bifenileno, y similares.
A menos que se construya de otra manera por la definición para el sustituyente arilo o arileno, tales grupos arilo o arileno pueden sustituirse opcionalmente con desde 1 hasta 5 sustituyentes , preferiblemente 1 hasta 3 sustituyentes , seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S0-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02~alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo . A menos que se construya de otra manera por la definición, todos .los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse además por 1-3 sustituyentes elegidos de alguilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- en donde el grupo arilo es como se define anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos también como se define anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo Ar-S-, donde Ar es como se define por arilo.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR donde cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo). , arilo, heteroarilo y heterociclilo con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el cual Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo, A menos que se construya de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse además por 1-3 sustituyentes independientemente elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "carboxialquilo"- se refiere a los grupos -C (0) O-alquilo o -C (-0) O-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo, son como se define en la presente, y pueden sustituirse opcionalmente además por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(0)nR/ en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos carbociclicos desde 3 hasta 10 átomos de carbono que tiene un anillo cíclico sencillo o anillos condensados múltiples. Tales qrupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo sencillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares.
El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a qrupos cicloalquilo que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes , y preferiblemente 1, 2, o 3 sustituyentes, seleccionados del qrupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino , azido, ciano, halóqeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio , tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S0-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo , -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo . A menos que se construya de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse además por 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, bromo, cloro, y yodo.
El término "acilo" significa un grupo -C(0)R, en el cual R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido .
El término "heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un grupo cíclico aromático (es decir, completamente no saturado) que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o 12 átomos de cárbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un anillo sencillo (por ejemplo, piridilo o furilo) ?· anillos condensados múltiples (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazolilo, o benzotienilo) . Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, [1, 2, 4] oxadiazol, [1, 3, 4 ] oxadiazol, [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol , [1, 3, ] tiadiazol, pirrólo, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, tiazol, isotiazol, fenazina, oxazol, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares asi como derivados de N-óxido y N-alcoxi de nitrógeno que contienen compuestos -heteroarilo, por ejemplo derivados de piridin-N-óxido . A menos que se construya de otra manera por la definición para el sustituyente heteroarilo o heteroari leño, tales grupos heteroarilo o heteroarileno pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 hasta 5 sustituyent.es, preferiblemente 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilámino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02^alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo . A menos que se construya de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse además por 1-3 sustituyentes independientemente elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R . es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo ligado covalentemente a un grupo alquileno, donde heteroarilo y alquileno se definen en la presente. "Heteroaralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido ligado covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Tales grupos heteroaralquilo se e emplifican por 3-piridilmetilo, quinolin-8-iletilo, 4-metoxitiazol-2-ilpropilo, y similares.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroarilo-O- .
El término "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente no saturado monoradical que tiene un anillo sencillo o anillos condensados múltiples, que tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono y desde 1 hasta 5 heteroátomos , preferiblemente 1, 2, o 3 heteroátomos, independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo, y/u oxigeno dentro del anillo. Los grupos heterociclicos pueden tener un anillo sencillo o anillos condensados múltiples, e incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, oxatiano, tiomorfolino, tetrahidroptiofenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, triazolidino, piperazinílo, dihídropiridino, pirrolidinilo, imidazolidino, hexahidropirimidina, hexahidropiridazina, imidazolina, y similares.
A menos que se construya de otra manera por la definición para el sustituyente heterociclico, tales grupos heterociclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5, y preferiblemente 1, 2 o 3 sustituyentes , seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo , heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S0-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo , S02-arilo y -S02-heteroarilo . A menos que- se construya de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse además por 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "tiol" se -refiere al grupo -SH.
El término "alquiltio sustituido" se refiere al grupo -alquilo sustituido por S.
El término "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo en donde el grupo heteroarilo es como se define anteriormente incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos también como se define anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(0)R, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo -S(0)R, en el cual R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, como se define en la presente. El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(0)2R, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un grupo . -S(0)2R, en el cual R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, como se define en la presente.
El término "cet.o" se refiere a un grupo -C(O)-.
El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)-. El término "carboxilo" se refiere a un grupo -C(0)-OH.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye instancias donde dicho evento o circunstancia ocurre e instancias en las cuales no.
El término "compuesto de la Fórmula I" se pretende que abarque los compuestos de la invención como se describe, y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, profármacos, hidratos y polimorfos de tales compuestos. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros asimétricos, y pueden producirse como una mezcla racémica o como enantiómeros o diaestereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de la Fórmula ' I depende del número de centros asimétricos presentes (hay 2n estereoisómeros posibles donde n es el número de centros asimétricos) . Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse al resolver una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna fase apropiada de la síntesis, o por resolución del compuesto de la Fórmula I por medios convencionales.
Los estereoisómeros individuales (incluyendo enantiómeros y diaestereoisómeros individuales) así como mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros se abarcan dentro del alcance de la invención actual, todas las cuales se pretenden que se describan por las estructuras de esta especificación a menos que se indique específicamente otra cosa. "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular.
"Estereoisómeros" son isómeros que difieren sólo en la manera en que están configurados los átomos en el espacio.
"Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo no superpuestas una de la otra. Una mezcla 1 : 1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(±)" se usa para designar una mezcla racémica donde sea apropiado.
"Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro.
La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando el compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede ser especificada por ya sea R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se designan (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorrotatoria) que gira el plano de luz polarizada en la longitud de onda de la linea D de sodio.
"Administración parenteral" es el suministro sistémico del agente terapéutico por medio de inyección al paciente.
El término "pacientes" se refiere a humanos.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la Fórmula I que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define enseguida, cuando se administra a un paciente que necesita de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo de la actividad especifica del agente terapéutico a usarse, y la edad, condición física, existencia de otros estados de enfermedad, y estado nutricional del paciente. Adicionalmente, el paciente puede recibir otro medicamento efectuando la . determinación de la cantidad terapéuticamente efectiva del agente terapéutico a administrarse.
El término "tratamiento" o "tratado" significa la administración de un compuesto de la invención a un paciente que tiene una enfermedad' o es susceptible a una enfermedad, para propósitos que incluyen: (i) prevenir la enfermedad, esto es, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen; (ii) inhibir la enfermedad, esto es, detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o (iii) aliviar la enfermedad, esto es, aliviar los síntomas de las enfermedades o causar la regresión de los síntomas clínicos. En muchos casos, los compuestos de esta invención son capaces de formar sales ácidas y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a esto.
El término "sal armacéuticamente aceptable" se refiere a sales que mantienen .la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de la Fórmula I, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, a modo de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquil- aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminas sustituidas, di (alquil sustituido ) aminas , tri (alquil sustituido) aminas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas sustituidas, di(alquenilo sustituido) aminas, tri (alquenilo sustituido) aminas, cicloalquil aminas, di (cicloalquil) aminas, tri ( cicloalquil ) aminas, cicloalquil aminas sustituidas, cicloalquil amina disustituida, cicloalquil aminas trisustituidas , cicloalquenil aminas, di ( cicloalquenil ) aminas, tri ( cicloalquenil ) aminas, cicloalquenil aminas sustituidas, cicloalquenil amina disustituidas, cicloalquenil aminas trisustituidas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterociclicas, aminas diheterociclicas , aminas triheterocíclicas, di- y tri-aminas mezcladas donde al menos dos de los sustituyentes en la · amina son diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,' alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclico, y similares. También se incluyen/ aminas donde los dos o tres sustituyentes, junto con el amino nitróqeno, forman un grupo heterociclico o heteroarilo.
Los ejemplos específicos de aminas apropiadas incluyen, a modo de ejemplo solamente, isopropilamina, dietil amina, tri (iso-propil) amina, tri (n-propil ) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol , lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina', colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas , teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares.
Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, lácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido mentansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluen-sul'fónico, ácido salicíclico, y similares.
Como se usa en la presente, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antihongos, agentes isotónicos y que retardan la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en el campo. Excepto si acaso cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, su uso en las composiciones terapéuticas se ' contempla. También pueden incorporarse ingredientes' complementarios activos en las composiciones .
Nomenclatura El nombre y numeración de los compuestos de la invención se ilustra con un compuesto representativo de la Fórmula I en la cual R1 es propan-2-ol, R2 es metilo, y R3 es hidrógeno: específicamente : ¦ N- (4- (7- ( 3-hidroxi-3-metilbut-l-inil ) 4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida Parámetros de Reacción Sintética Los términos "solvente", "solvente inerte orgánico" o "solvente inerte" significan un solvente inerte bajo las condiciones de la reacción descritas en conjunto con esta. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF") , cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano ) , éter de dietilo, metanol, piridina y similares. A menos que se especifique lo contrario, los solventes usados en las reacciones de la invención actual son solventes inertes orgánicos .
El término "c.s." significa agregar una cantidad suficiente para alcanzar una función establecida, por ejemplo, para llevar la solució al volumen deseado (es decir, 100%) .
Síntesis de los Compuestos de la Fórmula I Los compuestos de " la Fórmula I en la cual X, Y e Z son todos -CR4-, en el cual R4 es hidrógeno pueden prepararse como se muestra en el Esquema de reacción I.
Etapa 1 - Preparación de un compuesto de la Fórmula (2) El compuesto de la Fórmula (1) está comercialmente disponible, o se prepara por medios bien conocidos en el campo. En general, el compuesto de la Fórmula (1) se disuelve en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano, a una temperatura de alrededor de 0°C, y una base terciaria, por ejemplo piridina, se agrega, seguido por anhídrido tríflico. La mezcla se permite entibiar hasta temperatura ambiente, y se agita hasta gue la reacción está completa, generalmente alrededor de 1 hora. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de la Fórmula (2) se aisla por medios convencionales.
Etapa 2 - Preparación de un compuesto de la Fórmula (3) A una suspensión del compuesto de la Fórmula (2) en un solvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, se agrega una solución recientemente preparada de diotionito de sodio en agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente por alrededor de 2 horas y luego se agrega diotionito de sodio adicional. La mezcla de reacción se agita hasta que la reacción está completa, típicamente alrededor de 24 horas a temperatura ambiente. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de la Fórmula (3) se aisla por medios convencionales, y se usa opcionalmente en la siguiente reacción sin purificación adicional Etapa 3 - Preparación de un compuesto de la Fórmula (4) A una suspensión del compuesto de la Fórmula (3) en una base terciaria, por ejemplo piridina a alrededor de 0 °C, el cloruro de metansulfonilo se agrega lentamente y la mezcla se permite entibiar hasta alrededor de temperatura ambiente. Cuando la reacción está completa, típicamente alrededor de : 2 horas, se agrega agua en porciones bajo agitación vigorosa. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto crudo de la Fórmula (4) se aisla por medios convencionales, y purifica convencionalmente, por ejemplo por calentamiento en un solvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, enfriamiento, y filtración del producto de la Fórmula (4).
Etapa 4 - Preparación de un compuesto de la Fórmula I En general, el compuesto de la Fórmula (4) se disuelve en un solvente inerte a temperatura ambiente, por ejemplo tetrahidrofurano, y el alquino sustituido de la Fórmula (5) se agrega, junto con PdCl2 ( PPh3) 2, yoduro de cobre, trifenilfosfina, y una base orgánica, por ejemplo trietilamina . La mezcla se calienta en un microondas por alrededor de 10-60 minutos a alrededor de 60-100°C. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de la Fórmula I se aisla y purifica por medio convencionales.
Un método alternativo para '.preparar compuestos de la Fórmula I se muestra en el Esquema de reacción II . ESQUEMA DE REACCIÓN II Etapa 1 - Preparación de un compuesto de la Fórmula (7) El compuesto de la Fórmula (4) (por ejemplo preparado como se muestra en el Esquema de reacción I) en un solvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, se pone en contacto con trimetilsililacetileno, PdCl2 (PPh3) 2, yoduro de cobre, trifenilfosfina, y una amina terciaria, por ejemplo trietilamina (3.12ml, 4.0 eq) . La mezcla se calienta en un microondas por alrededor de 30 minutos a alrededor de 85 °C. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto se aisla y purifica por medios convencionales.
El producto se disuelve entonces en un solvente inerte, o mezcla de solventes inertes, por ejemplo una mezcla de metanol/tetrahidrofurano, y una base suave, por ejemplo se agrega, y la mezcla se agita a alrededor de temperatura ambiente por alrededor de 1 hora. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de la Fórmula (7) se aisla y purifica por medio convencionales.
Etapa 3 - Preparación de un compuesto de la Fórmula (I) El compuesto de la Fórmula (7) se combina con un compuesto apropiado de la Fórmula Rl-halo, por ejemplo 4-bromo-2-tert-butoxipiridina . El PdCl2 (PPh3) 2, yoduro de cobre, trifenilfosfina, y una base terciaria, por ejemplo trietilamina en un solvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano son calentados en un microondas por alrededor de 30 minutos .a alrededor de 85°C. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto se aisla y purifica por medio convencionales, luego se desprotege por tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano, por alrededor de 1 hora a temperatura ambiente, y el producto de la Fórmula (I) se aisla convencionalmente .
Utilidad, Pruebas y Administración Utilidad General Los compuestos de la Fórmula I son generalmente efectivos en el tratamiento de afecciones que responden a la administración de los inhibidores ALDH-2. Específicamente, los compuestos de la Fórmula I son útiles en el tratamiento de adicción a agentes de aducción que producen dopamina tales como, por ejemplo, cocaína, opiáceos, anfetaminas, . nicotina, ingesta excesiva de comida (sobrealimentación) y alcohol.
Si bien no se desea estar ligado por la teoría, se cree que los inhibidores de ALDH-2 son eficaces en el tratamiento de la adicción como una consecuencia de su capacidad para normalizar el aumento -de los niveles de dopamina asociados con diversos comportamientos adictivos. Ver, N.D. Volkow et al., Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications, Mol. Psychiatry 9 (2004), pp. 557-569; y B.J. Everitt and M.E. olf, Psychomotor stimulant addiction: a . neural systems perspective, J. Neurosci. 22 (2002), pp. 3312-3320.
Teniendo en cuenta este mecanismo de acción propuesto, los inhibidores ALDH-2, tales como los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento de comportamientos adictivos y compulsivos y afecciones neurológicas asociadas con el aumento de los niveles de dopamina. Estos comportamientos y afecciones incluyen, pero no se limitan a, la ludopatia, el exceso de comer, ir de compras, el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) , la . esquizofrenia, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, y similares.
Pruebas Las pruebas de actividad se conducen como se describe en las patentes y solicitudes de patentes mencionadas anteriormente, y en los Ejemplos a continuación, y por métodos evidentes para un experto en la técnica. Por ejemplo, como se describe en "The Mitrochondrial Monoamine Oxidase-Aldehyde Dehidrógenoase Pathway: A. Potential Site de Action de Daidzin", J. ed. Chem. 2000, 43, 4169-4179. En general, los compuestos de la Fórmula I son evaluados para determinar sus efectos en MAO y ALDH-2 independientemente, usando la membrana y lisado de una preparación mitocondrial purificada por gradiente de densidad como la fuente de enzima respectiva. Los resultados se expresan en valores IC50.
Composiciones farmacéuticas Los compuestos de la Fórmula I se administran usualmente en la forma de composiciones farmacéuticas. Esta invención proporciona por lo tanto composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, y uno o más excipientes, portadores farmacéuticamente aceptables, incluyendo diluyentes y rellenadores sólidos inertes, incluyendo solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, potenciadores de permeación, solubilizadores y adyuvantes. Los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Tales composiciones se preparan en una manera bien conocido en el campo farmacéutico (ver, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, PA 17a Ed. (1985) y "Modern Pharmaceutics" , Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds . ) .
Administración Los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse en dosis sencillas o múltiples por cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que presentan utilidades similares, por ejemplo como se describe en las aquellas patentes y solicitudes de patente incorporadas como referencia, incluyendo las rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oralmente, tópicamente, como inhalador, o mediante un dispositivo impregnado o recubierto tal como una endoprótesis , por ejemplo, o un polímero cilindrico insertado en la arteria.
Un modo de administración es el parenteral, particularmente por inyección. Las formas en las que las nuevas composiciones de la . invención actual pueden incorporarse para administración por inyección incluyen suspensiones acuosas o en aceite, o emulsiones, con aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina también se utilizan convencionalmente para la inyección, pero son menos preferidas en el contexto de la invención actual. El etanol, glicerol, propilen glicol, polietilen glicol líquido, y similares (y mezclas adecuadas de los mismos) , derivados de ciclodextrina, y aceites vegetales también se pueden emplear. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensoactivos . La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto de Fórmula I en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios otros ingredientes como se especifica anteriormente, según se requiera, seguido . de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío y de secado por congelado que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución previamente filtrada estéril del mismo.
La administración oral es otra ruta para la administración de los compuestos de Fórmula I. La administración puede ser mediante cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico, o similares. Al hacer las composiciones farmacéuticas que incluyan al menos un compuesto de Fórmula I, el ingrediente activo se diluye usualmente mediante un excipiente y/o se encierra dentro de un vehículo tal que puede estar en la forma de una cápsula, saquito, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser en un material sólido, semi-sólido, o líquido (como anteriormente), que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, pastillas, saquitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato, de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente : agentes lubricantes · tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservadores tales como metil y propilhidroxi-benzoatoá, agentes edulcorantes y agentes saborizantes .
Las composiciones de la invención pueden formularse de modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de suministro de . fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Los ejemplos de sistemas de liberación controlada se proporcionan en las Patentes de E.U.A Nos. 3,845,770; 4,326,525; 4,902514, y 5,616,345. Otra formulación para su uso en los métodos de la invención actual emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la invención actual en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Ver, por ejemplo, Patentes de' E.U.A Nos. 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Tales parches pueden construirse para administración continua, pulsátil, o bajo demanda de los agentes farmacéuticos.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los pacientes, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo, un comprimido, cápsula, o ampolleta) . Los compuestos de Fórmula I son efectivos en un amplio intervalo de dosificación y se administran generalmente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Preferiblemente, para la administración oral, cada unidad de dosificación contiene de 10 mg a 2 g de un compuesto de Fórmula I, más preferiblemente de 10 a 700 mg, y para administración parenteral, preferiblemente de 10 a 700 mg de un compuesto de Fórmula I, más preferiblemente alrededor de 50-200 mg. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto de la Fórmula I administrada de hecho será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la ruta de administración elegida, el compuesto actual administrado y su actividad relativa, la edad, . el peso, y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y cápsulas.
Los comprimidos o pildoras de la presente invención pueden recubrirse o de otro modo formarse en compuesto para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de la acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Una variedad de materiales puede ser utilizado para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetilico y acetato de celulosa.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos, farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones liquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por la ruta oral o respiratoria nasal para un efecto local o sistémico. Las . composiciones en solventes preferiblemente farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente del dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede unirse a una mascarilla de tipo tienda de campaña facial, o máquina de respiración intermitente de presión positiva. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden ser administradas, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que suministran la formulación de una manera apropiada.
Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar las modalidades preferidas de la invención. Se debe apreciar por aquellos expertos en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas por el inventor para funcionar bien en la práctica de la invención, y por lo tanto pueden considerarse que constituyen los modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica deben, a la luz de la presente descripción, apreciar que pueden hacerse muchos cambios en las modalidades especificas que se describen y todavía obtener un resultado parecido o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
EJEMPLO 1 Preparación de un compuesto de la Fórmula (2) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (2) en el cual R3 es Hidrógeno (2) A una suspensión de 7-hidroxi-3- (4-nitrofenil) -4H-cromen-4-ona (comercialmente disponible, (10 g, 48.3 mmol) en diclorometano (100 mL)., se agregó piridina (15.6 mL, 193.2 mmol) y la mezcla se enfrió entonces en un baño con hielo. A esta solución a 0°C, se agregó anhídrido tríflico (16.3 mL, 96.6 mmol) lentamente y luego la solución se entibió hasta temperatura ambiente y agitó por 1 hora hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se calentó en acetonitrilo y los sólidos se filtraron completamente, para dar 3- (4-nitrofenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il trifluorometansulfonato .
EJEMPLO 2.
Preparación de un compuesto de la Fórmula (3) A . Preparación de un compuesto de la Fórmula (3) en el cual R3 es Hidrógeno A una suspensión de 3- ( 4 -nitrofenil ) -4 -oxo-4H-cromen-7 -il trifluorometansulfonato (5.0 g, 14.75mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó una solución recientemente preparada de diotionito de sodio (5.13 g en 20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego se agregó diotionito de sodio (2.57 g) adicional en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó por 24 horas a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo la reacción se completó. El solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida y luego se agregó agua (10 mL) a la suspensión. Los sólidos en suspensión se filtraron completamente y secaron bajo alto vacio. El producto se calentó con acetonitrilo y agita hasta que se alcanzó la temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron completamente para proporcionar 3- (4-aminofenil ) -4-oxo-4H-cromen-7-il trifluorometansulfonato (4.1 g) , que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 3 Preparación de un compuesto de la Fórmula (4) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (4) en el cual R2 es Metilo y R3 es Hidrógeno A una suspensión de 3- (4-aminofenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il trifluorometansulfonato (2.2 g, 7.12mmol) en piridina (10 mL) a 0 °C se agregó cloruro de metansulfonilo (1.1 mL, 14.24 mmol) durante 5 minutos, y luego se entibió hasta temperatura ambiente bajo condiciones de agitación. Después de 2 horas la reacción se completó, y se agregó agua en porciones bajo agitación vigorosa. La fase orgánica se separó entonces y concentró y los sólidos resultantes se filtraron y secaron bajo alto vacío. Los sólidos se calentaron en acetonitrilo, agitaron hasta que se alcanzó temperatura ambiente, luego filtraron completamente para dar 3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il trifluorometansulfonato (2.49 g) . XH RMN (DMSO, 400 MHz) d 9.87 (s, 1H); 8.60 (s, 1?) ; 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 8.09 (s, 1H) ; 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.27 (d, J = 8.4Hz, 2H); 3.01 (s, 3 H) .
EJEMPLO 4 Preparación de un compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I en la cual R1 es 2-Metilpropan-2-ol, R2 es Metilo, y R3 es Hidrógeno El 3- (4- (metilsulfonamido) fenil ) -4-oxo-4H-cromen-7-iltrifluorometansulfonato (2.0g, 4.32mmol), 2-metilbut-3-in-2-ol (0.48ml, 1.2eq), PdCl2(PPh3)2 (.140 mg, 0.05eq), yoduro de cobre (23 mg 0.002eq), trifenilfosfina (32 mg 0.03eq) y trietilamina (2.5ml, 4.0 eq) se combinaron en tetrahidrofurano seco (10 mi), y la mezcla calentó en un microondas por 30 minutos a 85°C. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente removió bajo presión reducida. El producto crudo se calentó en acetonitrilo, enfrió, y los sólidos se filtraron completamente. Este procedimiento se repitió dos veces con objeto de proporcionar N- (4- (7- (3-hidroxi-3-metilbut-l-inil ) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida .
MS encontrado pará C2iHi9N05S as (M+H)+ .398.06 1ñ RMN (400MHz, dmso-d6) : d: 9.85 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.08 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.55 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.46 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.0Hz, 2H) , 5.59 (s, 1H), 3.01 (s, 3H) , 1.48 (s, 6H) .
B . Preparación de otros Compuestos de la Fórmula I Similarmente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4A, pero reemplazando opcionalmente 3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-iltrifluorometansulfonato con otros compuestos de la Fórmula (4), y reemplazando opcionalmente 2-metilbut-3-in-2-ol con otros alquinos de la Fórmula (5), se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula I: N- (4- (7- (3-metoxiprop-l-inil) -4-oxo-4H-cromen-3- il) fenil ) metansulfonamida ; MS encontrado para C20H17NO5S como (M+H)+ 384.08 XH RMN (400MHz, dmso-d6) : 1H-RMN (DMSO) d: 9.92 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.11 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.61-7.55 (m, 3H) , 7.25 (d, J=6.4Hz, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) .
N- ( 4- ( 7- ( ( 1-hidroxiciclopentil) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansülfonámida; MS encontrado para C23H21NO5S como (M+H)+ 424.16 ?? RMN (400MHz, dmso-d6) : XH-RMN (DMSO) d:. 9.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H) , 7.55 (s, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.26 (s, 2H) , 5.45 (s, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 1.93-1.70 (m, 8H) .
N- (4- (4-???-7- (piridin-2-iletinil ) -4H-cromen-3-il) fenil) metansülfonamída; MS encontrado para C23H16N2O S como (M+H)+ 417.12 1H RMN (400MHz, dmso-d6) : 1H-RMN (DMSO) d: 9.86 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.17 (d, J=6.8Hz, 1H) , 7.98-7.89 (m, 2H) , 7.73-7.46 (m, 5H) , 7.27-7.26 (m, 2H), 3.01 (s, 3H) .
N- (4- (7- ( (1-aminociclohexil) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida ; MS encontrado para C24H24 2O4 S como (M+H)+ 437.20 ?? RMN (400MHz, dmso-d6) : 1H-RMN (DMSO) d: 8.52 (s, 1H) , 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.65 (s, 1H) , 7.54-7.24 (m, 5H) , 2.99 (s, 3H) , 1.80-1.18 (m, 10H) .
N- (4- (7- ( (1-hidroxiciclohexil) étinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida ; MS encontrado para C24H23NO5S como (M+H) + 438.22 XH RMN (400MHz, dmso-de) : XH-RMN (DMSO) d: 9.87 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.56-7.47 (m, 3H) , 7.24 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.56 (s, 1H) , 3.00 (s, 3H) , 1.87-1.25 (m, 10H) .
N- (4- (4-OXO-7- (pirimidin-5-iletinil) -4H-cromen- 1 ) fenil ) metansulfonamida; MS encontrado para C22H15N3O4 S como (M+H)+ 418 (400MHz, dmso-d6) : 1H-RMN (DMSO) d: 9.85 (s, 1H) , 1H), 9.07 (s, 2H) , 8.56 (s, 1H) , 8.17 (d, J=8.0Hz, (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H) , 7.55 (d, J=8.4Hz, 2H) , J=8.4Hz, 2H) , 3.00 (s, 3H) .
N- (4- (4-OXO-7- (piridin-3-iletinil ) -4H-cromen-3 il) fenil) metansulfonamida; MS. encontrado para C23H16N2O4 S como (M+H)+ 417.15 XH RMN (400MHz, dmso-dg) : ^H-RMN (DMSO) d: 9.86 (s, 1H) , 8.84 ( s , 1H) , 8.64 (d, J=4.4Hz, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J= 9.6Hz, 1H) , 7.56-7.54 (m, 3H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 2H) , 3.00 (s, 3H) .
N- (4- (7- ( ( (1S, 2R) -2-hidroxiciclopentil) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida; MS encontrado para C23H21 O5S como (M+H)+ 424.16 XH RMN (400MHz, dmso-d6) : XH-RMN (DMSO) d: 9.83 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.04 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.66 (d, J=1.2Hz, 1H) , 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.44-7.42 (m, 1H) , 7.23 (d, J=8.8Hz, 2H) , 5.05 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H) , 2.99 (s, 3H) , 2.99-2.72 (m, 1H), 2.08-2.07 (m, 1H) , 1.91-1.86 (m, 1H) , 1.69-1.64 (m, 2H) , 1.51-1.46 (m, 1H) .
N- (4- (7- (ciclopropiletinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida; MS encontrado para C2iHi7N04S como (M+H)+ 380.06 ¾ . RM (400MHz, dmso-d6) : 1H-RMN (DMSO) d: 9.84 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.04 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 1.63-1.59 (m, 1H) , 0.96-0.92 (m, 2H) , 0.83-0.78 (m, 2H) .
N- (4- (4-OXO-7- (feniletinil) -4H-cromen-3- il) fenil ) metansulfonamida; MS encontrado para C24Hi7N04S como (M+H)+ 416.07 XH RMN (400MHz, dmso-d6) : XH-RMN (DMSO) d: 9.86 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.14 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.65-7.46 (m, 8H) , 7.26 (d, J= 8.4Hz, 1H) , 3.01 (s, 3H) .
N- (4- (7- ( (l-metil-lH-imidazol-5-il) etinil) -4-oxo-4H- cromen-3-il) fenil) metansulfonamida; MS encontrado para C22H17N3O4.S como (M+H)+ 420.12 1H RMN (400MHz, dmso-de) : XH-RMN (DMSO) d: 9.88 (s, 1H) , 9.28-9.01 (m, 2H), 9.59 (s, 1H) ,. 8.19 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.70 (d, J= 8.0Hz, 1H) , 7.57 (d, J= 7.6Hz, 2H) , 7.26 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.91 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) .
N- (4- (7- (3-metoxiprop-l-inil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) ciclopropansulfonamida ; MS encontrado para C22H19NO5S como (M+H)+ 410.15 XH RMN (400MHz, dmso-d6) : 1H-RMN (DMSO) d: 9.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 7.55-7.51 (ra, 2H) , 7.41 (d, J=5.2Hz, 1H) , 7.27 (d,' J=8.8Hz, 2H), 4.37 (s, 2H) , 3.34 (s, 3H), 2.7-2.62 (m,- 1H) , 0.94-0.91 (m, 4H) . 4- ( (3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il ) etinil ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo; MS encontrado para C28H30N2O6S como (M+H)+ 523.01 XH RMN (400MHz, dmso-d6) : d: 9.86 (s, 1H) ; 8.58 (s, 1H) ; 8.09 (d, J - 8.4 Hz, 1H); 7.74 (s, 1H) ; 7.57-7.48 (m, 3H) ; 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.68-3.36 (m, 2H) ; 3.17-3.01 (m, 2H) ; 2.95 (s, 3H), 2.94-2.91 (m, 1H) ; 1.86-1.83 (m, 2H) ; 1.58-1.54 (m, 2H) ; 1.50 (s, 9H) . 3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il ) etinil) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo; MS encontrado para C26H26N206S como (M+H)+ 495.03 1H RMN (400MHz, dmso-d6) : d: 9.86 (s, 1H) ; 8.54 (s, 1H) ; 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.80 (s, 1H) ; 7.57-7.52 (m, 3H) ; 7.27 (d, J ' = 8.4 Hz, 2H), 4.21 (m, 2H) ; 3.90 (m, 2H) ; 3.76-3.72 (m, 1H) ; 3.01 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) .
N- (4- (4-OXO-7- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) etinil) -4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida ; (400MHz, dmso-de) : d: 9.85 (s, 1H) ; 8.52 (s, 1H) ; 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.72 (s, 1H) ; 7.56-7.47 (m, 3H) ; 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83-3.81 (m, 2H) ; 3.47-3.42 (m, 2H) ; 2.97 (s, 3H), 2.96-2.93 (m, 1H) ; 1.87-1.84 (m, 2H) ; 1.67-1.61 (m, 2H) .
C . Preparación de otros compuestos de la Fórmula I Similarmente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4A, pero reemplazando · opcionalmente 3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-iltrifluorometansulfonato con otros compuestos de la Fórmula (4), y reemplazando opcionalmente 2-metilbut-3-in-2-ol con otros alquinos de la Fórmula (5) , se preparan otros compuestos de la Fórmula I: EJEMPLO 5 Preparación Alternativa de un compuesto de la Fórmula I A . Preparación de un compuesto de la Fórmula I en la cual R1 es 2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-ilo, R2 es Metilo, y R3 es Hidrógeno Etapa 1 - Preparación de N- (4- (4-oxo-7- ( (trimetilsilil) etinil) -4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida El 3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il trifluorometansulfonato (2.5g, 5.39mmol), trimetilsililacetileno (0.92ml, 1.2eq), PdCl2(PPh3)2 (175 mg, 0.05eq), yoduro de cobre (28.8 mg 0.03eq), trifenilfosfina (40 mg 0.03eq) y trietilamina (3.12ml, 4.0 eq) se combinaron en tetrahidrofurano seco (10 mi) y calentaron en microondas por 30 minutos a 85°C. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica secó con sulfato de magnesio, y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se calentó en acetonitrilo, enfriando y los sólidos se filtraron completamente. Este procedimiento se repitió dos veces con objeto de proporcionar N- (4- (4-OXO-7- ( (trimetilsilil) etinil ) -4H-cromen-3- il) fenil)metansulfonamida .
Etapa 2 - Preparación de N- (4- (7-etinil-4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) -metansulfonamida La N- (4- (4-OXO-7- ( ( trimetilsilil ) etinil) -4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida (1.8g, 4.37 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de metanol/tetrahidrofurano (6 mi), carbonato de potasio (121 mg, 0.2eq) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de que la reacción se completó se removió el solvente bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo en presencia de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y el solvente se. removió bajo presión reducida para proporcionar N- (4- (7-etinil-4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida .
Etapa 3 - Preparación de N- (4- (4-oxo-7- ( (2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) etinil) -4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida La N- (4- (7-etinil-4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida (lOOmg, 0.29mmol) se combinó con 4-bromo-2-tert-butoxipiridina (0.074mg, l.leq), PdCl2(PP 3)2 (10 mg, 0.05eq)f yoduro de cobre (4 mg 0.002eq), trifenilfosfina (6 mg 0.03eq) y trietilamina (0.12ml, 4.0 eq) en tetrahidrofurano seco (10 mi) y calentaron en microondas por 30 minutos a 85°C. Se removió el solvente del producto bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo en presencia de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar la N- (4- (7- ( (2-tert-butoxipiridin-4-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida . Este producto crudo se disolvió en diclorometano/ácido trifluoroacético 1:1 (4ml) y agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se removió el solvente bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo en presencia de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró bajo presión reducida. El producto se calentó en acetonitrilo, enfrió, y los sólidos se filtraron. Este procedimiento se repitió dos veces con objeto de proporcionar la N- (4- (4-OXO-7- ( (2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) etinil) -4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida .
MS encontrado para C23H16 205S como (M+H)+ 433.04 XH RMN (400MHz, dmso-d6) : ^"H-RMN (DMSO) d: 11.80 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H), 8.58 (s, 1H) , 8.17 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.67 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.45 (d, J=6.0Hz, 1H) , 7.27 (d, J=8.8Hz, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 6.30 (d, J=6.8Hz, 1H) , 3.03 (s, 3H) .
B . Preparación de otros compuestos de la Fórmula I Similarmente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5A, Etapas 1, 2 y 3, pero, reemplazando opcionalmente 4-bromo-2-tert-butoxipiridina con otros compuestos de la Fórmula F^-X, donde X es halo, se preparan otros compuestos de la Fórmula I: EJEMPLO 6 Preparación Alternativa de un compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I en la cual R 1 es 1- (ciclopropancarbonil) azetldin-3-ilo, R es Metilo, y R3 es Hidrógeno A una solución de 3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il ) etinil ) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo (103 mgs, 0.209 mmol) en diclorometano (2 mL) , se agregó ácido trifluoroacético (0.2 mL, 2.08 mmol) y agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas la mezcla de reacción se concentró y el residuo secó bajo presión reducida. El material crudo se disolvió en diclorometano (3 mL) y se agregaron diisopropiletilamina (0.2 mL) y cloruro de ciclopropancarbonilo (0.1 mL) , y la mezcla agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo disolvió en tetrahidrofurano (2 mL) y se agregó amoniaco 7N en metanol (4 mL) , y la mezcla se agitó por 14 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces y procesó por cromatografía (Si02, metanol al 5%/acetato de etilo) para proporcionar N- (4- (7- ( (1- ( ciclopropancarbonil ) azetidin-3-il ) etinil ) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil) metansulfonamida : MS encontrado para C25H22N2O5 S como (M+H)+ 463.03 XH RMN (400MHz, dmso-d6) : . d.: 9.84 (s, 1H) ; 8.54 (s, 1H) ; 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.80 (s, 1H) ; 7.57-7.52 (m, 3H) ; 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.62 (m, 1H) ; 4.32-4.20 (m, 2H) ; 3.90-3.80 (m, 2H) ; 2.95 (s, 3H) , 1.52-1.48 (m, 1H) ; 0.72-0.68 (m, 4H) .
B . Preparación de otros compuestos de la Fórmula I Similarmente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6A, pero reemplazando el 3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il) etinil ) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo con N- (4- (4-???-7- (piperidin-4-iletinil) -4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida, se preparó el siguiente compuesto de la Fórmula N- (4- (7- ( (1- (ciclopropancarbonil) piperidin-4-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil )metansulfonamida; MS encontrado para C27H26 205S como (M+H)+ 491.1 1R RMN (400MHz, dmso-de) : d: 9.84 (s, 1H) ; 8.52 (s, 1H) ; 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.7 (s, 1H) ; 7.56-7.48 (m, 3H) ; 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H) ; 3.49-3.40 (m, 2H) ; 3.24-3.15 (m, 1H) ; 3.03 (s, 3H) , 2.00-1.95 (m, 2H) ; 1.64-1.44 (m, 3H) ; 0.71-0.68 (m, 4H) .
C . Preparación de otros compuestos de la Fórmula I Similarmente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6A, pero reemplazando opcionalmente el 3- ((3- (4- (metilsulfonamido ) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il ) etinil ) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo con otros compuestos similares, se preparan otros compuestos de la Fórmula I: EJEMPLO 7 Preparación Alternativa de un compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto' de la Fórmula I en la cual R1 es Piperidin-4-ilo, R2.es Metilo, y R3 es Hidrógeno A una solución de 4- ( (3- ( - (metilsulfonamido) fenil ) -4-oxo-4H-cromen-7-il ) etinil ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (32 mgs, 0.06 mmol) en diclorometano (1 mL) , se agregó ácido trifluoroacético (0.05 mL) y agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se secó. Esta sal de ácido trifluoroacético se convirtió a la amina libre usando MP-Carbonato (4 equiv) en diclorometano, y la amina libre resultante se convirtió en la correspondiente sal de clorhidrato de N- (4- (4-oxo-7- (piperidin-4-iletinil ) -4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida .
MS encontrado para C23H22 2O S . HC1 como (M+H)+ 423.10 ? RMN (400MHz, dmso-d6) : d: 11.90 (s, 1H) ; 9.88 (s, 1H) ; 8.94 (brs, 1H); 8.54 (s, 1H) ; 8.0-9 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.56-7.49 (m, 3H) ; 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.56-3.36 (m, 4H) ; 2.96 (s, 3H) , 2.94-2.91 (m, 1H) ; 2.08-2.06 (m, 2H) ; 1.86-1.83 (m, 2H) .
B . Preparación de otros compuestos de la Fórmula I Similármente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A, pero reemplazando el 4- ( ( 3- ( 4- (metilsulfonamido) fenil ) -4-oxo-4H-cromen-7-il) etinil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo con compuestos similares, se preparan otros compuestos de la Fórmula I: EJEMPLO 8 Preparación Alternativa de un compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I en la cual R1 es 1, 2-dimetil-lH-imidazol, R2 es Metilo, y R3 es Hidrógeno A una mezcla agitada de 1 , 2-dimetil-lH-imidazol-5-carbaldehido (645 mgs , 5.2 mmol) y carbonato de potasio (1.4 g, 10.4 mmol) en metanol (10 mL) a 0°C se agregó gota a gota una solución de éster de dimetilo del ácido ( l-diazo-2-???-propil ) -fosfónico (lg, 5.2 mmol) en metanol (5 mi) . La mezcla resultante se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y agitó durante la noche. La mezcla resultante se concentró entonces y procesó por cromatografía (Si02, metanol al 5%/acetato de etilo) para proporcionar N- (4- (7- ( (1, 2-dimetil- lH-imidazol-5-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil)metansulfonamida. MS encontrado para C23H19N3O4 S como (M+H)+ 434.1 1H RMN (400MHz, dmso-d6) : d: 9.86 (s, 1H); 8.55 (s, 1H) ; 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.90 (s, 1H) ; 7.63-7.56 (m, 3H) ; 7.29-7.25 (m, 3H) , 3.65 (s, 3H) ; 3.02 (s, 3H) ; 2.35 (s, 3H) .
B . Preparación de otros compuestos de la Fórmula I Similarmente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8A, pero reemplazando 1 , 2-dimetil-lH-imidazol-5-carbaldehído con l-isopropil-lH-imidazol-5-carbaldehído . clorhidrato, se preparó el siguiente compuesto de la Fórmula I: N- (4- (7- ( (l-isopropil-lH-imidazol-5-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metarisulfonamida ; MS encontrado para C24H2iN304S como (M+H)+ 448.08 XH RMN (400MHz, dmso-d6) : d: 9.86. (s, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.97 (s, 1H) ; 7.91 (s, 1H) ; 7.63-7.53 (m, 3H) ; 7.42 (s, 1H) ; 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 4.65 (m, 1H) ; 3.02 (s, 3H) ; 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
Similarmente, al reemplazar 1, 2-dimetil-lH-imidazol-5-carbaldehido co l-metil-lH-imidazol-4-carbaldehido, se preparó el siguiente compuesto de la Fórmula I: N- (4- (7- ( (l-metil-lH-imidazol-4-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (l-metiI-lH-imidazol-4-il) etinil) -4-OXO-4H-cromen-3-il ) fenil) metansulfonamida; MS encontrado para. C22Hi7N304S como (M+H)+ 420.08 H RMN (400MHz, dmso-d6) : d: 9.86 (s, 1H);. 8.56 (s, 1H) ; 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.91 (s, 1H) ; 7.63-7.53 (m, 5H) ; 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 3.70 (s, 3H) ; 3.02 (s, 3H) .
C . Preparación de otros compuestos de la Fórmula I Sirailarmente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8A, pero reemplazando 1 , 2-dimetil-lH-imidazol-5-carbaldehído con compuestos similares, se preparan otros compuestos de la Fórmula I: EJEMPLO 9 Preparación Alternativa de un compuesto de la Fórmula I A . Preparación de un compuesto de la Fórmula I en la cual R1 es l-azetidin-3-? lo, R2 es Metilo, y R3 es Hidrógeno solución de 3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) fenil) oxo-4H-cromen-7-il ) etinil) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo (237 mgs, 0.48 mmol) en diclorometano (8 mL) , se agregó ácido trifluoroacético (0.8 mL) y la mezcla agitó a temperatura ambiente. Después" de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se trituró con dietiléter, filtró- y secó para dar N-(4-(7- (azetidin-3-iletinil ) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida como la sal del ácido trifluoroacético . MS encontrado para C21H18 2O4 S como (M+H) + 395.06 1H RMN (400MHz, dmso-d6) : d: 9.86 (s, 1H) ; 8.82 (s 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.78 (s, 1H) 7.56-7.52 (m, 3H) ; 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.27-4.24 (m 2H) ; 4.09-3.98 (m, 3H) ; 3.01 (s, 3H) .
EJEMPLO 10 Preparación Alternativa de un compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I en la cual R1 es Ciclopentilazetidin-l-carboxilato, R2 es Metilo, y R3 es Hidrógeno A una mezcla de N- (4- (7- (azetidin-3-iletinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida . sal del ácido trifluoroacético (55 mgs, 0.140 mmol) en diclorometano (3 mL) se agregó carbonato de 2 , 5-dioxopirrolidin-l-ilo ciclopentilo (95 mgs, 0.42 mmol) y diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, y procesó por cromatografía (S1O2, 25% acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar ciclopentil-3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il) etinil) azetidin-l-carboxilato : MS encontrado para C27H26 206S como (M+H)+ 507.07 XH R N (400MHz, dmso-d6) : d: 9.85 (s, 1H) ; 8.53 (s, 1H) ; 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.56 ( s 'r 1H) ; 7.54-7.51 (m, 3H) ; 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96 (m, 1H) ; 4.23-4.19 (m, 2H) ; 3.94-3.90 (m, 2H) ; 3.79-3.74 (m, 1H) ; 3.01 (s, 3H) , 1.78-1.50 (m, 8H) .
B . Preparación de otros compuestos de la Fórmula I Similarmente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10A, pero reemplazando carbonato de 2 , 5-dioxopirrolidin-l-il ciclopentilo con isobutiraldehído, se preparan otros compuestos de la Fórmula (I).
C . Preparación de otros compuestos de la Fórmula I Similarmente, siguiendo, el procedimiento del Ejemplo 10A, pero reemplazando carbonato de 2 , 5-dioxopirrolidin-l-il ciclopentilo con compuestos similares, se preparan otros compuestos de la Fórmula (I) : EJEMPLO 11 Preparación Alternativa de un compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I en la cual R1 es l-Isobutilazetidin-3-ilo, R2 es Metilo, y R3 es Hidrógeno A una mezcla de N- (4- (7- (azetidin-3-iletinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida . sal de ácido trifluoroacético (75 mgs, 0.190 mmol) en 1,2-dicloroetano/tetrahidrofurano (3 mL/0.5 mL) , se agregó isobutiraldehido (0.03 mL, 0.285 mmol), trietilamina (0.05 mL, 0.38 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (60 mgs, 0.285 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, luego la mezcla de. reacción se apagó al agregar hidróxido de sodio 1N acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró y lavó con dietiléter para dar N-(4-(7- ( ( 1-isobutilazet idin-3-il ) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida : MS encontrado para C25H26 2O4 S como (M+H)+ 451.12 1R RMN (400MHz, dmso-d6) : d: 8.50 (s, 1H) ; 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.72 (s, 1H) ; 7.52-7.46 (m, 3H) ; 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.58-3.55 (m, 2H) ; .3.49-3.46 (m, 1H) ; 3.04-3.01 (m, 2H) ; 2.96 (s, 3H) ; 2.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H) ; 1.52 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
EJEMPLO 12 Preparación Alternativa de un compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I en la cual R1 es 3-Metoxipropanoil.) azetidin-3-ilo, R2 es Metilo, y R3 es Hidrógeno A una mezcla de N- (4- (7- (azetidin-3-iletinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida . sal del ácido trifluoroacético (80. mgs, 0.16 mmol), ácido 3-metoxipropanoico (0.03 mL, 0.24 mmol), HATU (91 mgs, 0.24 mmol), en N, N-dimetilformamida (1 mL) se agregó diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.41 mmol) y la mezcla agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetonitrilo, y el sólido resultante se filtró y lavó con acetonitrilo y éter y secó para dar N-(4-(7- ( (1- ( 3-metoxipropanoil ) azetidin-3-il ) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida : MS encontrado para C25H24N2O6S como ( +H)+ 481.00 XH RMN (400MHz, dmso-d6): d: 9.85 (s, 1H) ; 8.53 (s, 1H) ; 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.79 (s, 1H) ; 7.56-7.51 (m, 3H) ; 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.46 (m, 1H) ; 4.21-4.16 (m, 2H) ; 3.88-3.78 (m, 2H) ; 3.52-3.49 (m, 2H) ; 3.20 (s, 3H) ; 3.01 (s, 3H) ; 2.30-3.27 (m, 2H) .
B . Preparación de otros compuestos de la Fórmula I Similarmente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12A, pero reemplazando ácido 3-metoxipropanoico con ácido 3, 3-difluorociclobutancarboxilico, se preparó el siguiente compuesto de la Fórmula (I): N- ( 4- ( 7- ( ( 1- ( 3, 3-difluorociclobutanecarbonil) azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida : MS encontrado para C26H22 2O5 F2S como (M+H)+ 513.03 XH RMN (400MHz, dmso-d6) : d: 9.85 (s, 1H) ; 8.53 (s, 1H) ; 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.79 (s, 1H) ; 7.56-7.51 (m, 3H) ; 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.48-4.43 (m; 1H) ; 4.25-4.18 (m, 2H) ; 3.94-3.79 (m, 2H) ; 3.01 (s, 3H) ; 2.98-2.95 (m. 1H) ; 2.75-2.65 (m, 4H) .
Similarmente , siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12A, pero reemplazando ácido 3-metoxipropanoico con ácido 3-(dimetilamino) propanoiGO, se preparó el siguiente compuesto de la Fórmula (I) : N-(4-(7-((l-(3- (dimetilamino) propanoil) azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida : MS encontrado para C26H27 3O5 S . TFA como (M+H)+ 494.01 1ti RMN (400MHz, dmso-d6) : d: 9.86 (s, 1H) ; 9.34 (brs, 8.54 (s, 1H) ; 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.77 (s, 1H) ; 7.56-7.51 (m, 3H) ; 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.51-4.47 (m, 1H) ; 4.27-4.22 (m, 2H) ; 3.94-3.79 (m, 2H] ; 3.28-3.23 (m, 2H); 3.01 (s, 3H) ; 2.76 (s. 6H) ; 2.62-2.2.56 (m, 2H) .
Similarmente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12A, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (I) : N- (4- (7- ( (1- (2-hidroxipropanoil) azetidin-3-il ) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil) metansulfonamida ; N-(4-(7-((l-( l-metilpiperidin-4-carbonil ) azetidin-3-il ) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida; N-(4-(7-((l-(2, 2-difluorociciopropan-carbonil ) azetidin- 3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- ( ciclóbutanecarbonil) azetidin-3-il) etinil) - 4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- ( 1-metilciclopropancarbonil ) -azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4.H-cromen-3-il) fenil)metansulfonamida; 1- (3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) -fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il) etinil) azetidin-l-carbonil) -ciclobutilcarbamato de tert-butilo; 1- (3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il) etinil) azetidin-l-carbonil) ciclopropilcarbamato de tert-butilo; (1- (3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) -fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il) etinil) azetidin-l-carbonil) ciclopropil) -metilcarbamato de tert-butilo.
N- (4- (7- ( (1- (2-hidroxiacet.il) azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- ( 3-hidroxi-3-metilciclobutan-carbonil) azetidin-3-il ) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (7- ( (1- ( 2-hidroxi-2-met.ilpropanoil ) -azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida; y N- (4- (7- ( (1- ( 3-metiloxetan-3-carbonil) azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida .
C . Preparación de otros compuestos de la Fórmula I Similarmente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12A, pero reemplazando ácido 3-metoxipropanoico con otros ácidos carboxílicos, se preparan otros compuestos de la Fórmula ( I ) .
Ejemplos de Formulación Las siguientes formulaciones de muestra son ilustrativas y no reflejan el alcance total de las cantidades de ingredientes activos o cantidades de excipientes que pueden combinarse para proporcionar un comprimido, cápsulas, inhalador, u otra presentación de fármaco especifica.
EJEMPLO 13 Se preparan cápsulas de gelatina dura conteniendo los siguientes ingredientes: Cantidad Ingrediente (mg/capsula) Ingrediente activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores se mezclan y rellenan en capsulas de gelatina duras.
EJEMPLO 14 Se prepara una fórmula de comprimido usando los siguientes ingredientes: Cantidad Ingrediente (mg/comprimido) Ingrediente activo 25.0 Celulosa, microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0 Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos.
EJEMPLO 15 Se prepara un inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes: Ingrediente Ingrediente activo 5 Lactosa El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se agrega a un aplicador para inhalación de polvo seco.
EJEMPLO 16 Se preparan como sigue comprimidos, cada uno conteniendo 30 mg de ingrediente activo: Cantidad Ingrediente (mg/comprimido) Ingrediente activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona (como una solución al 10% en" agua estéril) .0 mg almidón de carboximetilo dé sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 20 y se mezclan a fondo.
La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que se pasan entonces a través de un tamiz de malla U.S. 16. Los gránulos producidos de esta manera se secan a 50°C hasta 60°C y pasa a través de un tamiz malla U.S. 16. El almidón de carboximetilo de sodio, estearato de magnesio, y talco, que se pasan previamente a través de un tamiz de malla U.S. No. 30, se agregan entonces a los gránulos, que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para proporcionar comprimidos que pesan cada uno 120 mg.
EJEMPLO 17 Se hacen como sigue' supositorios, cada uno conteniendo 25 mg de ingrediente activo: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 mg Glicéridos de ácido graso saturado hasta 2, 000 mg El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. No. 60 y se suspende en glicéridos de ácido graso saturado fundido previamente usando el calor mínimo necesario. La mezcla se vacía entonces en un molde supositorio de capacidad nominal 2.0 g y se permite enfriar.
EJEMPLO 18 Se hacen como sigue suspensiones, cada una conteniendo 50 mg de ingrediente activo por dosis de 5.0 mL: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 50.0 mg Goma de xantano 4.0 mg Celulosa de carboximetilo de sodio (11%) Celulosa microcristalina (89%) 50.0 mg Sacarosa 1.75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y Color c.v.
Agua purificada hasta 5.0 mL El ingrediente activo, sacarosa y goma de xantano se mezclan, pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 10, y luego se mezcla con una solución hecha previamente de la celulosa microcristalina y celulosa de carboximetilo de sodio en agua. El benzoato de sodio, sabor, y color se diluyen con algo de agua y se agregan con agitación. Se agrega entonces suficiente agua para producir el volumen requerido.
EJEMPLO 19 Puede prepararse una formulación subcutánea como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 5.0 mg Aceite de maíz EJEMPLO 20 Se prepara una preparación inyectable que tiene la siguiente composición: Ingredientes Cantidad Ingrediente activo 2.0 mg/ml Mannitol, USP 50 mg/ml Ácido glucónico, USP c.s. (pH 5-6) agua (destilada, estéril) c.s. hasta 1.0 mi gas de Nitrógeno, NF c.s.
EJEMPLO 21 prepara una preparación tópica que tiene la siguiente composición: Ingredientes gramos Ingrediente activo 0.01-1.0 Span 60 2.0 Tween 60 2.0 Aceite mineral 5.0 Petrolato 0.10 Metil paraben 0.15 Propil paraben 0.05 BHA (hidroxi anisol butilado) 0.01 agua c.s. paralOO Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y calientan hasta 60°C con agitación. Se agrega entonces una cantidad suficiente de agua a 60 °C con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y se agrega entonces agua c.s. lOOg.
EJEMPLO 22 Composición de Liberación Sostenida Intervalo Intervalo Ingrediente de peso (%) preferido (%) Más preferido Ingrediente activo 50-95 70-90 75 Celulosa microcristalina (rellenador) 1-35 5-15 10.6 Copolimero de ácido Metacrilico 1-35 5-12.5 10.0 Hidróxido de sodio 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4 Hidroxipropil metilcelulosa 0.5-5.0 1-3 2.0 Estearato de magnesio 0.5-5.0 1-3 2.0 Las formulaciones de liberación sostenida de esta invención se preparan como sigue: el compuesto y el aglutinante dependiente del pH y cualquiera de los excipientes opcionales, se mezclan intimamente (mezclado en seco) . La mezcla mezclada en seco se granula entonces en presencia de una solución acuosa de una base fuerte que se rocía en el polvo mezclado. El granulado se seca, tamiza, mezcla con lubricantes opcionales (tales como talco o estearato de magnesio), y comprime en comprimidos. Las soluciones acuosas preferidas de bases fuertes son soluciones de hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido de sodio o potasio, preferiblemente hidróxido de sodio, en agua (que contiene opcionalmente hasta 25% de solventes miscibles en agua tales como alcoholes inferiores).
Los comprimidos resultantes se pueden recubrir con un agente formador de película opcional, para identificación, fines de enmascaramiento del sabor y para mejorar la facilidad de deglución. El agente formador de película estará presente normalmente en una cantidad que oscila entre 2% y 4% del peso del comprimido. Los agentes formadores de película adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen hidroxipropil metilcelulosa, copolímeros catiónicos de metacrilato (copolímeros de dimetilaminoetil metacrilato/metil-butil metacrilato - Eudragit (R) E - Rohm. Pharma), y similares. Estos agentes formadores de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes y otros ingredientes suplementarios.
Las tabletas comprimidas tienen preferentemente una dureza suficiente para resistir una compresión de 8 KP. El tamaño del comprimido dependerá principalmente de la cantidad de compuesto en el comprimido. Las tabletas incluirán 300 hasta 1100 mg de base libre de compuesto. Preferiblemente, las tabletas incluirán cantidades de base libre de compuesto que van desde 400-600 mg, 650-850 mg, y 900-1100 mg.
Con el fin de influir en la velocidad de disolución, se controla el tiempo durante el cual el compuesto que contiene el polvo se mezcla en húmedo. Preferiblemente, el tiempo total de mezcla de polvo,' es decir, el tiempo durante el cual el polvo se expone a la solución de hidróxido de sodio, estará en el intervalo desde 1 a 10 minutos, y preferiblemente de 2 a 5 minutos. Después de la granulación, las partículas se retiran del granulador y se colocan en un secador de lecho fluido para el secado a aproximadamente 60°C.
EJEMPLO 23 Ensayos ALDH2 Mezclas de reacción de ALDH2 estándar, que contienen 150 uM de formaldehído, NAD+ 2.5 mM, MgC12 10 mM y ALDH2 humano recombinante 10 nM en solución amortiguadora Hepes 50 mM, pH 7.4, Tween 20 al 0.01% en un volumen final de 50 ul usando placas de 384 pozos. Después de 60 min de pre-incubación del compuesto con ALDH2 y formaldehído, la reacción se inició al agregar NAD+ y la mezcla de reacción se permitió preceder por 90 minutos. Se . determinó la actividad de la enzima al vigilar la formación de NADH usando el lector Perkin-Elmer Envision con longitudes de onda de excitación y emisión establecidas a 340 y 460 niti, respectivamente.
Ensayos ???-? y MAO-B Los ensayos MAO incluyen sustrato MAO luminogénico, soluciones amortiguadoras de reacción, Detección de Luciferina y la solución amortiguadora de reconstitución con esterasa. Las mezclas de reacción MAO estándar incluyen microsoma que contiene MAO-A (2 ug) o MAO-B (10 ug) , 160uM de sustrato para MAO-A o 16uM de sustrato para MAO-B, solución amortiguadora MAO-A (solución amortiguadora Hepes 100 mM, pH 7.5, glicerol al 5%) o solución amortiguadora MAO-B (HepeslOO mM, pH 7.5, glicerol al 5%, sulfóxido de dimetilo al 10%) en un volumen final de 30 ul. Después de 20 minutos de pre-incubación de la enzima con los compuestos, la reacción se inició al agregar sustrato de enzima y la reacción se permitió proceder por 60 minutos se agregó entonces Reactivo de Detección de Luciferina Reconstituido (30 ul) para detener simultáneamente la reacción MAO y convertir el derivado de éster de metilo a luciferina y luz producida. La cantidad de luz producida es directamente proporcionar a la actividad de MAO. Las mezclas se incubaron además por 20 minutos y la actividad de la enzima se determinó usando el lector Perkin-Elmer Envision.
Nota: IC50 se refiere a la concentración de un compuesto que inhibe una reacción por el 50%. En el caso de inhibición competitiva, IC50 = 2Ki cuando el sustrato se presenta en la concentración Km, como por la relación: Ki = IC50/[1 + (concentración del substrato/Km)].
Los datos representativos para varios compuestos invención se presentan en la Tabla 1 enseguida.
Los datos anteriores sugieren que los compuestos de la invención inhiben generalmente la enzima ALDH2 con un IC50 de menos de luM.
EJEMPLO 24 Reducción de Dependencia y Recaída de Cocaína Se utiliza cocaína por vía. intravenosa (0.35mg/kg/iny) en un modelo de autoadministración y restablecimiento operante en ratas. En. este modelo, las ratas adictas a la cocaína oprimen repetidamente una palanca para obtener una dosis intravenosa (IV) de cocaína. Cuando se retira la cocaína, las ratas dejan de presionar la palanca. Sin embargo, las ratas vuelven a presionar una palanca para cocaína (restablecimiento) si se somete a una pequeña dosis intraperitoneal (ip) (10mg/kg) de cocaína que normalmente no tiene ningún efecto en los animales sin experimentar. Este es un modelo animal válido de recaída en humanos adictos a la cocaína, y pone a pruéba la capacidad de los compuestos de Fórmula (I) para bloquear la ansiedad y: recaída a la cocaína.
Se usan ratas macho Sprague-Da ley con cateterización de la vena yugular. Las ratas se les presentan una opción de dos palancas en la cámara de prueba/entrenamiento. La depresión de la palanca activa resulta en el suministro de un reforzador de cocaína, mientras que la depresión de la palanca inactiva no resulta en el refuerzo. Durante la sesión de entrenamiento 1 de relación inicial de 15 horas fija (FR) (FR1 se establece para un presionado de palanca que es igual a. una suministro de refuerzo) , se pega un peletizado de comida a la palanca activa para facilitar el presionado de la palanca, y cada presión a la palanca activa resulta en el suministro de un peletizado de comida de 45 mg sencillo (Noyes, Lancaster, NH) . El día siguiente el reforzador es conmutado a la palanca FR1 presionada para cocaína (0.35 mg/kg/iny, suministrado en 0.27 seg). Se suministra el refuerzo de cocaína en un horario FR1 modificado de tal manera que cada infusión de fármaco está acompañada por la iluminación de un estimulo sobre la palanca activa y un tiempo de espera de 20 segundos durante el cual se cuentan las presiones a la palanca activa pero no dan lugar al suministro de reforzador. Después de 20 segundos, el estimulo de luz se apaga y la primera presión de la palanca resulta de nuevo en el suministro de fármaco. La depresión de la palanca inactiva no tiene ninguna consecuencia. Sesiones de entrenamiento diarias para cada grupo tienen una duración de 2 horas, o hasta que un sujeto gana 200 infusiones de fármaco, lo que ocurra primero. Los sujetos permanecen en modo de entrenamiento de auto-administración del fármaco hasta que se cumpla el criterio de adquisición (prensas promedio en la palanca activa varia por <10% durante 3 días consecutivos de entrenamiento) . Esto normalmente toma 10-14 días.
Extinción y Restablecimiento Para experimentos de extinción y restablecimiento, se requiere que las ratas exhiban respuesta estable (variabilidad no superior al 15% en 2 sesiones consecutivas) en el horario FR1 de refuerzo. Después de alcanzar estos criterios, los procedimientos de extinción empiezan de tal manera que los presionados de palanca ya no dieron como resultado el suministro del reforzador. Cuando el promedio de los que responde a tres sesiones de extinción consecutivas cae al 15% de respuesta durante el mantenimiento, los sujetos se prueban para la reincorporación. En animales con experiencia en cocaína,- la reincorporación se sensibiliza con una inyección no contingente de cocaína (10 mg/kg ip) inmediatamente antes de la sesión de reincorporación. Con el fin de aumentar la potencia estadística y por tanto reducir el uso de animales, un segundo período de extinción se inicia 3-4 días después del primero, lo que permite hacer comparaciones adicionales intra-suj etos . Los experimentos utilizan un método entre período de sesiones de entrenamiento y el método de prueba en el cual los animales son entrenados para auto administrarse fármaco. Su comportamiento se extingue a continuación y luego reincorporación se sensibiliza en diferentes días.
Preparación del Compuesto El compuesto en el Ejemplo 6A se suspendió en vehículo (Formulación 2B: 25% PEG400/5% Vit E TPGS/1% SLS, 0.5% Metocel, 63% agua) y se administra a las ratas por ruta oral (p.o.) en un volumen de 4 ml/kg. Se adquirió clorhidrato de cocaína de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) . La cocaína se auto-administró por medio de ruta intravenosa (i.v.) en un volumen de 0.05 ml/infusión.
Resultados

Claims (1)

  1. Efecto de los Compuestos de la Fórmula (I) Los compuestos de la Fórmula (I) se consideran que reducen la dependencia y recaída por cocaína. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 6A reduce la dependencia por cocaína por un 70%, 60% y 87% respectivamente a dosis de 2.5mg/Kg (2 horas previo al tratamiento), 5.0mg/Kg (2 horas previo al tratamiento) y 10.0 mg/kg (1 hora previo al tratamiento) respectivamente como se mide por la reducción en el presionado promedio de la palanca activa. NOVEDAD DE IA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: Fórmula I caracterizado porque: R1 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; R es hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, ciano, amino opcionalmente sustituido, alquilo, alcoxi, o halo; y X, Y e Z se eligen de -CR4- y -N-, en el cual R4 es hidrógeno, alquilo, alcoxi inferior, o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo opcionalmente sustituido y R2 es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es alquilo de 1-6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, ciano, alcoxi opcionalmente sustituido de 1-6 átomos de carbono, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carboxilalquilo opcionalmente sustituido, carboxilcicloalquilo opcionalmente sustituido, o alcoxicarbonilamino opcionalmente- sustituido. 4. El compuesto de . conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: N- (4- (7- (3-metoxiprop-l-inil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida; N- (4- (7- (3-hidroxi-3-metilbut-l-inil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) -metansul fonamida ; y N- (4- (7- (3-metoxiprop-l-inil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) ciclopropan-sulfonamida . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: N- (4- (7- ( ciclopropiletinil ) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida; N- (4- (7- ( ( (1S, 2R) -2-hidroxiciclopentil) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( ( 1-hidroxiciclopentil ). etinil) -4-oxo-4H-cromen- 3-il) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (7- ( ( 1-aminociclohexil) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida ; N- ( 4- ( 4-OXO-7- ( feríiletinil ) -4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida ; y N- (4- (7- ( (1-hidroxiciclohexil) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido y R2 es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque X, Y .e Z son -CR4- y R3 es hidrógeno. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: N- (4- (4-OXO-7- (pirimidin-5-iletinil ) -4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (4-OXO-7- (piridin-2-iletinil) -4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (4-OXO-7- (piridin-3-iletinil ) -4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (l-metil-lH-imidazol-5-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida . N- (4- (7- ( (1, 2-dimetil-lH-imidazol-5-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (7- ( (l-metil-lH-imidazol-4-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida; y N- (4- (7- ( (l-metil-lH-imidazol-4-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es piperidina opcionalmente sustituida o tetrahidropirano opcionalmente sustituido. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 4- ( (3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il ) etinil ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo ; N- (4- (4-OXO-7- (piperidin-4-iletinil) -4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- (ciclopropancarbonil) piperidin-4-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida ; y N- (4- (4-???-7- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) etinil) -4H-crornen-3-il ) fenil ) metansulfonamida . 11. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-i 1 ) etinil ) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo; N- (4- (7- ( (1- (ciclopropancarbonil) azetidin-3-il ) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- (azetidin-3-iletinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida; 3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il ) etinil ) azetidin-l-carboxilato de ciclopentilo; N- (4- (7- ( (l-isobutilazetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- (3-metoxipropanoil) azetidin-3-il ) etinil) -4- oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- (3, 3-difluorociclobutanecarbonil) -azetidin- 3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- (3- (dimetilamino) propanoil) -azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida ; N- (4- (7- ( (1- (2-hidroxiacetil) azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- (3-hidroxi-3-metilciclobutan-carbonil) azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida ;¦ N-(4-(7-((l- (2-hidroxi-2-metilpropanoil ) -azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- ( 3-metiloxetan-3-carbonil) azetidin-Sil) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- (2-hidroxipropanoil) azetidin-3-il ) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil) metansulfonamida ; N- (4- (7- ( (1- ( l-metilpiperidin-4-carbonil ) azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida ; N-(4-(7-((l-(2, 2-difluorociclopropan-carbonil ) azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida ; N- (4- (7- ( (1- (ciclobutanecarbonil) azetidin-3-il ) etinil) - 4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil)metansulfonamida; N- (4- (7- ( (1- (1-metilciclopropancarbonil) -azetidin-3-il) etinil) -4-oxo-4H-cromen-3-il) fenil) metansulfonamida; 1- (3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) -fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il ) etinil) azetidin-l-carbonil) -ciclobutilcarbamato de tert-butilo; N- (4- (4-OXO-7- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) etinil) -4H-cromen-3-il ) fenil ) metansulfonamida ; 1- (3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il ) etinil ) azetidin-l-carbonil ) ciclopropilcarbamato de tert-butilo; y (1- (3- ( (3- (4- (metilsulfonamido) -fenil) -4-oxo-4H-cromen-7-il) etinil) azetidin-l-carbonil) ciclopropil) -metilcarbamato de tert-butilo. 12. Un compuesto, caracterizado porque es de la fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. Un compuesto, caracterizado porque es fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Un compuesto, caracterizado porque es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad · terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 15 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
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